CN107638425A - 一种新的含无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，其包含沃替西汀氢溴酸盐与有机载体形成的固体分散体、至少一种吸附剂及至少一种药用辅料，其中，沃替西汀氢溴酸盐为无定型态，所述组合物的X‑射线粉末衍射光谱中扣除有机载体、吸附剂和药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐的晶体的特征峰。本发明还涉及一种无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法。本发明的沃替西汀氢溴酸盐药用组合物稳定性及分散性良好，增加了沃替西汀氢溴酸盐的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Description

一种新的含无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物及其制备 方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物及其制备方法，以及该组合物治疗情感障碍的用途。

背景技术

沃替西汀氢溴酸盐(Vortioxetine)，化学名为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，商品名为Brintellix，是丹麦灵北公司(Lundbeck)和日本武田公司(Takeda)开发的5-羟色胺再摄取抑制剂。沃替西汀氢溴酸盐于2013年9月30日被美国食品和药品监管局批准上市，用于重度抑郁症的治疗。全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司(Decision Resources)发布报告预测，到2022年，沃替西汀在美国、日本、欧盟五大主要市场(法国、德国、意大利、西班牙、英国)中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，沃替西汀预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。

但沃替西汀或其药学上可接受的盐存在多种晶型。中国专利CN 101472906公开了沃替西汀游离碱和多种药学上可接受的盐的晶型，包括沃替西汀氢溴酸盐的α-晶型、β-晶型和γ-晶型。该药物的上市晶型为沃替西汀氢溴酸盐的β-晶型，也是氢溴酸盐中热力学最稳定的晶型。

沃替西汀游离碱在水中的溶解度非常低，仅为0.1毫克/毫升。将沃替西汀游离碱与氢溴酸成盐，可以明显改善其在水中的溶解度，但也仅为1.2毫克/毫升。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。

专利WO2014/177491报道了一种将无定型沃替西汀氢溴酸盐吸附到无机载体上的组合物。该组合物中的沃替西汀氢溴酸盐为无定形态，且溶出度相对于晶型沃替西汀氢溴酸盐有一定提高。但无机吸附剂对活性成分--沃替西汀氢溴酸盐的吸附能力并不是很高，因此需要加入大量的无机吸附剂才能使沃替西汀氢溴酸盐成为无定形态。专利WO2016/062860也提供了一种含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的组合物，先将沃替西汀氢溴酸盐吸附在吸附剂上，在于另一种组分形成新的组合物，该组合物中沃替西汀氢溴酸盐为无定形态。该技术方案为使活性成分完成形成无定形态，同样加入了大量的吸附剂。吸附剂对活性成分的吸附能力很强，对药物的释放会造成较大影响，溶出度的提高并不明显；同时，无机吸附剂需要其他有机辅料粘合在一起才能进行造粒和压片，大量的吸附剂会需要更大量的有机辅料，这将给片剂的处方开发造成一定困难。进而影响药物的生物利用度和疗效。

由于沃替西汀氢溴酸盐在生物利用度方面的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型沃替西汀氢溴酸盐及其制备方法就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种含无定形态的沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，增加了沃替西汀氢溴酸盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种含有沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，其包含沃替西汀氢溴酸盐与有机载体形成的固体分散体、至少一种吸附剂以及至少一种药用辅料，沃替西汀氢溴酸盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，吸附剂的重量为固体分散体的重量的0.1％～100％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～200％，其中，沃替西汀氢溴酸盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中扣除有机载体、吸附剂和药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐的晶体的特征峰。进一步，所述的有机载体选自聚合物和共聚物。

优选地，所述的有机载体选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

进一步，所述的吸附剂选自二氧化硅、三氧化二铝、氧化镁、碳酸钙、氧化锌、二氧化钛和硅酸铝镁中的至少一种。

本发明中药用辅料为生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，包括赋形剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、抗氧剂、吸附剂、助滤剂、释放阻滞剂等。

本发明的含有沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将沃替西汀氢溴酸盐、至少一种有机载体、至少一种吸附剂和至少一种药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含沃替西汀氢溴酸盐、有机载体、和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，沃替西汀氢溴酸盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，沃替西汀氢溴酸盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，吸附剂的重量为固体分散体的重量的0.1％～100％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～200％；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到含无定型态的沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物。

