DE60110192T2

DE60110192T2 - Verfahren und System zur gleichmäßigen Arzneistoffabgabe

Info

Publication number: DE60110192T2
Application number: DE60110192T
Authority: DE
Inventors: Mebrahtu Mineola Fessehaie; Isaac Morris Plains Ghebre-Sellassie; Matthew Joseph Jr. Succasunna Mollan; Monzer Michael Somerset Mayassi; Haimanot Dover Woldegaber; Stephen Craig Brighton Dyar
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-12-07
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2021-11-28
Also published as: ATE293439T1; JP2002212061A; MXPA01012456A; CA2363902A1; EP1213014B1; EP1213014A2; US20020119197A1; ES2240313T3; EP1213014A3; BR0105909A; DE60110192D1; CA2363902C

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine coextrudierte pharmazeutische Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung und ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Dosierungsform.
Hintergrund der Erfindung
Ein übliches Ziel bei der Durchführung einer bequemen medizinischen Behandlung ist es, einen pharmazeutischen Wirkstoff in einer Matrix und/oder in einem vollständig oder teilweise bedeckenden Überzug bereitzustellen, die die Diffusionsfreisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes in die umgebende Körperflüssigkeit durch chemische und/oder mechanische Mittel gewährleisten, wodurch sich im Anschluss an eine einzige Verabreichung eine gleichmäßige Dosierung über eine längere Zeitdauer hinweg ergibt.
Unter derartigen früheren Vorschlägen finden sich jene, die in folgenden Patentveröffentlichungen offenbart sind:

US-Patent 3 113 076 (Jacobs) Jacobs beschreibt ein Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung in Form einer Tablette, das ein "im wesentlichen gleichmäßiges Gemisch" aus einem Wirkstoff und einem pharmazeutischen Träger umfasst. Die Tablette weist mindestens eine Öffnung auf, um die inneren und äußeren Oberflächenbereiche des Arzneimittels zu steuern und kontrollierte Freisetzungseigenschaften zu erreichen. Die Tablette kann beschichtet sein, um die Freisetzung des Wirkstoffes weiter zu verlangsamen. Die Tablette wird durch Pressen, Formen und/oder Extrudieren gebildet.
US-Patent 4 755 180 (Ayer et al.) Ayer et al. beschreiben eine polymerbeschichtete, osmotische Dosierungsform mit einer Auslassöffnung (oder einem anderen Durchgangsweg) zur direkten Freisetzung eines Wirkstoffes aus dem Inneren der Polymerbeschichtung. Die Dosierungsform umfasst ferner eine semipermeable Wand (polymere Beschichtung, die für den Wirkstoff undurchlässig ist), die einen Kern eines Wirkstoffes in Kombination mit einem "osmotisch wirksamen gelösten Bestandteil", von dem angegeben wird, dass er die osmotische Wanderung von Flüssigkeit und Wirkstoff in die semipermeable Membranumhüllung und aus dieser heraus steuert, umgibt.
US-Patent 4 816 262 (McMullen) McMullen beschreibt eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung, die einen Kern aus einer Wirkstoffsubstanz, die mit einem hydrophoben Material beschichtet ist, umfasst. Von einer Öffnung mit variierenden Dimensionen, die durch die Mitte der Tablette geht, wird angegeben, dass sie einen kontrollierbaren Mechanismus für die Freisetzung des Wirkstoffes bereitstellt. Der äußere Überzug wird durch Tauchbeschichtung auf die Tablette aufgebracht.
US-Patent 4 839 177 (Columbo et al.) Columbo et al. beschreiben ein System zur Wirkstofffreisetzung mit kontrollierter Geschwindigkeit, das einen "Abscheidungskern" mit einer definierten geometrischen Gestalt umfasst, der einen Wirkstoff in Nachbarschaft zu einer wasserundurchlässigen Trägerplattform, die partiell den "Abscheidungskern" bedeckt, enthält. Ein quellbares polymeres Material, das im "Abscheidungskerns" mit dem Wirkstoff vereinigt ist, steuert die Wasseraufnahme durch Quellung. Der Überzug lässt die Freisetzung des Wirkstoffes nicht zu. Der gesamte Wirkstoff wird aus dem freiliegenden Teil des "Abscheidungskern" bei Quellung des quellbaren Polymeren, mit dem er vereinigt ist, freigesetzt. Die Trägerplattform wird durch Kompression eines polymeren Materials, Eintauchen in eine Lösung eines polymeren Materials oder durch Aufsprühen der Lösung des polymeren Materials auf den Kern gebildet.
US-Patent 5 681 568 (Goldin et al.) Goldin et al. beschreiben eine mikroporöse Membran zur Abgabe von Makromolekülen auf ein therapeutisches Ziel. Die Membran enthält eine mikroporöse Unterschicht, eine Mikrohaut und ein oder mehr Makromoleküle in Form einer Hohlfaser. Zur Bildung der Hohlfaser bedient man sich einer Coextrusion. Das faserige Material wird als äußere Schicht extrudiert und eine Polymerlösung wird im Innern des faserigen Materials extrudiert, so dass eine hohle, ringförmige Form erhalten wird.
