JP2003522144A - オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物 - Google Patents

オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物

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JP2003522144A
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opioid agonist
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オシュラック,ベンジャミン
ライト,カーティス
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ユーロ−セルティーク,エス.エイ.
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Abstract

(57)【要約】 オピオイドアゴニスト;オピオイドアンタゴニスト;および制御放出材料を含む制御放出投与形は、投与間隔中に上記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるのに有効な量の上記オピオイドアンタゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを放出する。該投与形は、ヒト患者に投与されたときに少なくとも約8時間無痛覚を供する。別の実施態様では、投与間隔中に放出されるアンタゴニストの用量は、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高める。

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】発明の背景 オピオイドアゴニストとしても知られるオピオイドは、アヘンまたはモルヒネ
様特性を示す薬剤の一群である。オピオイドアゴニストは、文献で、そして当業
者に知られている(Merck Manual、16版、(1992年))。そ
れらの鎮痛薬効力のために、オピオイドアゴニストは、患者に疼痛緩和を供する
ために使用されてきた。オピオイド鎮痛薬の使用には副作用も伴う。例えば、モ
ルヒネのようなオピオイドアゴニストの投与は、悪心、吐気、痒み、尿閉、およ
び呼吸抑制などの副作用を伴うことが報告されている。Gan et al,A
nesthesiology,vol.87,No.5,1075〜1081(
1997)。モルヒネの慢性使用は、薬剤の身体的依存性を増し、そして寛容が
増すこと、Shen et al.,Brain Res.,Vol.597,
74〜83(1992)、そして便秘を誘導することも報告された。 【0002】 鎮痛薬効力に影響を及ぼすことなく、オピオイドアゴニストの副作用を減少さ
せる試みも報告されている。例えば、Gan et al,Anesthesi
ology,vol.87,No.5,1075〜1081(1997)は、モ
ルヒネの静脈内注入に伴う0.25μg.kg-1.h-1または1μg.kg-1
-1のナロキソン(オピオイドアンタゴニスト)の投与が、モルヒネのある種の
潜在的副作用(例えば、悪心、吐気および痒みの発生)を減少させる上で有効で
あることを報告する。 【0003】発明の目的および要約 患者の承諾を促し、それによりオピオイドアゴニストで治療されるべき患者に
おけるオピオイドアゴニスト治療の効力を増加させることが、本発明の目的であ
る。 オピオイドアゴニスト治療に伴う副作用を減少させることが、本発明の別の目
的である。 オピオイド治療に伴う副作用を減少するためのアンタゴニストの薬理学上有効
な血中濃度を維持しつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛的に有効な血中濃度が、
より長期間維持されるアゴニスト療法を提供することも、本発明の目的である。 【0004】 制御放出におけるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を高め、そして同時にオピ
オイドアゴニストの慢性投与によって引起される身体的依存性、寛容性およびそ
の他の望ましくない副作用の発生を弱めることも、本発明の目的である。 オピオイドアゴニストの鎮痛薬効能をも選択的に高めつつ、オピオイドアゴニ
ストの鎮痛的に有効な血中濃度がより長期間維持されるというアゴニスト療法を
提供することも、本発明の目的である。好ましくは、オピオイドアゴニストの鎮
痛効能の選択的増強が生じると同時に、オピオイドアゴニストの慢性投与によっ
て引起される身体的依存性、寛容性および他の不要な副作用の発生が低下する。 【0005】 上述の目的およびその他の目的から見て、本発明は、投与形が、制御放出様式
でオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを放出することを特徴とする、オ
ピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出経口投与形
に向けられる。 本発明は、さらに、制御放出投与形に配合したときに、オピオイドアゴニスト
およびアンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から放出されるように、オピオ
イドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストを、一方を他方と合わせる前に
処理して、その放出速度を修飾することを特徴とする、オピオイドアゴニストお
よびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与形に向けられる。 【0006】 さらに本発明は、ヒトに投与されたときにオピオイドアゴニストが鎮痛的に有
効な量で存在し、そしてオピオイドアンタゴニストが、投与形により供される鎮
痛レベルを、非治療レベルまで減少させない量で存在することを特徴とする、オ
ピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与形に向
けられる。特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、オピオイド関連
の副作用を減少させる上でも有効な量で存在する。 本発明の特定の実施態様では、制御放出投与形は、経皮供給系、経口粘膜供給
系、鼻内投与用の組成物、注射用の組成物、および固形経口組成物を包含する。 【0007】 特定の好ましい実施態様では、本発明は、より長期間にオピオイドアゴニスト
およびオピオイドアンタゴニストを供給する制御放出投与形を包含する。これら
の経口的な実施態様では、投与形は、一定量のオピオイドアゴニスト、好ましく
は生物様式的(biomodally)に作用するオピオイドアゴニスト、およ
び一定量のオピオイドアンタゴニストを包含する。そして投与により、該投与形
は、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高めるため、かつオピオイドアゴニスト
の抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛容性効果を弱
めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストと共に、投与間隔にわたって鎮
痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを供給する。 【0008】 本発明の特定の実施態様は、制御放出投与形に配合したときに、オピオイドア
ゴニストおよびアンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から放出されるように
、オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストを、一方を他方と組み
合わせる前に処理して、その放出速度を修飾することを特徴とする、オピオイド
アゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与形に向けられる
。 本発明は、以前に中毒から回復したオピオイド常習者の維持治療のための上述
の制御放出製剤の使用にも向けられる。 【0009】 特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、ヒドロモルホン、オ
キシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、それらの医薬的に許容される塩およびそ
れらの混合物からなる群から選択される。 特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、例えば、モルヒネ、
コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、メタドン、
エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピ
オイドアルカロイドおよびオピオイドペプチドから選択される二様式的(bim
odally)に作用するオピオイドアゴニストである。 特定の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン
、ナロキソン、ナルメフェン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混
合物からなる群から選択される。 【0010】発明の詳細な説明 本発明は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御
放出投与形に向けられ、そして該投与形は、オピオイドアゴニストの制御放出お
よびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する。好ましい実施態様では、
投与形からのアゴニストおよびアンタゴニストの放出速度は、投与期間中に血中
で鎮痛的に有効な量のアゴニストを維持するように、そして投与期間中にオピオ
イドアゴニストに関連した副作用を減少させるために十分であるが、アゴニスト
の鎮痛効力を無効にするためには不十分であるオピオイドアンタゴニストの濃度
を維持するように制御される。好ましい実施態様では、本発明は、より長期間に
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを放出する制御放出固形
投与形に向けられる。これらの経口の実施態様では、該投与形は、一定量のオピ
オイドアゴニスト、好ましくは生物様式的に作用するオピオイドアゴニスト、お
よび一定量のオピオイドアンタゴニストを包含し、そして経口投与により該投与
形は、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を高め、そしてオピオイドアゴニストの
抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛容性効果を弱め
るために有効な量のオピオイドアンタゴニストと共に、投与間隔中に鎮痛的また
はサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを放出する。 【0011】 本発明は、さらに、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを
含む制御放出固形投与形に向けられ、そして該投与形は、オピオイドアゴニスト
の制御放出およびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供し、患者に投与さ
れたときに、該投与形は、オピオイドアゴニストに関連した副作用の減少と共に
無痛覚を提供する。このような投与形は、実質的に比例した速度で、オピオイド
アゴニストおよびアンタゴニストを放出することが好ましい。オピオイドアゴニ
ストおよびアンタゴニストの放出速度は、好ましくは経時的に、さらに好ましく
は投与期間においておよそ比例している。 特定の実施態様では、本発明の制御放出組成物は、悪心、吐気、痒み、尿閉、
呼吸抑制、便秘、身体的依存性、寛容性、興奮過敏、および痛覚過敏のようなオ
ピオイドに関連した副作用の減少を供する。 【0012】 参照により本文に組込まれる米国特許第5,512,578号;第5,472
,943号;第5,580,876号;および第5,767,125号(Cra
in,et al.)は、モルヒネまたは他の二様式的に作用するオピオイドア
ゴニストとのオピオイドアンタゴニストの組合せを記載する。そこに記載された
組合せは、同時に、身体的依存性、寛容性、興奮過敏、痛覚過敏、および二様式
的に作用するオピオイドアゴニストの慢性使用に関連した他の不要な(興奮性)
副作用を弱めつつ、二様式のオピオイドアゴニストの鎮痛効果を高めると思われ
る。しかし、これらの特許では、アゴニストおよびアンタゴニストが、制御放出
様式で投与形から各々放出され、そしてオピオイドアゴニストに関連した副作用
の減少および/またはオピオイド効能の増加と共に、より長期の投与期間に、必
須な無痛覚が供されうるように、患者にアゴニストおよびアンタゴニストを吸収
させ(または供給し)うる組合せ投与形の調製の機構と方法を提供することが考
慮されていない。上に引用した文書も、オピオイド治療に関連した副作用を減少
させるためにアンタゴニストの薬学上有効な血中濃度を同時に維持しつつ、より
長期間、アゴニストの鎮痛的に有効な血中濃度を維持するための制御放出製剤を
提供していない。このような制御放出組成物は、それらがピーク濃度の制限を可
能にするので、また薬剤の摂取頻度がより少ないことから患者の承諾を増すので
、望ましい。 【0013】 用語「制御放出投与形」は、迅速放出投与形の投与後に通常提供されるより長
く、アゴニストおよびアンタゴニストの投与後の薬学上の応答期間を提供する投
与形を指す。本発明の特定の好ましい実施態様では、制御放出投与形は、血液(
例えば、血漿)濃度(レベル)が、投与期間、鎮痛的に有効な範囲内に(最小限
の有効な鎮痛薬濃度、すなわち、「MEAC」より上に)維持されるような速度
で、投与形からオピオイドアゴニストおよびオピオイドアゴニストを放出する。
本発明の特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、そのアンタゴニス
トの血液(例えば、血漿)濃度が、投与期間、オピオイドアゴニストに関連した
副作用を減少するために薬学上有効な範囲内に維持されるような速度で、制御放
出投与形から放出される。他の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニス
トは、制御供給製剤が、上述のCrain,et al.の特許に示された利点
、すなわち、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依
存性および/または寛容性効果を同時に弱めつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛
効能の高めることを供するような速度で制御放出投与形から供給される。当業者
は、本発明によって包含される特定の組合せのオピオイドアゴニスト/オピオイ
ドアンタゴニストによって引起される無痛覚の増強により、鎮痛効力が、オピオ
イドアゴニストの血漿レベルから想定されるものより大きくなりうることが分か
る。本発明の目的のために、製剤のインビトロ溶解試験(すなわち、オピオイド
アゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの放出を測定すること)を介して得
られた制御放出は、インビボ、特に経口製剤の場合における制御放出投与形のた
めの投与間隔の代用測定値として機能しうる。このようなインビトロ試験は、米
国薬局方XXII(1990年)のUSPパドル法を利用して、100rpmで
、900ml水性緩衝液(pH1.6〜7.2)で、37℃で行われうる。分析
方法は、例えば、高速液体クロマトグラフィーでよい。 【0014】 好ましい実施態様では、本発明の制御放出投与形は、少なくとも8時間毎に投
与可能である(すなわち、上記の必須効果を提供する)。特定の好ましい実施態
様では、制御放出投与形は、1日2回(12時間毎)、または1日1回(24時
間毎)で投与可能である。制御放出投与形が、経皮供給系である実施態様では、
経皮供給系は、好ましくは、少なくとも約3日間、必須効果を供する。特定の好
ましい実施態様では、経皮供給系は、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過
敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛容性効果を供しつつ、少なくとも
約5日間、好ましくは約7日間、ヒト患者の皮膚上で消費される。好ましくは、
オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の増強を同時に
供する。 本発明では、無痛覚の程度を高め、不要な副作用を弱めるために、非常に低い
用量のオピオイドアンタゴニストを、オピオイドアゴニスト(鎮痛薬)の用量と
組み合わせる。該投与形は、それが例えばヒト患者に投与されたときに、オピオ
イドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが供給される様式で調製される
。 【0015】 オピオイドアゴニストの供給速度は、制御放出投与形が、経口粘膜供給系、鼻
内投与用組成物、注射用組成物、および固形経口組成物である実施態様において
、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの実質的に全部の用量が、投与後にそ
の投与形から供給されるようなものである。オピオイドアンタゴニストの供給速
度は、有効量のオピオイドアンタゴニストが、意図した投与間隔の間、オピオイ
ドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛
容性効果を弱めるように供給されるようなものである。好ましくは、オピオイド
アンタゴニストの供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニストが、制御放出
投与形の投与間隔の間にオピオイド鎮痛薬の鎮痛効能を高めるように供給される
ようなものである。実質的に全てのオピオイドアンタゴニストが、この目的を満
たすために制御放出投与形から供給されることは必要でない。 【0016】 制御放出投与形が、経皮供給系を包含する場合、オピオイドアゴニストの供給
速度は、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの十分な平均相対放出速度(ま
たは流動速度)が、投与により経皮投与形から供給されるようなものである。オ
ピオイドアンタゴニストの供給速度は、有効量のオピオイドアンタゴニストが、
意図した投与間隔の間に、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過
敏、身体的依存性および/または寛容性効果を弱めるように供給されるようなも
のである。好ましくは、オピオイドアンタゴニストの供給速度は、有効量のオピ
オイドアンタゴニストが、制御放出投与形の投与間隔の間に、オピオイド鎮痛薬
の鎮痛効能を高めるように供給されるようなものである。実質的に全てのオピオ
イドアンタゴニストが、これらの目的を満たすために制御放出投与形から供給さ
れることは必須ではない。 【0017】 本発明により、投与間隔の間に、投与形から供給されるオピオイドアンタゴニ
ストの用量は、好ましくは、投与形から供給されるオピオイドアゴニスト(好ま
しくは、二様式で作用するオピオイドアゴニスト)の用量より約100から約1
000倍少ない。上記Crain,et al.の特許に記載されるとおり、興
奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、侵害受容性経路中の神経細胞上の興奮
性オピオイド受容体に結合し、そして不活性化する。本発明の興奮性オピオイド
受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、エ
トルフィン、およびジヒドロエトルフィンからなる群から選択されることが好ま
しい。ナルトレキソンおよびナロキソンは、本発明の特定の実施態様で特に好ま
しい。 【0018】 本発明の制御放出投与形は、好ましくは、オピオイドアンタゴニストが、抑制
性でなく興奮性のオピオイド受容体で選択的拮抗作用を示すようなレベルで、オ
ピオイドアンタゴニスト(例えば、興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト)を
供給する。さらに、アンタゴニストは、好ましくは、アゴニストの鎮痛薬効能を
高めるので、アゴニストは、そうでなければサブ鎮痛性である低い用量で投与さ
れたときにも有効である。本発明の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストと共
存した場合、オピオイドアゴニストが単独で投与されたときより10〜100倍
低い用量の(二様式で作用する)オピオイドアゴニストで、鎮痛効果を達成する
ことがありうる。これは、オピオイドアゴニストの抗鎮痛性の興奮性副作用を弱
めることにより、興奮性オピオイド受容体アンタゴニストが、オピオイドアゴニ
ストの鎮痛効果を高めうるからである。したがって、本発明の特定の好ましい実
施態様では、オピオイドアゴニストは投与形に含まれ、そして典型的に無痛覚の
ために投与されてきた量より少ない量で供給される。本発明の特定の実施態様で
は、オピオイドアンタゴニストは、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの量
