ES2509497T3 - Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido - Google Patents
Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido Download PDFInfo
- Publication number
- ES2509497T3 ES2509497T3 ES09832764.6T ES09832764T ES2509497T3 ES 2509497 T3 ES2509497 T3 ES 2509497T3 ES 09832764 T ES09832764 T ES 09832764T ES 2509497 T3 ES2509497 T3 ES 2509497T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- layer
- microparticles
- pharmaceutically active
- active agent
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una composición sólida para la administración oral de al menos un agente farmacéuticamente activo, que comprende: (a) una primera capa que comprende una primera población de micropartículas de liberación controlada que tienen un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; (b) una segunda capa que comprende un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; y (c) un material superabsorbente dispuesto en el interior de la primera capa, de la segunda capa, o tanto de la primera capa como de la segunda capa, en la que la composición, (i) cuando está intacta y se expone a un entorno acuoso, inicialmente, el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la segunda capa se libera a una velocidad más rápida que el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la primera capa, y (ii) cuando se tritura y se expone a un entorno acuoso, el material superabsorbente se hincha para crear un gel duro que atrapa las micropartículas, después de lo cual el gel duro, las micropartículas o tanto el gel duro como las micropartículas, permiten la liberación controlada de al menos el agente farmacéuticamente activo dispuesto en el interior de las micropartículas.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09832764
01-10-2014
DESCRIPCIÓN
Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la patente de EE. UU. en trámite 2010239662.
Campo de la invención
La presente invención se refiere de forma general a una formulación de liberación controlada para la administración de al menos un agente farmacéuticamente activo y, más específicamente, la invención se refiere a una formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido, que mantiene sus propiedades de liberación controlada para al menos un agente farmacéuticamente activo incluso cuando se divide en dos o se tritura y se expone a diversos medios.
Antecedentes de la invención
Aunque se han realizado avances significativos en el campo de la administración de fármacos, sigue existiendo preocupación por los fármacos objeto de toxicomanías (por ejemplo, analgésicos opioides). Además, el número de pacientes legítimos que usan estos fármacos de forma indebida, ya sea deliberadamente o de forma accidental, representa un problema médico grave. En particular, puede aumentar el riesgo de los pacientes cuando se usan formulaciones de liberación controlada porque, típicamente, en estas formulaciones se incorporan cantidades mayores del agente farmacéuticamente activo para facilitar la frecuencia de dosificación reducida. Sin embargo, aunque las formulaciones de liberación controlada ofrecen más comodidad y, con frecuencia, un perfil de acontecimientos adversos mejorado, se pueden producir problemas graves si el mecanismo de liberación controlada se ve afectado de algún modo, por ejemplo, si se mastica o se muele accidentalmente o se daña de otro modo el comprimido o si se toma junto con alcohol. En estas situaciones, la liberación inmediata del agente farmacéuticamente activo seguida de la absorción rápida de hasta la dosis diaria total del agente farmacéutico pueden tener consecuencias potencialmente mortales.
Si bien se han probado varios planteamientos para abordar el abuso y el uso indebido de determinados fármacos, incluidos, por ejemplo, el uso de formulaciones aversivas, formulaciones agonistas/antagonistas y formulaciones de profármaco, la comercialización de estos planteamientos ha estado limitada hasta la fecha.
Las formulaciones aversivas son formulaciones que contienen una sustancia nociva, tal como capsaicina, un emético, o niacina. El objetivo es evitar el abuso deliberado al causar una reacción dolorosa o desagradable de otro modo en caso de que se triture o dañe de otro modo la formulación antes de su ingesta. Por ejemplo, las publicaciones de patente de EE. UU. N.º 2003/0068370, 2003/0068392 y 2007/0020188 describen la incorporación de agentes aversivos (p. ej., un agente amargo, un irritante o un agente emético) en una dosificación que contiene un analgésico opioide. Los agentes aversivos disuaden al toxicómano de manipular la forma farmacéutica y a continuación inhalar o inyectarse la dosificación manipulada. En este tipo de formulaciones no se aborda el riesgo potencial de estos aditivos para el consumidor legítimo que daña accidentalmente el comprimido.
Las formulaciones antagonistas contienen inhibidores (antagonistas) del fármaco terapéutico. Cuando se tritura la formulación, se pretende que los inhibidores impidan o anulen la acción del agente farmacéuticamente activo, de modo que se reduzca o elimine todo beneficio para usos no médicos. Por ejemplo, la naloxona se combina con pentazocina (Talwin®, comercializado por Sanofi-Winthrop) para disuadir del abuso de pentazocina por vía parenteral. Se pretende que la naloxona bloquee la unión de la pentazocina a los receptores opioideos. De modo similar, se ha añadido naloxona a una formulación que contiene buprenorfina (Temgesic®, comercializado por Reckitt & Colman). Además, se ha añadido naltrexona, un antagonista de los receptor opioideos, a una formulación que contiene morfina (Embeda®, comercializado por King Pharmaceuticals, Inc.). No obstante, se entiende que este planteamiento puede exponer a los pacientes legítimos a fármacos innecesarios y, potencialmente, puede inhibir el tratamiento eficaz debido a que se pueden liberar los inhibidores durante el paso normal a través del tubo gastrointestinal. Estas formulaciones también asumen que se puede lograr la inhibición eficaz (es decir, que se pueden hacer coincidir la biodisponibilidad, la farmacocinética y las afinidades relativas del agonista y el antagonista con el fin de provocar una inhibición eficaz en el receptor al que se destinan). En las patentes de EE. UU. N.º
3.773.955 y 3.966.940, por ejemplo, se describen formulaciones que contienen combinaciones de agonistas y antagonistas opioideos, en las que el antagonista no bloquea el efecto terapéutico cuando la mezcla se administra por vía oral, pero bloquea la analgesia, la euforia o la dependencia física cuando un toxicómano se la administra por vía parenteral en forma triturada.
Las formulaciones de profármaco se basan en la conversión metabólica in vivo del profármaco en el fármaco activo por enzimas que se encuentran, por ejemplo, en el tubo gastrointestinal. Aunque estas formulaciones pueden evitar la euforia por administración por vía intravenosa o nasal del fármaco, no abordan los problemas relacionados con la posible intoxicación (por ejemplo, intoxicación con alcohol) tras la administración oral.
Debido a estas limitaciones con las tecnologías existentes, sigue existiendo la necesidad de proporcionar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09832764
01-10-2014
formulaciones de liberación controlada para evitar un uso indebido que puedan reducir el riesgo de abuso intencionado y de uso indebido accidental de formulaciones que contienen un agente farmacéuticamente activo.
Sumario de la invención
La invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que es posible crear un soporte de administración de fármacos donde las composiciones son formas farmacéuticas orales que permiten la liberación controlada de al menos un agente farmacéuticamente activo dispuesto en la formulación después de seccionarlo (por ejemplo, dividirlo en dos) o triturarlo. El soporte es particularmente útil para la administración de agentes farmacéuticamente activos que son susceptibles de un uso indebido (ya sea deliberado o accidental, pero en cualquier caso que provoque daños), abuso y/o que tenga un índice terapéutico estrecho. Los agentes susceptibles de un uso indebido dañino o abuso incluyen, por ejemplo, analgésicos (por ejemplo, analgésicos opioides), agentes hipnóticos, agentes ansiolíticos y agentes estimulantes del sistema nervioso central (SNC) y el aparato respiratorio. Los ejemplos de fármacos de índice terapéutico estrecho incluyen teofilina, carbonato de litio y digoxina.
En un aspecto, la invención proporciona una composición sólida (forma farmacéutica oral) para la administración oral de al menos un agente farmacéuticamente activo. La composición comprende (a) una primera capa que comprende una primera población de micropartículas de liberación controlada que tienen al menos un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; (b) una segunda capa que comprende un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; y (c) un material superabsorbente dispuesto en el interior de la primera capa, de la segunda capa o tanto en la primera capa como en segunda capa. En otro aspecto, la invención proporciona una composición sólida (forma farmacéutica oral) para la administración oral de al menos un agente farmacéuticamente activo. La composición comprende (a) una primera capa que comprende un material superabsorbente y una primera población de micropartículas de liberación controlada que tienen al menos un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; y (b) una segunda capa que comprende un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior.
En cada uno de los aspectos anteriores, cuando se expone la composición intacta a un entorno acuoso, inicialmente, el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la segunda capa se libera a una velocidad más rápida que el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la primera capa. Se libera al menos un agente farmacéuticamente activo de la formulación intacta a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, durante al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas, al menos 18 horas o al menos 24 horas). En determinados modos de realización, se evita que al menos 50 %, preferentemente el 60 %, más preferentemente el 70 % y aún más preferentemente el 80 % de al menos un agente farmacéuticamente activo se libere de forma sustancialmente inmediata (por ejemplo, en un plazo de 30 minutos) a partir de la formulación intacta.
Además, cuando se tritura la composición y se expone a un entorno acuoso, el material superabsorbente se hincha para crear un gel duro y rígido que atrapa las micropartículas, que permanecen sustancialmente intactas. Como consecuencia, y además de las propiedades de liberación controlada proporcionadas por las propias micropartículas, el gel duro, en función de su composición, puede permitir la liberación controlada de al menos un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior. En función del modo de abuso, las composiciones de la invención crean una experiencia desagradable para el toxicómano, dificultan la extracción del agente farmacéuticamente activo y/o evitan la absorción rápida. Por ejemplo, cuando se tritura y se esnifa por una fosa nasal, el material superabsorbente produce un gel duro que crea una experiencia desagradable. Además, si se tritura y se expone a un medio de extracción, el material superabsorbente puede absorber todo el medio de extracción. El gel resultante puede ser difícil de empujar a través de la aguja de una jeringuilla. Además, cuando se trituran y se administran, las micropartículas, o una combinación de las micropartículas y el gel, mantienen la liberación controlada del agente farmacéuticamente activo y reducen o eliminan la posibilidad de la absorción rápida. En determinados modos de realización, se evita que al menos 50 %, preferentemente el 60 %, más preferentemente el 70 % y aún más preferentemente el 80 % de al menos un agente farmacéuticamente activo se libere de forma sustancialmente inmediata (por ejemplo, en un plazo de 30 minutos) a partir de la formulación. Como consecuencia, las composiciones de la invención evitan la absorción rápida en agua, alcohol (por ejemplo, etanol) y otros medios de pH diversos incluso si se han roto o triturado las formulaciones.
El agente farmacéuticamente activo presente en la primera capa y el agente farmacéuticamente activo presente en la segunda capa pueden ser el mismo. De forma alternativa, pueden ser diferentes, de modo que hay un primer agente farmacéuticamente activo presente en las micropartículas de la primera capa y un segundo agente farmacéuticamente activo diferente presente en la segunda capa. Por otro lado, la primera capa puede comprender también otro agente farmacéuticamente activo, que puede estar en forma libre o estar presente en el interior de las micropartículas. Además, opcionalmente, el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la segunda capa puede estar presente en una segunda población de micropartículas de liberación controlada.
La composición tiene varias capas y puede comprender dos, tres, cuatro o más capas diferentes. En un modo de realización, la primera capa es adyacente a la segunda capa. Así, las dos capas pueden formar una composición de bicapa. En otro modo de realización, la composición comprende una tercera capa, que puede ser adyacente a la primera capa, adyacente a la segunda capa o estar dispuesta entre la primera capa y la segunda capa.
15
25
35
45
55
E09832764
01-10-2014
Al menos un agente farmacéuticamente activo presente en la segunda capa se libera inicialmente (por ejemplo, en los primeros 15 minutos o en los primeros 30 minutos después de la exposición a un entorno acuoso) a una velocidad más rápida que el agente farmacéuticamente activo de la primera capa. Esto se puede lograr por medio de una serie de planteamientos. Por ejemplo, el agente farmacéuticamente activo de la primera capa se dispone en micropartículas de liberación controlada mientras que el agente farmacéuticamente activo de la segunda capa no está presente en el interior ni asociado de otro modo con las micropartículas de liberación controlada. Además, la primera capa puede comprender una primera matriz de liberación controlada, mientras que la segunda capa puede comprender una matriz de liberación inmediata. De forma alternativa, la primera capa puede comprender una primera matriz de liberación controlada, mientras que la segunda capa comprende una segunda matriz de liberación controlada diferente, en la que la primera matriz de liberación controlada tiene una cinética de liberación más lenta que la segunda matriz de liberación controlada. Se entiende que una forma farmacéutica en particular variará en función del agente o los agentes farmacéuticamente activos que quieran administrar y al perfil de liberación deseado para cada agente farmacéuticamente activo.
En la puesta en práctica de la invención se pueden usar una variedad de materiales superabsorbentes. El material superabsorbente puede ser polimérico, lo que puede incluir, por ejemplo, polisacáridos, derivados de polisacáridos y polímeros sintéticos. Los polímeros ejemplares incluyen, por ejemplo, un copolímero de injerto de almidón, un derivado reticulado de carboximetilcelulosa, un fosfato de hidroxipropil dialmidón reticulado, un copolímero de injerto de acrilonitrilo y almidón hidrolizado y un copolímero de injerto de ácido acrílico y almidón neutralizado, poli(ácido acrílico), poli(ácido acrilamido metilpropano sulfónico), poli(ácido vinil acético), poli(ácido vinil fosfónico), poli(ácido vinil sulfónico), copolímero de isobutileno y anhídrido maleico, carboximetil celulosa, ácido algínico, carragenina, poli(ácido aspártico), poli(ácido glutámico), poli(vinil amina), poli(hidróxido de dialil dimetil amonio), poli(hidróxido de acrilamidopropil trimetil amonio), poli(éter vinílico de amino propanol), polialilamina, quitosano, polilisina, poliglutamina, policarbófilo, policarbófilo de calcio, poli(ácido metacrílico), poli(ácido acrílico) y mezclas de los mismos. En un modo de realización preferente, el material superabsorbente es policarbófilo.
El material superabsorbente puede constituir desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 70 % (p/p) de la capa en la que está presente (p. ej., la primera capa, la segunda capa, o tanto la primera como la segunda capa o la tercera capa opcional) o desde aproximadamente el 4 % hasta aproximadamente el 50 % (p/p) de la capa en la que está presente (p. ej., la primera capa, la segunda capa, o tanto la primera como la segunda capa o la tercera capa opcional).
Como se analiza anteriormente, la primera capa, la segunda capa, o tanto la primera como la segunda capa pueden comprender además un agente de liberación controlada. Los agentes de liberación controlada ejemplares incluyen, por ejemplo, succinato de acetato, un derivado de polivinilo, poli(óxido de etileno), poli(ácido acrílico), almidón modificado, almidón reticulado rico en amilosa, hidroxipropil almidón, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, celulosa, celulosa microcristalina, carboximetiletil celulosa, acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de celulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, poloxámero, povidona, ácido algínico, alginato de sodio, polietilenglicol, alginato de polietilenglicol, gomas (por ejemplo, gomas xantanas), polimetacrilato, un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, un copolímero de poli(éter metil vinílico) y anhídrido de ácido malónico, un copolímero de poli(éter metil vinílico) y ácido malónico o los ésteres etílicos, isopropílicos, n-butílicos de los mismos, zeína y mezclas de cualesquiera de los anteriores. Además, la primera capa, la segunda capa o tanto la primera como la segunda capa pueden comprender además un diluyente, un lubricante, un deslizante o una mezcla de los mismos. La segunda capa puede comprender además un disgregante. Preferentemente, los disgregantes se omiten de la primera capa, porque al exponer las composiciones intactas a un entorno acuoso, los disgregantes de la primera capa pueden hacer que la primera capa se separe, de modo que se permite que el material superabsorbente se hinche prematuramente y cree un gel duro.
Se entiende que la composición puede comprender además un recubrimiento que encapsule la primera capa y la segunda capa. El recubrimiento puede ser un recubrimiento no funcional (recubrimiento estético) o funcional. Los recubrimientos funcionales ejemplares incluyen un recubrimiento de liberación controlada (por ejemplo, un recubrimiento de liberación retardada, tal como un recubrimiento entérico), una barrera frente a la humedad o una película enmascaradora del sabor. El recubrimiento de liberación controlada puede incluir un agente de liberación controlada y/o puede ser un recubrimiento de película de liberación controlada.
