DE69428707T2

DE69428707T2 - Im magen verbleibende zubereitung, quellender formkörper und herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE69428707T2
Application number: DE69428707T
Authority: DE
Inventors: Shougo Izumi; Kouichi Nakamichi; Hiroyuki Yasuura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1993-08-20
Filing date: 1994-08-18
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2014-08-19
Also published as: EP0717988B1; DE69428707D1; US6312726B1; EP0717988A1; WO1995005809A1; EP0717988A4

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende. Erfindung betrifft eine im Magen verbleibende Zubereitung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen gequollenen Formkörper, der mit Hilfe eines Mehrschneckenextruders hergestellt werden kann und eine im Magen verbleibende Zubereitung, die diesen enthält.
Eine im Magen verbleibende Zubereitung ist ein pharmazeutisches Hilfsmittel, das daran angepasst ist, oben auf dem Magensaft und -inhalt flotierend zu verbleiben und in verzögerter Weise in situ eine aktive Arzneimittelsubstanz freizusetzen.
Der Ausdruck "gequollener Formkörper" wird hier zur Bezeichnung eines gequollenen und unter dem Einfluss von Hitze und/oder Druck oder durch andere Phänomene wie chemische Veränderung geformten Artefakts verwendet, das interne Poren enthält.

TECHNISCHER HINTERGRUND

Als eine Art Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung bietet die im Magen verbleibende Zubereitung die Vorteile, die Verabreichungshäufigkeit zu verringern, eine wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten und Nebenwirkungen zu mildern. Zudem ist die im Magen verbleibende Zubereitung mehr oder weniger indifferent gegenüber der Leerungsrate des Magens, so dass die Arzneimittelsubstanz in ausreichenden Mengen am Absorptionsort freigesetzt werden kann. Daher ist jede im Magen verbleibende Zubereitung ein sehr nützliches medizinisches Hilfsmittel und dies gilt insbesondere für diejenigen Arzneimittelsubstanzen, von denen erwartet wird, dass sie direkt auf den Magen oder den oberen Teil des Dünndarms wirken.
Unter den bisher bekannten, im Magen verbleibenden Zubereitungen sind die Zubereitung, die ein hydrophiles Kolloid nutzt (JP-A-58057315), die Zubereitung, die eine hohle, geformte Struktur umfasst, die außen mit der aktiven Substanz beschichtet ist (JP-A-55012411), diejenige, die aufschäumbare Mikrokapseln verwendet (JP-A-52076418), diejenige, die eine Mischung eines wasserlöslichen Polymers und eines Öls und Fettes mit dem spezifischen Gewicht der ganzen Mischung umfasst, die reguliert wurde, nicht über 1 zu liegen (JP-A-61043108, POT WO91/06281) und diejenige, die aus geschäumter Ethylcellulose besteht (JP-A- 62145014) unter anderen zu erwähnen. Während einige von diesen für die im Magen verbleibende Zubereitung funktionell akzeptabel sind, sind viele von komplizierter Struktur und werden durch die peristaltische Bewegung des Magens zerstört, wobei die erwartete Flotierbarkeit verloren geht.
Inzwischen gibt es mit dem Mehrschneckenextruder eine Art von Schneckenknetextruder, der sich in der Arbeitsweise und Anwendung sehr von dem Einzelschneckenextruder unterscheidet. Im Gegensatz zu dem Einzelschneckenextruder, der ein einfacher Knetextruder ist, hat der Mehrschneckenextruder einen Mechanismus, der dem einer Archimedischen Schraubenpumpe ähnelt, die durch Ineinandergreifen und gegenseitiges Inteferieren einer Vielzahl von Schnecken untereinander physikalisch einen hohen Energieausstoß mit dem Ergebnis freisetzt, dass die Füllmenge Behandlungen unterworfen werden kann, die der Einzelschneckenextruder nicht schafft. Der Mehrschneckenextruder wurde hauptsächlich in der Lebensmittel- und Kunststoffindustrie weiterentwickelt und wird üblicherweise zur Verarbeitung von Lebensmitteln (Getreide, Protein, Fleisch, Fisch, etc.) und beim Spritzguss von Kunststoff eingesetzt.
Technologien, bei denen ein Extruder auf pharmazeutischem Gebiet verwendet wird, werden neben weiterer Literatur in PCT WO/9218106, PCT WO93/01472 und JP-A- 5194197 offenbart. Diese Technologien beziehen sich nicht auf intragastrisch vorliegende Zubereitungen, sondern sind auf pharmazeutische Zubereitungen ausgerichtet, die sich von den im Magen verbleibenden Zubereitungen in Aufbau und Wirkung unterscheiden.
Auf dem Gebiet der Lebensmittel sind mehrere Technologien bekannt, durch die gequollene Formkörper unter Verwendung eines Mehrschneckenextruders aus verschiedenen Nahrungsmaterialien (z.B.. Stärke) hergestellt werden (JP-A- 5284926, JP-A-5192083, JP-A-5023125, JP-A-4051849, JP-A-1252267, JP-A- 61009253, etc.). Diese Technologien sind jedoch ausschließlich dazu entwickelt die Probleme zu lösen, die für die Lebensmittelindustrie charakteristisch sind (Steigerung des Appetits, Verbesserung der Erscheinung, etc.) und gehören zu einem unterschiedlichen technischen Gebiet.
Es ist auch eine Technologie bekannt, bei der ein gequollener Formkörper, der als eine sich gegenseitig durchdringende Netzwerkstruktur bezeichnet wird, die vorwiegend aus einem Polymer vom Milchsäuretyp (z.B. Polymilchsäure) besteht, mit Hilfe eines Schneckenextruders bereitgestellt wird (JP-A-5177734). Dieser gequollene Formkörper ist jedoch zur Verwendung als Absorbens oder Filtermaterial für Öl und Körperflüssigkeiten entwickelt worden: Darüber hinaus haben gequollene Formkörper dieses Typs eine hohe Affinität für Wasser, so dass sie als im Magen verbleibende Zubereitung nicht anzupassen sind.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine im Magen verbleibende Zubereitung bereitzustellen, die sich in der Struktur von allen konventionellen im Magen verbleibenden Zubereitungen völlig unterscheidet.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung, die beharrlich die Verwendung eines Mehrschneckenextruders (nachfolgend kurz als Extruder bezeichnet) auf pharmazeutischen Gebiet erforscht hatten, gelangten zu einer im Magen verbleibenden Zubereitung, die dem obigen Ziel entsprach und die vorliegende Erfindung wurde vervollständigt.
Die im Magen verbleibende Zubereitung der vorliegenden Erfindung (nachfolgend kurz als Zubereitung der Erfindung bezeichnet) umfasst einen gequollenen Formkörper der vorliegenden Erfindung (nachfolgend als gequollener Formkörper der Erfindung bezeichnet). Die bevorzugte Zubereitung der Erfindung ist eine Zubereitung, die eine Schüttdichte kleiner 1 hat.
