PT1691892E - Forma posológica co-extrusada inviolável que contém um componente activo e um componente de acção contrária e um processo para a sua fabricação - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMA POSOLÓGICA CO-EXTRUSADA INVIOLÁVEL QUE CONTÉM UM COMPONENTE ACTIVO E UM COMPONENTE DE ACÇÃO CONTRÁRIA E UM PROCESSO PARA Ά SUA FABRICAÇÃO"

1. CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas co-extrusadas e a formas posológicas que contêm um componente activo, como um agonista opióide, e um componente de acção contrária ("adverse agent"), como um antagonista opióide, que são úteis para prevenção ou dissuação de violação, abuso, mau uso ou desvio da forma posológica. A presente invenção também diz respeito a métodos de tratamento de um doente com essa forma posológica, bem como a kits que a contêm com instruções para utilização da mesma no tratamento de um doente. A presente invenção diz ainda respeito a um processo de co-extrusão para a preparação dessas composições farmacêuticas e formas posológicas.

2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Na arte ocorreram no passado tentativas para aumentar a resistência à violação de formas posológicas, como as formas posológicas opióides analgésicas. As tentativas anteriores para desenvolver formas posológicas opióides invioláveis incluíram a associação de um agonista opióide com um antagonista opióide. Exemplos específicos dessas associações abrangem composições que incluem naloxona e morfina ou oximorfona (Patente de invenção norte-americana N° 3 493 657 da autoria de Lewenstein et al.); metadona e naloxona (Patente de invenção norte-americana N° 3 773 955 da autoria 2 de Pachter et al.); metadol ou acetil-metadol e naloxona (Patente de invenção norte-americana N° 3 966 940 da autoria de Pachter et al.); oxicodona e naloxona ((Patente de invenção norte-americana N° 4 457 933 da autoria de Gordon et al.); e buprenorfina e naloxona (Patente de invenção norte--americana N° 4 582 835 da autoria de Lewis et al.). A Patente de invenção norte-americana N° 6 228 863 da autoria de Palermo et al. descreve uma forma posológica oral que junta um agonista opióide e um antagonista opióide de tal modo que para isolar o agonista são necessárias pelo menos duas fases de separação. A Patente de invenção norte-americana N° 5 935 975 da autoria de Rose et al. descreve métodos para o tratamento da dependência de drogas mediante a administração em associação de um fármaco, isto é um agonista, e de um antagonista desse fármaco. O Pedido de Patente de invenção norte-americana com o número de publicação 2003/0143269 Al da autoria de Oshlack et al. descreve uma forma posológica que compreende um opióide preparado sob uma forma susceptível de libertação e um antagonista opióide sequestrado que não é substancialmente libertado após a administração da forma posológica intacta.

Além disso, na arte farmacêutica sabe-se preparar formas posológicas orais que proporcionam libertação controlada de componentes activos sob o ponto de vista terapêutico. Essas composições de libertação controlada utilizam-se para retardar a difusão de pelo menos uma porção da dose do componente até o mesmo atingir determinadas zonas do trato gastrintestinal. Uma tal libertação controlada do componente 3 serve para manter a concentração pretendida desse componente na corrente sanguínea tendo em vista uma durabilidade maior do que a que ocorreria se fossem administradas formas posológicas de libertação imediata ou rápida.

No decurso dos anos, têm sido sugeridos alguns métodos diferentes de preparação de formas posológicas farmacêuticas de libertação controlada, incluindo, por exemplo, esferas por extrusão, granulação, revestimento e similares.

Permanece a necessidade na arte de formas posológicas invioláveis melhoradas e de técnicas aperfeiçoadas para a sua preparação.

3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas co-extrusadas e a formas posológicas incluindo um componente activo e um componente de acção contrária ("adverse agent"), e a métodos de co-extrusao para a preparação dessas composições e formas posológicas. A presente invenção também diz respeito a métodos de tratamento de um doente com essas composições farmacêuticas ou formas posológicas, bem como kits que incluem essas composições farmacêuticas ou formas posológicas e instruções que orientam a sua utilização no tratamento de um doente. As formas posológicas de acordo com a presente invenção abrangem formas posológicas orais, incluindo embora sem carácter limitativo, cápsulas ou comprimidos, supositórios rectais e supositórios vaginais. As formas posológicas compreendem composições co--extrusadas que incluem, embora sem carácter limitativo, uma ou mais partícula(s) como as multiparticuladas extrusadas por 4 fusão ("MEMs") fabricadas por um processo que compreende a co-extrusão.

Em uma forma de realização, a presente invenção diz respeito a uma forma posológica co-extrusada que inclui um núcleo ("core") que compreende um componente de acção contrária ("adverse agent"), e um(a) ou mais camada(s) ou elemento(s) como invólucro ("shell") que compreendem um componente activo. Nessa forma de realização, as camadas ou os elementos do invólucro rodeiam pelo menos parcialmente o núcleo, e preferivelmente, rodeiam a maioria do núcleo. Essa forma posológica prepara-se por um processo que consiste na co-extrusão do núcleo e do invólucro.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a uma forma posológica co-extrusada que inclui um núcleo ("core"), um revestimento protector ("sheath") que compreende um(a) ou mais camada(s) ou elementos como revestimento protector / e um invólucro ("shell") que compreende um(a) ou mais camada(s) ou elementos como invólucro. Essa forma posológica prepara-se por um processo que consiste na co-extrusão do núcleo, do revestimento protector e do invólucro. Nessa forma de realização, o núcleo compreende um componente de acção contrária ("adverse agent"), o revestimento protector compreende um material hidrófobo e rodeia pelo menos parcialmente o núcleo, e o invólucro compreende um componente activo que circunda pelo menos parcialmente o revestimento protector.

Vantajosamente, em uma forma de realização, o invólucro ("shell") pode proporcionar uma libertação controlada do componente activo mediante a administração a um doente. Também, em uma forma de realização, o constituinte do 5 revestimento protector ("sheath") pode contribuir para retardar e/ou reduzir a libertação in vivo do componente de acção contrária ("adverse agent") contido no núcleo.

Em uma forma de realização, a presente invenção está direccionada para um método de preparação de uma forma posológica inviolável que compreende a) a formação de um extrusado de camadas múltiplas por co-extrusão de um núcleo que compreende um componente de acção contrária ("adverse agent") e um invólucro ("shell") que compreende um componente activo que rodeia pelo menos parcialmente o revestimento protector ("sheath"); e b) a conversão do extrusado de camadas múltiplas para formar pelo menos uma partícula. Em uma forma de realização, usa-se um punção rotativo ("rolling punch") para converter o extrusado de camadas múltiplas em uma ou mais partículas.

Em uma forma de realização, a presente invenção inclui um método de produção de uma forma posológica inviolável que compreende a) a formação de um extrusado de camadas múltiplas por co-extrusão de um núcleo ("core") que compreende um componente de acção contrária ("adverse agent") e um material hidrófobo; um revestimento protector ("sheath") que compreende um material hidrófobo que circunda pelo menos parcialmente o núcleo; e um invólucro ("shell") que compreende um componente activo e um material hidrófobo que rodeia pelo menos parcialmente o revestimento protector; b) a utilização de um punção rotativo para formar uma ou mais partícula (s) a partir do extrusado de camadas múltiplas; e c) a incorporação de uma ou mais partículas em uma forma posológica. 6

As composições e formas posológicas da presente invenção podem proporcionar libertação imediata ou libertação controlada do componente activo.

Em algumas formas de realização, o componente de acção contrária ("adverse agent") pode apresentar-se sequestrado. 0 componente de acção contrária sequestrado pode estar presente no núcleo, e em uma forma de realização, o componente de acção contrária pode estar presente apenas no núcleo da forma posológica. A presente invenção ainda diz respeito à utilização de uma forma posológica de acordo com a mesma invenção na produção de um medicamento para o tratamento de um doente. Em uma forma de realização de acordo com a presente invenção, trata-se o doente relativamente à dor. A presente invenção inclui também um método para reduzir o abuso, o mau uso ou o desvio de uma forma posológica para o tratamento da dor, método que inclui o tratamento da dor.

Em ainda uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a um kit para o tratamento de um doente, incluindo pelo menos uma forma posológica de acordo com a presente invenção e um conjunto de instruções que descrevem a utilização da forma posológica para tratar o doente. Em uma forma de realização da presente invenção, o kit tem por finalidade o tratamento da dor de um doente. A presente invenção pode compreender-se mais perfeitamente mediante o apoio da seguinte descrição detalhada e exemplos, que se planearam para exemplificar formas de realização não limitativas da presente invenção. 7

4. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As FIGS. la, 1b e lc mostram vistas em perspectiva de formas de realização de uma forma posológica de acordo com a presente invenção. A FIG. 2 ilustra uma forma de realização de acordo com a presente invenção na qual se preparam partículas de acordo com a mesma invenção a partir de uma folha de camadas múltiplas utilizando um punção rotativo.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 5.1 DEFINIÇÕES

Qualquer referência na presente invenção a qualquer componente farmacêutico, como um componente activo, um componente de acção contrária ("adverse agent"), um agonista opióide ou um antagonista opióide, incluirá, salvo qualquer outra indicação, qualquer forma aceitável sob o ponto de vista farmacêutico desse componente farmacêutico, como a forma livre, qualquer forma salina aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, qualquer forma básica aceitável sob o ponto de vista farmacêutica, qualquer hidrato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, qualquer solvato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, qualquer estereoisómero, qualquer isómero óptico, bem como qualquer pró-fármaco desse componente farmacêutico e qualquer análogo sob o ponto de vista farmacêutico desse componente farmacêutico, e misturas de quaisquer duas ou mais das anteriores. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", quando utilizada na presente invenção, pode 8 significar um sal formado a partir de um ácido e do grupo alcalino, com um radical de azoto, de um componente activo ou de um componente de acção contrária ("adverse agent"). Na generalidade, exemplos desses sais incluem, embora sem carácter limitativo, os sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, glubionato e palmoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" pode ser por outro lado um sal preparado a partir de um componente activo ou de um componente de acção contrária ("adverse agent") com um grupo funcional acídico, como um grupo funcional ácido carboxílico ou ácido sulfónico, e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Na generalidade, exemplos dessas bases incluem, embora sem carácter limitativo, hidróxidos de metais alcalinos como sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de um metal alcalino-terroso como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, como alumínio e zinco; amoníaco, e aminas orgânicas, como mono-, di-, ou tri-alquilaminas insubstituídas ou hidroxi-substituídas; diciclo-hexilamina; tributilamina; piridina; N-metilamina, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxi--alquil(inferior)aminas), como mono-, bis-, ou tris-(2-hi-droxietil)amina, 2-hidroxi-ter-butilamina, ou tris-(hidroxi-metil)metilamina, N,N-di-alquil(inferior)-N-(hidroxí-alqui1 (inferior)-aminas, como N,N-dimetil-N-(2-hi-droxiet11)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoáci- 9 dos como arginína, lisina, e similares.

Um "doente" ou um "animal" é preferivelmente um mamífero, e inclui, embora sem carácter limitativo, um (a) vaca, macaco, cavalo, carneiro, porco, galinha, peru, codorniz, gato, cão, murganho, rato, coelho, e cobaia, e mais preferivelmente o homem.

Quando utilizada na presente invenção, a frase "componente activo" refere-se a um componente farmacêutico que origina um efeito biológico quando difundido em quantidade suficiente na corrente sanguínea de um doente.

Quando utilizada na presente invenção, a frase "componente de acção contrária (adverse agent)" refere-se a um componente farmacêutico que parcialmente ou totalmente anula ou inverte pelo menos um efeito biológico de um componente activo presente na forma posológica, por exemplo o efeito eufórico, ou produz uma ou mais reacção(ões) fisiológica(s) desagradável(eis), por exemplo, vómitos, náuseas, diarreia, paladar desagradável, quando difundido em quantidade suficiente na corrente sanguínea de um doente ou de um animal.

Quando utilizada na presente invenção, a expressão "libertação controlada" refere-se à libertação in vivo de um componente activo a partir de uma forma posológica após a administração em uma concentração que proporcionará maior durabilidade de acção do que uma única dose de uma forma posológica imediatamente libertada. Por exemplo, quando comparada com uma forma posológica oral de libertação controlada que pode libertar o fármaco, por exemplo, durante um intervalo de 5 a 24 horas, uma característica forma 10 posológica oral de libertação imediata pode libertar c fármaco, por exemplo, durante um intervalo de 1 hora,.

Quando utilizada na presente invenção, o termo "camada" ("layer") refere-se a um revestimento ou a um estrato que inclui, embora sem carácter limitativo, um revestimento de um estrato com uma espessura especifica; um revestimento ou um estrato com espessuras múltiplas; um revestimento ou um estrato com superfícies em oposição que são paralelas; um revestimento ou um estrato com superfícies em oposição que não são paralelas; um revestimento ou um estrato com uma ou mais superfície(s) que é(são) planar(es); e um revestimento ou um estrato com uma ou mais superfície (s) que não é(são) planar(es).

Quando utilizado na presente invenção, o termo "laminado" refere-se a uma estrutura que compreende mais do que uma camada, isto é, uma estrutura de camadas múltiplas.

Quando utilizada na presente invenção, a frase "agonísta opióide" refere-se a um componente activo que se liga, eventualmente de um modo estereoespecífico, a qualquer uma ou mais de diferentes subespécies de receptores opióides e produz actividade agonista.

