CN113679675B - 一种钙颗粒剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种钙颗粒剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种钙颗粒剂及其制备方法和用途。该钙颗粒剂包含药学上可接受的钙盐、乳酸和甜味剂，通过流化床制粒法制备而成。

Description

一种钙颗粒剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种钙颗粒剂及其制备方法和用途。
背景技术
0-3岁婴幼儿缺钙率普遍较高，达到20％～50％，0-14岁儿童的缺钙率大约10％～20％。儿童长期钙摄入不足会出现多汗、夜啼、抽搐、秃枕等症状，严重者出现骨骼牙齿发育不良、佝偻病等，影响儿童健康。
儿童服用钙制剂需长期用药，对产品安全性要求高。常见的钙制剂包括碳酸钙、活性钙、柠檬酸钙和水溶性好的葡萄糖酸钙、乳酸钙等。碳酸钙和活性钙对胃刺激性大，会消耗大量胃酸，常引起便秘、嗳气等副作用。活性钙有害金属含量高。柠檬酸钙会增加铝元素的摄入，对儿童有一定的危害。
复方葡萄糖酸钙口服溶液由葡萄糖酸钙、乳酸钙组成，胃刺激小，不消耗胃酸，不宜引起便秘、嗳气等副作用，非常适宜儿童服用，是儿童补钙常用药物。但是口服溶液中常含有会影响孩子健康的防腐剂、香精等添加剂，长期放置口感变差，降解杂质也会有一定增加，还可能会产生沉淀。同时，口服液瓶携带不方便，易碎。
颗粒剂可以解决口服溶液稳定性差、携带不方便等问题，但是市售葡萄糖酸钙颗粒一般难以溶解，澄清度较差，口感差，降低临床儿童使用的顺应性。
发明内容
本发明人意外地发现，采用流化床制粒法制备钙颗粒剂，能够显著提高钙颗粒剂的溶解性、稳定性和口感。
因此，本发明的第一方面提供一种钙颗粒剂，包含药学上可接受的钙盐、乳酸和甜味剂，该颗粒剂通过流化床制粒法制备而成，所述流化床制粒法中固体粉末为甜味剂粉末，并且黏合剂溶液为含有药学上可接受的钙盐和乳酸的溶液。
本发明的第二方面提供一种制备钙颗粒剂的方法，包括：
1)提供固体粉末和黏合剂溶液；
2)向流化床中加入固体粉末，喷入黏合剂溶液，制粒，
其中：所述固体粉末为甜味剂粉末，并且所述黏合剂溶液为含有药学上可接受的钙盐和乳酸的溶液。
本发明的第三方面提供本发明第一方面所述的钙颗粒剂在制备药物中的用途，所述药物用于儿童、妊娠或哺乳期妇女、绝经期妇女、老年人补钙，或用于预防或治疗钙缺乏症(如骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病)、急性低血钙或低血钙引起的抽搐、荨麻疹、急性湿疹或皮炎等。
在某些实施方案中，所述黏合剂溶液为含有药学上可接受的钙盐和乳酸的水溶液。
在某些实施方案中，所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1∶0.01～0.12。在某些实施方案中，所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1∶0.02～0.1。在某些实施方案中，所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1∶0.03～0.09。
在某些实施方案中，所述甜味剂粉末的投料量为黏合剂溶液中的药学上可接受的钙盐的质量的1～2.5倍，优选为1～2倍。
在某些实施方案中，所述甜味剂粉末为-40～-200目的粉末。
在某些实施方案中，所述黏合剂溶液的固含量为30％～60％，例如40％、45％、50％、55％。
在某些实施方案中，所述黏合剂溶液的固含量为45％～50％，例如46％、47％、48％、49％。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1∶0.01～0.12，优选为1∶0.02～0.1，进一步优选为1∶0.03～0.09。
在某些实施方案中，本发明所述的甜味剂选自由蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇、低聚异麦芽糖及其任意组合组成的组。
在某些实施方案中，本发明所述的甜味剂为蔗糖。
