PT1128815E

PT1128815E - Processo para a preparação de compostos de calcio orais

Info

Publication number: PT1128815E
Application number: PT99952710T
Authority: PT
Inventors: Jan Yngvar Piene; Dina Dogger Schmidt
Original assignee: Nycomed Pharma As
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2007-01-31
Also published as: EE04740B1; CN1326338A; EA004951B1; EP1128815B1; NO20012348D0; UA73727C2; US8007752B2; WO2000028973A1; EP1743629A1; DE69933689D1; EA200100415A1; ATE342714T1; TR200101347T2; SI1128815T1; EE200100260A; JP2002529496A; NO331462B1; ES2273510T3; GB9825033D0; US20050232989A1

Description

1

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE CÁLCIO ORAIS" A presente invenção diz respeito a um processo para o fabrico de uma composição farmacêutica de administração por via oral, contendo um composto de cálcio fisiologicamente aceitável sob forma de comprimidos.

Os comprimidos de carbonato de cálcio são usados como uma fonte de cálcio, em especial para pacientes que sofram de ou estejam em risco de sofrer de osteoporose. Adicionalmente o carbonato de cálcio é usado como um agente neutralizante de ácido em comprimidos antiácido. 0 carbonato de cálcio é usado em tais comprimidos pois o teor de cálcio do carbonato de cálcio é elevado, o cálcio apresenta-se sob uma forma que pode ser tomada pelo tracto gastrointestinal, o carbonato de cálcio é eficaz a neutralizar ácidos gástricos e o carbonato de cálcio é um composto e cálcio fisiologicamente aceitável.

Em tais comprimidos, são usados vários aglutinantes, adoçantes e aromatizantes para fabricar um comprimido que seja imediatamente aceitável pelo paciente. De facto, muito fabricantes têm procurado alcançar uma aceitabilidade pela paciente melhorada pela formulação dos comprimidos com tais excipientes numa forma "mastigável". Como resultado e como a dose diária recomendada é, geralmente, cerca de 1000 mg de cálcio, os comprimidos de cálcio disponíveis comercialmente, que contêm cerca de 500 mg de cálcio, são relativamente volumosos. 2

Exemplos de comprimidos de carbonato de cálcio mastigáveis são descritos em WO 96/09036 (Laboratoire Innothera) e em US-A-4446135 (Sterling Drug). Os comprimidos descritos em WO 96/09036 são fabricados por mistura e prensagem convencionais. Os comprimidos mastigáveis de carbonato de cálcio descritos nestas duas patentes têm um conteúdo de carbonato de cálcio de cerca de 50% ou menos em peso e para uma dosagem de cálcio de 500 mg são portanto indesejavelmente grandes. A EP-A-192460 descreve um processo para fabricar comprimidos com uma camada exterior dura e um interior macio usando uma técnica de granulação em eleito fluidificado. No entanto, os comprimidos produzidos por este método retêm um interior macio e portanto não podem ser totalmente prensados. Além disso a publicação não avança nenhuma sugestão acerca de caracteristicas de tamanho e superfície particulares dos componentes do comprimido desejáveis ou importantes. A presente invenção é orientada para um processo em que se possa reduzir este volume indesejado e em particular a um processo em que o comprimido mastigável de cálcio possa ser produzido com um teor de composto de cálcio em excedentes de 60% em peso.

Assim, encarada de um ponto de vista, a presente invenção apresenta um processo para a preparação de uma composição de cálcio administrável por via oral, em forma de comprimido, compreendendo o dito processo as fases de (i) obter um composto de cálcio particulado fisiologicamente tolerável, com uma dimensão de partícula média entre 3 e 40 pm, com uma estrutura cristalina e com 3 uma área superficial especifica de 0,1 a 1,2 m2/g, de preferência 0,2 a 0,9 m2/g, em especial 0,3 a 0,8 m2/g; (ii) misturar o composto de cálcio mencionado com um diluente hidrossolúvel e uma solução aquosa de um aglutinante hidrossolúvel num aparelho de granulação em leito fluidificado e secar a mistura resultante para se obter um produto granulado em que o composto de cálcio mencionado perfaz 60,5 a 96% em peso do primeiro granulado mencionado. (iii) misturar opcionalmente o primeiro granulado mencionado com um ou mais outros componentes para se obter um segundo granulado e (iv) prensar os primeiro e segundo granulados mencionados para formar comprimidos.

