JP2527107B2 - 固体分散体の製造方法 - Google Patents
固体分散体の製造方法Info
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- JP2527107B2 JP2527107B2 JP4507772A JP50777292A JP2527107B2 JP 2527107 B2 JP2527107 B2 JP 2527107B2 JP 4507772 A JP4507772 A JP 4507772A JP 50777292 A JP50777292 A JP 50777292A JP 2527107 B2 JP2527107 B2 JP 2527107B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、固体分散体の製造方法に関する。詳しくは
本発明は、２軸型エクストルーダーを利用した固体分散
体の製造方法に関するものであり、主に医薬品の製造分
野で利用され得る。
本発明は、２軸型エクストルーダーを利用した固体分散
体の製造方法に関するものであり、主に医薬品の製造分
野で利用され得る。
ここで固体分散体とは、薬物を含有した製剤原末の一
つであって、高分子担体中に薬物が溶解又は分散したも
のをいう。
つであって、高分子担体中に薬物が溶解又は分散したも
のをいう。
背景技術 固体分散体は、薬物の溶解度を高める場合、製剤から
の薬物の放出速度をコントロールする場合、バイオアベ
イラビリティーを向上させる場合等に非常に有用なもの
であり、社会的必要性が大きい。
の薬物の放出速度をコントロールする場合、バイオアベ
イラビリティーを向上させる場合等に非常に有用なもの
であり、社会的必要性が大きい。
固体分散体を製造する従来の方法としては、薬物と高
分子担体を加熱融解し、その後冷却することを特徴とす
る熔融法、薬物と高分子担体を適当な溶媒に溶解した
後、溶媒を除去することを特徴とする溶媒法、両者の特
徴を兼ね備えた熔融−溶媒法等がある。
分子担体を加熱融解し、その後冷却することを特徴とす
る熔融法、薬物と高分子担体を適当な溶媒に溶解した
後、溶媒を除去することを特徴とする溶媒法、両者の特
徴を兼ね備えた熔融−溶媒法等がある。
しかしながら、熔融法は、熱によって分解するか又は
分解が懸念される薬物若しくは高分子担体に対して利用
することができない欠点を有している。
分解が懸念される薬物若しくは高分子担体に対して利用
することができない欠点を有している。
溶媒法では上記熔融法が有する欠点はないが、アルコ
ール類や塩素系溶媒等の有機溶媒を用いるため、以下の
ような欠点がある。
ール類や塩素系溶媒等の有機溶媒を用いるため、以下の
ような欠点がある。
アルコール類を溶媒として用いる場合、製造時に厳密
な防爆対策が必要である。
な防爆対策が必要である。
有機溶媒は、高分子担体との親和性が比較的強く、有
害な有機溶媒を固体分散体から完全に除去することが困
難である。
害な有機溶媒を固体分散体から完全に除去することが困
難である。
溶媒除去は、必然的に溶媒が大気中に放散し、大気汚
染の一因となる。
染の一因となる。
溶媒を除去した後の容器壁面には、固体分散体が強固
に付着しており、これを効率よく取り出すことが困難で
ある。
に付着しており、これを効率よく取り出すことが困難で
ある。
発明の開示 本発明の目的は、熔融法、溶媒法が本質的に有する上
記欠点を克服した優れた固体分散体を製造する方法を確
立することにある。
記欠点を克服した優れた固体分散体を製造する方法を確
立することにある。
本発明の要旨は、固体分散体の成分である薬物及び高
分子担体等の混合物を２軸型エクストルーダーで処理す
るところにある。
分子担体等の混合物を２軸型エクストルーダーで処理す
るところにある。
以下に、本発明を詳しく説明する。
２軸型エクストルーダーは、２本のスクリューを有す
ることを特徴とする前部排出型の押し出し造粒機の一種
であり、１本のスクリューしか有しない１軸型エクスト
ルーダーとは異なる構造を有するものである。詳しくは
２軸型エクストルーダーは、定量供給機、バレル（シリ
ンダ）、スクリュー、パドル、スクリュー軸、バレルの
加熱冷却装置、出口ダイ（冷却ダイ、加熱ダイ、成型ダ
イ）、製品カッターから構成されており、スクリューの
形式、回転速度、軸上でのスクリューエレメントの組み
合わせ方で混練処理時での加圧力、成形温度を変えるこ
とができる装置である。また、そのバレルは、用途に応
じて長さ及び種類を組み合わせることができ、必要に応
じて温度コントロールも可能である。
ることを特徴とする前部排出型の押し出し造粒機の一種
であり、１本のスクリューしか有しない１軸型エクスト
ルーダーとは異なる構造を有するものである。詳しくは
２軸型エクストルーダーは、定量供給機、バレル（シリ
ンダ）、スクリュー、パドル、スクリュー軸、バレルの
加熱冷却装置、出口ダイ（冷却ダイ、加熱ダイ、成型ダ
イ）、製品カッターから構成されており、スクリューの
形式、回転速度、軸上でのスクリューエレメントの組み
合わせ方で混練処理時での加圧力、成形温度を変えるこ
とができる装置である。また、そのバレルは、用途に応
じて長さ及び種類を組み合わせることができ、必要に応
じて温度コントロールも可能である。
このように、２軸型エクストルーダーは、２本のスク
リューで原料を処理し、軸上のスクリューエレメントの
組み換え等が可能であるため、例えば以下のように１軸
型エクストルーダーとは比較にならないほどの優れた特
徴を有している。
リューで原料を処理し、軸上のスクリューエレメントの
組み換え等が可能であるため、例えば以下のように１軸
型エクストルーダーとは比較にならないほどの優れた特
徴を有している。
２軸型エクストルーダーは、スクリュー同士が互いに
干渉し、原料がスクリューと一緒に共回りすることがな
いため、処理原料の特性にあまり影響されない。従っ
て、２軸型エクストルーダーは、１軸型エクストルーダ
ーで処理することができないような高含油、高水分の原
料でも処理することができる。
干渉し、原料がスクリューと一緒に共回りすることがな
いため、処理原料の特性にあまり影響されない。従っ
て、２軸型エクストルーダーは、１軸型エクストルーダ
ーで処理することができないような高含油、高水分の原
料でも処理することができる。
２軸型エクストルーダーは、１軸型エクストルーダー
に比べて剪断力、混練力、搬送能力等が遥かに優れてい
る。従って、例えば、蛋白質を処理する場合、１軸型エ
クストルーダーでは不可能な蛋白質の組織化が２軸型エ
クストルーダーでは可能である。
に比べて剪断力、混練力、搬送能力等が遥かに優れてい
る。従って、例えば、蛋白質を処理する場合、１軸型エ
クストルーダーでは不可能な蛋白質の組織化が２軸型エ
クストルーダーでは可能である。
２軸型エクストルーダーは、バレルとの摩擦熱が少な
いため、温度コントロールがし易い。従って、２軸型エ
クストルーダーは、高温を嫌う医薬品等にとって有利で
ある。
いため、温度コントロールがし易い。従って、２軸型エ
クストルーダーは、高温を嫌う医薬品等にとって有利で
ある。
本発明において使用される高分子担体は、一般に医薬
品製剤原料として使用することができる天然及び合成高
分子化合物であって、２軸型エクストルーダーのダイの
小孔から排出するときにその機能を消失しない物質であ
れば特に制限はない。
品製剤原料として使用することができる天然及び合成高
分子化合物であって、２軸型エクストルーダーのダイの
小孔から排出するときにその機能を消失しない物質であ
れば特に制限はない。
このような高分子担体としては、pH依存性高分子担
体、pH非依存性高分子担体、水溶性高分子担体等があ
り、例えば、以下のような高分子化合物を挙げることが
できる。
体、pH非依存性高分子担体、水溶性高分子担体等があ
り、例えば、以下のような高分子化合物を挙げることが
できる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート2208
24（HP50）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート220731（HP55）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート（Ａコート）、カルボキ
シメチルエチルセルロース（CMBC）、酢酸フタル酸セル
ロース（CAP）、メタアクリル酸コポリマーLD（L30D5
5）、メタアクリル酸コポリマーＳ（Ｓ−100）、アミノ
アルキルメタアクリレートコポリマーＥ（胃溶性）、ポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート（AB
A）、ポリビニルピロリドン（Ｋ−25,30,90;PVP）、エ
チルセルロース（BC）、メタアクリル酸コポリマーRS
（RS30D）、ポリビニルアルコール（PVA）、メチルセル
ロース（MC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HP
C）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208（メト
ローズ90SH）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース29
06（メトローズ65SH）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース2910（メトローズ60SH）、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム（繊維素グリコール酸ナトリウム）、
デキストリン、プルラン、アラビアゴム、トラガント、
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコー
ルエステル、カンテン末、ゼラチン、澱粉類、加工澱
粉、リン脂質（レシチン）、グルコマンナン等。
24（HP50）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート220731（HP55）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート（Ａコート）、カルボキ
シメチルエチルセルロース（CMBC）、酢酸フタル酸セル
ロース（CAP）、メタアクリル酸コポリマーLD（L30D5
5）、メタアクリル酸コポリマーＳ（Ｓ−100）、アミノ
アルキルメタアクリレートコポリマーＥ（胃溶性）、ポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート（AB
A）、ポリビニルピロリドン（Ｋ−25,30,90;PVP）、エ
チルセルロース（BC）、メタアクリル酸コポリマーRS
（RS30D）、ポリビニルアルコール（PVA）、メチルセル
ロース（MC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HP
C）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208（メト
ローズ90SH）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース29