Quando utilizada na presente invenção, a frase "antagonista opióide" refere-se a um componente de acção contrária (adverse agent) que ou reduz, ou retarda ou inverte pelo menos um efeito biológico de um agonista opióide, por exemplo, o efeito eufórico, quando difundido em quantidade suficiente na corrente sanguínea de um doente ou de um animal. 11

5.2 FORMAS POSOLÓGICAS CQ-EXTRUSADAS QUE INCLUEM UM COMPONENTE ACTIVO E UM COMPONENTE DE ACÇÃO CONTRÁRIA

Como especificado antes, a presente invenção está dirigida para composições farmacêuticas e formas posológicas co-extrusadas que incluem um componente activo e um componente de acção contrária ("adverse agent"), e para métodos de co-extrusão para a produção dessas composições e formas posológicas. Em uma forma de realização, a presente invenção diz respeito a formas posológicas que incluem uma ou mais partícula(s) co-extrusadas que compreendem um componente activo e um componente de acção contrária.

As composições e formas posológicas da presente invenção podem proporcionar libertação imediata ou libertação controlada do componente activo.

Em algumas formas de realização, o componente de acção contrária ("adverse agent") não está sequestrado. Nessas formas de realização, esse componente pode ser libertado in vivo a qualquer velocidade, incluindo uma libertação imediata e uma libertação controlada.

Em algumas formas de realização, o componente de acção contrária ("adverse agent") está sequestrado. Nessas formas de realização, as composições e as formas posológicas da presente invenção formulam-se ou fabricam-se de um modo que reduz enormemente ou previne a libertação in vivo ou a difusão do componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado na corrente sanguínea após a administração como planeada da forma posológica Intacta a um doente. Dessa forma, apenas uma pequena quantidade, preferivelmente menos do que aproximadamente 10% em peso e mais preferivelmente 12 menos do que aproximadamente 1% em peso ou nada, do componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado presente na forma posológica é libertada in vivo ou difundida na corrente sanguínea após a administração como planeada de uma forma posológica intacta a um doente. Em algumas formas de realização, quando o componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado é um antagonista opióide, preferivelmente menos do que aproximadamente 0,5 mg, e mais preferivelmente menos do que aproximadamente 0,05 mg, desse antagonista opióide é libertado in vivo após administração como planeada da forma posológica intacta a um doente. Por exemplo, em uma forma de realização, quando o componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado é a naltrexona, liberta-se preferivelmente menos de 0,0625 mg de naltrexona in vivo após a administração como planeada da forma posológica intacta a um doente.

Em uma forma de realização, pode sequestrar-se o componente de acção contrária ("adverse agent") por extrusão do mesmo componente reverso com pelo menos um material hidrófobo e, eventualmente, com aglutinantes, plastificantes, auxiliares de processamento, excipientes, ou similares, ou associações de dois ou mais dos anteriores. 0 Pedido de patente de invenção norte-americana com o N° de publicação 2003/0143269 AI descreve composições e métodos de formulação de uma forma posológica que compreende um componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado e um componente activo. Em uma forma de realização, a forma posológica compreende um componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado presente no interior de um núcleo ("core") que é parcialmente coberto ou envolvido por uma ou mais camadas ou elementos de um revestimento protector ("sheath"), e os elementos desse revestimento protector ("sheath") são pelo 13 menos parcialmente envolvidos por uma ou mais camadas ou elementos do invólucro ("shell") que incluem um componente activo. A forma posológica tem origem em um processo que compreende a co-extrusão do núcleo ("core"), do(s) elemento(s) do revestimento protector ("sheat") e do (s) elemento(s) do invólucro ("shell"). Em uma forma de realização, o núcleo é pelo menos parcia Imente envolvido ou coberto pelo revestimento protector, podendo expor-se uma porção do núcleo que contém o componente de acção contrária ("adverse agente"). 0 revestimento protector ("sheath") pode compreender duas camadas ou componentes que cobrem ou envolvem pelo menos uma porção, preferivelmente a maioria, do núcleo. Em uma forma de realização, o revestimento protector cobre ou envolve a maioria da porção superior ("top") e da porção inferior ("bottom") do núcleo, enquanto deixa descobertas algumas ou todas as partes laterais ("sides") do núcleo. Em uma forma de realização, o revestimento protector cobre ou envolve substancialmente todas as partes superior, inferior e laterais do núcleo.

Em uma forma de realização, o revestimento protector ("sheath") é pelo menos parcialmente envolvido ou coberto pelo invólucro ("shell"), e preferivelmente a maior parte desse revestimento protector está envolvido ou coberto pelo invólucro. 0 invólucro pode compreender duas camadas ou elementos. Em uma forma de realização, o invólucro ("shell") cobre ou envolve a maioria das partes superior e inferior do revestimento protector ("sheath"), enquanto deixa descobertas algumas ou todas as superfícies periféricas ou laterais desse revestimento protector. Em uma forma de realização, o invólucro ("shell") cobre ou rodeia substancialmente todas as partes, como superior, inferior, e lateral, do revestimento protector ("sheath"). 14

Em algumas formas de realização, o revestimento protector ("sheath") não cobre ou não envolve todo o núcleo("core") . Nessas formas de realização uma porção do invólucro ("Shell") pode ser adjacente e cobrir ou envolver algumas ou todas as porções do núcleo que não estão cobertas ou rodeadas pelo revestimento protector.

Em uma forma de realização, a presente invenção diz respeito a formas posológicas sólidas que contêm um grande número de partículas co-extrusadas incluindo um componente activo e um componente de acção contrária {"adverse agent"), em que as partículas compreendem um núcleo ("core") que contem o componente de acção contrária, estando o núcleo pelo menos parcialmente envolvido por um invólucro ("shell") que encerra o componente activo. As partículas fabricam-se por um processo que consiste na co-extrusão do núcleo e do invólucro. Preferivelmente, o invólucro envolve a maior parte do elemento do núcleo. 0 núcleo pode incluir um componente de acção contrária e um material hidrófobo, e o invólucro pode incluir um componente activo e um material hidrófobo. Em uma forma de realização, o componente de acção contrária está sequestrado.

Em algumas formas de realização, o componente de acção contrária ("adverse agent") pode estar presente em todo o núcleo ("core"). Em uma forma de realização, o componente de acção contrária, pode estar presente quer no núcleo quer no revestimento protector ("sheath"). Em uma outra forma de realização, o componente de acção contrária pode estar presente em uma ou mais camadas internas de uma partícula de camadas múltiplas. 5

Em algumas formas de realização, o revestimento protector ("sheath") não inclui qualquer componente de acção contrária ("adverse agent") ou componente activo. Em outras formas de realização, o revestimento protector pode incluir um componente de acção contrária e/ou um componente activo. Em uma forma de realização, a quantidade do componente de acção contrária presente no revestimento protector é inferior à quantidade presente no núcleo ("core"). De um modo similar, em uma forma de realização, a quantidade de componente activo presente no revestimento protector é inferior à quantidade presente no invólucro ("shell").

Em algumas formas de realização, o invólucro ("shell") não inclui qualquer componente de acção contrária ("adverse agent"). Em outras formas de realização, o invólucro pode incluir um componente de acção contrária. Em uma forma de realização, a quantidade do componente de acção contrária presente no invólucro é inferior à quantidade do componente de acção contrária presente no núcleo ("core"). Quando presente, o componente de acção contrária incluído no invólucro pode ser de libertação imediata ou de libertação controlada, ou pode estar sequestrado.

Em uma forma de realização, o componente de acção contrária ("adverse agent") está presente apenas no núcleo ("core"), o componente activo está presente apenas no invólucro ("shell"), e não existe qualquer componente de acção contrária ou componente activo presente no revestimento protector ("sheath") da forma posológica sob a forma co-ex-trusada. Nessa forma de realização, é admissível para pequenas quantidades do componente activo e/ou do componente de acção contrária migrarem para outros elementos ou camadas após a co-extrusão. 16

As formas posológicas de acordo com a presente invenção podem administrar-se por via oral, sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula; ou por via rectal ou vaginal, sob a forma de um supositório. Em uma forma de realização preferida, a presente invenção está orientada para formas posológicas orais.

As formas posológicas de acordo com a presente invenção incluem uma ou mais partícula(s) co-extrusada(s) de qualquer dimensão apropriada. Em uma forma de realização, a forma posológica pode incluir um grande número de pequenas partículas, como, por exemplo, partículas de todos os tamanhos da ordem de grandeza entre aproximadamente 0,1 mm e aproximadamente 5,0 mm. Em uma outra forma de realização, as partículas de todos os tamanhos apresentam dimensões entre aproximadamente 0,1 mm e aproximadamente 3,0 mm. As partículas podem exibir qualquer forma, como cilíndrica, esférica, quadrada, elipsóide, ou qualquer forma regular ou irregular, conforme o desejado.

Em uma forma de realização, prepara-se uma forma posológica oral de modo a acondicionar uma quantidade eficaz de elementos multiparticulados extrusados por fusão ["MEMs" ("melt-extruded multiparticulates")] em uma cápsula de gelatina dura ou mole. Por exemplo, pede acondicionar-se em uma cápsula de gelatina um grande número de MEMs que contêm um núcleo ("core"), um revestimento protector ("sheath") e um invólucro ("shell") em uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose eficaz de libertação controlada dc componente activo quando ingerida e em contacto com o fluido corporal, sem libertação significativa do componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado. A ordem de grandeza das partículas de todas as dimensões dos multiparticulados da 17 forma posológica da presente invenção é de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 5,0 mm; em uma outra forma de realização, de todas as dimensões entre aproximadamente 0,1 mm e aproximadamente 3,0 mm.

Em uma outra forma de realização, um grande número de partículas de MEMs pode comprimir-se em comprimidos, por exemplo, pelas técnicas divulgadas na Patente de invenção norte-americana N° 4 957 681 (Klimesch, et al.) , que especialmente se incorporam na totalidade da matéria na presente memória descritiva a título de referência. Em Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), descrevem-se também técnicas e composições para a preparação de comprimidos (comprimidos e moldados), cápsulas (de gelatina dura e mole) e outras formas de pílulas incorporadas na totalidade da matéria na presente memória descritiva a título de referência.

Em uma outra forma de realização, pode preparar-se um comprimido mediante a transformação de um extrusado co-extru-dido em comprimidos utilizando dispositivos como um cilindro de moldagem, uma broca, uma correia e um ou dois cilindro(s). Em uma outra forma de realização, pode preparar-se um comprimido a partir de uma camada extrusada utilizando um punção rotativo, como se mostra na FIG. 2.

Compreender-se-á que os comprimidos podem apresentar qualquer forma geométrica como, por exemplo, esférica, oval, microgrânulos, etc., e podem variar quanto à grandeza em qualquer dimensão dependendo do método de fabrico e do doente. O comprimido pode apresentar uma medida em qualquer direcção desde aproximadamente 5 mm até aproximadamente 75 mm. Em uma forma de realização, o comprimido apresenta uma 18 medida em qualquer direcção desde aproximadamente 5 mm até aproximadamente 30 mm. Em uma outra forma de realização, o comprimido tem uma medida em qualquer direcção desde aproximadamente 5 mm até aproximadamente 15 mm.

As particulas ou os comprimidos de acordo com a presente invenção podem incluir ainda materiais de revestimento hidrófobos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como definidos antes e/ou no Capitulo 5.5; excipientes como agentes aglutinantes (por exemplo, amido de milho pré-gelati-nizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desagregantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato sódico de amido); agentes molhantes (por exemplo, sulfato de laurilo e sódio); e outros aditivos ou excipientes ou de acordo com o amplo conhecimento da arte. As partículas ou os comprimidos podem revestir-se por métodos bem conhecidos na arte com a condição desse revestimento não interferir com a utilização pretendida. Exemplos não limitativos de processos de revestimento são o revestimento por atomização e o revestimento por imersão.

Em algumas formas de realização, formulam-se as formas posológicas para proporcionar libertação controlada do componente activo in vivo, por exemplo, durante aproximadamente 5 a 8 horas ou mais, preferivelmente durante pelo menos 12 horas, mais preferivelmente durante pelo menos 24 horas, ou mais.

Embora os inventores considerem que, relativamente a alguns assuntos, se podem avaliar as velocidades de 19 libertação do componente activo e do componente de acção contrária ("adverse agent") por métodos in vivo ou métodos in vitro, os mesmos inventores não mostram claramente que exista uma correlação directa entre os resultados obtidos através dos dois diferentes métodos.