进一步，步骤1)中所述的有机载体选自聚合物和共聚物。

优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

又，步骤1)的吸附剂选自二氧化硅、三氧化二铝、氧化镁、碳酸钙、氧化锌、二氧化钛和硅酸铝镁中的至少一种。

再，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。

本发明还提供了另一种的含有沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将沃替西汀氢溴酸盐、至少一种有机载体、至少一种吸附剂和至少一种药用辅料以及溶剂在流化床中混合，混合温度为0～150℃，形成含沃替西汀氢溴酸盐、有机载体、和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，沃替西汀氢溴酸盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，沃替西汀氢溴酸盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，吸附剂的重量为固体分散体的重量的0.1％～100％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～200％；

2)除去步骤1)得到的混合物中的溶剂，得到含无定型态的沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物。

进一步，步骤1)中所述的有机载体选自聚合物和共聚物。

优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

又，步骤1)的吸附剂选自二氧化硅、三氧化二铝、氧化镁、碳酸钙、氧化锌、二氧化钛和硅酸铝镁中的至少一种。

本发明还提供了一种含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的的药用组合物用于治疗用于制备治疗精神疾病的药物的用途，所述精神疾病包括：情绪失调、抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、伴有认知缺损的抑郁症、阿尔兹海默症、有残留症状的抑郁症、习惯性疼痛和进食障碍。

本发明的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的固体分散体和至少一种药用辅料的药用组合物，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除载体和药用辅料的背景峰无沃替西汀氢溴酸盐结晶态的特征峰，表明沃替西汀氢溴酸盐为无定型状态。现有技术中一般使用沃替西汀氢溴酸盐的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本发明的沃替西汀氢溴酸盐为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高沃替西汀氢溴酸盐或其盐的生物利用度。

本发明向含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的固体分散体中加入和至少一种药用辅料，并均匀分散，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其更好地保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与无定型沃替西汀氢溴酸盐混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到无定型沃替西汀氢溴酸盐与药用辅料的组合物，增加本发明沃替西汀氢溴酸盐的无定型态的稳定性。

本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到含无定型沃替西汀氢溴酸盐的固体分散体与药用辅料的组合物，易于开发制剂配方，本发明的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1)本发明制备的无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。

2)本发明无定型状态的沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

3)本发明制备的无定型状态的沃替西汀氢溴酸盐与药用辅料的组合物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例1的无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素及胶态二氧化硅Aerosil 200的组合物的组合物的X-射线粉末衍射图。

图2为本发明中使用的微晶纤维素的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：

X-射线粉末参数：Cu-Kα

Kα：1.5418

电压：40千伏

电流：40毫安

发散狭缝：自动

扫描模式：连续

扫描范围：自2.0至60.0度

取样步长：0.0200度

扫描速率：60度/分钟

实施例1

任何沃替西汀氢溴酸盐的固体形式，都可以用于本发明中的药用组合物的制备。

沃替西汀氢溴酸盐在所述药用组合物中的负载率的计算方式如下：

负载率＝(沃替西汀氢溴酸盐的投料重量-沃替西汀氢溴酸盐在滤液中的损失重量)/药用组合物的总重量

将沃替西汀氢溴酸盐(50毫克)和聚维酮K30(30毫克)加入到甲醇(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入胶态二氧化硅Aerosil 200(30毫克)和微晶纤维素(20毫克)。将上述混合物迅速降温到-10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素及胶态二氧化硅Aerosil 200的组合物121毫克，活性成分的负载率为38.2％。该组合物的X-射线粉末衍射图如图1所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例2

将沃替西汀(50毫克)和羟丙甲基纤维素HPMC E3(30毫克)加入到甲醇(800微升)和二氯甲烷(800微升)中，在40℃下搅拌溶解，再加入胶态二氧化硅Aerosil 200(30毫克)和甘露醇(50毫克)。将上述混合物在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，进一步真空干燥，得到白色固体，即无定型沃替西汀、羟丙甲基纤维素HPMC E3、甘露醇及胶态二氧化硅Aerosil 200的组合物160毫克，活性成分的负载率为31.2％。该组合物的X-射线粉末衍射图如图2所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例3