As caracteristicas fisicas do composto de cálcio utilizado no processo da presente invenção são importantes de forma a que a fase de granulação em leito fluidificado produza um primeiro granulado com as caracteristicas desejadas. O composto de cálcio deverá ser cristalino e ter uma dimensão de partícula média de 3 a 4 pm, de preferência 5 a 30 pm. De preferência deveria ter uma densidade a granel entre 0,2 e l,5g/ml, mais preferivelmente 0,3 a l,4g/ml, em especial 0,4 a l,3g/ml. O composto de cálcio é de preferência um composto solúvel em ácido, por exemplo um composto pouco solúvel ou insolúvel em água a pH 7 mas solúvel em água aos valores de pH gástricos. O limite superior da dimensão de partícula de 40 pm é importante para evitar a sensação de pó na boca com o produto final. O limite inferior de dimensão de partícula de 3 pm é também importante para evitar a sensação de pegajoso nos dentes durante a mastigação. 4 A cristalinidade, em particular a posse de superfícies de cristal relativamente macias e baixa área superficial específica é importante para atingir uma eficaz e rápida molhagem e granulação na fase de granulação em leito do processo da presente invenção. A área superficial específica pode ser determinada com um aparelho tal como o Cairo Erba Sorptomatic 1900. O composto de cálcio pode, por exemplo, ser seleccionado de entre carbonato de cálcio, lactato de cálcio, gluconato de cálcio, citrato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, fosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio (por exemplo formas tribásicas, dibásicas ou monobásicas, isto é Ca3(P04)2, CaHP04.2H20 e Ca (HP04) 2 · H20) , glucurinato de cálcio, aspartato de cálcio, gluco-heptonato de cálcio e misturas de dois ou mais destes. No entanto, o carbonato de cálcio, em particular sob a forma de calcite, é preferido devido ao seu elevado teor de cálcio, à sua pronta disponibilidade, custo, características de absorção bem documentadas em seres humano e seu desempenho na granulação em fluido do processo da presente invenção.

Em especial, são utilizados de preferência carbonato de cálcio com cristais de calcite individuais ou primários e cúbicos ou pseudo-cúbicos, com superfícies lisas ou planas. É desejável que estes cristais sejam também transparentes. Quando o produto final é destinado à medicina é também preferível que o carbonato de cálcio seja um material precipitado de acordo a Ph. Eur.

Exemplos de carbonatos de cálcio disponíveis no comércio adequados incluem Merck 2064 (da Merck, Darmstadt, 5