在某些实施方案中，本发明所述的药学上可接受的钙盐选自由乳酸钙、葡萄糖酸钙、醋酸钙、抗坏血酸钙及其任意组合组成的组。其中术语“其任意组合”是指该组中的任意两种或两种以上钙盐的组合。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的钙盐选自由葡萄糖酸钙、乳酸钙及二者的组合组成的组。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的钙盐为葡萄糖酸钙。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的钙盐为乳酸钙。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10∶0～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8∶0～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6∶0～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5∶0～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～2∶0～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10∶0.1～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8∶0.1～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6∶0.1～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5∶0.1～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～2∶0.1～1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10∶1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8∶1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6∶1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5∶1。
在某些实施方案中，所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～4∶1。
在某些实施方案中，本发明第二方面所述的制备复方葡萄糖酸钙颗粒剂的方法制备得到的产品即为本发明第一方面所述的复方葡萄糖酸钙颗粒剂。
在某些实施例中，本发明的制备颗粒剂的方法包括：
1)取甜味剂，粉碎至-40～-200目，备用；
2)取一定量水，加热煮沸，加入处方量的药学上可接受的钙盐(例如葡萄糖酸钙和/或乳酸钙)及乳酸，持续加热，搅拌溶解，补加水，控制固含量为30％～60％，搅拌混匀，得制粒液；
3)向流化床中加入处方量粉碎的甜味剂，开启流化床，设置制粒参数，喷入黏合剂溶液【步骤2)中所得制粒液】，制粒。
定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。本文中所用的药学上可接受的钙盐、乳酸、甜味剂等原料均为本领域内广泛使用的常规原料，符合药用标准。本文中制粒所用的设备、操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
在本发明中，术语“流化床制粒法”是使固体粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，黏合剂溶液向呈流化状态的固体粉末喷射使固体粉末聚结成颗粒的方法。
在本发明中，术语“固含量”是指药学上可接受的钙盐的质量占黏合剂溶液(即制粒液)总质量的百分比。
在本发明中，使用“目”来表示甜味剂粉末的粒度。如本发明中所使用的和本领域技术人员所公知的，当用目数表示粉末的粒度时，在目数之前的“-”号表示“通过”所述目数的筛网。例如“-200目”表示固体粉末能通过200目的筛网。所述“目”指1平方英寸面积上所具有的网孔个数，即筛网的网孔数。本发明所述的固体粉末或甜味剂粉末的粒度可以采用中国药典中规定的药用筛确定，也可以采用国家标准R40/3系列标准筛确定。
如本文所用，术语“约”是指本领域的普通技术人员认为的在所指定数值的可接受的标准误差内，例如在指定数值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。
另外需要指出，本发明的复方葡萄糖酸钙颗粒剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.5-250mg/kg体重/天，更优选的使用剂量是55-660mg/天。
本发明的有益技术效果
本发明的钙颗粒，将药学上可接受的钙盐、乳酸和水混合成制粒液，使用甜味剂作为固体粉末，用流化床喷涂制粒，所得颗粒剂是一种葡萄糖酸钙-乳酸钙-乳酸-甜味剂的复杂复合体，溶解时间短，能够有效解决市售葡萄糖酸钙颗粒溶解速度慢的问题，并且长时间放置具有良好的稳定性和口感。
附图说明
图1为对照样品2(左)和本发明实施例样品3(右)的SEM图；
图2为对照样品2(左)和本发明实施例样品3(右)的TEM图；
