PT86212B

PT86212B - Processo para a preparacao de uma formulacao galenica

Info

Publication number: PT86212B
Application number: PT86212A
Authority: PT
Inventors: Kimon Ventouras
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1986-11-27
Filing date: 1987-11-25
Publication date: 1990-11-07
Also published as: IL84569A0; IE873213L; HUT45193A; FI875209A0; ZA878882B; NZ222701A; AU8182387A; DK619987A; PT86212A; JPS63211224A; US4886669A; DK619987D0; GB8628359D0; FI875209A; EP0273005A1; AU603624B2; HU201867B; IL84569A

Description

presente invento diz respeito a um comprimido aperfeiçoado que contém pelo menos uma substân cia farmacêuticamente activa e que se desintegra rapidamente em contacto com água e deste modo dá origem a uma suspensão viscosa e homogénea. A dispersão formada após o contacto com água pode ser facilmente absorvida por qual, quer pessoa que tenha necessidade de uma substância(s) farmaceuticamente activa.

Esta via de administração de substân cias farmaceuticamente activas é particularmente vantajosa, quando uma única dose relativamente grande deve ser aplicada oralmente, visto que um comprimido ou qualquer outra forma de apresentação, e.g. uma cápsula, seria dema siado volumosa para ingestão oral. Também em casos em que nenhuma grande dose única deva ser aplicada, a via de administração descrita atrás pode ser vantajosa, porque é mais conveniente especialmente para crianças, e para pessoas idosas, e também outras pessoas que muitas vezes têm problemas de engolir medicamentos na forma sólida, tal co_ mo, comprimidos ou outras formas de apresentação. Além disso, há algumas drogas, em que múltiplas formas de dosa gem unitária são particularmente vantajosas para superar uma irritação local do tracto gastro-intestinal após admi. nistração por via oral, e.g. drogas anti-inflamatórias não esteroides, tal como ibuprofeno, ou outras drogas, e. g. cloreto de potássio ou fluoreto de sódio.

Comprimidos que se desintegram rapidamente são conhecidos na técnica, e.g. de EP-A-52076 ou

WO-A-86/04817:

Contudo, os comprimidos conhecidos apresentam as seguintes desvantagens:

Após desintegração, eles formam uma dispersão contendo- a maior parte das vezes revestidas- as microparticulas isola^ das. Embora nestes casos em que as microparticulas usadas são de pequena dimensão-p.e. de 0,3 a 0,6 mm de diâmetroquando engolidas, elas são distinguidas como grãos individuais na boca de um modo desagradável e podem-se agarrar aos espaços entre os dentes. Falando-se na generalidade, a dispersão preparada de tais comprimidos produzem uma cer ta sensação de rouquidão na boca.

Além disso, muitas vezes os alimentos líquidos, e.g. compota de maçã ou doce de laranja, são necessários para administrar os comprimidos conhecidos na técnica. O uso destes últimos têm as seguintes desvantagens: (1) A pessoa com necessidade do medicamento tem sem pre de ingerir comida simultaneamente quando engolir a for mulação do invento. Mas a ingestão de alimentos pode por vezes ser completamente inoportuna em tais situações,e. g. por razão de evitar aumento de peso. (2) A~absorção da drc> ga pode ser influenciada pelo alimento tomado simultaneamente de um modo inoportuno.

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E o objectivo do presente invento evi tar estas desvantagens e apresentar um comprimido o qual se desintegra em água numa dispersão perfeitamente homogénea, na qual, quando tomada pela boca e engolida, já nenhuns grãos individuais podem ser notados.

Além disso, este objectivo é para ser atingido sem a necessidade de qualquer alimento liquido.

Deste modo, o presente invento diz respeito a um comprimido dispersível em água essencialmente consistindo de:

(a) microparticulas que contém pelo menos uma substância farmaceuticamente activa.

(b) pelo menos um desintegrante e (c) um material de tumefacção, que seja capaz de dar origem a uma alta viscosidade quando posto em contacto com água;

que se desintegra rapidamente na água formando uma suspensão homogénea de alta viscosidade que pode ser facilmente absorvida.

As microparticulas (a) podem ser microparticulas revestidas, uma mistura de microparticulas revestidas e não revestidas ou microparticulas não revesti^ das, de preferência assim com libertação controlada ou pr£ priedades de mascarar o sabor; As microparticulas revesti, das, das quais é preferido o uso, consistem em um grânulo ou cristal de uma substância farmaceuticamente activa, a qual é revestida ou encapsulada por qualquer material que seja conhecido na técnica para ser adequado para o uso desejado, e.g. por materiais poliméricos dissolvidos em solventes orgânicos ou dispersos em água como latex.

propósito desejado do revestimento pode ser e.g. o controle de libertação de um certo composto farmaceuticamente activo bem conhecido na técnica, ou o mascarante de qualquer sabor não desejado, e.g. amargo de um tal composto. 0 material polimérico mencionado anterior pode ser aplicado quer sozinho ou em mistura com outros po limeros insolúveis ou solúveis. Além disso, o revestimento pode conter p.e. emolientes, deslizantes, e/ou aromas.