Germany), Scoralite IA e Scoralite 1 B (da Scora Watrigant SA, France), CaC03 de elevado grau de pureza e medicinal CaCC>3 (da Shanghai Da Yu Biochemistry Co. Ltd., China), e Pharmacarb LL (da Crompton & Knowles, Vineland, USA) . São especialmente preferidos Scoralite 1B e Scoralite IA + 1B. 0 Merck 2064 tem uma granulometria média de 10 a 30 pm, uma densidade a granel aparente de 0,4 a 0,7 g/ml, uma área superficial especifica de 0,3 m2/g; o Scoralite IA tem uma granulometria média de 5 a 20 pm, uma densidade a granel aparente de 0,7 a 1,0 g/ml e uma área superficial especifica de : 0,6 m 2/g; Scoralite IA + 1B tem uma granulometria média de 7 to 25 pm, uma densidade a granel aparente de 0,7 a 1,2 g/ml e uma área superficial especifica de 0,35 a o, 8 m2/g; Scoralite 1 B tem uma granulometria média de 10 a 30 pm, uma densidade a granel aparente de 0,9 a 1,3 g/ml e uma área superficial especifica de 0,4 a 0, 6 m2/g, r CâC03 medicinal tem uma granulometria média de 5 a 30 pm, uma densidade a granel aparente de 0,9 a 1,3 g/ml e uma área superficial especifica de 0,8 m2/g; CaC03 de elevada pureza tem uma granulometria média de 10 a 30 pm, uma densidade a granel aparente de 0,9 a 1,2 g/ml e uma área superficial especifica de 0,6 m2/g e Pharmacarb LL tem uma granulometria média de 5 a 30 pm, uma densidade a granel aparente de 0,8 a 1,2 g/ml e uma área superficial especifica de 0,7 m2/g. No entanto, o carbonato de cálcio Pharmacarb LL não é, aparentemente, um material precipitado de acordo com a Ph Eur. e assim é mais preferido para a produção de produtos finais destinados a suplementos de dieta ou produtos alimentares do que para produtos farmacêuticos. 6 0 composto de cálcio ou mistura de composto de cálcio perfaz de preferência 60 a 95% em peso do segundo granulado e de preferência fornece um teor de cálcio de 15 a 40%, mais especialmente 20 a 35% e ainda mais especialmente 25 a 30% em peso do segundo granulado. 0 composto de cálcio ou mistura de compostos perfaz de preferência 66 a 91%, mais preferivelmente 68 a 80% e o mais preferível 72 a 76% em peso do primeiro granulado. O diluente hidrossolúvel utilizado na fase (ii) do processo da presente invenção é de preferência um edulcorante ou uma mistura de edulcorantes, por exemplo um poliol ou polissacárido, mais preferivelmente um edulcorante não cariogénico. Os exemplos de diluentes adequado incluem sorbitol, xilitol, isomalte e manitol que não são cariogénicos. O Neosorb P100T sorbitol, xylitol CM50 e isomalte PF são comercializados pela Roquette Freres, Xyrofin e Palatinit respectivamente. Outros exemplos de diluentes à base de sacáridos adequados incluem sacarose, frutose e as maltodextrinas (por exemplo Lycatab DSH da Roquette Freres). São especialmente preferidos como diluentes os oligossacáridos não cariogénicos tais como inulina e oligofrutose, A inulina pode ser obtida por meio de extracção da raiz da chicória e está disponível sob a designação comercial Reftilina da Orafti SA, Tieren, Bélgica. A oligofrutose é obtida por meio de hidrólise parcial da inulina e é disponibilizada pela Orafti, SA com a designação comercial Raftilose e pela Beghin-Meiji Industries, Neully-sur-Seine, França, com a designação comercial Actilight. 7 0 diluente perfaz de preferência a principal fracção, por exemplo em 70 a 96%, mais preferivelmente 80 a 95%, ainda mais preferivelmente 85 a 94%, o mais preferido 90 a 92% do peso total de diluente e aglutinante no primeiro granulado. O composto de cálcio e diluente (que, especialmente no caso da inulina, pode ser o mesmo material utilizado como aglutinante) são misturados de preferência antes da adição de um aglutinante aquoso. A mistura pode ser realizada de forma conveniente como mistura a seco, por exemplo com uma misturadora com um braço misturador rotativo por exemplo uma lâmina. Assim garante-se a remoção de quaisquer grumos e atinge-se uma mistura intima do composto de cálcio e diluente. A título de exemplo, pode-se utilizar um misturador de alta velocidade (por exemplo Fielder PMA 25/2G), a funcionar à velocidade máxima tanto para o impulsor como lâmina durante dois minutos, no entanto poderá ser utilizado qualquer moinho para partir os grumos na mistura e mesmo o composto de cálcio e o diluente podem ser tratados desta forma em separado para remover grumos antes de serem misturados. O aglutinante hidrossolúvel utilizado na fase (ii) do processo da presente invenção pode ser seleccionado de entre aglutinantes farmacêuticos hidrossolúveis conhecidos, por exemplo uma celulose solúvel ou polissacárido ou uma polivinilpirrolidona ou uma mistura destes. De preferência o aglutinante é uma polivinilpirrolidona, por exemplo Kollidon K30, Kollidon 90F ou Kollidon VA64 disponibilizados comercialmente pela BASF. A inulina e a maltodextrina podem também ser utilizadas como aglutinantes. 8 0 aglutinante é utilizado de preferência em solução aquosa, a uma concentração de 10 a 35% em peso, mais especialmente 15 a 35%, de preferência 25 a 30% e particularmente 27 a 29% em peso. A fase de granulação fluidificada, fase (ii) do processo da presente invenção, pode ser realizada num aparelho de granulação fluidificada, por exemplo um Glatt GPCG 3 de leito fluidificado da Glatt GmbH. O procedimento envolve de preferência pulverização da mistura aglutinante aquosa sobre a mistura de diluente/composto de cálcio fluidificada. A fluidificação pode ser alcançada por meio de fluxo gasoso através da mistura ou, em alternativa, mecanicamente, por exemplo por meio da utilização de pás entrecruzadas, a rodar em direcções opostas, com eixos rotacionais horizontais. O liquido pulverizado está preferivelmente à ou perto da temperatura ambiente (por exemplo 15 a 35 °C, de preferência 20 a 30 °C, com maior preferência cerca de 25 °C) e o particulado sobre o qual o liquido é pulverizado, está novamente, de preferência à ou perto da temperatura ambiente (por exemplo 15 a 35 °C, de preferência 20 a 30 °C, mais preferivelmente cerca de 25 °C). A pressão do gás na câmara de pulverização é adequadamente ambiente (por exemplo 1 atmosfera). A taxa de pulverização pode ser ajustada de acordo com o tamanho do lote e identidades do componente e concentrações para optimizar a dimensão média de partícula do primeiro granulado. No entanto, para um lote de sólidos de 3kg, poderá ser apropriada uma taxa de pulverização de 30 a 50g/min e uma taxa de pulverização de cerca de 40g/min é particularmente preferida. 9 0 granulado pode ser seco num secador em separado mas é preferencialmente seco in loco, no misturado de leito fluidificado, por exemplo com um fluxo de gás aquecido (por exemplo ar) através do granulado. Esta operação pode ser realizada durante a pulverização da solução aglutinante ou depois de concluída a pulverização da solução aglutinante. Evidentemente que se a secagem for realizada durante a pulverização deverá ser concluída depois de se parar a pulverização. De preferência é utilizada uma temperatura de gás de secagem de 60 a 90 °C, mais especialmente 65 a 75 °C, em particular cerca de 70 °C. Especialmente de preferência, é realizada a secagem de tal forma que a temperatura do granulado atinja 40 a 50 °C, em especial cerca de 43 a 45 °C.