Der gequollene Formkörper der Erfindung ist eine expandierte Struktur, die einen maschenartigen Querschnitt und eine Schüttdichte kleiner 1 hat, wobei diese Struktur vorwiegend aus einer säurebeständigen Polymerverbindung besteht und zusätzlich mindestens ein Hilfstreibmittel und eine Arzneimittelsubstanz enthält. Wegen seines maschenartigen Querschnitt hat der gequollene Formkörper der Erfindung eine Vielzahl mikrofeiner innerer Poren, die zusammenhängend oder unterbrochen sind.
Den Erfindern der vorliegenden Erfindung gebührt das Verdienst der ersten Herstellung einer im Magen verbleibenden Zubereitung mit Hilfe eines Extruders.
Zuerst wird nun der gequollene Formkörper der Erfindung im Detail beschrieben.
Der gequollene Formkörper der Erfindung ist vorwiegend aus einer säurebeständigen Polymerverbindung zusammengesetzt und ist als solcher in neutralen bis sauren wässrigen Medien im wesentlichen unlöslich, somit ist er resistent gegen Magensäure. Der Ausdruck "vorwiegend zusammengesetzt" wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass von allen Bestandteilen des Artefakts diese besondere Komponente den größten Anteil ausmacht.
Die säurebeständige Polymerverbindung, die verwendet werden kann, schließt ein pH-abhängiges oder pH-unabhängiges Beschichtungsmittel ein, das bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte konventionell verwendet wird. Typischerweise können unter anderem genannt werden: Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Agoat-L, M, H; eingetragene Marke), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50, 55, 55S), Methacrylat-Copolymer L, S (Eudragit-L30D55, L100, L100-55, S100; eingetragene Marke), Carboxymethylethylcellulose (CMEC; eingetragene Marke), Celluloseacetatphthalat (CAP; eingetragene Marke), Ethylcellulose und Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS (Eudragit-RS, RN100L, RN100, RSPML, RSPM; eingetragene Marke).
Die oben erwähnten säurebeständigen Polymerverbindungen können einzeln oder in Kombination verwendet werden. So kann die Aufgabe der Erfindung sogar dann ausreichend erfüllt werden, wenn zwei oder mehr Arten verwendet werden.
Der Anteil säurebeständiger Polymerverbindung ist von den ausgewählten Arten des Hilfstreibmittels und der Arzneimittelsubstanz sowie vom erwünschten gequollenen Formkörper oder der im Magen verbleibenden Zubereitung der Erfindung abhängig, kann aber geeigneterweise von 25 bis 94% (w/w), vorzugsweise von 40-80% (w/w) und für noch bessere Ergebnisse zwischen 50-70% (w/w) liegen. Mit einem Anteil von weniger als 25% (w/w) kann die gewünschte Säurebeständigkeit und Stärke nicht voll erreicht werden.
Das Hilfstreibmittel ist ein Zusatzstoff, der zur Erzeugung einer Vielzahl mikrofeiner Poren oder Lufträume verwendet wird, die innerhalb des gequollenen Formkörpers gleichmäßig verteilt sind.
Von diesem Hilfstreibmittel wird angenommen, dass es während des Herstellungsprozesses des gequollenen Formkörpers unter Verwendung eines Extruders, wie dies nachfolgend beschrieben wird, eine pseudozeolithartige Wirkung auf die Füllmenge ausübt. In Abwesenheit eines solchen Hilfstreibmittels kann der gequollene Formkörper der Erfindung unter Verwendung eines Extruders kaum erhalten werden. Deshalb ist das Hilfstreibmittel bei der vorliegenden Erfindung eine Komponente von großer Wichtigkeit.
Das Hilfstreibmittel, das verwendet werden kann, umfasst getrocknetes Aluminiumhydroxidgel, synthetisches Aluminosilicat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, präzipitiertes Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumhydrogencarbonat und Talkum, um nur einige zu nennen.
Die oben genannten Hilfstreibmittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Selbst wenn zwei oder mehr Arten eingesetzt werden, kann die Aufgabe der Erfindung ausreichend erfüllt werden.
Der Anteil des Hilfstreibmittels hängt von den ausgewählten Arten der Polymerverbindung, des Hilfstreibmittels und der Arzneimittelsubstanz sowie von dem gewünschten gequollenen Formkörper und der im Magen verbleibenden Zubereitung ab, kann aber geeigneterweise von 5 bis 40% (w/w), vorzugsweise von 10-30% (w/w) und für noch bessere Ergebnisse von 15-20% (w/w) liegen. Mit einem Anteil von weniger als 5% (w/w). können keine ausreichend gleichmäßigen, mikrofeinen Poren erhalten werden. Mit einem Anteil von mehr als 40% (w/w) kann zwar die sichtbare Morphologie, die für den gequollenen Formkörper der Erfindung charakteristisch ist, von Fall zu Fall erhalten werden, der Formkörper kann aber in Bezug auf Säurebeständigkeit und Stabilität des Produktes inadäquat sein.
Die Arzneimittelsubstanz, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist nicht besonders limitiert, sollte aber vorzugsweise ein hitzestabile Substanz sein. Das Nachfolgende ist eine partielle Liste spezifischer Arzneimittelsubstanzen, die verwendet werden können.
1. Antipyretika, Analgetika und entzündungshemmende Mittel
Indomethacin, Aspirin, Diclofenacnatrium, Ketoprofen, Ibuprofen, Mefenaminsäure, Dexamethason, Dexamethasonnatriumsulfat, Hydrocortison, Prednisolon, Azulen, Phenacetin, Isopropylantipyrin, Acetaminophen, Benzydaminhydrochlorid, Phenylbutazon, Flufenaminsäure, Natriumsalicylat, Cholinsalicylat, Sasapyrin (Salsalat), Clofezon, Etodolac.
2. Antiulcera
Sulpirid, Cetraxathydrochlorid, Gefarnat, Irsogladinmaleat, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Famotidin, Nizatidin, Roxatidinacetathydrochlorid.
3. Koronare Vasodilatoren
Nifedipin, Diltiazemhydrochlorid, Trapidil, Dipyridamol, Dilazepdihydrochlorid, Methyl- 2,6-dimetyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, Verapamil, Nicardipin, Nicardipinhydrochlorid, Verapamilhydrochlorid.
4. Periphere Vasodilatoren
Ifenprodiltartrat, Cinepazidmaleat, Cyclandelat, Cinnarizin, Pentoxiphyllin.
5. Antibiotika
Ampicillin, Amoxicillin, Cefalexin, Erythromycinethylsuccinat, Bacampicillinhydrochlorid, Minocyclinhydrocholrid, Chloramphenicol, Tetracyclin, Erythromycin.
6. Synthetische antimikrobielle Mittel
Nalidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäuretrihydrat, Enoxacin, Cinoxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacinhydrochlorid, Sulfamethoxazoltrimethoprim, 6- Fluor-1-methyl-7-[4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl]-4-oxo- 4H[1,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-carbonsäure.