图3为对照样品和本发明实施例样品的XRD图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例中所用原辅料的来源如下：
Figure BDA0003256595540000051
本发明实施例中所用仪器如下：
Figure BDA0003256595540000061
本发明实施例中所用检测方法如下：
Figure BDA0003256595540000062
Figure BDA0003256595540000071
实施例1复方葡萄糖酸钙颗粒的制备1
1.1样品1-5的制备
1)取蔗糖，粉碎至-80目，备用；
2)取纯化水1.2L，加热煮沸，依次加入葡萄糖酸钙0.5kg、乳酸钙0.5kg及乳酸0.05kg，持续加热，搅拌溶解，补加不同量的水，搅拌混匀，制得固含量为30％～60％的制粒液；
3)向流化床中加入粉碎后的蔗糖2kg，作为制粒的固体粉末，开启流化床，制粒参数见表1，分别喷入黏合剂溶液【步骤2)中所得制粒液】，制粒，出料，得复方葡萄糖酸钙颗粒样品1-5，各样品所用制粒液的固含量参见表2。
表1制粒参数
Figure BDA0003256595540000081
1.2样品6的制备
取乳酸10g，加入水0.3L，搅匀，作为黏合剂溶液；取葡萄糖酸钙100g、乳酸钙100g、蔗糖400g，混匀作为制粒的固体粉末，开启流化床，制粒参数见表1，喷入黏合剂溶液，制粒，出料，得复方葡萄糖酸钙颗粒样品6。
分别取实施例1和2制备的复方葡萄糖酸钙颗粒样品1-6以及对照样品1-5，测定溶解时间，观察溶液性状，品尝口感，结果如表2所示。
另取上述样品，置于高温(60℃±2℃)条件下，分别于第0天、第30天，测定颗粒溶解时间，观察溶液性状，品尝口感，检测有关物质及含量，与市售产品平行对比，结果如表3所示。
表2
Figure BDA0003256595540000082
Figure BDA0003256595540000091
表3
Figure BDA0003256595540000092
对照样品1为市售葡萄糖酸钙颗粒。
对照样品2为湿法制粒获得，制备方法为：取葡萄糖酸钙100g、乳酸钙100g、蔗糖400g，加入湿法制粒机，搅拌频率25Hz，搅拌2分钟，缓慢加入乳酸水溶液(乳酸10g+水0.3L)，开启切刀，切刀频率为30Hz，搅拌频率不变，3分钟后停止制粒，干燥，整粒。
对照样品3为原料药气流粉碎后湿法制粒获得，制备方法为：取适量葡萄糖酸钙、乳酸钙，分别使用气流粉碎机粉碎，备用；取气流粉碎的葡萄糖酸钙100g、气流粉碎的乳酸钙100g、蔗糖400g，加入湿法制粒机，搅拌频率25Hz，搅拌2分钟，缓慢加入乳酸水溶液(乳酸10g+水0.3L)，开启切刀，切刀频率为30Hz，搅拌频率不变，3分钟后停止制粒，干燥，整粒。
对照样品4为原料药喷雾干燥后湿法制粒获得，制备方法为：称取适量葡萄糖酸钙和乳酸钙各200g，加入2L的水，加热溶解，进行喷雾干燥，得喷雾干燥粉，备用；取喷雾干燥粉200g、蔗糖400g，加入湿法制粒机，搅拌频率25Hz，搅拌2分钟，缓慢加入乳酸水溶液(乳酸10g+水0.3L)，开启切刀，切刀频率为30Hz，搅拌频率不变，3分钟后停止制粒，干燥，整粒。
对照药品5为市售复方葡萄糖酸钙口服溶液。
结果显示，市售葡萄糖酸钙颗粒使用40℃的水溶解，溶解时间约10min(600s)，并且溶解后为类白色浑浊溶液，高温放置30天，口感、含量无显著变化，有关物质显著增加。用常规湿法制粒进行制粒，所得颗粒的溶解时间达15min，并且溶液为类白色浑浊溶液。即使对原料药进行处理后使用湿法制粒，虽溶液变为无色澄清透明溶液，但溶解时间仍然较长(5min以上)。使用乳酸-水溶液作为黏合剂溶液进行流化床制粒，所得颗粒的溶解时间约12min，溶液为类白色浑浊溶液。
本发明实施例使用葡萄糖酸钙-乳酸钙-乳酸-水的混合物作为黏合剂溶液进行流化床制粒，所得颗粒的溶解时间不超过30s。可见，将原料药配制成黏合剂溶液，采用流化床制粒，所得颗粒剂的溶解时间显著缩短，解决了市售葡萄糖酸钙颗粒溶解慢问题。并且本发明实施例采用流化床制粒所得颗粒的稳定性更好，在高温条件下储存，有关物质显著低于市售葡萄糖酸钙颗粒和复方葡萄糖酸钙口服溶液。同时，本发明实施例采用流化床制粒所得颗粒具有较优口感，显著提高儿童临床使用的顺应性。
实施例2复方葡萄糖酸钙颗粒的制备2
1)取蔗糖，粉碎至-80目，备用；
2)取纯化水1.2L，加热煮沸，依次加入葡萄糖酸钙0.5kg、乳酸钙0.5kg及乳酸0.05kg，持续加热，搅拌溶解，补加纯化水，控制固含量为47％，搅拌混匀，得制粒液；
3)向流化床中加入粉碎后的蔗糖粉2kg，作为制粒的固体粉末，开启流化床，按照表5中所列数据设定喷射阶段的进气空气体积、喷射空气压力和喷涂率，其他制粒参数见表4，分别喷入黏合剂溶液【步骤2)中所得制粒液】，制粒，出料，得复方葡萄糖酸钙颗粒样品7-11。
表4制粒参数