Desta forma, um primeiro granulado com um baixo teor de água, por exemplo 1 a 5% em peso, de preferência cerca de 3%, pode ser produzido e subsequentemente seco até atingir um teor de humidade de cerca de 0,1 a 0,5%, de preferência 0,2% em peso, durante um período de granulação e de secagem global de 15 a 45 min, de preferência 20 a 30 min. O primeiro granulado possui de preferência uma distribuição de dimensão de partícula (conforme determinado pela análise da dimensão de partícula de Malvern) seguinte: D (v, 0.1) = 15-21 4m D (v, 0.5) = 70-120 ym D (v, 0.9) = 190-330 ym

Quando o primeiro granulado se destina a ser misturado com outros componentes antes da prensagem, estes outros componentes serão tipicamente um ou mais dos seguintes: outros agentes activos, por exemplo vitaminas, em particular vitamina D, em especial vitamina D3, agentes 10 10 aromatizantes, efervescentes, diluentes, edulcorantes, acidulantes e lubrificantes, por exemplo ácidos gordos hidrogenados, polietilenoglicol, fumarato de sódio estearilo, ácido esteárico e seus sais, por exemplo estearato de magnésio. Quando se adiciona mais um agente activo tal deverá ser feito numa dosagem com eficácia terapêutica. Quando se adiciona vitamina D, por exemplo para um produto adequado para o tratamento ou profilaxia da osteoporose, será de preferência numa proporção de cálcio para vitamina D de 100 mg Ca: 30 a 150 IU de vitamina D, em especial 100:35 a 100 IU, mais especialmente 100 : 40 a 90 IU. De preferência, o segundo granulado deverá ser o suficiente para poder ser prensado de forma a produzir comprimidos contendo 500mg de Ca e 200 a 250 IU ou 400 a 450 IU de vitamina D3.

Quando se utiliza a vitamina D, esta poderá convenientemente ser vitamina D2 (ergocalciferol) ou mais preferivelmente vitamina D3 (colecalciferol). As unidades de dosagem do segundo granulado, por exemplo comprimidos feitos a partir deste, contêm de preferência 250 a 1.500 mg de Ca e 5 a 30 pg de vitamina D. A vitamina D3 é disponibilizada comercialmente pela Roche sob forma granulada, que consiste em vitamina D3 em gorduras comestíveis, finamente dispersas numa matriz de gelatina e sacarose, revestida com amido com D,L-a-tocoferol adicionado como antioxidante. No entanto, podem também ser utilizadas outras formas em pó seco ou granulado da vitamina D.

Um comprimido mastigável contendo 500 mg de cálcio e 5 pg de vitamina D3 só contém 2,2 mg da vitamina D3 de qualidade 11 comercial da Roche (100 CWS) . Este valor constitui apenas 0,13% do peso total do comprimido e pode-se assim antecipar problemas com a homogeneidade da vitamina D3 no comprimido. Uma análise da dimensão de partícula de Malvern da qualidade 100 CWS indica tipicamente os seguintes resultados para a distribuição da dimensão de partícula. D (v, 0,1)=180-250 pm, D(v, 0,5)=240-300 pm e D(v, 0, 9)=320-400 pm. Constatou-se ser desejável tamisar a vitamina D3 por 60 mesh (250 pm) com um crivo vibrador de Russel. Este procedimento irá aumentar o número de partículas de vitamina D3 por comprimido e facilitar assim uma distribuição mais regular e uniforme. Para além disso, o processo de tamisagem irá também eliminar todas as partículas grosseiras na vitamina D3, que contribuem também para um distribuição não homogénea.

Foram produzidos vinte lotes consecutivos de comprimidos mastigáveis contendo 500 mg de cálcio e 5 pg de vitamina D3, que utilizaram uma vitamina D3 tamisada (< 60 mesh) com uma dimensão média de partícula cerca de 203 a 217 pm. Todos os vinte lotes estão conforme os requisitos estabelecidos na Farmacopeia Europeia no que se refere à uniformidade do teor de vitamina D3 no comprimido.