Las micropartículas de liberación controlada presentes en la primera capa y opcionalmente presentes en la segunda capa pueden comprender un agente de liberación controlada (por ejemplo, almidón reticulado rico en amilosa comercializado con el nombre comercial CONTRAMID® de Labopharm, Inc., Laval, Canadá) que controla la liberación del agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior y/o una película o un recubrimiento de liberación controlada. Las micropartículas tiene un diámetro promedio en el intervalo de desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 1000 µm. Las micropartículas, debido a su pequeño tamaño y su gran radio de curvatura, resisten la trituración si se tritura la formulación, por ejemplo, con un triturador de pastillas convencional o entre cucharas o con la mano de un mortero. En un modo de realización, las micropartículas tienen un diámetro promedio en el intervalo de desde aproximadamente 200 µm hasta aproximadamente 900 µm, o desde aproximadamente 300 µm hasta aproximadamente 800 µm. Las micropartículas en determinadas circunstancias tienen un diámetro promedio de aproximadamente 700 µm. En otro modo de realización, las micropartículas de
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09832764
01-10-2014
liberación controlada tienen un diámetro promedio en el intervalo de desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 400 µm, desde aproximadamente 5 µm hasta aproximadamente 300 µm, o desde aproximadamente 10 µm hasta aproximadamente 200 µm. Las micropartículas pueden tener un diámetro promedio de aproximadamente 100 µm. Las micropartículas de liberación controlada incluidas en la primera capa y opcionalmente en la segunda capa pueden estar recubiertas con una o más películas de liberación controlada.
Las composiciones de la invención tienen determinadas propiedades. Por ejemplo, en determinados modos de realización, cuando se tritura la composición y se expone a 900 ml de agua en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos con agitación a 100 rpm durante 30 minutos a 37 °C, se libera al agua menos de aproximadamente el 50 % en peso u opcionalmente menos de aproximadamente el 25 % en peso del agente farmacéuticamente activo presente originalmente en la composición antes de romperla y triturarla. De forma alternativa, o además, cuando se tritura la composición y se expone a 900 ml de una solución acuosa que contiene el 60 % de etanol (v/v) en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos con agitación a 100 rpm durante 30 minutos a 37 °C, se libera a la solución acuosa menos de aproximadamente el 50 % en peso u opcionalmente menos de aproximadamente el 25 % en peso del agente farmacéuticamente activo presente originalmente en la composición antes de romperla.
Se entiende que las formas farmacéuticas orales de la invención pueden tener forma de cápsula, comprimido oblongo, pastilla o comprimido.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento que permite la liberación controlada de un agente farmacéuticamente activo a un mamífero, por ejemplo, un ser humano. El procedimiento comprende administrar por vía oral a un individuo que necesita el agente farmacéuticamente activo una o más de las composiciones de liberación controlada descritas en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
Estos objetivos, características y ventajas de la invención anteriores y otros resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de modos de realización preferentes, ilustrados en los dibujos adjuntos. Los elementos con referencias iguales identifican características comunes en los dibujos correspondientes. Los dibujos no están necesariamente a escala, sino que se hace hincapié en la ilustración de los principios de la presente invención, en los que:
La FIGURA 1 muestra una representación esquemática de composiciones de liberación controlada para evitar un uso indebido ejemplares. En las FIGURAS 1A y 1B, las composiciones son bicapas no recubiertas; en las FIGURAS 1C y 1D, las composiciones son bicapas recubiertas. En las FIGURAS 1A y 1C, las micropartículas de liberación controlada que contienen un agente farmacéuticamente activo están dispuestas en el interior de una primera capa (FIGURAS 1A y 1C) y un agente farmacéuticamente activo, que puede ser igual o diferente, está dispuesto en el interior de una segunda capa de la composición de bicapa. En las FIGURAS 1B y 1D, la segunda capa de las composiciones de bicapa también comprenden micropartículas que contienen un agente farmacéuticamente activo, que puede ser igual o diferente del agente farmacéuticamente activo de las micropartículas dispuestas en el interior de la primera capa.
La FIGURA 2 muestra una representación esquemática de formulaciones de liberación controlada para evitar un uso indebido ejemplares que son similares a las presentadas en las FIGURAS 1C y 1D, excepto porque los recubrimientos son recubrimientos funcionales, por ejemplo, un recubrimiento de liberación controlada que se puede lograr por uno o más de los siguientes: una película de liberación controlada, un agente de liberación controlada y micropartículas de liberación controlada. En la FIGURA 2A, micropartículas de liberación controlada que contienen un agente farmacéuticamente activo están dispuestas en el interior de la primera capa y en la FIGURA 2B las micropartículas de liberación controlada están presentes en el interior tanto de la primera capa como de la segunda capa.
Las FIGURAS 3A y 3B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 3A) y el paracetamol (FIGURA 3B) a partir de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención intacta en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos. La FIGURA 3A muestra el perfil de liberación de la oxicodona HCl en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 12 horas (-Δ-), en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 12 horas (-●-), en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 1 hora seguido de tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 11 horas (-■-) y en etanol al 40 % (-▼-). La FIGURA 3B muestra el perfil de liberación del paracetamol en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 12 horas (-Δ-), en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 12 horas (-●-), en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 1 hora seguido de tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 11 horas (-■-) y en etanol al 40 % (-▼-).
Las FIGURAS 4A y 4B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl a partir de mitades de comprimidos (FIGURA 4A) y de cuartos de comprimidos (FIGURA 4B) de tres lotes de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8.
Las FIGURAS 5A y 5B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro del paracetamol a partir de mitades
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09832764
01-10-2014
de comprimidos (FIGURA 5A) y de cuartos de comprimidos (FIGURA 5B) de tres lotes de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8.
Las FIGURAS 6A y 6B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 6A) y el paracetamol (FIGURA 6B) a partir de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención triturada en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos. La FIGURA 6A muestra el perfil de liberación de la oxicodona HCl en solución acuosa de fosfato de potasio acidificada a pH 3,0 (-□-), tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (-▲-), solución acuosa de fosfato de potasio basificada a pH 10,0 (--), agua (-●-), etanol al 20 % (--) y etanol al 40 % (-♦-). La FIGURA 6B muestra el perfil de liberación del paracetamol en solución acuosa de fosfato de potasio acidificada a pH 3,0 (-□-), tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (--), solución acuosa de fosfato de potasio basificada a pH 10,0 (--) y agua (-●-).
Las FIGURAS 7A y 7B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 7A) y el paracetamol (FIGURA 7B) a partir de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención intacta en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos. La FIGURA 7A muestra el perfil de liberación de la oxicodona HCl en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 12 horas (-●-), en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 12 horas (--) y en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 1 hora seguido de tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 11 horas (-■-). La FIGURA 7B muestra el perfil de liberación del paracetamol en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 12 horas (-●-), en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 12 horas (--) y en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 1 hora seguido de tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 11 horas (-■-).
Las FIGURAS 8A y 8B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 8A) y el paracetamol (FIGURA 8B) a partir de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención triturada en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos. La FIGURA 8A muestra el perfil de liberación de la oxicodona HCl en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (--) y ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 (-●-). La FIGURA 8B muestra el perfil de liberación del paracetamol en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (--) y ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 (-●-).
La FIGURA 9 es una gráfica que muestra el perfil de disolución in vitro de un modo de realización de bicapa recubierto que contiene 20 mg de oxicodona HCl/650 mg de paracetamol, donde la liberación de la oxicodona se midió en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos a 100 rpm durante doce horas, en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 1 hora y después en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 11 horas.
Las FIGURAS 10A y 10B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 10A) y el paracetamol (FIGURA 10B) a partir de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención intacta en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos. La FIGURA 10A muestra el perfil de liberación de la oxicodona HCl en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (-●-). La FIGURA 10B muestra el perfil de liberación del paracetamol en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (-●-).
Las FIGURAS 11A y 11B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 11A) y el paracetamol (FIGURA 11B) a partir de una formulación de liberación controlada ejemplar de la invención triturada en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos. La FIGURA 11A muestra el perfil de liberación de la oxicodona HCl en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (-●-) y la FIGURA 11B muestra el perfil de liberación del paracetamol en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 (-●-).
La FIGURA 12 es una gráfica que muestra el perfil de disolución in vitro del metilfenidato a partir de cuatro formulaciones de liberación controlada ejemplares de la invención intactas en un aparato de tipo II de la farmacopea de Estados Unidos en agua acidificada a pH 3,5.
Las FIGURAS 13A y 13B son gráficas que muestran el perfil de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 13A) y el paracetamol (FIGURA 13B) a partir de tres formulaciones de liberación controlada ejemplares de la invención intactas en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos en tampón de fosfato a pH 6,8.
Las FIGURAS 14A y 14B son gráficas que muestran los perfiles de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 14A) y el paracetamol (FIGURA 14B) a partir de formulaciones de liberación controlada ejemplares de la invención no recubiertas trituradas medidos en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en tampón de fosfato de potasio a pH 1,2 (-●-), a pH 6,8 (-□-) y a pH 10 (-▼-), en agua (-▲-) y en etanol al 40 % (-♦-).
Las FIGURAS 15A y 15B son gráficas que muestran los perfiles de disolución in vitro de la oxicodona HCl (FIGURA 15A) y el paracetamol (FIGURA 15B) a partir de formulaciones de liberación controlada ejemplares de la invención enteras y divididas en dos medidos en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos. La FIGURA 15A muestra los perfiles de liberación de la oxicodona HCl en comprimidos completos en tampón de fosfato a pH 6,8 (-■), comprimidos completos en etanol al 40 % (-♦-), comprimidos divididos en dos en tampón de fosfato a pH 6,8 (-●-) y comprimidos divididos en dos en etanol al 40 % (--). La FIGURA 15B muestra los perfiles de liberación del paracetamol en comprimidos completos en tampón de fosfato a pH 6,8 (-■-), comprimidos completos en etanol al 40 % (-♦-), comprimidos divididos en dos en tampón de fosfato a pH 6,8 (-●-) y comprimidos divididos en dos en etanol al 40 % (--).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E09832764
01-10-2014
La FIGURA 16 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución in vitro de la oxicodona HCl (-●-) y el paracetamol (-○-) a partir de formulaciones de liberación controlada ejemplares de la invención intactas medidos en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos durante 1 hora en medio ácido, a pH 1,2, seguido de 11 horas en tampón de fosfato, a pH 6,8.
La FIGURA 17 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución in vitro de la oxicodona HCl (-●-) y el paracetamol (-○-) a partir de formulaciones de liberación controlada ejemplares de la invención trituradas medidos en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en agua desionizada.
Descripción detallada de la invención
La invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que es posible producir un soporte de liberación controlada que hace que las composiciones farmacéuticas sean menos susceptibles al abuso intencionado y el uso indebido accidental que otras composiciones de liberación controlada, al mismo tiempo que no tienen aditivos nocivos, antagonistas de principios activos, profármacos y similares. Las formulaciones mantienen sus propiedades de liberación controlada cuando se dividen en dos (se parten por la mitad) como puede ocurrir cuando un paciente o cuidador parte un comprimido por la mitad para que sea más fácil de tragar. Incluso cuando se trituran, las composiciones de la invención evitan la absorción rápida porque las micropartículas contenida en el interior de la composición permanecen sustancialmente intactas y mantienen sus propiedades de liberación controlada. Las formulaciones trituradas no se pueden administrar fácilmente por vía intravenosa con una jeringuilla debido a la formación de un gel duro, y, si se trituran y se administran por vía nasal, se hinchan y provocan una sensación desagradable.
En un aspecto, la invención proporciona una composición de multicapa de liberación controlada que comprende: (a) una primera capa que comprende una primera población de micropartículas de liberación controlada que tienen un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; (b) una segunda capa que comprende un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; y (c) un material superabsorbente (p. ej., policarbófilo) dispuesto en el interior de la primera capa, de la segunda capa o tanto en la primera capa como en segunda capa. En otro aspecto, la invención proporciona una composición de multicapa de liberación controlada que comprende: (a) una primera capa que comprende un material superabsorbente (por ejemplo, policarbófilo) y una pluralidad de micropartículas de liberación controlada que tienen al menos un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior. La segunda capa comprende un agente farmacéuticamente activo que puede ser igual o diferente del agente farmacéuticamente activo presente en las micropartículas de la primera capa. En cada aspecto de la invención, se puede encapsular la primera y la segunda capa con un recubrimiento no funcional o con un recubrimiento funcional. Cuando se trituran las composiciones, las micropartículas permanecen sustancialmente intactas, controlan la liberación del agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior y evitan la absorción rápida. Tal como se usa en el presente documento, se entiende que el término "absorción rápida" significa una liberación descontrolada de un agente farmacéuticamente activo donde al menos el 80 % del agente farmacéuticamente activo de la formulación se libera en 30 minutos (una especificación que se puede usar para caracterizar una formulación como formulación de liberación inmediata).
Las figuras 1 y 2 muestran determinados modos de realización de la formulación de la dosificación oral de la invención. Cada formulación ejemplar contiene una composición de bicapa 10 que tiene una primera capa 20 y una segunda capa 30. En cada formulación, la primera capa contiene una pluralidad de micropartículas de liberación controlada 40 que comprenden un agente farmacéuticamente activo. La segunda capa de cada formulación contiene un segundo agente farmacéuticamente activo 50, que puede ser igual o diferente del agente farmacéuticamente activo presente en las micropartículas de la primera capa. Bien la primera capa o bien la segunda capa, o tanto la primera como la segunda capa, pueden contener un material superabsorbente. En las figuras 1B y 1D, la segunda capa también contiene micropartículas de liberación controlada 40', que pueden ser iguales o diferentes de las micropartículas 40 dispuestas en la primera capa 10. En los modos de realización mostrados en las figuras 1A y 1B, la bicapa no está recubierta; sin embargo, en los modos de realización mostrados en las figuras 1C y 1D, las bicapas están encapsuladas en un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento no funcional (estético). Los modos de realización representados en las figuras 2A y 2B son similares a los representados en las figuras 1C y 1D, excepto porque el recubrimiento 60 es un recubrimiento funcional. Como se muestra, el recubrimiento es un recubrimiento de liberación controlada que está definido por una película de liberación controlada, o es un recubrimiento que contiene un agente de liberación controlada y/o micropartículas de liberación controlada 40", que pueden ser iguales o diferentes de las micropartículas de liberación controlada 40 dispuestas en la primera capa 20 o las micropartículas de liberación controlada opcionales 40' dispuesta en la segunda capa 30. En cada uno de los modos de realización mostrados en las figuras 1 y 2, las micropartículas controlan la liberación del principio activo, independientemente de si el comprimido está intacto o afectado (por ejemplo, dividido en dos o triturado). Además, se entiende que los principios representados en cada una de las figuras pueden estar presentes en formas farmacéuticas de multicapa que contienen más de dos capas.
En un modo de realización, la primera capa 20 es una capa de liberación controlada en las que las micropartículas 40 permiten una liberación controlada del agente farmacéuticamente activo de la formulación a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. La capa 20 también puede comprender o definir una matriz de liberación controlada. El material superabsorbente, que se puede disponer en la capa 20, en la capa 30 o tanto en la capa 20 como en la
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E09832764
01-10-2014
30, también puede liberar lentamente el agente farmacéuticamente activo, con una hinchazón mínima después del contacto con un medio acuoso. Sin embargo, cuando se tritura la composición, queda expuesta un área de superficie mayor del material superabsorbente, por lo que se hincha rápidamente para formar un gel duro después del contacto con un disolvente acuoso.
En un modo de realización, la segunda capa 30 es una capa de liberación intermedia que permite la disgregación rápida y la liberación del segundo agente farmacéuticamente activo 50. El agente 50 puede ser igual o diferente del agente 40. La segunda capa también puede contener micropartículas 40', que permitirían la liberación retardada del agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior con relación a la liberación del agente 50. En otro modo de realización, la composición 10 puede tener un recubrimiento 60 que contiene micropartículas 40".