06（メトローズ65SH）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース2910（メトローズ60SH）、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム（繊維素グリコール酸ナトリウム）、
デキストリン、プルラン、アラビアゴム、トラガント、
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコー
ルエステル、カンテン末、ゼラチン、澱粉類、加工澱
粉、リン脂質（レシチン）、グルコマンナン等。
上記各高分子担体は、そのいずれかを単独で使用する
ことができるほか、必要により２種以上を混合して使用
することもできる。
ことができるほか、必要により２種以上を混合して使用
することもできる。
高分子担体の粒子径の大きさは、２軸型エクストルー
ダーのホッパーから機械本体内に投入できる粒子径であ
ればよく、通常7000μｍ以下が適当であるが、好ましく
は2000μｍ以下である。これ以上の大きな高分子担体の
粒子であっても予め粗粉砕をすることによって使用する
ことができる。
ダーのホッパーから機械本体内に投入できる粒子径であ
ればよく、通常7000μｍ以下が適当であるが、好ましく
は2000μｍ以下である。これ以上の大きな高分子担体の
粒子であっても予め粗粉砕をすることによって使用する
ことができる。
本発明の製造方法における圧力、温度、供給速度、水
又は可塑剤の添加量及び供給速度等の設定条件は、使用
する薬物、高分子担体、２軸型エクストルーダーの種類
やその他の条件等によって異なるが、薬物や高分子担体
の分解温度以下になるようにそれぞれを組み合わせるこ
とが重要で、目的とする製品特性に応じて変化させるこ
とが必要である。
又は可塑剤の添加量及び供給速度等の設定条件は、使用
する薬物、高分子担体、２軸型エクストルーダーの種類
やその他の条件等によって異なるが、薬物や高分子担体
の分解温度以下になるようにそれぞれを組み合わせるこ
とが重要で、目的とする製品特性に応じて変化させるこ
とが必要である。
薬物と高分子担体を混合するときの比率は、薬物や高
分子担体の種類、目的、膜特性等によって異なるが、薬
物１に対して、高分子担体が0.1から999、好ましくは0.
5から500、更に好ましくは１から50が適当である。
分子担体の種類、目的、膜特性等によって異なるが、薬
物１に対して、高分子担体が0.1から999、好ましくは0.
5から500、更に好ましくは１から50が適当である。
熱に不安定な薬物又は高分子担体を含んだ系において
は、可塑剤の水溶液又は分散液を２軸型エクストルーダ
ーにかける前又はかけている途中に添加することができ
る。この方法を利用すれば高分子担体の転移温度を低下
させることができるので、成形温度を薬物及び高分子担
体分解温度以下に設定することができ、薬物や高分子担
体等の熱による分解を防ぐことができる。もちろん熱に
不安定な薬物又は高分子担体を含んでいない系において
も、可塑剤の水溶液又は分散液を同じように添加するこ
とができることはいうまでもない。
は、可塑剤の水溶液又は分散液を２軸型エクストルーダ
ーにかける前又はかけている途中に添加することができ
る。この方法を利用すれば高分子担体の転移温度を低下
させることができるので、成形温度を薬物及び高分子担
体分解温度以下に設定することができ、薬物や高分子担
体等の熱による分解を防ぐことができる。もちろん熱に
不安定な薬物又は高分子担体を含んでいない系において
も、可塑剤の水溶液又は分散液を同じように添加するこ
とができることはいうまでもない。
この高分子担体の転移温度を低下させるための可塑剤
としては、製剤分野においてフィルムコーテイング剤の
可塑剤として利用されている化合物等を使用することが
できる。例えば、以下のような化合物を挙げることがで
きる。
としては、製剤分野においてフィルムコーテイング剤の
可塑剤として利用されている化合物等を使用することが
できる。例えば、以下のような化合物を挙げることがで
きる。
セタノール、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（プルロ
ニック）、マクロゴール類（200、300、400、600、100
0、1500、1540、4000、6000、20000）、トリアセチン、
クエン酸トリエチル（シトロフレックス）等。
シエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（プルロ
ニック）、マクロゴール類（200、300、400、600、100
0、1500、1540、4000、6000、20000）、トリアセチン、
クエン酸トリエチル（シトロフレックス）等。
なお、本発明に利用できる可塑剤はこれらに限定され
るものではなく、高分子担体の転移温度を低下させる作
用を持った化合物であればすべて利用することができ
る。
るものではなく、高分子担体の転移温度を低下させる作
用を持った化合物であればすべて利用することができ
る。
上記可塑剤の添加量としては、使用する薬物や高分子
担体等によって異なるが、高分子担体に対し１から80％
が適当であり、好ましくは５から50％が適当である。
担体等によって異なるが、高分子担体に対し１から80％
が適当であり、好ましくは５から50％が適当である。
また、その添加方法は、最初から高分子担体と薬物の
混合物系に直接加えてもよいし、成形中に水に溶解又は
分散させたものを添加してもよい。このように可塑剤の
添加方法は、特に限定されるものではない。
混合物系に直接加えてもよいし、成形中に水に溶解又は
分散させたものを添加してもよい。このように可塑剤の
添加方法は、特に限定されるものではない。
本発明において使用しうる薬物は、特に限定されない
が、温度に安定な薬物、特に50℃以下で分解しない薬物
が好ましい。このような薬物としては、例えば以下のよ
うなものを挙げることができる。
が、温度に安定な薬物、特に50℃以下で分解しない薬物
が好ましい。このような薬物としては、例えば以下のよ
うなものを挙げることができる。
1.解熱・鎮痛・消炎剤 インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナト
リウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム
酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、
ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェ
ナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフ
ェン、塩酸ペンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェ
ナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サ
ザピリン、クロフェゾン、エトドラック。
リウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム
酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、
ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェ
ナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフ
ェン、塩酸ペンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェ
ナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サ
ザピリン、クロフェゾン、エトドラック。
2.抗潰瘍剤 スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲフェルナート、
マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセ
テート。
マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセ
テート。
3.冠血管拡張剤 ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチア
ゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メ
チル、2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−
５−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２
−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレ
ート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、
塩酸ベラパミル。
ゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メ
チル、2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−
５−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２
−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレ
ート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、
塩酸ベラパミル。
4.末梢血管拡張剤 酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シ
クランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
クランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
5.抗生物質 アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチ
ルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸
ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイク
リン、エリスロマイシン。
ルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸
ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイク
リン、エリスロマイシン。
6.合成抗菌剤 ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エ
ノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロ
キサシン、塩酸シプロフロキサン、スルファメトキサゾ
ール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−７
−［４−（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキ
ソ−4H［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カル