Quando administrado como planeado a um doente, a libertação in vivo de qualquer componente de acção contrária ("adverse agent") a partir da forma posológica intacta será de preferência suficientemente baixa de forma que não reduza substancialmente os benefícios do componente activo ou produza qualquer reacção fisiológica desagradável. A velocidade de libertação do componente de acção contrária determinar-se-á em grande parte pela composição do núcleo ("core"), do revestimento protector ("sheath") e do invólucro ("Shell"). A forma posológica de acordo com a presente invenção libertará in vivo de um modo característico menos do que aproximadamente 10% em peso, preferivelmente menos do que aproximadamente 1% em peso, mais preferivelmente substancialmente nada do componente de acção contrária sequestrado, após a administração como planeada dessa forma posológica intacta. Quando o componente de acção contrária sequestrado é um antagonista opióide, a forma posológica libertará de preferência menos do que aproximadamente 0,5 mg, mais preferivelmente menos do que aproximadamente 0,05 mg, do antagonista opióide in vivo após a administração como planeada da forma posológica intacta. Por exemplo, em uma forma de realização, quando o componente de acção contrária é o antagonista opióide naltrexona, liberta-se de preferência menos de 0,0625 mg de naltrexona in vivo após administração da forma posológica intacta como projectado. 20

Em algumas formas de realização, a forma posológíca liberta de preferência menos do que aproximadamente 10% em peso, mais preferivelmente menos do que aproximadamente 1% em peso, mais preferivelmente essencialmente sem componente de acção contrária ("adverse agent") durante um período de 36 horas durante um ensaio de dissolução padrão in vitro. Por exemplo, quando a forma posológíca oral contem 5,0 mg do antagonista opióide e se realiza um ensaio de dissolução utilizando o Método do Cesto da Farmacopeia Norte-Americana (USP) (cesto do Tipo I da USP, 100 rpm, cheio com 700 ml de fluido gástrico artificial, pH 1,2 sem enzima; 37 °C durante 1 hora a que se seguiram 900 ml de fluido intestinal artificial; pH 7,5 sem enzima durante o ensaio), a quantidade do antagonista opióide libertada no seio do fluido gastrintestinal artificial durante 36 horas pode ser inferior a 0,5 mg, e mais preferivelmente inferior a 0,05 mg.

Quando se administra a um doente uma forma posológíca Intacta que inclui um componente activo e um componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado, apenas uma pequena quantidade, e preferivelmente quase nada, desse componente de acção contrária sequestrado é libertada in vivo, enquanto que o componente activo é libertado na concentração pretendida, que pode variar desde a libertação imediata até à libertação controlada. Contudo, quando a forma posológíca que inclui partículas de um componente activo e de um componente de acção contrária sequestrado é indevidamente manipulada ("tampered"), por exemplo, mastigada, esmagada, triturada ou dissolvida, principalmente em um solvente utilizando calor (por exemplo, superior a aproximadamente 45 °C e aproximadamente 50 °C, até aproximadamente 100 °C ou mais), então a quantidade de componente de acção contrária disponível para difusão no organismo aumenta 21 substancialmente. 0 componente de acção contrária fica então disponível para exercer a sua acção quer reduzindo pelo menos um efeito do componente activo, por exemplo, o efeito eufórico, quer induzindo um ou mais efeito(s) desagradável(eis) no doente. Consequentemente, se o componente de acção contrária for um antagonista do componente activo, pelo menos um efeito do componente activo é de preferência substancialmente reduzido, ou mesmo eliminado, pela acção do componente de acção contrária. Por exemplo, se o componente activo é um agonista opióide e o componente de acção contrária é um antagonista opióide, uma quantidade crescente de antagonista opióide torna-se biodisponível quando a forma posológica é adulterada ("tampered"), interferindo com a ligação receptor-opióide e reduzindo o efeito eufórico do agonista opióide. Consequentemente, apenas doentes que procedam à ingestão da forma posológica de acordo com a presente invenção como pretendido na qualidade de uma forma posológica intacta experimentarão substancialmente a completa acção farmacológica do componente activo. Em situações em que o componente de acção contrária é um componente emético e a forma posológica é manipulada indevidamente ("tampered"), a libertação e a absorção do componente emético induzirá náuseas e/ou vómitos para desencorajar a adulteração ("tampering") da forma posológica pelo utilizador e também para, em determinadas circunstancias, eliminar o componente activo do organismo do indivíduo. 0 abuso do componente activo da forma posológica tornar-se-á menos apetecível devido aos efeitos indesejáveis provocados pelo componente de acção contrária.

Em uma forma de realização da presente invenção, a forma posológica sólida pode revestir-se eventualmente com um 22 revestimento que melhora o seu aspecto. Nas formas posológicas farmacêuticas pode utilizar-se um qualquer tipo conhecido de um tal revestimento desde que a libertação atinja na forma posológica revestida o objectivo pretendido da presente invenção.

Em algumas formas de realização, a forma posológica pode curar-se por exposição a elevadas temperaturas prolongadas de modo a conseguir-se melhor estabilidade. Quando utilizado na presente invenção, o temo "cura" ("curing") significa o tratamento pelo calor da forma posológica (ou do produto intermédio) com o objectivo de obter uma forma posológica final estabilizada. Como é do conhecimento dos peritos na especialidade, quando as formulações de acordo com a presente invenção incorporam um polímero como uma parte ou a totalidade do componente hidrófobo retardante, um tratamento pelo calor origina um efeito de cura e o polímero possivelmente liga-se entre si de um modo cruzado ("cross--links with itself") formando um estado mais estável. Quando as formulações de acordo com a presente invenção incluem um material hidrófobo como, por exemplo, um óleo vegetal hidrogenado ou um álcool estearílico, o tratamento pelo calor pode assemelhar-se mais a um recozimento ("annealing") da formulação do que a uma cura do polímero. Contudo, para os objectivos da presente invenção, considera-se que a utilização do termo "cura" engloba a cura e o recozimento. Em situações em que o material hidrófobo inclui apenas uma substância semelhante a uma cera, a cura pode realizar-se a uma temperatura entre aproximadamente 35 °C e aproximadamente 65 °C, durante um período de tempo suficiente para conseguir a máxima estabilidade, como entre aproximadamente 4 e aproximadamente 72 horas. Em outras formas de realização, a cura executa-se a uma temperatura entre aproximadamente 40 °C 23 e aproximadamente 60 °C, durante um período de tempo entre aproximadamente 5 e aproximadamente 48 horas ou mais, e preferivelmente pelo menos aproximadamente 24 horas. Os peritos na arte podem determinar os tempos de cura apropriados que alcançam o resultado pretendido de uma forma posológica estabilizada.

5.3 COMPONENTE ACTIVO

Nas formas posológicas co-extrusadas de acordo com a presente invenção pode utilizar-se qualquer tipo de componente activo. Exemplos de componentes activos úteis incluem, embora sem carácter limitativo, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, agentes antiviricos, anticoagulantes, antidepressores, antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, medicamentos usados para o tratamento da gota, agentes anti-hipertensores, antimaláricos, medicamentos usados na enxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, medicamentos usados na disfunção eréctil, imunossupressores, agentes antiprotozoários, agentes antitiroideus, agentes ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, neurolépticos, bloqueadores beta, agentes ionotrópicos cardíacos, corticosteróides, diuréticos, agentes antiparkinsónicos, agentes gastrintestinais, antagonistas dos receptores histamínicos, queratoliticos, agentes antidislipidémicos, agentes antianginosos, inibidores da Cox--2, inibidores dos leucotrienos, macrólidos, relaxantes musculares, agentes nutricionais, analgésicos opióides, inibidores das proteases, hormonas sexuais, estimulantes, relaxantes musculares, medicamentos usados no tratamento da osteoporose, agentes anti-obesidade, medicamentos utilizados no tratamento das alterações das funções cognitivas, 24 medicamentos usados na incontinência urinária, óleos nutricionais, medicamentos usados na hipertrofia benigna da próstata, ácidos gordos essenciais, e ácidos gordos não essenciais. As formas posológicas podem compreender mais do que um componente activo.

Mais exemplos específicos de componentes activos incluem, embora sem carácter limitativo, opióides, benzodiazepinas, barbituratos, e estimulantes, como metilfenidato e anfetaminas, dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilone, esteróides anabolizantes, metilprílon, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadil, benzftamina, clorfentermina, dietilpropiona, fentermina, mebutamato, clortermina, fenílacetona, dronabinol, nabilone, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldeído, midazolam, e dextropropoxifeno.

Em algumas formas de realização, o componente activo é um agonista opióide. Agonistas opióides úteis incluem, embora sem carácter limitativo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfína, butorfanolo, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfina, di-hidro-codeína, dí-hidromorfina, dimenoxadolo, dimefeptanolo, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, di-hidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanolo, levofenacilmorfano, lofentanílo, meperidina, meptazínolo, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanolo, normetadona, nalorfina, nalbufeno, 25 normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, pantopon, papavereto, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetrazina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedolo, properidina, propoxifeno, propil-hexedrína, sufentanilo, tilidina, tramadol, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

Em algumas formas de realização, escolhe-se o agonista opióide no grupo que consiste em hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo e seus derivados, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, di-hidro-etorfina, butorfanolo, levorfanolo, e suas misturas. Em uma forma de realização, o agonista opióide é oxicodona, hidromorfona, ou hidrocodona. 0 termo "benzodiazepinas" refere-se à benzodiazepina e a fármacos que dela derivam e são capazes de deprimir o sistema nervoso central. As benzodiazepinas incluem, embora sem carácter limitativo, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, cetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

Os barbituratos classificam-se como fármacos sedatívo--hipnóticos derivados do ácido barbitúrico {2,4,6-trioxo-he-xa-hidropirimidina). Os barbituratos incluem, embora sem carácter limitativo, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metc-hexital, mefobarbital, metarbital, 26 pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

Estimulantes classificam-se como fármacos que estimulam o sistema nervoso central. Os estimulantes incluem, embora sem carácter limitativo, anfetaminas, como anfetamina, complexo de dextroanfetamina e uma resina, dextroanfetamina, metanfetamina, metílfenidato e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores. 0 componente activo pode ser um agente que se pretende libertar no cólon, incluindo, embora sem carácter limitativo, agentes que actuam localmente na região do cólon para tratar doenças do cólon como síndrome do intestino irritável, doença do cólon irritável, doença de Crohn, obstipação, atonia pós--operatória, infecções gastrintestinais, e agentes terapêuticos que libertam material antigénico no tecido linfóide. Componentes activos para o tratamento da doença do cólon incluem, embora sem carácter limitativo, a 5-ASA; esteróides, como a hidrocortisona e o budesonido; laxantes; reguladores da consistência fecal; octreotida; cisaprida; anticolinérgicos; opióides; bloqueadores do canal do cálcio; ADN para libertação nas células do cólon; glucosamina; inibidores da tromboxano A2~sintetase, como o Ridogrel, antagonistas de receptores 5HT3, como o ondansetron; anticorpos contra bactérias infecciosas, como Clostridium difficile; e agentes antivirais, por exemplo, para a profilaxia do HIV.

Alternativamente, o componente activo pode ser um agente que é sistemicamente activo e para o qual a absorção melhora na região do cólon. Esses fármacos incluem compostos polares como: heparinas; insulinas; calcítonina; hormona do 27 crescimento humana (HGH); Hormona libertadora de hormona do crescimento (GHRH); interferões; somatostatina e análogos como octreotida e vapreotida; eritropoietina (EPO); factor estimulante de colónias de granulócitos (GCSF); hormona paratiróide (PTH); hormona libertadora de hormona luteinizante (LHRH) e seus análogos; factor natriurético atrial (ANF); vasopressina; desmopressina; péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP); e analgésicos.

As partículas com o componente activo podem conter outros materiais hidrófobos, aglutinantes, plastificantes, excipientes, e associações de quaisquer dois ou mais dos anteriores. Materiais apropriados para matriz incluem os que permitem libertar o componente activo a uma velocidade suficiente para permitir o resultado pretendido, por exemplo, libertação imediata ou libertação controlada. Em uma forma de realização, utiliza-se material permeável para matriz, permitindo a libertação difusiva do componente activo no fluido gastrintestinal. 5.4 COMPONENTE DE ACÇÃQ CONTRÁRIA ("ADVERSE AGENT")

Como mencionado antes, a presente invenção está dirigida para formas posológicas co-extrusadas e composições farmacêuticas que incluem um componente activo e um componente de acção contrária, que pode estar sequestrado, bem como para métodos de co-extrusão para a preparação e administração dessas formas posológicas e composições. Em uma forma de realização, a presente invenção diz respeito a formas posológicas que abrangem um grande número de partículas que incluem um componente activo e um componente de acção contrária, que pode estar sequestrado. 28 0 componente de acção contrária pode ser qualquer componente activo farmacêutico que reduz ou bloqueia pelo menos parcialmente o efeito biológico de um componente activo ou que origina um efeito desagradável quando difundido na corrente sanguínea de um animal ou de um doente. Exemplos de componentes de acção contrária incluem, embora sem carácter limitativo, antagonistas de qualquer agonista activo sob o ponto de vista terapêutico. Quando se utiliza um agonista opióide como o componente activo de uma forma posológica de acordo com a presente invenção, pode utilizar-se um antagonista opióide como o componente de acção contrária. Da mesma forma, quando se utiliza uma benzodiazepina como componente activo na forma posológica de acordo com a presente invenção, pode utilizar-se um antagonista das benzodiazepinas como componente de acção contrária. Quando se utiliza um barbiturato como um componente activo na forma posológica da presente invenção, pode utilizar-se um antagonista dos barbituratos como componente de acção contrária. Quando se utiliza uma anfetamina como um componente activo na forma posológica da presente invenção pode utilizar-se um antagonista das anfetaminas como o componente de acção contrária. Quando o componente activo é tóxico quando dosificado acima da proporção terapêutica normal, isto é, quando existe um potencial significativo de sobredosagem, então pode utilizar-se um antídoto do componente activo tóxico como o componente de acção contrária.

Em uma forma de realização o componente de acção contrária é um antagonista opióide. Na presente invenção, antagonistas opióides úteis incluem, embora sem carácter limitativo, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, cíclazocina, levalorfa.no, seus sais aceitáveis sob 29 o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

Sais antagonistas opióides úteis incluem sais preparados a partir de um ácido e de um radical azotado alcalino de um antagonista opióide. Exemplos de sais antagonistas opióides incluem, embora sem carácter limitativo, sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bítartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e palmoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Outros sais antagonistas opióides incluem sais preparados a partir de um antagonista com um radical funcional acídico, como um radical funcional ácido carboxílico ou ácido sulfónico, e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases apropriadas incluem, embora sem ter por limite as identificadas antes na Secção 5.1 no parágrafo que apresenta a expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico".

