CN108498459A - 一种包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物及其制备方法，本发明涉及包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于：包含载有氢溴酸沃替西汀的脂质体以及多孔材料作为吸附剂将载有氢溴酸沃替西汀的脂质体吸附在其表面以形成稳定的体系。脂质体的制备方法可以是薄膜分散法或者乙醇注入法或者pH梯度法等方法。作为吸附剂的多孔材料可以是微晶纤维素、硅酸铝镁等。所制备的药物组合物能够显著提高氢溴酸沃替西汀的体外溶出度及经口服给药后的生物利用度，可用于口服给药治疗重度抑郁症等疾病。

Description

一种包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物及其制备方法。
背景技术
沃替西汀(vortioxetine)由丹麦灵北(Lundbeck)制药和日本武田(TAKEDA)制药共同开发，2013年9月美国FDA批准其上市，商品名为上市剂型为片剂，共计5mg、10mg、15mg和20mg四个规格；2013年10月欧盟批准其上市，商品名为上市剂型为片剂，共计5mg、10mg、15mg和20mg四个规格；临床用于治疗重度抑郁症。
中文名称:氢溴酸沃替西汀
中文同义词:溴酸沃替西汀；氢溴酸沃泰西汀；氢溴酸沃赛汀；沃替西汀氢溴酸盐；沃替西汀氢溴酸盐(LUAA21004)；1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐；
化学名：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氢溴酸盐
英文名称:Vortioxetine Hydrobromide
CAS号:960203-27-4
分子式:C18H22N2S·HBr
分子量:379.36
结构式：
外观：白色至微米黄色粉末。
溶解性：溶于甲醇和乙醇，微溶于水及pH2.0～8.3的水性溶液。
中国专利(申请号：200780022338.5)中披露的包括药用β型氢溴酸沃替西汀在内的多种晶型的沃替西汀及其有机或无机盐，并于说明书中披露的含有上述晶型的制剂的制备方法。中国专利(申请号：201380060097.9)披露了δ型氢溴酸沃替西汀与含有δ型氢溴酸沃替西汀的片剂及其制备方法。但按这两篇文献公开的方法所制得的片剂与原研药物的溶出曲线相差甚远，无法达到原研药的疗效。
脂质体作为药物载体，其特点在于具有靶向作用，并能够提高药物疗效、降低药物不良反应。目前，制备脂质体的方法较多，常用的有薄膜法、反相蒸发法、溶剂注入法和复乳法等，这些方法一般称为被动载药法，而pH梯度法，硫酸铵梯度法一般被称为主动载药法。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物及其制备方法，其制备工艺如下；
(1)使用薄膜分散法或者乙醇注入法或者pH梯度法等方法中的一种或者几种，制备载有氢溴酸沃替西汀的脂质体。
(2)将载药脂质体以混悬形式分散在等渗溶液中。
(3)使用微晶纤维素、硅酸铝镁等其中的一种或几种作为吸附剂，加入载药脂质体的混悬液中以吸附载药脂质体。
(4)过滤后收集吸附了载药脂质体的吸附剂，洗涤滤饼。
(5)干燥，即得氢溴酸沃替西汀的药物组合物。
其中，步骤(1)所述的脂质体制备方法，优选为乙醇注入法。
其中，步骤(2)所述的等渗溶液为0.85％～0.9％NaCl溶液或5％葡萄糖溶液，优选为0.9％NaCl溶液。
其中，步骤(3)所述的微晶纤维素可以选择
PH101，PH102，PH200，PH301，PH302等型号，优选PH200。
其中，步骤(5)所述的氢溴酸沃替西汀药物组合物可进一步用于制备氢溴酸沃替西汀的片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体制剂，用于治疗重度抑郁症。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：氢溴酸沃替西汀脂质体的制备
制备方法：采用乙醇注入-高压均质法制备氢溴酸沃替西汀脂质体。
(1)类脂溶液的制备：
量取5L无水乙醇，加入300g大豆卵磷脂和50g胆固醇至完全溶解，制备类脂溶液。
(2)氢溴酸沃替西汀水溶液配制
量取纯化水200L，加入50g氢溴酸沃替西汀搅拌至完全溶解，制备氢溴酸沃替西汀水溶液。
(3)将步骤(1)所制备的类脂溶液缓慢匀速注入60℃恒温的步骤(2)所制备的氢溴酸沃替西汀水溶液中，恒温搅拌4～6h至乙醇完全挥尽，得到氢溴酸沃替西汀脂质体混悬液。
(4)将步骤(3)所制备的脂质体混悬液，使用APV高压均质机在1000bar压力下循环均质6次。
(5)将步骤(4)所制备的脂质体混悬液使用东富龙冷冻干燥机冷冻干燥后制成氢溴酸沃替西汀脂质体冻干粉。
实施例2：含有氢溴酸沃替西汀的药物组合物的制备
实施例2-1：使用微晶纤维素PH200作吸附剂
(1)称取实施例1所制备的氢溴酸沃替西汀脂质体冻干粉60g，加入3000ml 0.9％氯化钠溶液中，于100rpm转速下搅拌形成混悬液；
(2)缓慢加入300g微晶纤维素PH200，继续搅拌1～1.5h，充分吸附载药脂质体；
(3)过滤后收集滤饼，并用0.9％氯化钠溶液洗涤滤饼；
(4)将收集的滤饼在50～60℃条件下烘箱干燥过夜；
(5)将干燥后的滤饼过60目筛处理后即得。
实施例2-2：使用硅酸铝镁作吸附剂
(1)称取实施例1所制备的氢溴酸沃替西汀脂质体冻干粉60g，加入3000ml 0.9％氯化钠溶液中，于100rpm转速下搅拌形成混悬液；
(2)缓慢加入300g硅酸铝镁，继续搅拌1～1.5h，充分吸附载药脂质体；
(3)过滤后收集滤饼，并用0.9％氯化钠溶液洗涤滤饼；
(4)将收集的滤饼在50～60℃条件下烘箱干燥过夜；
(5)将干燥后的滤饼过60目筛处理后即得。
实施例3：氢溴酸沃替西汀片剂的制备
实施例3-1：
处方组成：
名称 用量
实施例2-1药物组合物 80g
喷雾干燥甘露醇 70g
交联羧甲基纤维素钠 8g
硬脂酸镁 2g
共制成 1000片
具体制备方法如下：
将除硬脂酸镁以外的物料混合均匀后，加入硬脂酸镁混合压片。
对比实施例3-2：
处方组成：
名称 用量
实施例1载药脂质体 13g
微晶纤维素PH200 67g
喷雾干燥甘露醇 70g
交联羧甲基纤维素钠 8g
硬脂酸镁 2g
共制成 1000片
具体制备方法如下：
将除硬脂酸镁以外的物料混合均匀后，加入硬脂酸镁混合压片。
实施例4：氢溴酸沃替西汀胶囊剂的制备
处方组成：
名称 用量
实施例2-2药物组合物 80g
硅化微晶纤维素 70g
交联羧甲基纤维素钠 8g
硬脂酸镁 2g
共制成 1000粒
具体制备方法如下：
将除硬脂酸镁以外的物料混合均匀后，加入硬脂酸镁混合填装胶囊。
实施例5：氢溴酸沃替西汀颗粒剂的制备
处方组成：
名称 用量
实施例2-1药物组合物 80g
一水合乳糖 870g
低取代羟丙基纤维素 40g
聚维酮K90 10g
共制成 1000袋
具体制备方法如下：
将处方量物料混合均匀后，加入适量纯化水制软材，过20目筛制粒后转移至烘箱中50～60℃干燥1h，过18目筛整粒后装袋。
溶出研究：
根据FDA推荐的溶出方法对本发明制备的制剂进行溶出试验。测定条件如下所述。
溶出介质：pH1.2盐酸缓冲液
溶出介质体积：900ml
桨转速：50rpm
溶出曲线图如图1、图2、图3所示。
从以上溶出度结果可以看出：实施例3-1和实施例4溶出行为0月与加速6个月相比无显著性差异，而对比实施例3-2溶出行为加速6个月后显著降低，可见使用多孔材料作为吸附剂所制备的药物组合物能够显著提高药物溶出行为的稳定性。
药代动力学研究：
将上述实施例3-1与原研药进行比格犬体内药代动力学对比研究，采用非房室模型进行参数计算，药时曲线下面积(AUC)按照梯形法计算，峰浓度(Cmax)和达峰时间(tmax)为实测值，t1/2用药时曲线末端相计算(t1/2＝0.693/ke)。采用SPSS软件对药动学参数组间比较进行非参数秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
比格犬经口单次剂量给药后药动学参数(n＝4)
分别单次口服给予实施例3-1和对原研药后，两制剂主要药动学参数采用非参数秩和检验。统计结果表明，实施例3-1和原研药的Cmax、MRT和AUC等均无统计学差异(P>0.05)，可预见二者疗效基本一致。
附图说明
图1为实施例3-1溶出曲线
图2为对比实施例3-2溶出曲线
图3为实施例4溶出曲线