Figure BDA0003256595540000111
观察上述5个样品制粒过程，并检测颗粒有关物质及溶解时间，结果见表5。
表5
Figure BDA0003256595540000112
结果显示，进气空气体积在150～190m3/h，喷涂率在30～70g/min，喷射空气压力在0.5～1.5bar之间，制粒过程顺利，所制颗粒有关物质无显著差异，溶解时间在21-26秒(s)之间。可见，采用流化床制粒，不同的制粒参数所得颗粒能较快溶解于水，溶解时间不超过1分钟(min)。
实施例3复方葡萄糖酸钙颗粒的制备3
1)取蔗糖，粉碎至-80目，备用；
2)取适量纯化水，加热煮沸，加入表6中所列处方量的葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸，持续加热，搅拌溶解，补加纯化水，控制固含量为47％，搅拌混匀，得制粒液；
3)流化床中加入粉碎后的蔗糖粉2kg，作为制粒的固体粉末，开启流化床，制粒参数见表1，分别喷入黏合剂溶液【步骤2)中所得制粒液】，制粒，出料，得复方葡萄糖酸钙颗粒样品12-19。
分别取上述8个样品，测定溶解时间，观察性状，品尝口感，结果见表6。
表6
Figure BDA0003256595540000121
结果显示，在葡萄糖酸钙-乳酸钙-乳酸-水体系的黏合剂溶液中，葡萄糖酸钙在500～1000g、乳酸钙在0～500g，乳酸在30～90g之间，即钙盐和乳酸的质量比为1∶0.03～0.09，所得颗粒的溶解时间均不超过1min，口感良好，满足临床使用顺应性。
实施例4复方葡萄糖酸钙颗粒的制备4
1)取蔗糖，粉碎至-80目，备用；
2)取纯化水1.2L，加热煮沸，依次加入葡萄糖酸钙500g、乳酸钙500g及乳酸50g，持续加热，搅拌溶解，补加纯化水，控制固含量为47％，搅拌混匀，得制粒液；
3)流化床中加入粉碎后不同量的蔗糖(参见表7)，作为制粒的固体粉末，开启流化床，制粒参数见表1，分别喷入黏合剂溶液【步骤2)中所得制粒液】，制粒，出料，得复方葡萄糖酸钙颗粒样品20-23。
记录上述制粒过程，取上述样品，品尝口感，测定溶解时间，结果见表7。
表7蔗糖用量筛选
Figure BDA0003256595540000131
结果显示，蔗糖用量为1～2.5kg，即葡萄糖酸钙和乳酸钙的重量和与蔗糖的重量之比为1∶1～2.5，制粒顺利，所得颗粒的溶解时间均不超过1min，并且口感适宜。
实施例5复方葡萄糖酸钙颗粒的制备5
1)按照表8中的目数粉碎得到不同目数的蔗糖，备用；
2)取纯化水1.2L，加热煮沸，依次加入葡萄糖酸钙500g、乳酸钙500g及乳酸50g，持续加热，搅拌溶解，补加纯化水，控制固含量为47％，搅拌混匀，得制粒液；
3)流化床中加入粉碎后蔗糖2kg，作为制粒的固体粉末，开启流化床，制粒参数见表1，分别喷入黏合剂溶液【步骤2)中所得制粒液】，制粒，出料，得复方葡萄糖酸钙颗粒样品24-28，
记录上述制粒过程，并称取上述样品，测定溶解时间，结果见表8。
表8
Figure BDA0003256595540000132
结果显示，蔗糖粉碎目数为-40～-200目之间，制粒顺利，所得颗粒的溶解时间均不超过1min。
实施例6结构表征
取本发明实施例样品3与传统制粒工艺制备的对照样品2，用扫描电子显微镜(SEM)观察颗粒表面结构，用透射电镜(TEM)观察颗粒的粒子形态，结果见图1和图2，其中左图是对照样品2的SEM和TEM图，右图是本发明实施例的样品3的SEM和TEM图。
SEM显示，本发明颗粒是层层包裹、多孔、类球状微小颗粒构成的大颗粒，传统制粒工艺对照样品颗粒为表面致密、无层状结构的大颗粒。TEM显示，本发明颗粒已不存在明显的晶体结构，是小球状的葡萄糖酸钙-乳酸钙-乳酸-蔗糖的复合体。
另取本发明实施例的样品3、样品6、传统制粒工艺制备的对照样品2、葡萄糖酸钙、乳酸钙、蔗糖，分别用X射线粉来衍射仪(XRD)检测，所得XRD图谱如图3所示。对本发明实施例所制备的样品1-2、4-5、7-28进行XRD检测，所得XRD图谱与样品3的XRD图谱基本相同。
XRD结果显示，传统制粒工艺制备的对照样品的葡萄糖酸钙、乳酸钙和辅料衍射峰明显，而本发明实施例的样品中葡萄糖酸钙、乳酸钙峰几近消失，辅料峰强度显著下降。可见，传统制粒工艺制备的对照样品仅是将原辅料黏合在一起，是一种物理的混合，而本发明实施例得到的复方葡萄糖酸钙颗粒是一种复杂的复合体，与传统制粒工艺制备的颗粒剂在结构上有显著的不同，由此带来理化特性的显著差异，例如在水中的溶解时间显著缩短。
实施例7加速稳定性实验
取本发明实施例的样品3，放置于加速(40℃±2℃，75％RH±5％RH)条件下，分别于第0月、1月、2月、3月及6月取样，检测有关物质、含量及溶解时间，品尝口感，结果如表9所示。
表9
Figure BDA0003256595540000141
结果显示，本发明实施例制备的样品在加速条件下6月，稳定性良好，颗粒的溶解时间均不超过1min，口感良好，满足临床使用顺应性。