ボン酸。
ノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロ
キサシン、塩酸シプロフロキサン、スルファメトキサゾ
ール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−７
−［４−（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキ
ソ−4H［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カル
ボン酸。
7.鎮けい剤 臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビ
ウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩
化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポ
ラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
ウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩
化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポ
ラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
8.鎮咳、抗喘息剤 テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェド
リン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リ
ン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラス
ト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモ
ルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン
酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラ
ジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノ
スカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキ
セラジン、クエン酸イソアミニル。
リン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リ
ン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラス
ト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモ
ルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン
酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラ
ジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノ
スカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキ
セラジン、クエン酸イソアミニル。
9.気管支拡張剤 ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプ
レナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレ
ナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、
メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸
テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテ
ロール、塩酸メトキシフェナミン。
レナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレ
ナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、
メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸
テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテ
ロール、塩酸メトキシフェナミン。
10.利尿剤 フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジ
ド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ
フルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、ス
ピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピ
レタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、ク
ロフェナミド。
ド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ
フルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、ス
ピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピ
レタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、ク
ロフェナミド。
11.筋弛緩剤 カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、
塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロ
ルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモー
ル、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロク
アロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロ
ルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモー
ル、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロク
アロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
12.脳代謝改善剤 塩酸メクロフェノキセート。
13.マイナートランキライザー オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼ
パム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、
ニトラゼパム、クロルジアゼボキシド。
パム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、
ニトラゼパム、クロルジアゼボキシド。
14.メジャートランキライザー スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロル
プロマジノン、ハロペリドール。
プロマジノン、ハロペリドール。
15.β−ブロッカー ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオ
ロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩
酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレ
ノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロー
ル、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロー
ル、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブ
プラノロール。
ロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩
酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレ
ノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロー
ル、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロー
ル、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブ
プラノロール。
16.抗不整脈剤 塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、
硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノ
ン、塩酸メキシレチン。
硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノ
ン、塩酸メキシレチン。
17.痛風治療剤 アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフ
ィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
ィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
18.血液凝固阻止剤 塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリ
ウム。
ウム。
19.抗てんかん剤 フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルピター
ル、カルバマゼピン。
ル、カルバマゼピン。
20.抗ヒスタミン剤 マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマス
チン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロ
ヘプタジン。
チン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロ
ヘプタジン。
21.鎮吐剤 塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリド
ン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
ン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
22.降圧剤 塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミ
ン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブチゾシン、塩
酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジル。
ン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブチゾシン、塩
酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジル。
23.交感神経興奮剤 メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノ
ール、塩酸エチレフリン。
ール、塩酸エチレフリン。
24.去たん剤 塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチル
システィン、塩酸メチルシスティン。
システィン、塩酸メチルシスティン。
25.経口糖尿病治療剤 グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリ
ウム。
ウム。
26.循環器用剤 ユビデカレノン、ATP−2Na。
27.鉄剤 硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
28.ビタミン剤 ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミン
B12、ビタミンＣ、葉酸。
B12、ビタミンＣ、葉酸。
29.頻尿治療剤 塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロ
リジン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブ
チニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリ
コレートハイドロクロライドモノハイドレート。
リジン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブ
チニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリ
コレートハイドロクロライドモノハイドレート。
30.アンジオテンシン変換酵素阻害剤 マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプ
リル。
リル。
本発明により得られた固体分散体は、適当な粉砕機を
用いて粉砕すれば任意の粒子系を持った固体分散体粒子
を簡単に得ることができ、そのまま散剤又は顆粒剤とし
て利用することもできる。また、この粉砕された微細粒
子を用いて錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、又は半
固形分散体充填カプセル、油状物質充填カプセル等の経
口製剤として利用することもできる。
用いて粉砕すれば任意の粒子系を持った固体分散体粒子
を簡単に得ることができ、そのまま散剤又は顆粒剤とし
て利用することもできる。また、この粉砕された微細粒
子を用いて錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、又は半
固形分散体充填カプセル、油状物質充填カプセル等の経
口製剤として利用することもできる。
ところで、1991年10月に１軸型エクストルーダーを利
用した除放性製剤を製造する技術が開示された（Capsul
eNews,June/July,Vol.1,No.3、Warner−Lambert Co.発
行）。
用した除放性製剤を製造する技術が開示された（Capsul
eNews,June/July,Vol.1,No.3、Warner−Lambert Co.発
行）。
しかしながら、上記文献に記載された技術は、前述し
たように２軸型エクストルーダーに比べ遥かに劣る１軸
型エクストルーダーを応用した技術であり、製造される
ものも本発明で製造される固体分散体とは異なるもので
ある。また、上記技術は、除放性製剤を製造することを
目的としたものであり、当該除放性製剤は、高温で製造
されている。
たように２軸型エクストルーダーに比べ遥かに劣る１軸
型エクストルーダーを応用した技術であり、製造される
ものも本発明で製造される固体分散体とは異なるもので
ある。また、上記技術は、除放性製剤を製造することを
目的としたものであり、当該除放性製剤は、高温で製造
されている。
従って、上記技術は、熔融法、溶媒法の欠点を克服し
た固体分散体を製造する方法である本発明とは目的、構
成、効果すべてを異にする異質のものである。
た固体分散体を製造する方法である本発明とは目的、構
成、効果すべてを異にする異質のものである。
発明の効果 本発明によれば、薬物及び高分子担体を高温状態に置
かず、かつ有機溶媒を一切使用せずとも、固体分散体を
得ることができる。
かず、かつ有機溶媒を一切使用せずとも、固体分散体を
得ることができる。
本発明によれば、固体分散体を単独で成形し取り出す
ことができ、ダイの排出孔径や形状を変化させることで
任意の大きさ、又は任意の形の固体分散体を製造するこ
とができる。
ことができ、ダイの排出孔径や形状を変化させることで
任意の大きさ、又は任意の形の固体分散体を製造するこ
とができる。
その他、熔融法、溶媒法が有する欠点がない。
発明を実施するための最良の形態 以下に実施例、比較例、及び試験例を挙げながら本発
明を更に詳しく説明する。
明を更に詳しく説明する。
実施例 １ 化合物Ａ（化合物名；メチル 2,6−ジメチル−４−
（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−1,3,2−
ジオキサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート、以下同じ。）を粉砕し
た原末（平均粒子径;60μｍ）500gに対し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商
品名;Aコート、AS−MP、信越化学工業社製、以下同
じ。）2500gを混合し、その後少量の水を添加しながら
口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクストルーダ
ー（KBX−30;栗本鉄工所社製、以下同じ）を用いてバレ
ル温度を100℃に設定し、200rpmの押し出し速度で成形
処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−1,3,2−
ジオキサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート、以下同じ。）を粉砕し
た原末（平均粒子径;60μｍ）500gに対し、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商
品名;Aコート、AS−MP、信越化学工業社製、以下同
じ。）2500gを混合し、その後少量の水を添加しながら
口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクストルーダ
ー（KBX−30;栗本鉄工所社製、以下同じ）を用いてバレ
ル温度を100℃に設定し、200rpmの押し出し速度で成形
処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
この成形体をサンプルミル（形式;AP−Ｓ、細川鉄工
所社製、以下同じ。）を用いて微粉砕し、得られた微粒
子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250
メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシュ）の試
料とした。
所社製、以下同じ。）を用いて微粉砕し、得られた微粒
子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250
メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシュ）の試
料とした。
実施例２ インドメタシン500gに対し、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート（商品名;HPMCP、HP−55Fグレ
ード、信越化学工業社製、以下同じ。）2500gを混合し
た後、クエン酸トリエチル50％（w/w）水溶液を添加し
ながら口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクスト
ルーダーを用いてバレル温度80℃、200rpmの押し出し速
度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
ルセルロースフタレート（商品名;HPMCP、HP−55Fグレ
ード、信越化学工業社製、以下同じ。）2500gを混合し
た後、クエン酸トリエチル50％（w/w）水溶液を添加し
ながら口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクスト
ルーダーを用いてバレル温度80℃、200rpmの押し出し速
度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られ
た微粒子を溶出試験、粉末Ｘ線回折、溶解度測定の試料
とした。
た微粒子を溶出試験、粉末Ｘ線回折、溶解度測定の試料
とした。
実施例３ インドメタシン500gに対し、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート（商品名;AEA、三共薬品社製）
1500gを混合した後、トリアセチン50％（w/w）を分散し
た水を添加しながら口径4mmφ×２のダイを装着した２
軸型エクストルーダーを用いてバレル温度を90℃に設定
し、200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成形体（固
体分散体）を得た。
エチルアミノアセテート（商品名;AEA、三共薬品社製）
1500gを混合した後、トリアセチン50％（w/w）を分散し
た水を添加しながら口径4mmφ×２のダイを装着した２
軸型エクストルーダーを用いてバレル温度を90℃に設定
し、200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成形体（固
体分散体）を得た。
実施例４ 化合物Ｂ（化合物名;4−ジエチルアミノ−1,1−ジメ
チル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−
フェニルグリコレートハイドロクロライド モノハイド
レート）200gに対し、メタアクリル酸コポリマーLD（商
品名；オイドラギット、グレード;L30D55、発売元；株
式会社樋口商会）1600g及び小麦デンプン200gを混合し
た後、水を添加（注加）しながら口径4mmφ×２のダイ
を装着した２軸型エクストルーダーを用いてバレル温度
を100℃に設定し、200rpmの押し出し速度で成形処理を
行い成形体（固体分散体）を得た。
チル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−
フェニルグリコレートハイドロクロライド モノハイド
