JP2024010032A - ボルチオキセチン臭化水素酸塩を含む口腔内味マスキング用コーティング顆粒、固体分散体及び製剤 - Google Patents

ボルチオキセチン臭化水素酸塩を含む口腔内味マスキング用コーティング顆粒、固体分散体及び製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】ボルチオキセチンによる口腔粘膜や舌面への刺激とその不快な食感という問題を解決した、患者のコンプライアンスと順応性を向上させる即時放出剤形のボルチオキセチンの味マスキング製剤を提供する。【解決手段】ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩及び薬物に許容される味マスキング補助材料を含むボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の口腔内分散型製剤である。好ましくは、味マスキング補助材料でコーティングされてコーティング顆粒を形成しており、味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、又はポリビニルアルコールである、口腔内分散型製剤とする。【選択図】図１

Description

本願は、医薬品の技術分野に関し、具体的には口腔内味マスキング用コーティング顆粒、固体分散体、組成物及び製剤に関する。
ボルチオキセチンは、マルチターゲット抗うつ薬であり、５－ＨＴ３受容体拮抗作用と５－ＨＴ１Ａ受容体作動作用を併せ持ち、大うつ病性障害の治療に用いられている。現在、ボルチオキセチンの臭化水素酸塩が有効成分として臨床的に使用されている。武田薬品工業（Ｔａｋｅｄａ）とルンドベック（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）によって共同開発され、２０１３年９月３０日にＦＤＡに承認され、販売され、商品名がトリンテリックス（Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ）であり、承認規格が５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、剤形がフィルムコーティング錠である。
ボルチオキセチン臭化水素酸塩の化学名は、１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩であり、英語名は、Ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅであり、分子式はＣ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ・ＨＢｒである。また、ＵＳ９５６２０２４Ｂ２には、ボルチオキセチンのヘミ臭化水素酸塩化合物、すなわち、２つごとのボルチオキセチン分子が１つの臭化水素酸分子を共有し、分子式がＣ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ・１／２ＨＢｒであるものが開示されている。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ・ＨＢｒとＣ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ・１／２ＨＢｒの構造式は以下のとおりである：
Figure 2024010032000002
うつ病は、一般的な病気であり、臨床的需要が高い。しかしながら、うつ病患者は、発症時に、治療を拒否したり協力しなかったりし、医療スタッフや家族看護者が気付かないうちに薬を吐き出す場合がよくある。通常の錠剤やカプセルは、「一体型錠剤」であり、精神病患者、高齢者、及び長期寝たきりの患者が服用すると、食道に錠剤が詰まることなどのリスクもある。したがって、患者の服薬コンプライアンス又は順応性を向上させるために、より適切な剤形が臨床的に必要とされている。口腔内分散製剤により、薬物は、粒子状製剤（例えば、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤）の状態又は液体製剤（例えば、経口懸濁液）の状態で口腔内に存在するか、又は口腔内で粒子の状態又は液体の状態に迅速に変更することができる（例えば、口腔内崩壊錠、口腔内分散錠）。口腔内分散製剤は、うつ病患者の順応性を向上させる最も適切な技術的手段であり、口腔内崩壊錠は、使用しやすく、持ち運びや輸送に便利で、品質が安定しているため、最適な剤形である。例えば、アルプラゾラム口腔内崩壊錠、オランザピン口腔内崩壊錠及びリスペリドン口腔内崩壊錠などである。
ボルチオキセチン原薬の物理的・化学的特性及び臨床的順応性などの様々な原因で、これまでに他の剤形はほとんど販売されていない。
ボルチオキセチンの臭化水素酸塩とヨーロッパで販売されている乳酸塩は、いずれは口腔粘膜に強い刺激を与え、口腔に曝されると、ユーザーに不快感を与え、特に舌面に刺激感があり、口をすすいでも、その刺激感が半日以上続く。これは、服薬の順応性に影響を与え、口腔に曝される経口製剤におけるその適用を制限する。したがって、粘膜刺激の問題を解決するために、フィルムコーティング錠以外の口腔内分散剤形の経口製剤を調製する必要がある。
薬物の不快な味を克服するために、通常、２つの方法が使用されている。第１の方法は、薬物の溶解度を低下させ、口腔内での薬物の暴露量を減らすことである。もう一つの方法は、味覚受容体と相互作用する薬物の能力を変えることであり、これによる味覚関連受容体への影響のため、潜在的に未知の毒性や副作用をもたらす場合がある。したがって、第１の方法は、患者にとってより安全である。薬物による口腔への刺激を軽減するために、口腔内での薬物の暴露量を低減し、薬物の溶出速度を低下させる必要があるが、薬物の溶出速度を低下させる一方では、薬物の吸収を遅くするため、即時放出剤形の吸収及び代謝速度に影響を及ぼし、薬物の有効性及び安全性に影響を及ぼすことになる。このような技術的矛盾は、該製品が口腔内味マスキング即時放出剤形で販売されていない主な技術的障害である。特に、患者の病状が改善し、服薬に協力して通常の即時放出コーティング錠に変えると、２つの剤形の溶出、吸収及び代謝の速度が異なるため、薬物を変えた後に患者に潜在的な生理的及び病理学的問題を引き起こす。
矯味剤を用いて味を矯正することも、原薬の苦しみなどの不快な食感を調節する方法であるが、矯味剤は、ボルチオキセチンによる刺激を改善する効果が非常に低い。
販売が承認されているボルチオキセチン乳酸塩経口液剤は刺激が強いため、市場に出た後、長年にわたっても市場の認可を受けていない。したがって、早急にうつ病患者に適する新規な口腔内暴露型味マスキング用即時放出製剤を開発して、臨床個別化投与を満足しなければならない。
ボルチオキセチンによる口腔粘膜や舌面への刺激とその不快な食感という問題を解決するために、本願の１つ又は複数の実施形態は、適切な補助材料及び製造方法を採用することにより、患者のコンプライアンスと順応性を向上させる即時放出剤形のボルチオキセチンの味マスキング製剤を提供する。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の口腔内分散製剤は、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩及び薬物に許容される補助材料を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の口腔内分散製剤は、錠剤、顆粒、カプセル、粉末、懸濁液、乾燥懸濁剤、溶液剤である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、錠剤は、口腔内崩壊錠又は口腔内分散錠である。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤は、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩、薬物に許容される味マスキング補助材料を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の口腔内分散味マスキング製剤には、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、前記味マスキング補助材料でコーティングされて、コーティング顆粒を形成する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記コーティング顆粒中の前記味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、又はポリビニルアルコールである。
本願の１つ又は複数の実施形態において、、前記コーティング顆粒中の前記味マスキング補助材料は、アルカリ性補助材料を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記コーティング顆粒は、粘着防止剤を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤中のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記固体分散体中の味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール又はポリエチレングリコール系である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記固体分散体中の味マスキング補助材料は、アルカリ性補助材料を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記固体分散体中のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、アルカリ性補助材料と混合する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記固体分散体中のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はメグルミンのうちの少なくとも１種と混合して、組成物を形成する。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング性コーティング顆粒では、前記味マスキング性コーティング顆粒の味マスキング性コーティング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、又はポリビニルアルコール系である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記味マスキング性コーティング補助材料は、アルカリ性補助材料を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記味マスキング性コーティング補助材料は、粘着防止剤を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング性固体分散体において、味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール又はポリエチレングリコール系である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記味マスキング補助材料は、アルカリ性補助材料を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング組成物は、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩、アルカリ性補助材料を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記味マスキング組成物のアルカリ性補助材料は、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はメグルミンのうちの少なくとも１種である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、又は味マスキング性固体分散体中のメタクリル酸共重合体系は、ポリアクリル酸樹脂である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、又は味マスキング性固体分散体中のポリアクリル酸樹脂は、ポリアクリル酸樹脂ＩＩ又はポリアクリル酸樹脂ＩＶである。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤又は味マスキング性コーティング顆粒中のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料でコーティングされて、コーティング顆粒を形成しており、前記コーティング顆粒は、さらに、味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成しており、また形成された固体分散体は、さらにアルカリ性補助材料と混合する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤又は固体分散体中の前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成しており、前記固体分散体は、さらに、味マスキング補助材料でコーティングされて、コーティング顆粒を形成しており、また形成されたコーティング顆粒は、さらにアルカリ性補助材料と混合する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤又は味マスキング性コーティング顆粒中のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料でコーティングされて、コーティング顆粒を形成しており、また形成されたコーティング顆粒は、さらにアルカリ性補助材料と混合する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤又は固体分散体中の前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成しており、また形成された固体分散体は、さらにアルカリ性補助材料と混合する。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、口腔内分散味マスキング製剤又は味マスキング性コーティング顆粒中の味マスキング性コーティング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、又はポリビニルアルコール系である。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、口腔内分散味マスキング製剤又は味マスキング性固体分散体中の味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール又はポリエチレングリコール系である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤又は味マスキング組成物中のアルカリ性補助材料は、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はメグルミンのうちの少なくとも１種である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体又は味マスキング組成物中のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩と、コーティング又は固体分散体を形成する薬物に許容される味マスキング補助材料との重量比は、１：０．１～１：５、例えば、１：０．３～１：３、１：０．５～１：１．５、又は例えば、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：２、１：３、１：４又は１：５である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩と薬物に許容されるアルカリ性補助材料との重量比は、１：０．０１～１：１．１、例えば、１：０．０１～１：１、又は例えば、１：０．０１、１：０．０２、１：０．０３、１：０．０４、１：０．０５、１：０．０６、１：０．０７、１：０．０８、１：０．０９、１：０．１、１：０．５、１：１、１：１．１である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体又は味マスキング組成物は、結晶性又はアモルファスである。
本願の１つ又は複数の実施形態において、本願の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体又は味マスキング組成物は、充填剤、矯味剤、放出調節剤、可塑剤、粘着防止剤、及び／又は崩壊剤を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、該粘着防止剤は、タルクであり、味マスキング性コーティング顆粒の総重量の５％～２５％、例えば、１０％～２０％、又は例えば、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％又は２０％を占める。
本願の１つ又は複数の実施形態において、該矯味剤は、ネオテームであり、前記口腔内分散味マスキング製剤の総重量の０．０５％～０．５％、例えば、０．１％、０．２％、０．３％を占める。
本願の１つ又は複数の実施形態において、該放出調節剤は、ポリエチレングリコール又はアルカリ性補助材料である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、該崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びそれらの組み合わせであり、前記口腔内分散味マスキング製剤の総重量の１％～８％、好ましくは２％～６％を占める。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体又は味マスキング組成物は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤、溶液剤に製造される。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記錠剤は、口腔内崩壊錠又は分散錠である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散製剤、口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体又は味マスキング組成物中のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、アモルファス又は結晶である。
本願の１つ又は複数の実施形態は、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の口腔内分散剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物、又は口腔内分散味マスキング製剤の製造における使用を提供する。本願の１つ又は複数の実施形態において、前記製造される口腔内分散剤又は口腔内分散味マスキング製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤、溶液剤である。本願の１つ又は複数の実施形態において、前記錠剤は、口腔内崩壊錠又は分散錠である。
本願の１つ又は複数の実施形態は、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩の口腔内分散剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物、又は口腔内分散味マスキング製剤の製造における使用を提供する。本願の１つ又は複数の実施形態において、前記製造される口腔内分散剤又は口腔内分散味マスキング製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤、溶液剤である。本願の１つ又は複数の実施形態において、前記錠剤は、口腔内崩壊錠又は分散錠である。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング性コーティング顆粒又はそれらの製剤を製造する方法は、
ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を取得するステップ（１）と、
味マスキング補助材料を溶媒に分散させ、流動床により、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を前記味マスキング補助材料でコーティングされ、溶媒を除去した後、味マスキング補助材料でコーティングされたボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を取得するステップ（２ａ）と、又は
前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末及び味マスキング補助材料を溶剤に添加して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の懸濁液を形成し、流動床、噴霧乾燥又は蒸発により溶剤を除去した後、味マスキング補助材料でコーティングされたボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を取得するステップ（２ｂ）と、
任意選択に、前記コーティングされたボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を製剤に製造するステップ（３）と、を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕した後に２０～３００メッシュ、例えば、１００、１５０又は２００メッシュのふるいにかける。
本願の１つ又は複数の実施形態において、味マスキング補助材料及び放出調節剤を溶剤に分散させる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記放出調節剤は、ポリエチレングリコール又はアルカリ性補助材料である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンである。
好ましくは、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末、味マスキング補助材料、放出調節剤及び可塑剤を溶媒に添加して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の懸濁液を形成し、より好ましくは、前記可塑剤は、ポリエチレングリコール又はクエン酸トリエチルであり、好ましくは、前記溶剤は、水、エタノール又はジクロロメタンである。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の固体分散体又はそれらの製剤を製造する方法は、
ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を取得するステップ（１）と、
前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を味マスキング補助材料と混合し、５０～１５０℃下で、加熱して軟化又は液化し、降温して固化し、粉砕した後に粉末を取得するステップ（２ａ）と、又は