Em algumas formas de realização, o antagonista opióide é o nalmefeno, a naloxona, a naltrexona, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma outra forma de realização, o antagonista opióide é um sal de naltrexona, como o cloridrato de naltrexona. 30

Antagonistas das benzodiazepinas que se podem utilizar como o componente de acção contrária da presente invenção incluem, embora sem carácter limitativo, o flumazenil.

Os antagonistas dos barbituratos que se podem utilizar como o componente de acção contrária da presente invenção incluem, embora sem carácter limitativo, anfetaminas, como descritas na presente invenção.

Os antagonistas dos estimulantes que se podem utilizar como o componente de acção contrária de acordo com a presente invenção incluem, embora sem carácter limitativo, benzodiazepinas, descritas na presente invenção.

Em uma outra forma de realização de acordo com a presente invenção, o componente de acção contrária é um agente que origina uma reacção fisiológica indesejável, como vómitos. Esse tipo de componente de acção contrária pode utilizar-se com qualquer tipo de componente terapêutico incluindo um opióide, uma benzodiazepina, um barbiturato, ou um estimulante. Exemplos de agentes eméticos apropriados para utilização como o componente de acção contrária na presente invenção inclui qualquer fármaco que com segurança e eficazmente induza o vómito após administração incluindo, embora sem carácter limitativo, a ipecacuanha e a apomorfina.

5.5 NÚCLEO

Em algumas formas de realização da presente invenção, o componente de acção contrária ("adverse agent"), que pode ser sequestrado, pode apresentar-se no núcleo ou em. uma camada interior de uma partícula co-extrusada de camadas múltiplas. Em uma forma de realização, o núcleo da presente invenção que 31 contem o componente de acção contrária inclui preferivelmente um material hidrófobo na matriz. Os materiais hidrófobos da matriz úteis na presente invenção incluem os que são conhecidos na arte por serem insolúveis ou por exibirem uma baixa solubilidade no trato gastrintestinal. Esses materiais incluem, embora sem carácter limitativo, um material hidrófobo, escolhido no grupo constituído por polímeros e co--polímeros acrílicos e metacrílicos, e alquílceluloses. A matriz pode incluir também materiais hidrófobos adicionais como a zeina, a goma laca, o óleo de rícino hidrogenado, um óleo vegetal hidrogenado ou suas misturas. Apesar de insolúvel, esses materiais hidrófobos podem degradar-se no decurso do tempo, libertando desse modo eventualmente alguma quantidade do componente de acção contrária ("adverse agent"). Qualquer elemento entre os especialistas nas artes farmacêuticas pode controlar a velocidade de uma determinada libertação mediante, por exemplo, a alteração do teor do material hidrófobo da matriz do núcleo com o componente de acção contrária de modo a alterar a libertação in vivo do componente de acção contrária.

Em uma forma de realização, o material hidrofóbico da matriz inclui polímeros acrílicos. Exemplos de polímeros acrílicos apropriados incluem, embora sem carácter limitativo, copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilatos de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros do ácido metacrílico e de uma alquilamida, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anidrido), metacrilato de metilo, poliacrilamida, copolímero metacrilato de um 32 aminoalquilo, poli(anidrido do ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Exemplos adicionais de polímeros acrílicos apropriados incluem, embora sem carácter limitativo, resinas acrílicas que incluem copolímeros sintetizados a partir de ésteres dos ácidos acrílicos e metacrílicos (por exemplo, um copolímero de um éster alquílico inferior do ácido acrílico e de um éster alquílico inferior do ácido metacrílico) que contêm aproximadamente 0,02 a 0,03 mole de um radical tri (alquilo inferior)amónio por mole do monómero acrílico e metacrílico.

Um polímero acrílico pode incluir um ou maís copolímeros de metacrilato de amónio. Copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na arte, e são copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácidos acrílicos e metacrílicos, com um baixo teor de grupos de amónio quaternário. A fim de obter o perfil de dissolução pretendido para um determinado agente terapêutico, pode ser necessário incorporar dois ou maxs copolímeros de metacrilato de amónio com diferentes propriedades físicas. Por exemplo, é do conhecimento geral que alterando a proporção molar entre os grupos de amónio quaternário e os ésteres (met)acrílicos neutros, podem-se modificar as propriedades de permeabilidade do revestimento resultante. Qualquer perito experiente na arte será facilmente capaz de associar monómeros para preparar um copolímero que liberta o agente terapêutico à velocidade de libertação pretendida. Copolímeros de acrilato e de metacrilato com actividade de grupos amónio quaternário estão disponíveis no comércio sob a designação EUDRAGIT RS™ e EUDRAGIT RL™ (Rohm Pharma, GmbH, Weiterstat, Germany). Resinas preferidas de metacrilato de amónio incluem EUDRAGIT RS™ em todas as formas, como EUDRAGIT RS PO™. 0 EUDRAGIT RS™ é conhecido por ser um copolímero de acrilato de etilo (EA), 33 metacrilato de metilo (MM) e cloreto de metacrilato de trímetil-amónio-etilo (TAM) insolúvel em água no qual a proporção molar de EA:MM:TAM é 1:2:0,01; consultar, por exemplo, a Patente de invenção norte-americana N° 6 306 391. O EUDRAGIT RS PO™ é conhecido por ser uma forma em pó do EUDRAGIT RS™; consultar, por exemplo, a Patente de invenção norte-americana 5 492 692.

Em uma forma de realização o material hidrófobo da matriz inclui um polímero de celulose insolúvel. Em algumas formas de realização, o polímero de celulose é um éter de celulose, um éster de celulose ou um éster de um éter de celulose. Preferivelmente, os polímeros de celulose exibem um grau de substituição [degree of substitution ("D.S.")] na unidade de anidroglucose de cerca de zero até e inclusive aproximadamente 3. Quando utilizadas na presente invenção as iniciais D.S. significam o número médio de grupos hidroxilo presentes na unidade de anidroglucose de um polímero de celulose que são substituídos por um grupo substituinte. Polímeros de celulose representativos incluem, embora sem carácter limitativo, polímeros escolhidos entre acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcanilatos de mono-, di-, e triceiulose, aroilatos de mono-, di-, e triceiulose, e alcenilatos de mono-, di-, e triceiulose. Polímeros de celulose exemplificativos incluem acetatos de celulose com um D.S. entre aproximadamente 1 e aproximadamente 2 e acetatos de celulose com um D.S. entre aproximadamente 2 e aproximadamente 3. Preferivelmente, o polímero de celulose é a etilcelulose, o acetato de celulose, o propionato de celulose (baixo, médio, ou elevado peso molecular), o acetato-propionato de celulose, o acetato-buti-rato de celulose, o acetato-ftalato de celulose, ou o 34 triacetato de celulose. A celulose de maior preferência é a etilcelulose.

Os polímeros de celulose mais específicos incluem o propionato de celulose com um D.S. de aproximadamente 1,8; o acetato-butirato de celulose com um D.S. de aproximadamente 1,8; o triacilato de celulose com um D.S. de aproximadamente 2,9 a 3, como o triacetato de celulose, o trivalerato de celulose, o trilaurato de celulose, o tripalmitato de celulose, o tri-succinato de celulose, e o trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose com um D.S. de aproximadamente 2,2 a 2,6 como o di-succinato de celulose, o dipalmitato de celulose, o dioctanoato de celulose, o dipentanoato de celulose; e co-ésteres de celulose com,o o acetato-butirato de celulose, o acetato-octanoato-butirato de celulose, e o acetato-propionato de celulose.

Em algumas formas de realização, o núcleo ("core") pode na generalidade encerrar entre aproximadamente 30% e aproximadamente 99% em peso de um ou mais material (ais) hidrófobo(s) para matriz, preferivelmente entre aproximadamente 50% e aproximadamente 95% em peso de um ou mais material(ais) hidrófobo(s) para matriz, mais preferivelmente entre aproximadamente 60% e aproximadamente 95% em peso de um ou mais material (ais) hidrófobo (s) para matriz.

Um núcleo que contem um componente de acção contrária ("adverse agent") pode eventualmente encerrar um ou mais aglutinante(s), retardador(es) suplementar(es), plastifican-te(s) e/ou excipiente(s). Os aglutinantes são úteis na manutenção da integridade da matriz e podem também auxiliar o retardamento da libertação de um agente no fluido corpóreo. 35

Exemplos de aglutinantes incluem ceras naturais e sintéticas, ceras insolúveis em água, álcoois gordos, ácidos gordos, gorduras hidrogenadas, ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos, hidrocarbonetos, e polímeros hidrófobos e hidrofílicos com estruturas hidrocarbonadas, e misturas como, álcool estearílico, ácido esteárico, e polímeros solúveis em água como hidroxiceluloses.

Os plastificantes são úteis quando o material hidrófobo para matriz contém um polímero de celulose ou um polímero acrílico. Exemplos não limitativos de plastificantes apropriados incluem, por exemplo, citrato de acetil-trietilo e/ou citrato de acetil-tributilo.

Um núcleo ("core") com um componente de acção contrária ("adverse agent") inclui também outros excipientes, que se podem adicionar para melhorar a capacidade de preparação da formulação durante a extrusão e/ou para melhorar as propriedades do produto final. Exemplos não limitativos de excipientes líquidos incluem a água e óleos, incluindo os derivados de petróleo, de animais, de vegetais, ou sintéticos, como óleo de amendoim, óleo de soja, parafina líquida, óleo de sésamo, óleo de rícino, triglicérídos e similares. Exemplos de excipientes sólidos incluem estearato de magnésio, cloreto de sódio, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Ao núcleo também se podem adicionar corantes.

Em algumas formas de realização, o núcleo pode encerrar um ou mais dos materiais descritos no Capítulo 5.7 respeitante ao invólucro da forma posológica da presente invenção. 5.6 REVESTIMENTO PROTECTOR ("SHEATH")

Em algumas formas de realização, a forma posológica da presente invenção podem incluir um revestimento protector ("sheath") que rodeia pelo menos parcialmente o núcleo ("core") que contém um componente de acçâo contrária ("adverse agent"), e rodeia de preferência a maior parte do núcleo que encerra um componente de acção contrária ("adverse agent"). Em algumas formas de realização, o revestimento protector inclui de preferência um material hidrófobo para matriz e, eventualmente, aglutinantes, retardadores suplementares, plastificantes e excipientes. Embora, em algumas formas de realização, o revestimento protector possa conter um componente de acção contrária e/ou um componente activo, prefere-se que o revestimento protector não contenha qualquer componente de acção contrária ou componente activo.

Em uma forma de realização, o material hidrófobo do revestimento protector ("sheath") inclui um ou mais material(ais) escolhido(s) entre o grupo constituído por polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, e alquilceluloses insolúveis em água como descrito antes para o núcleo ("core"). 0 revestimento protector pode conter eventualmente um ou mais material(ais) hidrófobo(s) adicional(ais), como goma laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado, um óleo vegetal hidrogenado e suas misturas, como descrito antes para o núcleo. 0 material hidrófobo para matriz utilizado no revestimento protector pode ser igual ou diferente do utilizado no núcleo ("core") que contém um componente de acção contrária. Apesar do material hidrófobo utilizado no revestimento protector ("sheath") ser de preferência 37 realmente insolúvel no tracto gastrintestinal, esse material poderá dissolver-se ou biodegradar-se in vivo até um determinado grau no decurso do tempo, permitindo desse modo in vivo a libertação a partir do núcleo de uma pequena quantidade do componente de acção contrária ("adverse agent") sequestrado. Qualquer perito experiente na arte pode alterar a taxa de libertação alterando, por exemplo, a composição do revestimento protector, aumentando a espessura do revestimento protector, rodeando uma maior porção do núcleo com o revestimento protector, variando o tamanho e/ou as dimensões do núcleo e/ou variando a composição do revestimento protector e/ou do núcleo. Esses e outros métodos serão do conhecimento de qualquer perito experiente na arte ou podem ser averiguados por experimentação de rotina em virtude da presente memória descritiva.

Em algumas formas de realização, o revestimento protector pode incluir entre aproximadamente 10% e aproximadamente 99% em peso, preferivelmente entre aproximadamente 40% e aproximadamente 95% em peso, e mais preferivelmente entre aproximadamente 60% e aproximadamente 90% em peso de um ou mais dos materiais hidrófobos para matriz. 0 revestimento protector pode incluir ainda um ou mais retardadores ou um ou mais aglutinantes ou plastificantes ou excipientes, ou uma qualquer de suas associações, como as descritas antes para o núcleo ("core") que contém um componente de acção contrária ("adverse agent"). 38

5.7 INVÓLUCRO Ά forma posológica co-extrusada de acordo com a presente invenção inclui um invólucro ("shell") que compreende um componente activo. A forma posológica pode proporcionar libertação imediata e/ou libertação do componente activo in vivo após a administração. Em algumas formas de realização, a forma posológica proporciona a libertação controlada do componente activo, como um agonista opióide. Na arte conhecem-se formulações e métodos de extrusão para a fabricação de formas posológicas de libertação controlada de agonistas opióides. Por exemplo, as Patentes de invenção norte-americanas Nos. 5 958 452; 5 965 161; 5 968 551; 6 294 195 e 6 335 033 descrevem formas posológicas de libertação controlada de agonistas opióides. A memória descritiva de uma ou mais dessas patentes inclui detalhes como formulações, materiais hidrófobos para matrizes, agentes retardadores, aglutinantes, plastificantes, e excipientes, bem como métodos de extrusão para a formação de comprimidos, cápsulas do tipo hóstias ("caplets") e cápsulas convencionais que contêm MEMs ("Melt-Extruded Multiparticulates") , relativos a formas posológicas de libertação controlada de agonistas opióides.