Durante su uso normal, la composición comprimida de multicapa 10 tiene una dureza en el intervalo de, por ejemplo, desde aproximadamente 100 N hasta aproximadamente 500 N, de tal modo que se evita que el material superabsorbente de la primera capa 20, de la segunda capa 30, o tanto de la primera y la segunda capas 20 y 30 absorba disolvente acuoso. Como consecuencia, la composición, incluso cuando se combina con un disolvente, mantiene una integridad suficiente para evitar que la mayoría del material superabsorbente se hinche y destruya la integridad de la composición de multicapa. Además, la dureza resultante hace que la composición sea difícil de triturar. Cuando se combina con un disolvente acuoso, el disolvente entra gradualmente tanto en la primera capa 20 como en la segunda capa 30, e inicialmente, el agente farmacéuticamente activo presente en la segunda capa 30 se libera más rápido que el agente farmacéuticamente activo presente en las micropartículas de la primera capa 20. Tal como se usa en el presente documento, el término "se libera inicialmente" se refiere a la liberación de al menos un agente farmacéuticamente activo en un plazo de 15 minutos o de 30 minutos desde que se expone la composición a un disolvente acuoso. Sin embargo, cuando se tritura y se expone a un disolvente acuoso, el material superabsorbente se hincha para formar un gel rígido que encapsula las micropartículas. Se entiende que las micropartículas son un mecanismo primario para controlar la liberación del agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior. Sin embargo, el gel duro y rígido que se forma alrededor de las micropartículas, junto con otros ingredientes de la composición, también puede impartir propiedades de liberación controlada además de las que proporcionan las micropartículas.
Se contempla que las composiciones descritas en el presente documento se puedan usar para administrar uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro o más) agentes farmacéuticamente activos. Con respecto a todos los modos de realización representados en las figuras 1 y 2, se entiende, por ejemplo, que las micropartículas 40 de la primera capa 20 pueden contener el mismo agente farmacéuticamente activo que el agente farmacéuticamente activo 50 presente en la segunda capa 30. Como consecuencia, esta composición de bicapa permite la creación de un perfil de liberación deseado, por ejemplo, con una liberación inicial rápida a partir de la segunda capa 30, seguida de una liberación posterior más lenta a partir de la primera capa 20. De forma alternativa, el agente farmacéuticamente activo presente en las micropartículas 40 de la primera capa puede ser diferente del agente farmacéuticamente activo libre 50 de la segunda capa. Por ejemplo, el agente farmacéuticamente activo de las micropartículas 40 de la primera capa puede ser oxicodona, mientras que el agente farmacéuticamente activo libre 50 de la segunda capa 30 puede ser paracetamol. Además, se entiende que el mismo agente farmacéuticamente activo de la segunda capa (por ejemplo, paracetamol) también puede estar presente en forma libre (es decir, no incluido en o asociado con otras micropartículas) en la primera capa. En los ejemplos 1 y 2 se representa un ejemplo de este tipo, en el que las micropartículas de la primera capa contienen oxicodona y hay paracetamol presente en forma libre tanto en la primera capa como en la segunda capa.
Además, se contempla que en la bicapa representada en las figuras 1 y 2, la primera capa 20 puede contener o definir una matriz de liberación controlada, mientras que la segunda capa 30 puede definir una matriz de liberación inmediata. De forma alternativa, tanto la primera capa 20 como la segunda capa 30 pueden contener o definir dos matrices de liberación controlada diferentes. Por otro lado, las composiciones puede contener además un recubrimiento no funcional o estético (véanse las figuras 1C y 1D) o un recubrimiento funcional (véanse las figuras 2A y 2B). Se entiende, no obstante, que las composiciones pueden variar en función de qué agente o agentes farmacéuticamente activos se quieran liberar y qué perfiles de liberación se deseen para cada agente.
En el caso de una composición intacta, cuando se expone a un entorno acuoso (por ejemplo, una solución que contiene al menos el 10 % (v/v) de agua), el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la segunda capa se libera inicialmente (por ejemplo, en un plazo de 15 minutos o de 30 minutos desde la exposición a un disolvente acuoso) a una velocidad más rápida que el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la primera capa, al menos un agente farmacéuticamente activo se libera a partir de la formulación intacta a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, durante al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas, al menos 18 horas o al menos 24 horas). En determinados modos de realización, se evita que al menos el 50 %, preferentemente el 60 %, más preferentemente el 70 % y aún más preferentemente el 80 % de al menos un agente farmacéuticamente activo se libere de forma sustancialmente inmediata (por ejemplo, en un plazo de 30 minutos) a partir de la composición intacta cuando se expone a un medio de extracción, por ejemplo, agua, soluciones acuosas con un pH que varía de 1,2 a 6,8 y diferentes medios etanólicos (por ejemplo, agua con un contenido del 20 % en etanol, del 40 % en etanol, del 60 % en etanol o del 80 % en etanol y del 100 % en etanol).
Cuando la forma farmacéutica oral de la invención se divide en dos, por ejemplo, se divide en dos en el plano axial,
15
25
35
45
55
E09832764
01-10-2014
como puede ocurrir cuando un paciente rompe un comprimido por la mitad para que sea más fácil de tragar, la primera y/o la segunda capa quedan afectadas y exponen más material superabsorbente. Sin embargo, con base en la dureza de la primera capa, solamente se hincha una pequeña cantidad del material superabsorbente y las partes resultantes del comprimido dividido en dos mantienen su integridad. Como consecuencia, las partes divididas en dos de las composiciones de la invención tienen un perfil de liberación del agente farmacéuticamente activo sustancialmente igual al de la composición intacta. Estos principios quedan demostrados, por ejemplo, en el ejemplo 1 y en las figuras 3-5, donde el material superabsorbente está dispuesto en el interior de la primera capa. Además, incluso cuando se dividen en dos, las formulaciones de la invención permiten la liberación del agente farmacéuticamente activo a lo largo de al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 18 horas o a lo largo de al menos 24 horas. En determinados modos de realización, se evita que al menos el 50 %, preferentemente el 60 %, más preferentemente el 70 % y aún más preferentemente el 80 % de al menos un agente farmacéuticamente activo se libere de forma sustancialmente inmediata (por ejemplo, en un plazo de 30 minutos) a partir de la formulación cuando se expone a un medio de extracción, por ejemplo, agua, soluciones acuosas con pH que varían entre 1,2 y 6,8, y diferentes medios etanólicos (por ejemplo, agua con un contenido del 20 % en etanol, del 40 % en etanol, del 60 % en etanol o del 80 % en etanol y del 100 % en etanol).
Cuando se tritura la forma farmacéutica oral de la invención (por ejemplo, con un triturador de pastillas disponible comercialmente para romper la formulación en al menos 10 partículas o más) y después se expone a un entorno acuoso, el material superabsorbente se hincha rápidamente (por ejemplo, en un plazo de aproximadamente 30 segundos) para crear un gel duro que atrapa las micropartículas. Basándose en parte en su pequeño tamaño (gran radio de curvatura), las micropartículas resisten el procedimiento de trituración y permanecen sustancialmente intactas. El gel duro proporciona una experiencia desagradable si se esnifa la composición triturada por una fosa nasal y se produce la formación de gel en el interior de la fosa nasal. Este procedimiento tiene la ventaja de que las secreciones nasales necesarias para la absorción del principio activo en el torrente circulatorio se absorben en el material superabsorbente, lo que evita la intoxicación por esta vía. De forma similar, si se tritura la composición y se expone a un entorno acuoso para extraer el agente farmacéuticamente activo, el material superabsorbente del núcleo puede absorber el medio de extracción y dejar poco o nada de medio de extracción que administrar. Además, el gel duro que se forma durante este procedimiento no se puede sacar o hacer pasar a través de la aguja de una jeringuilla.
En el caso de composiciones que tienen un recubrimiento de liberación controlada, los recubrimientos se pueden ver afectados por la trituración. Sin embargo, las micropartículas siguen permitiendo la liberación controlada del agente farmacéuticamente activo y evitan que el agente farmacéuticamente activo se libere de forma sustancialmente inmediata a partir de la formulación (es decir, las micropartículas permiten la liberación controlada del agente farmacéuticamente activo) y se forma el gel para atrapar las micropartículas. Por ejemplo, se evita que al menos 50 %, preferentemente el 60 %, más preferentemente el 70 % y aún más preferentemente el 80 % de al menos un agente farmacéuticamente activo se libere de forma sustancialmente inmediata (por ejemplo, en un plazo de 30 minutos) a partir de la formulación (véase la figura 6A, que se analiza en el ejemplo 1). Como consecuencia, las composiciones de la invención evitan la absorción rápida en agua, etanol al 20 % y etanol al 60 % incluso si se han roto o triturado las formulaciones.
En determinados modos de realización, las composiciones de la invención, cuando se trituran y se exponen a 900 ml de agua en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos con agitación a 100 rpm durante 30 minutos a 37 °C, se libera al agua menos de aproximadamente el 50 %, menos de aproximadamente el 45 %, menos de aproximadamente el 40 %, menos de aproximadamente el 35 %, menos de aproximadamente el 30 %, menos de aproximadamente el 25 % o menos de aproximadamente el 20 % en peso de al menos un agente farmacéuticamente activo presente originalmente en la formulación antes de triturarla. En otros modos de realización determinados, cuando la composición de la invención se tritura y se expone a 900 ml de una solución acuosa que contiene un 60 % (v/v) de etanol en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos con agitación a 100 rpm durante 30 minutos a 37 °C, se libera a la solución acuosa menos de aproximadamente el 50 %, menos de aproximadamente el 45 %, menos de aproximadamente el 40 %, menos de aproximadamente el 35 %, menos de aproximadamente el 30 %, menos de aproximadamente el 25 % o menos de aproximadamente el 20 % en peso de al menos un agente farmacéuticamente activo presente originalmente en la formulación antes de romperla.
En las siguientes secciones se analiza cada uno de los componentes de la formulación de la invención.
A. Consideraciones para un componente de multicapa
Se entiende que la multicapa puede incluir dos, tres, cuatro o más capas diferentes. En un modo de realización, la multicapa es una bicapa, donde la primera capa y la segunda capa están adyacentes entre sí. En otro modo de realización, las composiciones pueden comprender una tercera capa, que puede estar situada adyacente a la primera capa, adyacente a la segunda capa o dispuesta entre la primera y segunda capas.
La primera capa comprende una primera población de micropartículas de liberación controlada que tiene al menos un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior. La segunda capa comprende un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior, que puede ser igual o diferente del agente farmacéuticamente activo de las micropartículas dispuesta en la primera capa. La primera capa, la segunda capa, tanto la primera y
15
25
35
45
55
E09832764
01-10-2014
segunda capas, o una tercera capa opcional pueden comprender un material superabsorbente. El agente farmacéuticamente activo dispuesto en la segunda capa se libera inicialmente a una velocidad más rápida que el agente farmacéuticamente activo dispuesto en el interior de las micropartículas de la primera capa. Esto se puede lograr de una serie de maneras diferentes, que incluyen tener al menos un agente farmacéuticamente activo en las micropartículas de la primera capa, pero no de la segunda capa. Además, la primera capa puede comprender un agente de liberación controlada o definir una matriz de liberación controlada, mientras que la segunda capa puede definir una matriz de liberación inmediata. De forma alternativa, la primera capa y la segunda capa pueden comprender ambas un agente de liberación controlada o definir una matriz de liberación controlada, pero se puede escoger la composición de cada una para que los agentes farmacéuticamente activos se liberen inicialmente a partir de la segunda capa a una velocidad más rápida que a partir de la primera capa.
Tal como se usa en el presente documento, se entiende que el término "material superabsorbente" significa cualquier material que absorbe disolvente, por ejemplo, 1 gramo de material absorbe al menos 30 ml, más preferentemente 50 ml de disolvente, que, después de la absorción del disolvente, se hincha para producir un gel hidratado (hidrogel). En general, los materiales superabsorbentes útiles, cuando se exponen a un medio acuoso (por ejemplo, agua), absorben un exceso de 10-15 veces, tal como al menos más de 30 veces, más preferentemente 50 veces, de agua basado en su propio peso. En determinados modos de realización, el material superabsorbente es un polímero.
Los materiales superabsorbentes se pueden fabricar a partir de derivados de polisacáridos o polielectrolitos reticulados. Los superabsorbentes de polisacárido incluyen, pero sin limitación, un copolímero de injerto de almidón, un derivados de carboximetilcelulosa reticulado, un copolímero de injerto de acrilonitrilo y almidón hidrolizado y un copolímero de injerto de ácido acrílico y almidón neutralizado. Los polielectrolitos reticulados pueden contener grupos funcionales tales como carboxilo, sulfonato, sulfato, sulfito, fosfato, amina, imina, amida, amonio cuaternario
o una mezcla de los mismos. Los ejemplos de polímeros de polielectrolito incluyen, pero sin limitación, sales o sales parciales de poli(ácido acrílico), poli(ácido acrilamido metilpropano sulfónico), poli(ácido vinil acético), poli(ácido vinil fosfónico), poli(ácido vinil sulfónico), un copolímero de isobutileno y anhídrido maleico, carboximetil celulosa, ácido algínico, carragenina, poli(ácido aspártico), poli(ácido glutámico), polivinil amina, poli(hidróxido de dialil dimetil amonio), poli(hidróxido de acrilamidopropil trimetil amonio), poli(éter amino propanol vinílico), polialilamina, quitosano, polilisina, poliglutamina y copolímeros o mezclas de los mismos.
Los materiales superabsorbentes ejemplares pueden incluir un polímero seleccionado del grupo que consiste en policarbófilo, policarbofilo de calcio, poli(ácido metacrílico), poli(ácido acrílico) y mezclas de los mismos. El policarbófilo es un polímero superabsorbente que puede absorber y retener grandes cantidades de agua. El policarbófilo es un polímero de ácido acrílico de alto peso molecular reticulado con divinil glicol, y lo comercializa Lubrizol Corporation OH, EE. UU. con el nombre comercial NOVEON® AA-1. Se entiende que 1 gramo de policarbófilo puede absorber aproximadamente 62 gramos de agua. Es policarbófilo es estable y no sufre hidrólisis u oxidación en condiciones normales. Se pueden usar sales de calcio de policarbófilo (policarbófilo de calcio) y están disponibles comercialmente con el nombre comercial NOVEON® CA-1 o CA-2 de Lubrizol Corporation OH, EE. UU. Otros materiales superabsorbentes ejemplares incluyen, por ejemplo, Carbopol® 71G, Carbopol® 97IP, Carbopol® 974 disponibles de Lubrizol Corporation, OH, EE. UU.
El material superabsorbente proporciona dos funciones. La primera, cuando se tritura la composición que contiene el material superabsorbente (por ejemplo, policarbófilo) y se combina con un disolvente (por ejemplo, agua) para inyección parenteral, el material superabsorbente absorbe rápidamente el agua, se hincha y forma un gel duro, lo que impide la inyección. Además, en función de la cantidad de disolvente añadida, se puede absorber la totalidad del disolvente, de modo que no quede disolvente residual que se pueda administrar. La segunda, si se tritura la composición y se esnifa por una fosa nasal, el material superabsorbente absorbe el líquido de la fosa nasal, lo que hace que se hinche el material superabsorbente. El hinchamiento no solo provoca molestias, sino que también evita que el fármaco dispuesto en el interior de la formulación se libere rápidamente (por ejemplo, en un plazo de menos de 30 minutos).
En general, la proporción de material superabsorbente de la primera capa varía desde aproximadamente el 1 % (p/p) hasta aproximadamente el 70 % (p/p) de la primera capa, más preferentemente desde aproximadamente el 2 % (p/p) hasta aproximadamente el 50 % (p/p) de la primera capa. Además, el material superabsorbente de la primera capa varía desde aproximadamente el 3 % (p/p) hasta aproximadamente el 20 % (p/p) de la composición final intacta, más preferentemente desde aproximadamente el 4 % (p/p) hasta aproximadamente el 14 % (p/p) de la composición final intacta, más preferentemente desde aproximadamente el 4 % (p/p) hasta aproximadamente el 10 % (p/p) de la formulación final intacta.
A continuación en la sección C se describen las composiciones de micropartículas de liberación controlada ejemplares y los procedimientos para su fabricación. Además del material superabsorbente y las micropartículas, opcionalmente, la primera capa comprende o define además una matriz de liberación controlada. Además, en función de las circunstancias, opcionalmente, la segunda capa comprende o define además una matriz de liberación inmediata o una matriz de liberación controlada.