前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末及び味マスキング補助材料を溶剤に溶解し、蒸留、流動床又は噴霧乾燥により溶媒を除去して、粉末を取得するステップ（２ｂ）と、
任意選択に、ステップ（２ａ）又は（２ｂ）で取得した粉末を製剤に製造するステップ（３）と、を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕した後に２０～３００メッシュ、例えば、１００、１５０又は２００メッシュのふるいにかける。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末、味マスキング補助材料及び放出調節剤を混合する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンである。
本願の１つ又は複数の実施形態は、前記味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール又はポリエチレングリコール系である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記メタクリル酸共重合体系は、ポリアクリル酸樹脂である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記ポリアクリル酸樹脂は、ポリアクリル酸樹脂ＩＩ又はポリアクリル酸樹脂ＩＶである。
本願の１つ又は複数の実施形態は、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング組成物又はそれらの製剤を製造する方法は、
ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を取得するステップ（１）と、
前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末をアルカリ性補助材料と混合して味マスキング組成物を取得するステップ（２）と、
任意選択に、前記味マスキング組成物を製剤に製造するステップ（３）と、を含む。
好ましくは、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕した後に５０～３００メッシュ、より好ましくは、１００～２００メッシュのふるいにかける。
好ましくは、前記アルカリ性補助材料は、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はメグルミンである。
本願の１つ又は複数の実施形態において、本分野の一般的な方法で前記粉末を一般的な製剤に製造することができる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩と薬物に許容される味マスキング補助材料との重量比は、１：０．１～１：５、例えば、１：０．５～１：１．５、１：０．３～１：１．５、１：０．３～１：１．３、又は例えば、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：２、１：３、１：４又は１：５であり、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩と薬物に許容されるアルカリ性補助材料との重量比は、１：０．０１～１：１．１、好ましくは１：０．０１～１：１である。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩及びポリアクリル酸樹脂ＩＶを含む固体分散体では、前記ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶとの重量比は、１：０．１～１：５、例えば、１：０．３～１：２、１：０．５～１：１．５、又は例えば、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：２、１：３、１：４又は１：５である。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩及びポリアクリル酸樹脂ＩＶを含む固体分散体では、前記ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶとの重量比は、１：０．１～１：５、１：０．３～１：２、１：０．５～１：１．５、又は例えば、１：０．１、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：２、１：３、１：４又は１：５である。 本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶを含む固体分散体は、図２０に示す特徴的なピークを有する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶを含む固体分散体は、図２２に示す特徴的なピークを有する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶを含む固体分散体、又はボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶで形成された固体分散体に対して、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角で表されるＸ－線粉末回折パターンは、４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．２±０．２°、２２．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶを含む固体分散体、又はボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶで形成された固体分散体に対して、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角で表されるＸ－線粉末回折パターンは、４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１６．６±０．２°、１７．４±０．２°、１９．２±０．２°、２１．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°、２８．２±０．２°及び２９．０±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶを含む固体分散体、又はボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶで形成された固体分散体は、さらにＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００及びＰＥＧ ８０００のうちの少なくとも１種を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記ポリアクリル酸樹脂ＩＶと、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００及びＰＥＧ ８０００のうちの少なくとも１種との重量比は、１：０．０５～１：２、例えば、１：０．０５、１：０．１、１：０．５、１：１、１：１．５又は１：２である。
本願の１つ又は複数の実施形態は、本願のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物の、抗うつ薬の製造における使用を提供する。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、本願のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物は、うつ病の治療又は抗うつ薬の製造に使用される。
本願の１つ又は複数の実施形態に係るうつ病を治療する方法は、必要とする対象に上記請求項のいずれか１項に記載のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物を投与することを含む。
発明を実施するための形態
本願の１つ又は複数の実施形態において、口腔内分散製剤により、薬物は、粒子状製剤（例えば、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤）の状態又は液体製剤（例えば、経口懸濁液）の状態で口腔内に存在するか、又は口腔内で粒子の状態又は液体の状態に迅速に変更することができる（例えば、口腔内崩壊錠、口腔内分散錠）。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末を、適切な味マスキング高分子補助材料で包埋するか又はコーティングして、コーティング顆粒を取得し、その後に、経口製剤の周知の製造方法で口腔内分散製剤に製造する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散製剤は、ボルチオキセチン臭化水素酸塩、味マスキング用ポリマー、キトサン、脱アセチル化キトサンのうちの一つのポリマー及びその他の補助材料を含み、調合比率（重量比）は、ボルチオキセチン臭化水素酸塩：ジメチルアミノエチル単位を含むポリマー、キトサン、又は脱アセチル化キトサン＝１：０．１～１：５、例えば、０．３～１：３である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散製剤は、味マスキング性コーティング顆粒の製造プロセスにおける粘着を防止するために、さらに調合比率（味マスキング性顆粒の総重量を占める比率）が５％～２５％の粘着防止剤を含む。該粘着防止剤は、タルクであってよい。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散製剤は、さらに調合比率（製剤の総重量を占める比率）が０．０５％～０．５％の矯味剤を含む。矯味剤は、ネオテーム（Ｎｅｏｔａｍｅ）であってよい。
本願の１つ又は複数の実施形態は，ボルチオキセチン臭化水素酸塩と適切な高分子補助材料を結晶性又は非晶性の固体分散体に製造し、その後に、経口製剤の周知の製造方法で口腔内分散製剤に製造する第２の解決手段を提供する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、該ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤は、ボルチオキセチン臭化水素酸塩、味マスキング用ポリマー、キトサン、脱アセチル化キトサンのうちの一つのポリマー及びその他の補助材料を含む。調合比率（重量比）は、ボルチオキセチン臭化水素酸塩：ジメチルアミノエチル単位を含むポリマー、キトサン、又は脱アセチル化キトサン＝１：０．３～１：５である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤は、さらに調合比率（製剤の総重量を占める比率）が０．０５％～０．５％の矯味剤を含む。矯味剤はネオテームであってよい。
本願の１つ又は複数の実施形態は、、弱アルカリ性補助材料を使用し、薬物が口腔内に分散するｐＨ環境を短時間に変化させることにより、口腔内での薬物溶出が刺激閾値以下であり、胃液内で酸性ｐＨ環境に回復する第３の解決手段を提供し、口腔内暴露、消化管における溶出及び吸収代謝の問題を解決する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤は、ボルチオキセチン臭化水素酸塩、アルカリ性又は弱アルカリ性の味マスキング剤及び矯味剤を含む。調合比率（重量比）は、ボルチオキセチン臭化水素酸塩：矯味剤＝１：（０．０００１～０．０１）、例えば、１：（０．０００９～０．００９）である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤中の味マスキング剤は、薬用アルカリ性補助材料であり、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はリン酸メチルアミンを含むが、これらに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤中の矯味剤は、薬用矯味剤であり、ネオテーム（Ｎｅｏｔａｍｅ）を含むが、これに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の味マスキング性コーティング顆粒又は味マスキング性固体分散体は、口腔内分散用のボルチオキセチン臭化水素酸塩の製剤に製造することができる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の味マスキング性コーティング顆粒又は味マスキング性固体分散体の口腔内暴露又は分散製剤は、粒子状製剤（例えば、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤）の状態又は液体製剤（例えば、経口液）の状態で口腔内に存在するか、又は口腔内で粒子の状態又は液体の状態に迅速に変更することができるもの（例えば、口腔内崩壊錠、口腔内分散錠）を含むが、これらに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の薬物である味マスキング製剤を製造する方法は、少なくとも以下の方法１～方法３の３つの方法を含む。
方法一：
ボルチオキセチン臭化水素酸塩を粉砕してボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末を取得し、好ましくは、粉砕した後に２０～３００メッシュのふるいにかけ、より好ましくは、１００～２００メッシュのふるいにかけるステップ（１）と、
味マスキング補助材料を溶媒に分散させ、流動床により、前記ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末を上記味マスキング補助材料でコーティングされ、溶媒を除去した後、味マスキング補助材料でコーティングされたボルチオキセチン臭化水素酸塩を取得し、好ましくは、味マスキング補助材料及び放出調節剤を溶媒に分散させ、より好ましくは、前記放出調節剤は、ポリエチレングリコール又はアルカリ性補助材料であり、好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンであるステップ（２ａ）と、又は
前記ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末及び味マスキング補助材料を溶媒に添加して懸濁液を形成し、流動床、噴霧乾燥又は蒸発により溶媒を除去した後、味マスキング補助材料でコーティングされたボルチオキセチン臭化水素酸塩を取得し、好ましくは、前記ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末、味マスキング補助材料、及び／又は放出調節剤及び可塑剤を溶剤に添加してボルチオキセチン臭化水素酸塩の懸濁液を形成し、好ましくは、前記可塑剤は、ポリエチレングリコール又はクエン酸トリエチルであり、好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンであるステップ（２ｂ）と、
任意選択に、上記コーティングされたボルチオキセチン臭化水素酸塩を製剤に製造するステップ（３）と、を含む。
方法二：
ボルチオキセチン臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末を取得し、好ましくは、粉砕した後に２０～３００メッシュのふるいにかけ、より好ましくは、１００～２００メッシュのふるいにかけるステップ（１）と、
前記ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末を味マスキング補助材料と混合し、５０～１５０℃下で、加熱して軟化又は液化し、降温して固化し、粉砕した後に粉末を取得し、好ましくは、前記ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末と、味マスキング補助材料と放出調節剤とを混合するステップ（２ａ）と、又は
前記ボルチオキセチン臭化水素酸塩粉末及び味マスキング補助材料を溶媒に溶解し、蒸留、流動床又は噴霧乾燥により溶媒を除去し、粉末を取得し、好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンであるステップ（２ｂ）と、
任意選択に、ステップ（２ａ）又は（２ｂ）で取得した粉末を製剤に製造するステップ（３）と、を含む。
方法三：
ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を取得し、好ましくは、粉砕した後に５０～３００メッシュのふるいにかけ、より好ましくは、１００～２００メッシュのふるいにかけるステップ（１）と、
前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末をアルカリ性補助材料と混合して味マスキング組成物を取得し、好ましくは、前記アルカリ性補助材料は、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム又はメグルミンであるステップ（２）と、
任意選択に、上記味マスキング組成物を製剤に製造するステップ（３）と、を含む。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記方法では、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を使用してもよく、アモルファス又は結晶性のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を使用してもよい。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記３つの製造方法は、独立して実施してもよく、互いに組み合わせて実施してもよく、また、製剤の周知の製造プロセスに基づいて組み合わせて実施してもよい。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記製造方法における放出調節剤は、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを含むが、これらに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記製造方法における可塑剤は、ポリエチレングリコール及び／又はクエン酸トリエチルが含まれるが、これらに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤の製造方法では、薬物に許容される１つ又は複数種の樹脂とボルチオキセチン臭化水素酸塩を薬物に許容される１つ又は複数種の溶剤に共溶解させて、真溶液を取得し、該溶液を回転蒸発、噴霧乾燥又は流動層造粒によって溶媒を除去した後、ポリマーの限られた空間で微結晶のボルチオキセチン臭化水素酸塩の固体分散体を取得し、一般的な製剤プロセスに基づいて、他の周知の補助材料を配合量添加してから、低分子アルカリ性材料で味をマスキングすることにより、口腔内暴露型ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤を製造することもできる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ポリアクリル酸樹脂ＩＶとボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を溶剤に溶解し、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶとの重量比は、１：０．１～１：５、好ましくは１：０．３～１：２、より好ましくは１：０．５～１：１．５である。溶媒を除去した後に、固体分散体を取得し、粉末結晶回折の特徴的なピークは、４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１７．４±０．２°、１９．２±０．２°及び２２．６±０．２°であり、さらに、粉末結晶回折の特徴的なピークは、４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１６．６±０．２°、１７．４±０．２°、１９．２±０．２°、２１．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°、２８．２±０．２°及び２９．０±０．２°である。安定性の研究によると、該固体分散体は、溶出が安定し、不純物が安定し、結晶性が安定することが証明されている。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチンの口腔内分散味マスキング製剤の製造方法では、薬物に許容される１つ又は複数種の樹脂とボルチオキセチン臭化水素酸塩を薬物に許容される１つ又は複数種の溶剤に共溶解させ、その後に、溶液の溶解度を低下させるか、又は溶媒を除去し、ボルチオキセチン及び樹脂は、固体分散体及びその顆粒を形成し、一般的な製剤プロセスに基づいて、他の周知の補助材料を配合量添加して、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤を製造することができ、ボルチオキセチンは、イオン状態又は分子状態で樹脂に存在し、樹脂中の官能基と相互作用することにより、口腔環境で解離が遅くなり、胃液の環境を通過した後、消化管でボルチオキセチンに迅速に解離することができる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、薬物に許容される１つ又は複数種の樹脂とボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を薬物に許容される１つ又は複数種の溶剤に共溶解させ、その後に、溶液の溶解度を低下させる（例えば、貧溶媒を追加するか又は温度を下げる）か、又は溶媒を除去して、非結晶性のボルチオキセチン臭化水素酸塩の固体分散体を取得し、一般的な製剤プロセスに基づいて、他の周知の補助材料を配合量添加し、追加補助材料にアルカリ性補助材料を選択的に添加して混合することができ、アルカリ性補助材料は、粘膜や味蕾の受容体の微環境を変化させ、刺激を軽減することができ、ボルチオキセチン臭化水素酸塩は、アモルファス凝集状態で存在する。
本願の１つ又は複数の実施形態において、樹脂は、ポリアクリル酸樹脂系（Ｌ、Ｓ型又はＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型）、－ＮＨ２、ＮＲ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－、－ＳＯ３Ｈ、又は－ＳＯ３ －の官能基を含むメタクリル酸樹脂系、ジビニルベンゼン系樹脂系、及びポリスチレン樹脂などの線状高分子材料を含むが、これらに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態において、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤の製造方法では、薬物に許容される１つ又は複数種の味マスキング補助材料と、薬物に許容される１つ又は複数種の放出調節剤とボルチオキセチン臭化水素酸塩とを均一に混合し、ホットメルト造粒及びホットメルト押出プロセスにより固体分散体を製造した後、一般的な製剤プロセスに基づいて、他の周知の補助材料を配合量添加し、固体分散体をさらにアルカリ性味マスキング補助材料と混合することができ、さらに味マスキング補助材料でコーティングされてもよい。該ボルチオキセチン臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤は、口腔環境でゆっくりと放出されるか、又は放出されず、胃液の環境を通過した後、消化管でボルチオキセチンに迅速に解離し、消化管に吸収される。