Em algumas formas de realização, o componente activo pode dispersar-se em uma matriz que proporciona a libertação controlada desse componente activo in vivo após administração oral. Para produzir composições farmacêuticas ou formas posológicas pode utilizar-se uma qualquer matriz apropriada de libertação controlada. Algumas matrizes de libertação controlada são sabidaraente para formulações orais (Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences 1684-85 (18a ed. 1990)). Além das formas posológicas de libertação controlada 39 descritas nas patentes e publicações identificadas antes, descrevem-se nas Patentes de invenção norte-americanas Nos 6 143 328; 6 063 405; 5 462 747; 5 451 409; 5 334 392; 5 266 331; 5 549 912; 5 508 042; 5 656 295; 5 324 351; 5 356 467; e 5 472 712. Ά matriz de libertação controlada pode incluir material(ais) hidrófobo(s) fusível(eis), eventualmente associado(s) a material(ais) hidrofilico(s). 0(s) material(ais) hidrófobo(s) fusível(eis) pode(m) ser, por exemplo, um polímero hidrófobo ou uma cera ou um óleo natural ou sintética (o) , como um óleo vegetal hidrogenado ou o óleo de ricino hidrogenado, que pode exibir, por exemplo, um ponto de fusão entre aproximadamente 45 °C e aproximadamente 100 °C, e em uma forma de realização entre aproximadamente 50 °C e aproximadamente 90 °C. O material hidrofilico pode ser um polímero hidrofilico como a hidroxicelulose; um material fusível solúvel na água, como o polietilenoglicol; ou um material particulado solúvel na água, como o fosfato dicálci-co ou a lactose.

Embora se possa utilizar qualquer método de co-extrusão conhecido para preparar formas posológicas de libertação controlada de acordo com a presente invenção, o método preferido consiste na co-extrusão dos componentes por fusão com materiais apropriados para matrizes. Por exemplo, o invólucro que compreende um componente activo disperso em uma matriz de libertação controlada pode preparar-se, por exemplo, por extrusão do componente activo com um material não fusível apropriado incluindo, embora sem carácter limitativo, um ou mais dos seguintes: 40 (a) Polímeros hidrofílicos ou hidrófobos, como gomas, éteres de celulose, materiais derivados de proteínas, o nylon, resinas acrílicas, ácido poliláctico, cloreto de polivinilo, amidos, polivinilpirrolidonas, e acetoftalato de celulose. Desses polímeros, podem utilizar-se éteres de celulose, por exemplo, éteres de celulose substituídos como alquilceluloses (por exemplo, a etilcelulose), hidroxialquil-(Ci-Ce)celuloses (por exemplo, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose), e resinas acrílicas (por exemplo, metacrilatos como copolímeros do ácido metacrílico. A matriz de libertação controlada pode conter convenientemente a partir de aproximadamente 1% até aproximadamente 80% (em peso) do polímero hidrófobo e/ou hidrofílico. (b) Hidrocarbonetos digestíveis de longa cadeia (Cg-Cgo, em uma forma de realização Cg-C40) substituída ou insubstituída, como ácidos gordos; óleos vegetais hidrogenados; álcoois gordos, como o laurílico, o miristílico, o estearílico, o cetílico ou, em uma forma de realização o álcool cetostearílico; ésteres de glicerilo de ácidos gordos, por exemplo, monoestearato de glicerilo; óleos minerais; e ceras, como cera de abelhas, um produto ceroso designado "glycowax", um produto extraído da semente da mamona (ou rícino) designado "castor wax", e cera de carnaúba. Em uma forma de realização utilizam-se hidrocarbonetos com um ponto de fusão de cerca de 25 °C até cerca de 90 °C. Desses materiais hidrocarbonados de cadeia longa, os álcoois gordos (alifáticos) são úteis em uma forma de realização. A matriz de libertação controlada pode conter até aproximadamente 60% (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto digestível de cadeia longa. 41 (c) Polialquilenoglicóois. A matriz de libertação controlada pode conter até aproximadamente 60% (em peso) de pelo menos um polialquilenoglicol.

Uma matriz apropriada de libertação controlada para utilização sob a forma posológica da presente invenção pode incluir um(a) ou mais éter(es) de celulose ou resina(s) acrílica (s), um ou mais álcool (is) alifático (s) C12-C36, em uma forma de realização álcoois alífáticos C12-C22, e/ou um ou mais óleos vegetais hidrogenados, Uma determinada matriz apropriada inclui uma ou mais alquilcelulose (s), um ou mais álcool (is) alifático (s) C12-C36, em uma forma de realização álcoois alífáticos Ci2-C22, e eventualmente um ou mais polialquilenoglicol(óis). Em uma outra forma de realização, a matriz contém cerca de 0,5% a aproximadamente 60% em peso, e em uma outra forma de realização cerca de 1% a aproximadamente 50% em peso, do éter celulósico. A resina acrílica pode ser, por exemplo, um metacrilato como copolímeros de ácido metacrílico do USNF Tipo A (EUDRAGIT L™), Tipo B (EUDRAGIT S™), Tipo C (EUDRAGIT L 100--55™) , EUDRAGIT NE 30 D™, EUDRAGIT E™, EUDRAGIT RL™, ou EUDRAGIT RS™ (comercializados por Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemanha). Em uma forma de realização, a matriz contém cerca de 0,5% a aproximadamente 95% em peso de resina acrílica, e em uma outra forma de realização cerca de 10% a aproximadamente 50% em peso de resina acrílica.

Na ausência de um polialquilenoglicol, a matriz em uma forma de realização contém cerca de 1% a aproximadamente 40% em peso, em uma outra forma de realização cerca de 2% a aproximadamente 36% em peso do álcool alifático. Quando se encontra presente um polialquilenoglicol na forma posológica oral, então a totalidade do peso dc álcool alifático e do 42 polialquilenoglicol em uma forma de realização representa cerca de 2% a aproximadamente 40% em peso, em uma outra forma de realização cerca de 2 a aproximadamente 36% em peso da matriz. 0 polialquilenoglicol pode ser, por exemplo, o polipropilenoglicol ou, em uma forma de realização, o polietilenoglicol. 0 grau do peso molecular médio da série do polialquilenoglicol é em uma forma de realização cerca de 200 até aproximadamente 15 000 Daltons, e em uma outra forma de realização cerca de 400 até aproximadamente 12 000 Daltons. 0 invólucro ("shell") pode também incluir um ou mais dos materiais descritos para inclusão no núcleo ("core"). Por exemplo, o invólucro pode incluir um ou mais dos materiais aglutinantes, retardadores, plastificantes e/ou excipientes hidrófobos para matriz descritos antes no Capitulo 5.5.

5.8 PROCESSO DE CO-1XTRUSÂO A presente invenção também diz respeito a métodos de co--extrusão para a preparação de uma composição ou de uma forma posológica farmacêutica. A presente invenção inclui processos que compreendem a co-extrusão, como co-extrusão por fusão, de um núcleo ("core") que inclui um componente de acção contrária ("adverse agent"); eventualmente de um revestimento protector ("sheath") que pelo menos parcialmente rodeia o núcleo; e de um invólucro ("shell") que inclui um componente activo ("active agent") que pelo menos parcialmente rodeia o núcleo, e, se presente, o revestimento protector. Em algumas formas de realização, o processo de co-extrusão produz uma lâmina extrudida de camadas múltiplas que se transforma em uma ou mais partícula (s) de uma dimensão apropriada que se 43 incorpora(m) seguidamente em uma ou mais forma(s) posológica(s) , que inclui(em), embora sem carácter limitativo, comprimidos, cápsulas do tipo hóstias ("caplets"), ou cápsulas convencionais, cada uma das quais pode compreender ou conter um grande número de partículas. Em uma forma de realização, o método consiste em utilizar um punção rotativo para transformar o extrudido de camadas múltiplas em partículas ou comprimidos.

Geralmente, métodos de preparação por extrusâo de composições ou de formas posológicas que contêm um componente activo são do conhecimento geral. Ver, por exemplo, as Patentes de invenção norte-americanas Nos 5 958 452, 5 965 161 e 6 335 033, que descrevem métodos conhecidos de extrusâo e de produção de formas posológicas farmacêuticas, incluindo formas posológicas compreendem partículas. Os métodos de co-extrusão para preparar formas posológicas que contêm um componente activo são também conhecidos. Ver, por exemplo, as Patentes de invenção norte-americanas Nos 4 880 585 e 5 073 379.

Utilizando dispositivos como um cilindro de moldagem, uma broca, uma correia e um ou dois cilindros consegue-se também produzir comprimidos a partir de um extrusado moldável obtido por co-extrusão. Ver, por exemplo, as Patentes de invenção norte-americanas Nos 6 120 802 e 5 073 379.

De acordo com a presente invenção, utiliza-se um processo de co-extrusão para preparar composições ou formas posológicas farmacêuticas de camadas múltiplas que incluem um componente activo ("active agent") e um componente de acção contrária ("adverse agent"), que pode ser sequestrado. Em uma forma de realização, a forma posológica prepara-se por um 44 processo que consiste na co-extrusão de um núcleo ("core"), um invólucro ("shell") e, eventualmente, um revestimento protector ("sheath"), e na transformação do extrusado em partículas utilizando um punção rotativo.

Em uma forma de realização, a presente invenção diz respeito a métodos de fabrico de uma forma posológica por: a) co-extrusâo de um núcleo que compreende um componente de acção contrária e um invólucro que contém um componente activo que pelo menos parcialmente rodeia o núcleo, preferivelmente circunda a maior parte do núcleo, mais preferivelmente circunda substancialmente ou completamente o núcleo, para formar uma lâmina extrudida de camadas múltiplas e b) transformação da lâmina extrudida de camadas múltiplas em formas posológicas, como comprimidos, cápsulas do tipo hóstias ("caplets") ou um grande número de partículas. Em uma forma de realização, o método consiste na utilização de um punção rotativo para transformar a lâmina extrudida de camadas múltiplas em partículas.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a métodos de produção de uma forma posológica mediante: a) co-extrusão de um núcleo ("core") que inclua um componente de acção contrária ("adverse agent"); um revestimento protector ("sheath"), que circunde pelo menos parcialmente o núcleo, que circunde preferivelmente uma grande porção do núcleo, mais preferivelmente que circunde substancialmente ou totalmente o núcleo; e um invólucro ("shell") que inclua um componente activo, que circunde pelo menos parcialmente o revestimento protector, que circunde pelo menos preferivelmente uma grande parte do revestimento protector, mais preferivelmente que circunde substancialmente ou completamente o revestimento protector, para formar uma 45 lâmina ou um laminado extrudida(o) de múltiplas camadas; e b) transformação de uma lâmina extrudida de múltiplas camadas em formas posológicas, como comprimidos, cápsulas do tipo hóstias ("caplets") ou um grande número de partículas. Em uma forma de realização, o método consiste na utilização de um punção rotativo para converter a lâmina extrudida de múltiplas camadas em partículas.

Em uma forma de realização, a forma posológica compreende um grande número de partículas que compreendem um núcleo ("core"), eventualmente um revestimento protector ("sheath"), e um invólucro que se acondicionam em uma cápsula, preferivelmente uma cápsula de gelatina.

Em uma forma de realização, a presente invenção diz ainda respeito a métodos de preparação de uma forma posológica que incluem o enchimento de um primeiro extrusor com a fórmula do núcleo ("core") que encerra um componente de acção contrária ("adverse agent") e um material hidrófobo como matriz; o enchimento de um segundo extrusor com a fórmula do invólucro que inclui um componente activo e um material hidrófobo como matriz em um segundo extrusor; o aquecimento e a extrusão das fórmulas por meio de uma matriz que produz camadas múltiplas ("multilayer die") para moldar uma lâmina ou um laminado extrudida(o) de camadas múltiplas que inclui um núcleo com um componente de acção contrária coberto pelo menos parcialmente pelo invólucro que compreende o componente activo; e a transformação da lâmina extrudida de camadas múltiplas em formas posológicas, como comprimidos, cápsulas do tipo hóstias ("caplets") ou um grande número de partículas. Em uma forma de realização, o método pode consistir na utilização de um punção rotativo para 46 transformar o extrusado de múltiplas camadas em uma ou mais partículas ou formas posológicas.