实施例8长期稳定性实验
取本发明实施例的样品3，放置于长期(25℃±2℃，60％RH±5％RH)条件下，分别于第0月、6月取样，检测有关物质、含量及溶解时间，品尝口感，结果如表10所示。
表10
Figure BDA0003256595540000151
结果显示，本发明实施例制备的样品在长期条件下6月，稳定性良好，颗粒的溶解时间均不超过1min，口感良好，满足临床使用顺应性。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (54)

1.一种钙颗粒剂，包含药学上可接受的钙盐、乳酸和甜味剂，该颗粒剂通过流化床制粒法制备而成，所述流化床制粒法中固体粉末为甜味剂粉末，并且黏合剂溶液为含有药学上可接受的钙盐和乳酸的溶液，
其中所述的药学上可接受的钙盐选自由乳酸钙、葡萄糖酸钙、醋酸钙、抗坏血酸钙及其任意组合组成的组，
所述的甜味剂选自由蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇、低聚异麦芽糖及其任意组合组成的组，
所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1:0.01～0.12，黏合剂溶液的固含量为30％～60％，
甜味剂粉末的投料量为黏合剂溶液中的药学上可接受的钙盐的质量的1～2.5倍，
甜味剂粉末为-40～-200目的粉末。
2.权利要求1的钙颗粒剂，其中所述黏合剂溶液为含有药学上可接受的钙盐和乳酸的水溶液。
3.权利要求1的钙颗粒剂，其中所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1:0.02～0.1。
4.权利要求3的钙颗粒剂，其中所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1:0.03～0.09。
5.权利要求1的钙颗粒剂，其中甜味剂粉末的投料量为黏合剂溶液中的药学上可接受的钙盐的质量的1～2倍。
6.权利要求1-5任一项的钙颗粒剂，其中黏合剂溶液的固含量为45％～50％。
7.权利要求1-5任一项的钙颗粒剂，其中所述的药学上可接受的钙盐选自由葡萄糖酸钙、乳酸钙及二者的组合组成的组。
8.权利要求7的钙颗粒剂，其中所述的药学上可接受的钙盐为葡萄糖酸钙。
9.权利要求7的钙颗粒剂，其中所述的药学上可接受的钙盐为乳酸钙。
10.权利要求7的钙颗粒剂，其中所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合。
11.权利要求7的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10:0～1。
12.权利要求7的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8:0～1。
13.权利要求7的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6:0～1。
14.权利要求7的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5:0～1。
15.权利要求7的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～2:0～1。
16.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10:0.1～1。
17.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8:0.1～1。
18.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6:0.1～1。
19.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5:0.1～1。
20.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～2:0.1～1。
21.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10:1。
22.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8:1。
23.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6:1。
24.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5:1。
25.权利要求10的钙颗粒剂，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～4:1。