Se entiende que los materiales que se pueden usar para crear una matriz de liberación controlada adecuada
15
25
35
45
55
E09832764
01-10-2014
incluyen, por ejemplo, succinato de acetilo, un derivado polivinílico (por ejemplo, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), poli(acetato ftalato de vinilo), un copolímero de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), poli(ácido acrílico), polisacáridos (por ejemplo, almidón modificado, almidón reticulado rico en amilosa, hidroxipropil almidón, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, celulosa y derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetiletil celulosa, acetato de celulosa, metilcelulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de celulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa), poloxámero, povidona, ácido algínico, alginato de sodio, polietilenglicol, alginato de polietilenglicol, gomas (por ejemplo, goma xantana), polimetacrilatos (incluidos, por ejemplo, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo), un copolímero de poli(éter metil vinílico) y anhídrido malónico, un copolímero de poli(éter metil vinílico) y ácido malónico
o los ésteres etílico, isopropílico, n-butílico de los mismos, zeína y mezclas de los anteriores.
Se entiende que los materiales que se pueden usar para crear una matriz de liberación inmediata incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio (monobásico, dibásico y/o tribásico), sacáridos tales como lactosa, sacarosa, dextrinas, superdisgregantes tales como croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón y crospovidona.
Además, la primera capa y la segunda capa pueden comprender otros excipientes y adyuvantes de fabricación que incluyen, por ejemplo, uno o más de un diluyente (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dicálcico, sacarosa), un lubricante (por ejemplo, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados), un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal y talco), un colorante (por ejemplo, óxido de hierro) y una carga (por ejemplo, lactosa, almidón pregelatinizado, dextrina, maltosa, fosfatos de calcio (monobásico, dibásico y/o tribásico), almidón microcristalino).
Además, la segunda capa incluye opcionalmente un disgregante para facilitar la disgregación de la segunda capa. Sin embargo, típicamente, los disgregantes no se incluyen en la primera capa para reducir al mínimo el riesgo de que se desintegre la primera capa tras la exposición a un medio acuoso y que quede expuesto el grueso del material superabsorbente. Se prefiere que la primera capa permanezca intacta al exponerla a un entorno acuoso. Los disgregantes útiles incluyen, por ejemplo, crospovidona, glicolato sódico de almidón, alginato de sodio y croscarmelosa.
B. Consideraciones para el recubrimiento
Se entiende que la composición de multicapa descrita en la sección A puede comprender además un recubrimiento (por ejemplo, un recubrimiento no funcional (estético) como se muestra en las figuras 1C y 1D o un recubrimiento funcional (por ejemplo, un recubrimiento de liberación controlada como se muestra en las figuras 2A y 2B)). Durante su uso normal, el recubrimiento sigue proporcionando una estructura rígida de tipo red que encapsula la multicapa y puede ayudar a reducir al mínimo el hinchamiento del material superabsorbente.
Los recubrimientos no funcionales ejemplares incluyen, por ejemplo, una dispersión de goma laca de base acuosa MARCOAT 125® de Innovative Material Technologies, una dispersión acuosa de etil celulosa AQUACOAT® de FMC Biopolymers, copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo KOLLICOAT® de BASF, hidroxipropilcelulosa KLUCEL® de Aqualon, el sistema de recubrimiento de película acuoso a base de almidón de guisante modificado LYCOAT® de Roquette, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa AQOAT® (HPMCAS) de Shin-Etsu, y OPADRY®, OPADRY TM®, OPADRY FX®, OPALUX®, OPAGLOS®, Ethocel® 10, 45, 100 cps (etil celulosa) todos de Colorcon (PA, EE. UU.)
No obstante, se entiende que el recubrimiento puede ser un recubrimiento funcional. En otras palabras, el recubrimiento proporciona una función más allá de la estética, que puede incluir, por ejemplo, la liberación controlada (tal como la liberación retardada) de un agente dispuesto en el interior de la composición, una barrera frente a la humedad y una película enmascaradora del sabor.
Los recubrimientos de liberación controlada pueden resistir la liberación del fármaco a medida que varía el pH del medio de extracción (por ejemplo, cuando las formulaciones se combinan con bebidas carbonatadas convencionales). Además, los recubrimientos de liberación controlada puede resistir la liberación del fármaco en presencia de alcohol en el medio de extracción incluso a concentraciones que superan el contenido en alcohol de las bebidas alcohólicas.
En determinados modos de realización, el recubrimiento de liberación controlada comprende un agente de liberación controlada. De forma alternativa, o además, el recubrimiento es una película de liberación controlada. Los agentes de liberación controlada y recubrimientos de película ejemplares se pueden seleccionar del grupo que consiste en succinato de acetilo, un derivado polivinílico (por ejemplo, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), poli(acetato ftalato de vinilo), un copolímero de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), poli(ácido acrílico), polisacáridos (por ejemplo, almidón modificado, almidón reticulado rico en amilosa, hidroxipropil almidón, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, celulosa y derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetiletil celulosa, acetato de celulosa,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09832764
01-10-2014
metilcelulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de celulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa), poloxámero, povidona, ácido algínico, alginato de sodio, polietilenglicol, alginato de polietilenglicol, gomas (por ejemplo, goma xantana), polimetacrilatos (incluidos, por ejemplo, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo), un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, un copolímero de poli(éter metil vinílico) y anhídrido malónico, un copolímero de poli(éter metil vinílico) y ácido malónico o los ésteres etílico, isopropílico, n-butílico de los mismos, zeína y mezclas de los anteriores.
Otros ejemplos de polímeros de recubrimiento de película de liberación controlada incluyen, pero sin limitación, metilcelulosa, etilcelulosa (por ejemplo, de tipo Aquacoat® de FMC Corp.), metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa (por ejemplo, de tipo Pharmacoat® de Shin Etsu Corp.), etilhidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o metilcarboximetilcelulosa, polímeros acrílicos, poli(acetatos de vinilo), poli(cloruros de vinilo), poli(metacrilatos de metilo) o un terpolímero de cloruro de vinilo, alcohol vinílico y acetato de vinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, de tipo HP de Shin Etsu), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Aqoat de Shin Etsu), acetato ftalato de celulosa (por ejemplo, Aquacoat CPD de FMC Corp. o C-A-P NF de Eastman Chemical), poli(acetato ftalato de vinilo) (por ejemplo, Sureteric de Colorcon), carboximetiletilcelulosa y ácido metacrílico y ésteres metílicos de ácido metacrílico copolimerizados (por ejemplo, Eudragit de Degussa/Evonik Industries o Kollicoat de BASF o Acryl-Eze de Colorcon o Eastacryl de Eastman Chemical).
Por ejemplo, se pueden usar Kollidon® SR (un polvo que consiste en poli(acetato de vinilo) (8 partes, p/p) y polivinilpirrolidona (2 partes, p/p)) en combinación con goma xantana. Kollidon® SR está disponible de BASF, ON, Canadá. De forma alternativa, el recubrimiento puede ser, por ejemplo, Eudragit® L30D 55, disponible de Degussa/Evonik Industries, NJ, EE. UU. Además, se entiende que, en función de la cinética de liberación deseada, los mismos agentes y recubrimientos de liberación controlada se pueden disponer en el interior o pueden recubrir las micropartículas descritas a continuación en la sección C.
Las barreras frente a la humedad ejemplares incluyen, por ejemplo, Opadry™ Aqueous Moisture Barrier (AMB), Opadry II de alto rendimiento (Colorcon, PA, EE. UU.).
Las películas enmascaradoras del sabor ejemplares incluyen, por ejemplo, Opadry™ (Colorcon, PA, EE. UU.).
Además, el recubrimiento puede comprender uno o más de un agente de aumento de la viscosidad (por ejemplo, goma xantana, poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona, derivados de celulosa y sacarosa), un lubricante (por ejemplo, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio y ácido esteárico), un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal y talco) y un colorante (por ejemplo, óxido de hierro). Además, el recubrimiento puede comprender un plastificante. Los ejemplos de plastificantes incluyen, pero sin limitación, cetanol, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, succinato de dibutilo, monoglicérido acetilado, acetiltributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de bencilo, estearato de calcio, aceite de ricino, clorobutanol, dióxido de sílice coloidal, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, oxalato de dietilo, malato de dietilo, maleato de dietilo, malonato de dietilo, fumarato de dietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, succinato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, glicerol, tributirato de glicerol, triacetato de glicerol, behenato de glicerol, monoestearato de glicerol, aceite vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnesio, estearato de magnesio, polietilenglicol, propilenglicol, polisorbato, silicona, ácido esteárico, talco, dióxido de titanio, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, estearato de cinc, PEG (polietilenglicol) y similares.
Además, el recubrimiento puede comprender micropartículas de liberación controlada que contienen un agente farmacéuticamente activo de interés. En la siguiente sección se describen composiciones de micropartículas de liberación controlada ejemplares y los procedimientos para su fabricación.
C. Consideraciones para las micropartículas de liberación controlada
Como se muestra en las figuras 1 y 2, las composiciones de la invención comprenden micropartículas de liberación controlada dispuestas en el interior de al menos una capa de la composición de multicapa (véanse las figuras 1A, 1C y 2A), dos capas de la composición de multicapa (véanse las figuras 1B, 1D y 2B) o en el interior del recubrimiento de liberación controlada (véanse las figuras 2A y 2B).
Las micropartículas de liberación controlada contienen un agente farmacéuticamente activo y facilitan la liberación controlada del agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior. En función de la configuración elegida, las formulaciones pueden liberar el agente farmacéuticamente activo a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas, al menos 18 horas o al menos 24 horas.
Aunque las partículas de liberación controlada pueden adoptar una variedad de formas, tienen una serie de características en común, que incluyen (i) que tienen propiedades de liberación controlada y (ii) que son de un tamaño que hace difícil triturarlas incluso cuando se trituran las formulaciones con un triturador de pastillas convencional o similar. Las micropartículas pueden tener un núcleo y un recubrimiento, donde uno de ellos o ambos proporcionan propiedades de liberación controlada.
15
25
35
45
55
E09832764
01-10-2014
El núcleo de las micropartículas puede comprender el agente farmacéuticamente activo y una variedad de excipientes, que incluyen, por ejemplo, uno o más de un agente esferonizante, un plastificante y un agente de liberación controlada. Los agentes esferonizantes ejemplares incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, etil celulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y fosfato dicálcico dihidratado. Es preferente la celulosa microcristalina y está disponible comercialmente con el nombre comercial Avicel® PHI 01 de FMC BioPolymer, DE, EE. UU. La celulosa microcristalina forma una masa plástica y cohesiva al mojarse, lo que es deseable para la producción satisfactoria de gránulos esféricos. Se considera que la celulosa microcristalina ayuda al procedimiento de esferonización al absorber agua como una esponja molecular y que ayuda a la aglutinación y la lubricación de la masa de polvo humedecido durante la extrusión. Durante el procedimiento de esferonización, la humedad atrapada en las microfibrillas de la celulosa microcristalina añade plasticidad al extrudido y ayuda a convertir los extrudidos cortos redondeados obtenidos por extrusión en bolitas esféricas. Existen diferentes calidades de celulosa microcristalina disponibles comercialmente y una calidad preferente adecuada para la extrusión y esferonización es Avicel® PH 101, debido a su pequeño tamaño de partícula, su baja densidad de relleno y su alta capacidad de retención de agua.
Además, el núcleo de las micropartículas puede contener un plastificante. Los plastificantes ejemplares incluyen, por ejemplo, Plasacryl® disponible de IMTech, PA, EE. UU., y citrato de trietilo disponible de Morflex, NC, EE. UU.
Además, el núcleo de las micropartículas puede contener opcionalmente un agente de liberación controlada que controle la liberación del agente farmacéuticamente activo. Los agentes de liberación controlada ejemplares se pueden seleccionar del grupo que consiste en almidón, derivados de almidón, derivados de celulosa, goma xantana, polietilenglicol, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico) y mezclas de los mismos. En un modo de realización preferente, el excipiente de liberación controlada incluye un derivado de almidón que es un almidón reticulado rico en amilosa, que permite la liberación controlada del agente farmacéuticamente activo durante al menos 12 horas, durante al menos 18 horas o durante al menos 24 horas. El almidón reticulado rico en amilosa se puede reticular con oxicloruro de fósforo y/o puede contener cadenas laterales de hidroxipropilo. En determinados modos de realización, el agente de liberación controlada adecuado está disponible comercialmente de Labopharm, Inc., Laval, Canadá, con el nombre comercial CONTRAMID®. La síntesis del excipiente CONTRAMID® se describe en la patente de EE. UU. N.º 6.607.748.
El núcleo de las micropartículas que contienen un agente farmacéuticamente activo se puede preparar por una variedad de procedimientos, incluidos, por ejemplo, granulación húmeda y extrusión y esferonización. Durante la granulación húmeda, se preparan micropartículas usando, por ejemplo, una granuladora con rotor de lecho fluidizado. El procedimiento de granulación húmeda comprende, por ejemplo, (i) humedecer el polvo para formar gránulos húmedos; (ii) exponer los gránulos húmedos a rotación o esferonización y (iii) secar el producto resultante. De forma alternativa, se pueden producir las bolitas por extrusión y esferonización, que tiene la ventaja de que es muy reproducible, es fácil aumentar su escala, es eficaz en cuanto al coste y produce micropartículas esféricas sustancialmente perfectas. La extrusión y esferonización comprende, por ejemplo, (i) humedecer la mezcla de polvo con una solución acuosa u orgánica que, por lo general, contiene un aglutinante, para formar una masa homogénea húmeda adecuada para la extrusión húmeda, (ii) extrudir la masa húmeda para formar extrudidos cilíndricos de forma y tamaño uniforme y (iii) esferonizar los extrudidos húmedos con una esferonizadora donde, por ejemplo, un disco giratorio rápido rompe los extrudidos en micropartículas más pequeñas y las redondea para forma esferas.
Los núcleos de las micropartículas se pueden recubrir con un recubrimiento de liberación controlada que sea lo suficientemente flexible como para deformarse por compresión durante la formación del comprimido sin sufrir fracturas. En la sección anterior se describen agentes de liberación controlada adecuados. En un modo de realización, el recubrimiento de liberación controlada comprende polimetacrilato (p. ej., Eudragit® RS, disponible de Degussa/Evonik Industries, NJ, EE. UU.). La calidad Eudragit® RS30D, que es particularmente útil, es una dispersión acuosa (al 30 % p/p) de una mezcla polimérica de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de trimetilamonioetilo en una proporción de 1:2:0.1 (p/p). La calidad Eudragit® RS está diseñada para formar recubrimientos de película insolubles en agua para formulaciones de liberación mantenida. La calidad Eudragit® RS forma un recubrimiento de película muy flexible con baja permeabilidad. Otro material de recubrimiento útil incluye Eudagrit® RL30D 55, disponible de Degussa/Evonik Industries, NJ, EE. UU. Otro recubrimiento de liberación controlada comprende etil celulosa comercializada con el nombre comercial Surelease®. Otro recubrimiento de liberación controlada incluye Kollicoat® SR, disponible de BASF Fine Chemicals. En un planteamiento, el núcleo de las micropartículas se recubre usando una recubridora de lecho fluidizado equipada con un pulverizador inferior.
Las partículas resultantes, en función de su composición y el procedimiento de fabricación tienen un diámetro promedio en el intervalo de desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 1000 µm. En determinados modos de realización, las micropartículas tienen un diámetro promedio de desde aproximadamente 200 µm hasta aproximadamente 900 µm, o desde aproximadamente 300 µm hasta aproximadamente 800 µm. En determinados modos de realización, las micropartículas resultantes tienen un diámetro promedio de aproximadamente 700 µm. En otros modos de realización determinados, las micropartículas tienen un diámetro promedio de desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 400 µm, desde aproximadamente 5 µm hasta aproximadamente 300 µm, o desde aproximadamente 10 µm hasta aproximadamente 200 µm. En determinados modos de realización, las micropartículas resultantes tienen un diámetro promedio de aproximadamente 100 µm.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E09832764
01-10-2014
D. Agentes farmacéuticamente activos
Se entiende que las composiciones descritas en el presente documento se pueden usar para administrar uno o más agentes farmacéuticamente activos. En determinados modos de realización, las micropartículas de liberación controlada pueden contener uno o más agentes farmacéuticamente activos. Además, se entiende que las composiciones de la invención pueden contener una serie de micropartículas diferentes, con una población de micropartículas que contienen un agente farmacéuticamente activo y otra población de micropartículas que contienen un segundo agente farmacéuticamente activo diferente. Por otro lado, se entiende que uno o más de los agentes farmacéuticamente activos pueden estar presentes en las micropartículas, mientras que uno o más agentes farmacéuticamente activos diferentes pueden estar presentes en forma libre en el interior de la composición (es decir, no están dispuestos en o asociados con una micropartícula).