Um exemplo de um aparelho útil para uma forma de realização da presente invenção inclui dois alimentadores automáticos de pós, um para encher com os componentes dc núcleo ("core") com o componente de acção contrária ("adverse agent") e outro para encher com os componentes do invólucro ("shell"). Os componentes do núcleo podem incluir o componente de acção contrária e o material hidrófobo para matriz, e eventualmente materiais adicionais que incluem, embora sem carácter limitativo, retardadores, aglutinantes, plastificantes, agentes de preparação, e excipientes adicionais, como descritos antes. Os componentes do invólucro incluem o componente activo e os materiais hidrófobos da matriz, e eventualmente materiais adicionais que incluem, embora sem carácter limitativo agentes retardadores, aglutinantes, plastificantes, de preparação, e excipientes, como descritos antes. Os conteúdos de cada um dos alimentadores são distribuídos pelo extrusor. A saída de cada extrusor liga-se a um orifício da matriz de co-extrusão (os extrusores ligam-se todos à mesma matriz de co-extrusão) que apresenta determinado tamanho, é concebido e configurado para ser utilizado no processo de co-extrusão, formando desse modo uma lâmina ou um laminado extrudida(o) de camadas múltiplas, com o componente de acção contrária no núcleo e o componente activo no invólucro. Em algumas formas de realização, a lâmina extrudida de camadas múltiplas é configurada tal que o invólucro cobre a parte superior e a parte inferior do núcleo. Seguidamente, transforma-se a lâmina extrudida de camadas múltiplas em formas posológicas. Em uma forma de realização, o método consiste na utilização de um punção 47 rotativo para transformar a lâmina extrudida de camadas múltiplas em partículas ou formas posológicas.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz ainda respeito a métodos de preparação de uma forma posológica que incluem o enchimento de um primeiro extrusor com a fórmula do núcleo ("core") que encerra um componente de acção contrária ("adverse agent") e um material hidrófobc para a matriz; o enchimento de um segundo extrusor com a fórmula do revestimento protector ("sheath") que inclui um material hidrófobo para a matriz; e o enchimento de um terceiro extrusor com a fórmula do invólucro ("shell") que inclui um componente activo e um material hidrófobo; o aquecimento e a extrusão das fórmulas nos, primeiro, segundo e terceiro, extrusores; a co-extrusão das fórmulas por meio de uma matriz para multi-camada ("multilayer die") para preparar uma lâmina ou um laminado extrudida(o) de camadas múltiplas; e a transformação da lâmina extrudida de camadas múltiplas em formas posológicas ou partículas que incluem um núcleo que compreende um componente de acção contrária; um revestimento protector que cobre pelo menos parcialmente o núcleo; e um invólucro que inclui um componente activo que cobre pelo menos parcialmente o revestimento protector.

Um exemplo de um aparelho útil para esta forma de realização da presente invenção inclui três alimentadores automáticos de pós, um para encher com os componentes do núcleo ("core"), outro para encher com os componentes do revestimento protector ("sheath") e outro para encher com os componentes do invólucro ("shell"). Os componentes do núcleo podem englobar o componente de acção contrária e o material hidrófobo da matriz, e eventualmente materiais adicionais que incluem, embora sem carácter limitativo, retardadores, 48 aglutinantes, plastificantes, agentes de fabrico adicionais, e excipientes, como descritos antes. Os componentes do revestimento protector podem incluir um material hidrófobo para matriz e materiais adicionais que incluem, embora sem carácter limitativo, retardadores, aglutinantes, plastificantes e excipientes adicionais como descritos antes. Também, como indicado antes, os componentes do revestimento protector podem incluir o componente activo e/ou o componente de acção contrária. Os componentes do invólucro podem compreender o componente activo e os materiais hidrófobos para matriz, e eventualmente materiais adicionais que incluem, embora sem carácter limitativo, retardadores, aglutinantes, plastificantes, agentes de fabrico, e excipientes, como descritos antes. Os conteúdos de cada um dos alimentadores enchem um extrusor. A saída de cada extrusor liga-se a um orifício da matriz de co-extrusão (os extrusores ligam-se todos à mesma matriz de co-extrusão) que apresenta determinado tamanho, é concebido e configurado para ser utilizado na co-extrusão de uma lâmina ou de um laminado de camadas múltiplas, formando desse modo uma lâmina ou um laminado extrudida(o) de camadas múltiplas com um componente de acção contrária no núcleo; um revestimento protector que circunda pelo menos parcialmente o núcleo, por exemplo, pelo menos a parte superior e a parte inferior do núcleo; e um invólucro que compreende um componente activo que cobre pelo menos parcialmente o revestimento protector, por exemplo, pelo menos na parte superior e inferior do revestimento protector. Em uma forma de realização, o método compreende a utilização de um punção rotativo para transformar a lâmina extrudida de camadas múltiplas em partículas ou formas posológicas. 49

Os detalhes específicos das configurações e montagens ("settings") dos extrusores utilizados para co-extrusar as composições e formas posológicas não constituem factores críticos para a presente invenção. Os detalhes dos extrusores apresentados na presente memória descritiva são exemplificativos. Cada extrusor pode, por exemplo, equipar-se com parafusos com uma ou duas espirais ("single ou twin screws") e cilindros ("barreis") aquecidos. Cada extrusor de parafuso pode, independentemente, pertencer aos (i) contra--rotativos ("counter-rotating") (isto é, accionados em direcções de rotação opostas) não interpenetrantes ("non--intermeshing"); (ii) co-rotantes (isto é, accionados na mesma direcçâo de rotação) não interpenetrantes; (iii) contra-rotativos interpenetrantes; ou (iv) co-rotantes interpenetrantes, ou associação destes. Cada extrusor pode, independentemente, possuir um único orifício de escoamento ("discharge port") localizado na extremidade da sua estrutura ("housing") ou um orifício de escoamento radial. Cada extrusor de parafuso pode, índependentemente, possuir dispositivo de transmissão ("drive means") em cada uma das extremidades do parafuso ou apresentar um dispositivo de transmissão em apenas uma extremidade. Cada extrusor de parafuso pode, independentemente, apresentar uma razão entre o comprimento e o diâmetro, ou L/D, de cerca de 5-70, preferivelmente a partir de 20-60. Os que na arte estão familiarizados com aparelhos semelhantes, por exemplo, um extrusor de duplo parafuso ("twin screw") de Leistritz com ligação ao vácuo, um extrusor de parafuso duplo ("screw twin") Leistritz Micro 18/GL 40D, ou um extrusor de parafuso duplo Warner & Pfleiderer modelo ZSK-30.

Em cada uma das zonas do cilindro ("barrei") estabeiece--se em cada extrusor a temperatura índividualmente ajustável 50 em relação à temperatura pretendida para uma determinada fórmula, podendo o extrusor equilibrar-se sob o ponto de vista térmico, caracteristicamente durante aproximadamente 30 minutos. A pressão interior do extrusor de parafuso duplo pode manter-se durante aproximadamente 600 a aproximadamente 980 mbar negativos.

Após atingir-se a temperatura do estado estacionário ("steady state"), abastece-se um extrusor separado pré-aque-cido com os conteúdos de cada alimentador automático de pós, formando desse modo em cada extrusor uma massa fundida homogeneamente misturada caracteristicamente a uma temperatura de cerca de 30 °C até aproximadamente 200 °C, preferivelmente de cerca de 50 °C até aproximadamente 150 °C, por meio de aquecimento e mistura, à medida que é conduzida através de uma série de zonas por meio de parafusos interpe-netrantes e elementos de malaxação. Eventualmente, o extrusor pode possuir uma válvula de descarga. Se for desejado adicionar um componente líquido, independentemente de qualquer formulação em pó, a uma massa fundida pode injectar--se o líquido no extrusor utilizando quaisquer dispositivos conhecidos, por exemplo, mediante uma bomba de deslocamento positivo, como uma bomba de engrenagem ("gear pump"), munida com orifício de injecção ("injection port").

As massas fundidas que saem de cada extrusor ligam-se ao orifício da matriz de co-extrusão, que eventualmente se posiciona a jusante de um bloco de mistura ("combining block") e/ou de um adaptador de canaleta principal, depois do que atravessam os orifícios da matriz, formando desse modo uma lâmina ou um laminado extrusado de camadas múltiplas que incluem um núcleo ("core") com um componente de acção contrária ("adverse agent"); um revestimento protector 51 ("sheath") opcional que rodeia pelo menos parcialmente o núcleo; e um invólucro ("shell") que cobre pelo menos parcialmente o núcleo, ou se presente, o revestimento protector. Geralmente, ajusta-se a velocidade de rotação, em rpm, de cada extrusor de tal modo que o seu rendimento ("output") total à saída do orifício da matriz é cerca de 1 até aproximadamente 20 Kg/h ou superior, por exemplo, cerca de 6 até aproximadamente 8 Kg/h. A velocidade de rotação de cada extrusor é um dos parâmetros que se pode ajustar de tal modo que o rendimento de cada extrusor origine a razão pretendida entre o núcleo e o invólucro e, eventualmente, o revestimento protector.

As dimensões e/ou o perfil da secção transversal do orifício da matriz podem ajustar-se de modo a variar a espessura e a forma da lâmina de camadas múltiplas resultante. Por exemplo, o orifício da matriz não está limitado a um perfil rectangular da secção transversal, podendo exibir uma característica trapezoidal (isto é, em que a largura da parte superior do extrusado é menor do que a largura da parte inferior do extrusado, ou vice-versa; podendo exibir algum grau de curvatura associado à largura e/ou à espessura da lâmina ou do laminado de camadas múltiplas (isto é, as superfícies superior e/ou inferior podem exibir curvatura côncava e/ou convexa, de tal modo que a espessura altera-se ao longo da largura do extrusado; em uma forma de realização, a abertura do orifício da matriz apresenta uma forma oval achatada nos dois pólos); ou podendo exibir uma qualquer associação dessas situações. Por exemplo, um orificio com uma secção transversal circular pode ajustar--se de modo a preparar uma lâmina ou um laminado de camadas múltiplas com um diâmetro de cerca de 0,1 mm até aproximadamente 50 mm, alternadamente de cerca de 0,5 mm até 52 aproximadamente 20 mm, por exemplo cerca de 1 mm até aproximadamente 10 mm. A lâmina ou o laminado extrusada(o) de camadas múltiplas produzida(o) pelo processo de co-extrusão é seguidamente transportada(o) à distância a partir do orifício e solidificada(o) por métodos que os entendidos na arte conhecem, por exemplo, utilizando um túnel arrefecido a ventilador ou um tapete rolante contínuo nos quais a lâmina extrusada de camadas múltiplas congela, endurece ou sofre cura mediante arrefecimento. A lâmina extrusada de camadas múltiplas destirta-se a um método apropriado para transformar o extrusado de camadas múltiplas que sofreu extrusão em formas posológicas, como um grande número de partículas, utilizando um conjunto de punções rotativos ou um qualquer outro método conhecido na arte. A transformação da lâmina extrusada de camadas múltiplas em formas posológicas pode ocorrer antes, durante ou após o(a) congelamento/cura.

Em uma forma de realização preferida, arrefece-se parcialmente e congela-se a lâmina extrusada de camadas múltiplas que resulta do processo de co-extrusão e o extrusado de múltiplas camadas é seguidamente cortado calandrado utilizando um punção rolante, como se mostra na FIG. 2. Conhecem-se outros métodos para formar comprimidos ou partículas a partir de um extrusado co-extrudido moldável mediante a utilização de mecanismos como um cilindro de moldagem ("molding rool"), uma broca ("pinch device"), um tapete e um cilindro ou cilindros de reboque (ver, por exemplo, as Patentes de invenção norte-americanas Nos 6 120 802 e 5 073 379). 53

Em uma forma de realização, o extrusado de camadas múltiplas co-extrudido corta-se, comprime-se ("is pinched"), ou corruga-se ("is crimped") para formar uma série de comprimidos ou particulados, como, por exemplo, os apresentados na FIG. 1, em que o núcleo ("core") que contem um componente de acção contrária ("adverse agent") é extremamente ou totalmente envolvido pela(s) camada(s) do revestimento protector ("sheath") e a (s) camada(s) do invólucro. Vantajosamente, em uma forma de realização preferida, a acção de um conjunto de punções rotativos corruga ("crimps") ou comprime ("pinches") as camadas do invólucro ("shell") ou do revestimento protector ("sheath") de modo que o revestimento protector circunda extremamente ou totalmente o núcleo e o invólucro circunda extremamente ou totalmente o revestimento protector. Em qualquer caso, as composições do núcleo e do revestimento protector devem formular-se de modo a limitar ou impedir a velocidade de libertação in vivo do componente de acção contrária sequestrado.

Além do mais, deve compreender-se que os comprimidos ou as partículas podem apresentar qualquer formato geométrico dentro dos limites dos tamanhos pretendidos, como uma esfera("bead"), uma semente ("seed"), um microgrânulo ("pellet"), etc., dependendo do método de produção dos comprimidos ou dos particulados a partir da lâmina ou do laminado co-extrudida(o) de camadas múltiplas. Por exemplo, em situações em que se pretendem fórmulas posológicas, o formato pode incluir, embora sem carácter limitativo, um aspecto esférico, elipsóide, cilíndrico, cilíndrico modificado, (por exemplo, possuindo superfícies cilíndricas com curvatura na parte superior e/ou na parte inferior; possuindo uma parte superior e/ou uma parte inferior 54 extremamente planas com as superfícies exibindo algum grau de curvatura, ou uma associação das situações anteriores), oval, elíptico, ou similar, ou algumas associações destes formatos, em que "cilíndrico" pode incluir não apenas secções transversais circulares mas também uma ou mais das seguintes secções transversais: triangular, quadrada, romboidal, losângica ("diamond"), trapezoidal, pentagonal, hexagonal, octagonal, esteliforme (por exemplo, com 3, 4, 5, 6, ou mais pontos), ou algumas suas associações, incluindo as formas em que os cantos foram pelo menos parcialmente arredondados. Em uma forma de realização, os particulados formados podem ser elipsóides com dimensões (altura, comprimento, e largura )de cerca de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 3,0 mm. Em uma outra forma de realização, os particulados formados podem ser cilíndricos com dimensões similares. Em uma forma de realização, os comprimidos ou partículas são hexagonais. A transformação de uma lâmina susceptível de extrusão em comprimidos ou partículas hexagonais pode permitir a redução de resíduos quando se faz a comparação com, por exemplo, comprimidos ou partículas redondas.