が、例えば、投与間隔の間に典型的に投与されるオピオイドアゴニストの量より
約10から約100倍少ないように供給される。 【0019】 本発明の特定の実施態様は、一方を他方と合わせる前に、オピオイドアゴニス
トまたはオピオイドアンタゴニストを処理して、その放出速度を修飾し、制御放
出投与形に配合した場合には、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、
ほぼ同じ時間で投与形から放出されることを特徴とする、オピオイドアゴニスト
およびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与形に向けられる。例えば、
前記薬剤の1つは、他方と共に単位投与形に配合された場合に、その2つの薬剤
の放出速度が実質的に類似するようにその放出速度を修飾するために、例えば制
御放出材料で前処理されうる。 【0020】 選択された薬剤が、例えば溶解性が異なるために、制御放出投与形からの異な
る放出速度を有する場合には、より近い溶解性を供するように一方の薬剤の塩を
選択することによって、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト
の両方について類似の放出速度を得ることも可能であろう。さらに(または代わ
りに)、オピオイドアンタゴニストの特定の選択は、溶解性の点でオピオイド鎮
痛薬にできるだけ近接するように行われうる。 代わりに、本発明の特定の実施態様では、例えば長い半減期を有するアゴニス
トおよび/またはアンタゴニストを選択することにより、上記通りに放出速度な
どを調節する必要性はない。 さらに、身体的依存の長期化を防止して、以前に回復したオピオイド、コカイ
ンおよびアルコール常習者の長期維持治療を行うために、興奮性オピオイド受容
体アンタゴニストを、オピオイド受容体アゴニストのサブ鎮痛用量と共に、本発
明の制御放出製剤において投与しうる。 【0021】 本発明に有用なオピオイドアゴニストとしては、限定ではないが、アルフェン
タニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ
、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデ
イン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモ
ルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェ
プタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチル・ブチレート、ジピパノ
ン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒ
ネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン
、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボ
フェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾ
シン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ
、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモ
ルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパヴェレ
ツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェ
ノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プ
ロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前
述のもののいずれかの混合物、前述のもののいずれかの塩、等が挙げられる。 【0022】 特定の好ましい実施態様では、二様式で作用するオピオイドアゴニストを、モ
ルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノル
フィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィンおよび類似に作用す
るオピオイドアルカノイドおよびオピオイドペプチドからなる群から選択する。 特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストを、ヒドロコドン、モル
ヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリ
ジン、メタドン、またはその塩またはその混合物からなる群から選択する。特定
の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロ
コドンである。15mg用量のヒドロコドンに比較して、これらのオピオイドの
等価鎮痛用量を下記の表1に示す。 【0023】 表1:オピオイドの等価鎮痛用量 オピオイド 計算投与量(mg) オキシコドン 13.5 コデイン 90.0 ヒドロコドン 15.0 ヒドロモルフォン 3.375 レボルファノール 1.8 メペリジン 135.0 メタドン 9.0 モルヒネ 27.0 【0024】 本発明の特定の実施態様では、オピオイドアゴニストは、二様式で作用するオ
ピオイドアゴニストである。「二様式で作用するオピオイドアゴニスト」は、痛
みを仲介する侵害受容性神経細胞での抑制性および興奮性オピオイド受容体の両
方に結合し、そして活性化するオピオイドアゴニストである。抑制性受容体の活
性化は、オピオイド無痛覚を生じるのに対して、興奮性受容体の活性化は、オピ
オイドアゴニストに対する身体的依存性および寛容性の発生、抗鎮痛作用、興奮
過敏、および無痛覚過敏を含めた不要な副作用を生じる。二様式で作用するオピ
オイドアゴニストの例としては、モルヒネ、コデイン、フェンフェニル類似体、
ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン
、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカノイドおよびオピオ
イドペプチドが挙げられる。 【0025】 本発明の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキ
ソン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、その医薬的に
許容される塩およびその混合物からなる群から選択されることが好ましい。他の
オピオイドアンタゴニストとしては、ナルメフェン、シクロアザシン、レバロル
ファン、その医薬的に許容される塩およびその混合物が挙げられる。特定の好ま
しい実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソンまたはナルトレキ
ソンである。 本発明の目的のために、用語「オピオイドアゴニスト」は、用語「オピオイド
」または「オピオイド鎮痛薬」と交換可能であり、そしてオピオイドの塩基、混
合アゴニスト−アンタゴニスト、部分的アゴニスト、その医薬的に許容される塩
、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびその混合物を包含する
。 本発明の目的のために、用語「オピオイドアンタゴニスト」は、塩基、その医
薬的に許容される塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびそ
の混合物を包含する。 【0026】 本発明は、開示したオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの全ての医薬
的に許容される塩を包含する。医薬的に許容される塩としては、限定ではないが
、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩;カルシウム塩、マ
グネシウム塩、等のようなアルカリ土類金属塩;トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等のような有機アミン
;ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、硫酸塩、リン酸塩等のような無機酸塩;蟻
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、等のような有機
酸塩;メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート
、等のようなスルホネート;アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
等のようなアミノ酸塩が挙げられる。 【0027】 ここに開示するいくつかのオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストは、1
つ以上の不斉中心を含む可能性があり、従ってエナンチオマー、ジアステレオマ
ー、および他の立体異性体形態が存在しうる。本発明は、このような全ての可能
性のある形態、並びにそれらのラセミ体および分割体およびその混合物を包含す
る。ここに記載する化合物は、オレフィン性二重結合またはその他の立体的不斉
中心を含み、そして特に指示しない限り、EおよびZ立体異性体の両方を含む。
全ての互変異体も、同様に本発明に包含される。 【0028】 ここに使用するとおり、用語「立体異性体」は、原子の空間配向でのみ異なる
個々の分子の全ての異性体を意味する一般用語である。それは、互いに鏡像(ジ
アステレオマー)でない1つ以上の不斉中心を有する化合物のエナンチオマーお
よび異性体を含む。 用語「不斉中心」は、4つの異なる基が付着する炭素原子を指す。 用語「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」は、その鏡像の上に重ね
合すことが可能でなく、したがってそのエナンチオマーが、一方向に偏光平面を
回転させ、その鏡像が、逆方向に偏光平面を回転させることを特徴とする光学的
に活性である分子を指す。 用語「ラセミ性」は、光学的に不活性である等量のエナンチオマーの混合物を
指す。 用語「分割」は、ある分子の2つのエナンチオマーの内の1つの分離または濃
縮または消失を指す。 【0029】 本発明は、さらに、オピオイドアゴニストの経口投与形の乱用可能性を減少さ
せる方法に向けられる。その方法は、ここに記載されるとおり経口投与形でのオ
ピオイドアゴニストを提供することを包含する。 本発明の制御放出組成物としては、限定ではないが、経皮供給系、経口粘膜供
給系、鼻内投与用組成物、注射用組成物、および固形経口組成物が挙げられる。 【0030】経皮供給系 本発明の制御放出製剤は、経皮パッチのような経皮供給系として製剤されうる
。本発明の特定の実施態様では、経皮パッチは、リザーバーまたはマトリックス
内に含まれるオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、並に皮膚
に接着させた経皮デバイスから患者の皮膚を通して活性剤の通過を可能にする接
着剤を包含する。一旦、アゴニスト/アンタゴニストが、皮膚層に浸透すると、
該薬剤は、所望の医薬上の効果を発揮する血流内に吸収される。経皮パッチは、
投与期間中、オピオイドアゴニストの血中レベルが鎮痛的に有効なレベルで維持
され、そしてアンタゴニストの血中レベルが、オピオイドアゴニストに関連した
副作用を減少させるために十分であるが、オピオイドの鎮痛効率を無効にするた
めには不十分である濃度で維持される制御放出様式で、オピオイドアゴニストお
よびオピオイドアンタゴニストの両方を放出する。好ましくは、経皮供給系から
供給されるアンタゴニストの量は、投与形から供給されるオピオイドアゴニスト
の鎮痛効能を高めるために有効である。 【0031】 オピオイドアゴニストの制御放出を供する経皮供給系は既知である。例えば、
登録商標デュラゼシックのパッチ(ヤンセン・ファーマシューティカルから市販
で入手可能)は、オピオイドアゴニスト(フェンタニル)を含み、そして48か
ら72時間まで(2から3日間)適切な無痛覚を提供すると言われている。 より長い無痛覚を提供するためのブペノルフィン(オピオイドアゴニスト)を
含む経皮供給系も記載されている。他の型のオピオイド鎮痛薬経皮製剤は、文献
に報告されている(例えば上記フェンタニルなど)が、ブプレノルフィン経皮供
給系は、ブプレノルフィンが、強力で、望ましい治療特性を有する部分的アゴニ
ストのオピオイド鎮痛薬であるので、特に興味深い。例えば、ブプレノルフィン
は、モルヒネより50から100倍より強力であるが、しかしモルヒネよりいっ
そう安全な治療指数を示す(参照によりここに組込まれるワレンスタイン・エス
エルら、Crossover Trials in Clinical Ana
lgesic Assays:Studies of Buprenorphi
ne and Morphine、Pharmacotherapy、G(5)
:225〜235,1986参照)。 【0032】 ブプレノルフィンの数種の型の経皮製剤が文献で報告されている。例えば、米
国特許第5,240,711号(ヒレら)、米国特許第5,225,199号(
ヒダカら)、米国特許第5,069,909号(シャルマら)、米国特許第4,
806,341号(シエンら)、および米国特許第5,026,556号(ドラ
スツら)参照。その全てを、参照によりここに組込む。 本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第5
,069,909号(シャルマら)によっても調製されうる。この特許は、痛み
を経皮治療するためにブプレノルフィンを投与するための積層複合体について記
載している。本発明で使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米
国特許第4,806,341号(シエンら)によっても調製されうる。この特許
は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸透性である裏張り層を有する経皮モ
ルフィナン麻薬鎮痛薬またはアンタゴニスト(ブプレノルフィンを含む)医薬ポ
リマーマトリックス投与単位、およびその裏張り層に付着し、そこに有効な投与
量のブプレノルフィンを微細分散したポリマーマトリックスディスク層を記載し
ている。 【0033】 本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第5
,026,556号(ドラストら)に記載されるものでもよい。そこでは、ブプ
レノルフィンの経皮供給のための組成物は、C3〜C4ジオール、C3〜C6トリオ
ール、およびその混合物からなる群から選択される極性溶媒材料と、脂肪アルコ
ールエステル、脂肪酸エステル、およびその混合物からなる群から選択される極
性液体材料とからなる担体中にブプレノルフィンを包含する。ただし前記極性溶
媒材料および液体材料は、60:40から約99:1までの溶媒材料:液体材料
の重量比で存在する。本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込
まれる米国特許第4,588,580号(ガレら)で記載されるものでもよい。
その系は、約5〜100cm2の範囲で皮膚近傍における材料放出表面領域を有
し、かつ0.1〜50重量%の皮膚透過形ブプレノルフィンを含有する薬剤用リ
ザーバーを含んでなる。該リザーバーは、約47〜95%までのエタノール、1
〜10%ゲル化剤、0.1〜10%ブプレノルフィン、および該系から皮膚への
ブプレノルフィンの流動を制限する薬剤の皮膚への流路に配置される放出速度制
御手段を含んでなる水性ゲルを含有する。 【0034】 本発明は、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストと共に制御放出
様式で放出されるような、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての経皮製剤
、例えば上記の技術製品を包含する。 本発明の経皮供給系は、好ましくは、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚
過敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛容性効果を弱めるのに有効な量
のオピオイドアンタゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイド
アゴニストを供給する。好ましくは、供給されるオピオイドアンタゴニストの量
は、経皮供給系から供給されるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を同時に高める
。 【0035】 経皮供給系は、投与間隔中に、一次薬物動態学、ゼロ次薬物動態学、または一
次およびゼロ次の両薬物動態学に従って、オピオイドアゴニストおよび/または
オピオイドアンタゴニストを供給しうる。用語「一次」薬物動態学は、特定の期
間に増加する血漿濃度として定義される。用語「ゼロ次」薬物動態学は、相対的
に一定のレベルで血漿濃度が実質的に維持されるブプレノルフィン製剤から放出
される薬剤量を考慮する。本発明の目的のために、比較的一定な血漿濃度は、4
8時間にわたって約30%を超えて減少しない濃度として定義される。 【0036】 経皮供給系に関して使用されるとき、用語「供給する」は、経皮供給デバイス
が、そのデバイスから患者の皮膚を介して、薬剤の平均相対放出速度または流量
を提供することを意味する。用語「平均相対放出速度」は、経皮供給デバイスか
らヒト患者の皮膚を通って、血流に、単位時間当たりに放出される薬剤量から測
定される。平均相対放出速度は、例えば、g薬剤/cm2/時間として表されう
る。例えば、72時間の期間かけて、1.2mgのブプレノルフィンを放出する
経皮供給デバイスは、16.67g/時間の相対的放出速度を示すと考えられる
。本発明の目的のために、相対的放出速度は、特定の投与間隔内の任意の時点間
で変化しうるものであり、したがって該用語は、その特定の投与間隔中における
全体の放出速度を反映するのみである。本発明の目的のために、相対的放出速度
は、用語「流動速度」と同意語であると考えられるべきである。 【0037】 例えば、ヒト患者にブプレノルフィンを経皮供給することが、以前に例えば、
参照によりここに組込まれる米国特許第5,968,547号に報告されている
。その場合の平均相対的放出速度は、以下のとおりである:投与間隔の開始から
、その後約72時間まで約3g/時間から約86g/時間までの平均相対的放出
速度;および投与間隔の開始の約72時間後から、投与間隔の開始の少なくとも
約120時間まで、約0.3g/時間から約9g/時間までの平均相対的放出速
度。 経皮投与形の特定の実施態様は、活性物質に不透過性である裏張り層、圧力感
受性接着性リザーバー層、および場合により、可動式保護層を包含する経皮パッ
チであり、そして重量で、リザーバー層は、20〜90%のポリマーマトリック
ス、0.1〜30%の柔軟剤、0.1〜20%の上記オピオイドアゴニストおよ
びオピオイドアンタゴニスト、および0.1〜30%のオピオイドアゴニストお
よびオピオイドアンタゴニストのための溶媒を含んでなる。 【0038】 制御放出投与形は、下記を含んでなる経皮プラスターをも包含しうる: (1)それぞれが実質的に直角に交差する二方向にあり、30〜150%伸び
、A対Bの伸び率が1.0対5.0であり、ここでAおよびBは、実質的に直角
に交差する二方向のデータを表し、そしてAはBより大きいという、0.5〜4
.9μm厚、8〜85g/mm強度のポリエステルフィルムを含有するフィルム
層、ただし該ポリエステルフルムは、その総重量に対して0.01から1.0重
量%で(a)平均粒子サイズが0.001〜3.0μmであり、そして(b)平
均粒子サイズが、そのポリエステルフィルムの厚みの実質的に1.5倍以下であ
る固形微粒子を含有し;および (2)上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む接着
剤から構成される接着層(a)、ここでその接着層(a)は、2〜60μm厚で
上記フィルム層の表面に積層される。 【0039】 制御放出投与は、上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト
を個体に経皮投与するための積層複合体を含む経皮パッチでもよく、これは、(
a)そのオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに実質的に不透
過性であるポリマー裏張り層;および(b)水性アクリレート感圧性接着剤、1
〜12重量%のオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニスト、およびカプ
リン酸およびオレイン酸と組合せてプロピレングリコースモノラウレートを含有
する2〜25重量%の透過促進剤を含有するリザーバー層を含んでなり、ここで
該複合体の皮膚接触領域は10〜100cm2であり、そして複合体からの投与
速度は約1〜約100μg/時間である。 【0040】 制御放出投与は、下記を含んでなる経皮パッチでもよい:(a)上記オピオイ
ドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストに実質的に不透過性である裏張り
層;および(b)上記裏張り層に付着し、そしてオピオイドアゴニストおよびオ
ピオイドを分散させたポリマーマトリックス層、ただしこのポリマーは、生物許
容性であり、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを、経皮吸