Outros ingredientes activos podem ser incluídos nas composições produzidas de acordo com a presente invenção. Os exemplos incluem isoflavonas, vitamina K, vitamina C, vitamina B6 e oligossacáridos tais como inulina e oligofrutose. As isoflavonas apresentam um fraco efeito estrogénico e podem assim aumentar a densidade óssea em mulheres posmenopausicas. As isoflavonas encontram-se disponíveis sob o nome comercial Novasoy 400 da ADM Nutraceutical, Illinois, USA. Novasoy 400 contém 40% de 12 isoflavonas e será tipicamente utilizado numa quantidade suficiente para proporcionar 25 a 100 mg de isoflavona/dose. As isoflavonas pode ser incluídas no segundo granulado, no entanto uma vez que Novasoy é um pó relativamente coeso, é preferido que seja incluído no primeiro granulado de forma a garantir a sua distribuição uniforme. A vitamina K (mais especialmente vitamina Ki pode melhorar os marcadores bioquímicos da formação do osso e densidade óssea e baixas concentrações de vitamina Kl têm sido associadas a baixa densidade mineral do osso e fracturas ósseas. A vitamina Ki é disponibilizada pela Roche sob a forma de vitamina Ki seca, 5% SD, uma substância seca contendo 5% de vitamina Κχ. Tipicamente a vitamina Κχ será utilizada numa quantidade suficiente para proporcionar 0,05 a 5 mg de vitamina Κχ/dose. A vitamina C e vitamina B6 (disponibilizada pela Roche, Takeda e BASF entre outros) funcionam como co-factores na formação de colagénio, o principal componente da matriz orgânica do osso. A vitamina C e vitamina B6 serão tipicamente utilizados em quantidades suficientes para proporcionar 60 a 200 mg de vitamina C/dose e 1,6 a 4,8 mg de vitamina B6/dose respectivamente. Os oligossacáridos têm demonstrado facilitar e aumentar a absorção do cálcio e podem ser tipicamente utilizados em quantidades suficientes para proporcionar 0,3 a 5 g de oligossacáridos/dose. Em geral, será desejável que um total de pelo menos 5g de oligossacáridos seja administrado diariamente para facilitar a absorção do cálcio e para obter um efeito pré-biótico.

Quando se utiliza um componente activo que constitui uma parte minoritária do granulado total, por exemplo vitamina D, é preferido em geral produzir uma pré-mistura deste 13 componente e do primeiro granulado antes de misturar a pré-mistura e a restante quantidade necessária do primeiro granulado. Assim, garante-se uma distribuição uniforme do componente minoritário no segundo granulado. O segundo granulado contém também de preferência um aromatizante, por exemplo aromatizante com sabor a fruta, em particular um aromatizante de limão ou laranja, para mascarar o sabor a giz do carbonato de cálcio. 0 aromatizante pode, por exemplo, ser um óleo de limão ou laranja disperso num xarope de glucose hidrogenada ou, em alternativa, poderá ser qualquer outro aroma estável, por exemplo um dos aromas Durarome da Firmenich.

Edulcorantes extra, por exemplo edulcorantes artificiais tais como aspartame, acesulfame K, sacarina, sacarina de sódio, cloridrato de neu-hesperidina, taumatina e ciclamato de sódio podem ser utilizados para intensificar a doçura do granulado.

Os acidulantes, por exemplo ácido citrico anidro, ácido málico ou qualquer outro ácido orgânico com propriedades organolépticas adequadas pode ser utilizado para complementar e intensificar o sabor e doçura da forma de dosagem.

Estes componentes extra podem ser misturados durante a fase de granulação fluidificada do processo da presente invenção mas de preferência são misturados com o primeiro granulado numa fase de mistura a seco em separado, opcionalmente, após uma fase de tamisagem para garantir uma mistura homogénea. 14

Quando se vai prensar o granulado este inclui de preferência um lubrificante, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico, ácidos gordos hidrogenados, fumarato de sódio estearilo, PEG 6000 ou PEG 8000. É preferido em geral o estearato de magnésio. Este lubrificante irá perfazer em geral 0,3 a 1,5%, em particular 0,35 a 1,0% em peso da composição que se pretende prensar. O lubrificante é adicionado de preferência numa fase de mistura final e é misturado num breve período para evitar mistura excessiva e subsequente falta de coesão no produto prensado. 0 granulado é prensado, por exemplo em prensas de comprimidos convencionais. De preferência o comprimido produzido desta forma tem um peso total de 500 a 3.800mg, por exemplo 500 a 3 000 mg, mais especialmente 1000 a 2.500mg, o mais preferível 1500 a 2 OOOmg. Em geral, as unidades de dosagem (isto é comprimidos) irão conter 100 a 1 000 mg de Ca, em especial 250 a 750 mg de Ca, o mais preferível 450 a 550 mg de Ca. A presente invenção torna possível reduzir a quantidade de diluente solúvel e aglutinante num comprimido de cálcio mastigável enquanto se mantém a facilidade de mastigação desejável pela produção de um granulado muito poroso por meio de granulação em leito fluidificado usando um composto de cálcio com um grau relativamente elevado de cristalinidade e com faces lisas para os cristais. O elevado grau de porosidade, desejavelmente 20 a 30%, tem como resultado o comprimido mastigável final com melhores propriedades sensoriais apesar do seu elevado teor de cálcio. Estas propriedades incluem melhor dispersão em água e menor aderência durante a mastigação. 15 A porosidade do granulado ou comprimido pode ser determinada por porosimetria de intrusão de mercúrio (por exemplo utilizando um Cario Erba Porosimeter 2000) e por meio de adsorção de hélio, por exemplo utilizando um picnómetro AccuPyc 1330 para medir a densidade real e um aparelho Geopyc 1330 de medição do invólucro. Os aparelhos AccuPyc 1330 e Geopyc 1360 são disponibilizados pela Micrometrics. A porosimetria de intrusão de mercúrio é a mais adequada das duas técnicas de medição da porosidade de um granulado, enquanto que ambas as técnicas podem ser utilizadas para a medição da porosidade de um comprimido. A presente invenção passará agora a ser descrita em maior detalhe remetendo para os exemplos não limitativos, apresentados a seguir, e figuras que os acompanham em que as figuras 1 a 6 são micrografias de varrimento de electrões de seis diferentes graus de carbonato de cálcio e figuras 7A, 7B, 8A e 8B são micrografias de varrimento de electrões de granulados preparados de acordo com a invenção com menor (figs. 7A e 8A) e maior (figs. 7B e 8B) ampliação):