Também as microparticulas não revesti das podem apresentar propriedades de controle de libertação e. g. no caso em que a substância usada seja apenas muito pouco solúvel em água.

tamanho das microparticulas usadas é e.g. 0,2 a 1,0 mm de diâmetro, de preferência 0,3 a 0,8 e especialmente 0,3 a 0,5 mm de diâmetro.

Como substâncias farmaceuticamente activas usada no comprimido do invento vem à consideração todas aquelas que são apropriadas para administração por via oral. Isto aplica-se por exemplo para (a) cloreto de potássio administrado e. g.,no tratamento de hipocaliemia, (b) sais de litio administrados e.g. em psicoterapia, (c) drogas anti-inflamatórias não esteroides e.g. ibuprofeno, (d) sais de cálcio e.g. na terapia de estados hipocalcémicos ou para suplementação de cálcio, (e) fluoreto de sódio e.g. tratamento de osteoporose, (f) piridinol ou um seu sal , e.g. como relaxante muscular, (g) dimetindeno ou um seu sal e.g. como anti-histaminico, (h) metilxantinas,e.g. proxifilina, diprofilina, e/ou teofilina, e.g. como bronco dilatadores, (i) uma mistura de 0-¾ -hidroxietil - rutosídeos (Venoruton^⁷ ) e.g. no tratamento de doenças venosas,

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(j) drodas antitussicas, e.g. butamirato ou um seu sal tal como citrato de butamirato, codeina, ou um seu derivado ou noscapina, (k) antipiréticos, e.g. acetaminofero (1) vitaminas ou preparações de multivitaminas, (m) drogas cardiovascular ou vasculares, repetindo tal como todos os beta-bloqueadores conhecidos na técnica, ou e.g. l-0-etil-3-0-propil-5,6-di-0-(4-clorobenzil)-D-glucofuranosideo, (n) drogas especilamente usadas contra doenças de idosos ou de crianças (drogas geriátricas ou pediátricas), e.g. pirissuccideanol ou um seu sal, tal como dimaleato de pirissuccideanol, ticlopidina dipiridamol ou diazepam, (o) dro gas usadas para equilibrar os hidroelectrolicos e.g. para o tratamento de diarreia e.g. sais de sódio ou de potássio (p) drogas antibióticas e.g. eritromicina ou um seu sal ou doxiciclina ou um seu sal, ou (q) nootropicos, e.g. piracetam. Todos os sais mencionados atrás devem com certeza ser farmaceuticamente aceitáveis para serem usados nas for mulações do invento.

desintegrante (n) é de preferência crospovidona (um homopolimero ligação cruzada de N-vinil-2-pirrolidona) conhecido e.g sob os nomes comerciais Po(61 liplasdone-XLf^y (fornecido por GAF Corp. New York, USA) e Kollidon-CL®.

Mas outros desitegrantes conhecidos (pi e.g. glicolato de amido de sódio (e.g.Primojel*'* ExplotabD croscamelose de sódio (um polimero de ligação cruzada de carboximetilcelulose) e.g. Ac-di-sol^ (fornecido por FMC Corp., Philladelphia, USA) amidos ou resinas anionicas ou catiónicas também podem ser estudadas e usadas como desintegrante .

material de mutação (c) é de preferência goma da guar, e.g, Meyprogat^ 150, fornecido por Meyhall Chem., Kreuzlingen (Suiça) especialmente na forma granulada maz também pode ser qualquer outro material de tumefacção permitido para administração hu?ana. Este pode ser de ocorrência natural ou um polímero obtido quimicamen te.

Exemplos para materiais tumefactantes usadaos são goma de xantano, alginatos, dextrano, pectinas amidas pregelatinizados, polissacarideos, derivados de celulose tal como carboximetilcelulose de sódio ou de cálcio hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose.

De modo a promover a desintegração e para uma tumefacção de material de tumefacção (c) que seja demasiado rápido e assim evitaria qualquer desintegra^ ção outros aditivos bem conhecidos na arte podem também ser incorporados no comprimido. Este podem ser por exemplo electrólitos, i.e. compostos formados espécies na água que transportam uma carga e.g. sbstância iónica, tais como cloreto de sódio.