レート）200gに対し、メタアクリル酸コポリマーLD（商
品名；オイドラギット、グレード;L30D55、発売元；株
式会社樋口商会）1600g及び小麦デンプン200gを混合し
た後、水を添加（注加）しながら口径4mmφ×２のダイ
を装着した２軸型エクストルーダーを用いてバレル温度
を100℃に設定し、200rpmの押し出し速度で成形処理を
行い成形体（固体分散体）を得た。
実施例５ インダメタシン及びエチルセルロース（商品名；エト
セル、STD−45タイプ、ダウケミカル社製）の等量混合
物2000gを秤取し、これに小麦澱粉を300g、500g、1000g
の３水準を添加し、これら混合物のそれぞれをトリアセ
チン５％水溶液（w/w）を5ml/minの速度で添加しながら
口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクストルーダ
ーを用いてバレル温度を80℃に設定し、200rpmの押し出
し速度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し得られた微
粒子（65〜100メッシュ）を溶出試験用サンプルとし
た。
セル、STD−45タイプ、ダウケミカル社製）の等量混合
物2000gを秤取し、これに小麦澱粉を300g、500g、1000g
の３水準を添加し、これら混合物のそれぞれをトリアセ
チン５％水溶液（w/w）を5ml/minの速度で添加しながら
口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクストルーダ
ーを用いてバレル温度を80℃に設定し、200rpmの押し出
し速度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し得られた微
粒子（65〜100メッシュ）を溶出試験用サンプルとし
た。
実施例６ ニフェジピン300gに対し、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート1500gを混合した
後、水を添加しながら口径4mmφ×２のダイを装着した
２軸型エクストルーダーを用いてバレル温度を100℃に
設定し、200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成形体
（固体分散体）を得た。
セルロースアセテートサクシネート1500gを混合した
後、水を添加しながら口径4mmφ×２のダイを装着した
２軸型エクストルーダーを用いてバレル温度を100℃に
設定し、200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成形体
（固体分散体）を得た。
この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られ
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシ
ュ）の試料とした。
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシ
ュ）の試料とした。
実施例７ 塩酸オキシブチニン200gに対し、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート1000gを混合
した後、水を添加しながら口径2mmφ×３のダイを装着
した２軸型エクストルーダーを用いてバレル温度を100
℃に設定し、200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成
形体（固体分散体）を得た。
メチルセルロースアセテートサクシネート1000gを混合
した後、水を添加しながら口径2mmφ×３のダイを装着
した２軸型エクストルーダーを用いてバレル温度を100
℃に設定し、200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成
形体（固体分散体）を得た。
この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られ
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシ
ュ）の試料とした。
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシ
ュ）の試料とした。
実施例８ 塩酸ニカルジピン200gに対し、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート1000gを混合した後、プロピ
レングリコール50％（w/w）水溶液を添加しながら口径2
mmφ×３のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
いてバレル温度を80℃に設定し、200rpmの押し出し速度
で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
チルセルロースフタレート1000gを混合した後、プロピ
レングリコール50％（w/w）水溶液を添加しながら口径2
mmφ×３のダイを装着した２軸型エクストルーダーを用
いてバレル温度を80℃に設定し、200rpmの押し出し速度
で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られ
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシ
ュ）の試料とした。
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシ
ュ）の試料とした。
実施例９ ジクロフェナックナトリウム500gに対し、ヒドロキシ
プロピリメチルセルロースフタレート2500gを混合した
後、クエン酸トリエチル50％（w/w）水溶液を添加しな
がら口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクストル
ーダーを用いてバレル温度を80℃に設定し、150rpmの押
し出し速度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得
た。
プロピリメチルセルロースフタレート2500gを混合した
後、クエン酸トリエチル50％（w/w）水溶液を添加しな
がら口径4mmφ×２のダイを装着した２軸型エクストル
ーダーを用いてバレル温度を80℃に設定し、150rpmの押
し出し速度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得
た。
この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られ
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）の試料とした。
た微粒子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回
折（250メッシュ通過）の試料とした。
比較例１ 溶媒法 5gの化合物Ａ及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート25gを秤取し、これにエチル
アルコール700ml塩化メチレン300mlを加え溶解した。そ
の後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶媒を完全
に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを卓上型
小型粉砕機を用いて粉砕し得られた微粒子を溶出試験
（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッシュ通
過）、溶解度速度（65〜100メッシュ）に分別し比較用
試験サンプルとした。
スアセテートサクシネート25gを秤取し、これにエチル
アルコール700ml塩化メチレン300mlを加え溶解した。そ
の後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶媒を完全
に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを卓上型
小型粉砕機を用いて粉砕し得られた微粒子を溶出試験
（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッシュ通
過）、溶解度速度（65〜100メッシュ）に分別し比較用
試験サンプルとした。
比較例２ 5gのニフェジピン及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート25gを秤取し、これにエ
チルアルコール700ml、塩化メチレン300mlを加え溶解し
た。その後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶媒
を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを
卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を溶
出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッシ
ュ通過）、溶解度速度（65〜100メッシュ）に分別し比
較用サンプルとした。
ロースアセテートサクシネート25gを秤取し、これにエ
チルアルコール700ml、塩化メチレン300mlを加え溶解し
た。その後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶媒
を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを
卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を溶
出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッシ
ュ通過）、溶解度速度（65〜100メッシュ）に分別し比
較用サンプルとした。
比較例３ 5gの塩酸オキシブチニン及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート25gを秤取し、こ
れにエチルアルコール700ml、塩化メチレン300mlを加え
溶解した。その後ロータリーエバポレータを用い50℃に
て溶媒を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。
これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒
子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250
メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシュ）に分
別し比較用サンプルとした。
ルセルロースアセテートサクシネート25gを秤取し、こ
れにエチルアルコール700ml、塩化メチレン300mlを加え
溶解した。その後ロータリーエバポレータを用い50℃に
て溶媒を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。
これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒
子を溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250
メッシュ通過）、溶解度測定（65〜100メッシュ）に分
別し比較用サンプルとした。
比較例４ 5gの塩酸ニカルジピン及びヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート25gを秤取し、これにエチルアル
コール700ml、塩化メチレン300mlを加え溶解した。その
後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶媒を完全に
蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを卓上型小
型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を溶出試験
（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッシュ通
過）、溶解度測定（65〜100メッシュ）に分別し比較用
サンプルとした。
セルロースフタレート25gを秤取し、これにエチルアル
コール700ml、塩化メチレン300mlを加え溶解した。その
後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶媒を完全に
蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを卓上型小
型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を溶出試験
（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッシュ通
過）、溶解度測定（65〜100メッシュ）に分別し比較用
サンプルとした。
比較例５ 5gのジクロフェナックナトリウム及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート25gを秤取し、これに
エチルアルコール700ml、塩化メチレン300mlを加え溶解
した。その後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶
媒を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これ
を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を
溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッ
シュ通過）に分別し比較用サンプルとした。
ピルメチルセルロースフタレート25gを秤取し、これに
エチルアルコール700ml、塩化メチレン300mlを加え溶解
した。その後ロータリーエバポレータを用い50℃にて溶
媒を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これ
を卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を
溶出試験（65〜100メッシュ）、粉末Ｘ線回折（250メッ
シュ通過）に分別し比較用サンプルとした。
試験例１ 実施例１（エクストルーダー処理品）及び比較例１で
製造された固体分散体の溶出試験を実施した結果、日局
第一液（pH1.2）、試験液900ml、パドル法、100rpmの条
件において、図１に示すように化合物Ａの溶出は全く認
められなかった。一方、日局第二液（pH6.8）、試験液9
00ml、パドル法、100rpmの条件においては速やかな溶出
が認められた。
製造された固体分散体の溶出試験を実施した結果、日局
第一液（pH1.2）、試験液900ml、パドル法、100rpmの条
件において、図１に示すように化合物Ａの溶出は全く認
められなかった。一方、日局第二液（pH6.8）、試験液9
00ml、パドル法、100rpmの条件においては速やかな溶出
が認められた。
このことから本発明方法によって製造された微細粒子
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
試験例２ 実施例１及び比較例１で製造された成形体の粉末Ｘ線
回折を実施した結果、図２に示すように原末及び等混合
比の物理的混合物で認められた化合物Ａの結晶ピークが
消失していた。
回折を実施した結果、図２に示すように原末及び等混合
比の物理的混合物で認められた化合物Ａの結晶ピークが
消失していた。
試験例３ 実施例１で製造された試験サンプルの溶解度を測定し
た結果、表１に示すように、原末と比較して約４倍の溶
解度の増大が確認された。この溶解度は、比較例１の溶
媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
た結果、表１に示すように、原末と比較して約４倍の溶
解度の増大が確認された。この溶解度は、比較例１の溶
媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
試験例１、２、３の結果より、エクストルーダーで処
理した成形体は腸溶性皮膜剤の基本的な性質を損なわ
ず、かつ固体分散体に変化していることが確認された。
理した成形体は腸溶性皮膜剤の基本的な性質を損なわ
ず、かつ固体分散体に変化していることが確認された。
試験例４ 実施例２で製造された試験サンプルの溶出試験を実施
した結果、図３に示すように、日局第一液（pH1.2）で
はインドメタシンの溶出は全く認められなかった。一
方、日局第二液（pH6.8）においては速やかな溶出が認
められた。
した結果、図３に示すように、日局第一液（pH1.2）で
はインドメタシンの溶出は全く認められなかった。一
方、日局第二液（pH6.8）においては速やかな溶出が認
められた。
このことから本発明方法によって製造された微細粒子
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
試験例５ 実施例２で製造された試験サンプルの粉末Ｘ線回折を
実施した結果、図４に示すように、原末及び等混合比の
物理的混合物で認められたインドメタシン結晶のピーク
が消失していた。
実施した結果、図４に示すように、原末及び等混合比の
物理的混合物で認められたインドメタシン結晶のピーク
が消失していた。
試験例６ 実施例２で製造された固体分散体（エクストルーダー
処理品）の溶解度を測定した結果、原末に対し約２倍の
溶解度の増大が確認された。この溶解度は、溶媒法で調
製した固体分散体とほぼ類似していた。
処理品）の溶解度を測定した結果、原末に対し約２倍の
溶解度の増大が確認された。この溶解度は、溶媒法で調
製した固体分散体とほぼ類似していた。
試験例７ 実施例５で得られた試験サンプルのインドメタシン35
mg相当を秤取し、日局第一液（pH1.2）900mlに投入し、
パドル法、100rpm、測定波長320nmの条件で溶出試験を
実施した。その結果図５に示すようにインドメタシンの
放出が抑制されることを確認すると共に小麦澱粉の添加
量に比例して放出速度が増大した。
mg相当を秤取し、日局第一液（pH1.2）900mlに投入し、
パドル法、100rpm、測定波長320nmの条件で溶出試験を
実施した。その結果図５に示すようにインドメタシンの
放出が抑制されることを確認すると共に小麦澱粉の添加
量に比例して放出速度が増大した。
試験例８ 実施例６及び比較例２で製造された固体分散体の溶出
試験を実施した結果、図６に示すように日局第一液（pH
1.2）ではニフェジピンの溶出は殆ど認められなかっ
た。一方、日局第二液（pH6.8）においては速やかな放
出が認められた。
試験を実施した結果、図６に示すように日局第一液（pH
1.2）ではニフェジピンの溶出は殆ど認められなかっ
た。一方、日局第二液（pH6.8）においては速やかな放
出が認められた。
このことから本発明方法によって製造された微細粒子
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
試験例９ 実施例６及び比較例２で製造された固体分散体の粉末
Ｘ線回折を実施した結果、図７に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められたニフェジピンの結晶
ピークが消失していた。
Ｘ線回折を実施した結果、図７に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められたニフェジピンの結晶
ピークが消失していた。
試験例10 実施例６及び比較例２で製造された固体分散体の溶解
度を測定した結果、表２に示すように原末と比較して約
５倍の溶解度増大が確認された。この溶解度は比較例２
の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
度を測定した結果、表２に示すように原末と比較して約
５倍の溶解度増大が確認された。この溶解度は比較例２
の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
試験例８、９、10の結果より、エクストルーダーで処
理したニフェジピン含有の成形体は腸溶性皮膜剤の基本
的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化しているこ
とが確認された。
理したニフェジピン含有の成形体は腸溶性皮膜剤の基本
的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化しているこ
とが確認された。
試験例11 実施例７及び比較例３で製造された固体分散体の溶出
試験を実施した結果、図８に示すように日局第一液（pH
1.2）では塩酸オキシブチニンの溶出は殆ど認められな
かった。一方、日局第二液（pH6.8）においては速やか
な放出が認められた。
試験を実施した結果、図８に示すように日局第一液（pH
1.2）では塩酸オキシブチニンの溶出は殆ど認められな
かった。一方、日局第二液（pH6.8）においては速やか
な放出が認められた。
このことから本発明によって製造された微細粒子は、
腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認され
た。
腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認され
た。
試験例12 実施例７及び比較例３で製造された固体分散体の粉末
Ｘ線回折を実施した結果、図９に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められた塩酸オキシブチニン
の結晶ピークが消失していた。
Ｘ線回折を実施した結果、図９に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められた塩酸オキシブチニン
の結晶ピークが消失していた。
試験例13 実施例７及び比較例３で製造された固体分散体の溶解
度を測定した結果、表３に示すように原末と比較して約
３倍の溶解度増大が確認された。この溶解度は比較例３
の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
度を測定した結果、表３に示すように原末と比較して約
３倍の溶解度増大が確認された。この溶解度は比較例３