Exemplo 1

Preparação do primeiro granulado É preparada uma solução aglutinante contendo 27,7% em peso de polivinilpirrolidona (Kollidon K30) em água purificada. A sua temperatura é controlada a 20 °C ou mais preferivelmente 25 °C antes da pulverização.

Um lote com 74,5 partes em peso de carbonato de cálcio (Scoralite 1B) e 23,3 partes em peso de sorbitol (Neosorb P1000T) é misturado durante dois minutos com um misturados de alta velocidade (Fielder PMA 25/2G) na velocidade máxima 16 de mistura. 3,Okg desta mistura são depois colocados a 23 a 26 °C na câmara do misturador de leito fluidificado Glatt GPCG3. A solução de polivinilpirrolidona é então pulverizada sobre a mistura fluidificada a uma taxa de 40g/min até se ter adicionado um total de 280g de líquido. A pulverização é realizada para o ar a uma temperatura de admissão de 45 °C e à pressão ambiente. 0 ar a 70 °C é então feito passar através do granulado pulverizado até secar (cerca de 0,2% em peso de teor de humidade residual). Nesta fase, a temperatura do granulado é de cerca de 44 °C. A duração total da fase de pulverização e de secagem é de cerca de 25 minutos.

No fim da fase de secagem, o primeiro granulado possui as seguintes propriedades: dimensão média de partícula e distribuição D(v, 0,1) = 16 ym, D (v, 0,5) = 100 ym, e D (v, 0, 9) = 284 ym Densidade a granel: 0,73g/ml Porosidade: 20-30%

Fluidez (índice de Carr %): 13 A análise da dimensão média de partícula é realizada num aparelho Malvern Mastersizer S long bench D(v,0,1), D (v, 0,5) e D(v,0,9) indicam as dimensões de partícula para as quais 10%, 50% e 90% da partículas por volume têm dimensões inferiores aos valores indicados.

Exemplo 2

Preparação e Prensagem do segundo granulado 17 4,4 partes em peso de vitamina D3 tamisada (< 60 mesh) da Roche e 32 partes em peso do primeiro granulado são misturadas a seco num misturador de convecção de cones gémeos para forma uma pré-mistura. A pré-mistura, o primeiro granulado, granulado de aroma a limão e aspartame são então misturados a seco num misturador de parafuso cónico para produzir um granulado que é então misturado durante 9 minutos. O estearato de magnésio é adicionado durante mais 3 minutos para produzir um segundo granulado que inclui: 1250 partes em peso 390 partes em peso 36.4 partes em peso 4.4 partes em peso 50,7 partes em peso 1 parte em peso 6 parte em peso

Carbonato de cálcio Sorbitol

Polivinilpirrolidona Vitamina D3 100.000 IU/g (100CWS da Roche)

Aroma a limão (em xarope de glucose desidratado) Aspartame

Estearato de magnésio

Esta mistura é então prensada para produzir comprimidos biconvexos de 16mm de diâmetro contendo 1 250 mg de carbonato de cálcio.

As caracteristicas dos comprimidos são as seguintes:

Força de fragmentação: O comprimido mastigável tem uma forma biconvexa normal e um diâmetro de 16 mm. O comprimido tem inicialmente uma força de fragmentação de 6 a 7,5 kp (59 a 74 N) que pode aumentar até aproximadamente 8 a 9 kp (78 a 88 N) após armazenagem durante 24 horas. A força de fragmentação confere uma facilidade de mastigação 18 satisfatória e ao mesmo tempo resistência contra a manipulação e embalagem em frascos de comprimidos.

No entanto, os valores da força de fragmentação inicial podem variar entre 4,5 e 8,0 kp (44 a 78 N) de acordo com o tamanho do comprimido (12 a 21 mm).

Friabilidade: Uma força de fragmentação entre 6 e 7,5 kp (59 a 74 N) para um comprimido mastigável com um diâmetro de 16mm tem como resultado valores de friabilidade inferiores a 1 %. Este valor baixo para a friabilidade garante firmeza suficiente no que se refere à manipulação e embalagem. Desintegração: Um aspecto caracteristico desta formulação de comprimido mastigável é um tempo de desintegração muito rápido. O tempo de desintegração situa-se tipicamente entre 3 e 6 min. É também um aspecto caracteristico do comprimido a sua desintegração nos cristais primários de carbonato de cálcio que garante uma rápida exposição do carbonato de cálcio para dissolução.