本願の１つ又は複数の実施形態において、アルカリ性の線状高分子材料は、ポリアクリル酸樹脂系（例えば、ＩＩ型又はＩＶ型）、キトサン、又はアミノ糖ポリマーを含むが、これらに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態において、前記放出調節剤は、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースを含むが、これらに限定されない。
発明者は、ボルチオキセチンヘミ塩（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ・１／２ＨＢｒ）はボルチオキセチンモノ塩（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ・ＨＢｒ）よりも刺激性が明らかに低下しており、完全に同じＣ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓの量に換算しても低下していることを意外にも発見した。口腔環境を模擬したｐＨが６．８の酢酸ナトリウム媒質において、両者は、溶解度の差が大きくない（米国薬局方の一般的な方法で検出すると、ボルチオキセチンモノ塩の溶解度が０．１５ｍｇ／ｍｌであり、ボルチオキセチンヘミ塩の溶解度が０．１４ｍｇ／ｍｌである）が、ボルチオキセチンヘミ塩の刺激性は明らかに低下する。
ボルチオキセチンヘミ塩は、口腔及び舌への刺激性がより低いため、高分子補助材料と共に固体分散体に製造されることにより、消化管におけるボルチオキセチンの溶出速度と総溶出量を大幅に向上させると共に、口腔への刺激性がないことを保証することができる。
崩壊速度は、口腔内崩壊錠の重要な臨床指標であり、各国の薬局方には、いずれも１分間内であることが推奨されており、特に患者の順応性に問題がある薬物に対して、臨床使用は速いほどよい。凍結乾燥型の口腔内崩壊錠は、凍結乾燥技術を採用し、薬物の有効成分が微粉又は溶液の状態で骨格材料の溶液均一に分散し、定量分注し、凍結乾燥した後の完成品は、５秒内に崩壊することができるが、プロセスは複雑であり、製品化しにくい。圧縮型の口腔内崩壊錠は、一般的な錠剤の製造技術を採用し、効果的な崩壊剤を使用し、ペレット化の圧力を下げることにより、１分間の崩壊時間制限に達することができるが、ペレット化の圧力を下げると、錠剤の強度に大きな影響を及ぼし、製造、輸送及び使用の際に、磨損や粉砕による不便が多いことになり、研究者が様々な崩壊剤を組み合わせて使用して取得した複合崩壊剤は、完成品が錠剤の通常の強度範囲内にあり、崩壊を１０秒内に制御することを保証できる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、複合崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンを含むが、これらに限定されない。
本願の１つ又は複数の実施形態において、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンの重量比は、１：１：１であり、製剤における重量比は、１％～８％、例えば、２％～６％である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、本願は、安全であると知られているポリマーを使用する。該種類のポリマーの現在知られている成形製品は、主にポリアクリル酸樹脂ＩＩ型及びポリアクリル酸樹脂ＩＶ型（オイドラギットＥ型）を含み、オイドラギットＥ型の英語名は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅであり、通称は、Ａｍｉｎｏ Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒであり、米国薬局方のＵＳＰ４０－ＮＦ３５版に記載されており、ＦＤＡは、口腔内崩壊錠の味マスキングに使用される場合、該ポリマーの最大日用量が２１４．２８ｍｇであることを明確にしており、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の味マスキング需要を満たすことができ、その類似薬である尤釈Ｅ１００（中国薬品商品名）は、同じ化学構造、物理的・化学的特性及び品質基準を有するため、製造の需要を満たすこともできる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、矯味剤を選択的に添加して味を矯正することにより、味を改善すると共に、様々な味を提供する。該技術で使用される矯味剤の１つは、米国薬局方のＵＳＰ４０－ＮＦ３５版に記載されており、食品添加物として広く使用されているネオテーム（Ｎｅｏｔａｍｅ）である。
本願の１つ又は複数の実施形態において、アルカリ性補助材料の味マスキング剤を使用することにより、舌への刺激性を明らかに低下させ、臨床的に投与可能な程度まで刺激を軽減することができる。
本願の１つ又は複数の実施形態において、使用される味マスキング剤は、薬物に許容される補助材料である。
本願の１つ又は複数の実施形態に係る製剤は、患者のコンプライアンス及び順応性を向上させ、ボルチオキセチン臭化水素酸塩の溶出性を向上させ、薬物のバイオアベイラビリティを潜在的に向上させ、従来技術におけるボルチオキセチンの経口製剤の剤形が単一であり、臨床的差別化及び個別化投与の需要に適応しないという欠点を解決することができる。
本願の発明者は、市販のボルチオキセチン臭化水素酸塩のフィルムコーティング錠について以下のとおり研究を行った：単回使用の規格を２０ｍｇ、１０ｍｇ及び５ｍｇとし、口腔内で分散した後にいずれも明らかな苦味及び長期間の強い遅延刺激がある。口腔への刺激により、フィルムコーティング錠以外の他の経口製剤の開発と臨床応用が制限されている。
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩（α型）のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩（β型）のＸ－線粉末回折パターンである。 尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．２３の噴霧乾燥後のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７味マスキング粉末のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α型：尤釈Ｅ１００（：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７味マスキング粉末のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩β型：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７味マスキング粉末のＸ－線粉末回折パターンである。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるオイドラギットＥ ＰＯの紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝１：０．５の混合粉末の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝１：０．５の混合ホットメルト粉末の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝１：１．５の混合粉末の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝１：１．５の混合ホットメルト粉末の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝１：５の混合粉末の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝１：５の混合ホットメルト粉末の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるポリアクリル酸樹脂ＩＶの紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル酸樹脂ＩＶ＝１：１．５の混合粉末の紫外線スキャン図である。 ０．１Ｎ塩酸におけるボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル酸樹脂ＩＶ＝１：１．５のホットメルト粉末の紫外線スキャン図である。 ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩－ポリアクリル酸樹脂ＩＶの固体分散体のＸ－線粉末回折パターンである。 ポリアクリル酸樹脂ＩＶの噴霧乾燥後のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩－ポリアクリル酸樹脂ＩＶの固体分散体のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル酸樹脂ＩＩ＝１：１．５の固体分散体のＸ－線粉末回折パターンである。 ポリアクリル酸樹脂ＩＩ（エタノール回転蒸発）のＸ－線粉末回折パターンである。 ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル酸樹脂ＩＩ＝１：１．５の固体分散体のＸ－線粉末回折パターンである。
実施例
以下、具体的な実施例により本願の実施形態を詳細に説明するが、当業者は、実施例が本願を説明するためのものに過ぎず、本願の範囲を限定するものであると見なされるべきではないことを理解されたい。
実施例において、特定の条件が示されていない場合には、一般的な条件、メーカー又はサプライヤが推奨する条件に従って行う。使用される試薬又は機器にメーカー及び具体的な型式が示されてない場合には、いずれも市場から購入できる一般的な製品である。
本願のポリアクリル酸樹脂ＩＩは、欧州薬局方によってＭｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ－ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（１：１）と命名され、米国薬局方によってＭｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｙｐｅ Ａと命名され、中国薬局方によって「聚丙火希（「火希」は火へんに希、以下同様）酸樹脂ＩＩ」と命名されており、例えば、サプライヤのローム会社（例えば、商品名がオイドラギットＬ、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＬ ＰＯである）又は安徽山河薬用補料有限公司（例えば、製品名が聚丙火希酸樹脂ＩＩである）から購入されてよい。
本願のポリアクリル酸樹脂ＩＶは、米国薬局方によってＡｍｉｎｏ Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒと命名され、中国薬局方によって「聚丙火希酸樹脂ＩＶ」と命名され、例えば、サプライヤのローム会社（例えば、商品名がオイドラギットＥ１００、オイドラギットＥ ＰＯである）、広州茂豊薬用補料有限公司（例えば、商品名が尤釈Ｅ、尤釈Ｅ１００である）又は安徽山河薬用補料有限公司（例えば、製品名が聚丙火希酸樹脂ＩＶである）から購入されてよい。
他のポリアクリル酸樹脂は、例えば、ローム会社から購入されてよく、例えば、商品名がオイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＲＳ ＰＯ、オイドラギットＳ１００である。実施例で使用される補助材料は、本願に関連する補助材料ではなく、本願を使用して製剤を製造する場合、剤形、製剤の安定性、及び臨床使用の需要に応じて、他の公知の一般的で機能的な薬用補助材料を使用してよい。実施例において、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩に対して、具体的に使用される結晶形が示されない場合には、結晶形α、β又はγがいずれも使用できることを示す。
実験で使用した機器：
Ｘ－線粉末回折（ＸＲＤ）に使用された機器は、θ－２θゴニオメーターＲＩＮＴ２０００Ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ、ＭＯモノクロメーター、シンチレーションカウンター検出器が配置されたＤ／ｍａｘ－２２００／ｐｃである。収集ソフトウェアは、ＸＧ ｏｐｅｒａｔｉｏｎである。機器は、機器付きのシリコン単結晶規格品により校正される。検出条件は、２θ走査角度範囲が３～４０°又は３～５０°であり、ステップサイズが０．０２°であり、速度が６°／分である。検出プロセスは、銅ターゲット波長が１．５４ｎｍのＫαＸ線を利用し、４０ｋＶ及び２０ｍＡの操作条件の下で、室温条件でサンプルをテストし、必要なサンプルをＳｉ Ｐ無反射板に置く。サンプルを検出前にふるいにかける。
紫外可視分光光度計：ＵＶ－２６００、日本島津。
分析バランス：ＡＵＷ１２０Ｄ、ＳＨＩＭＡＤＺＵ。
ロータリーエバポレーター：Ｒ２０５、台州市信力電子設備有限公司。
熱風循環オーブン：ＤＨＧ－９０７０Ａ、上海一恒科学機器有限公司。
ボルテックスミキサー：Ｖｏｒｔｅｘ－２、上海コ析実業有限公司。
多機能流動床：ＢＷＦ－１Ｇ、重慶英格造粒包衣技術有限公司。
真空凍結乾燥機：ＦＤ－２Ｄ、北京博医康実験機器有限公司。
回転式打錠機：ＺＰ８、上海信源製薬機械有限公司。
高効率コーティング機：Ｌａｂｃｏａｔｉｎｇ ＩＶ、深セン市信宜特科技有限公司。
乾式造粒機：ＧＬ－５Ｂ、セツ江明天機械有限公司。
整粒機：Ｐ１００、深セン市信宜特科技有限公司。
ポータブルｐＨ計：ＳＴＡＲＴＥＲ ３００。
冷凍乾燥機：ＳＣＩＥＮＴ２－３０Ｆ、寧波新芝生物科技有限公司。
フラットベッドブリスター包装機；セツ江明天機械有限公司。
関連するデータの収集方法：
ｐＨ値及び暴露量（ボルチオキセチンに基づく）の検出方法：１枚の本製品（又は２０ｍｇのボルチオキセチンに相当する粉末）を取り、５．０ｇの精製水を添加し、３６±２℃で密閉して振とうして分散させ、５分間インキュベートし、室温まで冷却し、懸濁液のｐＨ値を検出し、０．２２ｕｍのミリポアフィルターでろ過し、２．０ｍｌの次のろ液を取り、精製水で１０ｍｌに希釈して、供試溶液とし、さらに、精製水で定量的に希釈した１０ｕｇ／ｍｌ（ボルチオキセチンに基づく）の溶液を対照溶液とし、ＵＶ法で波長２２６ｎｍでの吸光度をそれぞれ検出し、ボルチオキセチンの溶出濃度と相対溶出量を計算する。
Figure 2024010032000003
対照吸光度×２０
滴定法によるボルチオキセチン臭化水素酸塩の臭素含有量の測定方法：
まず、０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸銀滴定液を調製してから、５ｍｇ／ｍｌのエオシンＹ試験液を調製する。０．３ｇのサンプルを取り、６０ｍＬのメタノールを添加し溶解し、次に２０ｍＬの水、２０ｍＬの氷酢酸及び８滴のエオシンＹ試験液を添加し、終点（ピンク）まで硝酸銀滴定液で滴定する。ブランク試験を行うことを実行する。計算式は以下のとおりである：
Ｂｒ％＝［（Ｖｓ－Ｖｂ）ｘＮｘ７．９９０］／［０．１ｘＷｘ（１－水％）］ｘ１００％
ここで、
ＶＳ＝サンプルによって消費された０．１ｍｏｌ／ｍＬの硝酸銀滴定液の体積、ｍＬ
Ｖｂ＝ブランク試験において消費された体積、ｍＬ
Ｎ＝硝酸銀滴定剤の規定度
Ｗ＝サンプルの重量、ｍｇ
水％＝サンプルの水分
７．９９０＝各ｍＬの０．１ｍｏｌ／ｍＬの硝酸銀滴定液は７．９９０ｍｇのＢｒに相当する
実施例において、味マスキング効果は、被験サンプルによる口腔、舌への苦味及び刺激に対する被験者の感受に基づいて評価される。
被験者が試した食感と刺激の等級：
０～１分の瞬間刺激 遅延刺激 苦味
＋＋＋ 刺激が強く、ほとんど耐えられない １～１５分遅れ 許容できる
＋＋ 刺激があるが、耐えられる １５～３０分遅れ 許容できる
＋ 刺激がほとんどない ３０分間以上遅れ 許容できない
５～１０人の被験者が試した後に平均値を取る。
製造例１ ボルチオキセチン遊離塩基の製造
特許文献ＷＯ２００７／１４４００５Ａ１の実施例２４の製造方法を参照しながら、ボルチオキセチンを合成する。具体的には、以下のとおりである：窒素雰囲気下、５００ｍＬの４つ口フラスコに２００ｍＬのトルエン、４０．７６ｇのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、０．３３ｇのＰｄ（ｄｂａ）２［ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）］、及び０．６８ｇのｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィン）－１，１’－ビナフチル］を順番に添加し、撹拌を開始し、そして、１９．５４ｇの２，４－ジメチルチオフェノールを添加し、白い沈殿物を析出し、４２．００ｇの２－ブロモヨードベンゼンを添加し、加熱して５時間還流反応を行い、室温まで冷却し、ろ過して、不溶性物質を除去し、ろ液を５００ｍＬの４つ口フラスコに戻し、４２．２０ｇの無水ピペラジン、４０．７６ｇのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、０．３３ｇのＰｄ（ｄｂａ）２及び０．６８ｇのｒａｃ－ＢＩＮＡＰを添加し、２時間還流反応を行い、反応が完了した。
溶液は室温まで冷却し、１００ｍＬの水を添加して抽出し、有機相をろ過し、ろ液を３×８０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、有機相を７０℃に加熱し、１６．５０ｍＬの４８％臭化水素酸（１４５．９ｍｍｏｌ）及び８．３ｍＬの水を添加し、３０分間撹拌し、室温まで冷却し、２時間保温し、ろ過し、トルエンで洗浄し、吸引乾燥し、ろ過ケーキを５０℃で１０時間真空乾燥して、４０．１８ｇの白色固体の１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩、すなわち、ボルチオキセチン臭化水素酸塩を取得し、モル収率が７５％である。
前のステップで取得した４０．１８ｇのボルチオキセチン臭化水素酸塩を２００ｍＬの水に溶解し、２００ｍＬのジクロロメタンを添加し、１５％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９－１０に調節し、３０分間保温し、静置分層させ、水相を１００ｍＬのジクロロメタンで１回抽出し、有機相と合わせ、１００ｍＬの水で洗浄し、有機相を分離し、５ｇの無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮して、２９．７ｇの白色結晶である１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、すなわち、ボルチオキセチンの遊離塩基を２９．７ｇ取得し、モル収率が９４．０％である。
製造例２ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の製造
特許ＵＳ９５６２０２４Ｂ２の実施例１の合成方法を参照しながら、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩を製造する。具体的には、以下のとおりである：８．００ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のボルチオキセチンを２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、１２２ｍＬのエタノールを添加し、超音波で溶解し、２．７０ｇの臭化水素酸（濃度が４０％重量比、１３．３ｍｍｏｌ）を取り、１６ｍＬのエタノールを添加し、超音波で溶解し、撹拌条件下、臭化水素酸のエタノール溶液をボルチオキセチンのエタノール溶液にゆっくりと滴下し、滴下プロセスにおいて固体を析出し、４０℃で回転乾燥し、４０℃で２４時間真空乾燥して溶剤を除去し、８．９１ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の白色固体であるボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩を取得し、収率が９８．５％である。滴定法で測定した臭素含有量は１１．６０％である。
製造例３ ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α結晶形の製造
特許文献ＷＯ２００７／１４４００５Ａ１の実施例４ａの製造方法を参照しながら、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α結晶形を合成する。具体的には、以下のとおりである：２．０ｇの１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを３０ｍＬの熱酢酸エチルに溶解し、０．７３ｍＬの４８％－ｗｔ臭化水素酸水溶液を添加する。反応液が濃厚な溶液になったので、撹拌を容易にするために、１０ｍＬの酢酸エチルを追加し、取得した溶液を室温で１時間撹拌する。溶液をろ過し、真空（２０℃）下で一晩乾燥させて、２．０ｇの白色固体生成物を生成し、収率が８０％である。該生成物は、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩のα結晶形生成物であり、滴定法で測定した臭素含有量は２０．７６％である。
製造例４ ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩β結晶形の製造
特許文献ＷＯ２００７／１４４００５Ａ１の実施例４ｃの製造方法を参照しながら、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α結晶形を合成する。具体的には、以下のとおりである：４９．５ｇの１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１８．５ｍＬの４８％－ｗｔの臭化水素酸水溶液を添加する。反応液が濃厚な溶液になったので、該溶液を室温で一晩撹拌する。ろ過し、真空（５０℃）下で一晩乾燥させて、２９．６ｇの白色固体生成物を生成し、収率が４７％である。該生成物は、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩のβ結晶形生成物である。滴定法で測定した臭素含有量は２０．６９％である。
製造例５ ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩γ結晶形の製造
特許文献ＷＯ２００７／１４４００５Ａ１の実施例４ｅの製造方法を参照しながら、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩γ結晶形を合成する。具体的には、以下のとおりである：１ｇの１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンを２０ｍＬの水に溶解し、８５℃まで加熱し、反応液が基本的に澄みになり、ＨＢｒ水溶液を１滴滴下して澄ませる。曇点が観察されるまで、ＨＢｒ水溶液を添加する。溶液を室温まで冷却し、ろ過し、乾燥させる。該生成物は、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩のγ結晶形生成物である。滴定法で測定した臭素含有量は２０．７３％である。