Europäische Patentanmeldung 0 891 769-A1 Diese EP-Patentanmeldung beschreibt ein Verfahren, bei dem eine Coextrusionsvorrichtung dazu herangezogen wird, eine pharmazeutische Dosierungsform mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung herzustellen. Der äußere extrudierte Überzug umgibt offensichtlich vollständig einen Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Eine Coextrusion selbst wird auch in anderen Anmeldungen herangezogen. Es wird beispielsweise auf das US-Patent 5 417 992 verwiesen, worin die Herstellung von Nahrungsmittelprodukten beschrieben ist, bei denen eine Käsefüllung von einem Teig oder einer aufgelockerten äußeren Zusammensetzung umgeben ist.
WO-92/05776 und WO-95/22962 beschreiben eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, bei der die Oberflächenbereiche des Kerns bei Erosion konstant bleiben. Dort wird aber nicht ausgeführt, dass es sich bei dem Kern um eine glasartige Extrudatmatrix handelt.

Ungeachtet des vorstehend abgehandelten Standes der Technik haben die Erfinder eine ihrer Ansicht nach einfachere und möglicherweise konsistentere Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung sowie ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer derartigen Dosierungsform entwickelt.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Erfindungsgemäß umfasst eine Arzneistoffdosierungsform mit kontrollierter Freisetzung einen zentralen Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, in einer Trägermatrix, typischerweise einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung. Der Kern weist zwei freiliegende, gegenüberliegende Endflächen und eine Umfangsfläche an einem äußeren Rand des Kerns, der sich zwischen den Endflächen erstreckt, auf. Diese Umfangsfläche ist von einer diffusionsbeschränkenden Hülse oder einen Überzug umgeben. Die diffusionsbeschränkende Hülse ist gegenüber Wasser oder Körperflüssigkeiten im wesentlichen undurchlässig, so dass die Freisetzungsgeschwindigkeit des pharmazeutischen Wirkstoffes im zentralen Kern vollständig durch Erosion oder Auflösung an den freiliegenden Oberflächen gesteuert wird. Der Oberflächenbereich der einzelnen freiliegenden Flächen bleibt im wesentlichen während der gesamten Arzneistoffabgabedauer konstant. Im allgemeinen sind der Kern und die Hülse zylindrisch.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform wird durch Coextrusion des zentralen Kerns und der Hülse gebildet, was zu einem zentralen Kern führt, der aus einer glasartigen Matrix zusammengesetzt ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung in Form einer einfachen oder mehrfachen Dosiseinheit durch Coextrudieren von Verbundprodukten, die einen zentralen Kern aus einem pharmazeutischen Mittel von geringer oder hoher Wasserlöslichkeit, vorzugsweise in einer Matrix aus einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, und eine umgebende Hülse aus einer diffusionsbeschränkenden Zusammensetzung umfasst. Das Coextrudat wird in axialer Richtung in Scheiben geschnitten, um eine Mehrzahl von Dosierungsformen zu erzeugen, die jeweils einen zentralen Kern umfassen, in dem der Kern aus dem pharmazeutischen Mittel zwei gegenüberliegende, freiliegende Oberflächen aufweist und durch die diffusionsbeschränkende Hülse aus dem äußeren Coextrudat umgeben ist. Vorzugsweise sind die gegenüberliegenden, freiliegenden Flächen parallel zueinander.
Der hier verwendete Ausdruck "kontrollierte Freisetzung" bedeutet die kontrollierte Freisetzung einer Arzneistoffsubstanz an speziellen Stellen innerhalb des Magendarmtrakts eines Säugers. Darunter fallen eine sofortige, ausgedehnte, pulsierende, enterische und kolonische Freisetzung.
Eine kontrollierte Freisetzung von anderen Wirkstoffen und tiermedizinischen Produkten kann ebenfalls durch Einbringen derartiger Wirkstoffe in einen Kern und durch Bereitstellen eines umgebenden Hülsenprodukts analog zu den hier sonst offenbarten Angaben erreicht werden.
Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung wird auf die nachstehende ausführliche Beschreibung und die beigefügten Ansprüche in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen hingewiesen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische Ansicht einer Coextrusionsvorrichtung, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann.
2 ist eine Querschnittansicht des gemeinsamen Werkzeugs 17 der in 1 dargestellten Coextrusionsvorrichtung.
3 ist eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsform.
4 und 5 sind schematische Ansichten von Zylinder- und Schneckenkonstruktionen zur Verwendung in Extrudern, die für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind.
6 ist eine graphische Darstellung der linearen Freisetzungsgeschwindigkeit einer Arzneistoffsubstanz aus einer beispielhaften Zubereitung, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Lösliche Dosierungsformen von Pellets, Scheiben und dergl. mit kontrollierter Freisetzung, mit denen pharmazeutische Mittel (oder andere Wirkstoffe, wie Pestizide oder Herbizide in kontrollierbarer Weise zur Auflösung in umgebenden Flüssigkeiten freigesetzt werden, sind bekannt. Typischerweise wird der pharmazeutische Wirkstoff in einem Matrixmaterial und/oder einem Überzugsmaterial angeordnet, der die Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffes kontrolliert, indem entweder der Zugang der Körperflüssigkeiten zum pharmazeutischen Wirkstoff kontrolliert wird oder die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes nach außen aus dem Matrixmaterial oder dem Überzug kontrolliert wird.