Este facto é importante para a dissolução in vivo do carbonato de cálcio no ácido meio gástrico, no estômago e subsequente absorção do cálcio no tracto gastrointestinal.

Porosidade: O comprimido tem uma porosidade caracteristica de 25 a 30%. A porosidade é determinada tanto por porosimetria de intrusão de mercúrio como por adsorção de hélio, tal como anteriormente descrito. Ambas as técnicas indicaram valores de porosidade entre os 25 e 30% por comprimido. 19

Dissolução: A taxa de dissolução é tipicamente rápida, com 90% do cálcio elementar a ser dissolvido no espaço de 10 min, em 900 ml de 0,1 N HC1 a 37 °C (Ph. Eur. pá rotativa a 50 RPM).

Exemplo 3

Losangos para chupar

Com um processo análogo ao dos exemplos 1 a 2 foram preparados losangos com a seguinte composição:

Granulado de cálcio:

Carbonato de cálcio (Scoralite 1B): 1250 mg

Xilitol (CM50) 390 mg

Polivinilpirrolidona (Kollidon K 30): 36.40 mg

Vitamina D3 100 000 IU/g (100 CWS da Roche): 4.4 mg

Aroma a limão: 50.7 mg Ácido cítrico anidro: 8.0 mg

Aspartame: 1.0 mg

Estearato de magnésio: 6.0 mg

Peso total do comprimido : 1747 mg

Exemplo 4

Comprimido Efervescente para dispersão num copo de água Com um processo análogo ao dos exemplos 1 a 2 foram preparados comprimidos efervescentes com a seguinte composição:

Granulado de cálcio:

Carbonato de cálcio (Scoralite 1A+1B): 1250 mg Ácido cítrico, anidro (qualidade em pó) 2150 mg

Polivinilpirrolidona (Kollidon K 64ou 90F): 36.60 mg

Vitamina D3 100 000 IU/g (100 CWS da Roche): 4.4 mg

Aroma a limão: 300 mg

Aspartame: 15.0 mg

Acesulfam K: 15.0 mg

Fumarato estearato de sódio: 19.0 mg

Peso total do comprimido : 3790 mg 20

Neste exemplo o aspartame e acesulfam K podem ser parcialmente ou totalmente substituídos por inulina ou oligofrutose, perfazendo com estes 1 a 4 oligossacáridos por comprimido.

Exemplo 5

Graus de carbonato de cálcio

Examinaram-se amostras de Scoralite 1B, Scoralite IA, Super Purity CaCC>3, Medicinal Heavy CaCC>3, Pharmacarb LL e Merck 2064 com um microscópio de varrimento (SEM) . As imagens recolhidas com SEM destes graus de carbonato de cálcio são apresentadas nas figuras 1 a 6 respectivamente dos desenhos anexos.

Os granulados feitos de forma análoga ao exemplo 1 com

Scoralite 1B e Super Purity CaC03 foram também examinados por SEM e as imagens recolhidas com SEM destes granulados com menor (A) e maior (B) ampliação são apresentadas nas figuras 7 e 8 dos desenhos anexos. As imagens dos dois granulados mostram claramente o seu elevado grau de porosidade, uma propriedade que é importante para a rápida desintegração/dissolução dos comprimidos feitos a partir destes. Além disso, o elevado graus de porosidade é importante para as propriedades sensoriais tais como facilidade de mastigação e menor aderência aos dentes.

Exemplos 6 a 10

De forma análoga aos exemplos 1 e 2, os comprimidos e losangos mastigáveis são preparados com as composições apresentadas no quadro 1 em seguida. A diferença entre um comprimido mastigável e um losango reside simplesmente na força de esmagamento ou dureza do losango que é prensado 21 com mais força de forma que pode ser chupado e durará mais tempo na boca. A concentração do aglutinante no líquido aquoso de granulação e a taxa de pulverização da granulação são ajustadas nos exemplos 7 a 10 da seguinte forma:

Exemplo 7: 20% de solução de maltodextrina, taxa de pulverização 31 g/min

Exemplo 8: 15% de solução de inulina, taxa de pulverização 28 g/min

Exemplo 9: 15% de solução de inulina, taxa de pulverização 31 g/min

Exemplo 10: 28% de solução de PVP, taxa de pulverização 31 g/min 22

22 Exemplo Número 6 7 8 9 10 Ingredientes no granulado de cálcio CaCOs1 1250 mg 1250 mg 1250 mg 1250 mg 1250 mg Extracto de isoflavona2 - - - - 62.5 mg Xilitol3 390 mg - - - 389 mg Sacarose4 - 391 mg - Inulina3 - - 390 mg - - Isomalt3 - - - 390 mg - Polivinilpirrolidona VA64 36.40 mg - - - 45.50 mg Inulina3 - 24.00 mg 24.00 mg - Maltodextrina7 - 31.00 mg - - - Ingredientes restantes Vitamina D38 4.4 mg 4.4 mg 4.4 mg 4.4 mg 4.4 mg Aroma a limão 53.2 mg 52.6 mg 52.6 mg 52.6 mg 52.6 mg Ácido cítrico anidro 8.0 mg - - - Ácido málico - 8.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 8.0 mg Aspartame - - 1.0 mg 1.0 mg Estearato de magnésio 8.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 8.0 mg Peso do comprimido 1750 mg 1745 mg 1738 mg 1738 mg 1820 mg 1 Scoralite ΙΑ + 1 B 5 Raftiline ST