収のために伝達することができ、そしてポリマーマトリックス中でオピオイドア
ゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが安定である。 制御放出投与は、下記を含んでなる経皮パッチでもよい:(a)C3〜C4ジオ
ール、C3〜C6トリオール、およびその混合物からなる群から選択される極性溶
媒材料;および(b)脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびその混
合物からなる群から選択される極性液体材料、ただし上記極性溶媒材料および極
性液体材料は約60:40〜約99:1の溶媒材料:液体材料の重量比で存在す
る。 【0041】経口粘膜供給系 本発明の特定の実施態様では、オピオイドアゴニスト/アンタゴニスト制御放
出製剤は、制御放出経口粘膜供給系として調製されうる。このような系は、マッ
クイン,R.L.ら、「Sustained Oral Mucosal De
rivery in Human Volunteers」,J.Contro
lled Release;(34)1995(243〜250)によって記載
される。ここで、経口粘膜パッチは、2ロール粉砕装置を介して、ブプレノルフ
ィン遊離塩基(8%)、カルボポール934(52%)、ポリイソブチレン(3
5%)およびポリイソプレン(5%、w/w)を均一に混合し、その後その混合
物を適切な厚みに圧縮することによって、調製される。膜裏張り(エチルセルロ
ース)を、圧縮した材料の片側に適用し、その後その材料から円板(0.5cm 2 )を打ち出す。裏張りは、円板の一方の側からの薬剤放出を遅くするために、
そして対峙する側の組織に付着するのを避けるために存在する。軟質で柔軟な各
円板は、およそ0.6mm厚であり、そして2.9mgブプレノルフィンを含ん
だ。これらのパッチは、個体により12時間で消費された。歯茎および唇への適
用が試されたが、歯茎部位での接着がより優れていると思われた。血清ブプレノ
ルフィン(≧25pg/ml)の最初の出現の後、そのレベルは、一般に、比較
的迅速に増加し、そしてパッチが除去されるまで継続した。パッチが除去された
後、ブプレノルフィンのレベルは即座に下がり、投与24時間後までに相当に低
い(しかし測定できる)レベルになった。歯茎処置を介して0.42±0.18
mgが供給されると概算された。この検討から、本発明により望ましいと考えら
れる血漿濃度を提供する経口粘膜パッチが調製されうることは明らかである。 【0042】 本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放
出様式で放出されるように、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての経口粘
膜供給系、例えば上記技術製品を包含する。 例えば、経口粘膜供給デバイスは、セルロース裏張りを有するポリマーを含有
する圧縮混合物でもよい。ポリマーは、カルボポール934、ポリイソブチレン
、ポリイソプレン、およびその混合物からなる群から選択され、そして上記セル
ロースは、アルキルセルロース、例えばエチルセルロースでよい。 【0043】坐剤 本発明の制御放出投与形は、制御放出マトリックス中のオピオイドアゴニスト
およびオピオイドアンタゴニスト、および坐剤用担体(基材)を含む直腸投与の
ための医薬坐剤として製剤されうる。制御放出坐剤製剤の調製は、例えば、参照
によりここに組込まれる米国特許第5,215,758号に記載される。 吸収前に、薬剤は溶液中にあるべきである。坐剤の場合には、溶液になるため
に、基材が溶解または融解する必要があり、続いて基材から直腸流動体へ薬剤が
分配される。薬剤の体への吸収は、坐剤基材によって改変されうる。したがって
、特定の薬剤と共同して使用されるべき特定の基材は、薬剤の物理的特性に考慮
しながら選択されるべきである。例えば、脂溶性薬剤は、直腸流動体に容易に分
配しないが、しかし脂質基材中にわずかに可溶である薬剤は、直腸流動体に容易
に分配する。 【0044】 薬剤の溶解時間(または放出速度)に影響する様々の因子の中には、溶解用溶
媒に対する薬剤物質の表面積、溶液のpH、特定の溶媒中での物質溶解性、およ
び溶媒中の溶解材料の飽和濃度の起動力が含まれる。一般に、直腸に投与される
坐剤からの薬剤の吸収に影響する因子としては、坐剤担体、吸収部位pH,薬剤
pKa、イオン化の程度、および脂質溶解性が挙げられる。 選択される坐剤基材は、組成物に組み込まれるオピオイドアゴニスト/アンタ
ゴニストに適合性があるべきである。さらに、坐剤基材は、好ましくは、毒性が
なく、そして粘膜に刺激がなく、直腸流動体中で融解または溶解し、そして保存
中に安定である。 【0045】 本発明の特定の好ましい実施態様では、水溶性および水不溶性薬剤の両方につ
いて、坐剤基材は、鎖長C12からC18までの飽和天然脂肪酸のモノ−、ジ−、お
よびトリグリセリドからなる群から選択される脂肪酸ワックスを包含する。 本発明の坐剤を調製する上で、他の賦形剤が使用されうる。例えば、ワックス
は、直腸経路による投与のための適切な形状を形成するために使用されうる。こ
の系は、ワックスなしで、しかし直腸および経口投与の両方のためのゼラチンカ
プセル中に充填される希釈剤を添加することにより、使用されうる。 市販入手可能な適切なモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの例としては、ヘ
ンケルによって調製される商標名ノバタTM(タイプAB、AB、B、BC、B
D、BBC、E、BCF、C、Dおよび299)、およびダイナマイト・ノーベ
ルによって調製されるウィテプソールTM(タイプH5、H12、H15、H1
75、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、
W35、W45、S55、S58、E75、E76およびE85)の名の下に販
売される12〜18炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸が挙げられる。 【0046】 他の医薬的に許容される坐剤基材によって、上述のモノ−、ジ−およびトリグ
リセリドを全部または部分的に置換しうる。坐剤中の基材の量は、投与形のサイ
ズ(すなわち実際の重量)、使用されるアルギネートおよび薬剤の量によって決
定される。一般に、坐剤基材の量は、坐剤総重量の約20重量%〜約90重量%
である。好ましくは、坐剤中の基材量は、坐剤総重量の約65重量%〜約80重
量%である。 特定の実施態様では、制御放出マトリックスは、医薬的に許容されるアルギン
酸ナトリウムおよびカルシウム塩を包含し、そのカルシウム塩は、アルギン酸ナ
トリウムと架橋することにより、投与後に坐剤基材が溶融するときに、マトリッ
クスからのオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの制御放出を提供するの
に十分な量で存在する。 【0047】 本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放
出様式で放出されるように、オピオイドアンタゴニストを含有する全ての坐剤系
、例えば上記の技術製品を包含する。 例えば、坐剤は、医薬的に許容されるアルギン酸ナトリウムとカルシウム塩、
および直腸流動体中で溶融または溶解する適切な担体を含有する制御放出マトリ
ックスを含みうる。そして上記カルシウム塩は、アルギン酸ナトリウムと架橋す
ることにより、坐剤基材が溶融または溶解するときに、上記マトリックスからの
上記治療上有効な剤の制御放出を提供するのに十分な量で存在する。カルシウム
塩は、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウ
ム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、およびその混合物からなる群から
選択されうる。 【0048】鼻内投与用の組成物 本発明の制御放出製剤として、鼻内投与のための組成物が挙げられる。オピオ
イドアゴニストを含む制御放出投与形は、欧州特許第EP205282号および
PCT出願第WO8203768号(両方がモルヒネの制御放出を提供する)で
、そして米国特許第5,629,011号(モルフィン−6−グルコニドおよび
モルフィン−6−スルフェート、両者はモルヒネの代謝産物である)で記載され
ている。これらの文書の各々が参照によりここに組込まれる。本発明は、オピオ
イドアンタゴニストが制御放出様式で放出されるように、オピオイドアンタゴニ
ストを含有する、上記通りのこのような全ての鼻内製剤を包含する。 【0049】 特定の実施態様では、鼻内組成物は、生物付着性マイクロスフィア中にオピオ
イドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを包含する。好ましくは、マイ
クロスフィアは、粘膜表面に接触してゲル化する生物適合性材料から調製される
。実質的に均一な固形マイクロスフィアが好ましい。スターチ・マイクロスフィ
ア(必要な場合架橋された)は好ましい材料である。マイクロスフィアを形成す
るために使用されうる他の材料は、スターチ誘導体、改質スターチ、例えばアミ
ロデキストリン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、デキストランおよびデキ
ストラン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクチド−コ−グリコリド、ヒア
ルロン酸および、ベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体、ゲランゴ
ムおよびベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体、およびペクチンお
よびベンジルおよびエチルエステルのようなその誘導体が挙げられる。用語「誘
導体」は、特に、例えば官能化されないか、またはイオン性基を含むように官能
化されうる親化合物のエステルおよびエーテルを意味する。 【0050】 適切なスターチ誘導体としては、ヒドロキシエチル・スターチ、ヒドロキシプ
ロピル・スターチ、カルボキシメチル・スターチ、陽イオン性スターチ、アセチ
ル化スターチ、リン酸化スターチ、スターチのコハク酸誘導体およびグラフト化
スターチが挙げられる。このようなスターチは、よく知られており、そして文献
に記載されている(例えば、Modified Starches;Prope
rties and Use,O.B.ウィッツバーグ、シー・アル・シ・プレ
ス、ボカ・ラトン(1986))。 適切なデキストラン誘導体としては、ジエチルアミノエチル−デキトラン(D
EAE−デキストラン)、硫酸デキストラン、デキストラン・メチル−ベンジル
アミド・スルホネート、デキストラン・メチル−ベンジルアミド・カルボキシレ
ート、カルボキシメチル・デキストラン、ジホスホネート・デキストラン、デキ
ストラン・ヒドラジド、パルミトイルデキストランおよびリン酸デキストランが
挙げられる。 【0051】 これらのマイクロスフィアの調製は、薬学文献(例えば、デイビスら、(編)
、「Microspheres and Drug Therapy」、エルシ
ビール・バイオメディカル・プレス、1984年参照、参照によりここに組込ま
れる)に十分に記載される。エマルジョン法および相分離法は両方とも適する。
例えば、アルブミン・マイクロスフィアは、油中水性乳化法を用いて作られうる
。その場合、アルブミンの分散体が、均質化技術または攪拌技術によって適切な
油中で生じ、必要な場合には少量の適切な界面活性剤が添加される。マイクロス
フィアのサイズは、攪拌速度または均質化条件によって大いに影響される。撹拌
は、簡単な実験用攪拌装置によって、またはマイクロフルイダイザーまたはホモ
ジナイザーのようなより洗練された装置によって提供されうる。スターチ・マイ
クロスフィアを調製するために、同様にゼラチンのマイクロスフィアを調製する
ために、英国特許第1518121号および欧州特許第223303号で記載さ
れるとおり、乳化技術もまた使用される。蛋白質性マイクロスフィアは、単純ま
たは複雑コアセルベーション等のコアセルベーション法によって、または適切な
溶媒または電界質溶液を用いた相分離技術によっても調製されうる。これらの系
を調製するための方法の完全な詳細は、標準的な教科書(例えば、フローレンス
およびアトウッド、Physicochemical Principles
of Pharmacy、2版、マクミリアン・プレス、1988年、第8章参
照)から得られうる。 【0052】 本発明による制御放出鼻用組成物は、それらの形態に応じて任意の適切な方法
によって投与されうる。マイクロスフィアまたは粉末を含む組成物は、鼻用吸入
器デバイスを用いて投与されうる。これらは、鼻に適用される市販の粉末系(例
えば、フィションズ・ロムダル・システム)のためにすでに使用されている。 吸入器は、乾燥粉末またはマイクロスフィアの微細な分散噴霧を生じる。吸入
器は、好ましくは、実質的に一定の量の組成物の投与を確保する手段を具備する
。粉末またはマイクロスフィアは、粉末またはマイクロスフィアのためのボトル
または容器を具備する吸入器により直接的に使用されうる。あるいは、粉末また
はマイクロスフィアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または鼻投与に適合
した他の単一投与デバイスに充填されうる。吸入器は、好ましくは、前記カプセ
ルまたはデバイスを開ける手段を備える。 【0053】 水性媒体による溶液または分散液を包含する組成物は、適切なデバイス、例え
ば計量可能な投与エアゾルバルブまたは計量可能な投与ポンプを用いてスプレー
として投与されうる。気体または液体の噴射剤が使用されうる。他のデバイスの
詳細は、薬学文献(例えば、ベル,A.、Intranasal Delive
ry Devices,in Drug Delivery Devices
Fundamentals and Applications,タイル・ピー
(編)、デッカ、ニューヨーク、1988年参照)、レミントン薬科学、マック
・パブリシング社、1975年で見られうる。 本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放
出様式で放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての鼻用製剤
、例えば上記技術製品を包含する。 例えば、鼻内製剤は、その組成物の鼻投与後にその製剤の鼻内吸収を可能にす
る吸収促進剤を有効量で包含しうる。吸収促進剤は、陽イオンポリマー、界面活
性剤、キレート化剤、ムコ多糖分解剤、シクロデキストリン、およびその組合せ
からなる群から選択されうる。 【0054】注射用製剤 オピオイドアンタゴニストを含む制御放出注射用組成物は、例えば、参照によ
りここに組込まれるチャシンらの米国特許第5,942,241号に記載される
。本発明は、オピオイドアンタゴニストもオピオイドアゴニストと共に制御放出
様式で放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全てのこのような
注射用製剤を包含する。 ある実施態様では、制御放出注射用組成物は、制御放出微粒子、例えばマイク
ロスフィアまたはマイクロカプセル中にオピオイドアゴニストおよびアンタゴニ
ストを包含する。薬剤の遅延放出は、マトリックス外への制御拡散、および/ま
たはその製剤のコーティング剤またはポリマーマトリックスの選択的崩壊を通し
て起きる。 【0055】 ある実施態様では、遅延放出製剤は、局所的な浸透または注射のために適切な
サイズ分布範囲内のマイクロスフィアとして調製される。マイクロスフィアまた
は他の粒子の直径および形状は、放出特性を修飾するために操作されうる。例え
ば、様々な平均直径を有するが、組成が同じであるマイクロスフィアに対して、
大きな直径のマイクロスフィアでは、一般に、放出速度の低下および組織侵入の
減少が生じ、そして小さな直径のマイクロスフィアでは、反対の効果が生じる。
さらに、例えば、円筒形状のような他の粒子形状でも、球状形態に対して、その
ような代りの立体形状に固有の表面積対質量比が増すので、放出速度が修飾され
うる。注射用マイクロスフィアの直径は、例えば約5ミクロン〜約200ミクロ
ンのサイズ範囲にある。さらに好ましい実施態様では、マイクロスフィアの直径
は、約20〜約120ミクロンの範囲である。 【0056】 広範多様な生物分解性材料が、制御放出の注射用投与形を提供するために利用
されうる。当業者に知られる任意の医薬的に許容される生物分解性ポリマーが、
利用されうる。生物分解性制御放出材料は、約2年未満の期間にわたってインビ
ボで分解し、そして少なくとも50%の制御放出材料が約1年以内に、より好ま
しくは6ヵ月またはそれ未満で分解することが好ましい。さらに好ましくは、制
御放出材料は1〜3ヶ月以内に有意に分解し、そして少なくとも50%の材料が
非毒性残留物に分解され、そして体から除去され、そして100%の薬剤が、約
2週〜約2ヶ月の期間内に放出される。制御放出材料は、好ましくは加水分解に
よって分解し、そそて最も好ましくは、放出が維持されるのみならず、所望の放
出速度も提供するように、塊状腐食によるよりは表面腐食によって分解する。し
かし、これらの製剤の薬物動態的放出プロファイルは、所望の期間中に所望の可
逆的麻酔効果を提供するために、一次的、ゼロ次的、二相的または多相的であっ
てよい。 制御放出材料は生物適合性であるべきである。ポリマー材料の場合には、生物
適合性は、ポリマーを形成するモノマーおよび/またはポリマーのいずれかの標
準的な再結晶化によって増強される。 【0057】 適切な生物分解性ポリマーが、制御放出材料として利用されうる。ポリマー材
料は、ポリアクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポ
リ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、多糖
類、蛋白質性ポリマー、多糖類の可溶性誘導体、蛋白質性ポリマーの可溶性誘導
体、ポリペプチド、ポリエステル、およびポリオルトエステルまたはこれらのい
ずれかの混合物またはブレンドを包含しうる。多糖類は、ポリ−1,4−グルカ
ン、例えばスターチグリコーゲン、アミロース、アミロペクチン、およびその混
合物でよい。生物分解性の親水性または疎水性ポリマーは、ポリ−1,4−グル
カンの水溶性誘導体、例えば加水分解されたアミロペクチン、加水分解されたア
ミロペクチンのヒドロキシアルキル誘導体、例えばヒドロキシエチルスターチ(
HES)、ヒドロキシエチルアミロース、ジアルデヒドスターチなどでよい。本
発明の製剤に有用である好ましい制御放出材料の例は、ポリ無水物;乳酸対グリ
コール酸の重量比が4:1以下(すなわち80%以下の乳酸対20%以上のグリ
コール酸)である乳酸とグリコール酸とのコポリマー;およびポリオルトエステ
ルであり、ただしこれらは、触媒または分解増強化合物を含み、例えば少なくと
も1重量%でマレイン酸無水物のような無水触媒を含む。他の有用なポリマーと
しては、ゼラチンおよびフィブリンのようなタンパク質ポリマー、およびヒアル
ロン酸のような多糖類が挙げられる。ポリ乳酸はインビボで1年以上で分解する
ので、このような分解速度が望ましいか、または許容される状況下でのみ、この
ポリマーをそれ自身で利用しうる。 【0058】 ポリマー材料は、当業者に知られるいずれかの方法によって調製されうる。例
えば、ポリマー材料が、乳酸とグリコール酸とのコポリマーから構成される場合
、このコポリマーは、米国特許第4,293,539号(ルウィッグら)に説明
される手段によって調製できる。この開示を参照によりここに組み込む。簡潔に
は、ルウィッグは、容易に除去可能な重合触媒(例えば、ダウエックスHCR−
W2−Hのような強酸イオン交換樹脂)の存在下で乳酸とグリコール酸との縮合
によって該コポリマーを調製する。触媒の量は、重合にとって重要ではないが、
しかし一般に、組み合わせた乳酸とグリコール酸の総重量に対して約0.01か
ら約20重量部までである。重合反応は、約48〜約96時間で、好ましくは水
および副産物の除去を促進する減圧下で、約100℃〜約250℃の温度で、溶
媒なしに行われうる。その後、コポリマーを、融解した反応混合液を濾過して、
実質的に全ての触媒を除去することによって、または冷却した後、ジクロロメタ
ンまたはアセトンのような有機溶媒中に反応混合物を溶解し、そして濾過して触
媒を除去することによって回収する。 【0059】 特定の好ましい実施態様としてここに記載した製剤の基剤は、圧縮成形のよう
な方法よりも、エマルジョン調製、溶媒混合、噴霧乾燥またはホットメルトのよ
うな製剤中に該局所麻酔薬を均一に分散する方法を用いて調製される。所望の放
出プロファイルは、様々の放出速度を示すポリマーの混合物を使用することによ
って達成されうる。 マイクロスフィアの調製方法は、よく知られており、そして以下の実施例に代
表される。マイクロスフィアを調製する適切な方法の例は、溶媒蒸散、相分離お
よび流動化床コーティングである。 溶媒蒸散法では、該局所麻酔剤が有機溶媒に可溶である場合には、ポリマーを
揮発性有機溶媒に溶解し、薬剤をその有機相に添加し、2%未満のポリビニルア
ルコールを含む水中で有機相を乳化し、そして最終的に真空下で溶媒を除去して
、別個の硬化した均質で強固なマイクロスフィアを形成することによって、該局
所麻酔剤を生物分解性ポリマー中に捕捉しうる。 【0060】 相分離微小封入法は、ポリマー中に水溶性薬剤を捕捉して、マイクロカプセル
およびマイクロスフィアを調製するのに適切である。相分離は、シリコーン油の
ような非溶媒の添加により、有機溶媒からポリマーをコアセルベーション化する
ことに関与する。好ましい実施態様では、マイクロスフィアは、刊行された国際
特許出願WO95/13799号でのラムスタックら、1995年の方法によっ
て調製し得て、その開示はここに組込まれる。ラムスタックらの方法は、活性剤