実施例１ ボルチオキセチン臭化水素酸塩＋コーティング材料の味マスキング粉末の製造
１ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末の製造
３０．００ｇの尤釈Ｅ１００と７．００ｇのＰＥＧ ６０００を４７０．０２ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１００～２００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩を１００．００ｇ、粒子サイズが３２５メッシュ未満のタルクを１０．００ｇ取り、ボトムスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、入気量とドラフトチューブの高さを調整することにより、材料が流動状態になり、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を５ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した尤釈コーティング液をスプレーし、スプレーした後、３０分間連続流動化した後に、加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが６０～１５０メッシュの粉末を収集して１２５．７９ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が８５．５７％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）６０．１４％である。
製造プロセスにおいて材料が粘着する場合は、機械を停止した後に適量のタルクを添加して、材料が流動状態にあることを保証することができる。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激性を改善したこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１を参照する。
Figure 2024010032000004
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末のＸ－線粉末回折パターンを図５に示し、尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．２３の噴霧乾燥後のＸ－線粉末回折パターンを図４に示す。
１ｂ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α型：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末の製造
３０．０９ｇの尤釈Ｅ１００と７．０５ｇのＰＥＧ ６０００を４７０．２０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１００～２００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α型を１００．０２ｇ、粒子サイズが３２５メッシュ未満のタルクを１０．０５ｇ取り、ボトムスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、入気量とドラフトチューブの高さを調整することにより、材料が流動状態になり、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を５ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した尤釈コーティング液をスプレーし、スプレーした後、３０分間連続流動化した後に、加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが６０～１５０メッシュの粉末を収集して１２７．８１ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が８６．８２％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）５２．７７％である。
製造プロセスにおいて材料が粘着する場合は、機械を停止した後に適量のタルクを添加して、材料が流動状態にあることを保証することができる。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α型粉末と比較して、刺激性を改善したこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２を参照する。
Figure 2024010032000005
ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α型：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末のＸ－線粉末回折パターンを図６に示し、尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．２３の噴霧乾燥後のＸ－線粉末回折パターンを図４に示す。
１ｃ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩β型：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末の製造
３０．００ｇの尤釈Ｅ１００と７．００ｇのＰＥＧ６０００を４７０．２０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１００～２００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩α型を１００．００ｇ、粒子サイズが３２５メッシュ未満のタルクを１０．００ｇ取り、ボトムスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、入気量とドラフトチューブの高さを調整することにより、材料が流動状態になり、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を５ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した尤釈コーティング液をスプレーし、スプレーした後、３０分間連続流動化した後に、加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが６０～１５０メッシュの粉末を収集して１２６．７８ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が８６．２４％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）５３．１３％である。
製造プロセスにおいて材料が粘着する場合は、機械を停止した後に適量のタルクを添加して、材料が流動状態にあることを保証することができる。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩β型粉末と比較して、刺激性を改善したこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３を参照する。
Figure 2024010032000006
ボルチオキセチン臭化水素酸塩β型：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末のＸ－線粉末回折パターンを図７に示し、尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．２３の噴霧乾燥後のＸ－線粉末回折パターンを図４に示す。
１ｄ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：エチルセルロースＮ１０：ＰＥＧ６０００＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末の製造
１５０．００ｇのエチルセルロースＮ１０と３．５０ｇのＰＥＧ ６０００を１５００．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１００～２００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩を５０．００ｇ、粒子サイズが３２５メッシュ未満のタルクを２５．００ｇ取り、ボトムスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、入気量とドラフトチューブの高さを調整することにより、材料が流動状態になり、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を５ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した尤釈コーティング液をスプレーし、スプレーした後、３０分間連続流動化した後に、残留エタノールを除去し、加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが６０～１５０メッシュの粉末を収集して１６２．９１ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が７１．３０％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）１９．５７％である。
製造プロセスにおいて材料が粘着する場合は、機械を停止した後に適量のタルクを添加して、材料が流動状態にあることを保証することができる。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激性を改善したこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表４を参照する。
Figure 2024010032000007
１ｅ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＲＬ１００：メグルミン＝１：０．３：０．０７の味マスキング粉末の製造
１５０．００ｇのオイドラギットＲＬ１００と３．５０ｇのメグルミンを１５００．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１００～２００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩を５０．００ｇ、粒子サイズが３２５メッシュ未満のタルクを２５．００ｇ取り、ボトムスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、入気量とドラフトチューブの高さを調整することにより、材料が流動状態になり、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を５ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した尤釈コーティング液をスプレーし、スプレーした後、３０分間連続流動化した後に、残留エタノールを除去し、加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが６０～１５０メッシュの粉末を収集すれば、取得する。
製造プロセスにおいて材料が粘着する場合は、機械を停止した後に適量のタルクを添加して、材料が流動状態にあることを保証することができる。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激性を改善したこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表５を参照する。
Figure 2024010032000008
実施例２ ボルチオキセチン臭化水素酸塩＋コーティング材料の味マスキング粉末の製造
２ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：尤釈Ｅ１００ ＝ １：０．７の味マスキング粉末の製造
７．７３ｇの尤釈Ｅ１００を７７．２０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１０．０２ｇの２００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩を上記溶液に添加し、撹拌して分散させ、１００メッシュのステンレススクリーンにかけ、材料を収集し、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した懸濁液材料をスプレーし、材料の状態を観察する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して７．８１ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が４３．９８％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４８．６３％である。
残った材料を軽く粉砕した後、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して６．２３ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が（ボルチオキセチンに基づく）３５．０８％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づく）４９．３８％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善したこと証明されている。
２つの味マスキング粉末を混合した後、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善したこと証明されている。
自作サンプル１：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
自作サンプル２：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
自作混合サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表６を参照する。
Figure 2024010032000009
２ｂ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：尤釈Ｅ１００：ＰＥＧ ６０００ ＝ １：０．７７の味マスキング粉末の製造
７．７０ｇの尤釈Ｅ１００を７７．１０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１０．００ｇの２００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩を上記溶液に添加し、撹拌して分散させ、１００メッシュのステンレススクリーンにかけ、材料を収集し、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した懸濁液材料をスプレーし、材料の状態を観察する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して６．９８ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が３９．４４％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４４．６３％である。
残った材料を軽く粉砕した後、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して５．９３ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が３３．５０％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づく）４５．３８％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善したこと証明されている。
２つの味マスキング粉末を混合した後、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善したこと証明されている。
自作サンプル１：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
自作サンプル２：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
自作混合サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表７を参照する。
Figure 2024010032000010
２ｃ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：酢酸セルロース：ＰＥＧ６０００ ＝ １：０．７：０．０７の味マスキング粉末の製造
７．００ｇ の酢酸セルロースと０．７０ｇの ＰＥＧ６０００を７０．２０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１０．００ｇの２００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩を上記溶液に添加し、撹拌して分散させ、１００メッシュのステンレススクリーンにかけ、材料を収集し、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した懸濁液材料をスプレーし、材料の状態を観察する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して６．９７ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が４０．７６％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４７．９３％である。
残った材料を軽く粉砕した後、粒径が８０メッシュ未満の粉末をふるい分けして収集し、６．００ｇの味覚マスキング粉末が得られ、収率は３３．９０％であり（ボルチオキセチンに基づく）、粉末含有量は４８．９８％である（ボルチオキセチンに基づく）。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善したこと証明されている。
２つの味マスキング粉末を混合した後、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善したこと証明されている。
自作サンプル１：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
自作サンプル２：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
自作混合サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表８を参照する。
Figure 2024010032000011
２ｄ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリビニルアルコール（低粘度） ＝ １：０．７の味マスキング粉末の製造
７．００ ｇのポリビニルアルコール（低粘度）を１００．００ ｇの精製水に添加し、９０°Ｃの水浴で溶解して撹拌し、室温まで冷却し、０．０７ ｇのクエン酸カリウムを添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１０．００ｇの２００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩を上記溶液に添加し、撹拌して分散させ、１００メッシュのステンレススクリーンにかけ、材料を収集し、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３０～３３ｍ３、入気温度を６０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した懸濁液材料をスプレーし、材料の状態を観察する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１２．７９ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が７５．２４％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）５０．９９％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善したこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表９を参照する。
Figure 2024010032000012
実施例３ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：コーティング材料＝１：１の味マスキング粉末の製造
３ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギット Ｅ１００： ＰＥＧ６０００＝ １：１：０．０７の味マスキング粉末の製造
１０．００ｇのオイドラギット Ｅ１００と０．７０ｇのＰＥＧ６０００を７０．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１０．０１ｇの２００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩を上記溶液に添加し、撹拌して分散させ、１００メッシュのステンレススクリーンにかけ、材料を収集し、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した懸濁液材料をスプレーし、材料の状態を観察する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１３．７８ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が６６．５４％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４１．７９％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善し、刺激がほとんどないこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１０を参照する。
Figure 2024010032000013
３ｂ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギット Ｌ１００： ＰＥＧ６０００＝ １：１：０．０７の味マスキング粉末の製造