26.权利要求1的钙颗粒剂，其中所述的甜味剂为蔗糖。
27.一种制备钙颗粒剂的方法，包括：
1)提供固体粉末和黏合剂溶液；
2)向流化床中加入固体粉末，喷入黏合剂溶液，制粒，
其中：所述固体粉末为甜味剂粉末，并且所述黏合剂溶液为含有药学上可接受的钙盐和乳酸的溶液；
所述的药学上可接受的钙盐选自由乳酸钙、葡萄糖酸钙、醋酸钙、抗坏血酸钙及其任意组合组成的组；
所述的甜味剂选自由蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇、低聚异麦芽糖及其任意组合组成的组；
所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1:0.01～0.12，所述黏合剂溶液的固含量为30％～60％；
所述甜味剂粉末的投料量为黏合剂溶液中的药学上可接受的钙盐的质量的1～2.5倍；
所述甜味剂粉末为-40～-200目的粉末。
28.权利要求27的方法，其中所述固体粉末为甜味剂粉末，并且所述黏合剂溶液为含有药学上可接受的钙盐和乳酸的水溶液。
29.权利要求27的方法，其中所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1:0.02～0.1。
30.权利要求29的方法，其中所述黏合剂溶液中药学上可接受的钙盐和乳酸的质量比为1:0.03～0.09。
31.权利要求27的方法，其中所述甜味剂粉末的投料量为黏合剂溶液中的药学上可接受的钙盐的质量的1～2倍。
32.权利要求27的方法，其中所述黏合剂溶液的固含量为45％～50％。
33.权利要求27的方法，其中所述的甜味剂为蔗糖。
34.权利要求27的方法，其中所述的药学上可接受的钙盐选自由葡萄糖酸钙、乳酸钙及二者的组合组成的组。
35.权利要求34的方法，其中所述的药学上可接受的钙盐为葡萄糖酸钙。
36.权利要求34的方法，其中所述的药学上可接受的钙盐为乳酸钙。
37.权利要求34的方法，其中所述的药学上可接受的盐为葡萄糖酸钙和乳酸钙的组合。
38.权利要求34的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10:0～1。
39.权利要求34的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8:0～1。
40.权利要求34的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6:0～1。
41.权利要求34的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5:0～1。
42.权利要求34的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～2:0～1。
43.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10:0.1～1。
44.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8:0.1～1。
45.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6:0.1～1。
46.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5:0.1～1。
47.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～2:0.1～1。
48.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.1～10:1。
49.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.2～8:1。
50.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.5～6:1。
51.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为0.8～5:1。
52.权利要求37的方法，其中葡萄糖酸钙和乳酸钙的质量比为1～4:1。
53.权利要求1-26任一项的钙颗粒剂在制备药物中的用途，所述药物用于儿童、妊娠或哺乳期妇女、绝经期妇女或老年人补钙或用于预防或治疗钙缺乏症、急性低血钙或低血钙引起的抽搐、荨麻疹、急性湿疹或皮炎。
54.权利要求53的用途，其中所述钙缺乏症为骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全或佝偻病。
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