Para qualquer perito experiente na arte de extrusão farmacêutica é evidente que as composições e as dimensões do núcleo ("core"), do revestimento protector ("sheath") opcional, e do invólucro podem diversificar-se para se alcançar a velocidade de libertação pretendida do componente activo ("active agent") e para sequestrar de um modo adequado o componente de acção contrária ("adverse agent"). Por exemplo, alterando as dimensões do orifício de saída da matriz de co-extrusão, pode diversificar-se a espessura do núcleo, do revestimento protector e do invólucro. Em uma forma de realização, as espessuras do núcleo, do revestimento protector ("sheath") opcional, e do invólucro podem ajustar- 55 -se de modo a proporcionar uma partícula com uma dimensão máxima de aproximadamente 5,0 mm ou inferior; em uma outra forma de realização, de cerca de 3,0 mm ou inferior. Em algumas formas de realização, as espessuras do núcleo, do revestimento protector e do invólucro são de cerca de 0,05 mm até aproximadamente 3,0 mm; em uma outra forma de realização, de cerca de 0,2 mm até aproximadamente 1,0 mm. A espessura desejada do revestimento protector pode determinar-se, por exemplo, pela velocidade de dissolução do material hldrófobo da matriz e espessura do núcleo. Em uma forma de realização, a espessura do revestimento protector é cerca de 0,05 mm até aproximadamente 3,0 mm; em uma outra forma de realização, cerca de 0,1 mm até aproximadamente 1,0 mm. A espessura do invólucro pode ajustar-se com base em, por exemplo, a composição do invólucro e a velocidade de libertação pretendida do componente activo. Em uma forma de realização, a espessura do invólucro é cerca de 0,05 mm até aproximadamente 3,0 mm; em uma outra forma de realização, cerca de 0,1 mm até aproximadamente 1,0 mm. Em uma outra forma de realização, a forma posológica pode compreender um grande número de partículas com uma dimensão variando entre aproximadamente 0,1 mm e aproximadamente 3,0 mm em qualquer dimensão.

Em uma forma de realização, a forma posológica compreende um grande número de MEMs [Melt-Extruded Multiparticulates (Multiparticulados extrusados por fusão)]. Eventualmente, após o corte e/ou a puncionagem, as partículas podem passar, por exemplo, por um separador utilizando tamises TBC (Tensile Bolting Cloth) de abertura N° 16 [aproximadamente 0, 054" (0,14 cm) ] e N° 26 [aproximadamente 0,031" (0,08 cm)], e serem recolhidas. Em uma forma de realização, acondicionam-se as partículas em cápsulas de 56 gelatina dura ou mole para posologia oral a administrar aos doentes.

As Figuras la, 1b e lc ilustram vistas em perspectiva de três formas de realização de uma partícula co-extrusada de acordo com a presente invenção. Em cada uma das Figuras la, lb e lc o núcleo 3 compreende um componente de acção contrária ("adverse agent") e um material hidrófobo. Na Figura la, o revestimento protector ("sheath") 2, que compreende um material hidrófobo, cobre e envolve totalmente o núcleo ("core") 3. 0 invólucro ("shell") 1 compreende um componente activo e um material hidrófobo, e cobre e envolve totalmente o revestimento protector ("sheath") 2.

Na forma de realização apresentada na Figura lb, o revestimento protector ("sheath") 2 compreende um componente de revestimento protector ("sheath") 2a superior e um componente de revestimento protector ("sheath") 2b inferior. 0 revestimento protector ("sheath") 2 rodeia as partes, superior e inferior, do núcleo ("core") 3, mas deixa uma pequena quantidade desse mesmo núcleo 3 exposta ao longo da superfície da partícula. De um modo similar, o invólucro ("shell") 1 compreende o componente de invólucro la superior e o componente de invólucro lb inferior. 0 invólucro ("shell") 1 rodeia a parte superior e a parte inferior do revestimento protector ("sheath") 2 embora deixe uma pequena porção desse mesmo revestimento protector 2 e/ou do núcleo 3 exposta(s) ao longo da superfície da partícula.

Na Figura lc, o revestimento protector ("sheath") 2 compreende um componente de revestimento protector ("sheath") 2a superior e um componente de revestimento protector ("sheath") 2b inferior que rodeia a parte superior e a parte 57 inferior do núcleo 3 embora deixe uma pequena porção desse mesmo núcleo 3 exposta ao longo da superfície. Nessa forma de realização, o invólucro ("shell") 1 cobre e rodeia totalmente ambos o revestimento protector ("sheath") 2 e o núcleo ("core") 3. A FIG. 2 mostra um exemplo não limitativo de um método de produção da forma posológica de acordo com a presente invenção que compreende a utilização de um punção rotativo para transformar o extrusado de camadas múltiplas em um grande número de partículas. Como ilustrado na Figura 2, a matriz de co-extrusão expulsa uma lâmina 16 extrusada de camadas múltiplas co-extrusada. 0 extrusado de camadas múltiplas compreende um núcleo ("core") 3 que inclui um componente de acção contrária ("adverse agent"), um revestimento protector ("sheath") 2 que inclui um material hidrófobo e um invólucro ("shell") 1 que inclui um componente activo. 0 extrusado 16 de camadas múltiplas é transportado desde o orifício de saída da matriz de co-extrusão até um punção rotativo 10 que transforma o extrusado 16 de camadas múltiplas em um grande número de partículas 14. Em algumas formas de realização, o invólucro ("shell") e o revestimento protector ("sheath") são comprimidos ("pinched") ou corrugados ("crimped") por meio do punção rotativo para encapsular efectivamente o núcleo, originando assim uma partícula de camadas múltiplas de forma elipsóide. Em algumas formas de realização, incluindo, embora sem carácter limitativo, situações em que o extrusado de camadas múltiplas é somente cortado ou não é totalmente comprimido e corrugado, pode existir uma área exposta do núcleo ("core") e/ou do revestimento protector ("sheath"), como nas extremidades ("sides" ou "edges") da forma posológica ou partícula. 58

6. MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO A presente invenção está também dirigida para a utilização de uma forma pcsológica de acordo com a presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de uma ocorrência em um doente com necessidade do citado tratamento. A forma posológica, pode ser, por exemplo, uma forma posológica oral, como um comprimido ou uma cápsula, ou uma forma posológica rectal ou vaginal, como um supositório. Em uma forma de realização, a ocorrência representa dor e a forma posológica inclui um opióide e um antagonista opióide sequestrado. Em algumas formas de realização, administra-se a forma posológica a um doente duas vezes por dias, e em outras formas de realização, uma vez por dia.

6.1 QUANTIDADE POR UNIDADE POSOLÓGICA

Em uma forma posológica de acordo com a presente invenção, a quantidade do componente activo ("active agent") por unidade posológica é aquela que constitui uma quantidade eficaz tendo em vista a sua indicação especifica e é independente da quantidade do componente de acção contrária ("adverse agent") . Por exemplo, se o agente terapêutico é um agonista opióide, a quantidade desse agonista opióide na forma posológica de acordo com a presente invenção é geralmente cerca de 1 mg a aproximadamente 800 mg; em uma forma de realização cerca de 5 mg até aproximadamente 160 mg. Qualquer perito experiente na arte pode determinar facilmente, sem excesso de experimentação, a quantidade de agente terapêutico necessário para uma indicação especifica. A quantidade do componente de acção contrária ("adverse agent") em uma forma posológica de acordo com a presente 59 invenção é tal que esse componente de acção contrária pode apresentar o efeito adverso pretendido quando é libertada, em caso de violação, uma sua quantidade substancial imediatamente a partir da forma posológica e absorvida pelo sangue de um animal. Quando o componente de acção contrária ("adverse agent") se destina a reduzir ou a eliminar um ou mais dos efeitos farmacológicos do componente activo, como a euforia, em caso de violação da forma posológica, a quantidade do componente de acção contrária ("adverse agent") na forma posológica é pelo menos suficiente para reduzir ou eliminar os efeitos do componente activo quando ambos os componentes são substancialmente ou totalmente libertados pela forma posológica e absorvidos pelo sangue de um animal após a ocorrência de violação.

Quando o componente de acção contrária é um antagonista opióide, como a naltrexona ou nalmefeno, a quantidade do antagonista opióide presente em uma forma posológica de acordo com a presente invenção pode ser cerca de 0,5 mg até aproximadamente 50 mg. Os antagonistas opióides ciclazocina e naltrexona, quando administrados oralmente, retêm muita da sua eficácia com uma longa duração de acção, chegando às 24 horas. Quantidades inferiores a aproximadamente 10 mg desses antagonistas opióides são caracteristicamente utilizadas nas fórmulas orais de acordo com a presente invenção.

Quando, em caso de violação, o componente de acção contrária se destina a originar uma reacção fisiológica indesejável, como vómitos, a quantidade desse componente de acção contrária na forma posológica é pelo menos suficiente para provocar esse efeito mediante libertação após ter ocorrido violação. 60

Por razões de segurança, a quantidade do componente de acção contrária ("adverse agent") presente na forma posológica deverá provocar o efeito adverso pretendido sem ser nocivo para o homem mesmo se imediatamente libertado na totalidade.

Em algumas formas de realização de acordo com a presente invenção, a proporção entre o agente terapêutico e o componente de acção contrária ("adverse agent") na forma posológica pode ser cerca de aproximadamente 1:1 até aproximadamente 50:1 em peso, em uma forma de realização cerca de 1:1 até aproximadamente 20:1 em peso. Em algumas outras formas de realização, a proporção pode ser aproximadamente 1:1 até aproximadamente 10:1 em peso.

Em formas de realização não limitativas em que o agonista opióide é a hidrocodona, as formas posológicas de libertação controlada podem incluir doses analgésicas de cerca de 5 mg até aproximadamente 80 mg de hidrocodona por unidade posológica. Em formas de realização não limitativas em que o agonista opióide é a hidromorfona, esta pode incluir-se em uma quantidade de cerca de 2 mg até aproximadamente 64 mg de cloridrato de hidromorfona por unidade posológica. Em formas de realização não limitativas nas quais o agonista opióide é a morfina, esta pode estar presente na forma posológica desde cerca de 2,5 mg até aproximadamente 800 mg de morfina por unidade posológica. Em formas de realização não limitativas nas quais o agonista opióide é a oxicodona, as formas posológicas podem incluir desde aproximadamente 2,5 mg até aproximadamente 160 mg de oxicodona, e em uma outra forma de realização desde aproximadamente 20 mg até aproximadamente 30 mg de oxicodona por unidade posológica. As formulações com oxicodona de 61 libertação controlada são conhecidas na arte. Em uma forma de realização não limitativa, o agonista opióide pode ser o tramadol em uma quantidade desde cerca de 25 mg até 800 mg de tramado1 por unidade posológica. A forma posológica pode conter mais do que um agonista opióide, e as doses de cada podem ajustar-se adequadamente. A expressão "dose unitária" define-se para os obj ectivos da presente invenção como a quantidade total da forma posológica necessária para administrar a dose única pretendida do componente activo (por exemplo, um agonista opióide)a um doente.

6.2 MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO VAGINAL OU RECTAL

Como mencionado anteriormente, a presente invenção destina-se à administração de uma forma posológica que compreende um componente activo ("active agent") e um componente de acção contrária ("adverse agent"), que pode ser sequestrado, a um doente que dela necessita sob a forma de um supositório para absorção através da vagina ou do recto. Quando administrada sob a forma de supositório, a composição inclui preferivelmente um material básico para supositórios. Para supositórios pode utilizar-se qualquer material básico desde que o mesmo não dissolva os particulados. Por exemplo, a manteiga de cacau é um material básico tradicional para supositórios, que se pode modificar pela adição de ceras para aumentar o seu ponto de fusão. Podem incluir-se um ou mais materiais básicos para supositórios míscíveis com a água, como polietilenoglicóis de diversos pesos moleculares. Quando administrada sob a forma de supositório, a concentração total do primeiro e do segundo grande número de partículas na 62 formulação para supositórios é, caracteristicamente, de cerca de 5% até aproximadamente 80% em peso da composição.

6.3 KITS A presente invenção tem também por finalidade um kit que contém pelo menos uma forma posológica de acordo com a presente invenção. Em uma forma de realização, a forma posológica apresenta-se em um recipiente, por exemplo, um frasco ou uma caixa. Em uma outra forma de realização, o kit inclui ainda um conjunto de instruções para a utilização da forma posológica para tratar um doente, por exemplo, da dor. Em uma forma de realização, as instruções podem inserir-se em um rótulo impresso colado ao recipiente ou imprimir-se sobre o mesmo recipiente. Em uma outra forma de realização, as instruções podem figurar em uma folha impressa (literatura) gravada no recipiente ou na cartonagem que acondiciona o recipiente. As instruções podem também especificar que a forma posológica e/ou a sua utilização estão concebidas para reduzir o abuso, o mau uso ou o desvio para utilização ilicita da forma posológica.