7. Propanthelinbromid, Atropinsulfat, Oxapiurmbromid, Timepidiumbromid, Scopolaminbutylbromid, Trospiumchlorid, Butropiumbromid, N-Methylscopolaminmethylsulfat, Octatropinmethylbromid.
8. Antitussiva und Antiasthmatika
Theophyllin, Aminophyllin, Methylephedrinhydrochlorid, Procaterolhydrochlorid, Trimethochinolhydrochlorid, Codeinphosphat, Cromoglicatnatrium, Tranilast, Dextromethorphanhydrobromid, Dimemorfanphosphat, Clobutinolhydrochlorid, Fominobenhydrochlorid, Benproperinphosphat, Tipepidinhibenzat, Eprazinonhydrochlorid, Clofedanolhydrochlorid, Ephedrinhydrochlorid, Noscapin, Carbetapentancitrat, Oxeladintannat, Isoaminilcitrat.
9. Bronchodilatoren
Diprophyllin, Salbutamolsulfat, Clorprenalinhydrochloird, Formoterolfumarat, Orciprenalinsulfat, Pirbuterolhydrochlorid, Hexoprerialinsulfat, Bitolterolmesilat, Clenbuterolhydrochlorid, Terbutalinsulfat, Mabuterolhydrochlorid, Fenoterolhydrobromid, Methoxyphenaminhydrochlorid.
10. Diuretika
Furosemid, Acetazolamid, Trichlormethiazid, Methyclothiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Ethiazid, Cyclopentiazid, Spironolacton, Triamteren, Florothiazid, Piretanid, Mefrusid, Etacryninsäure, Azosemid, Clofenamid.
11. Muskelrelaxantien
Chlorphenesincarbamat, Tolperisonhydrochlorid, Eperisonhydrochlorid, Tizanidinhydrochlorid, Mephenesin, Chlorzoxazon, Phenprobamat, Methocarbamol, Chlormezanon, Pridinolmesilat, Afloqualon, Baclofen, Dantrolennatrium.
12. Nootropika
Meclofenoxathydrochlorid.
13. Leichte Sedativa
Oxazolam, Diazepam, Clotiazepam, Medazepam, Temazepam, Fludiazepam, Meprobamat, Nitrazepam, Chlordiazepoxid.
14. Schwere Sedativa
Sulpirid, Clocapraminhydrochlorid, Zotepin, Chloropromazin, Haloperidol.
15. β-Blocker
Pindolol, Propranololhydrochlorid, Carteololhydrochlorid, Metoprololtartrat, Labetalolhydrochlorid, Acebutololhydrochlorid, Bufetololhydrochlorid, Alrprenololhydrochlorid, Arotinololhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Nadolol, Bucumololhydrochlorid, Indenololhydrochlorid, Timololmaleat, Befunololhydrochlorid, Bupranololhydrochlorid.
16. Antiarrhythmika
Procainamidhydrochlorid, Disopyramid, Ajmalin, Quinidinsulfat, Aprindinhydrochlorid, Propafenonhydrochlorid, Mexiletinhydrochlorid.
17. Gichtmittel
Allopurinol, Probenecid, Colchicin, Sulfinpyrazon, Benzbromaron, Bucolom.
18. Antikoagulantia
Ticlopidinhydrochlorid, Dicumarol, Warfarinkalium.
19. Antiepileptika
Phenytoin, Natriumvalproat, Metharbital, Carbamazepin.
20. Antihistaminika
Chlorpheniraminmaleat, Clemastinfumarat, Mequitazin, Alimenazintartrat, Cyproheptadinhydrochlord.
21. Antiemetika
Difenidolhydrochlorid, Metoclopramid, Domperidon, Betahistinmesilat, Trimebutinmaleat.
22. Antihypertensiva
Dimethylaminoethylreserpilinathydrochlorid, Rescinnamin, Methyldopa, Prazosinhydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid, Clonidinhydrochlorid, Budralazin, Urapidil.
23. Sympathomimetika
Dihydroergotaminmesilat, Isoproterenolhydrochlorid, Etilefrinhydrochlorid.
24. Expectorantia
Bromhexinhydrochlorid, Carbocystein, Cysteinethylesterhydrochlorid. Cysteinmethylesterhydrochlorid.
25. Orale Antidiabetika
Glibenclamid, Tolbutamid, Glymidinnatrium.
26. Mittel des kardiovaskulären Systems
Ubidecarenon, ATP-2Na.
27. Eisenpräparate
Eisen(II)sulfat, getrocknetes Eisensulfat.
28. Vitamine
Vitamin B&sub1;, Vitamin B&sub2;, Vitamin B&sub6;, Vitamin B&sub1;&sub2;, Vitamin C, Folsäure.
29. Pollakisurie-Therapeutika
Flavoxathydrochlorid, Oxybutyninhydrochlorid, Terodilinhydrochlorid, 4-Diethylamino- 1,1-dimethyl-2-butynyl(±)-α-cyclohexyl-α-phenylglycolathydrochloridmonohydrat.
30. Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren Enalaprilmaleat, Alacepril, Delaprilhydrochlorid.
Der Anteil der Arzneimittelsubstanz ist von der Art der säurebeständigen Polymerverbindung, des Hilfstreibmittel und der Arzneimittelsubstanz sowie von dem gewünschten gequollenen Formkörper oder der im Magen verbleibenden Zubereitung abhängig, kann aber geeigneterweise von 0,01-45% (w/w) liegen, vorzugsweise von 1-20% (w/w) und für noch bessere Ergebnisse von 5-15% (w/w). In Abhängigkeit von der Arzneimittelsubstanz kann die für den gequollenen Formkörper charakteristische Morphologie sogar mit weniger als 0,01% (w/w) der Arzneimittelsubstanz erhalten werden, wobei eine ausreichende Säurebeständigkeit und Stabilität des Produkts aber nicht erhalten werden kann, wenn der Anteil der Arzneimittelsubstanz 45% (w/w) übersteigt.
Außerdem kann wenn nötig auch ein Kontrollmittel zur Wirkstofffreisetzung, ein Weichmacher, ein Verflüssigungsmittel etc. mit eingearbeitet werden.
Das Kontrollmittel zur Wirkstofffreisetzung kann eine Substanz sein, die sich beim Kontakt mit Säure oder Wasser auflöst oder quillt und umfasst als solche Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylacetatdiethylaminoacetat, Polyvinylpyrolidon, Polyvinylalkohol, Weizenmehl, Maisstärke, Mannitol, Lactose, mikrokristalline Stärke, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und so weiter.
Solche Kontrollmittel zur Wirkstofffreisetzung können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Selbst wenn zwei oder mehr Sorten verwendet werden, kann das Aufgabe der Erfindung ausreichend erfüllt werden.
Das Kontrollmittel zur Wirkstofffreisetzung kann bis zu 45% (w/w) der gesamten Verbindung ausmachen. Wenn der Anteil 45%: (w/w) übersteigt, können die Säurebeständigkeit und die Stabilität des Produkts ungenügend sein. Der Ausdruck "Kontrollmittel zur Wirkstofffreisetzung" bezeichnet eine Substanz, die die Rate der Freisetzung der Arzneimittelsubstanz aus einer Zubereitung kontrolliert.
Der Weichmacher und das Fluidierungsmittel sind in ihrer Art nicht eingeschränkt, sondern es können diejenigen sein, die konventionell bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte verwendet werden. So können beispielhaft genannt werden: Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, höhere Fettsäuren (Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure, Montansäure etc.), Esterderivate höherer Fettsäuren (z.B. die Ester der vorgenannten Fettsäuren mit Glycerin, Ethylglycol, Propylenglycol, Sorbitol, Polyethylenglycol, ete.; Glyceride gesättigter Fettsäuren tierischen oder pflanzlichen Ursprungs oder Mischungen davon; hydrierte Öle, die aus Glyceriden tierischen oder pflanzlichen Ursprungs erhältlich sind und Glyceride ungesättigter Fettsäuren wie Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Ricinolsäure etc. oder Mischungen davon), höhere Allkohole (Pentadecanol, Hexadecanol, Cetylalkohol, Heptadecanol, Stearylalkohol, Nonadecanol, Eikosylalkohol, Wollwachsalkohol, Cholesterin etc.), und Esterderivate höherer Alkohole (Cholesterylpalmitat, pflanzliches Sterolpalmitat).