およびポリマーを含む第一相、および活性剤を含む微粒子を形成するために、静
的混合装置から急冷用液体に汲み上げられる第二相を本質的に備える。第一およ
び第二相は、場合により実質的に不混和性であってよく、そして第二相は、好ま
しくはポリマーおよび活性剤のための溶媒を含まず、そして乳化剤の水性溶液を
含む。 【0061】 流動化床コーティングでは、薬剤は、ポリマーと共に有機溶媒中に溶解される
。その後、その溶液を、例えばウルスターの空気懸濁コーティング装置を通して
、加工して、最終マイクロカプセル製品を形成する。 本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放
出様式で放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての注射用製
剤、例えば上記の技術製品を包含する。 例えば、注射用組成物は、医薬的に許容される注射用溶媒中に複数の基剤を包
含してよく、そして上記基剤は、ポリ無水物、乳酸とグリコール酸とのコポリマ
ー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、タンパ
ク質、多糖類、およびその組合せからなる群から選択されるポリマーを含んでな
る生物適合性、生物分解性の制御放出材料を有効量で含有する。 【0062】制御放出経口投与形 オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの組合せを、錠剤およびカプセル
などの制御放出経口投与形として配合しうる。好ましい実施態様では、制御放出
経口投与形は、その投与形がヒトに投与されたときに、アゴニストの血中レベル
が、鎮痛的に有効なレベルで投与期間中維持され、そしてアンタゴニストが、オ
ピオイドアゴニストに関連した副作用を減少するために十分であるが、オピオイ
ドアゴニストの鎮痛効果を無効にするためには不十分であるレベルとなるように
、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する
。 【0063】 この出願に使用される場合、用語「放出速度」は、薬剤が、投与形から放出さ
れる速度を指す。薬剤の放出パターンは、その物理化学的特性などの特性の関数
である。溶解性が、このような特性の1つである。薬剤は、それらが体に吸収さ
れる前に、溶液状態である必要があるからである。経口投与形からの薬剤の放出
速度は、標準的な条件で行われるインビトロ試験法を用いて、例えば米国薬局方
パドルで、最初の1時間は模擬胃液中で、その後模擬腸液中で100rpmの条
件で、投与形からの薬剤の溶解速度を測定することによって測定されうる。本発
明の目的のため、放出速度は、インビボでの薬剤供給の代用測定値として使用さ
れうる。 【0064】 本発明の特定の実施態様では、制御放出経口投与形中のオピオイドアゴニスト
対アンタゴニストの比は、重量で約1:1から約100:1までである。好まし
い実施態様では、オピオイドアゴニストとアンタゴニストの比は、重量で約40
:1から約50:1まで、さらに好ましくは約20:1である。本発明の他の好
ましい実施態様では、オピオイド受容体アンタゴニストの投与量は、オピオイド
アゴニストの投与量より約100から約1000倍少ない。 【0065】 本発明による制御放出経口投与形は、当業者に利用できる方法を用いて調製さ
れうる。本発明の特定の実施態様では、制御放出錠剤は、制御放出マトリックス
中にオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを包含する。制御放出マトリッ
クスは、ゴム、セルロースエステル、アクリル酸樹脂、タンパク質由来の材料な
どの親水性および/または疎水性材料を包含しうる。これらの例は、排他的であ
ることを意味せず、オピオイドの制御放出を付与する効能のある医薬的に許容さ
れる任意の疎水性材料または親水性材料は、本発明において使用されうる。オピ
オイドアゴニスト粒子は、代替的または追加的に、水性媒体中で持続速度でオピ
オイドアゴニストの放出を許す材料によりフィルムコーティングされうる。フィ
ルムコートは、他の記載した特性と組合せて、所望のインビトロ放出速度を達成
するように選択される。本発明の持続的放出コーティング製剤は、非毒性、不活
性、かつ不粘性であり、色素および他のコーティング添加剤を保持することがで
き、滑らかで上質である強力な連続フィルムを形成する必要がある。 【0066】 オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む投与形は、場合
により、オピオイドアゴニスト放出の調節のため、または製剤の保護のために適
する1つ以上の材料で被覆されうる。1つの実施態様では、コーティングは、例
えば胃腸液にさらされたときに、pHに依存した、または依存しない放出を許す
ように提供される。pH依存性コーティングは、少なくとも約8時間、そして好
ましくは約12時間〜約24時間で無痛覚を患者に提供できるという吸収プロフ
ァイルが得られるように、胃腸(GI)管、例えば胃または小腸の所望の領域で
オピオイドを放出するように機能する。pH非依存性コーティングが望ましい場
合は、該コーティングは、周辺流動体、例えばGI管でのpH変化に関係なく、
オピオイドの最適な放出を達成するように設計される。GI管内の1つの望まし
い領域、例えば胃で一部の用量を放出し、そしてGI管内の別の領域、例えば小
腸で残りの用量を放出する組成物を調製することも可能である。 【0067】 製剤を得るためにpH依存性コーティングを用いた本発明の製剤は、反復作用
効果をも付与することができ、その場合、未保護薬剤は腸溶コートで被覆され、
そして胃で放出される一方で、腸溶コーティングによって保護されている残りは
、さらに胃腸管で放出される。本発明で用いうるpH依存性コーティングとして
は、シェラック、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセ
テートフタレート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン等が挙げられる。 【0068】 特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニスト/オピオイドアンタゴニ
スト組合せを含む基剤(例えば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子)は、(i
)アルキルセルロース;(ii)アクリル酸ポリマー;または(iii)その混
合物から選択される疎水性材料で被覆される。コーティングは、有機または水性
の溶液または分散液の形で適用されうる。コーティングは、所望の持続放出プロ
ファイルを得るために、基剤の約2〜約25%の重量増加を得るために適用され
うる。水性分散液から誘導されるコーティングは、本発明の譲受人に譲渡され、
そして参照によりここに組込まれた、例えば米国特許第5,273,760号お
よび第5,286,493号で詳細に記載される。 本発明によって使用されうる持続放出性の製剤およびコーティングの他の実施
例は、参照によりここに組込まれる本譲受人の米国特許第5,324,351号
;第5,356,467号、および第5,472,712号に包含される。 【0069】アルキルセルロースポリマー セルロース性材料およびポリマー、例えばアルキルセルロースは、本発明によ
りビーズを被覆するのに十分に適した疎水性材料を提供する。単なる例として、
好ましいアルキルセルロース性ポリマーは、エチルセルロースであるが、当業者
は、他のセルロースおよび/またはアルキルセルロースポリマーが、単独で、ま
たは任意の組合せで、本発明による疎水性コーティングの全部または一部として
十分に使用されうることが分かる。 【0070】 市販で利用できるエチルセルロースの水性分散液の1つは、登録商標アクアコ
ート(FMC社、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア)である。登録商標ア
クアコートは、水に不混和性である有機溶媒中にエチルセルロースを溶解し、そ
の後そのものを界面活性剤または安定化剤の存在下で水中で乳化させることによ
って調製される。数ミクロンの液滴を生じるまで均質化した後、有機溶媒を、真
空蒸散して、偽ラテックスを形成する。可塑剤は、調製相において偽ラテックス
中に組込まれない。したがって、これをコーティング剤として使用する前に、登
録商標アクアコートを適切な可塑剤と良く混合することが必要である。 【0071】 エチルセルロースの別の水性分散液は、登録商標シュアリース(カラーコン社
、米国ペンシルベニア州ウエストポイント)として市販で利用できる。この製品
は、調製中に可塑剤を分散液に組込むことによって、調製される。ポリマー、可
塑剤(ジブチル・セバケート)、および安定化剤(オレイン酸)のホットメルト
を、均質混合物として調製し、そしてそれをアルカリ性溶液で希釈して、基剤に
直接的に使用しうる水性分散液を得る。 【0072】アクリル酸ポリマー 本発明の好ましい実施態様では、制御放出コーティングを含む疎水性材料は、
医薬的に許容されるアクリル酸ポリマーであり、そして限定でなく、アクリル酸
およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエ
チルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ
(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタ
クリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー
、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタ
クリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。 【0073】 ある種の好ましい実施態様では、アクリル酸ポリマーは、1つ以上のアンモニ
オメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリ
マーは、当業界でよく知られており、そして低含量の4級アンモニウム基を有す
るアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてNF X
VIIに記載されている。 所望の溶解プロファイルを得るために、様々な物理特性、例えば中性(メタ)
アクリル酸エステルに対する4級アンモニウム基の様々なモル比を有する2つ以
上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組込むことが必要であろう。 【0074】 ある種のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明において使用しうるpH
依存性コーティングを調製するために有用である。例えば、ジエチルアミノエチ
ルメタクリレートおよび他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマ
ーのファミリーがあり、これは、メタクリル酸コポリマーまたはポリマー性メタ
クリレートとしても知られ、ローム・テク社から登録商標オイドラジットとして
市販されている。数種の異なる型の登録商標オイドラジットがある。例えば、登
録商標オイドラジットEは、酸性媒体で膨張および溶解するメタクリル酸コポリ
マーの例である。登録商標オイドラジットLは、およそpH<5.7で膨張せず
、そしておよそpH>6で可溶であるメタクリル酸コポリマーである。登録商標
オイドラジットSは、およそpH<6.5で膨張せず、そしておよそpH>7で
可溶である。登録商標オイドラジットRLおよび登録商標オイドラジットRSは
水膨張性であり、そしてこれらのポリマーによって吸収される水量はpH依存性
であるが、登録商標オイドラジットRLおよびRSで被覆された投与形はpH非
依存的である。 【0075】 特定の好ましい実施態様では、アクリル酸コーティングは、それぞれ、登録商
標オイドラジットRL30Dおよび登録商標オイドラジットRS30Dの商標名
の下にローム・ファルマから市販されている2つのアクリル酸樹脂ラッカーの混
合物を包含する。登録商標オイドラジットRL30Dおよび登録商標オイドラジ
ットRS30Dは、低含量の4級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタ
クリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残りの中性(メタ)ク
リル酸エステルのモル比は、登録商標オイドラジットRL30Dで1:20であ
り、そして登録商標オイドラジットRS30Dで1:40である。平均分子量は
、約150,000である。コード名称RL(高透過性)およびRS(低透過性
)は、これらの剤の透過特性を意味する。登録商標オイドラジットRL/RS混
合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、これから形成されるコーティ
ングは、水溶液および消化液中で膨張性で、そして透過性である。 【0076】 本発明の登録商標オイドラジットRL/RS分散体は、望ましい溶解プロファ
イルを示す持続放出製剤を最終的に得るために、所望の任意の比で一緒に混合さ
れうる。所望の持続放出製剤は、例えば、100%登録商標オイドラジットRL
、50%登録商標オイドラジットRLと50%登録商標オイドラジットRS、そ
して10%登録商標オイドラジットRLと90%登録商標オイドラジットRSか
ら誘導される遅延剤コーティングから得られうる。もちろん、当業者は、例えば
登録商標オイドラジットLのような他のアクリル酸ポリマーも使用しうることを
認識する。 【0077】 コーティングが、疎水性材料の水性分散物を包含する本発明の実施態様では、
疎水性材料の水性分散物における有効量の可塑剤の含有により、持続放出コーテ
ィングの物理特性がさらに修飾される。例えば、エチルセルロースは、比較的高
いガラス遷移温度を有し、そして標準的コーティング条件下で柔軟性フィルムを
形成しないので、これをコーティング材料として使用する前に、持続放出コーテ
ィングを含むエチルセルロースコーティングに可塑剤を組込むことが好ましい。
一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に基
づき、例えば大抵の場合は、フィルムの形成剤の重量の約1〜約50重量%であ
る。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および適用方法を用いた
注意深い実験の後にのみ適切に決定されうる。 【0078】 エチルセルロースのための適切な可塑剤の例としては、水不溶性可塑剤、例え
ばジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチ
ルシトレート、およびトリアセチンがあるが、他の水不溶性可塑剤(アセチル化
モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油など)も使用しうる。トリエチ
ルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のために特に好ましい
可塑剤である。 【0079】 本発明のアクリル酸ポリマーのために適切な可塑剤の例としては、限定でなく
、クエン酸エステル、例えばトリエチルシトレートNF XVI、トリブチルシ
トレート、ジブチルフタレート、およびおそらく1,2−プロピレングリコール
が挙げられる。登録商標オイドラジットRL/RSラッカー溶液などのアクリル
酸フィルムから形成されるフィルムの弾性を高めるために適していると立証され
たその他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエ
チルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンなどある。トリエチルシトレー
トは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のために特に好ましい可塑剤であ
る。 【0080】 少量のタルクの添加が、加工中に水性分散物が粘性になる傾向を減少させ、そ
して艶出剤として作用することもさらに知られている。 オピオイドアゴニストで既に被覆されているヌ・パリエル18/20ビーズな
どの不活性医薬ビーズを被覆するために、疎水性制御放出コーティング材料が使
用される場合、その後、複数の生成した固形制御放出ビーズを、実質的に非放出
性形態のオピオイドアンタゴニストと共に、ゼラチンカプセルに入れうる。その
投与形は、周辺流動体、例えば胃液または溶解媒体によって摂取および接触され
たときに、オピオイドアゴニストの有効な制御放出用量を提供する。 【0081】 本発明の制御放出ビーズ製剤は、例えば摂取された後、胃液に、その後腸液に
さらされたときに、オピオイドアゴニストをゆっくりと放出する。本発明の製剤
の制御放出プロファイルを、例えば、疎水性材料による重ね塗りの量を変化させ
、可塑剤を疎水性材料に添加する様式を変更することにより、疎水性材料に対す
る可塑剤の量を変化させることにより、追加の成分または賦形剤の添加により、
調製法を改変させることなどにより、修飾しうる。最終産物の溶解プロファイル
も、例えば、遅延剤コーティングの厚みを増加または減少させることによって、
修飾しうる。 【0082】 オピオイドアゴニストにより被覆される球状体またはビーズを、例えば、薬剤
を水に溶解し、その後ウスター挿入物を用いて、ヌ・パリエル18/20ビーズ
のような基剤上に前記溶液を噴霧することによって調製しうる。場合により、別
の成分をも、ビーズへのオピオイドの結合を支援し、および/または溶液を着色
するために、ビーズを被覆する前に添加しうる。例えば、着色剤(例えば、登録
商標オパドライ、カラーコン社から市販で入手可能)と共に、またはそれなしに
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む生成物を、これをビーズに塗布
する前に、溶液および(例えば約1時間)混合した溶液に添加しうる。この実施
例ビーズにおいて生成した被覆基剤は、場合により、疎水性制御放出コーティン
グから治療活性剤を分離するために、防壁剤により重ね塗りされうる。適切な防
壁剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、
当業界で知られる任意のフィルム形成剤を使用しうる。防壁剤は、最終生成物の
溶解速度に影響しないことが好ましい。 【0083】 その後、該ビーズは、疎水性材料の水性分散物で重ね塗りされうる。疎水性材
料の水性分散物は、好ましくは有効量の可塑剤、例えばトリエチルシトレートを
更に包含する。登録商標アクアコートまたは登録商標シュアリーズなどの予め配
合されたエチルセルロースの水性分散物を使用しうる。登録商標シュアリーズを
使用する場合、可塑剤を別個に添加する必要性はない。あるいは、登録商標オイ
ドラジットなどのアクリル酸ポリマーが予め配合された水性分散物を使用しうる
。 【0084】 本発明のコーティング溶液は、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤、および
溶媒系(すなわち水)に加えて、優雅さおよび製品区別を提供する着色剤を含有
する。色を、疎水性材料の水性分散物の代わりに、またはそれに加えて、治療上
有効な剤の溶液に添加しうる。例えば、色を、せん断力により水溶性ポリマー溶
液に添加し、それから低せん断力により可塑化登録商標アクアコートに添加する
ことによって、アルコールまたはポリエチレングリコールベースの色分散物、粉
砕アルミニウム・レーキおよび二酸化チタンのような不透明剤の使用を介して、
色を登録商標アクアコートに添加しうる。あるいは、本発明の製剤に色提供する
適切な任意の方法を使用しうる。アクリル酸ポリマーの水性分散物が使用される
場合に、色を製剤に提供する適切な成分としては、二酸化チタンおよび着色色素
、例えば酸化鉄色素が挙げられる。しかし色素の組込みは、コーティングの遅延
効果を増加しうる。 【0085】 可塑化疎水性材料は、当業界で知られる任意の適切な噴霧装置を用いて噴霧す
ることによって、治療上活性な剤を包含する基剤に塗布されうる。好ましい方法
では、底部から注入された空気ジェットがコア材料を流動化し、そして乾燥をも
たらす一方で、アクリル酸ポリマーコーティングが噴霧されることを特徴とする
ウルスター流動化床系が使用される。被覆された基剤が水性溶液、例えば胃液に
さらされたときに、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの予
め決定された制御放出を得るために十分な量の疎水性材料を、治療上活性な剤の
物理特性、可塑剤の組込み方法などを考慮しながら、適用するのが好ましい。疎
水性材料で被覆した後、場合により、登録商標オパドライのようなフィルム形成
剤をそのビーズに更に重ね塗りする。この重ね塗りは、とにかくビーズの密集化
を実質的に減少させるために供される。 【0086】 本発明の制御放出製剤からの治療上活性な剤の放出は、1つ以上の放出修飾剤
の添加によって、またはコーティングを通る1つ以上の経路を提供することによ
っても影響され、すなわち所望の速度に調節されうる。疎水性材料対水溶性材料
の比は、要因の中でも特に、必要な放出速度および選択する材料の溶解性特性に
よって決定される。 孔形成剤として機能する放出修飾剤は、有機または無機であってよく、そして
使用環境でコーティングから溶解、抽出または浸出されうる材料を包含する。孔
形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1つ以上の親水性材料を
包含しうる。放出修飾剤は、半透過性ポリマーをも包含しうる。特定の好ましい