Muchos agentes farmacéuticamente activos se pueden beneficiar de ser administrados usando las formulaciones descritas en el presente documento. La Ley de Sustancias Controladas (Controlled Substances Act (CSA)), el título segundo de la Ley Integral de Control y Prevención del Abuso de Drogas de Estados Unidos (Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act) de 1970, sitúa todas las sustancias reguladas por la existente Ley Federal en de una a cinco categorías basadas en el valor medicinal de la sustancia, su peligrosidad y su potencial de abuso o adicción. Preferentemente, las formulaciones de la invención se usan para administrar los fármacos clasificados como fármacos de categoría II, III, IV y V. De forma similar, aunque en las formulaciones de la invención se puede incorporar cualquier fármaco para el que suponga un beneficio disponer de la liberación controlada del fármaco, las formulaciones descritas en el presente documento son particularmente útiles en la administración de, por ejemplo, agentes estimulantes del SNC y el aparato respiratorio, analgésicos (por ejemplo, analgésicos opioides), agentes hipnóticos, agentes ansiolíticos y agentes con índice terapéutico estrecho. Para los fines de la presente invención, se pretende que los agentes farmacéuticamente activos engloben sales, ésteres y los profármacos de los agentes farmacéuticamente activos.
Los analgésicos opioides incluyen, por ejemplo, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, carefentanilo, codeína, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodeína, dihidromorfina, diprenorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, β-hidroxi-3-metilfentanilo, levo α-acetilmetadol, levorfanol, lofentanilo, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, clorhidrato de tramadol
o una mezcla de los mismos.
En determinados modos de realización que contienen un analgésico opioide, la composición sólida puede incluir además paracetamol como segundo agente farmacéuticamente activo diferente. En función de las propiedades deseadas para la composición, se puede incluir el paracetamol en la primera capa, en la segunda capa o tanto en la primera y segunda capas. En determinadas formulaciones, no se incluye el paracetamol en el interior de las micropartículas, ya que se cree que, para determinados usuarios, la liberación rápida de paracetamol puede funcionar como aversivo adicional para triturar las composiciones debido a que se sabe en general que el paracetamol es tóxico a concentraciones altas.
Los hipnóticos ejemplares incluyen, por ejemplo, benzodiacepinas y no benzodiacepínicos. Las benzodiacepinas ejemplares incluyen, pero sin limitación, alprazolam, diacepam, fluracepam, loprazolam, mexazolam, nitracepam y similares. Los no benzodiacepínicos ejemplares incluyen, pero sin limitación, barbitúricos (por ejemplo, butobarbitona, fenobarbitona o amilobarbitona), clormetiazol, eszopiclona, ramelteón, zaleplón, zopiclona, zolpidem y similares.
Los agentes ansiolíticos ejemplares incluyen, pero sin limitación, anfetamina, buspirona, barbitúricos, benzodiacepinas (por ejemplo, alprazolam, bromacepam, brotizolam, camacepam, clordiacepóxido, clobazam, clonacepam, desalquilfluracepam, diacepam, flunitracepam, fluracepam, loracepam, lometacepam, medacepam, metaclacepam, midazolam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pentilentetrazol, pracepam, temacepam, tetracepam y triazolam) y similares.
Los agentes estimulantes del SNC y el aparato respiratorio ejemplares incluyen, pero sin limitación, xantinas (por ejemplo, cafeína y teofilina), anfetaminas (por ejemplo, anfetamina, clorhidrato de benzfetamina, dextroanfetamina, sulfato de dextroanfetamina, levanfetamina, clorhidrato de levanfetamina, metanfetamina y clorhidrato de metanfetamina) y estimulantes diversos tales como metilfenidato, clorhidrato de metilfenidato, modafinilo, pemolina, sibutramina y clorhidrato de sibutramina.
Los agentes farmacéuticamente activos con un índice terapéutico estrecho incluyen, por ejemplo, amiodarona, anfotericina, cabamacepina, clozapina, digoxina, disopiramida, carbonato de litio, minoxidilo, fenitoína, primidona, procainamida, quinidina, teofilina, ácido valproico y warfarina.
Se apreciará que la cantidad del agente farmacéuticamente activo presente en la formulación que impide el abuso depende de la dosis terapéutica necesaria en comprimidos convencionales.
En general, cada agente farmacéuticamente activo está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 900 mg en peso, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 700 mg en peso, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg en peso, desde
10
15
20
25
30
35
40
E09832764
01-10-2014
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 400 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 300 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg y desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 200 mg. No obstante, se entiende que la dosificación real dependerá del principio farmacéuticamente activo en particular y su uso propuesto.
Se entiende que las composiciones intactas descritas en el presente documento se pueden producir usando técnicas conocidas por los expertos en las técnicas de formulación. En el ejemplo 1 se describe un protocolo ejemplar para producir comprimidos de liberación controlada. Sin embargo, se entiende que se pueden usar otros planteamientos para preparar formulaciones de la invención.
En determinado modo de realización, las formulaciones tienen una dureza en el intervalo de desde aproximadamente 100 N hasta aproximadamente 500 N, o desde aproximadamente 150 N hasta aproximadamente 400N, o desde aproximadamente 200 N hasta aproximadamente 400N, o desde aproximadamente 300 N hasta aproximadamente 400 N. En determinados modos de realización, las formulaciones tienen una dureza de desde aproximadamente 130 N hasta aproximadamente 280 N, desde aproximadamente 130 N hasta aproximadamente 210 N, desde aproximadamente 130 N hasta aproximadamente 195 N, desde aproximadamente 150 N hasta aproximadamente 250 N, desde aproximadamente 150 N hasta aproximadamente 200 N, desde aproximadamente 150 N hasta aproximadamente 180 N, desde aproximadamente 160N hasta aproximadamente 195 N, desde aproximadamente 160 N hasta aproximadamente 180 N, desde aproximadamente 180 N hasta aproximadamente 230 N, desde aproximadamente 200 N hasta aproximadamente 250 N, desde aproximadamente 200 N hasta aproximadamente 260 N, desde aproximadamente 205 N hasta aproximadamente 280 N, desde aproximadamente 210 hasta aproximadamente 250 N, o desde aproximadamente 210 N hasta aproximadamente 230 N.
En determinados modos de realización, por ejemplo, una forma farmacéutica oral que contiene oxicodona y paracetamol puede tener una dureza en uno o más de los intervalos expuestos anteriormente.
La composición, una vez preparada, se puede usar para administrar un agente farmacéuticamente activo a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que necesite el agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, un analgésico opioide para tratar el dolor). Se entiende que la dosificación exacta variará en función de los síntomas, la edad, el peso corporal, la gravedad de la enfermedad que se va a tratar y que se puede optimizar mediante experimentación rutinaria conocida por los expertos en la técnica.
Ejemplos
La puesta en práctica de la invención se comprenderá mejor a partir de los ejemplos siguientes, que se presentan en el presente documento con fines únicamente ilustrativos y no se deberán considerar limitantes de la invención en modo alguno.
Ejemplo 1 -Comprimido de oxicodona HCl/paracetamol ejemplar
Este ejemplo describe un comprimido para evitar un uso indebido ejemplar y cómo se puede preparar. La composición comprende una mezcla de paracetamol (650 mg) y oxicodona HCl (25 mg). La oxicodona es un fármaco que se usa para el tratamiento del dolor de moderado a moderadamente intenso, que puede provocar toxicomanías y para el que una sobreexposición por un uso indebido puede dar lugar a efectos secundarios dañinos. El comprimido tiene un núcleo de bicapa con un recubrimiento no funcional (estético). En este ejemplo, el material superabsorbente está dispuesto en el interior de la capa de liberación controlada. La formulación del comprimido se expone en la tabla 1 y la fabricación de cada uno de los componentes para la formulación aparece en las siguientes secciones de este ejemplo.
Tabla 1
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Primera capa (liberación controlada)
- (Mg) (%)
- Oxicodona (como micropartículas de oxicodona)
- 173,79 24,72
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 433,33 61,64
- Carbopol 71 G
- 42,02 5,98
- Goma xantana 80 mallas
- 42,02 5,98
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 2,95 0,42
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 8,86 1,26
- Total
- 703,00 100,00
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Segunda capa (liberación rápida)
- (Mg) (%)
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 288,89 89,72
- Celulosa microcristalina PH102
- 19,77 6,14
5
10
15
20
25
30
E09832764
01-10-2014
(continuación)
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Croscarmelosa sódica AcDiSol
- 6,70 2,08
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 1,68 0,52
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 4,83 1,50
- FD&C amarillo n.º 6
- 0,13 0,04
- Total
- 322,00 100,00
En todos los ejemplos, COMPAP® (Mallinckrodt, Inc.) es una composición comprimible que comprende una mezcla de paracetamol y almidón pregelatinizado, donde el porcentaje de paracetamol de la composición puede variar ligeramente en función del lote de COMPAP®. Para compensar esta variabilidad, se varía la cantidad de COMPAP® en la mezcla de excipientes que se va a comprimir. Se realizan los cambios correspondientes en la cantidad de celulosa microcristalina con el fin de mantener el peso del comprimido. Además, puede variar la cantidad de oxicodona u otro principio activo contenido en el interior de las micropartículas, por lo que se puede ajustar la cantidad de micropartículas para mantener constante el contenido en fármaco.
A. Fabricación de micropartículas de oxicodona
Se produjeron las micropartículas mezclando los componentes expuestos en la tabla 2 (excepto el Eudragit NE 30D y el talco). Se sometió la mezcla resultante a extrusión y esferonización y se recubrieron las micropartículas resultantes con el Eudragit NE 30D y talco en una recubridora de lecho fluidizante equipada con un pulverizador inferior. El núcleo del comprimido era una bicapa. Las micropartículas que contenían oxicodona se incorporaron en la capa de liberación lenta de la bicapa, mientras que el paracetamol, como COMPAP® que estaba en forma libre y no incorporado en las micropartículas, estaba presente tanto en la capa de liberación rápida como en la capa de liberación lenta.
Tabla 2
- Ingredientes
- Mg/comprimido % de la composición
- Oxicodona HCl
- 20,0 11,51
- Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
- 37,3 21,49
- Contramid® excipiente
- 2,7 1,53
- Lactosa monohidratada
- 73,4 42,22
- Eudragit NE 30D
- 20,0 11,51
- Talco
- 20,0 11,51
- Dióxido de silicio coloidal
- 0,4 0,23
- Total
- 173,8 100,00
B. Fabricación de la bicapa
La composición de la primera capa (capa de liberación controlada), que contiene COMPAP® y las micropartículas que contienen oxicodona, y la composición de la segunda capa que contiene COMPAP® (que incluye paracetamol) se muestran en la tabla 1. Se preparó la bicapa mezclando los componentes de cada capa y comprimiendo después los materiales en una prensa para comprimidos para formar un comprimido con una dureza de aproximadamente 210 N.
C. Recubrimiento estético
Se recubrió el comprimido de bicapa con un recubrimiento estético usando los ingredientes de Opaglos expuestos en la tabla 3, usando una máquina recubridora en bombo para formar el comprimido recubierto final.
Tabla 3
- Ingredientes
- Mg/comprimido % del comprimido
- Opaglos II gris
- 30,75 3,0
- Opaglos II transparente
- 10,25 1,0
Se midieron las propiedades de liberación in vitro de los comprimidos resultantes en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 12 horas, en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 12 horas, en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 1 hora seguido de tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 durante 11 horas y en etanol al 40 %. Como se muestra en la figura 3A, los perfiles de liberación para la oxicodona eran sustancialmente iguales en todo el intervalo de pH probado. Además, como se muestra en la
10
15
20
25
30
35
40
E09832764
01-10-2014
figura 3B, las propiedades de liberación para el paracetamol eran sustancialmente iguales en todo el intervalo de pH probado.
Se midieron las propiedades de liberación in vitro de tres lotes de comprimidos en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en tampón de fosfato de potasio a pH 6,8. El efecto de dividir en mitades o en cuartos los comprimidos sobre la liberación de oxicodona se muestra en las figuras 4A (medio comprimido) y 4B (cuarto de comprimido). El efecto de dividir en mitades o en cuartos los comprimidos sobre la liberación de paracetamol se muestra en las figuras 5A (medio comprimido) y 5B (cuarto de comprimido). Los comprimidos parciales mantuvieron una liberación controlada durante 12 horas, sin muestras de absorción rápida.
Se prepararon comprimidos triturados usando una trituradora de pastillas convencional. Se midieron las propiedades de liberación in vitro de los comprimidos triturados en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en una variedad de condiciones. En la figura 6A se ilustra la cinética de liberación de la oxicodona en solución acuosa de fosfato de potasio basificada a pH 10,0, tampón de fosfato de potasio a pH 6,8 y solución acuosa de fosfato de potasio acidificada a pH 3,0, agua, agua con un contenido del 20 % en etanol y agua con un contenido del 40 % en etanol. La liberación controlada de oxicodona se mantuvo en todas las condiciones, sin muestras de absorción rápida. En la figura 6B se ilustra la cinética de liberación del paracetamol, que es menos controlada que la de la oxicodona. El aumento de la liberación permite disuadir de la inyección o el esnifado del polvo triturado, que es potencialmente hepatotóxico. El secuestro completo del paracetamol después de la trituración no permitiría esta disuasión.
Al exponerlo al agua, un comprimido triturado formaba rápidamente un gel, por ejemplo, en un plazo de 21 segundos. Se expusieron los comprimidos triturados a los 10 ml de los líquidos mostrados en la tabla 4. Se agitaron las mezclas resultantes en un agitador mecánico durante 120 minutos, después se dejaron reposar durante 15 minutos para determinar si se producía la separación de gel y líquido.
Tabla 4
- Líquido
- % de oxicodona liberada* % de paracetamol liberado*
- Agua corriente
- Gel espeso Gel espeso
- Etanol (al 40 % (v/v))
- Gel espeso Gel espeso
- Medio ácido (pH 3,0)
- Gel espeso Gel espeso
- Medio básico (pH 10,0)
- Gel espeso Gel espeso
Como se ilustra en la tabla 4, se formó un gel espeso cuando el disolvente acuoso contenía un 40 % de etanol o tenía un pH en el intervalo de desde 3 hasta 10. Dado que el gel no se separó en un sólido y un sobrenadante, no había líquido disponible para su análisis para determinar la cantidad de oxicodona o paracetamol que puede haber eluido de la composición.*
Con el fin de simular el efecto de la administración intravenosa o nasal de un comprimido triturado, se trituró un comprimido y se mezcló con 2 ml de agua corriente o agua con un contenido del 40 % en etanol como se muestra en la tabla 5. En ambos casos se formó un gel duro. Para extraer líquido del gel duro para su análisis, se dispuso un filtro de algodón hidrófilo sobre la punta de una jeringuilla y se extrajo una pequeña cantidad de líquido con succión fuerte. Se analizaron los extractos para determinar el contenido en oxicodona y paracetamol.
Tabla 5
- Extracto líquido
- % de oxicodona % de paracetamol
- Agua
- 0,0 0,14
- Etanol (al 40 % v/v)
- 0,0 0,12
Los resultados muestran que no se detectó oxicodona en los extractos, mientras que se observó la presencia de una cantidad despreciable de paracetamol tanto en el agua como en el etanol al 40 %.
Para determinar la cantidad de principio activo liberada tras la destrucción del gel, se añadieron comprimidos triturados a 100 ml de agua, a solución acuosa tamponadora de fosfato de potasio acidificada a pH 3,0 o a agua con un contenido del 40 % de etanol. Se destruyeron los geles resultantes con agitación enérgica durante 1 minuto. Se sometieron a ensayo las mezclas para determinar el contenido en oxicodona y paracetamol a los 15, 30 y 60 segundos, como se muestra en la tabla 6.