In der vorliegenden, coextrudierten Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung können beliebige pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise solche Wirkstoffe, die für den menschlichen Verbrauch geeignet sind, und Matrixmaterialzusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, in denen derartige Mittel (oder andere Wirkstoffe) enthalten sind, verwendet werden. Ferner wird das Mittel oder der Wirkstoff in eine erodierbare Matrix eingebettet. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung im wesentlichen sämtliche geeigneten Wirkstoffe, die wasserlöslich sein können oder nicht, die sich zu einer festen Dosierungsform für die angestrebte Freisetzungskinetik zubereiten lassen, z. B. für eine kontrollierte Freisetzung nullter Ordnung. Zu Beispielen für spezielle Wirkstoffe, die geeignet sein können und die sich insbesondere für den humanen Gebrauch eignen, gehören die nachstehend aufgeführten Produkte:

1. Antipyretische, analgetische und entzündungshemmende Mittel, wie Indomethacin, Aspirin, Diclofenac-natrium, Ketoprofen, Ibuprofen, Mefenaminsäure, Dexamethason, Hydrocortison, Prednisolon, Acetaminophen, Phenylbutazon, Flufenaminsäure, Natriumsalicylat, Tramadolhydrochlorid, Oxaprozin und Etodolac.
2. Antiulcusmittel, wie Omeprazol, Cimetidin, Lansoprazol, Ranitidin-hydrochlorid, Famotidin und Nazatidin.
3. Koronare Vasodilatatoren, wie Nifedipin, Isosorbiddinitrat, Diltizem-hydrochlorid, Dipyridamol, Isosorbidmononitrat, Verapamil, Nicardipin, Nifedipin und Nitroglycerin.
4. Periphere Vasodilatatoren, wie Sildenafil-citrat, Cinepazid-maleat, Cyclandelat und Pentoxiphyllin.
5. Antibiotika, wie Ampicillin, Amoxicillin, Cefalexin, Clarithromycin, Cefuroxim-axetil, Cefropzil, Erythromycin-ethylsuccinat, Bacampicillin-hydrochlorid, Minocyclin-hydrochlorid, Chloramphenicol, Tetracyclin und Erythromycin.
6. Synthetische antimikrobielle Mittel, wie Nalidixinsäure, Enoxacin, Cinoxacin, Levofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin-hydrochlorid und Sulfamethoxazol-trimoethoprim.
7. Antispasmusmitel, wie Propanthelin-bromid, Atropin-sulfat und Scopolamin.
8. Antitussiva und Antiasthmatika, wie Theophyllin, Aminophyllin, Codein-phosphat, Dextromethorphan, Ephedrinhydrochlorid und Noscapin.
9. Bronchodilatatoren, wie Salbutamol-sulfat, Pirbuterol-hydrochlorid, Bitolterol-mesilat, Clenbuterol-hydrochlorid, Terbutalin-sulfat, Mabuterol-hydrochlorid, Fenoterol-hydrobromid und Methoxyphenamin-hydrochlorid.
10. Diuretika, wie Furosemid, Acetazolamid, Trichlormethiazid, Cyclothiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Spironolacton und Triamteren.
11. Muskelrelaxantien, wie Tolperison-hydrochlorid, Eperison-hydrochlorid, Tizanidin-hydrochlorid, Mephenesin, Chlorzoxazon, Phenprobamat, Methocarbamol, Baclofen und Dantrolen-natrium.
12. Mittel zur Verbesserung des zerebralen Stoffwechsels, wie Meclofenat-hydrochlorid.
13. Tranquilizer, wie Oxazolam, Diazepam, Temazepam, Meprobamat, Nitrazepam, Chlordiazepoxid, Sulpirid, Clocapramin-hydrochlorid, Zotepin, Chlorpromazin und Haloperidol.
14. Beta-Blocker, wie Pindolol, Propranolol-hydrochlorid, Metoprolol-tartrat, Labetalol-hydrochlorid, Oxprenolol-hydrochlorid, Acebutolol-hydrochlorid, Metoprolol-succinat, Bufetolol-hydrochlorid, Alprenolol-hydrochlorid und Nadolol.
15. Antiarrhythmische Mittel, wie Procainamid-hydrochlorid, Disopyramid, Chinidinsulfat, Propafenon-hydrochlorid und Mexiletin-hydrochlorid
16. Antigichtmittel, wie Allopurinol, Probenecid, Colchicin, Warfarin-natrium und Sulfinpyrazon.
17. Antikoagulationsmittel, wie Ticlopidin-hydrochlorid, Dicoumarol und Warfarin-kalium.
18. Antiepileptika, wie Gabapentin, Pregabalin, Phenytoin, Divalproex-natrium, Natrium-valproat und Metharbital.
19. Antihistaminika, wie Loratadin, Cetirizin-hydrochlorid, Chlorpheniramin-maleat, Fexofenad-hydrochlorid, Celmastin-fumarat und Cyproheptadin-hydrochlorid.
20. Antiemetika, wie Difenidol-hydrochlorid, Methoclopramid und Trimebutin-maleat.
21. Antihypertonische Mittel, wie Methyldopa, Prazosin-hydrochlorid, Bunazosin-hydrochlorid, Clonidin-hydrochlorid, Budralasin, Bisporolol-fumarat, Hydrochlorothiazid, Terazosin-hydrochlorid und Urapidil.