Die oben genannten Weichmacher und Fluidierungsmittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Slbst wenn zwei oder mehr Arten verwendet werden, kann die Aufgabe der Erfindung ausreichend erfüllt werden.
Der Weichmacher und das Fluidierungsmittel können bis zu einer Obergrenze von etwa 10% (w/w) der Gesamtverbindung eingearbeitet werden. Mit einem Anteil, der 10% (w/w) übersteigt, kann schlechte Ausdehnung das Ergebnis sein.
Der Weichmacher und das Fluidierungsmittel setzen den Reibungswiderstand herab, der in Extrudier-Zylinder erzeugt wird, um so ein reibungsloses Verarbeiten im Extruder sicherzustellen.
Das Herstellungsverfahren des gequollenen Formkörpers der Erfindung wird nun im Detail beschrieben.
Der gequollene Formkörper der Erfindung kann unter Verwendung der erwähnten säurebeständigen Polymerverbindung, des Hilfstreibmittels und der Arzneimittelsubstanz sowie Wasser als Grundmaterialien und deren Verarbeitung in einem Klumpen mit einem Extruder hergestellt werden.
Der hier verwendete Ausdruck "in einem Klumpen" bedeutet, dass grundsätzlich alle Komponenten und Wasser gleichzeitig der Extruderwirkung wie Scheren, Durchmischen, Kneten, Komprimieren und Extrudieren ausgesetzt sind.
Der Extruder besteht im allgemeinen grundlegend aus einer Reihe von hohlen Zylindern, die als Extrudier-Zylinder bezeichnet werden, einer Düse, die einen Ausgang bildet und einer Schnecke. Der Extrudier-Zylinder besteht gewöhnlich aus einer Vielzahl von Einzelzylindern und die Schnecken erstrecken sich hindurch. Die Schnecke ist in verschiedenen Formen wie als trapezförmige Schnecke, als trapezförmige Schraubenschnecke, als trapezförmige Umkehr-Schraubenschnecke, als Kugelschnecke und als Knetpaddel erhältlich und sie können in jeglicher gewünschten Kombination verwendet werden. Die Masse, mit der der Extruder befüllt wird, wird durch die Schnecke durch den Extrudier-Zylinder geleitet, durch die Schnecke Scher- und Mischkräften ausgesetzt und durch eine Düsenöffnung oder - Öffnungen extrudiert. Gewöhnlich kann die Temperatur des jeweiligen Zylinders und der Düse unabhängig kontrolliert werden.
Die vorliegende Erfindung kann in die Praxis umgesetzt werden durch Verwendung eines Extruders, der die grundlegenden Funktionen des Transportierens, Mischens, Komprimierens, Zerkleinerns und Erhitzens wasserreicher und ölreicher Füllmassen besitzt, die gewöhnlich in Lebensmittel- und Kunstgebieten eingesetzt werden. So kann jeder Extruder, der zwei oder mehr Schnecken hat, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In diesem Zusammenhang kann der gequollene Formkörper der Erfindung ohne Probleme unter Verwendung eines Doppelschneckenextruders, damit ist ein Extruder gemeint, der mit einem Paar von Schnecken ausgestattet ist, erhalten werden.
Die Verarbeitung eines Klumpens mit einem Extruder muß nicht zwingend durch den gesamten Extrudier-Zylinder und die Düse des Extruders erfolgen. Der gequollene Formkörper der Erfindung kann nur unter der Voraussetzung erhalten werden, dass die Verarbeitung in einem Klumpen in einem bestimmten Segment des Extrudier- Zylinders und auf dem Weg stromabwärts davon stattfindet.
Typische Verfahren der Verarbeitung in einem Klumpen mit einem Extruder sind (1) die Vorgehensweise, bei der alle Komponenten (d. h. säurebeständige Polymerverbindung, Hilfstreibmitttel, Arzneimittelsubstanz, etc.) und Wasser vorgeknetet und durch die Haupteinfüllöffnung des Extruders zur Verarbeitung in einem Klumpen eingefüllt werden, (2) die Vorgehensweise, bei der alle Komponenten vorgemischt und in die Haupteinfüllöffnung des Extruders und das Wasser in eine Hilfseinfüllöffnung des Extruders zur Verarbeitung in einem Klumpen eingefüllt werden, (3) einige der Komponenten sind vorgemischt und werden durch die Haupteinfüllöffnung des Extruders eingefüllt und die übrige(n) Komponente oder Komponenten und Wasser werden durch die Hilfseinfüllöffnung des Extruders zur Verarbeitung in einem Klumpen eingefüllt, und (4) die Vorgehensweise, beider eine der Komponenten durch die Haupteinfüllöffnung des Extruders und die verbleibenden Komponenten durch die Hilfseinfüllöffnung des Extruders zur Verarbeitung in einem Klumpen eingefüllt werden. Von den oben erwähnten Vorgehensweisen sind die Vorgehensweisen (2) und (3) bevorzugt.
Der Ausdruck "Haupteinfüllöffnung" wird hier in dem Sinne verwendet, dass damit die elementarste Einfüllöffnung, durch die die Füllmenge in den Extrudier-Zylinder eingebracht werden kann, benutzt wird, während der Ausdruck "Hilfseinfüllöffnung" hier in dem Sinne benutzt wird, dass damit jede zusätzliche Einfüllöffnung neben der Haupteinfüllöffnung gemeint ist, die für die Zugabe von Wasser und Zusatzstoffen verfügbar ist.
Bei der obigen Vorgehensweise (1) kann jede der Komponenten und/oder Wasser falls nötig weiterhin durch eine solche Hilfseinfüllöffnung zugeführt werden. Bei der obigen Vorgehensweise (2) kann jede der Komponenten weiterhin über diese Hilfseinfüllöffnung zugegeben werden.
Bei der Vorgehensweise (3) können mehrere der genannten Komponenten die säurebeständige Polymerverbindung und die Arzneimittelsubstanz und die verbleibenden Komponenten das Hilfstreibmittel und andere Komponenten sein. Vorzugsweise ist die säurebeständige Polymerverbindung bei diesen mehreren Komponenten beinhalten. Die verbleibenden Komponenten können entweder als Mischung durch ein und dieselbe Hilfseinfüllöffnung oder unabhängig oder als Mischung von mehr als einer Komponente jeweils durch eine Vielzahl von Hilfseinfüllöffnungen eingefüllt werden. In jedem Fall kann der gequollene Formkörper der Erfindung erfolgreich erhalten werden.
Es ist auch möglich, eine oder mehrere der Komponenten, die durch die Haupteinfüllöffnung eingefüllt werden soll, zu der Füllmenge zu transferieren, die aus den verbleibenden Komponenten besteht und sie durch die Hilfseinfüllöffnung einzufüllen.