実施態様では、放出修飾剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトー
ス、金属ステアレート、およびそれらの混合物から選択される。本発明の持続放
出コーティングは、スターチおよびゴムのような腐食促進剤も含有しうる。 【0087】 本発明の持続放出コーティングは、使用環境で微小孔単層を作るのに有用な材
料、例えば、カルボネート基が重合鎖で再生するカルボン酸の線状ポリエステル
から構成されるポリ炭化水素をも含有しうる。 本発明の持続放出コーティングはまた、少なくとも1つの通路、開口部などを
有する出口手段を含有しうる。通路は、米国特許第3,845,770号;第3
,916,889号;第4,063,064号;および第4,088,864号
(これらの全ては、参照によりここに組込まれる)で開示されるものと同様の方
法によって形成されうる。通路は、円形、三角、四角、楕円形、不規則等のよう
ないずれかの形状を示しうる。 【0088】 本発明の他の実施態様では、制御放出製剤は、上に説明されるとおり制御放出
コーティングを有するマトリックスを介して達成される。本発明は、オピオイド
アゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト粒子を含む持続放出錠剤をも包含し
、この場合、アゴニストおよびアンタゴニストが制御放出マトリックス中に分散
され、このマトリクスが、好ましい範囲内のオピオイドアゴニストのインビトロ
溶解速度を提供し、そしてオピオイドアゴニストをpH依存的またはpH非依存
的に放出する。制御放出マトリックス中に含有するために適する材料は、マトリ
ックスの形成に使用される方法に依る。 【0089】 例えばマトリックスは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニス
トに加えて、親水性および/または疎水性材料、例えばゴム、セルロースエーテ
ル、アクリル酸樹脂、タンパク質誘導材料を含みうる。このようなマトリックス
は、消化性の長鎖(C8〜C50、特にC12〜C40)の置換または未置換炭化水素
、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および
植物性油およびワックス、およびステアリルアルコール;およびポリアルキレン
グリコールも含みうる。これらのポリマーの中で、アクリル酸ポリマー、特に登
録商標オイドラジットRSPO−セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキル
セルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口投与形は、1
〜80(重量)%の少なくとも1つの親水性または疎水性材料を含む。疎水性材
料が炭化水素である場合、炭化水素は、好ましくは、25〜90℃の融点を示す
。長鎖炭化水素材料の中でも、脂肪(脂肪族)アルコールが好ましい。経口投与
形は、60(重量)%までの少なくとも1つの消化性長鎖炭化水素を含みうる。
特定の実施態様では、経口投与形は、制御放出マトリックスの一部として60(
重量)%までの少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含む。 【0090】 疎水性材料は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリ
ル酸ポリマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化
植物油、またはその混合物からなる群から選択される。本発明の特定の好ましい
実施態様では、疎水性材料は、医薬的に許容されるアクリル酸重合体であり、限
定でなく、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート、
メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチ
ルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル
酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(
メチル・メタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレ
ート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメ
タクリレートコポリマーなどである。他の実施態様では、疎水性材料は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロースなどの材料
およびその混合物から選択される。好ましい疎水性材料は、水不溶性であり、多
かれ少なかれ著しい親水性および/または疎水性傾向を示す。好ましくは、本発
明で有用な疎水性材料は、約30〜約200℃、好ましくは約45〜約90℃の
融点を示す。前記リストは排他的ではなく、オピオイドアゴニストおよびオピオ
イドアンタゴニストの制御放出を付与する効能のある任意の医薬的に許容される
疎水性材料または親水性材料は、本発明において使用しうる。 【0091】 疎水性材料は、天然または合成ワックス、脂肪アルコール(ラウリル、ミリス
チル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコール)、脂肪
酸、例えば限定でなく脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド(モノ−、ジ−および
トリ−グリセリド)、水素化脂質、炭化水素、正常なワックス、ステアリン酸、
ステアリルアルコール、および炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料を
含みうる。適切なワックスとしては、例えば、蜜蝋、グリコワックス、およびカ
ルナバワックスが挙げられる。本発明の目的のために、ワックス様物質は、一般
に室温で固形であり、そして約30〜約100℃の融点を示す任意の材料として
定義される。 【0092】 本発明によって使用しうる適切な疎水性材料は、消化性の長鎖(C8〜C50
特にC12〜C40)の置換または未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール
、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物性油および天然および合成ワ
ックスを含む。約25〜約90℃の融点を示す炭化水素が好ましい。長鎖炭化水
素材料の中で、脂肪(脂肪族)アルコールが、特定の実施態様で好ましい。経口
投与形は、60(重量)%までの少なくとも1つの消化性長鎖炭化水素を含みう
る。 2つ以上の疎水性材料の組合せが、マトリックス製剤中に含まれうる。別の疎
水性材料が含まれる場合、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、
およびそれらの混合物から選択されるのが好ましい。例は、蜜蝋、カルナバワッ
クス、ステアリン酸およびステアリルアルコールである。このリストは排他的で
はない。 【0093】 適切なマトリックスの一例は、少なくとも1つの水溶性ヒドロキシアルキルセ
ルロース、少なくとも1つのC12〜C30、好ましくはC14〜C22の脂肪族アルコ
ール、および場合により、少なくとも1つのポリアルキレングリコールを包含す
る。少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロ
キシエチルセルロースなどのヒドロキシ(C1〜C6)アルキルセルロースである
。本発明の経口投与形中の少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースの量
は、特に、必要とされる正確なオピオイド放出速度によって決定される。少なく
とも1つの脂肪族アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコ
ール、またはステアリルアルコールである。しかし、本発明の経口投与形の特に
好ましい実施態様では、少なくとも1つの脂肪族アルコールは、セチルアルコー
ルまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口投与形中の少なくとも
1つの脂肪族アルコールの量は、上記のとおり、必要とされる正確なオピオイド
放出速度によって決定される。それは、少なくとも1つのポリアルキレングリコ
ールが経口投与形中に存在するか、しないかによる。少なくとも1つのポリアル
キレングリコールが不在の場合は、経口投与形は、好ましくは、少なくとも1つ
の脂肪族アルコールを20〜50(重量)%で含む。少なくとも1つのポリアル
キレングリコールが経口投与形中に存在する場合、少なくとも1つの脂肪酸アル
コールと少なくとも1つのポリアルキレングリコールの合計重量が、総投与量の
20〜50(重量)%となる。 【0094】 1つの実施態様では、例えば、少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロー
スまたはアクリル酸樹脂と少なくとも1つの脂肪族アルコール/ポリアルキレン
グリコールとの比は、相当な程度で、製剤からのオピオイドの放出速度を決定す
る。少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースと少なくとも1つの脂肪族
アルコール/ポリアルキレングリコールとの比は、好ましくは1:2〜1:4、
特に好ましくは1:3〜1:4である。 少なくとも1つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリ
コールまたは、好ましくはポリエチレングリコールでよい。少なくとも1つのポ
リアルキレングリコールの数平均分子量は、好ましくは1,000〜15,00
0、特には1,500〜12,000である。 別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース(特にエチルセルロ
ース)、C12〜C36脂肪族アルコール、および場合により、ポリアルキレングリ
コールを包含する。 別の好ましい実施態様では、マトリックスは、少なくとも2つの疎水性材料の
医薬的に許容される組合せを包含する。 上記成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば薬
学業界で通常である希釈剤、滑剤、バインダー、顆粒化助剤、着色剤、風味剤お
よびグライダントをも含みうる。 【0095】 本発明による固形の制御放出経口投与形の調製を促進するために、当業者に知
られているマトリックス製剤の任意の調製方法が使用されうる。例えば、マトリ
ックスへの組込みは、例えば、(a)少なくとも1つの水溶性ヒドロキシアルキ
ルセルロースおよびオピオイドアゴニスト/オピオイドアンタゴニストを含む顆
粒を形成し;(b)ヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒を、少なくとも1
つのC12〜C36脂肪族アルコールと混合し;そして(c)場合により、顆粒を圧
縮および成形することによってもたらされうる。好ましくは、この顆粒は、ヒド
ロキシアルキルセルロース/オピオイドアゴニスト/オピオイドアンタゴニスト
を水により湿式造粒することによって、形成される。この工程の特に好ましい実
施態様では、湿式造粒工程の間に加えられる水の量は、好ましくはオピオイドの
乾燥重量の1.5〜5倍、特に1.75〜3.5倍である。 【0096】 さらに他の代替の実施態様では、活性成分と球体化剤とを球体化して、球状体
を形成しうる。微小結晶性セルロースが、好ましい。適切な微小結晶性セルロー
スは、例えば、アビセルPH101(商標、エフエムシー・コーポレーション)
として販売される材料である。このような実施態様では、活性成分および球体化
剤に加えて、球状体はバインダーも含みうる。適切なバインダー、例えば低粘度
の水溶性ポリマーは、医薬業界で当業者によく知られている。しかし、水溶性ヒ
ドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ま
しい。さらに(あるいは)、球状体は、水不溶性ポリマー、特にアクリル酸ポリ
マー、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリ
マー、またはエチルセルロースを含みうる。このような実施態様では、持続放出
コーティングは、一般に疎水性材料、例えば(a)ワックスを、単独または脂肪
アルコールとの組合せで;または(b)シェラックもしくはゼインを含む。 【0097】 持続放出マトリックスは、溶融造粒または溶融押出技術を介しても調製されう
る。一般に、溶融造粒技術は、標準的な固形疎水性材料、例えばワックスを溶融
させ、それに粉末薬剤を組込むことに関与する。持続放出投与形を得るために、
別の疎水性物質、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリル酸ポリマーを
、溶融ワックス疎水性材料に組込むことが必要でありうる。溶融造粒技術を介し
て調製される持続放出製剤の例は、本発明の譲受人に譲渡され、参照によりここ
に組込まれる米国特許第4,861,598号に見られる。 追加の疎水性材料は、1つ以上の水不溶性ワックス様熱硬化性物質を包含して
よく、これはおそらく上記の1つ以上の水不溶性ワックス様物質より疎水性の少
ない1つ以上のワックス様熱硬化性物質と混合される。一定の放出を達成するた
めに、製剤中の各ワックス様物質は、最初の放出相の間、胃腸液中で実質的に非
分解性で、かつ不溶性であるべきである。有用な水不溶性ワックス様物質は、約
1:5,000(w/w)より低い水溶解性を示すものでありうる。 【0098】 上の成分に加えて、持続放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば薬
学業界で通常である希釈剤、滑剤、バインダー、造粒補助、着色剤、風味剤、お
よびグライダントをも含みうる。これらの別の材料の量は、所望の製剤に所望の
効果を供するのに十分である。上の成分に加えて、溶融押出多粒子を組込む持続
放出マトリックスは、所望なら粒子の約50重量%までの量で、薬学業界で通常
である希釈剤、滑剤、バインダー、造粒補助、着色剤、風味剤、およびグライダ
ントをも含みうる。 経口投与形を製剤するために使用されうる医薬的に許容される担体および賦形
剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical E
xcipients,アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション
(1986年)に記載され、ここに参照して組込まれる。 【0099】 本発明による適切な溶融押出マトリックスの調製は、例えば、少なくとも1つ
の疎水性材料および好ましくは追加の疎水性材料と共に、オピオイドアゴニスト
、オピオイドアンタゴニストを混錬して、均質な混合物を得る工程を包含しうる
。その後、均質混合物は、少なくとも、その混合物を十分に軟化させ、これを押
出すために十分な温度まで加熱される。その後、生じた均質混合物を押出して、
ストランドを形成させる。押出物は、好ましくは、着色され、そして当業界で知
られる任意の手段によって多粒子に切断される。ストランドを冷却し、そして多
粒子に切断する。押出物は、好ましくは、約0.1から約5mmまでの直径を示
し、そして約8〜約24時間、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの持
続放出を提供する。 【0100】 本発明の溶融押出を調製する任意の方法は、押出装置に直接的に、疎水性材料
、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト、そして場合によりバインダーを
計量し;均質混合物を加熱し;均質混合物を押出して、それによりストランドを
形成し;均質混合物を含むストランドを冷却し;そのストランドを約0.1mm
〜約12mmのサイズを示す粒子に切断することを含む。本発明のこの態様では
、比較的継続性の調製工程が認識される。 押出されたストランドの厚みを変えるために、押出装置の開口または出口ポー
トの直径も調節されうる。さらに、押出装置の出口部分は円形である必要はない
;それは、長円、長方形などでもよい。出るストランドは、ホットワイヤカッタ
ー、ギロチンなどを用いて粒子にまで小さくしうる。 【0101】 溶融押出多粒子系は、押出装置の出口に応じて、例えば、顆粒、球状体、また
はペレットの形態でありうる。本発明の目的のために、用語「溶融押出多粒子」
および「溶融押出多粒子系」および「溶融押出粒子」は、好ましくは類似のサイ
ズおよび/または形状の範囲内にあり、そして1つ以上の活性剤および1つ以上
の賦形剤を含み、好ましくは上記の疎水性材料を包含する複数の単位物を指す。
この点で、溶融押出多粒子は、約0.1〜約12mmの長さ、そして約0.1〜
約5mmの直径を有する。さらに、溶融押出多粒子は、このサイズ範囲内で任意
の立体形状でありうることを理解すべきである。あるいは、押出物は、簡単に所
望の長さに切断され、そして球体化工程の必要性なしに、治療上活性な剤の単位
用量に分割されうる。 【0102】 1つの好ましい実施態様では、経口投与形は、カプセル内に溶融押出多粒子の
有効量を包含するように調製される。例えば、複数の溶融押出多粒子は、摂取さ
れ、胃液に接触された時に有効な持続放出用量を提供するために十分な量で、ゼ
ラチンカプセルに入れられうる。 別の好ましい実施態様では、適切な量の多粒子押出物を、オピオイドアンタゴ
ニストの被覆粒子と組み合わせ、そして標準技術により通常の錠剤化装置を用い
て、経口錠剤に圧縮される。錠剤(圧縮および成形された)、カプセル(硬質お
よび軟質ゼラチン)および丸剤を作る技術および組成物は、ここに参照して組込
まれるRemington’s Pharmaceutical Scienc
es,(オーサー・オーソル編集者)、1553〜1593頁(1980年)に
も記載される。 【0103】 さらに別の好ましい実施態様では、押出物は、詳細には上記の通りに、そして
参照によりここに組込まれる米国特許第4,957,681号(クリメッシュら
)に説明されるとおり、錠剤に成形されうる。 場合により、持続放出コーティング、例えば上記の持続放出コーティングによ
り、持続放出溶融押出多粒子系または錠剤を被覆してもよく、またはゼラチンカ
プセルをさらに被覆してもよい。このようなコーティングは、好ましくは、約2
〜約30%の重量増加レベルを得るために十分な量の疎水性材料を含むが、この
重ね塗りは、特に、利用される特定のオピオイド鎮痛化合物の物理特性および所
望の放出速度に、より大きく依存しうる 【0104】 本発明の溶融押出単位投与形は、封入する前に、上記の1つ以上の治療活性剤
を含む溶融押出多粒子の組合せをさらに包含しうる。さらに、単位投与形は、即
座の治療効果のために多量の即時放出オピオイドアゴニストをも包含しうる。即
時放出オピオイドアゴニストは、例えば、ゼラチンカプセル内で分離ペレットと
して組込まれうるか、または投与形(例えば、制御放出コーティングまたはマト
リックスベース)の調製後に、多粒子の表面にコーティングされうる。本発明の
単位投与形は、所望の効果を達成する制御放出ビーズおよびマトリックス多粒子
の組合せも含みうる。 【0105】 本発明の持続放出製剤は、好ましくは、摂取され、胃液に、次に腸液にさらさ
れたときに、オピオイドアゴニストをゆっくりと放出する。本発明の溶融押出製
剤の持続放出プロファイルは、例えば、遅延剤、すなわち、疎水性材料の量を変
化させることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変化させることによっ
て、追加の成分または賦形剤の組込によって、調製方法を変えることなどによっ
て、改変されうる。 本発明の他の実施態様では、溶融押出材料は、オピオイドアゴニストおよび/
またはオピオイドアンタゴニスト被覆粒子を含まずに調製され、その後、それを
押出物に添加する。このような製剤は、一般に、押出マトリックス材料と共に混
錬された薬剤を有し、その後、その混合物を、オピオイドアゴニストのゆっくり
とした放出を提供するために、錠剤化される。このような製剤は、例えば、製剤
に含まれる治療活性剤が、疎水性材料および/または遅延剤材料を軟化させるた
めに必要とされる温度に敏感である場合に有利でありうる。 【0106】 特定の実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、第一の放出マトリックス
に分散されるオピオイドアンタゴニストを含む顆粒として存在し、そしてオピオ
イドアゴニストは、第二の制御放出マトリックスに分散されるオピオイドアゴニ
ストを含む顆粒として存在し、そして第一の制御放出マトリックスは、オピオイ
ドアンタゴニストの制御放出を提供し、そして第二のマトリックスは、オピオイ
ドアゴニストの制御放出を提供する。特定の好ましい実施態様では、第一および
第二のマトリックスは、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト
に、実質的に同じ速度で放出させる。他の実施態様では、オピオイドアンタゴニ
ストは、制御放出マトリックスに分散されるアンタゴニストを含む顆粒として調
製され、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストが実質的に同じ
速度で放出されるように、上記顆粒を、オピオイドアゴニストと別の制御放出材
料と組み合わせる。 【0107】追加薬剤 本発明の経口投与形は、さらに、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト
に加えて、相乗的に作用する、またはしない1つ以上の薬剤を包含しうる。した
がって、ある実施態様では、2つのオピオイドアゴニストの組合せが、オピオイ