22. Sympathomimetische Mittel, wie Dihydroergotaminmesilat, Isoproterenol-hydrochlorid und Etilefrin-hydrochlorid.
23. Expektorantien, wie Bromhexin-hydrochlorid, Carbocystein und Cystein-methylester-hydrochlorid.
24. Orale Antidiabetika, wie Glubenclamid, Glimepirid, Gliprizid, Metformin-hydrochlorid, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, Tolbutamid und Glymidin-natrium.
25. Eisenpräparate, wie Eisen(II)-sulfat und getrocknetes Eisensulfat.
26. Vitamine, wie Vitamin B₁₂, Vitamin B₆, Vitamin C und Folsäure.
27. Therapeutische Mittel für Pollakisurie, wie Flavoxat-hydrochlorid, Oxybutinin-hydrochlorid und Terodilin-hydrochlorid.
28. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, wie Enalapril-maleat, Enalaprilat, Fosinopril-natrium, Alacepril, Lisinopril, Chinapril-hydrochlorid, Ramipril und Delapril-hydrochlorid.
29. Zu weiteren Typen von Wirkstoffen, die erfindungsgemäß zubereitet werden können, gehören: Acetohexamid, Ajamalin, Alendronat-natrium, Amlodipinbesylat, Amylobarbiton, Atorvastatin-calcium, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Bendrofluozid, Benzbromaron, Benzoat, Benzylbenzoat, Betametharzon, Paroxetin-hydrochlorid, Buproprion-hydrochlorid, Buspiron-hydrochlorid, Chloramphenicol, Chlorpropamid, Chlorthalidon, Clofibrat, konjugierte Östrogene, Corticosteroide, Diazepam, Dicumerol, Digitoxin, Digoxin, Dihydroxypropyltheophyllin, Diltiazem-hydrochlorid, Doxazosin-mesylat, Ergot-alkaloide, Ethodion, Felodipin, Fluoxetin-hydrochlorid, Fluconazol, Fluvastatin-natrium, Frusemid, Glutethimid, Griseofulvin, Hydrochlorthiazid, Hydrocortison, Hydroflumethiazid, Hydrochinon, Hydroxyalkylxanthine, Indomethacin, Isoxsuprin-hydrochlorid, Ketoprofen, Khellin, Levothyroxin-natrium, Losartan-kalium, Lovastatin, Meprobamat, Nabilon, Nefazodon-hydrochlorid, Nicotinamid, Nifedipin, Nitrofurantoin, Novalgin, Nystatin, Papaverin, Paracetamol, Phenylbutazon, Phenobarbiton, Pravastin-natrium, Prednisolon, Prednison, Primadonel, Reserpin, Risperidon, Romglizon, Salicylsäure, Salmeterol-xinafoat, Sertralin-hydrochlorid, Simvastatin, Spironolacton, Sulphabenzamid, Sulphadiamadin, Sulphamethoxydiazin, Sulphamerazin, Succinylsulphathiazol, Sulphamethizol, Sulphamethoxazol, Sulphathiazol, Sulphisoxazol, Sumatriptain-succinat, Testosteron, Tolazolin, Tolbutamid, Trifluoperazin, Trimethoprim, Valsartan, Zolpidem-tartrat und andere in Wasser unlösliche oder lösliche Wirkstoffe.

Typische Matrixmaterialien, die mit den pharmazeutischen Wirkstoffen kombiniert werden, lassen sich auswählen aus Polyethylenglykol 400, Polyvinylalkohol, Polymethacrylaten, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Hydroxyproplymethylcelluloseacetosuccinat und Polysorbat 80. Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose können ebenfalls derartigen Matrixmaterialien einverleibt werden, desgleichen Polyethylenglykol mit unterschiedlichen Molekulargewichten im Bereich von 400 oder weniger bis 8 000 und darüber. Das Matrixmaterial kann ferner übliche Exzipientien, Additive und Verbindungen zur Löslichkeitssteuerung und dergl. enthalten.
Erfindungsgemäß umfasst ein Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff in einem Matrixmaterial mit kontrollierter Freisetzung enthält, typischerweise zwei freiliegende, parallele, planare Endflächen, wobei sich die Ränder des Kerns zwischen diesen Flächen, die von einem im wesentlichen wasserundurchlässigen Überzug umgeben sind, erstrecken. Die kontrollierte Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes aus einer Dosierungsform dieser Konfiguration erfolgt nur an dem Bereich der freiliegenden Oberflächen mit einem im wesentlichen konstanten Querschnitt. Alternativ können die freiliegenden Flächen schräg, gekrümmt oder winkelförmig sein oder eine Kombination dieser Formen aufweisen.
Zu geeigneten Materialien für den im wesentlichen wasserundurchlässigen äußeren Überzug der erfindungsgemäßen Dosierungsform gehören Polymethacrylat oder Ethylcellulose. Ferner können Weichmacher, wie Dibutylsebacat, Glycerin und Tributylcitrat, der Überzugszubereitung einverleibt werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren und zur Herstellung des erfindungsgemäßen Produkts kann eine Vorrichtung, wie sie in den 1 und 2 schematisch dargestellt ist, verwendet werden. Diese Vorrichtung umfasst einen ersten Extruder 12, der eine äußere Schicht 11 bildet, und einen zweiten Extruder 15 zur Herstellung des inneren Kerns 10 eines coextrudierten Produkts. Die Komponenten für die äußere Schicht unter Einschluss des pharmazeutischen Wirkstoffes werden beispielsweise in den ersten Extruder 12 unter Anwendung geeigneter Pulver- und/oder Flüssigkeitszufuhröffnungen (13 bzw. 14) zugeführt, während die Komponenten für den inneren Kern dem zweiten Extruder 15 durch entsprechende Pulverzufuhröffnungen 13a und/oder Flüssigkeitszufuhröffnungen (nicht dargestellt) zugeführt werden. Bei jedem Extruder kann es sich um einen Doppelschneckenextruder mit Schnecken (16) (schematisch dargestellt), die sich in gleicher oder in entgegengesetzter Richtung drehen, handeln. Beispiele derartiger Schnecken von Doppelschneckenextrudern sind nachstehend unter Bezugnahme auf die 4 und 5 beschrieben. Um die Materialien, die in den Extrudern 12 und 15 vermischt und aus diesen extrudiert werden, zu schmelzen oder zu erweichen, können Heizelemente (nicht dargestellt) vorgesehen sein, die eine ausreichende Kapazität aufweisen, um die Materialien in den Extrudern zu schmelzen oder zu erweichen, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 250 °C und vorzugsweise von 40 bis 200 °C.
Wie in 2, einer unteren Querschnittansicht der Mischwerkzeuge an den Auslässen von Extrudern 12 und 15, dargestellt, schneiden sich der Auslassgang 19 des ersten Extruders 12 und der Auslassgang 21 des zweiten Extruders 15 in einem Winkel von 90° im Coextrusionswerkzeug 20, das wiederum stromabwärts zu einem mittleren Kernauslass 23 und einem umgebenden Hülsenauslass 24 und von hier zu einem Werkzeugauslass 22 führt, von wo aus eine Extrusion des coextrudierten Arzneistoffabgabeprodukts mit kontrollierter Freisetzung erfolgt. Der umgebende Hülsenauslass 24 erstreckt sich vollständig um den Umfang der inneren Führung 25.
Die erfindungsgemäße coextrudierte Dosierungsform kann entlang diametraler Ebenen in Scheiben aufgeschnitten werden, um eine Tablette oder ein Pellet mit kontrollierter Freisetzung, z. B. das in 3 dargestellte zylindrische Pellet 30, zu bilden. Dieser Aufschneidevorgang kann entweder vor oder nach Härtung des in der Vorrichtung gemäß den 1 und 2 hergestellten Coextrudats erfolgen. Typischerweise wird der Schneidevorgang durch mechanisches Schneiden oder durch Laserschneiden vorgenommen. Diese Dosierungsform umfasst einen mittleren Kern 32, der den pharmazeutischen Wirkstoff enthält, der von einer im wesentlichen gegenüber Wasser oder Körperflüssigkeiten undurchlässigen äußeren Überzugshülse 34 umgeben ist. Der Kern 32 umfasst an den Enden des zylindrischen Pellets 30 zwei parallele, gegenüberliegende, planare, freiliegende Endflächen 36, aus denen der pharmazeutische Wirkstoff gelöst, erodiert, verteilt oder anderweitig in einer im wesentlichen gleichmäßigen Art und Weise an den Säuger, dem er zu verabreichen ist, abgegeben werden kann. Wenn die äußere Hülse 34 undurchlässig und nicht-erodierbar ist, zumindest innerhalb des Zeitrahmens der Arzneistofffreisetzung, ergeben die freiliegenden Oberflächen 36 eine konstante Oberfläche für die Arzneistofffreisetzung (d. h. die Oberfläche, aus der der Arzneistoff freigesetzt wird, bleibt während der gesamten Arzneistofffreisetzungsperiode konstant).
Zylindrische Pellets mit kontrollierter Freisetzung können in eine Kapsel eingebracht werden, z. B. in eine Gelatinekapsel, eine Weichgelkapsel, eine Hartgelkapsel und dergl.
Eine pelletisierte Dosierungsform, die vorzugsweise eine Gesamtlänge aufweist, die weniger als die Summe der beiden Durchmesser beträgt und vorzugsweise einem Durchmesser der pelletisierten Dosierungsform entspricht, wie in 3 dargestellt ist, lässt sich aus den nachstehend aufgeführten beispielhaften Materialien, die in den Tabellen 1 und 2 angegeben sind, herstellen.
Tabelle 1 Zusammensetzung eines beispielhaften Beschichtungsmaterials
Tabelle 2 Zusammensetzung eines beispielhaften Kernmaterials

API = Pharmazeutischer Wirkstoff
a Die letzte Probe enthält ferner Tween 80 in einer Konzentration von 3,0 %.