Como exemplos adicionais, ácidos especialmente ácidos orgânicos, e.g. ácido citrico e base, tais como hidrogenocarbonato de sódio, podem ser menciona dos. Além disso compostos que não formem iões em água são apropriados para o fim desejado, e.g açúcares tal como sor bitol.

Os comprimidos do invento podem também conter auxiliares habitualmente usados para a produção de comprimidos, e,s agentes de enchimento ligantes lubrifican tesantiaderentes aromatizantes.

A rápida desintegração em água significa e.g. em dois minutos de preferência em um minuto e especialmente em menos de um minuto.

Alta viscosidade da suspensão homogénea formada significa e.g. uma viscosidade aparente a 20°C de 30 a 3000 mPa's de preferência 30 a 1000 mPa's de maior preferência de 100 a 600 mPa's e especialmente de 150 a 500 mPa's (viscosidade de Brookfield).

O principio fundamental desta particular composição farmacêutica que é a produção de uma suspensão homogenea de um comprimido dispersivel em água poser sumarizado como se segue: Entrando em contacto com a água o comprimido do invento desintegra-se rápidamente geralmente em menos de um minuto devido ao desintegrante misturado o qual ultrapassa o efeito do oposto da tumefacção causado pelo material de tumefacção.

Após o comprimido se ter desintegrado na água o material de tumefacção incha e dai resulta que as suas macromoléculas dispersas na água dão origem a uma suspensão viscosa e homogenea consistindo micro partículas e todos os auxiliares incluídos.

É evidente qua a distância entre as partículas do material de tumefacção, e.g. goma de guar dentro do comprimido é muito importante porque a desintegração completa docomprimido tem de ter lugar antes que a tumefacção do material de tumefacção impeça a desintegração. Por exemplo se em vez de goma de guar granulada se usar um pó normalmente fino de goma de guar na formula ção de comprimido do Exemplo 1 forma-se na água um comprimido de material hidrofilico volumoso impossível de ser absorvido devido à presença da goma de guar.

Mas com certza também o pó normalmente fino da goma de guar pode ser usado com sucesso na formulação de acordo com o invento. Fazendo assim, e.g. : tem de se aplicar maiores quantidades dos aditivos mencionados atrás para promover a desintegração e evitar a tumefacção demasiado rápida do material de tumefacção para assim reduzir a quantidade de tumefacção da goma de guar.

Uma mistura de compostos dos componen tes (a) e (c) do comprimido do invento na forma de um pó um granulado e/ou e.g. micropartidas revestidas é analogamente usado como o próprio comprimido.

Tal mistura pode e.g. ser empacotada em saquinhos para reconstituição com água para administrar oralmente em dose única, ver Exemplos 2. Tais misturas for mam outra vialização do presente invento.

Os comprimidos do invento podem ser produzidos de um modo conhecido em si mesmo por compressão dos componentes infimamente misturados do comprimido numa máquina habitual compressora de comprimidos. Para a preparação de saquinhos os componentes infimamente misturados carregados dentro dos saquinhos e então os saquinhos sãzo fechados de um modo conhecido per se.

Os seguintes exemplos pretendem ilus^ trar o invento e não devem ser considerados sendo limitações a ele. As temperaturas são dadas em graus centígrados .

Exemplo 1: Comprimidos de microparticulas dispersiveis em água (para preparar suspensões extemporâneas) de metil-xan tinas-com propriedades organolépticas particularmente boas para a dministração a pessoas idosas e crina e crianças são obtidas por compressão de uma mistura apropriada de (a) microparticulas revestidas contendo as metil-xantinas (b) grânulos de gama de guar acidificados e (c) grânulos secos.

(a) aproximadamente 1 Kg de microparticulas de tamanho 0,3-0,5 mm de metil-xantinas são preparadas de acordo com a seguinte fórmula e processo:

Uma mistura de pós de 330 g de proxipilina, 330 g de diprofilina 220 g de teofilina anidra, 30 g Prejel -PA-5 (amido de batata ligeiramente oxidada prage latjnizado, fornecida por AVEBE, Weendam Netherlands) e

A g de Avicel -PH-105 (celulose microcristalina dimensão de partículas de 20 u fornecido por FMC Corporaztion Philéi delphia USA) é preparado num misturador planetário(Erweka) durante cerca de 15 minutos. Esta mistura é humidificada com uma mistura de 10 g de emulsão de silicone 40 g de Eudrogit^-NE30D (umadispersão aquosa a 30% de acrilato de etilo/metacrilato de metilo 70:30 tendo um peso molecular de cerca de 800 000 fornecido por Rohm Pharma, Darmstad, FRG) e 60 g de Aquacoat^ -ECD-30 (etilcelulose como uma dispersão poliméica aquosa a 30% tendo uma dimensão de par ticulas baixa forma latex e uma distribuição estreita de dimensões de partículas fornecido por FMC Corporation Phi^L ladelphia, USA) em 20 g de água. Esta massa é misturada por cerca de 5 minutos e então extrudida através de um cri. vo com tamanho de crificios de 0,5 mm de diâmetro (aparelho Fuji Paudal EXKS-1). A massa extrudida é transformada em esferulas num marumerizador Q-230 com uma velocidade de 900 rpm por 30 segundos.