の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
試験例11、12、13の結果より、エクストルーダーで処
理した塩酸オキシブチニン含有の成形体は腸溶性皮膜剤
の基本的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化して
いることが確認された。
理した塩酸オキシブチニン含有の成形体は腸溶性皮膜剤
の基本的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化して
いることが確認された。
試験例14 実施例８及び比較例４で製造された固体分散体の溶出
試験を実施した結果、図10に示すように日局第一液（pH
1.2）では塩酸ニカルジピンの溶出は殆ど認められなか
った。一方、日局第二液（pH6.8）においては速やかな
放出が認められた。
試験を実施した結果、図10に示すように日局第一液（pH
1.2）では塩酸ニカルジピンの溶出は殆ど認められなか
った。一方、日局第二液（pH6.8）においては速やかな
放出が認められた。
このことから本発明方法によって製造された微細粒子
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
試験例15 実施例８及び比較例４で製造された固体分散体の粉末
Ｘ線回折を実施した結果、図11に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められた塩酸ニカルジピンの
結晶ピークが消失していた。
Ｘ線回折を実施した結果、図11に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められた塩酸ニカルジピンの
結晶ピークが消失していた。
試験例16 実施例８及び比較例４で製造された固体分散体の溶解
度を測定した結果、表４に示すように原末と比較して約
６倍の溶解度増大が確認された。この溶解度は比較例４
の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
度を測定した結果、表４に示すように原末と比較して約
６倍の溶解度増大が確認された。この溶解度は比較例４
の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。
試験例14、15、16の結果より、エクストルーダーで処
理した塩酸ニカルジピン含有の成形体は腸溶性皮膜剤の
基本的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化してい
ることが確認された。
理した塩酸ニカルジピン含有の成形体は腸溶性皮膜剤の
基本的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化してい
ることが確認された。
試験例17 実施例９及び比較例５で製造された固体分散体の溶出
試験を実施した結果、図12に示すように日局第一液（pH
1.2）ではジクロフェナックナトリウムの溶出は殆ど認
められなかった。一方、日局第二液（pH6.8）において
は速やかな放出が認められた。
試験を実施した結果、図12に示すように日局第一液（pH
1.2）ではジクロフェナックナトリウムの溶出は殆ど認
められなかった。一方、日局第二液（pH6.8）において
は速やかな放出が認められた。
このことから本発明方法によって製造された微細粒子
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認さ
れた。
試験例18 実施例９及び比較例５で製造された固体分散体の粉末
Ｘ線回折を実施した結果、図13に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められたジクロフェナックナ
トリウムの結晶ピークが消失していた。
Ｘ線回折を実施した結果、図13に示すように原末及び等
混合比の物理的混合物で認められたジクロフェナックナ
トリウムの結晶ピークが消失していた。
試験例17、18の結果より、エクストルーダーで処理し
たジクロフェナックナトリウム含有の成形体は腸溶性皮
膜剤の基本的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化
していることが確認された。
たジクロフェナックナトリウム含有の成形体は腸溶性皮
膜剤の基本的な性質を損なわず、かつ固体分散体に変化
していることが確認された。
図面の簡単な説明 図１は、固体分散体の溶出試験結果を示す。試験開始
時から試験開始180分までは日局第一液（pH1.2）におけ
る溶出試験結果を、試験開始180分以降は日局第二液（p
H6.8）における溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）
を、縦軸は化合物Ａの溶出率（％）を、それぞれ表す。
図中、●は実施例１で得られた固体分散体の溶出曲線
を、□は比較例１で得られた固体分散体の溶出曲線を、
それぞれ表す。
時から試験開始180分までは日局第一液（pH1.2）におけ
る溶出試験結果を、試験開始180分以降は日局第二液（p
H6.8）における溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）
を、縦軸は化合物Ａの溶出率（％）を、それぞれ表す。
図中、●は実施例１で得られた固体分散体の溶出曲線
を、□は比較例１で得られた固体分散体の溶出曲線を、
それぞれ表す。
図２は、化合物Ａ含有固体分散体などの粉末Ｘ線回折
結果を示す。最上位のＸ線回折図は、実施例１で得られ
た固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目のＸ線回
折図は、比較例１で得られた固体分散体のＸ線回折結果
を、上から３番目のＸ線回折図は、化合物Ａとヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
（Ａコート、AS−MFグレード）の比が1:5（化合物A:Aコ
ート、実施例１及び比較例１と同じ比率）である物理混
合物のＸ線回折結果を、最下位のＸ線回折図は、化合物
Ａ原末のＸ線回折結果を、それぞれ示す。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を、それぞれ表
す。
結果を示す。最上位のＸ線回折図は、実施例１で得られ
た固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目のＸ線回
折図は、比較例１で得られた固体分散体のＸ線回折結果
を、上から３番目のＸ線回折図は、化合物Ａとヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
（Ａコート、AS−MFグレード）の比が1:5（化合物A:Aコ
ート、実施例１及び比較例１と同じ比率）である物理混
合物のＸ線回折結果を、最下位のＸ線回折図は、化合物
Ａ原末のＸ線回折結果を、それぞれ示す。横軸は回折角
（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）を、それぞれ表
す。
図３は、実施例２で得られたインドメタシン含有固体
分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦
軸はインドメタシンの溶出率（％）を、それぞれ表す。
分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦
軸はインドメタシンの溶出率（％）を、それぞれ表す。
図４は、インドメタシン含有固体分散体などの粉末Ｘ
線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は、実施例２で
得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目の
Ｘ線回折図は、インドメタシンとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート（HPMCP、HP−55Fグレード）
の比が1:5（インドメタシン:HPMCP、実施例２と同じ比
率）であるいわゆる溶媒法によって得られた固体分散体
のＸ線回折結果を、上から３番目のＸ線回折図は、イン
ドメタシンとHPMCPの比が1:5（インドメタシン:HPMCP、
実施例２と同じ比率）である物理混合物のＸ線回折結果
を、最下位のＸ線回折図は、インドメタシン原末のＸ線
回折結果を、それぞれ示す。横軸は回折角（２θ）を、
縦軸は回折強度（CPS）を、それぞれ表す。
線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は、実施例２で
得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目の
Ｘ線回折図は、インドメタシンとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート（HPMCP、HP−55Fグレード）
の比が1:5（インドメタシン:HPMCP、実施例２と同じ比
率）であるいわゆる溶媒法によって得られた固体分散体
のＸ線回折結果を、上から３番目のＸ線回折図は、イン
ドメタシンとHPMCPの比が1:5（インドメタシン:HPMCP、
実施例２と同じ比率）である物理混合物のＸ線回折結果
を、最下位のＸ線回折図は、インドメタシン原末のＸ線
回折結果を、それぞれ示す。横軸は回折角（２θ）を、
縦軸は回折強度（CPS）を、それぞれ表す。
図５は、日局第一液（pH1.2）における実施例５で得
られたインドメタシン含有固体分散体の溶出試験結果を
示す。横軸は時間（分）を、縦軸はインドメタシンの溶
出率（％）を、それぞれ表す。図中、●は実施例５で小
麦澱粉300gを添加して得られた固体分散体の溶出曲線
を、△は実施例５で小麦澱粉500gを添加して得られた固
体分散体の溶出曲線を、□は実施例５で小麦澱粉1000g
を添加して得られた固体分散体の溶出曲線を、それぞれ
表す。
られたインドメタシン含有固体分散体の溶出試験結果を
示す。横軸は時間（分）を、縦軸はインドメタシンの溶
出率（％）を、それぞれ表す。図中、●は実施例５で小
麦澱粉300gを添加して得られた固体分散体の溶出曲線
を、△は実施例５で小麦澱粉500gを添加して得られた固
体分散体の溶出曲線を、□は実施例５で小麦澱粉1000g
を添加して得られた固体分散体の溶出曲線を、それぞれ
表す。
図６は、実施例６及び比較例２で得られたニフェジピ
ン含有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時間
（分）、縦軸はニフェジピンの溶出率（％）をそれぞれ
表す。図中、●は実施例６で得られた固体分散体の溶出
曲線を、□は比較例２で得られた固体分散体の溶出曲線
をそれぞれ表す。
ン含有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時間
（分）、縦軸はニフェジピンの溶出率（％）をそれぞれ
表す。図中、●は実施例６で得られた固体分散体の溶出
曲線を、□は比較例２で得られた固体分散体の溶出曲線
をそれぞれ表す。
図７は、ニフェジピン含有固体分散体などの粉末Ｘ線
回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は実施例６で得ら
れた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目のＸ線
回折図は比較例２で得られた固体分散体のＸ線回折結果
を、上から３番目のＸ線回折図はニフェジピンとヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
（Ａコート、AS−MFグレード）の比が1:5（ニフェジピ
ン:Aコート、実施例６及び比較例２と同じ比率）である
物理混合物のＸ線回折結果を、最下位のＸ線回折図はニ
フェジピン原末のＸ線回折結果をそれぞれ示す。横軸は
回折角（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）をそれぞれ
表す。
回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は実施例６で得ら
れた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目のＸ線
回折図は比較例２で得られた固体分散体のＸ線回折結果
を、上から３番目のＸ線回折図はニフェジピンとヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
（Ａコート、AS−MFグレード）の比が1:5（ニフェジピ
ン:Aコート、実施例６及び比較例２と同じ比率）である
物理混合物のＸ線回折結果を、最下位のＸ線回折図はニ
フェジピン原末のＸ線回折結果をそれぞれ示す。横軸は
回折角（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）をそれぞれ
表す。
図８は、実施例７及び比較例３で得られた塩酸オキシ
ブチニン含有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は
時間（分）を、縦軸は塩酸オキシブチニンの溶出率
（％）をそれぞれ表す。図中、●は実施例７で得られた
固体分散体の溶出曲線を、□は比較例３で得られた固体
分散体の溶出曲線をそれぞれ表す。
ブチニン含有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は
時間（分）を、縦軸は塩酸オキシブチニンの溶出率
（％）をそれぞれ表す。図中、●は実施例７で得られた
固体分散体の溶出曲線を、□は比較例３で得られた固体
分散体の溶出曲線をそれぞれ表す。
図９は、塩酸オキシブチニン含有固体分散体などの粉
末Ｘ線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は実施例７
で得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目
のＸ線回折図は比較例３で得られた固体分散体のＸ線回
折結果を、上から３番目のＸ線回折図は塩酸オキシブチ
ニンとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（Ａコート、AS−MFグレード）の比が1:5
（塩酸オキシブチニン:Aコート、実施例７及び比較例３
と同じ比率）である物理混合物のＸ線回折結果を、最下
位のＸ線回折図は塩酸オキシブチニン原末のＸ線回折結
果をそれぞれ示す。横軸は回折角（２θ）を、縦軸は回
折強度（CPS）をそれぞれ表す。
末Ｘ線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は実施例７
で得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目
のＸ線回折図は比較例３で得られた固体分散体のＸ線回
折結果を、上から３番目のＸ線回折図は塩酸オキシブチ
ニンとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（Ａコート、AS−MFグレード）の比が1:5
（塩酸オキシブチニン:Aコート、実施例７及び比較例３
と同じ比率）である物理混合物のＸ線回折結果を、最下
位のＸ線回折図は塩酸オキシブチニン原末のＸ線回折結
果をそれぞれ示す。横軸は回折角（２θ）を、縦軸は回
折強度（CPS）をそれぞれ表す。
図10は、実施例８及び比較例４で得られた塩酸ニカル
ジピン含有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時
間（分）を、縦軸は塩酸ニカルジピンの溶出率（％）を
それぞれ表す。図中、●は実施例８で得られた固体分散
体の溶出曲線を、□は比較例４で得られた固体分散体の
溶出曲線をそれぞれ表す。
ジピン含有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時
間（分）を、縦軸は塩酸ニカルジピンの溶出率（％）を
それぞれ表す。図中、●は実施例８で得られた固体分散
体の溶出曲線を、□は比較例４で得られた固体分散体の
溶出曲線をそれぞれ表す。
図11は、塩酸ニカルジピン含有固体分散体などの粉末
Ｘ線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は実施例８で
得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目の
Ｘ線回折図は比較例４で得られた固体分散体のＸ線回折
結果を、上から３番目のＸ線回折図は塩酸ニカルジピン
とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP
MCP、HP−55Fグレード）の比が1:5（塩酸ニカルジピン:
HPMCP、実施例８及び比較例４と同じ比率）である物理
混合物のＸ線回折結果を、最下位のＸ線回折図は塩酸ニ
カルジピン原末のＸ線回折結果をそれぞれ示す。横軸は
回折角（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）をそれぞれ
表す。
Ｘ線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は実施例８で
得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上から２番目の
Ｘ線回折図は比較例４で得られた固体分散体のＸ線回折
結果を、上から３番目のＸ線回折図は塩酸ニカルジピン
とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP
MCP、HP−55Fグレード）の比が1:5（塩酸ニカルジピン:
HPMCP、実施例８及び比較例４と同じ比率）である物理
混合物のＸ線回折結果を、最下位のＸ線回折図は塩酸ニ
カルジピン原末のＸ線回折結果をそれぞれ示す。横軸は
回折角（２θ）を、縦軸は回折強度（CPS）をそれぞれ
表す。
図12は、実施例９及び比較例５で得られたジクロフェ
ナックナトリウム含有固体分散体の溶出試験結果を示
す。横軸は時間（分）を、縦軸はジクロフェナックナト
リウムの溶出率（％）をそれぞれ表す。図中、●は実施
例９で得られた固体分散体の溶出曲線を、□は比較例５
で得られた固体分散体の溶出曲線をそれぞれ表す。
ナックナトリウム含有固体分散体の溶出試験結果を示
す。横軸は時間（分）を、縦軸はジクロフェナックナト
リウムの溶出率（％）をそれぞれ表す。図中、●は実施
例９で得られた固体分散体の溶出曲線を、□は比較例５
で得られた固体分散体の溶出曲線をそれぞれ表す。
図13は、ジクロフェナックナトリウム含有固体分散体
などの粉末Ｘ線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は
実施例９で得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上か
ら２番目のＸ線回折図は比較例５で得られた固体分散体
のＸ線回折結果を、上から３番目のＸ線回折図はジクロ
フェナックナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート（HPMCP、HP−55Fグレード）の比が1:
5（ジクロフェナックナトリウム:HPMCP、実施例９及び
比較例５と同じ比率）である物理混合物のＸ線回折結果
を、最下位のＸ線回折図はジクロフェナックナトリウム
原末のＸ線回折結果をそれぞれ示す。横軸は回折角（２
θ）を、縦軸は回折強度（CPS）をそれぞれ表す。
などの粉末Ｘ線回折結果を示す。最上位のＸ線回折図は
実施例９で得られた固体分散体のＸ線回折結果を、上か
ら２番目のＸ線回折図は比較例５で得られた固体分散体
のＸ線回折結果を、上から３番目のＸ線回折図はジクロ
フェナックナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート（HPMCP、HP−55Fグレード）の比が1:
5（ジクロフェナックナトリウム:HPMCP、実施例９及び
比較例５と同じ比率）である物理混合物のＸ線回折結果
を、最下位のＸ線回折図はジクロフェナックナトリウム
原末のＸ線回折結果をそれぞれ示す。横軸は回折角（２
θ）を、縦軸は回折強度（CPS）をそれぞれ表す。
Claims (1)
- 【請求項１】固体分散体を製造するにあたって、２軸型
エクストルーダーを用いることを特徴とする固体分散体
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4507772A JP2527107B2 (ja) | 1991-04-16 | 1992-04-14 | 固体分散体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11255491 | 1991-04-16 | ||
| JP3-112554 | 1991-04-16 | ||
| JP4507772A JP2527107B2 (ja) | 1991-04-16 | 1992-04-14 | 固体分散体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2527107B2 true JP2527107B2 (ja) | 1996-08-21 |
Family
ID=14589572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4507772A Expired - Lifetime JP2527107B2 (ja) | 1991-04-16 | 1992-04-14 | 固体分散体の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5456923A (ja) |
| EP (1) | EP0580860B2 (ja) |
| JP (1) | JP2527107B2 (ja) |
| KR (1) | KR0182801B1 (ja) |
| AT (1) | ATE159426T1 (ja) |
| AU (1) | AU1537292A (ja) |
| CA (1) | CA2108575C (ja) |
| DE (1) | DE69222847T3 (ja) |
| DK (1) | DK0580860T4 (ja) |
| ES (1) | ES2111065T5 (ja) |
| GR (1) | GR3025864T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992018106A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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