Erfindungsgemäß hergestellte Pellets können einen Kern aus einer glasartigen Matrix umfassen, in der der pharmazeutische Wirkstoff (API) (z. B. die in Tabelle 2 aufgeführten Wirkstoffe) auf molekularer Ebene oder in Teilchenform innerhalb des Beschichtungsmaterials dispergiert sind, wie in Tabelle 1 dargelegt ist. Da der Kern typischerweise aus einer glasartigen Matrix zusammengesetzt ist, dringen Wasser und andere Flüssigkeiten nicht tief in die freiliegenden Oberflächen des Kerns ein. Daher bleibt die Gestalt der freiliegenden Kernoberflächen während des gesamten Verlaufs der Arzneistofffreisetzung im wesentlichen erhalten (ebenso wie der Oberflächenbereich, wie oben beschrieben), wodurch sich ein annähernd lineares Freisetzungsprofil ergibt, wie in 6 gezeigt ist. Vorzugsweise bleibt das Freisetzungsprofil annähernd linear, bis etwa 80 % der Gesamtmenge an API im Kern freigesetzt worden sind.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass ein breites Spektrum anderer Materialien ebenfalls für die Kernmaterialien und/oder äußeren Hülsenmaterialien im coextrudierten Produkt und in der daraus hergestellten, aufgeschnittenen, coextrudierten Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden können. Ferner ist ersichtlich, dass das erfindungsgemäße Verfahren vom Fachmann auf ein breites Spektrum von Vorrichtungen und Variablen von Prozessparametern angewandt werden kann, die alle in Bezug auf die Herstellung des spezifischen coextrudierten Produkts maßgeschneidert sind. Die Herstellung von coextrudierten Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sind in keiner Weise als eine Beschränkung der Erfindung anzusehen.
Beispiel 1
Unter Verwendung der in Tabelle 1 aufgeführten Materialien wurde eine Zubereitung von Troglitazon in PVP unter Verwendung eines Leistritz Micro 18/GL 40D-Doppelschneckenextruders (Leistriz Inc., Somerville, NJ) mit einer in 4 dargestellten Schneckenkonstruktion (wo ein Zylinder und eine Schnecke aus einem Satz von zwei Zylindern und zwei Schnecken dargestellt sind) zur Extrusion der äußeren Schicht hergestellt. Das Polymermaterial für die Beschichtung wurde dem Extruder über eine gravimetrische K-Tron-Zufuhrvorrichtung zugeführt und der Weichmacher für die Beschichtung wurde über eine peristaltische Masterflex-Pumpe zugeführt. Die zugeführten Materialien wurden unter Vermischen und Erwärmen in den Zylindersegmenten 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 und 100 durch die Schneckensegmente 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210 und 220, die sich innerhalb des Zylinders befinden, verarbeitet. Die Längen dieser Schneckensegmente betrugen 90, 90, 60, 30, 30, 20, 30, 20, 90, 90 bzw. 90 mm. Die Innendurchmesser der beiden Zylinder betrugen 18 mm. Die Erwärmungstemperatur und die Verarbeitungstemperatur in den Zonen 10–50 (gemäß der Darstellung im linken Abschnitt von 4) betrugen 150 °C und für die Zonen 60–100 145 °C. Eine Einspritzöffnung (nicht dargestellt) befindet sich im Zylindersegment 40 über dem Schneckensegment 140. Eine Entlüftungsöffnung 110 befindet sich im Zylindersegment 80.
Die Pulverzufuhrgeschwindigkeit von Eudragit RS (Polyethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammonioethylmethacrylat-chlorid im Verhältnis von 1:2:0,1) betrug 2,72 kg/h, während die Zufuhrgeschwindigkeit des flüssigen Triethylcitrats (TEC) 2,72 ml/min betrug.
Ein Leistritz Micro 27/GL 40D-Doppelschneckenextruder der in 5 dargestellten Konstruktion wurde zur Extrusion des Kerns (aus den Materialien, wie sie in Tabelle 2 aufgeführt sind, verwendet. Die Materialien (Troglitazon/PVP) wurden in den Extruder über eine K-Tron- Doppelschneckenzufuhrvorrichtung an der Öffnung 240 zugeführt. Das PEG 400/Tween 80-Gemisch wurde über eine peristaltische Masterflex-Pumpe durch die Einspritzöffnung im Zylindersegment 260 zugeführt. Während die Zufuhrmaterialien vermischt wurden, durchliefen sie die Schnecken von 5, nachdem sie durch die Hauptzufuhröffnung 240 im Zylindersegment 230, durch die Zylindersegmente 230, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 und 330 mit inneren Zylinderdurchmessern von 27 mm und Schneckensegmente 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450 und 460 geführt worden waren. Die Längen der Schneckensegmente betrugen 90, 90, 150, 180, 30, 30, 30, 30, 30, 10, 90, 90 bzw. 120 mm. Die Einspritzöffnungen befanden sich in den Zylindersegmenten 260 und 290 über den Schneckensegmenten 360 bzw. 390. In diesem Beispiel erfolgte keine Zugabe über die Einspritzöffnung im Zylindersegment 290. Entlüftungsöffnungen befanden sich in den Zylindersegmenten 310 und 320. In dieser Vorrichtung können zusätzliche Einspritzzufuhröffnungen in den Zylindersegmenten 270 und 280 angeordnet werden. Die Einstellsteuertemperatur ("temperature control set point") und die Bearbeitungstemperatur für die Zonen 230 und 250–280 betrugen 150 °C und für die Zonen 290–330 145 °C. Troglitazon wurde gleichmäßig mit PVP-Polymerem vermischt. Die Troglitazon/PVP-Pulverzufuhrgeschwindigkeit betrug 9,53 kg/h, während die Zufuhrgeschwindigkeit für das flüssige PEG 400/Tween 80-Gemisch 24 ml/Minute betrug.