E09832764
01-10-2014
Tabla 6
- Extracto líquido
- % de contenido en oxicodona % de contenido en paracetamol
- 15 s
- 30 s 60 s 15 s 30 s 60 s
- Agua
- 0,8 1,7 2,1 30,9 42,1 49,2
- Etanol (al 40 % v/v)
- 2,0 2,7 4,1 29,9 44,1 52,4
- Medio ácido (pH 3,0)
- 2,0 3,5 5,3 48,2 52,1 68,4
Los resultados muestran una liberación rápida de paracetamol, lo que podría disuadir de una posible administración intravenosa o nasal debido a que se sabe que las dosis altas de paracetamol son hepatotóxicas. A diferencia del 5 paracetamol, la oxicodona está presente como micropartículas en la formulación del comprimido, de tal modo que la liberación oxicodona después de la trituración fue mínima.
Ejemplo 2 -Comprimido de oxicodona HCl/paracetamol ejemplar
Este ejemplo describe la fabricación y la prueba de un comprimido para dos tomas diarias que contiene oxicodona HCl (20 mg) y paracetamol (650 mg). El comprimido de bicapa contiene micropartículas que contienen oxicodona 10 HCl y Contramid® y recubiertas con un recubrimiento entérico. Sin embargo, la bicapa resultante se encapsuló con un recubrimiento no funcional (estético). El material superabsorbente se dispuso en la capa de liberación lenta.
La formulación del comprimido se expone en la tabla 7 y la fabricación de cada uno de los componentes para la formulación aparece en las siguientes secciones de este ejemplo.
Tabla 7
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Primera capa (liberación lenta):
- (Mg) (%)
- Micropartículas de oxicodona (recubiertas con el 10 % de Eudragit NE + el 15 % de recubrimiento entérico)
- 198,4 26,40
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 469,44 62,46
- Carbopol 71 G
- 36 4,79
- Goma xantana 80 mallas
- 36 4,79
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 2,97 0,40
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 8,83 1,17
- Total
- 751,64 100
- Segunda capa (liberación rápida)
- (Mg) (%)
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 252,77 88,42
- Celulosa microcristalina PH102
- 19,76 6,91
- Croscarmelosa sódica AcDiSol
- 6,7 2,34
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 1,68 0,59
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 4,83 1,69
- FD&C amarillo n.º 6
- 0,13 0,05
- Total
- 285,87 100
15
A. Fabricación de micropartículas de oxicodona
Se produjeron las micropartículas mezclando los cuatro primeros componentes expuestos en la tabla 8. Se sometió la mezcla resultante a extrusión y esferonización y se recubrieron las micropartículas resultantes con los cuatro excipientes restantes (Eudragit NE30D, talco, Eudragit L30D-55, citrato de trietilo) en una recubridora de lecho
20 fluidizado equipada con un pulverizador inferior. Las micropartículas recubiertas con un recubrimiento de Eudragit L30D-55 soportan la disolución a pH bajo, tal como a pH 1-3, y evitan la liberación de oxicodona. El recubrimiento se disuelve a un pH mayor, pero su retirada mecánica es mínima cuando se tritura el comprimido. El recubrimiento evita la liberación de oxicodona a pH bajo en comprimidos tanto intactos como triturados.
El núcleo del comprimido era una bicapa. Las micropartículas que contenían oxicodona se incorporaron en la capa
25 de liberación lenta de la bicapa, mientras que el paracetamol, como COMPAP® que estaba en forma libre y no incorporado en las micropartículas, estaba presente tanto en la capa de liberación rápida como en la capa de liberación lenta.
5
10
15
20
25
30
E09832764
01-10-2014
Tabla 8
- Ingredientes
- Mg/comprimido % de la composición
- Oxicodona HCl
- 20,0 10,08
- Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
- 37,3 18,82
- Contramid®
- 2,7 1,34
- Lactosa monohidratada
- 73,3 36,96
- Budragit NE30D
- 13,3 6,72
- Talco
- 25,3 12,77
- Eudragit L30D-55
- 24,0 12,1
- Citrato de trietilo
- 2,4 1,21
- Total
- 198,4 100,00
B. Fabricación de la bicapa
La composición de la primera capa (capa de liberación controlada), que contiene COMPAP® y las micropartículas que contienen oxicodona, y la composición de la segunda capa que contiene paracetamol se muestran en la tabla 7. Se preparó la bicapa mezclando los componentes de cada capa y comprimiendo después los materiales en una prensa para comprimidos para formar un comprimido con una dureza de aproximadamente 230 N.
C. Recubrimiento estético
Después, se recubrió la bicapa resultante con los ingredientes de Opaglos expuestos en la tabla 9, usando una máquina recubridora en bombo para formar el comprimido recubierto final.
Tabla 9
- Ingredientes
- Mg/comprimido % del comprimido
- Opaglos II verde
- 31,12 3,0
- Opaglos II transparente
- 10,38 1,0
Se midieron las propiedades de liberación in vitro de los comprimidos resultantes en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos a pH ácido de 1,2 durante 12 horas, en tampón de fosfato a pH 6,8 durante 12 horas y en pH ácido de 1,2 durante 1 hora, seguido de tampón de fosfato a pH 6,8 durante 11 horas. Se midió la cinética de liberación en comprimidos intactos. Como se muestra en la figura 7A, los perfiles de liberación para la oxicodona demuestran el retardo de la liberación en al menos 1 hora a pH bajo. Como se muestra en la figura 7B, se observó una liberación rápida del paracetamol. Se observaron cinéticas de liberación similares a las del ejemplo 1 para las mitades y los cuartos de comprimido (datos no mostrados).
Se midieron las propiedades de liberación in vitro de los comprimidos resultantes en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos a pH ácido de 1,2 durante 1 hora y en tampón de fosfato a pH 6,8 durante 1 hora para comprimidos triturados. Como se muestra en la figura 8A, los perfiles de liberación para la oxicodona demuestran el retardo de la liberación en al menos 1 hora a pH bajo. Como se muestra en la figura 8B, se observó una liberación más rápida del paracetamol.
Ejemplo 3 -Comprimido de oxicodona HCl/paracetamol ejemplar
Este ejemplo describe la fabricación y la prueba de un comprimido (dos dosis diarias) que contiene oxicodona HCl (20 mg) y paracetamol (650 mg). El comprimido comprende un núcleo de bicapa rodeado por un recubrimiento entérico de liberación controlada (a saber, Eudragit L30D55). Sin embargo, las micropartículas no tenían un recubrimiento de liberación controlada. El material superabsorbente se dispone en la capa de liberación lenta.
Se produjeron las micropartículas mezclando los componentes expuestos en la tabla 10 (excepto el Eudragit NE 30D y el talco). Se sometió la mezcla resultante a extrusión y esferonización y se recubrieron las micropartículas resultantes con el Eudragit NE 30D y talco en una recubridora de lecho fluidizante equipada con un pulverizador inferior.
E09832764
01-10-2014
Tabla 10
- Ingredientes
- Mg/comprimido % de la composición
- Oxicodona HCl
- 20,0 11,51
- Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
- 37,3 21,49
- Contramid®
- 2,7 1,53
- Lactosa monohidratada
- 73,4 42,22
- Eudragit NE 30D
- 20,0 11,51
- Talco
- 20,0 11,51
- SiO2
- 0,4 0,23
- Total
- 173,8 100,00
La composición del núcleo, que era una bicapa, se expone en la tabla 11. Las micropartículas que contenían oxicodona se incorporaron en la capa de liberación lenta de la bicapa, mientras que el paracetamol, como COMPAP® que estaba en forma libre y no incorporado en las micropartículas, estaba presente tanto en la capa de liberación rápida como en la capa de liberación lenta.
Tabla 11
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Primera capa (liberación lenta)
- (Mg) (%)
- Oxicodona (proporcionada como micropartículas de oxicodona)
- 173,79 24,72
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 433,33 61,64
- Carbopol 71 G
- 42,02 5,98
- Goma xantana 80 mallas
- 42,02 5,98
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 2,95 0,42
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 8,86 1,26
- Total
- 703,00 100,00
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Segunda capa (liberación rápida)
- (Mg) (%)
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 288,89 89,72
- Celulosa microcristalina PH102
- 19,77 6,14
- Croscarmelosa sódica AcDiSol
- 6,70 2,08
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 1,68 0,52
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 4,83 1,50
- FD&C amarillo n.º 6
- 0,13 0,04
- Total
- 322,00 100,00
Se preparó el núcleo de la bicapa mezclando los componentes de cada capa y comprimiendo después los materiales
10 en una prensa de comprimidos. Los comprimidos de bicapa tenían una dureza en el intervalo de 190 a 230 Newton. Después, se recubrió el núcleo de la bicapa resultante con Eudragit L30D 55 usando una máquina recubridora en bombo. El recubrimiento resultante contenía 82 mg de Eudragit L30D 55, que suponía el 8 % del peso del comprimido.
Se midió la cinética de liberación in vitro del comprimido resultante en un aparato de tipo III de la farmacopea de
15 Estados Unidos a 20 dpm después de una incubación en ácido clorhídrico 0,1 M a pH 1,2 durante 1 hora, seguida de tampón de una incubación en tampón de fosfato a pH 6,8 durante 11 horas. Los resultados mostrados en la figura 9 indican que no se liberó oxicodona a partir del comprimido al incubarlo en ácido clorhídrico 0,1 M, pero se liberó la oxicodona de manera controlada cuando se cambió el tampón por tampón de fosfato a pH 6,8 después de 1 hora.
Ejemplo 4 -Comprimido de oxicodona HCl/paracetamol ejemplar
20 Este ejemplo describe la fabricación y la prueba de un comprimido (dos dosis diarias) que contiene oxicodona HCl (20 mg) y paracetamol (650 mg). El comprimido comprende un núcleo de bicapa, donde el material superabsorbente (Carbopol 71G) y los lípidos (Compritol 888 ATO) están presentes en la capa liberación controlada. Los lípidos están diseñados para que se hinchen a pH bajo, lo que reduce al mínimo la liberación de oxicodona HCl. La composición del núcleo de la bicapa se expone en la tabla 12 y la fabricación de cada uno de los componentes de la formulación
25 aparece en las siguientes secciones de este ejemplo.
E09832764
01-10-2014
Tabla 12
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Capa de liberación rápida
- (Mg) (%)
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 288,90 89,72
- Celulosa microcristalina PH102
- 19,76 6,14
- Croscarmelosa sódica AcDiSol
- 6,70 2,08
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 1,68 0,52
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 4,83 1,50
- FD&C amarillo n.º 6
- 0,13 0,04
- Total
- 322,00 100,00
- Capa de liberación lenta
- (Mg) (%)
- Micropartículas de oxicodona
- 148,58 17,38
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 433,42 50,70
- Carbopol 71 G
- 90,00 10,53
- Compritol 888 ATO
- 171,00 20,00
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 2,96 0,35
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 8,83 1,03
- Total
- 854,79 100,00
A. Fabricación de micropartículas de oxicodona
Se produjeron las micropartículas mezclando los componentes expuestos en la tabla 13 (excepto el Eudragit NE 30D y el talco). Se sometió la mezcla resultante a extrusión y esferonización y se recubrieron las micropartículas resultantes con el Eudragit NE 30D y talco en una recubridora de lecho fluidizante equipada con un pulverizador inferior.
Tabla 13
- Ingredientes
- Mg/lote % de la composición
- Oxicodona HCl
- 124,8 12,48
- Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
- 232,9 23,29
- Contramid excipiente
- 16,6 1,66
- Lactosa monohidratada
- 457,4 45,74
- Eudragit NE 30D
- 83,2 8,32
- Talco
- 83,2 8,32
- SiO2
- 2,0 0,20
- Total
- 1000 100,00
10 B. Fabricación de la bicapa
El núcleo del comprimido era una bicapa. Las micropartículas que contenían oxicodona se incorporaron en la capa de liberación lenta de la bicapa, mientras que el paracetamol, como COMPAP® que estaba en forma libre y no incorporado en las micropartículas, estaba presente tanto en la capa de liberación rápida como en la capa de liberación lenta.
15 La composición de la primera capa (capa de liberación controlada), que contiene COMPAP® (que contiene paracetamol) y las micropartículas que contienen oxicodona, y la composición de la segunda capa que contiene COMPAP® se muestran en la tabla 12. Se preparó la bicapa mezclando los componentes de cada capa y comprimiendo después los materiales en una prensa para comprimidos (Manesty, RU) para formar un comprimido con una dureza de aproximadamente 150 N.
20 C. Recubrimiento estético
Se recubrió la bicapa resultante con un recubrimiento estético usando los ingredientes de Opaglos expuestos en la tabla 14, usando una máquina recubridora en bombo para obtener el comprimido recubierto final.
E09832764
01-10-2014
Tabla 14
- Ingredientes
- Mg/comprimido % de la composición
- Opaglos II gris
- 30,75 3,0
- Opaglos II transparente
- 10,25 1,0
Se midieron las propiedades de liberación in vitro de los comprimidos resultantes en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos en tampón de fosfato a pH 6,8. Se midió la cinética de liberación en comprimidos
5 intactos. Como se muestra en la figura 10A, el perfil de liberación de la oxicodona en comprimidos que comprenden Compritol en la capa de liberación controlada era comparable al de los comprimidos con un recubrimiento entérico en las micropartículas de oxicodona, tal como los datos a pH 6,8 para comprimidos intactos del ejemplo 2 en condiciones similares (figura 7A). Del mismo modo, la cinética de liberación para el paracetamol mostrada en la figura 10B era similar a la del ejemplo 2 (figura 7B).
10 Se midieron las propiedades de liberación in vitro de los comprimidos resultantes, una vez triturados, en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en ácido a pH 1,2. Como se muestra en la figura 11A, el perfil de liberación de oxicodona en comprimidos que comprenden Compritol mostró una liberación de oxicodona mayor que la de los comprimidos triturados de la formulación del ejemplo 2 (figura 8A) en las mismas condiciones. Sin embargo, no se observó absorción rápida de oxicodona. En comparación con el ejemplo 2 para la liberación de paracetamol a
15 partir de comprimidos triturados (figura 8B), el paracetamol no se liberó tan rápido a partir de los comprimidos triturados que contienen Compritol (figura 11B).
Ejemplo 5 -Formulación de metilfenidato de liberación controlada ejemplar
Este ejemplo describe la fabricación y la prueba de un comprimido que contiene metilfenidato en una formulación de bicapa de liberación controlada de 12 horas. Aunque el comprimido no está recubierto, se le puede aplicar un
20 recubrimiento estético o funcional (tal como entérico). El material superabsorbente se dispone en el interior de la capa de liberación lenta. La formulación del comprimido se expone en la tabla 15 y la fabricación de cada uno de los componentes para la formulación aparece en las siguientes secciones de este ejemplo.
Tabla 15
- Ingredientes
- Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4
- %
- Mg/comp % Mg/comp % Mg/comp % Mg/comp
- Composiciones de capa de liberación rápida
- Micropartículas de metilfenidato recubiertas con película
- 27,31 27,31 27,31 27,31 27,31 27,31 27,31 27,31
- Avicel PH 102
- 69,17 69,17 69,17 69,17 69,17 69,17 69,17 69,17
- Croscarmelosa (Ac-Di-Sol)
- 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
- Dióxido de silicio coloidal
- 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- Estearil fumarato de sodio
- 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
- Total del núcleo
- 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
- Composiciones de capa de liberación lenta
- Micropartículas de metilfenidato recubiertas con película
- 44,22 154,8 44,22 154,8 44,22 154,8 44,22 154,8
- Avicel PH 102
- -- -- -- -- -- -- -- ---
- Carbopol 71 G
- 13,57 47,5 13,57 47,5 13,57 47,5 20,35 71,24
- Goma xantana
- 13,57 47,5 0 0 0 0 0 0
- Kollidon SR
- 13,57 47,5 13,57 47,5 20,35 71,24 20,35 71,24
- Plasdona S-630
- 13,57 47,5 27,14 95,0 20,35 71,24 13,57 47,5
- Dióxido de silicio coloidal
- 0,50 1,8 0,50 1,8 0,50 1,8 0,50 1,8
- Estearil fumarato de sodio
- 1,00 3,5 1,00 3,5 1,00 3,5 1,00 3,5
- Total del recubrimiento
- 100,0 350,0 100,0 350,0 100,0 350,0 100,0 350,0
- Peso total del comprimido
- 450,0 450,0 450,0 450,0
25 A. Fabricación de micropartículas de metilfenidato
Se formularon micropartículas de metilfenidato con la composición expuesta en la tabla 16 usando un procedimiento de extrusión microesferonización.