As microparticulas obtidas são secas por 20 minutos a 50° 300 g destas microparticulas são revestidas num fluido (Aromatic Strea-1) numa técnica co-corrente com uma mistura de suspensão de 214 g de Eudragiv-⁷-NE30D e 36 g de Aquocoat -ECD-30. O ritmo de pulverização e suspensão de revestimento é de 5 g/minuto e a tezmpe ratura de admissão de ar é de 45°. As microparticulas são tratadas no fluido durante 2 horas a 70° e então arrefecidas com ar de 22θ.

(b) Aproximadamente 400 g de grânulos de goma de guar aci difiçada são preparados num fluido (Artomatic Strea-1) com uma técnica de co-corrente. Numa mistura de 320 g de Meyprogat^-lSO (goma guar) e de 60 g de lactose, em pó pulveriza-se uma solução de 20 g de ácido citrico em 350 g de água.

O ritmo de pulverização da solução é de 10 g/minuto e a temperatura de admissão de ar é de 45°.

(c) Aproximadamente 2kg de grânulos secos são preparados por compressão de uma mistura de pós de 756 g de Avica -PH-105, 360 g de Avicel-PH-101 (celulose microcristalina dimensão de partículas de 50 u fornecido por FMC Corporation USA) 300 g de Poliplasdone^-XL 460 g de Tablettose®’ (lactose na forma microgranular para compressão directa fornecida por Meggle Reitmehring, FRG) 90 g de talco 6g de Aerosil^ 200 (ácido silícico manufacturado piroliticamente SiO fornecido por Degussa Francfurt FRG) 6 g de esteararo de magnésio e 6 g de sacarina-sódio numa prensa (KORSCH-EKO) com punç¹ões 20 mm de diâmetro.

-13Obtem-se comprimidos de 1,3 g de peso que são então filtrados na forma granular forçando-os atra vés de uma crivo de 4 mm e além disso noutro de 1 mm de ta.

manho.

Comprimidos dispersiveis em água com control de libertação de metil-xantinas são obtidos por compressão numa prensa KORSCH-EKO uma mistura de 650 g de microparticulas de metil-xantinas revestidas (a) 275 g de grânulos de goma de guar acidificados (b) 785 g de grânulos secos (c) 35 g de aroma de banana em pó 1,25 g de estea ffi) rato de magnésio e 1,25 g de Aerosil^-200. Os obtidos são caracterizados por um peso de 3495 comprimidos coeficiente uma dureaza de mg com um

100 N um diâmetro de tempo de obter uma suspensão extemporânea te 1 minuto.

num copo aproximadamenExemplo 2: Usa-se um processo semelhante como o descrito no Exemplo 1 para obter uma suspensão seca das mesmas microparticulas de metil-xantinas em saquinhos:

ι

Composição

Microparticulas revestidas tamanho

0,3-0,5 contendo metil-xantinas	1300	mg\
Avicel^-PH-101	344	mg
Avicel®-PH-105	722	mg
Tablettose^	344	mg	\ Granulação
Aroma de banana em pó	100	mg	seca
Sacarina-Na	5,7	mg
Estearato de magnésio	5,7	mg
Aerosil®-200	5,7	mg
Talco	86	mg_z
Meyprogat®-150	680	mg 1	k Granulação
Lactose em pó	120	⁹J	húmida
total	- 3713,1

A percentagem de libertação in vitro das metil-xantinas dos comprimidos de microparticulas dispersiveis em água (Exemplo 1) e os saquinhos (exemplo 2) é apresentada na Figura 1.

Exemplo 3:

a) As microparticulas da mistura o- -hidroxietil-rutosideos (VenorutoiA são preparadas por granulação seca numa leito de fluido (Aeromatic S-2,10 bares). A proxilmadamente 8 kg de grânulos obtidos por granulação de 6 kg de o-j3-hidroxietilrutosidos e 1,116 kg de Prejel-PA-5 com uma solução de 6,753 kg de o-J-hidroxietil-rutosideos em 2,8 kg de água num leito de fluido ligando uma técnica de contra corrente. 0 ritmo de pulverização da solução é de 40 g/minuto a temperatura da entrada de ar é de 40° e a entrada de fluxo de ar é de 280 mm/hora. No fim estes grânulos são secos no leito de fluido.