ドアンタゴニストに加えて、投与形に包含されうる。例えば、投与形は、半減期
、溶解性、効能、および前述のいずれかの組合せなどの異なる特性を示す2つの
オピオイドアゴニストを包含しうる。さらに別の実施態様では、1つ以上のオピ
オイドアゴニストが包含され、そしてさらに非オピオイド薬剤も、オピオイドア
ンタゴニストに加えて、包含される。このような非オピオイド薬剤は、好ましく
はさらなる無痛覚を提供し、そして例えばアスピリン、アセトアミノフェン;非
ステロイド性抗炎症剤(「NSAIDS」)、例えばイブプロフェン、ケトプロ
フェンなど;N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニス
ト、例えばモルフィナン、例えばデキストロメトロファンまたはデキストロファ
ン、またはケタミン;サイコオキシゲナーゼII阻害剤(「COX−II阻害剤」)
;および/またはグリシン受容体アンタゴニスト、などである。 【0108】 本発明の特定の好ましい実施態様では、本発明は、NSAIDまたはCOX−
2阻害剤のような別の非オピオイドアゴニストを含有するので、低用量のオピオ
イド鎮痛剤の使用が可能となる。少量の一方または両方の薬剤を使用することに
よって、ヒトでの有効な痛み管理に伴う副作用が減少される。 適当な非ステロイド性抗炎症剤は、例えばイブプロフェン、ジクロフェナック
、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、
フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カプロフ
ェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフ
ェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、
ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、
チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック
、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフル
ム酸、トルフェナム酸、ジフルリザール、フルフェニザール、ピロキシカム、ス
ドキシカム又はイソキシカム、等である。この薬剤の有用な投与量は、当業者に
よく知られている。 【0109】 N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニストは、当業
界でよく知られ、そして例えばモルフィナン、例えばデキストロメソルファンま
たはデキストロルファン、ケタミン、d−メタドンまたはその医薬的に許容され
る塩を包含する。本発明の目的のために、用語「NMDAアンタゴニスト」は、
NMDA受容体活性化による主要な細胞内事象を遮断する薬剤、例えばGM1
たはGT1bのようなガングリオシド、トリフルオロペラジンのようなフェノチオ
アジン、またはN−(6−アミノテキシル)−5−クロロ−1−ナフタレンスル
ホナミドのようなナフタレンスルホナミドをも包含する。これらの薬剤は、例え
ば米国特許第5,321,012号および第5,556,838号(両方ともマ
イヤーら)において、中毒性薬剤、例えばモルヒネ、コデインなどのような麻薬
性鎮痛剤に対する寛容性および/または依存性の発生を阻害すること、そして米
国特許第5,502,058号(マイヤーら)において、慢性の痛みを治療する
ことが記載されている。上記文献を参照によりここに組込む。NMDAアンタゴ
ニストは、単独で、またはこれらのメイヤーらの特許で記載されるとおり、リド
カインのような局所麻酔剤と組合せて包含されうる。 グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性の痛み治療、およびそのよう
な薬剤が、参照によりここに組込まれる米国特許第5,514,680号(ウェ
ーバーら)に記載されている。 【0110】 COX−2阻害剤は、当業界で報告され、そして多くの化学構造が、シクロオ
キシゲナーゼ−2の阻害を生じることが知られている。COX−2阻害剤は、例
えば、米国特許第5,616,601号;第5,604,260号;第5,59
3,994号;第5,550,142号;第5,536,752号;第5,52
1,213号;第5,475,995号;第5,639,780号;第5,60
4,253号;第5,552,422号;第5,510,368号;第5,43
6,265号;第5,409,944号;および第5,130,311号に記載
されており、その全てを参照によりここに組込む。特定の好ましいCOX−2阻
害剤は、セレコキシブ(SC−58635)、DUP−697、フロスリド(C
GP−28238)、メロキシカム、6−メトキシ−2−ナフチル酢酸(6−M
NA)、MK−966(ビオキシとしても知られている)、ナブメトン(6−M
NAのプロドラッグ)、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−5
8215、T−614;またはその組合せ、などである。体重キログラム当たり
、1日当たり約0.005mgから約140mgの桁でのCOX−2阻害剤の投
与量レベルは、オピオイド鎮痛剤と組合せて治療的に有効である。あるいは、患
者当たり、1日当たり約0.25mgから約7gまでのCOX−2阻害剤が、オ
ピオイド鎮痛剤と組合せて投与される。 さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を供する非オピオイド薬剤
、例えば鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等が
包含されうる。 【0111】 本発明の特定の好ましい実施態様では、制御放出経口投与形は、アセトミノフ
ェンと組合せて、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを包含
する。 アセトアミノフェンは、頭痛、神経痛、および骨格筋の痛みのような穏やかな
ものから中程度までの痛みを治療するために利用される鎮痛薬/下熱剤である。
推奨される一日成人用量は、4時間毎に約325から約650mgであり、24
時間で4gの総量を超過しない。即時放出するアセトアミノフェンの最大限用量
は、一般に約1000mgと考えられる。 本発明の組合せ製剤および方法は、上記のようなアセトアミノフェン用量、ま
たは4時間の投与間隔当たりより少ない用量を包含しうる。したがって、本発明
によって調製される制御放出製剤は、325〜650mg用量より多い総アセト
アミノフェン用量を包含してよいが、その用量は、より長い投与間隔(例えば8
時間以上)をかけて制御放出様式で放出されうる。 【0112】 本発明の製剤および方法でのアセトアミノフェンおよびオピオイドアゴニスト
の投与量は、すでに市販で入手可能であり、そして臨床医によって認められた投
与量に類似であるか、または同じであってよい。アセトアミノフェンは、米国で
はオピオイドアゴニスト、すなわちコデイン、オキシコドンおよびヒドロコドン
との固定された組合せで市販で入手できる。アセトアミノフェン/コデイン組合
せの典型的な経口カプセル投与量は、325mgアセトアミノフェンおよび15
mgコデインホスフェート、325mgアセトアミノフェンおよび30mgコデ
インホスフェート、並に325mgアセトアミノフェンおよび60mgコデイン
ホスフェートを包含する。錠剤は、典型的に、300mgアセトアミノフェンお
よび7.5mgのコデインホスフェート、300mgアセトアミノフェンおよび
15mgコデインホスフェート、300mgアセトアミノフェンおよび30mg
コデインホスフェート、並に300mgアセトアミノフェンおよび60mgコデ
インホスフェートを包含する。 【0113】 ヒドロコドン/アセトアミノフェン・カプセルは、典型的には、5mgヒドロ
コドン(二酒石酸塩として)および500mgアセトアミノフェンの固定組合せ
で利用できる。ヒドロコドン/アセトアミノフェン錠剤は、典型的には、500
mgアセトアミノフェンおよび2.5mgヒドロコドン二酒石酸塩、500mg
アセトアミノフェンおよび5mgヒドロコドン二酒石酸塩、500mgアセトア
ミノフェンおよび7.5mgヒドロコドン、7.5mgヒドロコドン二酒石酸塩
および650または750mgアセトアミノフェン、並に10mgヒドロコドン
二酒石酸塩および500、650、660mgアセトアミノフェンの固定組合せ
で利用できる。オキシコドン/アセトアミノフェン・カプセルおよびカプレット
は、5mgオキシコドン(塩酸塩として)および500mgアセトアミノフェン
の固定組合せで利用でき、そして錠剤は、5mgオキシコドン塩酸塩および32
5mgアセトアミノフェンとして利用できる。 【0114】 上記の固定組合せは、単に情報のためのものであり、本発明内に包含される製
剤に含まれるオピオイドとアセトアミノフェンの可能性のある相対的量を制限す
ることを意図しない。本発明に開示されるとおり、特定の実施態様では、本発明
に包含されるオピオイドアゴニスト/オピオイドアンタゴニスト/アセトアミノ
フェン組合せは、オピオイドアゴニストまたはアセトアミノフェンのいずれかを
、より多量またはより少量の投与量で含有し、そしてオピオイドアゴニスト対ア
セトアミノフェンの比は、製剤のために選択される特定のオピオイドアゴニスト
およびオピオイドアンタゴニストに応じて、特にオピオイドアンタゴニストの含
量に応じて変化すると考えられる。 【0115】 特定の好ましい実施態様では、経口投与形は、オピオイドアゴニスト(ヒドロ
コドンまたはオキシコドン)およびオピオイドアンタゴニスト(ナルトレキソン
、ナロキソン、およびナルメフェン)アセトアミノフェンを包含する。 さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を提供する非オピオイド薬
剤、例えば鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等
が包含されうる。 本出願に引用した全ての文書を参照によりここに組み込む。 【0116】特定の好ましい実施態様の詳細な説明 以下の実施例は、本発明の種々の態様を示す。それらは当該請求項を全く限定
するものではない。実施例1 制御放出モルヒネ/ナルトレキソンビーズ この実施例の目的は、制御放出オピオイド製品(アゴニスト)に組込まれるべ
き制御放出ナルトレキソンビーズ(アンタゴニスト)を調製することである。モルフィン/ナルトレキソンCRカプセル 他のオピオイド制御放出ビーズを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうるナ
ルトレキソン制御放出ビーズ(NXCR)が、開発される。硫酸モルヒネ制御放
出ビーズ(MSCR)は、NXCRビーズと混合されるべき実施例として製剤さ
れ、そして混合物が、封入される。 【0117】製剤1A.NXCRビーズ 成分 量/単位*(mg) 量/バッチ (g) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 工程1.薬剤積層 塩酸ナルトレキソン 2.0 14.0 非パレイルビーズ 96.0 672.0 (30/35メッシュ) プラスドンC30 1.0 7.0 タルク 1.0 7.0 水 280 工程2.シール被覆 オパドライ・クリヤー 5.0 35.0 (ヒドロイプロピルメチルセルロース) 水 315.0 工程3.持続的放出被覆 オイドラジットRS30D(乾燥)13.23 92.61 トリブチルシトレート 3.51 24.57 ツイーン80 0.03 0.21 タルク 13.23 92.61 水 624.0 工程4.シール被覆 オパドライ・クリヤー 5.0 35.0 (ヒドロキシプロピルメチルセルロース) 水 315.0 合計 140 980 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 【0118】ビーズ調製法(NXCRビーズ) 1.水中に塩酸ナルトレキソンおよびプラスドンを溶解させる。ウルスター挿入
物を有する流動床被覆装置で、薬剤溶液を非−パレイルビーズに噴霧する。シー
ル被覆としてオパドライ・クリアー溶液を噴霧する。 2.流動床被覆装置中でシール被覆として薬剤を負荷したビーズにオパドライ・
クリアーを噴霧する。 3.水中にヨードラジットRS30D、トリブチルシトレート、ツイーン80お
よびタルクを分散させる。流動床被覆装置中のビーズ上の分散物を噴霧する。 4.水中にオパドライ・クリアーを溶解させる。流動床被覆装置中でビーズに溶
液を噴霧する。 5.24時間、60℃で、ビーズを硬化させる。溶解方法 1.装置−米国薬局方II型(パドル)、37℃で50rpm。 2.サンプル採取時間−1、2、4、12、24および36時間。 3.媒体−900ml(pH6.5)、リン酸緩衝液。 4.分析方法−高速液体クロマトグラフィー。結果および検討 NXCRビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった。 ――――――――――――――――――――――― 時間(時間) 1 4 8 12 18 平均溶解率(%) 10 13 24 40 75 ――――――――――――――――――――――― nd=検出なし 溶解結果は、ナルトレキソンの薬剤放出速度が、毎24時間投与に適しうるこ
とを示す。 【0119】製剤1B(モルヒネビーズ−MSCRビーズについての製剤) 成分 量/単位*(mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 工程1.薬剤積層 硫酸モルヒネ 60.0 45.0 微細なラクトース 12.0 9.0 オイドラジットRS30D(乾燥) 2.0 1.5 ポビドン 3.5 2.63 ヌパレイルPG30/35 16.8 12.6 オパドライ・ブルー 4.9 3.68 水 31.5 工程2.制御放出被覆 MSIRビーズ(工程1) 99.2 74.41 オイドラジットRS30D(乾燥) 4.712 3.53 オイドラジットRL30D(乾燥) 0.248 0.19 トリエチルシトレート 0.992 0.74 タルク 1.884 1.49 オパドライ・ブルー 5.639 4.23 水 q.s. 合計 112.675 159 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 【0120】調製方法(MSCRビーズ) 1.水中にポビドンおよびオイドラジットRS30Dを溶解させる。硫酸モルヒ
ネおよびラクトースを混錬する。 2.ロータープロセッサーにビーズをかける。薬剤粉末ブレンドおよびバインダ
ー溶液をビーズに噴霧する。 3.ロータープロセッサー中で上記ビーズをフィルム被覆する。 4.水中でオイドラジットRS30D、RL30D、トリエチルシトレート、タ
ルクおよびトリエチルシトレートを分散させる。ウルスター挿入物を有する流動
床被覆装置で、上記ビーズを被覆する。 5.ビーズを硬化させる。溶解方法 1.装置−米国薬局方II型(パドル)、37℃で100rpm。 2.サンプル採取時間−1、2、4、12、24および36時間。 3.媒体−最初の55分間、700mlSGF、その後900mlSIFに交換
する。 4.分析方法−高速液体クロマトグラフィー結果および検討 MSCRビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった: ――――――――――――――――――――――――――――― 時間(時間) 1 2 4 8 12 18 24 平均溶解率(%) 4 8 23 49 70 83 85 ――――――――――――――――――――――――――――― nd=検出なし 溶解結果は、硫酸モルヒネの薬剤放出速度が、毎24時間投与に適しうること
を示す。 【0121】実施例1C.モルヒネCR/ナルトレキソンCRカプセル 成分 量/単位*(mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 工程1.封入 硫酸モルヒネCRビーズ 112.675 159 塩酸ナルトレキソンCRビーズ 140.0 105 合計 232.675 264 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 調製方法(MSCR/NXCRカプセル) 112.675mgのMSCRビーズ(実施例1B)および140mgのナル
トレキソンCRビーズ(実施例1A)を、適切なサイズのカプセルに充填する。 【0122】実施例2 ヒドロモルホン/ナルトレキソンCRカプセル 他のオピオイド制御放出ペレットを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうる
ナルトレキソン制御放出ペレットが開発される。塩酸ヒドロモルホン制御放出ペ
レット(HHCR)は、ナルトレキソンCRペレットに混合されるべき実施例と
して製剤され、そしてその混合物が封入される。製剤2A.塩酸ナルトレキソン CRペレット 成分 量/単位*(mg) 量/バッチ(gm) ――――――――――――――――――――――――――――――― 塩酸ナルトレキソン 2.0 33.3 オイドラジットRSPO 70.0 1166.7 オイドラジットRLPO 8.0 133.3 ステアリン酸 40.0 666.7 合計 120.0 2000.0 ―――――――――――――――――――――――――――――――― 【0123】方法 1.ツイン殻ブレンダー中で塩酸ナルトレキソン、オイドラジットRSPO、オ
イドラジットRLPO、およびステアリン酸を混錬させる。 2.混錬材料を、2軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物
のストランドを収集する。 3.ストランドにコンベヤーを冷却させる。 4.ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。 5.ペレットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。溶解方法 1.装置:米国薬局方I型(バスケット)、37℃で75rpm。 2.サンプル採取時間:1、2、4、8、12。 3.媒体:1時間の間、700mLのSGF/その後900mL SIF 4.分析方法:高速液体クロマトグラフィー結果 ―――――――――――――――――――――――――― 時間(時間) 1 2 4 8 12 平均溶解率(%) 13.9 20.3 27.3 37.6 45.3 ―――――――――――――――――――――――――― 【0124】製剤2B(塩酸ヒドロモルホン CRペレット) 成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 塩酸ヒドロモルホン 12.0 3.2 オイドラジットRSPO 76.5 20.4 エチルセルロース 4.5 1.2 ステアリルアルコール 27.0 7.2 合計 120.0 32.0 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 方法 1.ステアリルアルコール・フレークを衝撃破砕装置に通す。 2.2殻混錬装置中で塩酸ヒドロモルホン、オイドラジットRSPO、エチルセ
ルロースおよび破砕ステアリルアルコールを混錬する。 3.混錬材料を、2軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物
のストランドを収集する。 4.ストランドにコンベヤーを冷却させる。 5.ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。 6.ペレットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。溶解方法 1.装置:米国薬局方I型(バスケット)、37℃で100rpm。 2.サンプル採取時間:1、2、4、8、12、18、24。 3.媒体:900mL(USP)SIF+3gNaCl/L 4.分析方法:高速液体クロマトグラフィー結果 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 時間(時間) 1 2 4 8 12 18 24 平均溶解率(%) 12.6 23.8 43.2 69.5 84.7 96.5 100.8 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 【0125】製剤2C.塩酸ヒドロモルホンCR/ナルトレキソンCRカプセル 成分 量/単位 (mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 塩酸ヒドロモルホン CRペレット 120.0 12.0 塩酸ナルトレキソン CRペレット 120.0 12.0 合計 240.0 24.0 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 方法 1.適切なサイズのカプセルに120.0mgの塩酸ヒドロモルホンCRペレッ
ト(実施例3B)および120mgの塩酸ナルトレキソンCRペレット(実施例
3A)を充填する。 【0126】実施例3 CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト顆粒(錠剤化) 両方の薬剤が、顆粒として存在するオピオイドアゴニスト(塩酸オキシコドン
)およびオピオイドアンタゴニスト(塩酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤
を、調製し、そしてその顆粒は、制御放出マトリックス中に分散されるオピオイ
ドアゴニストおよびアンタゴニストを含む。顆粒を、溶融ワックス(ステアリル
アルコール)と合わせて、ワックス化顆粒を生成し、その後それを破砕し、他の
賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。 成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 塩酸オキシコドン 10.00 11.00 塩酸ナルトレキソン 0.50 0.55 噴霧乾燥ラクトース 68.75 75.62 ポビドン 5.00 5.50 オイドラジットRS30D(乾燥重量) 10.00 11.00 トリアセチン 2.00 2.20 ステアリルアルコール 25.00 27.50 タルク 2.50 2.75 ステアリン酸マグネシウム 1.25 1.38 オパドライ・ホワイト 5.00 5.50 精製水 31.16* 合計 130.00 143.00 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― *残留水分のみとして生成物に残る。 【0127】方法 1.溶液調製 混合によりトリアセチンでオイドラジットを可塑化する。可塑化
溶液に塩酸ナルトレキソンを溶解させる。 2.造粒 流動床造粒装置に塩酸オキシコドン、噴霧乾燥ラクトース、およびポ
ビドンに乗せ、そして上記溶液を塗布する。 3.破砕 造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過させる。 4.乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。 5.ワックスがけ ステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒
物に溶融ステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスが
けする。 6.冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。 7.破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過
させる。 8.混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシ
ウムを混錬する。 9.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。 10.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーテ
ィング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。 【0128】実施例4 CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト顆粒(錠剤化された) オピオイドアゴニスト(硫酸モルヒネ)およびオピオイドアンタゴニスト(塩
酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤を、調製する。制御放出錠剤は、制御放
出マトリックス中に分散されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含
む顆粒を包含する。その顆粒は、溶融ワックス(セトステアリルアルコール)と
合わせて、ワックス付き顆粒を生成し、そしてその後それを、破砕し、そして他
の賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。 成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 硫酸モルヒネ(5水和物) 30.00 108.0 塩酸ナルトレキソン 0.50 1.8 噴霧乾燥ラクトース 69.5 250.2 ヒドロキシエチルセルロース 10.0 36.0 精製水 75.9* セトステアリルアルコール 35.0 126.0 タルク 3.0 10.8 ステアリン酸マグネシウム 2.0 7.2 オパドライ・パープル 3.0 10.8 精製水 61.2* 合計 153.0 550.8 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― *残留水分のみとして生成物に残る。 【0129】方法 1.溶液調製 混合により精製水中の塩酸ナルトレキソンを溶解する。 2.造粒 混合装置に、硫酸モルヒネ、噴霧乾燥ラクトース、およびヒドロキシ
エチルセルロースを入れ、そして上の塩酸ナルトレキソン溶液で造粒する。 3.乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。 4.破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。 5.乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。 6.ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、
造粒物に溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワ
ックスがけする。 7.冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。 8.破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。 9.混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシ
ウムを混錬する。 10.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。 11.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーテ
ィング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。 【0130】実施例5 錠剤化したCRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト押出物 オピオイドアゴニスト(塩酸ヒドロモルホン)およびオピオイドアンタゴニス
ト(ナルトレキソン)を含む制御放出カプセルを、調製する。ワックスをエチル
セルロースおよびオイドラジットと合わせることによって、押出薬剤含有ペレッ
トを調製し、そして2軸押出装置にその混合物を供給する。その後、ペレットを
、硬質ゼラチンカプセルに充填する。製剤 成分 量/単位(mg) 量/バッチ(gm) ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 塩酸ヒドロモルホン 12.0 120.0 オイドラジットRSPO 76.0 760.0 エチルセルロース 4.5 45.0 ステアリルアルコール 27.0 270.0 塩酸ナルトレキソン 0.5 5.0 硬質ゼラチンカプセル 合計 120.0 1200.0 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 【0131】方法 1.破砕 ステアリルアルコール・フレークに、衝撃破砕装置を通過させる。 2.混錬 2軸混錬装置中で、塩酸ヒドロモルホン、オイドラジット、エチルセ
ルロース、破砕ステアリルアルコール、および塩酸ナルトレキソンを混錬する。 3.押出 2軸押出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結
果物であるストランドを収集する。 4.冷却 ストランドに、コンベヤーを冷却させる。 5.ペレット化 ペレット化装置を用いて、冷却ストランドを、ペレットになる
まで切断する。 6.スクリーニング ペレットを選別し、そして望ましい梳き部分を収集する。 7.封入 120mgで硬質ゼラチンカプセルに押出ペレットを充填する。 【0132】実施例6 錠剤化CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト押出物 オピオイドアゴニスト(重酒石酸ヒドロコドン)およびオピオイドアンタゴニ
スト(塩酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤を、調製する。錠剤は、押出ペ
レットの形態で薬剤を含有する。製剤 成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 重酒石酸ヒドロコドン 30.0 15.0 塩酸ナルトレキソン 0.5 0.25 ステアリルアルコール 44.0 22.0 無水リン酸ジカルシウム(粉末) 62.0 31.0 微小結晶性セルロース 62.0 31.0 グリセリルベヘナート 20.0 10.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0 オパドライ・レッド 10.0 5.0 精製水 28.4* 合計 230.5 115.25 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― *残留水分のみとして生成物に残る。 【0133】方法 1.破砕 ステアリルアルコール・フレークに、オシレーティング破砕装置を通
過させる。 2.混錬 2軸混錬装置中で、重酒石酸塩ヒドロコドン、塩酸ナロキソン、破砕
ステアリルアルコール、無水リン酸ニカルシウウム、微結晶セルロースおよびグ
リセリル・ベヘナートを混合する。 3.押出 2軸押出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結
果物であるストランドを収集する。 4.冷却 押出を、コンベヤー上で冷却させる。 5.破砕 オシレーティング破砕装置を用いて、冷却された押出物を破砕させる
。 6.混錬 破砕された押出物およびステアリン酸マグネシウムを混錬する。 7.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。 8.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティ
ング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。 【0134】実施例7 錠剤化CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト(改質された放出) オピオイドアゴニスト(硫酸モルヒネ)およびオピオイドアンタゴニスト(塩
酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤を、調製する。この実施例では、オピオ
イドアンタゴニストは、それをオピオイドアゴニストと合わせる前に、その放出
速度を修飾する制御放出担体(オイドラジットRS30D)で処理され、そして
制御放出錠剤に製剤する。製剤 成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 塩酸ナルトレキソン 0.50 1.80 オイドラジットRS30D(乾燥重量) 0.03 0.10 トリアセチン 0.01 0.04 硫酸モルヒネ(5水和物) 30.00 108.00 噴霧乾燥ラクトース 69.46 250.06 ヒドロキシエチルセルロース 10.00 36.00 精製水 75.90* セトステアリルアルコール 35.00 126.00 タルク 3.00 10.80 ステアリン酸マグネシウム 2.00 7.20 オパドライ・パープル 3.00 10.80 精製水 61.20* 合計 153.0 550.8 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― *残留水分のみとして生成物に残る。 【0135】方法 1.溶液調製 トリアセチンと混合することによりオイドラジットを可塑化する
。 2.予備造粒 上記溶液を塗ることによって、流動床造粒装置中で塩酸ナルトレ
キソンを予備造粒する。 3.造粒 混合装置に、塩酸ナルトレキソン造粒物(上から)、硫酸モルヒネ、
噴霧乾燥ラクトース、およびヒドロキシエチルセルロースを入れ、そして精製水
で造粒する。 4.乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。 5.破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。 6.乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。 7.ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、
造粒物に溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワ
ックスがけする。 8.冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。 9.破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。 10.混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネ
シウムを混錬する。 11.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。 12.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーテ
ィング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。 【0136】実施例8 経皮供給系 経皮パッチは、必須量のナルトレキソンが含まれるという修飾を伴い、下のと
おりここで実施例1についてのWO96/19975号の開示によって調製され
る;2−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸(溶解剤
:37:26:26:4:1の比でのエチルアセテート:へプタンイソプロパノ
ール:トルオール:アセチルアセトネート)、100gレブリン酸、150gオ
レイロレート、100gポリビニルピロリドン、150gエタノール、200g
酢酸エチルおよび100gブプレノルフィン塩基および1gナルトレキソンを含
む自己網目付きアクリレートコポリマーを伴う1.139gの47.83w/%
ポリアクリレート溶液が、均質化される。混合物を、約2時間攪拌し、そしてそ
の後、全ての固形物質が、溶解されたかどうかを決定するために目視で試験した
。裏側を計る方法によって、蒸散損失を制御し、そして必要であれば、エチルア
セテートの助けで溶媒の埋め合わせをしなければならない。その後、ペーストの
乾燥層の表面重量は、m2当たり80gであるので、層混合物を、420mm幅
の透明ポリエステル箔に載せられる。シリコーンの処理で再度溶解されうるポリ
エステル箔は、保護層として役割を果す。溶媒は、湿潤レーンが越えさせられる
加熱空気で乾燥させることによって除去される。暖気のこの処置で、溶媒蒸散を
行うのみならず、ラブリン酸が同様に溶融する。その後、シーリングフィルムは
、ポリエチレン箔15mu.abで被覆される。約16cm2の表面は、適切な
切断道具の助けで切断され、そして個別の系の間に残された端が除去される。 【0137】実施例9 実施例8で利用される製剤は、WO96/19975号の実施例3で記載され
るのと実質的に同じであり、それは、実施例8によって調製され、そして10%
ブプレノルフィン(上の実施例で説明されるとおり比例量のナルトレキソンで)
、10%レブリン酸、10%ポリビニルピロリドン、10%オレイロエートを含
むとここで主張され、残りは、ポリアクリレートを包含する。実施例1の製剤に
ついて予測される25ug/時間の名目上の供給速度を達成するために、経皮パ
ッチに含まれる総計のブプレノルフィンは、約10mgであり、活性な表面面積
は、約12.5cm2であり、そしてパッチサイズは、例えば、約30.6cm2 でありうる。 投与計画は、対象の皮膚に塗布される10mgブプレノルフィン塩基および0
.1mgナルトレキソン/パッチリザーバーを含む1つ(1)のパッチであり、
そして七(7)日の期間、皮膚との接触で維持された。 【0138】実施例10 経皮デバイス 以下の成分は、医薬品含有ポリマーマトリックス・ディスクを調製する上で使
用される:活性剤、10部(10:1の比でヒドロモルホンおよびナルトレキソ
ンから構成される);DC−360ポリシロキサン医療用流動体(20cps)
、10部;シリコーン(医療用等級)382エラストマー、80部;触媒M、1
00gの混合物当たり20滴。 活性剤は、約1000RPMで、高トルク混合装置(コレ−パルマー・カンパ
ニーによって販売された)を使用することによって、80部のシラスチック医療
用等級382エラストマー中に十分に分散される。 継続攪拌しながら、20部のDC−360(シリコーン医療用流動体)および
オクタン酸第一スズである触媒Mと称される20滴(100gの混合物毎につい
て)の架橋剤を、活性剤−エラストマー微小分散された混合物に添加する。混合
物の各添加の後に、材料を十分に混合し、そして分散混合物を、真空に入れて、
捕捉された空気を除去する。 【0139】 活性剤−ポリジメチルシロキサン分散物を、デバイス調製機に入れ、そして高
温(25℃〜100℃)で架橋させて、架橋介入ポリマーシートを形成し、そし
てそれは、0.2〜3mmの厚みを示す。 介入ポリマーシートを、デバイス調製機から取除し、そして約3〜20平方c
mの円板に切断する。円板を、アルミニウム箔に積層される加熱封印可能なポリ
エステルフィルムの裏張り層に付着さる。この積層体は、スコッチパック100
6として3M社によって販売される。DC−355としてダウ・コーミングによ
って販売されるシリコーン接着剤ポリマーである接着剤ポリマー溶液を用いて、
介入円板を、付着させる。代わりに、円板は、裏張り層に直接形成されうる。 【0140】 皮膚透過増強剤−接着剤フィルムは、以下の成分を用いて調製される:皮膚透
過増強剤、6.5部:アセトン30部;および接着剤ポリマー溶液、100部。
皮膚透過増強剤−接着剤層は、30部のアセトン中に6.5重量部の皮膚透過増
強剤を溶解させることによって作成される。その後、アセトン溶液を、名称DC
−355下でダウ・コーミングによって販売される100部のシリコーン接着剤
溶液に添加する。 混合物を、十分に混合して、皮膚透過増強剤および接着剤ポリマーの均質な混
合物を形成し、そしてそれを、シリコーン化された放出裏当てのストリップ、ま
たは経皮で治療されるべき対象への最終ポリマーマトリックス・ディスク投与量
単位の使用の前に放出裏当ての容易な除去を可能にするテフロン(登録商標)被
覆ポリエステルフィルムに塗布する。接着剤混合物を、制御厚で塗布する。形成
された層は、約50〜200ミクロンの厚みを示す。層を、真空で完全に乾燥さ
せて、揮発性物を除去する。 【0141】 放出裏当てを有する皮膚透過増強剤−接着剤ポリマー層を、一定圧下で付着し
た裏張り層を有する活性剤を含有するポリマーマトリックス・ディスクに塗布し
て、以下のとおりの4層構造の完全に接着されたストリップを提供する: 1.裏張り層 2.活性剤含有ポリマーマトリックス層 3.皮膚透過増強剤−接着剤層 4.経皮で活性剤を受ける対象の皮膚への塗布を可能にするために十分に除去さ
れうる放出フィルム層。 適切なカッターの使用により、ストリップを切断して、形状で円形であり、そ
して約10平方cmの面積を示す経皮ポリマーマトリックス投与量単位を提供す
る。 上記のポリマーマトリックス・ディスク投与量単位は、以下の皮膚透過増強剤
を用いて行われる:1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(商標アゾンの
下で販売される)、プロピルミリステートおよびプロピルオレート。 本発明のポリマーマトリックス投与量単位から得た活性剤の経皮吸収は、Dr
ug Develop.&Ind.Pharm.、10(6)883−913(
1984年)でのP.R.ケシャリーおよびY.W.チェンによって記載される
手段に従うことによって、「毛なし」マウスまたはヒト遺体から得た皮膚試験片
を用いて評価される。 【0142】実施例11 経口粘膜供給系 経口粘膜パッチは、2ロール破砕装置を介してブプレノルフィン遊離塩基およ
びナルトレキソン(8%、20:1比で)、カルボポール934(52%)、ポ
リイソブチレン(35%)およびポリイソプレン(5%、w/w)を均質に混合
し、そしてその後、混合物を適切な厚みまで圧縮することによって調製される。
膜裏張り(エチルセルロース)を、圧縮した材料の一方の側に塗布し、そして円
板(0.5cm2)を、材料から押出す。裏打ちは、ディスクの一方の側からの
薬剤放出を遅延させ、そして反対側の組織への付着を阻止するために含まれる。
各々の柔らかく、そして柔軟性のディスクは、およそ0.6mm厚であり、そし
ておよそ3mgブプレノルフィンおよび適切な量のナルトレキソンを含む。パッ
チは、歯茎および唇用途に適している。 【0143】実施例12〜14 坐剤 モルヒネおよびナルトレキソンを、本発明の制御放出系で試験した。表1に説
明される以下の3つの坐剤製剤は、制御放出坐剤に関して本発明の原理を示す。 表1 モルヒネ坐剤製剤 成分 実施例 1 2 3 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 硫酸モルヒネ 30.0 mg 30.0 mg 30.0 mg 塩酸ナルトレキソン 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg アルギン酸ナトリウム 327 mg 409 mg 450 mg (低粘度LF等級) リン酸ジカルシウム 32.5 mg 40.5 mg 45.0 mg ノバタ−B 1410.0 mg 1320.0 mg 1275.0 mg 合計 1800.0 mg 1800.0 mg 1800.0 mg ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 【0144】 ノバタ−Bは、特定の溶融範囲(33.4℃〜25.5℃)を示す鎖長C12