将沃替西汀氢溴酸盐(2克)和聚乙二醇8000(1.2克)加入到甲醇(50毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入硅酸铝镁Neusilin UFL2(0.6克)和乳糖(2克)。将上述混合物在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，进一步真空干燥，得到白色固体，进一步真空干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚乙二醇8000、乳糖及硅酸铝镁Neusilin UFL2的组合物5.8克，活性成分的负载率为34.4％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例4

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和羟丙甲基纤维素E50(0.8克)加入到水(10毫升)和甲醇(20毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入二氧化硅Syloid 244FP(0.3克)和微晶纤维素(0.5克)。将上述混合物在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，进一步真空干燥，得到白色固体，即无定型沃替西汀氢溴酸盐与羟丙甲基纤维素E50及二氧化硅Syloid 244FP的组合物2.8克，活性成分的负载率为35.7％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例5

将沃替西汀氢溴酸盐(5克)、尿素(0.5克)和聚维酮K30(2.5克)加入到甲醇(200毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入硅酸铝镁Neusilin UFL2(0.6克)和甘露醇(5克)。将上述混合物在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，进一步真空干燥，得到白色固体，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐与尿素、聚维酮K30、甘露醇和硅酸铝镁Neusilin UFL2的组合物14.1克，活性成分的负载率为35.4％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀晶型的特征峰。

实施例6

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚丙烯酸树脂Eudragit L100(0.8克)加入到甲醇(30毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入硅酸铝镁NeusilinUFL2(0.6克)和羧甲基淀粉钠(1克)。将上述混合物迅速降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100、羧甲基淀粉钠和硅酸铝镁Neusilin UFL2的组合物3.2克，活性成分的负载率为30.1％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例7

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚丙烯酸树脂Eudragit L100(0.6克)加入到甲醇(30毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入二氧化硅Syloid 72FP(0.4克)和甘露醇(0.1克)。将上述混合物迅速降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit L100及二氧化硅Syloid 72FP的组合物2.0克，活性成分的负载率为50.8％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例8

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚维酮K30(0.5克)加入到二氯甲烷(25毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入硅酸铝镁Neusilin UFL2(0.6克)。将上述混合物迅速加入到正庚烷(200毫升)与微晶纤维素(2克)的混合物中，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素及硅酸铝镁Neusilin UFL2的组合物4.0克，活性成分的负载率为24.5％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例9

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚维酮K30(0.6克)加入到二氯甲烷(20毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入胶态二氧化硅Aerosil 380(0.3克)。将上述混合物迅速加入到正庚烷(200毫升)与微晶纤维素(2克)的混合物中，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐与聚维酮K30及胶态二氧化硅Aerosil 380的组合物3.9克，活性成分的负载率为24.3％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例10

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚维酮K30(0.7克)加入到二氯甲烷(20毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入二氧化硅Syloid 244FP(0.3克)。将上述混合物迅速加入到正庚烷(200毫升)与交联羧甲基纤维素钠(2克)的混合物中，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅Syloid 244FP的组合物3.9克，活性成分的负载率为24.6％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例11

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚维酮K30(2克)加入到二氯甲烷(20毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入二氧化硅Syloid 244FP(1克)和交联羧甲基纤维素钠(0.5克)。将上述混合物在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，进一步真空干燥，得到白色固体，即无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅Syloid 244FP的组合物4.5克，活性成分的负载率为22.2％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例12

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚维酮K30(0.7克)加入到二氯甲烷(20毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入氧化镁(0.5克)和甘露醇(0.5克)。将上述混合物在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，进一步真空干燥，得到白色固体，即无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、甘露醇及氧化镁的组合物2.7克，活性成分的负载率为37.0％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例13

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和羟丙甲基纤维素HPMC E3(0.8克) 加入到二氯甲烷(25毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入氧化锌(0.7克)和微晶纤维素(1克)。将上述混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，进一步干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、羟丙甲基纤维素HPMC E3、微晶纤维素及氧化锌的组合物3.5克，活性成分的负载率为28.5％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例14

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和羟丙甲基纤维素HPMC E3(2克)加入到二氯甲烷(30毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入二氧化钛(5克)和微晶纤维素(2克)。将上述混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，进一步干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、羟丙甲基纤维素HPMC E3、微晶纤维素及二氧化钛的组合物10克，活性成分的负载率为10.0％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例15