Claims (8)

1.一种包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含载有氢溴酸沃替西汀的脂质体以及多孔材料作为吸附剂。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀的药物组合物，其特征在于，所述的载有氢溴酸沃替西汀的脂质体的制备方法可以是薄膜分散法。
3.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀的药物组合物，其特征在于，所述的载有氢溴酸沃替西汀的脂质体的制备方法可以是乙醇注入法。
4.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀的药物组合物，其特征在于，所述的载有氢溴酸沃替西汀的脂质体的制备方法可以是pH梯度法。
5.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀的药物组合物，其特征在于，所述的载有氢溴酸沃替西汀的脂质体的制备方法可以是薄膜分散法或者乙醇注入法或者pH梯度法等方法中的一种或者几种。
6.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀的药物组合物，其特征在于，所述的多孔材料作为吸附剂，其作用在于将载药脂质体吸附在其表面以形成稳定的体系，提高载药脂质体的稳定性。
7.根据权利要求1和6所述的任一多孔材料作为吸附剂，其特征在于多孔材料的种类是微晶纤维素、硅酸铝镁等其中的一种或几种。
8.根据权利要求1～6所述的氢溴酸沃替西汀的药物组合物，其制备工艺如下：
(1)使用薄膜分散法或者乙醇注入法或者pH梯度法等方法中的一种或者几种，制备载有氢溴酸沃替西汀的脂质体；
(2)将载药脂质体以混悬形式分散在等渗溶液中；
(3)使用微晶纤维素、硅酸铝镁等其中的一种或几种作为吸附剂，加入载药脂质体的混悬液中以吸附载药脂质体；
(4)过滤后收集吸附了载药脂质体的吸附剂，洗涤滤饼；
(5)干燥，即得氢溴酸沃替西汀的药物组合物。
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