Bei der obigen Vorgehensweise (4) ist die eine Komponente vorzugsweise die säurebeständige Polymerverbindung. Die verbleibenden Komponenten können entweder als Mischung durch ein und dieselbe Hilfseinfüllöffnung oder unabhängig oder als Mischung von mehr als einer Komponente jeweils durch eine Vielzahl von Hilfseinfüllöffnungen eingefüllt werden. Auf jeden Fall kann der gequollene Formkörper der Erfindung erhalten werden. Es ist auch möglich, die eine Komponente, die durch die Haupteinfüllöffnung eingefüllt werden soll zu der Einfüllmenge überzuführen, die aus den verbleibenden Komponenten besteht, und sie durch die Hilfseinfüllöffnung einzufüllen.
Das Vormischen oder Vorkneten der verschiedenen Komponenten mit oder ohne Zusatz von Wasser kann manuell oder mechanisch unter Verwendung eines Knetmischer, V-Mischers, Doppeltrichtermischers, Kastenmischers, Bandmischers oder dergleichen durchgeführt werden.
Die Zufuhr der verschiedenen Komponenten und des Wasser in den Extrudier- Zylinder kann entweder manuell oder unter Verwendung eines Aufgebers erfolgen, mit dem der Extruder im allgemeinen ausgestattet ist. Praktisch kann jede Vorrichtung, die in der Lage ist, die Füllmenge mit einer konstanten Geschwindigkeit einzuspeisen, verwendet werden. Als Beispiele für solche Vorrichtungen können unter anderen Vorrichtungen ein Schneckenaufgeber, ein Tischaufgeber, ein quantitativer Förderbandaufgeber und ein elektromagnetischer Aufgeber genannt werden.
Die relativen Mengen der jeweiligen Komponenten, die in den Extruder eingefüllt werden, können vollständig innerhalb der zuvor genannten Bereiche ausgewählt werden.
Der Anteil des Wassers ist abhängig von den spezifischen ausgewählten Komponenten, dem Modell und dem Typ des Extruders, den Verarbeitungsbedingungen und dem angestrebten gequollenen Formkörper der Erfindung, kann aber von 5 bis 20% (w/w) bezogen auf die Gesamtzusammensetzung liegen. Mit einem Anteil von weniger als 5% (w/w) wird entweder eine schlechte Ausdehnung oder eine Überladung aufgrund des erhöhten Reibungswiderstandes innerhalb des Zylinders mit daraus folgendem Scheitern des Extrusion erfolgen. Wenn die Grenze von 20% (w/w) überschritten wird, kann schlechte eine Ausdehnung erfolgen.
Der Ausdruck "Wasser" wird hier nicht nur verwendet um reines Wasser zu umfassen, sondern auch physiologische Kochsalzlösung und andere isotonische wässerige Lösungen, neutrale, saure oder basische Pufferlösungen, Salmiakgeist und dergleichen.
Es werden nun die Bedingungen der Extrudierverarbeitung beschrieben.
Die Temperatur im Zylinder und an der Düse des Extruders kann neben anderen Faktoren den spezifischen ausgewählten Komponenten, dem Modell und dem Typ des Extruders und dem angestrebten gequollenen Formkörper der Erfindung entsprechend auf ein geeignetes Niveau eingestellt werden. Speziell kann die Temperatur auf 70-150ºC eingestellt werden, vorzugsweise 100-120ºC. Der gequollene Formkörper der Erfindung kann noch bei einer Temperatureinstellung von über 150ºC erhalten werden, aber eine unnötig hohe Temperatur kann die Arzneimittelsubstanz zersetzen. Bei Temperaturen unter 70ºC kann der gequollene Formkörper der Erfindung möglicherweise nicht erhalten werden.
Die Umdrehungsgeschwindigkeit der Schnecken kann neben anderen Faktoren innerhalb eines für den Extruder zulässigen Bereiches dem Model und Typ des Extruders, den zu verarbeitenden Komponenten, der Schneckengeometrie entsprechend ausgewählt werden. Je größer die Gesamtlänge des Extrudier- Zylinders ist, um so höher kann die Umdrehungsgeschwindigkeit der Schnecke gewählt werden. Dies liegt darin, dass die Verarbeitungskapazität des Extruders um so höher ist, je länger der Zylinder ist. Um genau zu sein ist eine Schneckengeschwindigkeit nicht unter 50 rpm, vorzugsweise zwischen 50 und 300 rpm geeignet.
Der Zuführungsdruck kann zwischen 10-150 kg/cm³ liegen und ist vorzugsweise 30- 120 kg/cm³.
Die Schneckenkonfiguration und -kombination kann ohne besondere Beschränkungen frei gewählt werden.
Es ist jedoch bevorzugt, mindestens ein Paddel einzubeziehen, das hohe Knet- und Scherkräfte erreicht und das als Knetpaddel bekannt ist.
Die Zuführungs- und Ausleitungsdüse kann gemäß dem wirklichen gequollenen Formkörper oder der Zubereitung der Erfindung geändert werden. Typisch ist eine Zuführungsdüse mit einem Öffnungsdurchmesser von 0,5-5mm.
Es wird vermutet, das die Ausdehnungsantwort der Extruderfüllmenge dann auftritt, wenn die Füllmenge bei geeigneter Temperatur und unter hohem Druckbedingungen innerhalb des Extrudier-Zylinders beim Austreten aus der Düse plötzlich wieder auf atmosphärischen Druck gebracht wird. Darüber hinaus wird gleichzeitig das in der Füllmenge enthaltene Wasser verdampft und auch der resultierende Wasserdampf kann eine Rolle bei der Ausdehnungsantwort der Füllmenge spielen.
Die Zubereitung der Erfindung wird nun im Detail beschrieben.
Die Gesamtzusammensetzung, die in einem Klumpen im Extruder verarbeitet wird, tritt kontinuierlich aus der Düsenöffnung oder den -öffnungen aus. Das Extrudat kann mit einem geeigneten Schneidwerkzeug wie einem Walzengranulator, einer Schneidmühle, einer Stiftmühlen oder dergleichen auf Länge geschnitten werden. Die Zuschnitte können so wie sie sind dazu eingesetzt werden, die granulierte oder fein granulierte Zubereitung der Erfindung zu ergeben. Darüber hinaus wird die granulierte oder fein granulierte Zubereitung der Erfindung ohne sich auf eine bestimmte Größenauswahl zu verlegen dann direkt erhalten, wenn der gequollene Formkörper der Erfindung wie er aus der Düsenöffnung austritt zum Beispiel unter Verwendung eines rotierenden Schneidegerätes (z.B. Drehschneider, 2-Messer-Typ, Drehgeschwindigkeit 0-1750 rpm), das auf die Spitze der Düse geschraubt wurde, auf Länge geschnitten wird.
Die Zuschnitte des gequollenen Formkörpers der Erfindung in granulierter oder fein granulierter Form mit oder ohne Zusatz von verschiedenen Arzneimittelsubstanzen oder Vormischungen oder einem Arzneimittelträger in Kapselhüllen oder andere Behälter gefüllt werden, wird eine in Kapseln verpackte Zubereitung der vorliegenden Erfindung erhalten. Wenn sie komprimiert werden, wird eine Tablette der vorliegenden Erfindung erhalten.
Darüber hinaus kann der gequollene Formkörper der Erfindung wie aus der Düse extrudiert oder Zuschnitte davon wie Körnchen oder feine Körnchen beschichtet und dann in Kapselhüllen gefüllt werden, um die Zubereitung der Erfindung zu ergeben. In diesem Fall können der gequollene Formkörper und die Zubereitung der Erfindung bezüglich mechanischer Stärke und Stabilität der Arzneimittelsubstanz verbessert werden.