１０．００ｇのオイドラギット Ｌ１００と０．７０ｇのＰＥＧ６０００を７０．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１０．００ｇの２００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩を上記溶液に添加し、撹拌して分散させ、１００メッシュのステンレススクリーンにかけ、材料を収集し、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した懸濁液材料をスプレーし、材料の状態を観察する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１４．１４ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が６８．３１％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４２．０１％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善し、刺激がほとんどないこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１１を参照する。
Figure 2024010032000014
３ｃ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：コポリビドンＡＶ６４ ＝１：１の味マスキング粉末の製造
１０．００ｇのコポリビドンＡＶ６４を７０．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
１０．００ｇの２００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩を上記溶液に添加し、撹拌して分散させ、１００メッシュのステンレススクリーンにかけ、材料を収集し、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した懸濁液材料をスプレーし、材料の状態を観察する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１４．１６ｇの味マスキング粉末を取得し、収率が７０．８０％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４２．７８％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する味マスキング粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンへミ臭化水素酸塩と比較して、刺激性を明らかに改善し、刺激がほとんどないこと証明されている。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１２を参照する。
Figure 2024010032000015
実施例４ ボルチオキセチン臭化水素酸塩：オイドラギット＝ １：０．５の混合物の製造
４ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝ １：０．５の混合物の調製
２００メッシュステンレススクリーンにかけた５．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と２．５０ｇのオイドラギットＥ ＰＯを取り、清潔で乾燥した５０ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、Ｖｏｒｔｅｘ－２ボルテックスミキサーで５分間混合し、１００メッシュステンレススクリーンにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、試験用サンプルを０．５０ｇ取り出す。残った材料を集め、直径７５ｍｍのステンレストレイに置き、ＤＨＧ－９０７０Ａ熱風循環オーブンに入れ、１２０～１３０°Ｃで３０分間加熱し、材料は半流動状態になり、取り出して冷やした後、ＢＪ－３００Ａ多機能粉砕機で数回粉砕して１００メッシュステンレススクリーンにかけ、１：０．５の混合粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する混合粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激が改善されたことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１３を参照する。
Figure 2024010032000016
４ｂ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝ １：０．５の混合物の製造
２００メッシュステンレススクリーンにかけた５．００ｇのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩と２．５０ｇのオイドラギットＥ ＰＯを取り、清潔で乾燥した５０ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、Ｖｏｒｔｅｘ－２ボルテックスミキサーで５分間混合し、１００メッシュステンレススクリーンにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、試験用サンプルを０．５０ｇ取り出す。残った材料を集め、直径７５ｍｍのステンレストレイに置き、ＤＨＧ－９０７０Ａ熱風循環オーブンに入れ、１２０～１３０°Ｃで３０分間加熱し、材料は半流動状態になり、取り出して冷やした後、ＢＪ－３００Ａ多機能粉砕機で数回粉砕して１００メッシュステンレススクリーンにかけ、１：０．５の混合粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに混合粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激が改善されたことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１４を参照する。
Figure 2024010032000017
紫外線スキャンに処理されたボルチオキセチンの最大吸収波長とピーク強度が変化しなかったことを表し、結果は図８、図９、図１０、及び図１１に示す。
４ｃ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：オイドラギットＲＳ ＰＯ＝ １：０．５の混合物の製造
２００メッシュステンレススクリーンにかけた５．００ｇのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩と２．５０ｇのオイドラギットＲＳ ＰＯを取り、清潔で乾燥した５０ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、Ｖｏｒｔｅｘ－２ボルテックスミキサーで５分間混合し、１００メッシュステンレススクリーンにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、試験用サンプルを０．５０ｇ取り出す。残った材料を集め、直径７５ｍｍのステンレストレイに置き、ＤＨＧ－９０７０Ａ熱風循環オーブンに入れ、１２０～１３０°Ｃで３０分間加熱し、材料は半流動状態になり、取り出して冷やした後、ＢＪ－３００Ａ多機能粉砕機で数回粉砕して１００メッシュステンレススクリーンにかけ、１：０．５の混合粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する混合粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激が改善されたことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１５を参照する。
Figure 2024010032000018
実施例５ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝ １：１．５の混合物の製造
２００メッシュステンレススクリーンにかけた５．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と７．５０ｇのオイドラギットＥ ＰＯを取り、清潔で乾燥した５０ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、Ｖｏｒｔｅｘ－２ボルテックスミキサーで５分間混合し、１００メッシュステンレススクリーンにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、試験用サンプルを０．５０ｇ取り出す。残った材料を集め、直径７５ｍｍのステンレストレイに置き、ＤＨＧ－９０７０Ａ熱風循環オーブンに入れ、１２０～１３０°Ｃで３０分間加熱し、材料は半流動状態になり、取り出して冷やした後、ＢＪ－３００Ａ多機能粉砕機で数回粉砕して１００メッシュステンレススクリーンにかけ、１：１．５の混合粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１：１．５の混合粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激が明らかに改善されたことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１６を参照する。
Figure 2024010032000019
紫外線スキャンに処理されたボルチオキセチンの最大吸収波長とピーク強度が変化しなかったことを表し、結果は図９、図１２、図１３、及び図１４に示す。
実施例６ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギットＥ ＰＯ＝ １：５の混合物の製造
２００メッシュステンレススクリーンにかけた５．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と ２５．００ｇのオイドラギットＥ ＰＯを取り、清潔で乾燥した１００ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、Ｖｏｒｔｅｘ－２ボルテックスミキサーで５分間混合し、１００メッシュステンレススクリーンにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、試験用サンプルを０．５０ｇ取り出す。残った材料を集め、直径７５ｍｍのステンレストレイに置き、ＤＨＧ－９０７０Ａ熱風循環オーブンに入れ、１２０～１３０°Ｃで３０分間加熱し、材料は半流動状態になり、取り出して冷やした後、ＢＪ－３００Ａ多機能粉砕機で数回粉砕して１００メッシュステンレススクリーンにかけ、１：５の混合粉末を取得し、収率が（ボルチオキセチンに基づいて）１４．３９％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１：５の混合粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激がほとんどないことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１７を参照する。
Figure 2024010032000020
紫外線スキャンに処理されたボルチオキセチンの最大吸収波長とピーク強度が変化しなかったことを表し、結果は図９、図１２、図１５、及び図１６に示す。
実施例７ ボルチオキセチン臭化水素酸：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：１．５の混合物の製造
７ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：１．５の混合物の製造
２００メッシュステンレススクリーンにかけた５．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と１００メッシュ粉末状の７．５０ｇのポリアクリル樹脂ＩＶを取り、清潔で乾燥した１００ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、Ｖｏｒｔｅｘ－２ボルテックスミキサーで５分間混合し、１００メッシュステンレススクリーンにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、試験用サンプルを０．５０ｇ取り出す。残った材料を集め、直径７５ｍｍのステンレストレイに置き、ＤＨＧ－９０７０Ａ熱風循環オーブンに入れ、１２０～１３０°Ｃで３０分間加熱し、材料は半流動状態になり、取り出して冷やした後、ＢＪ－３００Ａ多機能粉砕機で数回粉砕して１００メッシュステンレススクリーンにかけ、１０．９８ｇの１：５の混合粉末を取得し、収率は８７．８４％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づく）３５．７１％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１：１．５の混合粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激が明らかに改善されたことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１８を参照する。
Figure 2024010032000021
７ｂ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：１．５の混合物の製造
２００メッシュステンレススクリーンにかけた５．００ｇのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩と１００メッシュ粉末状の７．５０ｇのポリアクリル樹脂ＩＶを取り、清潔で乾燥した１００ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、Ｖｏｒｔｅｘ－２ボルテックスミキサーで５分間混合し、１００メッシュステンレススクリーンにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、試験用サンプルを０．５０ｇ取り出す。残った材料を集め、直径７５ｍｍのステンレストレイに置き、ＤＨＧ－９０７０Ａ熱風循環オーブンに入れ、１２０～１３０°Ｃで３０分間加熱し、材料は半流動状態になり、取り出して冷やした後、ＢＪ－３００Ａ多機能粉砕機で数回粉砕して１００メッシュステンレススクリーンにかけ、１１．２３ｇの１：５の混合粉末を取得し、収率は８９．８４％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づく）３１．１２％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１：１．５の混合粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩粉末と比較して、刺激が明らかに改善されたことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表１９を参照する。
Figure 2024010032000022
紫外線スキャンに処理されたボルチオキセチンの最大吸収波長とピーク強度が変化しなかったことを表し、結果は図８、図１７、図１８、及び図１９に示す。
実施例８ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂＝ １：０．３の固体分散体の製造
８ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：０．３の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、３．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＶと０．７０ｇのＰＥＧ４０００を３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１０．２９ｇの固体分散体を取得し、収率が７５．１１％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）６２．９７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２０を参照する。
Figure 2024010032000023
８ｂ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＩ＝ １：０．３の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と３．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＩを３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２１を参照する。
Figure 2024010032000024
実施例９ ボルチオキセチン臭化水素酸塩：味マスキング補助材料＝ １：０．７の固体分散体の製造
９ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：０．７の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と７．７０ｇのポリアクリル樹脂ＩＶ（サプライヤのローム会社（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ）のオイドラギット Ｅ１００、又はオイドラギット Ｅ ＰＯ、広州茂豊薬用補料有限公司の尤釈Ｅ、又は尤釈Ｅ１００、又は安徽山河薬用補料有限公司のポリアクリル樹脂ＩＶ）を１７０．００ｇの薬用エタノールに添加し、５０－５５°Ｃまで加熱、撹拌、溶解して、５０－５５°Ｃに保って使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１２．６９ｇの固体分散体を取得し、収率が７１．６９％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４９．４７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料が明らかな刺激を有し、ほとんど許容できないこと及び処理されたボルチオキセチンの固体分散体はほとんど刺激がないことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２２を参照する。
Figure 2024010032000025
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ ＝ １：０．７の固体分散体のＸ－線粉末回折パターンを図２０に示し、ポリアクリル酸樹脂ＩＶの噴霧乾燥後のＸ－線粉末回折パターンを図２１に示す。
９ａ）の固体分散体は２０１５年版中華人民共和国薬局方の要件に従って安定性をテストし（６か月の加速、４０±２°Ｃ、湿度７５％±５％）、安定性は良好である。９ａ）の固体分散体が０．１Ｎ塩酸及びｐＨ４．５酢酸緩衝液中の溶解度（パドル方式、５０ｒｐｍ）は溶出速度が速く（１０分間のデータにより）、溶出が完全（３０分間のデータにより）である。結果を表２３に示す。
Figure 2024010032000026
９ｂ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：０．７７の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩と７．７０ｇのポリアクリル樹脂ＩＶ（サプライヤのローム会社（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ）のオイドラギット Ｅ１００、又はオイドラギット Ｅ ＰＯ、広州茂豊薬用補料有限公司の尤釈Ｅ、又は尤釈Ｅ１００、又は安徽山河薬用補料有限公司のポリアクリル樹脂ＩＶ）を３００．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１１．７３ｇの固体分散体を取得し、収率が６６．２７％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４４．４７％であり、測定した固体分散体中のボルチオキセチン臭化水素酸塩の臭素含有量が１１．８３％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２４を参照する。
Figure 2024010032000027
ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ ＝ １：０．７７の固体分散体のＸ－線粉末回折パターンを図２２に示し、ポリアクリル酸樹脂ＩＶの噴霧乾燥後のＸ－線粉末回折パターンを図２１に示す。
９ｂ）の固体分散体は２０１５年版中華人民共和国薬局方の要件に従って安定性をテストし（６か月の加速、４０±２°Ｃ、湿度７５％±５％）、安定性は良好である。９ｂ）の固体分散体が０．１Ｎ塩酸及びｐＨ４．５酢酸緩衝液中の溶解度（パドル方式、５０ｒｐｍ）は溶出速度が速く（１０分間のデータにより）、溶出が完全（３０分間のデータにより）である。結果を表２５に示す。
Figure 2024010032000028
９ｃ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギット ＲＬ１００：ＰＥＧ６０００＝１：０．７：０．０７の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、７．００ｇのオイドラギット ＲＬ１００と０．７０ｇのＰＥＧ６０００を３００．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２６を参照する。
Figure 2024010032000029
９ｄ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギット Ｓ１００＝１：０．７の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と７．００ｇのオイドラギット Ｓ１００を３００．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２７を参照する。
Figure 2024010032000030
９ｅ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：オイドラギット Ｌ１００＝１：０．７の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と７．００ｇのオイドラギット Ｌ１００を３００．００ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２８を参照する。
Figure 2024010032000031
実施例１０ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝１：１の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、１０．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＶと０．７０ｇのＰＥＧ６０００を３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１３．３１ｇの固体分散体を取得し、収率が６４．３０％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）４３．３８％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表２９を参照する。
Figure 2024010032000032
実施例１１ ボルチオキセチン臭化水素酸塩：味マスキング補助材料＝１：１．５の固体分散体の製造