6 Isomalt PF 7 Lycatab DSH 8 100 CWS 2 Novasoy 400 3 CM 50 4 Tate & Lyle

Nos exemplos 8 e 9 podem-se adicionar mais oligossacáridos (por exemplo inulina ou oligofrutose) para que o teor de oligossacáridos atinja 1 a 5 g por dose.

Exemplo 11

Características do carbonato de cálcio

Examinaram-se amostras (lotes) diferentes de Scoralite 1B e Scoralite 1A+1B quanto à dimensão de partícula (utilizando a análise da dimensão de partícula de Malvern realizada num 23 aparelho Malvern Mastersizer S long bench e um Malvern Mastersizer 2000) área superficial especifica (análise BET por meio de adsorção de azoto realizada numa microbalança Sartorius) e densidade a granel aparente (utilizando a densidade a granel aparente antes de assentar (densidade de escoamento) conforme a Ph. Eur., 3a Edição, 1977). Os valores determinados foram os seguintes:

Amostra de Scoralite 1B 1B 1B 1A+1B 1A+1B 1A+1B Densidade Aparente (g/ml) 1.09 1.04 1.02 0.95 0.99 0.89 D(v,0.5) pm 15.1 14.7 15.9 13.3 13.7 11.8 D(v,0.1) pm 8.8 8.7 8.1 6.3 6.5 3.9 D(v,0.9) pm 24.3 23.4 27.8 23.5 24.2 23.0 Área superficial especifica (m2/g) 0.5 0.5 0.5 0.4 0.5 0.7

Lisboa, 11 de Dezembro de 2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma composição de cálcio de administração por via oral, sob forma de comprimido, compreendendo o dito processo as seguintes fases: (i) obter um composto de cálcio particulado fisiologicamente tolerável, com uma dimensão média de partícula entre 3 e 40 pm, com uma estrutura cristalina e com uma área superficial de 0,1 a 1,2 m2/g; (ii) misturar o composto de cálcio mencionado com um diluente hidrossolúvel e uma solução aquosa de um aglutinante hidrossolúvel num aparelho de granulação em leito fluidificado e secar a mistura resultante para se obter um produto granulado em que o composto de cálcio mencionado perfaz 60,5 a 96% em peso do primeiro granulado mencionado. (iii) misturar opcionalmente o primeiro granulado mencionado com um ou mais outros componentes para se obter um segundo granulado e (iv) prensar os primeiro e segundo granulados mencionados para formar comprimidos.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de cálcio mencionado é seleccionado de entre carbonato de cálcio, lactato de cálcio, gluconato de cálcio, citrato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, fosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, glucunorato de cálcio, aspartato de cálcio, gluco-heptonato de cálcio e misturas de dois ou mais destes.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de cálcio mencionado é carbonato de cálcio. 2

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 3, em que o dito composto de cálcio perfaz 68 a 80% em peso do primeiro granulado mencionado.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 4, em que o dito composto de cálcio perfaz 60 a 95% em peso do segundo granulado mencionado.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que na fase (i) mencionada o mesmo material é utilizado como o diluente mencionado e aglutinante mencionado.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o diluente hidrossolúvel mencionado inclui pelo menos um edulcorante.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o edulcorante mencionado é seleccionado de entre sorbitol, xilitol, isomalt, manitol, sacarose, frutose, maltodextrina, inulina e oligofrutose.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o diluente hidrossolúvel mencionado perfaz 70 a 96% em peso do peso total do diluente hidrossolúvel mencionado e aglutinante hidrossolúvel mencionado no primeiro granulado.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o aglutinante hidrossolúvel mencionado é seleccionado de entre celuloses, polissacáridos, maltodextrina, inulina e polivinilpirrolidona. 3

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o aglutinante hidrossolúvel mencionado é uma polivinilpirrolidona.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em que o primeiro granulado mencionado tem uma distribuição da dimensão de partícula de D (V, 0-1) = 15-21 ym, D(V, 0,5) = 70-120 ym e D(V,0,9)=190-330 ym.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que um outro componente adicional mencionado é misturado com o primeiro granulado mencionado, componente adicional esse que é seleccionado de entre: vitamina B6, vitamina K, vitamina C, vitamina D, isoflavonas, inulina e oligofructose misturas de dois ou mais destes.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que na fase (ii) o composto de cálcio mencionado é também misturado com isoflavonas. Lisboa, 11 de dezembro de 2006