Os microgranulos de 0,2-0,5 mm são reclhidos por crivo e 400 g destas particulas são recestidas num leito fluido (Aeromatic Strea-1) numa técnica de co-corrente com uma mistura de dispersão de 228 g de Eudragit -NE30D e 39 g Aquacoat -ECD-30. O ritmo de pulverização de revestimento é de 5 minutos e a temperatura de entrada de ar é 40°.

No fim Também há uma pulverização com uma solução de 40 g de Aquacoat^-ECD-30 em 20 g de água As microparticulas revestidas são secas durante 10 minutos a 40° em seguida são tratadas no leito de fluido durante 2 horas a 70° e finalmente arrefecidas com ar de 22°.

b) os comprimidos dispersiveis em água contendo uma mis, tura de o-Jfc-hidroxietil-rutosideos são obtidos como se se

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Misturam-se 61,6 g de microparticulas revestidas tratadas pelo calor contendo uma mistura de Ο-β-hidroxietil-rutosideos (obtidos no Exemplo 3a) 20 g de Avicel^-PH-105,12 g de Polyplasdone®-XL 16 g de Sorbex^ -RP/F (sorbitol) 20 g de goma de guar acidificada granulada previamente descrita (ver Exemplo lb) 0,6 g de estea_ rato de magnésio 0,2 g de sacarina sodica e 4 g de aroma de limão em pó.

Com a ajuda de uma prensa de comprimidos hidráulica (PSECAC) e orificios de 25 mm de diâmetro com arestas biselados esta mistura é transformada em comprimidos de 7,6 mm de espessura e 3361 mg de peso. A dureza destes comprimidos é de cerca de 60 Newton. A desintegração e dispersão num copo de água à temperatura é de aproximadamente 1 minuto.

Claims

REIVINDICAÇÕES

I^a. - Processo para a produção de um comprimido dispersivel em água que consiste essencialmente em: (a) microparticulas que contêm pelo menos uma substân cia farmaceuticamente activa, (b) pelo menos um desintegran te e (c) um material intumescente que seja capaz de dar ori_ gem e uma alta viscosidade quando o contacto com a água; o qual desintegrq rápidamente em água formando deste modo uma suspensão homogenea de alta viscosidade que possa ser rápidamente absorvida cujo processo é caracterizado por compreender a compressão dos componentes do comprimido mis turados infimamente.
2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir um comprimido diospersivel em água que contém microparticulas revestidas .
3^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-2 caracterizado por se produzir um comprimido dispersivel em água que contém microparticulas revestidas de 0,3 a 0,8 mm de diâmetro.
4^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-3 caracterizado por se produzir um comprimido dispersivel em água que contém como desibtegran te crospovidona.

55. - Processo de acordo com qualquer das reivndicações 1-4 caracterizado por se produzir um comprimido dispersivel em água que contém como material intumescente um membro do grupo que compreende goma de guar goma de xantano, alginatos, dextrano, pectinas, amido pregelatinizado, polissacarideos e derivados de celulose.

65. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4 caracterizado por se produzir um comprimido dispersivel em água que contém como material intumescente goma de guar.

75. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4 caracterizado por se produzir um comprimido dispersivel em água que contém como material intumescente goma de guar granulada.

85. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7 caracterizado por se produzir um comprimido dispersivel em água que se desintegra em água dentro de um minuto.

95. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-8 caracterizado por se produzir um comrpimido dispersivel em água que forma uma suspensão homogenea em água com uma viscosisdade aparente a 20°C de 30 a 1000 mPa.s.

105. - Processo de acordo com qualquer das reivndicações 1-9 caracterizado por se produzir um comprimido dispersivel em água que contém como substância(S)

-19farmaceuticamente activa um membro do grupo compreendendo drogas para o tratamento da hipocaliémia, drogas de psicoterapia, drogas anti-inflamatórias não esteroides drogas para a terapia de estados hipolcalcémicos ou por suplementação de cálcio, drogas para o tratamento de osteoporose, relaxantes musculares, anti-histaminicos, broncod£ latadores, drogas para o tratamento de doenças venosas drogas antitússicas, anti-piréticos, vitaminas, drogas cardiovasculares e vasculares, drogas geriátricas, drogas pediátricas, drogas usadas para o equilíbrio dos hidroelectrólitos, drogas antibióticas e nootrópicas.