Die Extrudate dieser jeweiligen Extruder (für den Kern und den Überzug) wurden in einem gemeinsamen Werkzeug in einem Verhältnis von 9:1 (Kern:Überzug) vereinigt, worin die beiden Extruder in einem Winkel von 90° verbunden waren, wie in 2 dargestellt ist. Es sind auch andere winkelförmige Ausrichtungen, z. B. 180°, möglich. Ein mit einem Dornier-Ventilator gekühlter Tunnel (Dornier Manufacturing, Inc., Hartland, WI) wurde zum Kühlen des coextrudierten Materials verwendet. Das gekühlte Coextrudat wurde gemäß den vorstehenden Angaben unter Verwendung einer Conair-Pelletisiervorrichtung (Conair Inc., Pittsburgh, PA) pelletisiert, um Pellets gemäß der Darstellung in 3 zu erzeugen.
Die Doppelschnecken in den Extrudern der 4 und 5 werden im allgemeinen mit 314 bzw. 264 U/min betrieben. Diese Schneckendrehzahlen können jedoch innerhalb eines breiten Bereiches variiert werden, z. B. von etwa 10 bis etwa 1 500 U/min, wobei die Drehzahlen aber vorzugsweise im Bereich von 100 bis 400 U/min liegen.
In einer beispielhaften Zusammensetzung wurde eine feste Dispersion aus 42,5 % Troglitazon, 3,5 % Tween 80 und 11,5 % PEG 400 mit einer äußeren Überzugsschicht aus Ethylcellulose getestet. Die pelletisierte Probe wies eine Länge von 12 mm und einen Durchmesser von 7 mm auf. Auflösungsstudien wurden in 900 ml Auflösungsmedium (0,1 M Phosphatpuffer mit 0,5 % SLS, pH-Wert 8), das unter Verwendung einer USP-Auflösungsvorrichtung II bei 37 °C und 75 U/min gehalten wurde, durchgeführt. Nach Einführen der Probe in das Auflösungsmedium wurden periodisch innerhalb von 8 Stunden Proben aus der Lösung entnommen (10 ml Aliquotanteile). Die Testproben wurden durch eine Gelman Acrodisc^R 0,45 μm-Filterschicht (Pall Life Sciences, Ann. Arbor, MI) filtriert. Das Filtrat wurde nach Verwerfen der ersten 2 ml-Portion gewonnen. Die Proben wurden vor dem Testen um den Faktor 2 (Vol./Vol.) mit Methanol verdünnt. Die Menge des im Auflösungsmedium gelösten Arzneistoffes wurde unter Verwendung eines HP 8453-Diodengitter-Spektrophotometers bei 284 nm bestimmt.
Die mit Ethylcellulose beschichteten Proben mit einem Troglitazon-Kern wurden durch Aufschneiden eines langen Strangs in Scheiben erhalten. Die Proben waren auf die vorstehend beschriebene Weise auf sämtlichen Seiten mit Ausnahme der Schnittflächen beschichtet. Während des Auflösungsversuches blieb die Beschichtung erhalten. Diese Probe wurde in Bezug auf den prozentualen Lösungsanteil und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes (API) getestet. Offenbar kam es zu einer sichtbaren Erosion des Kernmaterials und zu einer Auflösung aus der freiliegenden Querschnittfläche des Kerns. Mit dieser Probe wurde ein lineares Auflösungsprofil (R = 0,99447) erzielt, was zeigt, dass ein 8-stündiges kontrolliertes Freisetzungsprofil nullter Ordnung mit einer Freisetzung von 100 % erreicht wurde. Dies ist graphisch in 6 dargestellt.
Beispiel 2
Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurde ein Pellet mit einem Mittel, das sich zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eignet, hergestellt. Beim Arzneistoff handelte es sich um 1-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan-3-on-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-oxim, das auch als CI-1017 bezeichnet wird (vergl. US-Patent 5 346 911). Pellets mit zwei verschiedenen Konzentrationen der Komponenten wurden auf folgende Weise hergestellt:
In beiden Fällen wurden die Doppelschneckenextruder für den Kern und den Überzug mit 150 U/min betrieben. Die Coextrusionsgeschwindigkeit betrug in beiden Fällen 10 lb/h. Das Polyvinylpyrrolidon K-30 (PVP) und der Wirkstoff (CI-1017) wurden 20 Minuten in einem 16-quart V-Mischer bis zur Erzielung einer gleichmäßigen Beschaffenheit vermischt. Die Überzugsmenge wurde konstant bei 1 lb/h Eudragit RSPO mit einem Gehalt an 5 % (Gew./Gew.) Triethylcitrat (TEC) gehalten. Das Überzugsgemisch wurde unter Anwendung einer Schmelztemperatur von etwa 157 bis etwa 161 °C extrudiert. Der CI-1017-Kern wurde bei 100 °C und einem Schmelzdruck von 260 psi extrudiert, wobei die PEG-Konzentration 12 % (Gew./Gew.) betrug. Ein geringfügig niedrigerer Druck wurde für die PEG-Konzentration von 9,0 % herangezogen. Die Pellets für die einzelnen Konzentrationen waren gleichmäßig und gingen über längere Zeiträume hinweg gleichmäßig in Lösung.