１１ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：１．５の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と１５．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＶを３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１８．１１ｇの固体分散体を取得し、収率が７２．４４％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）３４．４７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３０を参照する。
Figure 2024010032000033
１１ｂ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：１．５の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩、１５．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＶと０．７０ｇのＰＥＧ６０００を３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して１７．１７ｇの固体分散体を取得し、収率が６６．８１％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）３０．５７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３１を参照する。
Figure 2024010032000034
１１ｃ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：エチルセルロースＮ１０＝ １：１．５の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩と１５．００ｇのエチルセルロースＮ１０を３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、２００メッシュのふるいにかけた１．００ｇのクエン酸カリウムを添加し、均一に撹拌し分散させ、沈降を防ぐために撹拌を続け、使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３２を参照する。
Figure 2024010032000035
実施例１２ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：味マスキング補助材料＝１：２の固体分散体の製造
１２ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：２の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、２０．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＶと０．７０ｇのＰＥＧ６０００を３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３３を参照する。
Figure 2024010032000036
１２ｂ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：酢酸セルロース＝ １：２の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、２０．００ｇの酢酸セルロースと０．７０ｇのＰＥＧ８０００を３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３４を参照する。
Figure 2024010032000037
実施例１３ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩＋味マスキング補助材料の固体分散体の製造
１３ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＶ＝ １：５の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と５０．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＶを３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を収集して４９．２９ｇの固体分散体を取得し、収率が８２．１５％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）１４．６７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３５を参照する。
Figure 2024010032000038
１３ｂ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ヒドロキシプロピルセルロース ＬＦ＝１：３の固体分散体の調製
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、３０．００ｇのヒドロキシプロピルセルロース ＬＦと１．００ｇのメグルミンを３００．０ｇの薬用エタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが８０メッシュ未満の粉末を取得する。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３６を参照する。
Figure 2024010032000039
実施例１４ ボルチオキセチン臭化水素酸塩＋ポリアクリル樹脂の固体分散体の製造
１４ａ）ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＩ＝１：５の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と５０．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＩを取り、エタノールを５００．００ ｇまで添加し、４０～５０℃の水浴で撹拌して溶解する。０．４５ｕｍのミリポアフィルターでろ過し、撹拌しながら濾液が５％（ｇ／ｇ）水酸化ナトリウム溶液で析出物が現れなくなるまでｐＨ値を調整する（現時点のｐＨ値は８．５４である）。エタノールをロータリーエバポレーターで真空除去し、取得した固体を真空凍結乾燥機で４０～５０℃で残留のエタノールを除去し、次に１００メッシュのステンレスふるいにかけて粉砕する。５０．５４ｇのボルチオキセチンを含む固体分散体を取得し、収率は８４．２３％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づく）１４．７９％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する混合物粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、ボルチオキセチン特有の刺激が感じられないことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３７を参照する。
Figure 2024010032000040
１４ｂ）ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＩ＝１：１．５の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩と１５．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＩ を取り、エタノールを２５０．００ｇまで添加し、４０～５０℃の水浴で撹拌して溶解する。０．４５ｕｍのミリポアフィルターでろ過し、撹拌しながら濾液が５％（ｇ／ｇ）水酸化ナトリウム溶液で析出物が現れなくなるまでｐＨ値を調整する（現時点のｐＨ値は８．３２である）。エタノールをロータリーエバポレーターで真空除去し、取得した固体を真空凍結乾燥機で４０～５０℃で残留のエタノールを除去し、次に１００メッシュのステンレスふるいにかけて粉砕する。１９．６７ｇのボルチオキセチンを含む固体分散体を取得し、収率は７８．６８％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づく）２９．９７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する混合物粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩粉末と比較して、ボルチオキセチン特有の刺激が感じられないことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３８を参照する。
Figure 2024010032000041
ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＩ ＝ １：１．５固体分散体のＸ－線粉末回折パターンを図２３に示す、ポリアクリル酸樹脂ＩＩ（エタノール回転蒸発）のＸ－線粉末回折パターンを図２４に示す。
実施例１５ ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＩ＝１：１．５の固体分散体の製造
１０．００ｇのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と１５．００ｇのポリアクリル樹脂ＩＩを取り、エタノールを２５０．００ ｇまで添加し、４０～５０℃の水浴で撹拌して溶解する。０．４５ｕｍのミリポアフィルターでろ過し、撹拌しながら濾液が５％（ｇ／ｇ）水酸化ナトリウム溶液で析出物が現れなくなるまでｐＨ値を調整した後（現時点のｐＨ値は８．４７である）、分離した不溶性物質を４００ｇの精製水に添加し、４０～５０℃で均質化し、１００メッシュのスクリーンにかけた後トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＷＢＦ－１Ｇ多機能流動床で造粒し、取得した粉末を１００メッシュのステンレスふるいにかけて粉砕する。１２．９４ｇのボルチオキセチンを含む固体分散体を取得し、収率は５１．７６％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づく）３５．７７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する固体分散体を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、ボルチオキセチン特有の刺激が感じられないことが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表３９を参照する。
Figure 2024010032000042
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩：ポリアクリル樹脂ＩＩ ＝ １：１．５固体分散体のＸ－線粉末回折パターンを図２５に示す、ポリアクリル樹脂ＩＩ（エタノール回転蒸発）のＸ－線粉末回折パターンを図２４に示す。
実施例１６ 味マスキングコーティング粉末により味マスキング顆粒の製造
１０．００ｇのオイドラギットＲＳ１００を１５０．００ｇのエタノールに添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
実施例１ｄの粉末１０．００ｇを取り、上記溶液に添加し、撹拌し分散した後、６０メッシュのステンレススクリーンにかけ、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を５０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが５０メッシュ未満の粉末を収集して１５．８７ｇの固体分散体を取得し、収率が７９．３５％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）２５．４７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する顆粒を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表４０を参照する。
Figure 2024010032000043
実施例１７ 固体分散体により味マスキングコーティング粉末の製造
５．００ｇのキトサン（脱アセチル化度８５％以上）を１００．００ｇの精製水に添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
実施例９ａの粉末１０．００ｇを取り、上記溶液に添加し、撹拌し分散した後、６０メッシュのステンレススクリーンにかけ、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
トップスプレーコーティングモードで取り付けられたＢＷＦ－１Ｇ多機能流動床に置き、風量３３ｍ３、入気温度を６０～５５℃、ホースポンプの回転速度を８ｒｐｍ、噴霧圧力を１．０～１．５ａｔｍに設定し、製造した溶液をスプレーし、材料の状態を観察し、正常な噴霧と乾燥を確保するためパラメータを適切に調整する。スプレーが終了後３０分になると加熱を停止し、材料の温度が室温に下がると、材料を収集し、ふるいにかけて、粒子サイズが６０メッシュ未満の粉末を収集して１１．１１ｇの固体分散体を取得し、収率が７４．０７％であり、測定した粉末含有量が（ボルチオキセチンに基づいて）３５．１７％である。
ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する粉末を取り、５人の被験者が食感を試し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する１００メッシュのボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末と比較して、未処理の材料は明らかに刺激があり、苦味をほとんど許容できず、処理されたボルチオキセチン固体分散体は少々刺激があり、苦味を許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
対照品：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表４１を参照する。
Figure 2024010032000044
実施例１８ １０ｍｇ／錠のボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩のフィルムコーティング錠の製造
１００錠の０．１５２ｇの裸錠を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例９ｂの粉末 ２．２５ｇ（ボルチオキセチン１．０ｇに相当）
微結晶性セルロース ４．１５ｇ
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ８．００ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．７０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．１０ｇ
胃溶性コーティング材料 適当（０．４５６ｇ）
合計 １５．２０ｇ
製造方法：
（１） 実施例９ｂの粉末、微結晶性セルロース、マンニトールＰ１００ＳＤ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを製法の量で取り、清潔で乾燥した５０ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（２） ＺＰ８ペレット成形機で直径８ｍｍ型のモードにより錠剤の重量を１４７－１５７ｍｇ ／錠、硬度を４０－６０Ｎで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
（３） 精製水を使用し、胃溶性コーティング材料を実積率約１０％の懸濁液に作成し、撹拌を続けて使用に備える。
（４） （３）で製造したコーティング溶液を用いて、裸錠を高効率コーティング機でコーティングし、錠剤の実際の重量増加は約１％である。
市販品（１０ｍｇ ／錠）と本願の製品を各自に粉にし、１０人の被験者が食感を試し、市販品は明らかな刺激があり、苦味を許容できず、その一方、本願の製品の食感は許容できることが証明された。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
市販品：瞬間刺激＋＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表４２を参照する。
Figure 2024010032000045
本願の製品は２０１５年版中華人民共和国薬局方の要件に従って初期安定性をテストし、市販品と比較し、本願の製品が０．１Ｎ塩酸及びｐＨ４．５酢酸緩衝液中の溶解度（パドル方式、５０ｒｐｍ）は市販品より溶出速度が速く（１０分間のデータにより）、より溶出が完全（３０分間のデータにより）である。結果を表４３に示す。
Figure 2024010032000046
実施例１９ ２０ｍｇ ／錠の口腔内崩壊錠（圧縮錠）の製造
１９ａ：ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩により１００錠の０．０８８ｇの錠剤を製造する方法は以下のとおりである：
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩 ２．２８ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ５．１４ｇ
リン酸ナトリウム（無水） ０．２２８ｇ
クロスポビドンＸＬ ０．３５２ｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．３５２ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．３５２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．０４４ｇ
ネオテーム ０．０１０ｇ
酸化鉄赤 ０．０４４ｇ
合計 ８．８０２ｇ
製造方法：
（１） ネオテームと酸化鉄赤を２００メッシュのふるいにかけ、他の原材料を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、リン酸ナトリウム（無水）、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、クロスポビドンＸＬ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、５０ｍｌのガラス瓶に入れ、キャップを締め、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（３） ＺＰ８ペレット成形機で直径６．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を８６－９０ｍｇ／錠、硬度を０．７－１．５ｋＧで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
１９ｂ：ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩により１００錠の０．０８８ｇの錠剤を製造する方法は以下のとおりである：
ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩 ２．５４ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ４．８８ｇ
リン酸ナトリウム（無水） ０．２２８ｇ
クロスポビドンＸＬ ０．３５２ｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．３５２ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．３５２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．０４４ｇ
ネオテーム ０．０１０ｇ
酸化鉄赤 ０．０４４ｇ
合計 ８．８０２ｇ
製造方法：
（１） ネオテームと酸化鉄赤を２００メッシュのふるいにかけ、他の原材料を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩、リン酸ナトリウム（無水）、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、クロスポビドンＸＬ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、５０ｍｌガラス瓶に入れ、キャップを締め、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（３） ＺＰ８ペレット成形機で直径６．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を８６－９０ｍｇ／錠、硬度を０．７－１．５ｋＧで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
１０人の被験者が食感を試し、２つのサンプルはジャリジャリ感がない。ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩で作られたサンプルの刺激がほとんど感じられず、味も良かったである。ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩で作られたサンプルの刺激は、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩で作られたサンプルより強く、被験者に不快感を与えた。
自作サンプル１９ａ：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
自作サンプル１９ｂ：瞬間刺激＋＋、遅延刺激が３０分間以上消え、苦味が許容できない。
詳細については、表４４を参照する。
Figure 2024010032000047
実施例２０ ２０ｍｇ ／錠の口腔内崩壊錠（圧縮錠）の製造
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩固体分散体により１００錠の０．１５２ｇの錠剤を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例１０の粉末 ４．６１ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ８．３０ｇ
リン酸ナトリウム（無水） ０．３０４ｇ
クロスポビドンＸＬ ０．６０８ｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．６０８ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．６０８ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．０７６ｇ
ネオテーム ０．０１５ｇ
酸化鉄赤 ０．０７６ｇ
合計 １５．２０５ｇ
製造方法：