7. EXEMPLOS O exemplo seguinte apresenta-se para auxiliar na compreensão da presente invenção.

7. i EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS QUE CONTÊM UM AGONISTA OPIOIDE E UM ANTAGONISTA OPIÓIDE SEQUESTRADO POR CO--EXTRUSÃO POR FUSÃO O Exemplo 1 descreve um modelo anunciador de um processo que deverá ser apropriado para a preparação por co-extrusão 63 por fusão de uma partícula que inclui um núcleo que compreende um antagonista opióide, um revestimento protector ("sheath") e um invólucro que compreende um agonista opióide. 0 componente activo ("active agent") é o cloridrato de hidromorfona e o antagonista opióide sequestrado é o cloridrato de naltrexona. A parte superior e a parte inferior do núcleo ("core") estão cobertas por um revestimento protector que não contém nem hidromorfona nem naltrexona. No Quadro 1 apresentam-se as formulações das misturas do extrusor para o núcleo ("core"), do extrusor para o revestimento protector ("sheath") e do extrusor para o invólucro ("shell").

Quadro 1. Formulação Utilizada para Preparar Partículas de Cloridrato de Naltrexona Sequestradas e com um Revestimento Protector ("Sheath"] mediante Co-extrusão por Fusão

Componente Quantidade (mg) Formulação do Núcleo ("Core"): 67 HC1 de Naltrexona 8 EUDRAG1T RS PO™ 44 Álcool estearílico 7 Ácido esteárico 1 BHT (Hydroxitolueno butilado) 1 Formulação do Revestimento Protector ("Sheath"): 59 EUDRAGIT RS PO™ 44 Álcool estearílico 15 Formulação do invólucro ("shell"): 120 HC1 de Hidromorfona 12 EUDRAGIT RS PO™ 76,5 Álcool estearílico 27 Etilcelulose 4,5 Total 246 64 A partícula, de camadas múltiplas do Exemplo 1 pode preparar-se colocando os componentes das formulações para o núcleo, o revestimento protector e o invólucro em três extrusores separados. Por exemplo, pode acondicionar-se cada uma das formulações no alimentador automático de pós de um extrusor Leistritz de parafuso duplo com ligação ao vazio. Cada extrusor pode estar equipado com parafusos duplos e uma banda aquecida em múltiplas zonas. Em cada extrusor, as zonas iniciais, as zonas intermédias e as finais podem manter-se a uma temperatura alvo de aproximadamente 30 °C até aproximadamente 150 °C. Sob o ponto de vista térmico, pode equilibrar-se cada extrusor durante cerca de 30 minutos. A pressão no interior de cada extrusor de parafuso duplo pode manter-se desde aproximadamente 600 até aproximadamente 980 mbar negativos. A entrada ("inlet") de cada cilindro do extrusor liga-se à extremidade de saída ("outlet") do respectivo alimentador automático de pós. A saída dos cilindros extrusores separados do núcleo, revestimento protector e invólucro pode ligar-se ao orifício de entrada apropriado de uma matriz de co-extrusão para formar uma lâmina ou um laminado extrudida(o) de camadas múltiplas. A velocidade de rotação de cada extrusor pode estabelecer-se até um nivel capaz de gerar o rendimento total pretendido, no orifício da matriz, tal como aproximadamente 5 a 15 Kg/h. As formulações podem aquecer-se com mistura até formarem-se as respectivas massas fundidas. Cada massa viscosa resultante pode extrudir-se seguidamente ao longo do respectivo cilindro extrusor até aos respectivos orifícios de entrada da matriz de co-extrusão para formar a lâmina extrudida de camadas múltiplas que contém o núcleo ("core"), o revestimento protector ("sheath") e o invólucro ("sheil"). A lâmina extrudida de camadas múltiplas pode transportar-se seguidamente através de um tapete rolante contínuo até um 65 conjunto de punções rotativos à medida que parcialmente arrefece e congela. Em uma forma de realização, a lâmina de camadas múltiplas endurecida parcialmente congelada pode, utilizando um conjunto de punções rotativos, transformar-se em microgrânulos ("can be pelletized") hexagonais possuindo cada um deles um diâmetro axial principal de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 3,0 mm, um diâmetro axial secundário de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 3,0 mm, e uma espessura de aproximadamente 0,1 até aproximadamente 3,0 mm. Nessas partículas, a espessura média do núcleo ("core") pode ser aproximadamente 0,05 até aproximadamente 3,0 mm; a espessura média do revestimento protector ("sheth") pode ser aproximadamente 0,05 até aproximadamente 3,0 mm; e a espessura média do invólucro ("shell") pode ser aproximadamente 0,05 até aproximadamente 3,0 mm. A velocidade de dissolução in vitro da forma posológica pode determinar-se utilizando o método do cesto da USP. 0 aparelho pode ser constituído por um cesto do Tipo I da USP (100 rpm). As formas posológicas particuladas entram em contacto com 700 ml de suco gástrico artificial [simulated gastric fluid (SGF)], (pH 1,2 sem enzima) à temperatura de 37 °C durante uma hora. Seguidamente, as formas posológicas particuladas entram em contacto com 900 ml de suco intestinal artificial [simulated intestinal fluid (SIF)] (pH 7,5 sem enzima) durante o ensaio. A velocidade de dissolução détermina-se mediante análise de cada um dos fluidos utilizando um ensaio de cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)

Espera-se que a quantidade do componente de acção contrária ("adverse agent") libertada in vivo seja inferior a uma quantidade que afecte sígnificativamente a acção farmacêutica do componente activo ("active agent") e inferior a uma quantidade que provoque quaisquer efeitos fisiológicos desagradáveis significativos.

Lisboa, 16 de Maio de 2007

Claims (37)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma posológica co-extrusada que compreende um núcleo ("core") e um invólucro ("shell"); contendo o núcleo um componente de acção contrária ("adverse agent"), e contendo o invólucro um componente activo ("active agent"); na qual o invólucro rodeia, pelo menos parcialmente, o núcleo.

2. Forma posológica co-extrusada que compreende: um núcleo ("core") que contém um componente de acção contrária ("adverse agent"); um revestimento protector ("sheath") que contém um material hidrófobo que rodeia pelo menos uma porção do núcleo; e um invólucro ("shell") que compreende um componente activo ("active agent") que circunda pelo menos uma porção do revestimento protector.

3. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 1. ou 2., na qual o núcleo compreende ainda um material hidrófobo.

4. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 1., na qual o invólucro rodeia a maioria do núcleo.

5. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 2., na qual o revestimento protector rodeia a Ί maioria do núcleo; e o invólucro rodeia a maioria do revestimento protector.

6. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 4. ou 5., na qual o invólucro inclui ainda um material hidrófobo.

7. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 6., na qual o material hidrófobo inclui um material escolhido no grupo que consiste em polímeros e copolímeros dos ácidos acrílico e metacrílico, alquilceluloses, ceras naturais e sintéticas, ceras insolúveis na água, álcoois gordos, ácidos gordos, gorduras hidrogenadas, ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos, hidrocarbonetos, polímeros hidrófobos e hidrófilos com as cadeias principais hidrocarbonadas, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

8. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 1. ou 2., na qual o componente activo é um agonista opióide e o componente de acção contrária é um antagonista opióide.

9. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 7., na qual o mauerial hidrófobo contém um copolímero de metacrilato de amónio.

10. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 1. ou 2., na qual a forma posológica é uma forma posológica oral. 3

11. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 10., na qual a forma posológica é um comprimido ou uma cápsula (do tipo hóstia).

12. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 10., na qual a forma posológica é uma cápsula que contem um grande número de partículas.

13. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 12., na qual as partículas apresentam tamanhos desde aproximadamente 0,1 mm até aproximadamente 3,00 mm em todas as dimensões.

14. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 13., na qual o componente activo é um agonista opióide e o componente de acção contrária é um antagonista opióide.

15. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 14., na qual se escolhe o agonista opióide no grupo que consiste em alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butor-fanolo, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dímenoxadolo, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltíambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemídona, levalorfano, levorfanol, levofenacilo morano, lofentanilo, meperidina, meptazinolo, metazocína, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanolo, normetadona, nalorfina, normorfina, norpípanona, ópio, oxicodona, 4 oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pró-heptazina, promedolo, properidina, profiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadoi, tilidina, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores e preferivelmente se escolhe no grupo que consiste em morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, di-hidroco-deína, di-hidromorfina, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

16. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 14., na qual se escolhe o antagonista opióide no grupo que consiste em ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazocina, levalorfano, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores e se escolhe de preferência no grupo que consiste em naloxona, naltrexona, nalmefeno, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

17. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 14., na qual a forma posológica permite a obtenção de uma libertação controlada do agonista opióide após administração a um doente.

18. Forma posológica co-extrusada de acordo com a reivindicação 14., na qual a forma posológica liberta aproximadamente 0,5 mg ou menos, preferivelmente 0,05 mg ou menos, do antagonista opióide in vivo após administração a um doente. 5

19. Utilização de uma forma posológica de acordo com a reivindicação 2.., na produção de um medicamento para o tratamento da dor, na qual o componente activo é um agonista opióide e o componente de acção contrária é um antagonista opióide.

20. Kit de tratamento da dor em um doente, que compreende: a) uma forma posológica co-extrusadade acordo com a reivindicação 3., na qual o componente activo é um agonista opióide e o componente de acção contrária é um antagonista opióide; e b) um conjunto impresso de instruções respeitantes à utilização da forma posológica para tratar a dor em um doente.

21. Processo de fabrico de uma forma posológica inviolável que compreende: a) a formação de um extrusado de camadas múltiplas mediante co-extrusão de: um núcleo ("core") que compreende um componente de acção contrária ("adverse agent"); e um invólucro ("shell") que compreende um componente activo ("active agent") que rodeia pelo menos parcialmente o núcleo; e b) a transformação do extrusado de camadas múltiplas para formar pelo menos uma partícula. 6

22. Processo de fabrico de uma forma posológica inviolável que compreende: a) a formação de um extrusado de camadas múltiplas mediante co-extrusão de um núcleo ("core") que compreende um componente de acção contrária ("adverse agent") e um material hidrófobo; um revestimento protector ("sheath") que compreende um material hidrófobo que rodeia pelo menos parcialmente o núcleo; e um invólucro ("shell") que compreende um componente activo ("active agent") e um material hidrófobo que rodeia pelo menos parcialmente o revestimento protector; b) a utilização de um punção rotativo para formar uma ou mais partículas a partir do extrusado de camadas múltiplas; e c) a incorporação de uma ou mais partículas em uma forma posológica

23. Processo de acordo com a reivindicação 21. ou 22., em que a forma posológica permite a obtenção de uma libertação controlada do componente activo ("active agent") depois da administração a um doente.

24. Processo de acordo com a reivindicação 21. ou 22., em que o componente activo ("active agent") é um agonista cpióide e o componente de acção contrária ("adverse agent") é um antagonista opióide. 7

25. Processo de acordo com a reivindicação 24., em que se escolhe o agonista opióide no grupo constituído por alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanolo, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadolo, dimefeptanolo, dimetiltiambuteno, butírato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilo morano, lofentanilo, meperidina, meptazinolo, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanolo, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pró-heptazina, promedolo, properidina, profiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tílidina, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores e preferivelmente se escolhe no grupo que consiste em morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, di-hidrocodeína, dí-hidromorfina, seus saís aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

26. Processo de acordo com a reivindicação 21., em que a forma posológica compreende um grande número de partículas com tamanhos de cerca de 0,1 mm até aproximadamente 3 mm em todas as dimensões. 8

27. Processo de acordo com a reivindicação 22., em que as partículas apresentam tamanhos de cerca de 0,1 mm até aproximadamente 3 mm em todas as dimensões.

28. Processo de acordo com a reivindicação 26. ou 27., que compreende ainda o acondicionamento de um grande número de partículas em uma cápsula.

29. Processo de acordo com a reivindicação 21. ou 22., em que a forma posológica inviolável é uma forma posológica oral.

30. Processo de acordo com a reivindicação 21., em que o núcleo ("core") e o invólucro ("shell") compreendem, cada um, um material hidrófobo.

31. Processo de acordo com a reivindicação 30. ou 22., em que se escolhe o material hidrófobo no grupo que consiste em polímeros e copolímeros dos ácidos acrílico e metacrílico, alquilceluloses, ceras naturais e sintéticas, ceras insolúveis na água, álcoois gordos, ácidos gordos, ácidos hidrogenados, ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos, hidrocarbonetos, polímeros hidrófobos e hidrófilos com as cadeias principais hidrocarbonadas, e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

32. Processo de acordo com a reivindicação 31., em que o material hidrófobo inclui um copolímero de metacrilato de amónio.

33. Processo de acordo com a reivindicação 21. ou 22., em que a forma posológica inviolável permite a obtenção de uma 9 libertação controlada do componente activo ("active agent") in vivo durante pelo menos aproximadamente 12 horas.

34. Processo de acordo com a reivindicação 21. ou 22., em que a forma posológica inviolável permite a obtenção de uma libertação controlada do componente activo ("active agent") in vivo durante pelo menos aproximadamente 24 horas.

35. Processo de acordo com a reivindicação 34., em que o componente activo ("active agent") é um agonista opióide, o componente de acção contrária ("adverse agent") é um antagonista opióide; e a forma posológica inviolável liberta aproximadamente 0,5 mg ou menos, preferivelmente 0,05 mg ou menos, do antagonista opióide in vivo após a administração.

36. Util ização de uma forma posológica inviolável fabricada de acordo com o processo da reivindicação 22. na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma ocorrência ou de um seu sintoma.

37. Util ização de acordo com a reivindicação 36., em que a ocorrência ou o sintoma implica dor. Lisboa, 16 de Maio de 2007