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和羟丙甲基纤维素HPMC E3(3克)加入到二氯甲烷(20毫升)中，加热到40℃搅拌溶清，再加入胶态二氧化硅Aerosil 380(5克)和乳糖(1克)。将上述混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，进一步干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、羟丙甲基纤维素HPMC E3、乳糖及Aerosil 380的组合物10克，活性成分的负载率为10.0％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例16

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚维酮K30(3克)加入到四氢呋喃(60毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入胶态二氧化硅Aerosil 380(5克)和微晶纤维素(1克)。将上述混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，进一步干燥，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素及Aerosil 380的组合物10克，活性成分的负载率为10.0％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例18：

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和聚维酮K30(0.8克)加入到甲醇(30毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入胶态二氧化硅Aerosil 200(0.3克)。将上述混合物在流化床中喷雾干燥，负载到微晶纤维素(2g)上，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素及Aerosil 200的组合物3.8克，活性成分的负载率为25.3％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例19：

将沃替西汀氢溴酸盐(1克)和羟丙甲基纤维素HPMC E3(0.8克)加入到甲醇(30毫升)中，加热到60℃搅拌溶清，再加入胶态二氧化硅Aerosil 200(0.5克)。将上述混合物在流化床中喷雾干燥，负载到乳糖(3克)上，得到无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、乳糖及Aerosil 200的组合物4.7克，活性成分的负载率为20.5％。该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶型的特征峰。

实施例20：无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素和胶态二氧化硅(Aerosil 200)的组合物的影响因素试验

材料：实施例1所得无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素和胶态二氧化硅(Aerosil 200)的组合物

表1：

表1说明：无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素和胶态二氧化硅(Aerosil 200)的组合物在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无沃替西汀氢溴酸盐结晶析出。

实施例21：无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素和胶态二氧化硅(Aerosil 200)的组合物的加速试验

材料：实施例1所得无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素和胶态二氧化硅(Aerosil 200)的组合物实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％

表2：

表2说明：无定型沃替西汀氢溴酸盐、聚维酮K30、微晶纤维素和胶态二氧化硅(Aerosil 200)的组合物在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无沃替西汀氢溴酸盐结晶析出。

本发明的无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。

Claims (10)

1.一种含有沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，其特征在于，所述组合物包含沃替西汀氢溴酸盐与有机载体形成的固体分散体、至少一种吸附剂以及至少一种药用辅料，沃替西汀氢溴酸盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，吸附剂的重量为固体分散体的重量的0.1％～100％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～200％，其中，所述的沃替西汀氢溴酸盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除有机载体、吸附剂和药用辅料的背景峰后无沃替西汀氢溴酸盐晶体的特征峰。

2.根据权利要求1所述的含有沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，其特征在于，所述的有机载体选自聚合物和共聚物。

3.根据权利要求1-2所述的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，其特征在于，所述有机载体选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的含有沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，其特征在于，所述的吸附剂选自：二氧化硅、三氧化二铝、氧化镁、碳酸钙、氧化锌、二氧化钛和硅酸铝镁。

5.一种权利要求1所述的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将沃替西汀氢溴酸盐、至少一种有机载体、至少一种吸附剂和至少一种药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含沃替西汀氢溴酸盐、有机载体、吸附剂和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，沃替西汀氢溴酸盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，沃替西汀氢溴酸盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物。

6.一种权利要求1所述的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将沃替西汀氢溴酸盐、至少一种有机载体、至少一种吸附剂和至少一种药用辅料以及溶剂在流化床中混合，混合温度为0～150℃，形成含沃替西汀氢溴酸盐、有机载体、吸附剂和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，沃替西汀氢溴酸盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，沃替西汀氢溴酸盐的重量为固体分散体的总重量的20％-80％，辅料的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％；

2)除去步骤1)得到混合物中的溶剂，得到无定型态的沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物。

7.根据权利要求5-6所述的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自所述的有机载体选自聚合物和共聚物。

8.根据权利要求5-6所述的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的有机载体选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。

9.根据权利要求5-6所述的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物的制备方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种；步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。

10.如权利要求1-4的含有无定型沃替西汀氢溴酸盐的药用组合物，用于制备治疗精神疾病的药物的用途，所述精神疾病包括：情绪失调、抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、伴有认知缺损的抑郁症、阿尔兹海默症、有残留症状的抑郁症、习惯性疼痛和进食障碍。