（１） ネオテームと酸化鉄赤を２００メッシュのふるいにかけ、他の原材料を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） 固体分散体、リン酸ナトリウム（無水）、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、クロスポビドンＸＬ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、５０ｍｌガラス瓶に入れ、キャップを締め、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（３） ＺＰ８ペレット成形機で直径８．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を１４５－１４９ｍｇ／錠、硬度を１５－３０Ｎで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
ｐＨ値と相対暴露量の検出値：８．９２、０．１９％（７．５ｕｇ ／ ｍｌ）
１０人の被験者が食感を試し、サンプルは１０秒内に口腔内で溶解し、ジャリジャリ感がなく、刺激がほとんどなく、味も良かったである。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表４５を参照する。
Figure 2024010032000048
実施例２１ ２０ｍｇ ／錠の口腔内崩壊錠（凍結乾燥型製剤）の製造
製法：
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩 ０．９１２ｇ
マンニトール １．８７６ｇ
ソルビトール ２．０００ｇ
ＰＥＧ４０００ １．０３０ｇ
リン酸ナトリウム（無水） ０．２４８ｇ
薬用タイプＢゼラチン ０．１２４ｇ
ネオテーム ０．００１ｇ
酸化鉄赤 ０．００３ｇ
合計 ６．１９４ｇ
精製水を１６ｇに添加し、約０．４ｇの４０錠錠剤を作り、約０．１５４８ｇの固形物を含む。
製造方法：
（１） ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩と酸化鉄赤を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） マンニトール、ソルビトール、ＰＥＧ４０００、薬用タイプＢゼラチン、ネオテームなどを製法の量で取り、清潔で乾燥した２０ｍｌのスクリュートップガラス瓶に入れ、約８ｇの精製水を添加し、キャップを締め、５０°Ｃで振って溶解し、室温まで冷やす。ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、酸化鉄赤、リン酸ナトリウムを製法の量で取り、振り溶解し、精製水を製法の量まで添加し、また振り溶解し、８０メッシュのステンレススクリーンに３回かけて懸濁液を取り、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
（３） 懸濁液を１穴あたり０．４ｇでモードに分け、凍結乾燥する。
（４） 凍結乾燥したサンプルをヒートシールし、凍結乾燥型製剤型の口腔内崩壊錠を取得する。
ｐＨ値と相対暴露量の検出値：１０．４２，０．２７％（１０．７ｕｇ／ｍｌ）
１０人の被験者が食感を試し、サンプルは５秒内に口腔内で溶解し、ジャリジャリ感がなく、刺激も非常に低い。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表４６を参照する。
Figure 2024010032000049
実施例２２ ２０ｍｇ ／錠の口腔内崩壊錠（圧縮錠、凍結乾燥型製剤）の製造
２２ａ：ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の微粉化されたコーティング粉末により１００錠の０．１５２ｇの錠剤を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例３ａの粉末 ４．７９ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ８．１５ｇ
重炭酸ナトリウム ０．３０４ｇ
クロスポビドンＸＬ ０．６０８ｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．６０８ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．６０８ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．０７６ｇ
ネオテーム ０．０１５ｇ
酸化鉄赤 ０．０７６ｇ
合計 １５．２０５ｇ
製造方法：
（１） ネオテームと酸化鉄赤を２００メッシュのふるいにかけ、他の原材料を８０メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） 製造した実施例３ａの粉末、重炭酸ナトリウム、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、クロスポビドンＸＬ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、２０ｍｌのスクリュートップガラス瓶に入れ、キャップを締め、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（３） ＺＰ８ペレット成形機で直径８．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を１４５－１４９ｍｇ／錠、硬度を１５－３０Ｎで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
２２ｂ：ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の微粉化されたコーティング粉末により凍結乾燥型の口腔内崩壊錠の製造
製法：
製造した実施例３ａの粉末 １．９１４ｇ（ボルチオキセチン０．８ｇに相当）
マンニトール ２．０００ｇ
ソルビトール ２．０００ｇ
ＰＥＧ４０００ １．０３０ｇ
重炭酸ナトリウム ０．１２４ｇ
薬用タイプＢゼラチン ０．１２４ｇ
ネオテーム ０．００１ｇ
酸化鉄赤 ０．００３ｇ
合計 ７．１９６ｇ
精製水を１６ｇに添加し、約０．４ｇの４０錠錠剤を作り、約０．１７９９ｇの固形物を含む。
製造方法：
（１） 原材料を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） マンニトール、ソルビトール、ＰＥＧ４０００、薬用タイプＢゼラチン、ネオテームなどを製法の量で取り、清潔で乾燥した２０ｍｌのスクリュートップガラス瓶に入れ、約８ｇの精製水を添加し、キャップを締め、５０°Ｃで振って溶解し、室温まで冷やす。製造した実施例３ａの粉末、重炭酸ナトリウムを製法の量で取り、振り溶解し、精製水を製法の量まで添加し、また振り溶解し、８０メッシュのステンレススクリーンに３回かけて懸濁液を取り、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
（３） 懸濁液を１穴あたり０．４ｇでモードに分け、凍結乾燥する。
（４） 凍結乾燥したサンプルをヒートシールし、凍結乾燥型の口腔内崩壊錠を取得する。
ｐＨ値と相対暴露量の検出値：
サンプル２２ａ：ｐＨ ８．０２，０．２１％（８．３ｕｇ／ｍｌ）
サンプル２２ｂ：ｐＨ ９．７９，０．２５％（９．９ｕｇ／ｍｌ）
１０人の被験者が食感を試し、サンプル２２ａは１０秒内に口腔内で溶解し、サンプル２２ｂは１０秒内に口腔内で溶解し、いずれはジャリジャリ感がなく、刺激も非常に低い。
サンプル２２ａ：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
サンプル２２ｂ：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表４７を参照する。
Figure 2024010032000050
実施例２３ ２０ｍｇ ／錠の口腔内崩壊錠（圧縮錠、凍結乾燥型製剤）の製造
２３ａ：ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の微粉化されたコーティング粉末により１００錠の０．１５２ｇの錠剤を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例７ａの粉末 ５．６０ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ７．３１ｇ
リン酸カリウム（無水） ０．３０４ｇ
クロスポビドンＸＬ ０．６０８ｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．６０８ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．６０８ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．０７６ｇ
ネオテーム ０．０１５ｇ
酸化鉄赤 ０．０７６ｇ
合計 １５．２０５ｇ
製造方法：
（１） ネオテームと酸化鉄赤を２００メッシュのふるいにかけ、他の原材料を８０メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） 製造した実施例７ａの粉末、リン酸カリウム（無水）、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、クロスポビドンＸＬ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、５０ｍｌのガラス瓶に入れ、キャップを締め、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（３） ＺＰ８ペレット成形機で直径８．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を１４５－１４９ｍｇ／錠、硬度を１５－３０Ｎで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
２３ｂ：ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の微粉化されたコーティング粉末により凍結乾燥型の口腔内崩壊錠の製造
製法：
製造した実施例７ａの粉末 ２．２４０ｇ（ボルチオキセチン０．８ｇに相当）
マンニトール ２．０００ｇ
ソルビトール ２．０００ｇ
ＰＥＧ４０００ １．０３０ｇ
リン酸カリウム（無水） ０．１２４ｇ
薬用タイプＢゼラチン ０．１２４ｇ
ネオテーム ０．００１ｇ
酸化鉄赤 ０．００３ｇ
合計 ７．５２２ｇ
精製水を１６ｇに添加し、約０．４ｇの４０錠錠剤を作り、約０．１７９９ｇの固形物を含む。
製造方法：
（１） 原材料を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） マンニトール、ソルビトール、ＰＥＧ４０００、薬用タイプＢゼラチン、ネオテームなどを製法の量で取り、清潔で乾燥した２０ｍｌのスクリュートップガラス瓶に入れ、約８ｇの精製水を添加し、キャップを締め、５０°Ｃで振って溶解し、室温まで冷やす。製造した実施例７ａの粉末、リン酸カリウム（無水）、酸化鉄赤を製法の量で取り、振り溶解し、精製水を製法の量まで添加し、また振り溶解し、１００メッシュのステンレススクリーンに３回かけて懸濁液を取り、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
（３） 懸濁液を１穴あたり０．４ｇでモードに分け、凍結乾燥する。
（４） 凍結乾燥したサンプルをヒートシールし、凍結乾燥型の口腔内崩壊錠を取得する。
ｐＨ値と相対暴露量の検出値：
サンプル２３ａ：ｐＨ ８．０２，０．２１％（８．３ｕｇ／ｍｌ）
サンプル２３ｂ：ｐＨ ９．７９，０．２５％（９．９ｕｇ／ｍｌ）
１０人の被験者が食感を試し、サンプル２３ａは１０秒内に口腔内で溶解し、サンプル２３ｂは５秒内に口腔内で溶解し、いずれはジャリジャリ感がなく、刺激も非常に低い。
サンプル２３ａ：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
サンプル２３ｂ：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表４８を参照する。
Figure 2024010032000051
実施例２４ ２０ｍｇ ／錠の口腔内崩壊錠（圧縮錠、凍結乾燥型製剤）の製造
２４ａ：ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の固体分散体粉末により１００錠の０．１５２ｇの錠剤を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例１１ａの粉末 ５．８０ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ７．１４０ｇ
リン酸水素二ナトリウム（無水） ０．３０４ｇ
クロスポビドンＸＬ ０．６０８ｇ
クロスカルメロースナトリウム ０．６０８ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．６０８ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．０７６ｇ
ネオテーム ０．０１５ｇ
酸化鉄赤 ０．０７６ｇ
合計 １５．２３５ｇ
製造方法：
（１） ネオテームと酸化鉄赤を２００メッシュのふるいにかけ、他の原材料を８０メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） 製造した実施例１１ａの粉末、リン酸水素二ナトリウム（無水）、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、クロスポビドンＸＬ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、５０ｍｌのガラス瓶に入れ、キャップを締め、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（３） ＺＰ８ペレット成形機で直径８．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を１４７－１５７ｍｇ／錠、硬度を１５－３０Ｎで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
２４ｂ：ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の固体分散体粉末により凍結乾燥型の口腔内崩壊錠の製造
製法：
製造した実施例１１ａの粉末 ２．３２１ｇ（ボルチオキセチン０．８ｇに相当）
マンニトール ２．０００ｇ
ソルビトール ２．０００ｇ
ＰＥＧ４０００ １．０３０ｇ
リン酸水素二ナトリウム（無水） ０．１２４ｇ
薬用タイプＢゼラチン ０．１２４ｇ
ネオテーム ０．００１ｇ
酸化鉄赤 ０．００３ｇ
合計 ７．６０３ｇ
精製水を１６ｇに添加し、約０．４ｇの４０錠錠剤を作り、約０．１９０１ｇの固形物を含む。
製法方法：
（１） 酸化鉄赤を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（２） マンニトール、ソルビトール、ＰＥＧ４０００、薬用タイプＢゼラチン、ネオテームなどを製法の量で取り、清潔で乾燥した２０ｍｌのスクリュートップガラス瓶に入れ、約８ｇの精製水を添加し、キャップを締め、５０°Ｃで振って溶解し、室温まで冷やす。製造した実施例１１ａの粉末、リン酸水素二ナトリウムと酸化鉄赤を製法の量で取り、振り溶解し、精製水を製法の量まで添加し、また振り溶解し、１００メッシュのステンレススクリーンに３回かけて懸濁液を取り、沈降を防ぐために撹拌を続ける。
（３） 懸濁液を１穴あたり０．４ｇでモードに分け、凍結乾燥する。
（４） 凍結乾燥したサンプルをヒートシールし、凍結乾燥型の口腔内崩壊錠を取得する。
ｐＨ値と相対暴露量の検出値：
サンプル２４ａ：ｐＨ ７．９８，０．２９％（１１．５ｕｇ／ｍｌ）
サンプル２４ｂ：ｐＨ ９．７９，０．３５％（１３．９ｕｇ／ｍｌ）
１０人の被験者が食感を試し、サンプル２４ａは１０秒内に口腔内で溶解し、サンプル２４ｂは１０秒内に口腔内で溶解し、いずれはジャリジャリ感がなく、刺激も非常に低い。
サンプル２４ａ：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
サンプル２４ｂ：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表４９を参照する。
Figure 2024010032000052
実施例２５ ２０ｍｇ ／錠の分散錠の製造
１００錠の０．１５２ｇの裸錠を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例１０の固体分散体粉末 ４．６１ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
微結晶性セルロース ２．６８ｇ
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ７．３５ｇ
水酸化カルシウム ０．０２ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．６０ｇ
ネオテーム ０．０１ｇ
酸化鉄赤 ０．０５ｇ
合計 １５．１７ｇ
製造方法：
（１） 製造した実施例１０の固体分散体粉末、微結晶性セルロース、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、水酸化カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、清潔で乾燥した５０ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（２） ＺＰ８ペレット成形機で直径８．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を１４７－１５７ｍｇ／錠、硬度を５０－８０Ｎで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
ｐＨ値と相対暴露量の検出値：：ｐＨ ８．７９，０．４５％（１７．９ｕｇ／ｍｌ）
サンプルを粉砕し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する粉末は１０人の被験者が食感を試し、１分間以内で刺激がわずかで、製品の苦味を許容できる。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表５０を参照する。
Figure 2024010032000053
実施例２６ ２０ｍｇ ／錠の分散錠の製造
１００錠の０．１５２ｇの裸錠を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例１７の味マスキングコーティング粉末 ５．６９ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
微結晶性セルロース ５．３５ｇ
マンニトール Ｐ１００ＳＤ ３．５０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ０．６０ｇ
ネオテーム ０．０１ｇ
酸化鉄赤 ０．０５ｇ
合計 １５．２０ｇ
製造方法：
（１） 製造した実施例１７の味マスキングコーティング粉末、微結晶性セルロース、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ネオテーム、酸化鉄赤を製法の量で取り、清潔で乾燥した５０ｍｌのスクリュートップガラス試薬ボトルに入れ、ボルテックスミキサーで５分間混合し、８０メッシュのふるいにかけ、またボルテックスミキサーで５分間混合し続け、取り出して８０メッシュのふるいにかけた後５分間混合し、次のペレット化するためプリミックスを取得する。
（２） ＺＰ８ペレット成形機で直径８．０ｍｍの浅い凹型モードにより錠剤の重量を１４７－１５７ｍｇ／錠、硬度を５０－８０Ｎで制御しペレット化して、裸錠を取得する。
ｐＨ値と相対暴露量の検出値：：ｐＨ ８．７９，０．４５％（１７．９ｕｇ／ｍｌ）
サンプルを粉砕し、ボルチオキセチン２０ｍｇに相当する粉末は１０人の被験者が食感を試し、１分間以内で刺激がわずかで、製品の苦味を許容できる。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表５１を参照する。
Figure 2024010032000054
実施例２７ 顆粒製剤又は乾燥懸濁剤の製造（１袋あたり５ｇ、２０ｍｇのボルチオキセチンを含む）
１００袋の５ｇの製剤を製造する方法は以下のとおりである：
ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩 ２．２８ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
ポリエチレングリコール １８０ｇ
マンニトールＰ１００ＳＤ １８０ｇ
微結晶性セルロース １０４ｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ５ｇ
カルメロースナトリウム ５ｇ
クエン酸カリウム ２．５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ２０ｇ
ネオテーム ０．００１ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ
合計 ５００．２８ｇ
製造方法：
（５） 原材料を１００メッシュのふるいにかけて使用に備える。
（１） ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩、ポリエチレングリコール、マンニトール Ｐ１００ＳＤ、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、カルメロースナトリウム、クエン酸カリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ネオテーム、ステアリン酸マグネシウムを製法の量で取り、２Ｌステンレスホッパーに入れ、ホッパーをミキサーに取り付け、１０回転／分で１０分間混合し、混合サンプルを取り出す。０．５ｍｍのステンレス鋼丸穴メッシュプレートを備えた回転式整粒機で整粒した後、ミキサーで１０回転／分で１０分間混合を続け、造粒用のプレミックスを取得する。
（２） プレミックスを乾式造粒機で薄いスライスにし、１．５ｍｍのステンレス鋼丸穴メッシュプレートで整粒し、次に４０メッシュのステンレススクリーンにかけ、微粉末になって再造粒に戻る。４６１．３４ｇの顆粒を取得し、収率は９２．２％である。
（３） 製造した顆粒を５ｇ ／袋でアルミプラスチックヒートシール袋に詰め、ヒートシールする。
サンプルを取り、２０ｍｌの精製水に分散させ、１０人の被験者が食感を試し、製品の苦味を許容できる。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表５２を参照する。
Figure 2024010032000055
実施例２８ 経口懸濁液の製造（１ボトルあたり５ｍｌ、２０ｍｇのボルチオキセチンを含む）
１００本のボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の固体分散体により５ｍｌ、２０ｍｇのボルチオキセチンを含む経口懸濁液を製造する方法は以下のとおりである：