らC18までの飽和した天然脂肪酸に基づいたモノ−、ジ−およびトリグリセリド
の混合物である。 坐剤を、以下の方法によって調製した:硫酸モルヒネ粉末、塩酸ナルトレキソ
ン粉末、アルギン酸ナトリウム、およびリン酸カルシウムを全て、個別に200
番シーブを通過させた。全ての3つの粉末を、適切な混合装置で親密に混合させ
た。ノバダBをステンレス鋼ポットで溶融させ、そして60℃より下に温度を維
持した。 その後、混合粉末を、一定に攪拌しながら、完全に溶融したワックス(50℃
付近)に添加した。その後、温度をゆっくりと40℃に冷却し、そしてその温度
で一定に維持した。その後、均一な懸濁液を、自動化坐剤充填ケトルに移し、そ
して38℃で継続的に攪拌した。 充填重量を測定した後、坐剤殻に、示唆された充填重量まで約37℃(例えば
、36℃〜38℃の間)の温度で充填させた。坐剤を、冷却させ、その後封印し
た。 【0145】実施例15〜19 鼻投与のための組成物 実施例15〜19で、米国特許第5,629,011号で例示される製剤は、
本発明によって、オピオイドアンタゴニストを含むために修飾される。 実施例15では、モルフィン−6−グルコロニドおよびナルトレキソンの生物
接着性粉末製剤を、架橋スターチのマイクロスフィアを用いて調製する。マイク
ロスフィアは、欧州特許第223302号で記載される方法によって調製される
。マイクロスフィアの好ましいサイズは、1〜100μmである。製剤は、30
ml水中で75mgのアゴニストおよび十分な量のナルトレキソンを溶解させる
ことによって調製され、そして1gのスターチマイクロスフィアと混合しうる。
生成物を、凍結乾燥させて、遊離流動粉末を生じる。粉末は、吸入デバイスを用
いて鼻腔に投与されうる。 実施例16では、実施例15に開示される生物接着性マイクロスフィア系を調
製するが、しかしさらに、吸収増強剤を使用する。好ましい材料は、リソホスフ
ァチジルグリセロール(LPG)である。100mgLPGを、モルヒネ代謝産
物およびマイクロスフィアの懸濁液に添加する。 【0146】 実施例17では、液体製剤を、以下のとおり吸収増強剤で調製する:150m
gのモルフィン−6−グルコロニドおよび十分な量のナルトレキソンを、中程度
の粘度等級のキトサン(80%程度の脱アセチル化、プロタン・リミテッド)の
0.5%溶液10mlに溶解させる。持続シクロデキストリン材料ジメチル−ベ
ータ−シクロデキストリン(シグマ・ケミカル・カンパ)を、添加して5%の濃
度を供する。液体製剤は、従来のポンプ噴霧デバイスを用いて投与されうる。 実施例18では、実施例17で開示される製剤を調製するが、しかしジメチル
−ベータ−シクロデキストリンの代わりに、50mg/mlの同じ濃度でのアル
ファ−シクロデキトリン(シグマ・ケミカル・C.O.)を添加する。 実施例19では、実施例16で記載されるマイクロスフィア製剤を調製するが
、しかし増強剤の代わりに、EDTAの形態でのキレート剤を、使用する。50
mgのEDTAを、モルヒネ代謝産物およびマイクロスフィアの懸濁液に添加す
る。生成物を、実施例15で詳述されるとおり凍結乾燥する。 【0147】実施例20 注射用のマイクロスフィア 実施例20では、酢酸エチル中で剤およびポリマーを溶解させることによって
、ブプレノルフィン/ナルトレキソン・マイクロスフィアを調製する。ポリマー
は、50%ラクチドおよび50%グリコリドのモル%組成を示す50:50ポリ
(D,L)乳酸コ−グリコール酸である。その後、この分散相を、攪拌しながら
、水(連続相)中のポリビニルアルコール(PVA)の溶液に添加する。生じた
エマルジョンは、液滴サイズについて監視され、そしてそれは、順次、攪拌の速
度によって制御される。その後、エマルジョンを、水に添加して、溶媒を抽出し
、そしてマイクロスフィアを硬化させる。その後、混合物を、濾過し、そしてマ
イクロスフィアを、室温で、真空で乾燥させる。その後、所望の粒子サイズ分画
を、梳きによって収集する。その後、マイクロスフィアを、水のような注射のた
めに適切な媒体で懸濁させる。 【0148】結論 本発明は、特定の実施例に関して上記されたが、これらの実施例で描かれた実
施態様は、本発明の種々の態様の単なる例示である。特に、上の実施例は、本発
明によって行う制御放出投与形の調製についての当業者に対する指針を提供する
ことが意図される。当業者は、これらの投与形が、本発明の必須の効果が達成さ
れること、すなわち、意図される投与間隔中に、制御放出投与形に含まれ、そし
て供給されるオピオイドアンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの鎮痛効
能を高めるのに実際に有効であり、そしてオピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛
覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛容性効果を弱めること、また
はサブ鎮痛量のオピオイドアゴニストが、投与間隔中に制御放出投与形から供給
される程度で、鎮痛効能を高めることを保証するためにインビボで試験されなか
ったことを認識するだろう。しかし、全てがクラインら(「クラインの特許」)
に対するものである米国特許第5,512,578号;第5,472,943号
;第5,580,876号;および第5,767,125号に含まれるデータに
基づいて、その各々が参照してここに組込まれ、ここに含まれる情報を利用する
当業者は、投与形に含まれるオピオイドアンタゴニストの投与量、および過度の
経験なしにそれの放出速度を調節して、従属請求項の要求を達成できる。さらに
、ここに含まれる情報を利用する当業者は、ここに説明された実施例に含まれる
オピオイドアゴニストの用量が、一般に、「鎮痛剤用量」として考えられること
、そしてオピオイドアゴニストの用量が、オピオイドアンタゴニストの同時供給
によって付与される鎮痛剤効能の増強を補償するために、減少的に調節されうる
ことを認識する。 多くの明らかな修飾は、例示された実施例について行われており、そしてこの
ような修飾は、本発明の範囲内にあると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 9/52 A61K 9/52 31/137 31/137 31/46 31/46 31/485 31/485 38/00 A61P 25/04 A61P 25/04 A61K 37/02 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE, GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR ,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK, MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ, VN,YU,ZA,ZW Fターム(参考) 4C076 AA31 AA94 BB01 BB04 BB05 BB11 BB22 BB25 BB29 BB31 CC01 FF31 4C084 AA27 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA06 NA12 ZA08 4C086 AA01 BC27 CB23 MA05 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 ZA08 4C206 AA01 FA08 MA05 MA72 MA76 MA79 MA80 MA83 MA86 NA06 NA12 ZA08

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】 オピオイドアゴニスト;オピオイドアンタゴニスト;および
    制御放出材料を含む制御放出投与形であって、該投与形が、投与間隔にわたって
    鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストと共に、抗無痛覚、痛覚過
    敏、興奮過敏、身体的依存性、寛容性、およびこれらの任意の組合せからなる群
    から選択されるアゴニストの副作用を弱めるために有効な量のオピオイドアンタ
    ゴニストを放出し、そして該投与形がヒト患者に投与されたときに少なくとも約
    8時間無痛覚を供する、制御放出投与形。 【請求項2】 投与間隔の間に放出されるアンタゴニストの用量が、オピオ
    イドアゴニストの鎮痛効能を高める、請求項1に記載の制御放出投与形。 【請求項3】 オピオイド受容体アンタゴニストの投与量が、オピオイドア
    ゴニストの投与量より約100から約1000倍少ない、請求項1に記載の制御
    放出投与形。 【請求項4】 オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、
    実質的に比例した速度で放出される請求項1から3のいずれかに記載の制御放出
    投与形。 【請求項5】 投与形が、胃腸吸収のための経口経路、経皮経路、経口粘膜
    経路、鼻内経路、注射経路、および直腸経路からなる群から選択される経路を介
    して投与される、請求項1から3のいずれかに記載の制御放出投与形。 【請求項6】 投与形が、固形の経口投与形を包含する、請求項1から3の
    いずれかに記載の制御放出投与形。 【請求項7】 投与形が、経皮供給系を包含する、請求項1から3のいずれ
    かに記載の制御放出投与形。 【請求項8】 投与形が、注射用製剤を包含する、請求項1から3のいずれ
    かに記載の制御放出投与形。 【請求項9】 投与形が、鼻内用製剤を包含する、請求項1から3のいずれ
    かに記載の制御放出投与形。 【請求項10】 オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、前記の制
    御放出材料を含有するコーティング材で被覆された複数の基剤中に含まれ、前記
    基剤が、顆粒、ペレット、ビーズおよび球状体からなる群から選択される、請求
    項1から3のいずれかに記載の経口制御放出投与形。 【請求項11】 オピオイドアンタゴニストをオピオイドアゴニストと組み
    合わせる前に、オピオイドアンタゴニストを、その放出速度を修飾するために処
    理し、従ってオピオイドアゴニストおよび処理したアンタゴニストを制御放出投
    与形に配合したときに、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、実質的
    に比例した速度で投与形から放出される、請求項4に記載の経口制御放出投与形
    。 【請求項12】 投与形が経口投与され、そしてオピオイドアンタゴニスト
    をオピオイドアゴニストと組み合わせる前に、オピオイドアンタゴニストを、そ
    の放出速度を修飾するために処理し、従ってオピオイドアゴニストおよび処理し
    たアンタゴニストを制御放出投与形に配合したときに、投与間隔の間にオピオイ
    ドアゴニストとオピオイドアンタゴニストが治療的に有効であるような速度で、
    該投与形がアゴニストおよびアンタゴニストを放出する、請求項4に記載の経口
    制御放出投与形。 【請求項13】 オピオイドアンタゴニストが、第一の制御放出マトリック
    ス中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含む顆粒として存在し、そしてオ
    ピオイドアゴニストが、第二の制御放出マトリックス中に分散されたオピオイド
    アゴニストを含む顆粒として存在し、第一の制御放出マトリックスが、オピオイ
    ドアンタゴニストの制御放出を提供し、そして第二のマトリックスが、オピオイ
    ドアゴニストの制御放出を提供する、請求項4に記載の経口制御放出投与形。 【請求項14】 オピオイドアンタゴニストが、制御放出マトリックス中に
    分散されたアンタゴニストを含む顆粒として調製され、該顆粒が、オピオイドア
    ゴニストおよび別の制御放出材料と組み合わせられ、従ってオピオイドアンタゴ
    ニストおよびオピオイドアゴニストが、好ましくは実質的に同じに比例した速度
    で放出される、請求項1から3のいずれかに記載の経口制御放出投与形。 【請求項15】 オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソ
    ン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、それらの医薬的
    に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から
    14のいずれかに記載の制御放出投与形。 【請求項16】 オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、フェンタ
    ニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダ
    イノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカロイド
    およびオピオイドペプチドからなる群から選択される二様式で(bimodal
    ly)作用するオピオイドアゴニストである、請求項15に記載の制御放出投与
    形。 【請求項17】 投与形が、約12時間にわたってオピオイドアゴニストお
    よびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項6に記載の制御放
    出投与形。 【請求項18】 投与形が、約24時間にわたってオピオイドアゴニストお
    よびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項6に記載の制御放
    出投与形。 【請求項19】 オピオイドアゴニスト;オピオイドアンタゴニスト;およ
    び制御放出材料を含む制御放出投与形であって、該投与形が、投与間隔にわたっ
    て鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストと共に、投与形から放出
    される該量のオピオイドアゴニストの効能を高めるために有効な量のオピオイド
    アンタゴニストを放出し、そして該投与形がヒト患者に投与されたときに少なく
    とも約8時間無痛覚を供する、制御放出投与形。 【請求項20】 オピオイド受容体アンタゴニストの投与量が、オピオイド
    アゴニストの投与量より約100から約1000倍少ない、請求項19に記載の
    制御放出投与形。 【請求項21】 前記オピオイドアンタゴニストの量が、同時に、抗無痛覚
    、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性、寛容性、およびこれらの任意の組合せか
    らなる群から選択される前記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるために有効
    である、請求項19または20に記載の制御放出投与形。 【請求項22】 オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソ
    ン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、それらの医薬的
    に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に
    記載の制御放出投与形。 【請求項23】 オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、フェンタ
    ニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダ
    イノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカロイド
    およびオピオイドペプチドから選択される二様式的に作用するオピオイドアゴニ
    ストである、請求項22に記載の制御放出投与形。 【請求項24】 増強された鎮痛薬効能を示す制御放出オピオイド鎮痛性投
    与形を調製する方法であって、意図された投与間隔の間にヒト患者に対し、その
    投与形が、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストと共に、投与形
    から放出される該量のオピオイドアゴニストの効力を高めるために有効な量のオ
    ピオイドアンタゴニストを供給し、そして該投与形がヒト患者に投与されたとき
    に少なくとも8時間無痛覚を供するように、オピオイドアゴニスト;オピオイド
    アンタゴニスト;および制御放出材料を含む制御放出投与形を調製することを含
    んでなる、前記方法。 【請求項25】抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性、寛容性、お
    よびこれらの任意のの組合せからなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬の副作
    用が弱められた制御放出オピオイド鎮痛性投与形を調製する方法であって、意図
    された投与間隔の間にヒト患者に対し、その投与形が、鎮痛的またはサブ鎮痛的
    な量のオピオイドアゴニストと共に、投与形から放出される該量のオピオイドア
    ゴニストの効力を高めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストを供給し、
    そして該投与形がヒト患者に投与されたときに少なくとも8時間無痛覚を供する
    ように、オピオイドアゴニスト;オピオイドアンタゴニスト;および制御放出材
    料を含む制御放出投与形を調製することを含んでなる、前記方法。 【請求項26】 オピオイド受容体アンタゴニストの含量が、オピオイドア
    ゴニストの含量より約100から約1000倍少ないように、投与形を調製する
    ことをさらに包含する、請求項24または25に記載の方法。 【請求項27】 前記オピオイドアンタゴニストの量が、同時に抗無痛覚、
    痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性、寛容性、およびこれらの任意の組合せから
    なる群から選択される前記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるために有効で
    ある、請求項24に記載の方法。 【請求項28】 オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソ
    ン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、それらの医薬的
    に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項24か
    ら26のいずれかに記載の方法。 【請求項29】 前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、フェ
    ンタニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン
    、ダイノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカロ
    イドおよびオピオイドペプチドから選択される二様式で作用するオピオイドアゴ
    ニストである、請求項28に記載の方法。 【請求項30】 オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが
    、投与形から実質的に同じに比例した速度で放出される、請求項24から26の
    いずれかに記載の方法。 【請求項31】 (i)オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニ
    ストのいずれかを、その放出速度を修飾するために前処理すること;および(i
    i)前処理した一方の薬剤を、他方の薬剤と組み合わせて、オピオイドアゴニス
    トおよびオピオイドアンタゴニストが、実質的に同じに比例した速度で投与形か
    ら放出される投与形を調製すること、をさらに包含する、請求項24から26の
    いずれかに記載の方法。 【請求項32】 リザーバーまたはマトリックス中に含まれる形でオピオイ
    ドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを包含し、そしいて制御放出が可
    能であるオピオイド鎮痛薬のための経皮供給系であって、該デバイスをヒト患者
    の皮膚に使用したときに、オピオイドアゴニストが、少なくとも3日間、該患者
    に無痛覚を供するために有効な平均相対放出速度で供給され、そしてオピオイド
    アンタゴニストが、オピオイドアゴニストに伴う副作用を減少させるためには十
    分であるが、オピオイドの鎮痛効力を無効にするためには不十分である平均相対
    放出速度で供給される、前記の経皮供給系。 【請求項33】 経皮供給系から供給されるアンタゴニストの量が、そのデ
    バイスから供給されるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を高めるために有効であ
    る、請求項32に記載の経皮供給系。 【請求項34】 前記デバイスから供給されるオピオイド受容体アンタゴニ
    ストの量が、供給されるオピオイドアゴニストの量より約100から約1000
    倍少ない、請求項34に記載の経皮供給系。
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