WIRKUNGEN DER ERFINDUNG

Wegen der erhöhten mechanischen Stabilität und Flotierbarkeit verbleibt die Zubereitung der Erfindung länger im Magen als herkömmliche im Magen verbleibende Zubereitungen. Außerdem stellt die Zubereitung der Erfindung sowohl eine stabile Flotierbarkeit als auch eine stabile Arzneimittelzufuhr bereit.
Der gequollene Formkörper (Zubereitung) der Erfindung kann zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Extruders in großem Maßstab und im Prinzip ununterbrochen hergestellt werden. Deshalb ist das Verfahren zur Herstellung eines gequollenen Formkörpers (Zubereitung) der Erfindung von großem wirtschaftlichen Wert.

BESTE WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die folgenden Beispiele, Vergleichsbeispiele und Testbeispiele sollen die vorliegende Erfindung im Einzelnen illustrieren.
Zwanzig (20) Gramm Nicardipinhydrochlorid, 110 g Hydroxypropylmethycelluloseacetatsuccinat (Handelsname: Agoat, AS-MF, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd; dasselbe gilt im folgenden), 30 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel und 90 g Weizenmehl wurden vermischt und über den Trichter in die Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders eingefüllt (KEXN-30S-20, Kurimoto Ltd.; dasselbe gilt im folgenden), der mit einem Paar Schnecken ausgestattet war, die einen Durchmesser von 32 mm/, eine effektive L/D Rate von 20 und ein Schneckenmuster von 16 P, 12 P, 9,6 P, 8 P, 30 deg, 8t · 3 · 30 deg (rückwärts) und eine Düse mit fünf Öffnungen mit einem Durchmesser von 1 mm bei einer Rate von 30 g/min haben. Die Betriebstemperatur wurde für den entsprechenden Zylinder und die Düse auf 100ºC eingestellt und mit gereinigtem Wasser, das durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 2 ml/min eingespeist wurde, die Füllmenge verarbeitet und bei einer Schneckengeschwindigkeit von 80 rpm extrudiert, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 2

Zwanzig (20) Gramm Nicardipinhydrochlorid, 200 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, 20 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel und 10 g Weizenmehl wurden vermischt und die Mischung unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 verarbeitet und extrudiert, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 3

Zwanzig (20) Gramm Nicardipinhydrochlorid, 217,5 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, 12,5 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel wurden vermischt und die Mischung unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 verarbeitet und extrudiert, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 4

Zwanzig (20) Gramm Nicardipinhydrochlorid, 155 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Handelsname: HPMCP, HP-55F-Grade, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd; dasselbe gilt im folgenden), 25 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel und 50 g Weizenmehl wurden vermischt und die Mischung unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 verarbeitet und extrudiert, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 5

Zwanzig (20) Gramm Nicardipinhydrochlorid, 60 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, 60 g Ethylcellulose (Handelsname: Ethocel, STD-45-Typ, Dow Chemical; dasselbe gilt im folgenden), 30 g wasserfreies Calciumhydrogenphosphat und 80 g Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (Handelsname: AEA, Sankyo Company, Limited; dasselbe gilt im folgenden) wurden vermischt und die Mischung unter denselben Bedingungen verarbeitet und extrudiert wie in Beispiel 1, außer dass die Temperatur der Zylinder und der Düse auf 140ºC eingestellt war, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 6

Zwanzig (20) Gramm Oxybutyninhydrochlorid, 150 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, 30 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel und 50 g Maisstärke wurden vermischt und die Mischung unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 verarbeitet und extrudiert, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 7

Zwanzig (20) g Oxybutyninhydrochlorid, 100 g Ethylcellulose, 50 g synthetisches Aluminosilicat und 80 g Weizenmehl wurden vermischt und die Mischung durch den Trichter zu der Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders, der mit denselben Schnecken und der Düse wie in Beispiel 1 ausgestattet war, mit einer Rate von 30 g/min geleitet. Mit einer Zylinder- und Düsentemperatur, die auf 120ºC eingestellt war und gereinigtem Wasser, das durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 4 ml/min eingespeist wurde, wurde die Einfüllmenge bei einer Schneckengeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet und extrudiert, um den gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 8

Zwanzig (20) Gramm Oxybutyninhydrochlorid, 150 g Ethylcellulose, 50 g Calciumcarbonat und 30 g Maisstärke wurden vermischt und die Mischung wurde mit einer Rate von 30 g/min durch den Trichter in die Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders geleitet, der mit denselben Schnecken und der Düse wie in Beispiel 1 ausgestattet war. Mit einer Zylinder- und Düsentemperatur, die auf 100ºC eingestellt war, und 50% (wlw) wässriger Propylenglycol-Lösung, die durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 2 ml/min eingespeist wurde, wurde die Einfüllmenge bei einer Schneckenumdrehungsgeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet und extrudiert, um den gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 9

Zwanzig (20) Gramm 4-Diethylamino-1,1-dimethyl-2-butinyl(±)-α-cyclohexyl-αphenylglycolathydrochloridmonohydrat; 180 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und 50 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel wurden vermischt und die Mischung durch den Trichter in die Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders geleitet, der mit denselben Schnecken wie in Beispiel 1 und einer Düsenöffnung von 0,5 mm · 15 ausgestattet war mit einer Rate von 20 g/min. Mit einer Zylinder- und Düsentemperatur, die auf 90ºC eingestellt war und 50% (w/w) wässriger Propylenglycol-Lösung, die durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 2 ml/min eingespeist wurde, wurde die Einfüllmenge bei einer Schneckenumdrehungsgeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet und extrudiert, um den gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 10

Zwanzig (20) g Riboflavin, 150 g Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS (Handelsname: Eudragit, RSPM; Lieferant: Higuchi Shokai), 30 g Talkum und 50 g Polyvinylpyrrolidon (PVP) wurden vermischt und die Mischung durch den Trichter in die Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders bei einer Rate von 20 g/min eingefüllt, der mit denselben Schnecken wie in Beispiel 1 und einer 0,7 mm Q3 x 8 Düsenöffnung ausgestattet war. Die Betriebstemperatur wurde für die entsprechenden Zylinder und die Düse auf 100ºC eingestellt und mit 30% (w/w) Triethylcitrat, das durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 2 ml/min eingespeist wurde, die Einfüllmenge bei einer Schneckenumdrehungsgeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet und extrudiert, um den gequollenen Formkörper zu ergeben.

Beispiel 11

Fünfzig (50) Gramm Diclofenacnatrium, 100 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, 60 g Natriumhydrogencarbonat und 90 g niedrig substituierte Hydroxymethylcellulose wurden vermischt und die Mischung durch den Trichter in die Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders bei einer Rate von 30 g/min geleitet, der mit denselben Schnecken wie in Beispiel 1 und einer Düsenöffnung von 2 mm · 1 ausgestattet war. Die Betriebstemperatur wurde für die entsprechenden Zylinder und die Düse auf 120ºC eingestellt und mit gereinigtem Wasser, das durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 2 ml/min eingespeist wurde, die Einfüllmenge bei einer Schneckenumdrehungsgeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet und extrudiert, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Beispiel 12

Fünfzig (50) Gramm Diphenidolhydrochlorid, 70 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, 20 g Natriumhydrogencarbonat und 60 g niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose wurden vermischt und die Mischung durch den Trichter in die Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders bei einer Rate von 30 g/min eingespeist, der mit denselben Schnecken und der Düse wie in Beispiel 1 beschrieben ausgestattet war. Die Betriebstemperatur wurde auf 120ºC für den jeweiligen Zylinder und die Düse eingestellt und mit gereinigtem Wasser, das durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 2 ml/min zugegeben wurde, die Einfüllmenge bei einer Schneckenumdrehungsgeschwindigkeit von 100 rpm verarbeitet und extrudiert, um einen gequollenen Formkörper der Erfindung zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 1

Zwanzig (20) Gramm Nicardipinhydrochlorid und 230 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat wurden vermischt und die Mischung durch den Trichter in die Haupteinfüllöffnung eines Doppelschneckenextruders bei einer Rate von 30 g/min geleitet, der mit denselben Schnecken und der Düse ausgestattet war, die in Beispiel 1 verwendet wurden. Die Betriebstemperatur wurde für die entsprechenden Zylinder und die Düse auf 120ºC eingestellt und mit gereinigtem Wasser, das durch die Hilfseinfüllöffnung bei einer Rate von 2 ml/min zugegeben wurde, die Füllmasse verarbeitet und mit einer Schneckenumdrehungsgeschwindigkeit von 80 rpm extrudiert, um einen Formkörper zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 2

Zwanzig (20) Gramm Nicardipinhydrochlorid, 220 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und 10 g getrocknetes Aluminiumhydroxidgel (4% (w/w)) wurden vermischt und die Mischung unter denselben Bedingungen wie in Vergleichsbeispiel 1 verarbeitet und extrudiert, um einen Formkörper zu ergeben.

Testbeispiel 1

Die Porositätsverteilung des gequollenen Formkörpers, der in den Beispielen 1 und 2 erhalten wurde, und des Formkörpers der in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhalten wurde, wurde nach der die Quecksilberinjektionsmethode bestimmt (Ausstattung: Poresizer 9320, Shimadzu). Jedes Artefakt wurde auf Längen von 8-12 mm zugeschnitten und vor der Messung vorbehandelt (getrocknet unter reduziertem Druck bei ca. 50ºC während 15 Stunden). Tabelle 1
[Porosität: der Prozentsatz des Porenvolumens einer Probe in Bezug zu dem Volumen der Proben unter Einschluss der Poren und der intergranulären Räume Porenvolumen: das integrale Quecksilber-gefüllte Porenvolumen einer Probe vom Beginn des Quecksilberinjektionsdrucks bis zum maximalen Druck bei der Bestimmung geteilt durch das Gewicht der Probe, mittlerer Porendurchmesser (der Mittelwert des Porendurchmessers): dem Mittelwert zwischen dem Minimum und dem Maximum der Porenvolumina bei der Gesamtporositätsverteilung entsprechende Porendurchmesser) Schüttdichte: der berechnete Dichtewert aus dem Gewicht von einer Probe und dem Volumen der Probe unter dem Druck der Quecksilberinjektion]
Aus Tabelle 1 ist offensichtlich, dass während die gequollenen Formkörper, die in den Beispielen 1 und 2 erhalten wurden, hohe Werte für Porosität und Porenvolumen hatten, die die Verfügbarkeit von innerem Raum repräsentieren, die Formkörper, die in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhalten wurden, die entweder kein oder wenig Hilfstreibmittel enthalten, bei den entsprechenden Parametern nur kleine Werte zeigten, was ein Indikator dafür ist, dass die letzteren Formkörper nur kleine innere Räume enthielten. Überdies zeigten die gequollenen Formkörper der Beispiele 1 und 2 sehr geringe Schüttdichtewerte.
Somit hat der gequollene Formkörper der Erfindung ein großes inneres Leervolumen und darüber hinaus ist sein mittlerer Porendurchmesser so klein wie 10-20 um.

Testbeispiel 2

Die in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen gequollenen Formkörper und die in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhaltenen Formkörper wurden auf Stabilität gegenüber Schütteln und Flotierbarkeit zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht.
Ein 200 ml Scheidetrichter wurde mit 100 ml Fluid JP (Japanese Pharmacopoeia) No. 1 Flüssigkeit befüllt und jede Probe in die Fluid eingebracht und auf einem KH- Schüttler (Model V.S., Amplitude 5 cm, Schüttelfrequenz 300/min., Iwaki) während 6 Stunden geschüttelt. Es wurde serienmäßig Probenentnahme zur Bewertung der Flotierbarkeit und der Morphologie durchgeführt.
Die Bewertung der Flotierbarkeit wurde unter Verwendung eines Umwandlers mit Mikroladung durchgeführt (UL-10GR, Shinkoh-Minevea). Durch eine Fixiervorrichtung wurde die Probe auf den Umwandler gebracht und die Kraft, die erforderlich ist, um die Probe in Fluid JP. Nr. 1 unterzutauchen, elektrisch gemessen.
Jede Probe bestand aus einem 2 cm langen Streifen. Als Kontrolle wurden gleichzeitig Flotierkapseln getestet, Barrelieze (eingetragene Marke, Größe Nr. 2), die Diazepam als aktiven Wirkstoff enthielten und aus Westdeutschland handelsüblich erhältlich sind.
Aus Abb. 1 ist ersichtlich, dass die gequollenen Formkörper, die in den Beispielen 1 und 2 erhalten wurden, sofort nach Einbringen in das Testfluid flotierten und obwohl ihre Flotierbarkeit teilweise dem Schütteln zum Opfer fiel, flotierten sie weiterhin sogar noch nach 4 Stunden im Fall von Beispiel 1 und 6 Stunden im Fall von Beispiel 2.
Auf der anderen Seite sanken die Formkörper aus den Vergleichsbeispielen 1 und 2 entweder sofort nach Einbringen in die Testflüssigkeit oder bald nach Beginn des Schüttelns. Dieses Flotierverhalten unterstrich die Ergebnisse des Testbeispiels 1.
Während darüber hinaus die Kontrollkapseln nach einer Stunden Schütteln vollständig zerfielen, waren die Proben der Beispiele 1 und 2 sogar noch nach 4 bzw. 6 Stunden als Indiz für die hohe Stabilität dieser gequollenen Formkörper nicht zerfallen.