Beispiel 3
Gemäß den allgemeinen Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die nachstehenden coextrudierten Dosierungsformen von CI-1011 hergestellt:
CI-1011 ist ein Mittel zur Regulierung von Lipiden bei Säugern. Es ist nunmehr allgemein als Avasimib bekannt. Chemisch handelt es sich um [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester (vergl. US-Patent 5 491 172). Die mit CI-1011 hergestellten Pellets gingen über längere Zeiträume hinweg gleichmäßig in Lösung.
Beispiel 4
Eine Zubereitung mit CI-1027 wurde gemäß den Verfahren der Beispiele 1 bis 3 hergestellt. CI-1027 ist ein Mittel, das sich zur Behandlung von Diabetes und zur Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Säugern eignet. Chemisch handelt es sich um 6,6'-Oxybis-[2,2-dimethyl]-hexansäure (vergl. US-Patent 5 783 600). Der Kern für das CI-1027-Gemisch wurde bei einer Schmelztemperatur von 195 °C mit einem Schmelzdruck von 1 200 psi extrudiert. Ein Vakuum wurde an die Entlüftungsöffnung (im Zylindersegment 310 in 5) angelegt, um die Anzahl an Bläschen, die sich während des Extrusionsvorgangs bildeten, zu verringern. Das Überzugsgemisch wurde coextrudiert. Das Extrudat wurde zu Pellets aufgeschnitten. Die Pellets wiesen eine Zusammensetzung von 17,6 % (Gew./Gew.) CI-1027, 70,4 % (Gew./Gew.) PVP und 12,0 % (Gew./Gew.) PEG 400 auf. Die Coextrusion wurde so durchgeführt, dass pro Stunde 10 lb Extrudat gebildet wurden.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend in Bezug auf spezielle Ausführungsformen beschrieben, sie ist aber nicht hierauf beschränkt. Auch ist die Erfindung nicht auf die aufgeführten Beispiele beschränkt.

Claims

Pharmazeutische Dosierungsform, umfassend einen zentralen Kern mit einem pharmazeutischen Mittel in einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, wobei der zentrale Kern zwei freiliegende gegenüberliegende Endflächen und eine Umfangsfläche an einem äußeren Rand des Kerns, der sich zwischen den beiden gegenüberliegenden Endflächen erstreckt, aufweist, wobei der Umfangsrand von einer diffusionsbeschränkenden Hülse umgeben ist, wobei die Hülse im wesentlichen gegenüber Wasser oder Körperflüssigkeiten undurchlässig ist, wobei die Hülse die Diffusion von Flüssigkeiten in den zentralen Kern beschränkt, wobei die pharmazeutische Dosierungsform durch Coextrusion des zentralen Kerns und der Hülse gebildet wird, was zu einem zentralen Kern, der aus einer glasartigen Matrix zusammengesetzt ist, führt.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei der zentrale Kern und die Hülse im allgemeinen zylindrisch sind.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 2, wobei die Länge der Hülse geringer als der Durchmesser der Hülse ist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die Hülse mindestens einen der Bestandteile Ethylcellulose und Polymethacrylat umfasst.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei die Hülse ferner einen Weichmacher umfasst.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 5, wobei der Weichmacher mindestens einen der Bestandteile Triethylcitrat, Dibutylsebacat, Glycerin und Tributylcitrat umfasst.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei der zentrale Kern Matrixmaterialien umfasst, die mindestens ein Material aus folgender Gruppe umfassen: Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polymethacrylat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxyproplymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetosuccinat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose und Polysorbat 80.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei der zentrale Kern Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol umfasst.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 8, wobei das Polyethylenglykol ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 400 bis etwa 8 000 aufweist.
Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die zwei freiliegenden gegenüberliegenden Endflächen planar sind und parallel zueinander sind.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform mit einer äußeren Schicht und einem zentralen Kern, wobei das Verfahren folgendes umfasst: das Zuführen von Komponenten für die äußere Schicht in einen ersten Extruder und das Zuführen von Komponenten für den zentralen Kern in einen zweiten Extruder; das Coextrudieren eines zentralen Kerns unbestimmter Länge und einer äußeren Schicht aus dem ersten bzw. dem zweiten Extruder, wobei die Materialien geschmolzen oder erweicht werden, unter Bildung eines Coextrudats nach Anspruch 1; das Aufschneiden des Coextrudats quer zu dessen Längsachse; und das Abkühlen des Coextrudats, um die geschmolzenen oder erweichten Materialien zu verfestigen.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei man das Coextrudat härten lässt, bevor es aufgeschnitten wird (cl14 + 9/30-31).
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Coextrudat mit einem Laser aufgeschnitten wird (10/1).
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Coextrudat auf eine Temperatur in einem Bereich von etwa 40 bis etwa 200°C erwärmt wird (cl 14).
Verfahren nach Anspruch 11, wobei es sich beim ersten und beim zweiten Extruder um Doppelschneckenextruder handelt (9/13-14).