製造した実施例１３ａの固体分散体 １３．６３ｇ（ボルチオキセチン２．０ｇに相当）
ポリエチレングリコール ５０ｇ
カルメロースナトリウム ０．５ｇ
酢酸ナトリウム ０．５ｇ
精製水を５００ｍｌまで添加する。
製造方法：
（１） 製造した実施例１３ａの固体分散体、ポリエチレングリコール、カルメロースナトリウム、酢酸ナトリウムを製法の量で取り、４００ｍｌの精製水を添加し、１２０００ ｒｐｍで２分間均質化し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
（２） 上記の手順で製造した懸濁液を１００メッシュのステンレスふるいにかけ、１Ｎの塩酸又は１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を８．０～８．５に調整し、製法の通りに精製水を添加し、撹拌し溶解した後に使用に備える。
（３） 懸濁液を１ボトルあたり５ｍｌでバイアルに分け、栓をして蓋を締める。
サンプルを取り、１０人の被験者が食感を試し、製品の苦味を許容できる。
自作サンプル：瞬間刺激＋、遅延刺激が１～１５分間内に消え、苦味が許容できる。
詳細については、表５３を参照する。
Figure 2024010032000056
比較実施例１ 異なる塩の食感テスト
１００メッシュのボルチオキセチン乳酸塩、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の粉末（それぞれ５ｍｇのボルチオキセチンに相当）を直接舌面の前に一分間置き、塩の種類ごとに１０人の被験者がランダムに各種類の塩を３回試す。１つ種類を試した後、口をすすぎ、刺激がなくなったら別の種類を試す。苦味と刺激を記録し、数秒後に吐き出し、口をすすぎ、刺激がなくなった時間も記録し、１～１．５時間後食事し、もう一度感覚を記録する。表５４は、１０人の被験者による３０回の試しにおける異なるボルチオキセチン塩の食感比較を示す。
Figure 2024010032000057
注：（１）刺激が強すぎるため、ほとんど耐えられず、うがいを繰り返しても消えない。刺激が弱くなるまで一時間以上、食事しても刺激は消えない。
（２） すすぎ後刺激がなくなる。
比較実施例２ 本願の固体分散体と市販製剤の食感テスト
実施例９ｂで製造した固体分散体、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩粉末、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩の市販錠剤（それぞれ１０ｍｇのボルチオキセチンに相当）を粉にし、１００メッシュのふるいにかけた後直接舌面の前に一分間置き、塩の種類ごとに２０人の被験者が１つ種類を試した後、口をすすぎ、刺激がなくなったら別の種類を試す。苦味と刺激を記録し、数秒後に吐き出し、口をすすぎ、刺激がなくなった時間も記録し、１～１．５時間後食事し、もう一度感覚を記録する。表５５は、２０人の被験者による異なるボルチオキセチン粉末の食感比較を示す。
Figure 2024010032000058
注：（１）刺激が強すぎるため、ほとんど耐えられず、うがいを繰り返しても消えない。刺激が弱くなるまで二時間以上、食事しても刺激は消えない。
（２）すすぎ後刺激がなくなる。

Claims (34)

  1. ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩及び薬物に許容される味マスキング補助材料を含むボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩の口腔内分散型製剤。
  2. 種類が錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤又は溶液剤であり、好ましくは、前記錠剤は、口腔内崩壊錠又は分散錠であり、より好ましくは、口腔内崩壊錠である請求項１に記載の口腔内分散型製剤。
  3. ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩及び薬物に許容される味マスキング補助材料を含むボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤。
  4. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料でコーティングされて、コーティング顆粒を形成しており、好ましくは、前記味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、又はポリビニルアルコールであり、任意選択に、前記味マスキング補助材料は、アルカリ性補助材料を含み、任意選択に、前記コーティング顆粒は、粘着防止剤を含む、請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤。
  5. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成し、好ましくは、前記味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はポリエチレングリコール系であり、任意選択に、前記味マスキング補助材料は、アルカリ性補助材料を含む、請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤。
  6. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩とアルカリ性補助材料を混合し、好ましくは、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はメグルミンのうちの少なくとも１種であり、組成物を形成する、請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤。
  7. 前記味マスキングコーティング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、又はポリビニルアルコールであり、任意選択に、前記味マスキングコーティング補助材料は、アルカリ性補助材料を含み、任意選択に、前記味マスキングコーティング補助材料は、粘着防止剤を含む、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキングコーティング顆粒。
  8. 前記味マスキング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、ポリビニルアルコール、又はポリエチレングリコール系であり、任意選択に、前記味マスキング補助材料は、アルカリ性補助材料を含む、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング固体分散体。
  9. ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩及びアルカリ性補助材料を含み、好ましくは、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はメグルミンのうちの少なくとも１種である、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング組成物。
  10. 前記メタクリル酸共重合体は、ポリアクリル樹脂であり、好ましくは、ポリアクリル樹脂はポリアクリル樹脂ＩＩ又はポリアクリル樹脂ＩＶである、請求項４又は５に記載の口腔内分散味マスキング製剤、請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒又は請求項８に記載の味マスキング固体分散体。
  11. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、前記味マスキング補助材料でコーティングされて、コーティング顆粒を形成し、前記コーティング顆粒は、さらに味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成し、任意選択に、形成された固体分散体は、さらにアルカリ性補助材料と混合する、請求項４に記載の口腔内分散味マスキング製剤又は請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒。
  12. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成し、前記固体分散体は、さらに味マスキング補助材料によりコーティングされて、コーティング顆粒を形成し、任意選択に、形成されたコーティング顆粒は、さらにアルカリ性補助材料と混合する、請求項５に記載の口腔内分散味マスキング製剤又は請求項８に記載の固体分散体。
  13. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、前記味マスキング補助材料でコーティングされて、コーティング顆粒を形成し、前記コーティング顆粒は、さらにアルカリ性補助材料と混合する、請求項４に記載の口腔内分散味マスキング製剤又は請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒。
  14. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩は、味マスキング補助材料に分散されて、固体分散体を形成し、前記固体分散体は、さらにアルカリ性補助材料と混合する、請求項５に記載の口腔内分散味マスキング製剤又は請求項８に記載の固体分散体。
  15. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩と薬物に許容される味マスキング補助材料との重量比は、１：０．１～１：５であり、好ましくは、１：０．３～１：３であり、より好ましくは、１：０．３～１：１．５であり、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩と薬物に許容されるアルカリ性補助材料との重量比は、１：０．０１～１：１．１であり、好ましくは、１：０．０３～１：１である、請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤、請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒、請求項８に記載の味マスキング固体分散体又は請求項９に記載の味マスキング組成物。
  16. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩が結晶性又はアモルファスの物質である請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤、請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒、請求項８に記載の味マスキング固体分散体又は請求項９に記載の味マスキング組成物。
  17. さらに充填剤、矯味剤、放出調節剤、可塑剤、粘着防止剤、及び／又は崩壊剤を含み、好ましくは、該粘着防止剤は、タルクであり、前記味マスキング性コーティング顆粒の総重量の５％～２５％、例えば、１０％～２０％を占め、前記崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン及びそれらの組み合わせであり、前記口腔内分散味マスキング製剤の総重量の１％～８％、好ましくは、２％～６％を占め、好ましくは、前記矯味剤は、ネオテームであり、前記口腔内分散味マスキング製剤の総重量の０．０５％～０．５％、好ましくは、０．１％～０．３％を占める、請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤、請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒、請求項８に記載の味マスキング固体分散体又は請求項９に記載の味マスキング組成物又は請求項１５に記載の口腔内分散味マスキング製剤。
  18. 種類が錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤又は溶液剤であり、好ましくは、前記錠剤は、口腔内崩壊錠又は分散錠であり、より好ましくは、口腔内崩壊錠である請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤、請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒、請求項８に記載の味マスキング固体分散体又は請求項９に記載の味マスキング組成物。
  19. 前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩が結晶性又はアモルファスの物質である請求項１又は２に記載の口腔内分散型製剤、請求項３に記載の口腔内分散味マスキング製剤、請求項７に記載の味マスキングコーティング顆粒、請求項８に記載の味マスキング固体分散体又は請求項９に記載の味マスキング組成物。
  20. 前記口腔内分散剤又は口腔内分散味マスキング製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤、溶液剤であり、好ましくは、前記錠剤は、口腔内崩壊錠又は分散錠であり、より好ましくは、口腔内崩壊錠である、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩により口腔内分散剤、味マスキングコーティング顆粒、味マスキング固体分散体、味マスキング組成物、又は口腔内分散味マスキング製剤の製造における使用。
  21. 前記口腔内分散剤又は口腔内分散味マスキング製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、乾燥懸濁剤、溶液剤であり、好ましくは、前記錠剤は、口腔内崩壊錠又は分散錠であり、より好ましくは、口腔内崩壊錠である、ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩により口腔内分散剤、味マスキングコーティング顆粒、味マスキング固体分散体、味マスキング組成物、又は口腔内分散味マスキング製剤の製造における使用。
  22. ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の粉末を取得し、好ましくは、２０～３００メッシュのふるいにかけ、より好ましくは、１００－２００メッシュのふるいにかけるステップ（１）と、
    味マスキング補助材料を溶媒に分散させ、流動床により、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を前記味マスキング補助材料でコーティングし、溶媒を除去した後、味マスキング補助材料でコーティングされたボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を取得し、好ましくは、味マスキング補助材料及び放出調節剤を溶媒に分散させ、より好ましくは、前記放出調節剤は、ポリエチレングリコール又はアルカリ性補助材料であり、好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンであるステップ（２ａ）と、又は
    前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末及び味マスキング補助材料を溶媒に添加して懸濁液を形成し、流動床、噴霧乾燥又は蒸発により溶媒を除去した後、味マスキング補助材料でコーティングされたボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を取得し、好ましくは、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末、味マスキング補助材料、放出調節剤及び／又は可塑剤を溶媒に添加してボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の懸濁液を形成し、好ましくは、前記可塑剤は、ポリエチレングリコール又はクエン酸トリエチルであり、好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンであるステップ（２ｂ）と、
    任意選択に、前記コーティングされたボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を製剤として製造するステップ（３）と、
    を含むボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキングコーティング顆粒又はその製剤を製造する方法。
  23. ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の粉末を取得し、好ましくは、２０～３００メッシュのふるいにかけ、より好ましくは、１００－２００メッシュのふるいにかけるステップ（１）と、
    前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末を味マスキング補助材料と混合し、５０～１５０℃下で、加熱して軟化又は液化し、降温して固化し、粉砕した後に粉末を取得し、好ましくは、前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩、味マスキング補助材料と放出調節剤とを混合するステップ（２ａ）と、又は
    前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末及び味マスキング補助材料を溶媒に溶解し、蒸留、流動床又は噴霧乾燥により溶媒を除去し、粉末を取得し、好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール又はジクロロメタンであるステップ（２ｂ）と、
    ステップ（１ａ）又は（１ｂ）で取得した粉末を製剤に製造するステップ（３）と、
    を含むボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の固体分散体又はその製剤を製造する方法。
  24. 前記味マスキングコーティング補助材料は、酢酸セルロース系、エチルセルロース系、ヒドロキシプロピルセルロース系、メタクリル酸共重合体系、キトサン系、コポリビドン、又はポリビニルアルコールであり、好ましくは、メタクリル酸共重合体はポリアクリル樹脂であり、より好ましくは、ポリアクリル樹脂はポリアクリル樹脂ＩＩ又はポリアクリル樹脂ＩＶである、請求項２２又は２３に記載の方法。
  25. ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩を粉砕して、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の粉末を取得し、好ましくは、５０～３００メッシュのふるいにかけ、より好ましくは、１００－２００メッシュのふるいにかけるステップ（１）と、
    前記ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩粉末をアルカリ性補助材料と混合して味マスキング組成物を取得し、好ましくは、前記アルカリ性補助材料は、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はメグルミンであるステップ（２）と、
    前記味マスキング組成物を製剤に製造するステップ（２）とを含む、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の味マスキング組成物又はその製剤を製造する方法。
  26. ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩とコーティング又は固体分散体を形成するために薬学的に許容される味覚マスキング補助材料の重量比は１：０．１－１：５であり、好ましくは、１：０．３－１：３であり、より好ましくは、１：０．５－１：１．５であり、ボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩とアルカリ性補助材料の重量比は１：０．０１－１：１．１であり、好ましくは１：０．０１－１：１である請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶの重量比は１：０．１－１：５であり、好ましくは、１：０．３－１：２であり、より好ましくは、１：０．５－１：１．５であり、好ましくは、図２０に示す特徴的なピークを有する、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩及びポリアクリル樹脂ＩＶを含む固体分散体。
  28. 前記ボルチオキセチンモノ臭化水素酸塩とポリアクリル酸樹脂ＩＶの重量比は１：０．１－１：５であり、好ましくは、１：０．３－１：２であり、より好ましくは、１：０．５－１：１．５であり、好ましくは、図２２に示す特徴的なピークを有する、ボルチオキセチンヘミ臭化水素酸塩及びポリアクリル樹脂ＩＶを含む固体分散体。
  29. Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角で表されるＸ－線粉末回折パターンは、４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１６．６±０．２°、１７．４±０．２°、１９．２±０．２°、２１．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°、２８．２±０．２°、和２９．０±０．２°の位置に特徴的なピークを有する、請求項２７又は２８に記載の固体分散体
  30. Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角で表されるＸ－線粉末回折パターンは、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折パターンは４．２±０．２°、１４．５±０．２°、１６．６±０．２°、１７．４±０．２°、１９．２±０．２°、２１．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°、２８．２±０．２°及び２９．０±０．２°の位置に特徴的なピークを有する、請求項２７又は２８に記載の固体分散体。
  31. ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは、ポリアクリル樹脂ＩＶとＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、及びＰＥＧ ８０００のうちの少なくとも１つの重量比は１：０．０５－１：２である、請求項２７又は２８に記載の固体分散体。
  32. 前述請求項のいずれか１項に記載のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物の、抗うつ薬の製造における使用。
  33. 前述請求項のいずれか１項に記載のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物を提供し、うつ病の治療や抗うつ薬の製造に使用。
  34. 必要とする対象に前述請求項のいずれか１項に記載のボルチオキセチンヘミ又はモノ臭化水素酸塩の口腔内分散味マスキング製剤、味マスキング性コーティング顆粒、味マスキング性固体分散体、味マスキング組成物を含む、うつ病を治療する方法。
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