Testbeispiel 3

Gemäß dem JP-Auflösungsverfahren (Paddel-Verfahren), wurde der gequollene Formkörper der Erfindung unter Verwendung von 900 ml Fluid No. 1 und einer Paddelgeschwindigkeit von 100 rpm einem Freisetzungtest unterworfen.
Zur Verwendung in diesem Freisetzungstest wurde jeder gequollene Formkörper dieser Erfindung unter Verwendung eines Rollengranulators (GRN-1041, Japan Granulator) zu Körnchengrößen im Bereich von Sieb Nr. 16 (1000 u) bis Sieb 30 (500 u) zerkleinert.
1) Von Körnchen der gequollenen Formkörper, die in den Beispielen 1, 2 und 3 erhalten wurden, wurde jeweils das Mengenequivalent von 20 mg Nicardipinhydrochlorid abgewogen und einem Freisetzungstest unterworfen. Es wurden serienmäßig Proben genommen und die Nicardipinhydrochloridkonzenration einer jeden Probe durch HPLC bestimmt.
Wie in Abb. 2 gezeigt, zeigten die gequollenen Formkörper der Erfindung während sie flotierten ein sanftes Freisetzungsmuster und zeigten damit, dass das gewünschte Freisetzungsmuster durch Variieren des Zugabeanteils an Wirkstofffreisetzungskontrollmittel erhalten werden kann.
2) Aus Körnchen der gequollenen Formkörper, die in den Beispielen 7 und 8 erhalten wurden, wurde jeweils das Mengenequivalent von 10 mg Oxybutyninhydrochlorid abgewogen und einem Freisetzungstest unterworfen. Es wurden serienmäßig Proben genommen und die Oxybutyninhydrochloridkonzentration einer jeden Probe durch HPLC bestimmt.
Die Ergebnisse zeigten, dass die gequollenen Formkörper der Erfindung, während sie flotierten wie in Abb. 3 gezeigt ein sanftes Freisetzungsmuster zeigten, und dass das gewünschte Freisetzungsmuster durch Variieren des Zugabeanteils an Wirkstofffreisetzungsmittel erhalten werden kann.
3) Aus Körnchen des in Beispiel 11 erhaltenen gequollenen Formkörpers wurde das Mengenequivalent von 25 mg Diclofenacnatrium abgewogen und einem Freisetzungstest unterworfen. Es wurden serienmäßig Proben genommen und die Diclofenacnatriumkonzentration einer jeden Probe durch HPLC bestimmt.
Der gequollene Formkörper der Erfindung zeigte, während er flotierte, wie in Abb. 4 gezeigt, ein sanftes Freisetzungsmuster.
4) Aus Körnchen des in Beispiel 12 erhaltenen gequollenen Formkörpers wurde das Mengenequivalent von 25 mg Diphenidolhydrochlorid abgewogen und einem Freisetzungstest unterworfen. Es wurden serienmäßig Proben genommen und die Diphenidolhydrochloridkonzentration einer jeden Probe durch HPLC bestimmt. Der gequollene Formkörper zeigte, während er flotierte, wie in Abb. 5 gezeigt ein sanftes Freisetzungsmuster.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Ergebnisse der Flotierbarkeitsauswertung sind in Abb. 1 gezeigt, in der die Abszisse die Zeit (in Stunden) und die Ordinate die Flotierbarkeit (mg) darstellt. -O- repräsentiert die Flotierbarkeit des in Beispiel 1 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung, - - repräsentiert die Flotierbarkeit des in Beispiel 2 erhaltenen gequollenen Formkörpers; -Δ- repäsentiert die Flotierbarkeit des in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen gequollenen Formkörpers; - - repäsentiert die Flotierbarkeit des in Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen gequollenen Formkörpers, und - - repäsentiert die Flotierbarkeit der Kontrollkapseln.
Die Ergebnisse des Freisetzungstests sind in Abb. 2 gezeigt, in der die Abszisse die Freisetzungszeit (in Minuten) und die Ordinate die Freisetzungsrate (%) von Nicardipinhydrochlorid darstellt. -O- repräsentiert die Freisetzungskurve des in Beispiel 1 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung; - - repräsentiert die Freisetzungskurve des in Beispiel 2 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung und -Δ-repräsentiert die Freisetzungskurve des in Beispiel 3 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung.
Die Ergebnisse eines anderen Freisetzungstests sind in Abb. 3 gezeigt, in der die Abszisse die Freisetzungszeit (in Minuten) und die Ordinate die Freisetzungsrate von Oxybutyninhydrochlord darstellt. -O- repräsentiert die Freisetzungskurve des in Beispiel 7 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung und - - repräsentiert die Freisetzungskurve des in Beispiel 8 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung.
Die Ergebnisse eines weiteren Freisetzungstests sind in Abb. 4 gezeigt, in der die Abszisse die Freisetzungszeit (in Minuten) und die Ordinate die Freisetzungsrate (%) von Diclofenacnatrium darstellt. -O- repräsentiert die Freisetzungskurve des in Beispiel 11 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung.
Die Ergebnisse eines weiteren Freisetzungstest sind in Abb. 5 gezeigt, in der die Abszisse die Freisetzungszeit (in Minuten) und die Ordinate Freisetzungsrate (%) von Diphenidolhydrochlorid darstellt. -O- darstellt die Freisetzungskurve des in Beispiel 12 erhaltenen gequollenen Formkörpers der Erfindung.

Claims

1. Gequollener Formkörper mit einem maschenartigen Querschnitt und einem Schüttgewicht kleiner 1, der eine säurebeständige Polymerverbindung als überwiegenden Bestandteil sowie zumindest ein Hilfstreibmittel und eine Arzneimittelsubstanz umfasst.

2. Gequollener Formkörper nach Anspruch 1, worin die säurebeständige Polymerverbindung ein pH-abhängiges Beschichtungsmittel oder ein pHunabhängiges Beschichtungsmittel ist.

3. Gequollener Formkörper nach Anspruch 1, worin die säurebeständige Polymerverbindung aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethycellulosephthalat, Methacryl-Copolymer, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat; Ethylcellulose und Aminoalkylmethacrylat-Copolymer ausgewählt ist.

4. Gequollener Formkörper nach Anspruch 1, worin die säurebeständige Polymerverbindung aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacryl-Copolymer, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose und Aminoalkylmethacryl-Copolymer und das Hilfstreibmittel aus der Gruppe bestehend aus getrocknetem Aluminiumhydroxydgel, synthetischem Aluminosilicat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, präzipitiertem Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat und Talkum ausgewählt ist.

5. Verfahren zur Herstellung des gequollenen Formkörpers nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass alle Bestandteile davon und Wasser in der Masse unter Verwendung eines Mehrschneckenextruders verarbeitet werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Mehrschneckenextruder ein Doppelschneckenextruder ist.

7. Eine einen gequollenen Formkörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthaltende im Magen verbleibende Zubereitung.