5
10
15
20
25
30
E09832764
01-10-2014
Tabla 16
- Ingredientes
- % de la composición
- Clorhidrato de metilfenidato
- 29,66
- MCC Avicel PH 101
- 55,09
- Eudragit RS30D® + Plasacryl® + Citrato de trietilo
- 15,25
- Total
- 100,00
Se mezclaron el clorhidrato de metilfenidato y MCC Avicel PH 101 en una mezcladora durante 3 minutos en condiciones de cizalladura baja. Después, se humedeció la mezcla seca con agitación en la misma mezcladora mediante la adición gradual de agua hasta que se produjo una masa húmeda homogénea adecuada para su extrusión. Después, se extrudió la masa húmeda a una velocidad constante (45 rpm) usando una extrusora Laboratory Multigranulator, modelo MG-55, de LCI, Inc., NC, EE. UU. equipada con una boquilla cónica con un orificio de 0,6 mm de diámetro y un hueco de extrusión fijo. Después, se esferonizaron los extrudidos a velocidad constante (1800 rpm) usando un marumerizador modelo QJ-230T de LCI, Inc., NC, EE. UU. Se secaron las micropartículas húmedas a 45 °C en un lecho fluidizado (Glatt, GPGC-1) hasta alcanzar un contenido en humedad de aproximadamente el 2 %. Después, se recubrieron las micropartículas resultantes por recubrimiento en lecho fluidizado usando una solución de recubrimiento que contenía Eudragit RS30D®, una película que resiste la trituración, pero que no es un recubrimiento entérico.
B. Fabricación de la bicapa
La composición de la primera capa (capa de liberación rápida) que contiene las micropartículas de metilfenidato (liberación rápida) y la segunda capa (capa de liberación lenta) que contiene las micropartículas de metilfenidato (liberación controlada) se muestran en la tabla 15. Se preparó la bicapa mezclando los componentes de cada capa y comprimiendo después los materiales usando una prensa para comprimidos para formar un comprimido con una dureza de aproximadamente 250 N.
Se sometieron a ensayo cuatro lotes de comprimidos para determinar sus propiedades de liberación de metilfenidato in vitro en un aparato de tipo II de la farmacopea de Estados Unidos en agua acidificada, a pH 3,5. Se midió la cinética de liberación en comprimidos intactos. Como se muestra en la figura 12, no se observó absorción rápida. Durante la primera hora se liberó aproximadamente el 15 % del metilfenidato, seguido de una cinética de liberación de orden próximo a cero del metilfenidato hasta 12 horas.
Ejemplo 6 -Comprimidos de oxicodona HCl/paracetamol ejemplares
Este ejemplo ilustra la preparación de un comprimido de bicapa que contiene oxicodona HCl (20 mg) y paracetamol (650 mg). Una capa es una capa de liberación rápida que contiene paracetamol y la otra capa es una capa de liberación lenta que incluye micropartículas de oxicodona HCl y paracetamol. En este ejemplo, el material superabsorbente está dispuesto en el interior de la capa de liberación rápida.
La formulación del comprimido completo se expone en la tabla 17.
Tabla 17
- Ingredientes
- Mg/comprimido %/comprimido
- Oxicodona HCl (como micropartículas de oxicodona HCl contenido teórico = 9,29 %)
- 20,0 1,76
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 722,22 63,69
- Celulosa microcristalina PH101
- 37,32 3,29
- Polvo de carga Contramid
- 2,67 0,24
- Lactosa monohidratada (secada por pulverización) n.º 315
- 73,31 6,46
- Eudragit NE30D
- 19,99 1,76
- Talco superfino H
- 32,99 2,91
- Eudragit L30D-55
- 25,99 2,29
- Citrato de trietilo
- 2,60 0,23
- Manitol
- 34,79 3,07
- Celulosa microcristalina PH102
- 21,80 1,92
- Croscarmelosa sódica AcDiSol
- 6,70 0,59
- Homopolímero carbómero de tipo A carbómero 941 (granular)
- 34,79 3,07
- FD&C amarillo n.º 6 aluminio Lake (35-42)
- 0,13 0,01
E09832764
01-10-2014
(continuación)
- Ingredientes
- Mg/comprimido %/comprimido
- Goma xantana 80 mallas
- 80,00 7,05
- Dióxido de silicio coloidal
- 5,08 0,45
- Estearil fumarato de sodio
- 13,66 1,20
- Total
- 1134,03 100 %
A. Fabricación de la capa de liberación rápida
Se mezclaron el COMPAP® y los ingredientes de la capa de liberación rápida dados en la tabla 18 en una mezcladora en V y se reservaron para una fase posterior de la preparación del comprimido.
Tabla 18
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- (Mg)
- (%)
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 252,78 75,30
- Manitol
- 34,79 10,36
- Carbopol 71 G
- 34,79 10,36
- Croscarmelosa sódica AcDiSol
- 6,70 2,00
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 1,68 0,5
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 4,83 1,44
- FD&C amarillo n.º 6 aluminio Lake (35-42)
- 0,13 0,04
- Total
- 335,70 100,00
B. Fabricación de micropartículas de oxicodona HCl
Se extrudió una masa húmeda de los cuatro primeros ingredientes (incluida la oxicodona HCl) dados en la tabla 19, se esferonizó, se secó y se tamizó para dar micropartículas no recubiertas. Después, se recubrieron las
10 micropartículas con una solución polimérica de Eudragit NE 30D y talco, seguido del recubrimiento con una solución polimérica de Eudragit L30D-55, citrato de trietilo y talco. Después, se mezclaron las micropartículas recubiertas con dióxido de silicio coloidal y se curaron en un horno durante 18 horas a 40 °C.
Tabla 19
- Ingredientes
- Composición de las microesferas (%)
- Oxicodona HCl
- 9,29
- Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
- 17,34
- Contramid®
- 1,24
- Lactosa monohidratada
- 34,05
- Eudragit NE30D
- 9,29
- Talco
- 15,32
- Eudragit L30D-55
- 12,07
- Citrato de trietilo
- 1,21
- Dióxido de silicio coloidal
- 0,20
- Total
- 100 %
15 C. Fabricación de la capa de liberación lenta
Se mezclaron las micropartículas de oxicodona HCl y los ingredientes de la capa de liberación lenta dados en la tabla 20 en una mezcladora en V.
5
10
15
20
25
30
35
E09832764
01-10-2014
Tabla 20
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- (Mg)
- (%)
- Micropartículas de oxicodona HCl (9,29 % teórico)
- 215,29 26,97
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 469,44 58,80
- Goma xantana 80 mallas
- 80,00 10,02
- Celulosa microcristalina PH102
- 21,80 2,73
- Dióxido de silicio coloidal (Cab O sil)
- 2,97 0,37
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 8,83 1,11
- Total
- 798,33 100,00
D. Fabricación del comprimido
Se comprimieron la capa de liberación rápida mezclada y la capa de liberación lenta mezclada en una estación de prensado de bicapa rotatoria Picolla 11 para obtener comprimidos de forma oblonga. Las características de los comprimidos obtenidos se resumen en la tabla 21.
Tabla 21
- Características del comprimido
- Valor típico
- Peso (mg)
- 1134
- Forma
- Comprimido oblongo
- Longitud x anchura x grosor (mm)
- 18,5 x 9,3 x 7,6
- Dureza (N)
- 180
Se midió la cinética de liberación in vitro del comprimido no recubierto resultante en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos a 20 dpm en 250 ml de tampón de fosfato a pH 6,8. Se midió la cinética de liberación en tres lotes de comprimidos intactos durante 12 horas. Como se muestra en las figuras 13 A y 13B, los perfiles de liberación para la oxicodona HCl y el paracetamol, respectivamente, eran sustancialmente iguales en las tres muestras.
Se midió la cinética de liberación in vitro de la oxicodona HCl a partir de comprimidos no recubiertos triturados en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en soluciones acuosas de fosfato de potasio a pH 1,2, 6,8 y 10, en agua y en etanol al 40 %, como se muestra en la figura 14A. Se liberó menos del 10 % de la oxicodona HCl en los diversos medios. Se midió la cinética de liberación in vitro del paracetamol a partir de comprimidos no recubiertos triturados en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en soluciones acuosas de fosfato de potasio a pH 1,2, 6,8 y 10, en agua y en etanol al 40 %, como se muestra en la figura 14B. Se liberó menos del 50 % del paracetamol en una hora en solución acuosa a pH 1,2 y se liberó menos del 20 % del paracetamol a la hora en los otros medios.
Se midió la cinética de liberación in vitro de la oxicodona HCl y el paracetamol a partir de comprimidos completos y divididos en dos (mitades) en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos a 20 dpm en 250 ml de tampón de fosfato de potasio a pH 6,8. También se midió la cinética de liberación in vitro de la oxicodona HCl y el paracetamol a partir de comprimidos divididos en dos (mitades) en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos en etanol al 40 %. El efecto de dividir en dos los comprimidos sobre la liberación de la oxicodona se muestra en la figura 15A, que representa los perfiles de liberación para comprimidos completos y a la mitad. El efecto de dividir en dos los comprimidos sobre la liberación del paracetamol se muestra en la figura 15B, que representa los perfiles de liberación para comprimidos completos y a la mitad. En general, el comprimido a la mitas y el comprimido completo mostraron características de liberación similares. La liberación de la oxicodona y el paracetamol fue más lenta en etanol al 40 % a partir de comprimidos completos que a partir de comprimidos divididos en dos.
Se determinaron las propiedades para evitar un uso indebido de los comprimidos no recubiertos triturados por extracción sencilla en agua corriente, etanol al 40 % y soluciones acuosas de fosfato de potasio a pH 1,2, 6,8 y 10. Los resultados se dan en la tabla 22. La liberación de la oxicodona se mostró bien controlada en todos los medios, mientras que se observó un aumento de la liberación de paracetamol en el tampón a pH 1,2 y 6,8.
E09832764
01-10-2014
Tabla 22
- Prueba
- Oxicodona HCl Paracetamol
- 15 s (%)
- 30 s (%) 60 s (%) 15 s (%) 30 s (%) 60 s (%)
- Agua corriente
- 0,4 0,7 0,8 22,1 33,1 24,4
- Etanol (al 40 %)
- 1,6 1,6 1,7 17,6 15,5 13,3
- Tampón a pH 1,2
- 1,4 2,3 1,3 32,4 45,3 43,8
- Tampón a pH 6,8
- 2,2 6,2 2,1 33,3 48,4 40,8
- Tampón a pH 10,0
- 0,5 0,7 0,6 21,2 26,4 28,0
Ejemplo 7 -Comprimidos de oxicodona HCl/paracetamol ejemplares
Este ejemplo ilustra la preparación de un comprimido de bicapa que contiene oxicodona HCl (20 mg) y paracetamol (650 mg). Una capa es una capa de liberación rápida que contiene paracetamol y la otra capa es una capa de liberación lenta que contiene micropartículas de oxicodona HCl y paracetamol. El material superabsorbente se dispone en el interior de la capa de liberación lenta. La formulación del comprimido se expone en la tabla 23.
Tabla 23
- Ingredientes
- Composición del comprimido
- Segunda capa (liberación rápida)
- (Mg) (%)
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 252,8 88,4
- Celulosa microcristalina PH 102
- 19,8 6,9
- Croscarmelosa sódica
- 6,7 2,4
- Dióxido de silicio coloidal
- 1,7 0,6
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 4,8 1,7
- FD&C amarillo n.º 6 aluminio Lake (35-42)
- 0,1 0,05
- Total
- 285,9 100,0
- Primera capa (liberación lenta)
- Micropartículas de oxicodona
- 214,8 25,8
- COMPAP® (que incluye paracetamol)
- 469,4 56,4
- Celulosa microcristalina PH 102
- 20,0 2,4
- Carbopol® 71G
- 38,5 4,6
- Kollidon SR
- 57,8 7,0
- HPMC K100M
- 19,3 2,3
- Dióxido de silicio coloidal
- 3,0 0,4
- Estearil fumarato de sodio (Pruv)
- 8,8 1,1
- Total
- 831,7 100,0
10 A. Fabricación de la capa de liberación rápida
Se mezclaron el COMPAP® y los ingredientes de la capa de liberación rápida dados en la tabla 23 en una mezcladora en V y se reservaron para una fase posterior de la preparación del comprimido.
B. Fabricación de la capa de liberación lenta
Se prepararon micropartículas de oxicodona HCl de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6. Se mezclaron las 15 micropartículas y los ingredientes de la capa de liberación lenta dados en la tabla 23 en una mezcladora en V.
C. Fabricación del comprimido
Se comprimieron la capa de liberación rápida mezclada y la capa de liberación lenta mezclada en una estación de prensado de bicapa rotatoria Picolla 11 para obtener comprimidos de forma oblonga. Las características de los comprimidos obtenidos se resumen en la tabla 24.
20
E09832764
01-10-2014
Tabla 24
- Características del comprimido
- Valor típico
- Peso (mg)
- 1117,6
- Forma
- Comprimido oblongo
- Longitud x anchura x grosor (mm)
- 18,5 x 9,3 x 7,2
- Dureza (N)
- 250
Se midió la cinética de liberación in vitro de la oxicodona HCI y el paracetamol para los comprimidos de bicapa resultantes intactos en un aparato de tipo III de la farmacopea de Estados Unidos durante 1 hora en medio ácido, a 5 pH 1,2, seguido de 11 horas en tampón de fosfato, a pH 6,8. Los resultados se resumen en la figura 16, que muestra que la liberación de fármaco para el paracetamol es más rápida que la liberación de la oxicodona.
Se midió la cinética de liberación in vitro de la oxicodona HCl y el paracetamol para los comprimidos de bicapa triturados resultantes en un aparato de tipo I de la farmacopea de Estados Unidos en 900 ml de agua desionizada a 100 rpm durante 60 horas. Los resultados se resumen en la figura 17, que muestra que la liberación de fármaco para
10 la oxicodona es mucho más lenta que la liberación del paracetamol.
Incorporación por referencia
La totalidad de la divulgación de cada uno de los documentos de patente y científicos a los que se hace referencia en el presente documento se incorpora por referencia para todos los fines.
Equivalentes
15 Aunque se ha ilustrado la presente invención por medio de modos de realización preferentes de la misma, se entiende que la invención pretende cubrir aspectos amplios de la misma sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (15)
- 510152025303540E0983276401-10-2014REIVINDICACIONES1. Una composición sólida para la administración oral de al menos un agente farmacéuticamente activo, que comprende:
- (a)
- una primera capa que comprende una primera población de micropartículas de liberación controlada que tienen un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior;
- (b)
- una segunda capa que comprende un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior; y
- (c)
- un material superabsorbente dispuesto en el interior de la primera capa, de la segunda capa, o tanto de la primera capa como de la segunda capa, en la que la composición,
- (i)
- cuando está intacta y se expone a un entorno acuoso, inicialmente, el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la segunda capa se libera a una velocidad más rápida que el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la primera capa, y
- (ii)
- cuando se tritura y se expone a un entorno acuoso, el material superabsorbente se hincha para crear un gel duro que atrapa las micropartículas, después de lo cual el gel duro, las micropartículas o tanto el gel duro como las micropartículas, permiten la liberación controlada de al menos el agente farmacéuticamente activo dispuesto en el interior de las micropartículas.
-
- 2.
- La composición de la reivindicación 1, en la que el material superabsorbente se dispone en el interior de la primera capa.
-
- 3.
- La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el material superabsorbente se dispone en el interior de la segunda capa.
-
- 4.
- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente farmacéuticamente activo dispuesto en la segunda capa está presente en una segunda población de micropartículas de liberación controlada.
-
- 5.
- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente farmacéuticamente activo presente en la primera capa y el agente farmacéuticamente activo presente en la segunda capa son iguales.
-
- 6.
- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente farmacéuticamente activo presente en la primera capa y el agente farmacéuticamente activo presente en la segunda capa son diferentes.
-
- 7.
- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la primera capa está adyacente a la segunda capa.
-
- 8.
- La composición de la reivindicación 7, en la que la composición es una bicapa.
-
- 9.
- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que se dispone una tercera capa entre la primera capa y la segunda capa.
-
- 10.
- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la primera capa, la segunda capa, o tanto la primera y segunda capas, comprenden además un agente de liberación controlada.
-
- 11.
- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición comprende además un recubrimiento que encapsula la primera capa y la segunda capa.
-
- 12.
- La composición de la reivindicación 11, en la que el recubrimiento es un recubrimiento de liberación controlada.
-
- 13.
- La composición de la reivindicación 12, en la que el recubrimiento de liberación controlada comprende una tercera población de micropartículas que tienen un agente farmacéuticamente activo dispuesto en su interior.
-
- 14.
- La composición de la reivindicación 13, en la que la tercera población de micropartículas es igual que la primera población de micropartículas.
-
- 15.
- La composición de la reivindicación 13 o 14, en la que la tercera población de micropartículas es igual que la segunda población de micropartículas.
28
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US138092P | 1999-06-08 | ||
US13809208P | 2008-12-16 | 2008-12-16 | |
PCT/CA2009/001823 WO2010069050A1 (en) | 2008-12-16 | 2009-12-16 | Misuse preventative, controlled release formulation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2509497T3 true ES2509497T3 (es) | 2014-10-17 |
Family
ID=42268221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES09832764.6T Active ES2509497T3 (es) | 2008-12-16 | 2009-12-16 | Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8486449B2 (es) |
EP (1) | EP2367541B1 (es) |
JP (1) | JP5667575B2 (es) |
CN (1) | CN102316857A (es) |
AU (1) | AU2009327312A1 (es) |
CA (1) | CA2746888C (es) |
ES (1) | ES2509497T3 (es) |
WO (1) | WO2010069050A1 (es) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
EP2301526B1 (en) | 2003-03-26 | 2016-03-23 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US8486448B2 (en) * | 2007-12-17 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
JP5667575B2 (ja) * | 2008-12-16 | 2015-02-12 | パラディン ラブス インコーポレーテッド | 誤用を防止する放出制御製剤 |
WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
NZ597283A (en) | 2009-06-24 | 2013-07-26 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
PL2456424T3 (pl) | 2009-07-22 | 2013-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania |
PL2456427T3 (pl) | 2009-07-22 | 2015-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
AU2011297901B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
MX2013002293A (es) | 2010-09-02 | 2013-05-09 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico. |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
PE20141638A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-11-22 | Gruenenthal Chemie | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
KR20140096062A (ko) * | 2011-11-17 | 2014-08-04 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 약리학적 활성 성분, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 음이온성 중합체를 포함하는 탬퍼-저항성 경구 약제학적 투여형 |
FR2983409B1 (fr) * | 2011-12-06 | 2013-12-27 | Ethypharm Sa | Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable |
US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
EP2819653B1 (en) | 2012-03-02 | 2017-01-11 | Rhodes Pharmaceuticals L.P. | Tamper resistant immediate release formulations |
EA201401139A1 (ru) | 2012-04-18 | 2015-03-31 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
US9549899B2 (en) | 2012-07-06 | 2017-01-24 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
WO2014011830A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
KR101840526B1 (ko) | 2013-02-05 | 2018-03-20 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 내변조성 제약 제제 |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US20140275038A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 1個または複数の粒子を含有する改変防止(tamper−resistant)剤形 |
JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9770514B2 (en) | 2013-09-03 | 2017-09-26 | ExxPharma Therapeutics LLC | Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms |
US20160213628A1 (en) * | 2013-09-09 | 2016-07-28 | Nova Southeastern University | Deterring abuse of pharmaceutical products and alcohol |
JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3086789A4 (en) * | 2013-12-23 | 2017-08-02 | Purdue Pharma L.P. | Opioid antagonist formulations |
WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
EP3148512A1 (en) | 2014-05-26 | 2017-04-05 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
EP3209282A4 (en) | 2014-10-20 | 2018-05-23 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
US9849125B1 (en) | 2015-11-03 | 2017-12-26 | Banner Lifie Sciences LLC | Anti-overingestion dosage forms |
US11045423B2 (en) | 2016-08-08 | 2021-06-29 | Hetero Labs Limited | Anti-retroviral compositions |
KR101856439B1 (ko) * | 2016-11-30 | 2018-05-10 | 아주대학교산학협력단 | 가교 열변성 찹쌀 전분을 함유하는 향정신성 의약품 변질 변조 방지 제어 방출 제형의 조성 및 제조 방법 |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2019133804A1 (en) * | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Consegna Pharma Inc. | Long acting opioid antagonists |
CN111513066A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-08-11 | 上海欧澄环境技术有限公司 | 一种香型有限空间内用的安全消毒剂的制备方法 |
US11210754B1 (en) * | 2020-08-25 | 2021-12-28 | Jerry Castelle | Business model for residential development of vacant abandoned landfills |
CN115707455A (zh) * | 2021-08-18 | 2023-02-21 | 越洋医药开发(广州)有限公司 | 允许睡眠调节类药物分段释放的片剂及其制备方法 |
CN114366720B (zh) * | 2021-12-11 | 2023-07-21 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种防滥用的三唑仑口服片剂及其制备方法 |
TW202337497A (zh) | 2022-02-18 | 2023-10-01 | 中國大陸商重慶明道浩悅生物科技有限公司 | 鼻內調配物及抗sars-cov-2棘蛋白抗體 |
WO2023225630A2 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Virginia Commonwealth University | FORMULATIONS FOR ADMINISTERING LAAM, norLAAM AND dinorLAAM AND METHODS OF THEIR USE TO TREAT OPIOID USE DISORDER |
Family Cites Families (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3004613A (en) | 1956-05-17 | 1961-10-17 | Milburn R Simmons | Electronic deep hole condition analyser |
US3773995A (en) | 1972-10-27 | 1973-11-20 | Westinghouse Electric Corp | Motor advanced spring charging pawl and ratchet mechanism with spring assist |
US3966940A (en) | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
DE2530563C2 (de) * | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
US5004613A (en) | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
US4968509A (en) | 1987-07-27 | 1990-11-06 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
US4820522A (en) | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
JP2772695B2 (ja) | 1990-01-26 | 1998-07-02 | 日水製薬株式会社 | 3層錠 |
CA2041774C (en) | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
US5603956A (en) | 1990-11-27 | 1997-02-18 | Labopharm Inc. | Cross-linked enzymatically controlled drug release |
KR100243956B1 (ko) | 1991-09-06 | 2000-03-02 | 랄프 알. 팔로 | 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5616343A (en) | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
IL109460A (en) | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
IT1264696B1 (it) | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
GB9401894D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
AUPN605795A0 (en) | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
US5773031A (en) | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
ES2200158T3 (es) | 1996-03-08 | 2004-03-01 | Nycomed Danmark Aps | Cmpuesto de dosificacion de unidades multiples, de liberacion modificada. |
DK0914097T3 (da) | 1996-03-12 | 2002-04-29 | Alza Corp | Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist |
US20040024006A1 (en) | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
BE1011045A3 (fr) | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
DE69831335T3 (de) | 1997-06-06 | 2015-01-15 | Depomed, Inc. | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
US20020054911A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-05-09 | Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi | Novel oral dosage form for carvedilol |
CN1204890C (zh) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
CA2314893C (en) | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
FR2772615B1 (fr) | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
US6284273B1 (en) | 1998-02-24 | 2001-09-04 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6156342A (en) | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
US6245387B1 (en) | 1998-11-03 | 2001-06-12 | Diamon-Fusion International, Inc. | Capped silicone film and method of manufacture thereof |
US6667060B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-12-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
US6306425B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-10-23 | Southern Research Institute | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
AU2276801A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
BR0108379A (pt) | 2000-02-08 | 2002-11-05 | Euro Celtique Sa | Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide |
US6761895B2 (en) | 2000-04-17 | 2004-07-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof |
GB0009522D0 (en) | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
US6955821B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
AU2001220404A1 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Brad A. Armstrong | Analog controls for pagers |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
US6607748B1 (en) * | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
US20070060500A1 (en) | 2000-08-22 | 2007-03-15 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
AU2002227383B2 (en) | 2000-10-30 | 2004-07-08 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US20020187192A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
CA2778114A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
US20030064122A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
US6968551B2 (en) | 2001-06-11 | 2005-11-22 | John Hediger | System and user interface for generation and processing of software application installation instructions |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
KR20040060917A (ko) | 2001-08-06 | 2004-07-06 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법 |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
BR0212020A (pt) * | 2001-08-06 | 2005-08-16 | Euro Celtique Sa | Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem |
HUP0401191A3 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro Celtique Sa | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US7144587B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
US7141250B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7338939B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-03-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US7375082B2 (en) | 2002-02-22 | 2008-05-20 | Shire Llc | Abuse-resistant hydrocodone compounds |
US20030049317A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Lindsay David R. | Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations |
US20030092724A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
CA2459976A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
US20030125347A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-07-03 | Elan Corporation Plc | Pharmaceutical composition |
US20040126428A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-07-01 | Lyn Hughes | Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
AU2003228654A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-17 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for preventing abuse of orally administered medications |
EP1515674A4 (en) | 2002-05-13 | 2008-04-09 | Endo Pharmaceuticals Inc | AGAINST MISUSE PROTECTED SOLID OPIOID DOSAGE FORM |
EP1531792A4 (en) | 2002-05-13 | 2006-10-04 | Endo Pharmaceuticals Inc | AGAINST MISUSE PROTECTED OPIOID DOSAGE FORM |
US7041320B1 (en) | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
KR100522239B1 (ko) | 2002-07-16 | 2005-10-18 | 주식회사 서울제약 | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 |
SI1551372T1 (en) | 2002-09-20 | 2018-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES |
WO2004026308A1 (fr) | 2002-09-21 | 2004-04-01 | Shuyi Zhang | Compose d'acetamidophenol et de tramadol a liberation prolongee |
JP5189242B2 (ja) | 2002-09-23 | 2013-04-24 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
US20050191244A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-resistant pharmaceutical dosage form |
SI1575569T1 (sl) | 2002-12-13 | 2010-12-31 | Durect Corp | Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale |
CA2414500A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Purepharm Inc. | Agonist-aversive combination medicines |
KR20050098246A (ko) | 2003-01-13 | 2005-10-11 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 통제 물질의 남용 예방을 위한 탄수화물 접합체 |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
US8906413B2 (en) * | 2003-05-12 | 2014-12-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations having reduced abuse potential |
GB2403711A (en) | 2003-07-07 | 2005-01-12 | Gw Pharma Ltd | Drug dispenser with controlled access |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
CA2536816A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-03-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method for deterring abuse of opioids by combination with non-release formulation of emetic |
US20050048115A1 (en) | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Murty Mangena | Buprenorphine microspheres |
JP4758897B2 (ja) | 2003-09-25 | 2011-08-31 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬 |
WO2005072079A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-08-11 | Alza Coporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
WO2005030181A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US20080031901A1 (en) | 2004-09-24 | 2008-02-07 | Abbott Laboratories | Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US20060172006A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
US20060009478A1 (en) | 2003-10-15 | 2006-01-12 | Nadav Friedmann | Methods for the treatment of back pain |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
WO2005055981A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
PT1729730E (pt) | 2004-03-30 | 2009-04-06 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem resistente às violações que compreende um adsorvente e um agente adverso |
EP1584335A3 (en) | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
WO2005123042A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release pharmaceutical formulation |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US20070231268A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-10-04 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20060110327A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-05-25 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20080152595A1 (en) | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20060177380A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-08-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
FR2878158B1 (fr) | 2004-11-24 | 2009-01-16 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage |
FR2881652B1 (fr) | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
FR2889810A1 (fr) | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
EP1695700A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1868593A2 (en) | 2005-04-07 | 2007-12-26 | Hythiam, Inc. | Improved methods of and compositions for the prevention of anxiety, substance abuse, and dependence |
US20060257473A1 (en) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Porranee Puranajoti | Extended release tablet |
WO2006133733A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Flamel Technologies | Oral dosage form comprising an antimisuse system |
WO2007013975A2 (en) | 2005-07-20 | 2007-02-01 | Pharmorx Inc. | Composition containing an opioid agonist and a partial opioid agonist, preferably buprenorphine , for controlling abuse of medications |
ES2441766T3 (es) | 2005-08-24 | 2014-02-06 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de nalbufina de liberación sostenida |
BRPI0615860B8 (pt) | 2005-09-09 | 2021-05-25 | Labopharm Barbados Ltd | composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida |
US8652529B2 (en) * | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
CA2637755A1 (en) * | 2006-01-21 | 2007-07-26 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse |
US20070212414A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
EP1993519A4 (en) * | 2006-03-15 | 2011-12-21 | Acura Pharmaceuticals Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING THE ABUSE OF ORGANIC PRODUCTS MANIPULATED ORAL |
JP4953673B2 (ja) | 2006-03-22 | 2012-06-13 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
US20070237816A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | David Finkelstein | Acetaminophen formulation for joint pain relief |
US10960077B2 (en) * | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
US9023400B2 (en) | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
EP2068840A2 (en) | 2006-07-21 | 2009-06-17 | LAB International SRL | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
CN101801350A (zh) * | 2007-08-13 | 2010-08-11 | 阿巴斯迪特宁医药有限公司 | 抗滥用药物、使用方法和制备方法 |
US8486448B2 (en) * | 2007-12-17 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
JP5667575B2 (ja) | 2008-12-16 | 2015-02-12 | パラディン ラブス インコーポレーテッド | 誤用を防止する放出制御製剤 |
-
2009
- 2009-12-16 JP JP2011539865A patent/JP5667575B2/ja active Active
- 2009-12-16 CA CA2746888A patent/CA2746888C/en active Active
- 2009-12-16 WO PCT/CA2009/001823 patent/WO2010069050A1/en active Application Filing
- 2009-12-16 AU AU2009327312A patent/AU2009327312A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-16 EP EP09832764.6A patent/EP2367541B1/en active Active
- 2009-12-16 US US12/639,664 patent/US8486449B2/en active Active
- 2009-12-16 ES ES09832764.6T patent/ES2509497T3/es active Active
- 2009-12-16 CN CN200980156857XA patent/CN102316857A/zh active Pending
-
2013
- 2013-06-17 US US13/919,499 patent/US8685447B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-03 US US14/195,833 patent/US8927013B2/en active Active
- 2014-06-16 US US14/305,935 patent/US8927014B2/en active Active
- 2014-12-04 US US14/560,933 patent/US20150272888A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-22 US US15/004,461 patent/US20160310432A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-09-11 US US15/700,871 patent/US20180185289A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160310432A1 (en) | 2016-10-27 |
CN102316857A (zh) | 2012-01-11 |
US20140294955A1 (en) | 2014-10-02 |
US20100239662A1 (en) | 2010-09-23 |
US8927014B2 (en) | 2015-01-06 |
JP2012512139A (ja) | 2012-05-31 |
US8685447B2 (en) | 2014-04-01 |
CA2746888C (en) | 2015-05-12 |
CA2746888A1 (en) | 2010-06-24 |
AU2009327312A1 (en) | 2011-08-04 |
WO2010069050A1 (en) | 2010-06-24 |
EP2367541A1 (en) | 2011-09-28 |
US20180185289A1 (en) | 2018-07-05 |
US20150272888A1 (en) | 2015-10-01 |
US20140004191A1 (en) | 2014-01-02 |
US8486449B2 (en) | 2013-07-16 |
EP2367541A4 (en) | 2013-07-31 |
US20140248346A1 (en) | 2014-09-04 |
US8927013B2 (en) | 2015-01-06 |
EP2367541B1 (en) | 2014-07-16 |
JP5667575B2 (ja) | 2015-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2509497T3 (es) | Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido | |
US20180185292A1 (en) | Misuse preventative, controlled release formulation | |
JP5562428B2 (ja) | 特定の調節された放出プロファイルを備えられた悪用排斥の固形経口医薬剤形 | |
JP6550157B2 (ja) | Gaba類似体及びオピオイドを含む新規胃内滞留型剤形 | |
ES2385612T3 (es) | Composiciones farmacéuticas | |
JP6696994B2 (ja) | 即放性乱用抑止性顆粒剤形 | |
ES2685965T3 (es) | Composición farmacéutica disuasoria del abuso que comprende glucomanano de konjac | |
JP2010506833A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2016535778A (ja) | 乱用抑止性剤形 | |
JP5919173B2 (ja) | 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠 |