KR20140096062A - 약리학적 활성 성분, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 음이온성 중합체를 포함하는 탬퍼-저항성 경구 약제학적 투여형 - Google Patents

약리학적 활성 성분, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 음이온성 중합체를 포함하는 탬퍼-저항성 경구 약제학적 투여형 Download PDF

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안야 가이쓸러
루츠 바른샤이트
제바슈티안 슈비어
요하네스 바르톨로메우스
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 경구 투여용 약제학적 투여형에 관한 것으로서, 상기 투여형은 적어도 300N의 파괴 강도를 갖고, (i) 약리학적 활성 성분; (ii) 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제; (iii) 적어도 200,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하고; (a) (iv) 음이온성 중합체를 포함하고/하거나; (b) 40℃에서 적어도 3개월의 저장 안정성을 갖는다.

Description

약리학적 활성 성분, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 음이온성 중합체를 포함하는 탬퍼-저항성 경구 약제학적 투여형 {TAMPER-RESISTANT ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE INGREDIENT, AN OPIOID ANTAGONIST AND/OR AVERSIVE AGENT, POLYALKYLENE OXIDE AND ANIONIC POLYMER}
본 발명은 경구 투여용 약제학적 투여형(dosage form)에 관한 것으로, 상기 투여형은 적어도 300N의 파괴 강도를 갖고, (i) 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제; (ii) 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제; (iii) 적어도 200,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하고; (a) (iv) 음이온성 중합체를 포함하고/하거나; (b) 40℃에서 적어도 3개월의 저장 안정성을 갖는다.
오피오이드 작용제를 함유하는 탬퍼-저항성(tamper-resistant) 약제학적 투여형은 수년 전부터 공지되어 왔다. 탬퍼 저항성 약제학적 투여형의 제조에 대한 몇몇 개념들은 오피오이드 길항제의 존재에 의존한다.
몇몇 양태에서, 약제학적 투여형이, 처방된 방식으로, 즉 손상 없이 경구로 투여될 때, 오피오이드 작용제는 방출 가능한 형태로 제공되고 오피오이드 길항제는 격리되어서 방출되지 않는다. 약제학적 투여형이, 예를 들어 미분화(pulverization)와 같은 기계적 붕괴에 의해 탬퍼링될 때에만, 오피오이드 길항제가 약제학적 투여형으로부터 방출되고, 이에 의해 이의 길항 효과를 발휘하여 오피오이드 작용제의 오용을 피한다.
다른 양태에서, 처방된 대로 투여될 때, 예를 들어 경구 투여될 때 약제학적 투여형으로부터 오피오이드 길항제가 방출되기는 하지만, 이의 화학적 성질, 약동학적 특성들 및 약력학적 성질들로 인해, 오피오이드 길항제의 길항 효과는 발휘되지 않는다. 이는, 처방된 경로, 예를 들어 경구로 투여될 때의 생체이용성이 전혀 없거나 매우 불량한 오피오이드 길항제를 사용함으로써 달성할 수 있다. 약제학적 투여형이, 예를 들어 성분들의 액체 추출 및 상기 액체 추출물의 또 다른 경로, 전형적으로는 정맥내와 같은 비경구 투여에 의해 탬퍼링되는 경우에만, 오피오이드 길항제가 충분한 생체이용성을 가져서, 이의 길항 효과를 발휘하여 오피오이드 작용제의 오용을 피할 수 있다.
EP 제1 492 506호에는 오피오이드 작용제인 옥시코돈과 오피오이드 길항제인 날록손(이들은 둘 다 에틸셀룰로스의 친유성 매트릭스 내에 매립되어 있다)의 배합물을 함유하는 약제학적 투여형들이 기재되어 있다. 이러한 타입의 약제학적 투여형들은 현재 Targin®으로 시판 중이다. 정맥내 투여에 의한 남용은 오피오이드 길항제인 날록손에 의해 방지될 수 있다. 그러나, 날록손은 경구 투여 시 생체이용 가능하지 않으므로, 상기 투여형은 경구 투여에 의해 오용될 수가 있다. 또한, 상기 투여형의 오용은 어느 경우든 방지될 수 없다. 상기 투여형의 파괴 강도는 300N보다 훨씬 적다.
US 제5 866 164호는 오피오이드 진통제, 오피오이드 길항제 및 고분자량 폴리(알킬렌) 또는 폴리(카복시메틸셀룰로스)를 포함하는 삼투성 투여형들에 관한 것이다.
제WO 2010/140007호에는 매트릭스 내의 불연속 상으로서 존재하는 용융-압출된 미립자들을 포함하는 탬퍼 저항성 투여형이 기재되어 있다. 상기 미립자들은 약물, 예를 들어 오피오이드 작용제 및 임의로 오피오이드 길항제를 포함한다.
탬퍼 저항성 약제학적 투여형의 제조에 대한 또 다른 개념들은 약제학적 투여형의 기계적 특성들, 특히 실질적으로 증가된 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성)에 의존한다. 이러한 약제학적 투여형의 주요 이점은, 모르타르에서의 분쇄 또는 해머에 의한 파쇄와 같은 통상의 수단에 의한 세분화(comminuting), 특히 미분화가 불가능하거나 적어도 실질적으로 방해된다는 것이다. 따라서, 이러한 약제학적 투여형들은, 남용자에게 이용 가능한 통상의 수단에 의해, 남용에 적합한 형태, 예를 들면 비내 투여용 분말로 전환될 수 없다.
이러한 약제학적 투여형들은, 약제학적 투여형 내에서 오피오이드 작용제로부터 국소적으로 분리된, 오피오이드 길항제와 같은 혐오제를 추가로 함유할 수 있으며, 즉, 상기 약제학적 투여형들은, 오피오이드 작용제를 함유하지만 오피오이드 길항제는 함유하지 않는 하위단위들과, 오피오이드 길항제를 함유하지만 오피오이드 작용제는 함유하지 않는 또 다른 하위단위들을 포함한다. 이들 약제학적 투여형이 처방된 방식으로 투여될 때, 오피오이드 길항제는 약제학적 투여형으로부터 방출되지 않고, 이에 따라 어떠한 효과도 나타내지 않는다. 이와 관련하여, 예를 들면, 제WO 2005/016313호, 제WO 2005/016314호, 제WO 2005/063214호, 제WO 2005/102286호, 제WO 2006/002883호, 제WO 2006/002884호, 제WO 2006/002886호, 제WO 2006/082097호, 제WO 2006/082099호 및 제WO 2008/107149호를 참조할 수 있다.
EP 제1 897 545호에는 폴리에틸렌 옥사이드의 친수성 매트릭스 내에 매립된 오피오이드 작용제 옥시코돈을 함유하는 약제학적 투여형들이 기재되어 있다. 상기 투여형들은 분말 혼합물의 압축 및 후속 가열에 의해 제조된다. 이러한 타입의 약제학적 투여형들은 현재 Oxycontin®으로 시판 중이다. 이들 투여형은 오피오이드 길항제를 함유하지 않는다.
공지된 탬퍼 저항성 약제학적 투여형들은 모든 점에서 만족스럽지 못하다. 최종 약제학적 투여형을 형성하기 전에, 상이한 하위단위들을 개별적으로 제조한 후에 서로 혼합할 필요가 있기 때문에, 제조가 복잡하고 번거롭다. 이러한 환경하에서는, 함량 균일성 및 기타 요건들을 충족시키기 어렵다. 또한, 오피오이드 작용제의 방출 프로파일은 전형적으로 오피오이드 길항제의 방출 프로파일과는 상이하다. 이는, 이들의 상이한 화학적 성질로 인해, 약제학적 투여형의 다른 부형제들에서의 오피오이드 작용제의 분산성이 전형적으로 오피오이드 길항제의 분산성과는 상이하기 때문이다. 방출 매질에서의 이들의 용해성도 마찬가지이다. 또한, 상기 투여형들의 저장 안정성 및 저장 수명을 개선시킬 필요가 있다.
오피오이드 작용제들을 함유하며, 선행 기술의 약제학적 투여형들에 비해 이점들을 갖는 탬퍼 저항성 약제학적 투여형들이 요구된다.
상기 목적은 특허청구 범위의 주제에 의해 달성된다.
본 발명의 제1 측면은, 경구 투여용 약제학적 투여형에 관한 것으로서, 상기 투여형은 적어도 300N의 파괴 강도를 갖고, (i) 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제; (ii) 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제; (iii) 적어도 200,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하고; (a) (iv) 음이온성 중합체를 포함하고/하거나; (b) 40℃에서 적어도 3개월의 저장 안정성을 갖는다.
놀랍게도, 탬퍼 저항성에 관한 아래의 목적들은 본 발명에 따른 오피오이드 길항제를 함유하는 약제학적 투여형을 사용하여 동시에 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다:
- 당해 약제학적 투여형이 탬퍼링되지 않고 처방된 경구 경로로 투여되는 경우, 오피오이드 작용제는 이의 목적하는 약리학적 효과를 발생시키고, 동시에 방출되는 오피오이드 길항제는, 특히 오피오이드 길항제가 바람직하게는 경구 투여시 생체이용성이 매우 불량하거나 전혀 없기 때문에, 오피오이드 작용제의 이러한 효과를 저지하지 않는다. 그럼에도, 경구 투여된 오피오이드 길항제는 장 내에서 오피오이드 수용체들을 국소적으로 차단할 수 있으며, 이에 의해, 그렇지 않는 경우 오피오이드 작용제에 의한 유도로 인해 발생하는 원치않는 유해 사건인 변비증(obstipation)을 방지할 수 있다;
- 당해 약제학적 투여형이 활성 성분들의 액체 추출에 의해 탬퍼링되고 이어서 처방되지 않은 비경구 경로로 투여되는 경우, 오피오이드 길항제는 충분히 생체이용 가능하고, 따라서 이의 길항 효과를 충분히 발생시키며, 이에 의해 오피오이드 작용제의 오용을 피한다;
- 특히, 예를 들어 비내 투여에 적합한 분말을 제조하기 위해, 남용자가 전형적으로 이용 가능한 통상의 수단에 의해 약제학적 투여형을 기계적으로 붕괴시키기 위한 시도를 하는 경우, 이러한 시도는 당해 약제학적 투여형의 증가된 파괴 강도로 인해 실패한다.
또한, 놀랍게도, 탬퍼 저항성에 관한 하기 목적들은 본 발명에 따른 혐오제를 함유하는 약제학적 투여형을 사용하여 동시에 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다:
- 당해 약제학적 투여형이 탬퍼링되지 않고 처방된 경구 경로로 투여되는 경우, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제는 이의 목적하는 약리학적 효과를 발생시키고, 혐오제는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 이러한 효과를 저지하지 않는다;
- 당해 약제학적 투여형이 활성 성분들의 액체 추출에 의해 탬퍼링되고 이어서 처방되지 않은 비경구 경로로 투여되는 경우, 혐오제는 이의 혐오 효과를 충분히 발생시키고, 이에 의해 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 오용을 피한다;
- 특히, 예를 들어 비내 투여에 적합한 분말을 제조하기 위해, 남용자가 전형적으로 이용 가능한 통상의 수단에 의해 약제학적 투여형을 기계적으로 붕괴시키기 위한 시도를 하는 경우, 이러한 시도는 당해 약제학적 투여형의 증가된 파괴 강도로 인해 실패한다.
또한, 놀랍게도, 당해 약제학적 투여형들의 저장 수명 및 저장 안정성은 음이온성 중합체를 첨가함으로써 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 놀랍게도, 소정량의 폴리알킬렌 옥사이드(당해 약제학적 투여형의 증가된 파괴 강도는 전형적으로 이것에 의존한다)는 당해 약제학적 투여형의 기계적 특성들 및 탬퍼 저항성의 열화 없이 음이온성 중합체에 의해 대체될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 투여형은 경구 남용, 알코올성 액체를 사용하는 용량 덤핑 및 의도치 않은 오용을 피하거나 적어도 실질적으로 방해하는 데에 적합하다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은,
(i) 약리학적 활성 성분;
(ii) 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제; 및
(iii) 적어도 200,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드
를 포함한다.
또한,
- 당해 약제학적 투여형은 (a) (iv) 음이온성 중합체를 추가로 포함하거나(선택 사항 1);
- 당해 약제학적 투여형은 (b) 40℃에서 적어도 3개월의 저장 안정성을 갖거나(선택 사항 2);
- 당해 약제학적 투여형은 (a) (iv) 음이온성 중합체를 추가로 포함할 뿐만 아니라 (b) 40℃에서 적어도 3개월의 저장 안정성을 갖는다(선택 사항 3).
본 발명에 따른 약제학적 투여형은, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제를 포함하며, 즉, 당해 약제학적 투여형은 오피오이드 길항제를 포함하지만 혐오제는 포함하지 않거나, 혐오제를 포함하지만 오피오이드 길항제는 포함하지 않거나, 오피오이드 길항제와 혐오제를 둘 다 포함한다.
바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 오피오이드 길항제를 함유한다. 이러한 환경하에서, 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 오피오이드 작용제이다. 당해 약제학적 투여형이 오피오이드 작용제를 함유하지 않는 경우, 당해 약제학적 투여형은 바람직하게는 오피오이드 길항제도 함유하지 않는다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제는, 당해 약제학적 투여형 전체에 걸쳐 균질하게 분포되거나, 또는, 당해 약제학적 투여형이 필름 코팅을 포함하는 경우에는 당해 약제학적 투여형의 피복된 코어 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제는 서로 친밀하게 혼합되고, 바람직하게는 분자 분산 형태로, 폴리알킬렌 옥사이드 및 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체 내에 균질하게 분산된다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제는 오피오이드 길항제로부터 국소적으로 분리되지 않는다. 바람직하게는, 당해 약제학적 투여형은, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제를 포함하지만 오피오이드 길항제는 포함하지 않는 임의의 하위단위를 함유하지 않으며, 오피오이드 길항제를 포함하지만 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제는 포함하지 않는 임의의 하위단위를 함유하지 않는다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제는 폴리알킬렌 옥사이드 및 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체를 포함하는 장기 방출형 매트릭스 내에 매립된다. 따라서, 장기 방출형 매트릭스는 바람직하게는 친수성 매트릭스이다. 놀랍게도, 장기 방출형 매트릭스로부터의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제의 방출은 상기 매트릭스 내로의 방출 매질의 침범 및 확산에 의해 조절되는 조합된 메커니즘에 의존하는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분(이는 바람직하게는 오피오이드 작용제이다), 오피오이드 길항제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체는 서로 친밀하게 혼합되어 균질한 혼합물을 형성한다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 방출 프로파일은 매트릭스-지연성(matrix-retarded)이다. 바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제는 폴리알킬렌 옥사이드 및 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체를 포함하는 매트릭스 내에 매립되고, 상기 매트릭스는 약제학적 투여형으로부터의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 방출을 제어한다.
당업자에게 공지된 생리학적으로 허용되는 재료들이 보강 매트릭스 재료로서 사용될 수 있다. 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로스 에테르 및/또는 셀룰로스 에스테르는 바람직하게는 친수성 매트릭스 재료로서 사용된다. 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및/또는 이들의 유도체, 예를 들어 이들의 염이 매우 특히 바람직하게 매트릭스 재료로서 사용된다.
놀랍게도, 장기 방출형 매트릭스로부터의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제 둘 다의 방출은 방출 매질의 pH 값으로부터 거의 독립적인 것으로 밝혀졌다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 1일 1회 투여되도록 조정된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 1일 2회 투여되도록 조정된다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회 또는 그 이상의 빈도수로 투여되도록 조정된다.
본 명세서의 목적상, "1일 2회"는 개별 투여들 사이의 동등하거나 거의 동등한 시간 간격, 즉 약 12시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들어 8시간과 16시간 또는 10시간과 14시간을 의미한다.
본 명세서의 목적상, "1일 3회"는 개별 투여들 사이의 동등하거나 거의 동등한 시간 간격, 즉 약 8시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들어 6시간, 6시간 및 12시간; 또는 7시간, 7시간 및 10시간을 의미한다.
바람직한 양태에서, 유럽 약전에 따르면, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 시험관내 방출 프로파일은 오피오이드 길항제의 시험관내 방출 프로파일에 본질적으로 부합하며, 즉, 본질적으로 동일하거나 적어도 유사하다. 본 명세서의 목적상, "본질적으로 부합한다"는, 바람직하게는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제가, 바람직하게는 둘 다 장기 방출 프로파일에 따라, 동일한 순차 동력학(order kinetics)에 따라 방출되는 것을 의미하지만, 바람직하게는 "본질적으로 부합한다"는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제 중 하나는 즉시 방출되고 다른 하나는 장기적 방식으로 방출되는 약제학적 투여형들은 포함하지 않는다.
놀랍게도, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제의 본질적으로 동일하거나 적어도 유사한 시험관내 방출 프로파일은, 약제학적 투여형이 폴리알킬렌 옥사이드를 바람직하게는 음이온성 중합체, 즉 친수성 중합체들과 조합하여 함유하더라도 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 폴리알킬렌 옥사이드는, 약제학적 투여형의 적어도 300N의 실질적으로 증가된 파괴 강도를 달성하기 위해 필수적이다. 매립된 오피오이드 작용제로서의 틸리딘과 오피오이드 길항제로서의 날록손을 친수성 매트릭스 내에 함유하는 약제학적 투여형들은 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제의 이러한 본질적으로 동일하거나 적어도 유사한 시험관내 방출 프로파일을 제공하지 않는다는 것이 공지되어 있다(참조: EP 제1 492 506호, 단락 [0026]). 오히려, 이들 약제학적 투여형은, 오피오이드 길항제의 시험관내 방출 프로파일과는 실질적으로 상이한, 오피오이드 작용제의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제 둘 다의 시험관내 방출 프로파일은 본질적으로 동일하거나 적어도 유사한 것이 바람직하기 때문에, 당업계에서는 어떻게든 이들 둘 다의 시험관내 방출 프로파일들을 근사시키기 위한 시도들이 이루어져 왔다. 이는 소수성 매트릭스 재료들을 기초로 하여 달성될 수 있었지만, 이는, 적어도 300N의 증가된 파괴 강도를 갖는 약제학적 투여형들을 제조하는 데 통상 적합하지 않다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 심지어 친수성 매트릭스 재료, 즉 폴리알킬렌 옥사이드를 기본으로 하여, 바람직하게는 음이온성 중합체와 조합하여, 그리고 임의로 추가의 매트릭스 중합체들과 조합하여, 상기 목적을 달성할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 시험관내 방출 프로파일은 모든 시점에서 오피오이드 길항제의 시험관내 방출 프로파일로부터 10% 이상, 더욱 바람직하게는 9% 이상, 더욱 더 바람직하게는 8% 이상, 특히 더 바람직하게는 7% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 6% 이상, 가장 바람직하게는 5% 이상, 특히 4% 이상 또는 3% 이상으로는 전적으로 벗어나지 않는다. 예를 들어, 당해 약제학적 투여형이 유럽 약전에 따른 시험관내 조건하에서 투여 후 2시간 째에 오피오이드 길항제의 23%를 방출시킨다면, 이는 바람직하게는 투여 후 2시간 째에 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 23±10%(= 13%로부터 33%까지)를 방출시킨다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제의 적어도 부분적인 지연 방출 또는 장기 방출을 야기한다.
제어 방출 또는 장기 방출은, 본 발명에 따르면, 바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제가 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 연장된 치료 작용의 목적을 가지면서 감소된 섭취 빈도수로 비교적 오랜 기간에 걸쳐 방출되는 방출 프로파일을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 용어 "장기 방출"의 의미는 약제학적 투여형들의 방출 프로파일의 명명법에 대한 유럽 가이드라인(CHMP)을 따른다. 이는 특히 경구 투여로 달성된다. "적어도 부분적인 지연 또는 장기 방출"은, 본 발명에 따라, 이에 함유된 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제들 및 오피오이드 길항제들의 변형된 방출을 보장하는 임의의 약제학적 투여형들을 포함한다. 당해 약제학적 투여형들은, 바람직하게는 방출 속도 또는 방출 위치를 의도적으로 변화시키기 위해 특정한 공정들에 의해 또는 2가지의 가능한 선택 대상들의 조합에 의해, 특정 보조 물질들과 함께 제조되는, 피복되거나 피복되지 않은 약제학적 투여형들을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형들의 경우, 제어 방출 형태의 방출 프로파일은, 예를 들어 다음과 같이 변형될 수 있다: 연장 방출, 반복 작용 방출, 지연 방출 및 서방출.
본 명세서의 목적상, "제어 방출"은, 바람직하게는 시간 경과에 따른 활성 화합물의 방출이 제형의 타입 및 조성에 의해 제어되는 제품을 의미한다. 본 명세서의 목적상, "연장된 방출"은, 바람직하게는 활성 화합물의 방출이 한정된 지체 시간 동안 지연되고, 이후에는 방출이 방해받지 않는 제품을 의미한다. 본 명세서의 목적상, "반복 작용 방출"은, 바람직하게는 활성 화합물의 제1 부분이 초기에 방출된 후에, 활성 화합물의 적어도 하나의 추가 부분이 후속적으로 방출되는 제품을 의미한다. 본 명세서의 목적상, "장기 방출"은, 바람직하게는 치료 활성을 유지하기 위해, 또는 독성 효과들을 감소시키기 위해, 또는 몇몇 다른 치료 목적을 위해, 투여 후 제형으로부터의 활성 화합물의 방출 속도가 시간 경과에 따라 감소되는 제품을 의미한다. 본 명세서의 목적상, "서방출"은, 바람직하게는 약제가 장기간에 걸쳐 끊임없이 체내로 방출되도록 하여 투약 빈도수를 감소시킨 제형화 방식을 의미한다. 추가의 상세사항에 대해서는 예를 들어 문헌[참조: K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999] 및 유럽 약전을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 하나 이상의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제를 적어도 부분적으로 추가의 제어 방출 형태 내에 포함할 수 있으며, 여기서, 제어 방출은, 예를 들면 물질들을 제어 방출 매트릭스 내에 매립함으로써 또는 하나 이상의 제어 방출 코팅을 도포함으로써, 당업자에게 공지된 통상의 재료들 및 공정들의 조력하에 달성될 수 있다. 그러나, 물질 방출은, 지체 방출 재료들의 첨가가 필요한 파괴 강도를 손상시키지 않도록 제어되어야 한다. 본 발명에 따른 약제학적 투여형으로부터의 제어 방출은 바람직하게는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제를 매트릭스 내에 매립함으로써 달성된다. 바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드 및 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체는, 임의로 또한 매트릭스 재료로서 작용하는 보조 물질들과 조합되어 매트릭스 재료로서 작용한다. 매트릭스 재료로서 작용하는 보조 물질들은 방출을 제어한다. 매트릭스 재료들은 예를 들어 친수성의 겔-형성 재료들일 수 있으며, 이들로부터 방출은 주로 침식 및 확산에 의해 진행된다.
바람직하게는, 방출 프로파일은, 바람직하게는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제를, 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체 및 임의로 추가의 매트릭스 재료들을 포함하는 매트릭스 내에 매립함으로써, 실질적으로 매트릭스 제어된다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 삼투 구동되지 않는다. 바람직하게는, 방출 동력학은 영차가 아니다.
바람직한 양태들에서, 유럽 약전에 따르면, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 시험관내 방출 프로파일 또는 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제의 시험관내 방출 프로파일, 바람직하게는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제 둘 다의 시험관내 방출 프로파일은 각각의 경우 하기 방출 프로파일들 R1 내지 R50 중 임의의 동일한 단일 방출 프로파일에 따른다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
적합한 시험관내 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면 유럽 약전을 참조할 수 있다. 바람직하게는, 시험관내 방출 프로파일은 하기 조건하에서, 즉, 싱커(sinker)(1형 또는 2형)로 37℃ 온도에서의 블랭크 FeSSIF(pH 5.0) 600㎖에서 측정된다. 패들의 회전 속도는 150/min으로 조정된다. 약리학적 활성 성분은 218nm의 파장을 갖는 분광계 측정을 사용하여 검측한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 방출 프로파일은 저장 시에, 바람직하게는 밀폐 용기에서 3개월 동안 승온, 예를 들어 40℃에서 저장 시에 안정하다. 이와 관련하여, "안정한"은, 초기의 방출 프로파일을 저장 후의 방출 프로파일과 비교했을 때, 임의의 주어진 시점에서 방출 프로파일들이 20% 넘게, 더욱 바람직하게는 15% 이상, 더욱 더 바람직하게는 10% 이상, 특히 더 바람직하게는 7.5% 이상, 가장 바람직하게는 5.0% 이상, 특히 2.5% 이상으로는 전적으로 서로 벗어나지 않는다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 단일체(monolithic)이다. 바람직하게는, 당해 약제학적 투여형은 단일체 덩어리(monolithic mass)이다. 당해 약제학적 투여형은 바람직하게는 열성형에 의해, 특히 바람직하게는 핫-멜트(hot-melt) 압출에 의해 제조된다. 용융 압출된 스트랜드를 바람직하게는 단일체로 되도록 절단한 후에, 이들을 바람직하게는 정제로 되도록 성형한다. 이와 관련하여, 용어 "정제"는 바람직하게는, 분말 또는 과립의 압축에 의해 제조되는 약제학적 투여형(압축물)이 아니라, 오히려 성형된 압출물로서 이해된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 혐오제를 함유한다. 이러한 환경하에서, 약리학적 활성 성분은 오피오이드 작용제일 수 있거나 오피오이드 작용제가 아닐 수 있다.
혐오제는 당업자에게 공지되어 있으며, 당해 투여형을 탬퍼링하는 경우에 남용자에게 불쾌한(혐오스러운) 느낌을 주어, 당해 투여형에 함유된 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 남용 목적을 위한 탬퍼링이 회피되거나 적어도 실질적으로 방해될 수 있도록 하는 제제로서 이해된다.
바람직한 혐오제에는 다음의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않는다:
(a) 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질들(이하, "성분 (a)"라고도 부름),
(b) 증점제 및/또는 겔화제(이하, "성분 (b)"라고도 부름),
(c) 구토제(이하, "성분 (c)"라고도 부름),
(d) 염료(이하, "성분 (d)"라고도 부름),
(e) 고미 물질(bitter substance)(이하, "성분 (e)"라고도 부름),
(f) 계면활성제(이하, "성분 (f)"라고도 부름),
및 (a)+(b), (a)+(c), (a)+(d), (a)+(e), (a)+(f); (b)+(c), (b)+(d), (b)+(e), (b)+(f); (c)+(d), (c)+(e), (c)+(f); (d)+(e), (d)+(f); 및 (e)+(f)를 포함하는, 상기 제제들 중의 임의의 것의 조합들.
바람직한 삼중 조합물에는 (a)+(b)+(c), (a)+(b)+(d), (a)+(b)+(e), (a)+(b)+(f); (a)+(c)+(d), (a)+(c)+(e), (a)+(c)+(f); (a)+(d)+(e), (a)+(d)+(f); (a)+(e)+(f); (b)+(c)+(d), (b)+(c)+(e), (b)+(c)+(f); (b)+(d)+(e), (b)+(d)+(f); (b)+(e)+(f); (c)+(d)+(e), (c)+(d)+(f); (c)+(e)+(f); (d)+(e)+(f)가 포함된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 투여형은 성분 (a), 즉, 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 성분 (a), 즉, 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질은, 비강 및/또는 인두를 통해 남용되어 투여될 때, 남용자에게 너무 불쾌해서 그/그녀가 투여를 지속하기를 원치않거나 지속할 수 없는 신체 반응, 예를 들어 작열감을 일으키거나, 예를 들어 코 분비물의 증가 또는 재채기로 인해, 상응하는 오피오이드의 섭취를 생리적으로 방해하는 임의의 물질이다. 통상적으로 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질들은 비경구, 특히 정맥내 투여될 때에도 매우 불쾌한 느낌 또는 심지어 참을 수 없는 통증을 유발할 수 있어, 남용자가 상기 물질의 섭취를 지속하기를 원치않거나 지속할 수 없다. 비강 및/또는 인두를 자극하는 특히 적합한 물질은 작열감, 가려움, 재채기 충동, 분비물 형성의 증가 또는 이들 자극 중의 적어도 2가지의 조합을 유발하는 것들이다. 통상적으로 사용되는 적절한 물질들 및 이의 양은 당업자에게 공지되어 있거나, 간단한 예비 시험에 의해 확인할 수 있다.
성분 (a)는 바람직하게는 적어도 하나의 고온 물질 약물(hot substance drug)의 하나 이상의 성분 또는 하나 이상의 식물 부분을 기본으로 한다. 상응하는 고온 물질 약물들은 당업자에게 자체 공지되어 있고 예를 들면 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd. revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 공정에 의해 수득되는 투여형은 바람직하게는 상응하는 고온 물질 약물들의 식물 부분들을, 각각의 경우, 당해 투여형의 총 중량에 대해 0.01 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량%의 양으로 함유할 수 있다. 상응하는 고온 물질 약물들의 하나 이상의 성분들이 사용되는 경우, 본 발명에 따른 공정에 의해 수득되는 용량 단위 중의 이의 양은 바람직하게는 당해 투여형의 총 중량에 대해 0.001 내지 0.005중량%에 달한다.
알리 사티비 불부스(Allii sativi bulbus)(마늘), 아사리 리조마 쿰 헤르바(Asari rhizoma cum herba)(아사룸(Asarum) 뿌리 및 잎), 칼라미 리조마(Calami rhizoma)(칼라무스(calamus) 뿌리), 캅시시 프룩투스(Capsici fructus)(캅시쿰(capsicum)), 캅시시 프룩투스 아세르(Capsici fructus acer)(카이옌 페퍼(cayenne pepper)), 쿠르쿠마에 롱가에 리조마(Curcumae longae rhizoma)(강황(turmeric) 뿌리), 쿠르쿠마에 잔토리자에 리조마(Curcumae xanthorrhizae rhizoma)(자바 강황 뿌리), 갈랑가에 리조마(Galangae rhizoma)(갈랑갈(galangal) 뿌리), 미리스티카에 시멘(Myristicae semen)(너트맥), 피페리스 니그리 프룩투스(Piperis nigri fructus)(후추), 시나피스 알바에 세멘(Sinapis albae semen)(백겨자 씨), 시나피스 니그리 세멘(Sinapis nigri semen)(흑겨자 씨), 제도아리아에 리조마(Zedoariae rhizoma)(제도아리(zedoary) 뿌리) 및 징기베리스 리조마(Zingiberis rhizoma)(생강 뿌리)를 포함하는 그룹, 특히 바람직하게는 캅시시 프룩투스(Capsici fructus)(캅시쿰), 캅시시 프룩투스 아세르(Capsici fructus acer)(카이옌 페퍼) 및 피페리스 니그리 프룩투스(Piperis nigri fructus)(후추)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 고온 물질 약물의 하나 이상의 성분들이 바람직하게는 성분 (a)로서 본 발명에 따른 투여형에 함유될 수 있다.
고온 물질 약물의 성분들은 바람직하게는 o-메톡시(메틸)페놀 화합물, 산 아미드 화합물, 머스터드 오일 또는 설파이드 화합물 또는 이들로부터 유도된 화합물들을 포함한다. 특히 바람직하게는, 고온 물질 약물의 적어도 하나의 성분은 미리스티신, 엘레미신, 이소유게놀, α-아사론, 사프롤, 징게롤, 잔토리졸, 캡사이시노이드, 바람직하게는 캡사이신, 캡사이신 유도체, 예를 들어 N-바닐릴-9E-옥타데센아미드, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노르캡사이신 및 노모르캡사이신, 피페린, 바람직하게는 트랜스-피페린, 글루코시놀레이트(이는 바람직하게는 비휘발성 머스터드 오일을 기본으로 하는, 특히 바람직하게는 p-하이드록시벤질 머스터드 오일, 메틸머캅토 머스터드 오일 또는 메틸설포닐 머스터드 오일을 기본으로 한다) 및 이들 성분으로부터 유도된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 투여형은 성분 (b), 즉, 필요한 최소량의 수성 액체의 조력하에 당해 투여형으로부터 수득된 추출물을 갖는 겔을 형성하는 증점제 및/또는 겔화제를 포함하는데, 여기서, 상기 겔은 사실상 안전하게 투여되는 것이 불가능하며, 바람직하게는 추가량의 수성 액체로 도입될 때 육안으로 구별 가능하게 유지된다.
본 명세서의 목적상, 육안으로 구별 가능하다는 것은, 필요한 최소량의 수성 액체의 조력하에 형성된 오피오이드-함유 겔이, 바람직하게는 피하 주사침의 조력하에 37℃에서 추가량의 액체로 도입될 때, 실질적으로 불용성 및 응집성인 채로 유지되고, 이것이 비경구, 특히 정맥내로 안전하게 투여될 수 있도록 하는 방식으로 용이하게 분산될 수 없다는 것을 의미한다. 상기 재료는 바람직하게는 적어도 1분 동안, 바람직하게는 적어도 10분 동안 육안으로 구별 가능하게 유지된다.
상기 추출물의 증가된 점도로 인해 이것이 바늘을 통과하거나 주사되는 것이 더욱 어렵거나 심지어 불가능하게 된다. 겔이 육안으로 구별 가능하게 유지되는 경우, 이는, 예를 들어 혈중 주사에 의해 추가량의 수성 액체에 도입될 때 수득되는 겔이 초기에 주로 응집성 쓰레드(thread) 형태로 유지되며, 상기 쓰레드는 실제로 더 작은 단편들로 기계적으로 파괴될 수 있지만, 비경구, 특히 정맥내로 안전하게 투여될 수 있는 방식으로 분산 또는 심지어 용해될 수가 없다는 것을 의미한다. 따라서, 이러한 겔의 정맥내 투여는 아마도 남용자의 건강에 심각한 손상을 초래하게 될 것이다. 적어도 하나의 임의로 존재하는 성분 (a) 또는 (c) 내지 (d)와 조합되어, 이는 추가로 불쾌한 작열감, 구토, 나쁜 풍미 및/또는 시각적 억지를 유도한다.
증점제 및/또는 겔화제가 본 발명에 따른 투여형 내의 성분 (b)로서 적합한지를 확인하기 위해, 바람직하게는 오피오이드를 증점제와 혼합하고 25℃의 온도에서 물 10㎖에 현탁시킨다. 이의 결과로 상술된 조건들을 충족시키는 겔이 형성된다면, 해당 증점제는 본 발명에 따른 투여형들의 남용을 방지하거나 회피하는 데에 적합하다.
바람직한 증점제 및/또는 겔화제에는, 예를 들어 11중량% 카복시메틸셀룰로스 나트륨을 갖는 미세결정질 셀룰로스(Avicel®, RC 591), 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Blanose®, CMC-Na C300P®, Frimulsion® BLC-5, Tylose® C300 P), 로커스트 빈 가루(Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN-1), 펙틴, 예를 들어 시트러스 펙틴(Cesapectin® HM Medium Rapid Set), 애플 팩틴, 레몬 껍질로부터의 펙틴, 찰옥수수 전분(C*Gel® 04201), 나트륨 알기네이트(Frimulsion® ALG (E401)), 구아 가루(Frimulsion® BM, Polygum® 26/1-75), 이오타 카라기난(Frimulsion® D021), 카라야 검, 젤란 검(Kelcogel® F, Kelcogel® LT100), 갈락토만난(Meyprogat® 150), 타라 스톤 가루(Polygum® 43/1), 프로필렌 글리콜 알기네이트(Protanal® Ester SD-LB), 나트륨 히알우로네이트, 트라가칸트, 타라 검(Vidogum® SP 200), 발효 폴리사카라이드 웰란 검(K1A96), 크산탄 검(Xantural® 180)으로 이루어진 그룹이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 괄호 안에 기재된 명칭들은 예시된 재료들이 상업적으로 공지되어 있는 상품명들이다. 일반적으로, 0.1 내지 5중량% 양의 증점제(들)가 상기 언급된 조건들을 충족시키기에 충분하다. 성분 (b)는, 제공되는 경우, 바람직하게는 본 발명에 따른 투여형 내에 투여형 하나당 ≥ 5㎎의 양으로 존재한다.
특히 바람직한 양태에서, 성분 (b)로서 존재하는 증점제 및/또는 겔화제는, 필요한 최소량의 수성 액체와 함께 당해 투여형으로부터 추출될 때, 기포들을 에워싸는 겔을 형성한다. 수득된 겔은 혼탁한 외관에 의해 구별되는데, 이는 잠재적인 남용자에게 추가의 시각적 경고를 제공하여, 그/그녀가 겔을 비경구 투여하지 못하도록 막는다.
증점제 및 다른 성분들을 상호 공간적으로 분리된 배열로 본 발명에 따른 투여형 내에 제형화하는 것도 가능하다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 투여형은 성분 (c), 즉, 바람직하게는 본 발명에 따른 투여형의 다른 성분들로부터 공간적으로 분리된 배열로 존재하며, 올바르게 사용되는 경우, 체내에서 이의 효과를 발휘하지 않도록 의도되는 구토제를 포함한다.
오피오이드의 남용을 방지하기 위한 적합한 구토제는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 자체로, 또는 상응하는 유도체로, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 본 발명에 따른 투여형 내에 존재할 수 있다. 예를 들면 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982]에 기재된 바와 같은, 이페카쿠아나(ipecacuanha)(이페칵(ipecac)) 뿌리의 하나 이상의 성분에 기초하는, 바람직하게는 에머틴 성분에 기초하는 구토제가 본 발명에 따른 투여형에서 바람직하게 고려될 수 있다.
본 발명에 따른 투여형은 바람직하게는 성분 (c)로서의 구토제 에머틴을, 바람직하게는 투여형 하나당 ≥ 10㎎, 특히 바람직하게는 ≥ 20㎎의 양으로, 매우 특히 바람직하게는 ≥ 40㎎의 양으로 포함할 수 있다. 아포모르핀도 마찬가지로 바람직하게는 추가의 남용-방지용 구토제로서, 바람직하게는 투여 단위 하나당 ≥ 3㎎, 특히 바람직하게는 ≥ 5㎎, 매우 특히 바람직하게는 ≥ 7㎎의 양으로 사용될 수 있다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 투여형은 성분 (d), 즉, 특히 비경구, 바람직하게는 정맥내 투여를 위해 오피오이드를 추출하는 시도를 수행할 때, 상응하는 수성 용액의 강한 착색을 발생시키는 염료를 포함하며, 이러한 착색은 잠재적인 남용자에 대한 저지물로서 작용할 수 있다. 필요한 저지를 위한 적합한 염료 및 요구되는 양은, 예를 들어 제WO 03/015531호에서 찾을 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 투여형은 성분 (e), 즉, 고미제(bittering agent)를 포함한다. 당해 투여형의 풍미의 결과적 손상은 경구 및/또는 비내 남용을 추가로 방지한다. 사용하기에 효과적인 적합한 고미 물질 및 양은 US 제2003/0064099 A1호에서 찾을 수 있다. 적합한 고미 물질은 바람직하게는 방향족 오일, 바람직하게는 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 비터 아몬드 오일, 멘톨, 후르츠 아로마 물질들, 바람직하게는 레몬, 오렌지, 라임, 포도 또는 이들의 혼합물로부터의 아로마 물질들, 및/또는 데나토늄 벤조에이트이다.
본 발명에 따른 바람직한 성분 (f), 즉, 계면활성제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제이다. 이온성 계면활성제가 특히 바람직하다. 계면활성제는, 오피오이드 작용제가 점막을 통해, 예를 들어 비내로 남용될 때 혐오제로서 기능하여, 불쾌한 작열감을 발생시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직한 양태에서, 계면활성제는 10±9, 더욱 바람직하게는 10±6, 가장 바람직하게는 10±3; 또는 15±9, 더욱 바람직하게는 15±6, 가장 바람직하게는 15±3; 또는 20±9, 더욱 바람직하게는 20±6, 가장 바람직하게는 20±3; 또는 25±9, 더욱 바람직하게는 25±6, 가장 바람직하게는 25±3; 또는 30±9, 더욱 바람직하게는 30±6, 가장 바람직하게는 30±3; 또는 35±9, 더욱 바람직하게는 35±6, 가장 바람직하게는 35±3 범위 내의 HLB 값(친수성-친유성-밸런스)을 갖는다.
음이온성 계면활성제의 바람직한 예는 나트륨 라우릴설페이트이다.
특히 성분 (c) 및/또는 (e)가 본 발명에 따른 투여형에 함유되는 경우, 이들은, 올바르게 투여되었을 때 당해 투여형이 환자 또는 오피오이드의 효능을 손상시키는 혐오 효과를 사실상 유발할 수 없도록 하는 방식으로 제형화되거나 낮은 용량으로 존재함을 보장하도록 주의해야 한다. 본 발명에 따른 투여형이 성분 (c) 및/또는 (e)를 함유하는 경우, 올바르게 경구 투여되었을 때 부정적인 효과가 유발되지 않도록 용량이 선택되어야 한다. 그러나, 특히 어린이에 의해, 또는 남용 사건에서, 당해 투여형의 목적하는 용량이 부주의하게 초과되는 경우, 메스꺼움 또는 구토 기미 또는 나쁜 풍미가 발생한다. 올바른 경구 투여 사건에서 환자가 여전히 견딜 수 있는 성분 (c) 및/또는 (e)의 특정 양은 간단한 예비 시험에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 투여형이 사실상 미분될 수 없다는 사실과는 무관하게, 성분 (c) 및/또는 (e)를 함유한 투여형에 보호물이 제공되는 경우에는, 이들 성분을 바람직하게는 충분히 높은 용량으로 사용하여, 남용되어 투여되었을 때 이들이 남용자에게 강한 혐오 효과를 일으키도록 해야 한다.
이는 바람직하게는 적어도 오피오이드를 성분 (c) 및/또는 (e)로부터 공간적으로 분리시킴으로써 달성되는데, 여기서, 오피오이드는 적어도 하나의 하위단위 (X) 내에 존재하고, 성분 (c) 및/또는 (e)는 적어도 하나의 하위단위 (Y) 내에 존재하여, 당해 투여형이 올바르게 투여되는 경우, 성분 (c) 및 (e)는 섭취 시에 및/또는 체내에서 이들의 효과를 발휘하지 않으며 제형의 나머지 성분들도 동일하다.
본 발명에 따른 투여형이 적어도 2개의 성분 (c) 또는 (e)를 포함하는 경우, 이들은 각각 동일하거나 상이한 하위단위 (Y) 내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 존재하는 경우, 모든 성분 (c) 및 (e)는 하나의 동일한 하위단위 (Y) 내에 존재한다. 본 명세서의 목적상, 하위단위들은 고체 제형들이며, 이들은 각각의 경우, 당업자에게 공지된 통상의 보조 물질들로부터 이격되어, 오피오이드, 바람직하게는 또한 적어도 폴리알킬렌 옥사이드, 및 임의로 존재하는 성분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (e) 및/또는 (f) 중의 적어도 하나를 함유한다.
본 발명에 따른 투여형의 하위단위 (X) 및 (Y)에서, 성분 (c) 또는 (e)로부터의 오피오이드의 분리된 제형의 하나의 실질적인 이점은, 올바르게 투여되는 경우, 성분 (c) 및/또는 (e)가 체내에서 거의 방출되지 않거나 소량으로 방출되어, 이들이 환자 또는 치료 성공을 악화시키는 효과를 발생시키지 않거나, 환자 체내를 통과할 때 이들이 효과를 내도록 충분히 흡수될 수 없는 위치에서만 유리된다는 것이다. 당해 투여형이 올바르게 투여되는 경우, 바람직하게는 성분 (c) 및/또는 (e) 중의 어느 것도 환자 체내에서 거의 방출되지 않거나, 이들은 환자에 의해 간과된다. 당업자는, 상기 언급된 조건들이 특정 성분 (c) 및/또는 (e)에 따라, 그리고 하위단위들 또는 투여형의 제형화에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 투여형을 위한 최적의 제형화는 간단한 예비 시험에 의해 결정될 수 있다.
예상과 달리, 남용자가 오피오이드를 남용할 목적으로, 하위단위들 (Y) 내에 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (e) 및/또는 (f)를 포함하는 본 발명에 따른 투여형을 세분화하는 데에 성공하여, 적합한 추출제로 추출되는 분말을 수득한다면, 오피오이드 뿐만 아니라 특정 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (e) 및/또는 (f)는 오피오이드로부터 용이하게 분리될 수 없는 형태로 수득되어, 탬퍼링된 투여형이 특히 경구 및/또는 비경구 투여에 의해 투여될 때, 이는 섭취 시에 및/또는 체내에서, 성분 (c) 및/또는 (e)에 상응하는 남용자에 대한 추가의 혐오 효과와 조합되어 이의 효과를 발휘하거나, 오피오이드를 추출하는 시도를 수행할 때, 성분 (d)에 의해 유발되는 착색이 저지물로서 작용하여 투여형의 남용을 방지할 것이다.
바람직하게는 상이한 하위단위들 내에 제형화됨으로써 오피오이드가 성분 (c) 및/또는 (d)로부터 공간적으로 분리된 투여형은 본 발명에 따라 다수의 상이한 방식들로 제형화될 수 있으며, 여기서, 이러한 투여형의 상응하는 하위단위들은, 성분 (c) 및/또는 (d)의 방출을 위한 상기 언급된 조건들이 충족된다면, 각각 서로 임의의 목적하는 공간 배열로 존재할 수 있다.
또한 임의로 존재할 수 있는 성분(들) (a) 및/또는 (b) 및/또는 (f)는, 올바른 투여 사건에서의 남용-방지 및 오피오이드 방출이 제형의 성질에 의해 손상되지 않는다면, 특정한 하위단위 (X) 및 (Y)로, 그리고 하위단위 (X) 및 (Y)에 상응하는 독립적 하위단위들의 형태 둘 다로 본 발명에 따른 투여형에 제형화될 수 있다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
본 발명에 따른 투여형의 바람직한 양태에서, 하위단위 (X) 및 (Y)는 다중미립자 형태로 존재하고, 여기서 과립, 타원체, 비드 또는 펠릿이 바람직하며, 하위단위 (X)와 하위단위 (Y) 둘 다에 대해 동일한 형태, 즉, 모양을 선택하여, 기계적 선택에 의해 하위단위 (X)를 (Y)로부터 분리시키는 것이 불가능하다. 다중미립자 형태는 바람직하게는 0.1 내지 3㎜, 바람직하게는 0.5 내지 2㎜ 범위의 크기이다. 다중미립자 형태의 하위단위 (X) 및 (Y)는 또한 바람직하게는 정제로 되도록 프레스 성형될 수 있고, 여기서, 최종 제형은, 각각의 경우, 하위단위 (X) 및 (Y) 또한 수득된 투여형 내에서 유지되도록 하는 방식으로 가공된다. 동일한 모양의 다중미립자 하위단위 (X) 및 (Y)는 또한 남용자가 간단한 분류에 의해 이들을 서로 분리시킬 수 없도록 서로 육안으로 구별될 수 없어야 한다. 이는, 예를 들어 동일한 코팅의 도포에 의해 달성될 수 있는데, 이는 이의 변장 기능 이외에도, 예를 들어 하나 이상의 오피오이드의 지체 방출 또는 특정 하위단위들에 대한 위액 내성 피니시의 제공과 같은 추가 기능들을 부여할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 하위단위 (X) 및 (Y)는 각각의 경우 서로 층으로서 배열된다. 적층된 하위단위 (X) 및 (Y)는 이 목적을 위해 바람직하게는 본 발명에 따른 투여형에서 서로 수직 또는 수평으로 배열되는데, 여기서, 각각의 경우 하나 이상의 적층된 하위단위 (X) 및 하나 이상의 적층된 하위단위 (Y)가 투여형 내에 존재할 수 있어서, 바람직한 층 순서 (X)-(Y) 또는 (X)-(Y)-(X) 이외에도, 임의의 목적하는 다른 층 순서들이 임의로 성분 (a) 및/또는 (b)를 함유하는 층들과 조합하여 고려될 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 투여형은, 하위단위 (Y)가 하위단위 (X)에 의해 완전히 에워싸인 코어를 형성하는 것이며, 여기서, 상기 층들 사이에 분리층 (Z)가 존재할 수 있다. 이러한 구조는 바람직하게는 상기 언급된 다중미립자 형태에도 적합한데, 여기서, 하위단위 (X) 및 (Y) 및 임의로 존재하는 분리층 (Z)(이들은 바람직하게는 본 발명에 따른 경도 조건을 충족시켜야 한다)은 둘 다 본 발명에 따른 공정을 사용하여 하나의 동일한 다중미립자 형태로 제형화된다.
본 발명에 따른 투여형의 추가의 바람직한 양태에서, 하위단위 (X)는 하위단위 (Y)에 의해 에워싸인 코어를 형성하고, 여기서, 하위단위 (Y)는 코어로부터 투여형의 표면까지 유도하는 적어도 하나의 채널을 포함한다.
본 발명에 따른 투여형은 하나의 하위단위 (X) 층과 하나의 하위단위 (Y) 층 사이에, 각각의 경우 하위단위 (X)를 (Y)로부터 공간적으로 분리시키는 작용을 하는 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 임의의 팽윤성 분리층 (Z)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 투여형이 적층된 하위단위 (X) 및 (Y) 및 임의로 존재하는 분리층 (Z)을 적어도 부분적으로 수직 또는 수평 배열로 포함하는 경우, 당해 투여형은 바람직하게는 본 발명에 따른 공정을 사용하여 제조되는 정제, 공압출물(coextrudate) 또는 라미네이트의 형태를 취한다.
하나의 특히 바람직한 양태에서, 하위단위 (Y)의 유리된 표면 전체 및 임의로 하위단위(들) (X)의 유리된 표면의 적어도 일부 및 임의로 임의의 존재하는 분리층(들) (Z)의 유리된 표면의 적어도 일부는 성분 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (c) 및/또는 (e) 및/또는 (f)의 방출을 방지하는 적어도 하나의 장벽층 (Z')로 피복될 수 있다. 장벽층 (Z')도 바람직하게는 본 발명에 따른 경도 조건을 충족시켜야 한다.
본 발명에 따른 투여형의 또 다른 특히 바람직한 양태는 하위단위 (X) 및 (Y)의 층들의 수직 또는 수평 배열 및 이들 사이에 배열된 적어도 하나의 압박층 (p), 및 임의로 분리층 (Z)을 포함하고, 상기 투여형에서 하위단위 (X) 및 (Y), 압박층 및 임의의 존재하는 분리층 (Z)으로 이루어진 층 구조물의 유리된 표면 전체에는, 방출 매질, 즉 통상적으로 생리학적 액체에는 투과성이지만 오피오이드 및 성분 (c) 및/또는 (e)에는 실질적으로 불투과성인 반투성 코팅(E)이 제공되며, 상기 코팅(E)은 하위단위 (X)의 영역에 오피오이드의 방출을 위한 적어도 하나의 개구부를 포함한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 투여형의 하위단위 (X)는 정제 형태이고, 이의 엣지 면 및 임의로 2개의 주요 면 중의 하나는 성분 (c) 및/또는 (e)를 함유하는 장벽층 (Z')로 덮여있다.
본 발명에 따른 각각의 투여형의 제조에 사용되는 하위단위(들) (X) 또는 (Y) 및 임의로 존재하는 분리층(들) (Z) 및/또는 장벽층(들) (Z')의 보조 물질들은 당해 투여형 내의 이들의 배열, 투여 방식에 따라 그리고 특정 오피오이드 또는 임의로 존재하는 성분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (d) 및 성분 (c) 및/또는 (e)에 따라 달라질 것임을 당업자라면 이해할 것이다. 필요한 특성들을 갖는 재료들은 각각의 경우 당업자에게 자체 공지되어 있다.
본 발명에 따른 투여형의 하위단위 (Y)로부터의 성분 (c) 및/또는 (e)의 방출이 커버, 바람직하게는 장벽층의 조력하에 방지되는 경우, 상기 하위단위는 당업자에게 공지된 통상의 재료들로 이루어질 수 있고, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
성분 (c) 및/또는 (e)의 방출을 방지하기 위한 상응하는 장벽층 (Z')이 제공되지 않는 경우, 하위단위들의 재료들은 하위단위 (Y)로부터의 특정 성분 (c)의 방출이 사실상 제외되도록 선택되어야 한다.
장벽층의 제조에 적합한 것으로 하기 언급된 재료들이 바람직하게는 이 목적을 위해 사용될 수 있고, 이들은 바람직하게는 경도 조건을 충족시키기 위해 폴리알킬렌 옥사이드를 함유해야 한다.
바람직한 재료는 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 글루칸, 스클레로글루칸, 만난, 크산탄, 바람직하게는 20:80의 몰비의 폴리[비스(p-카복시페녹시)프로판:세바스산]의 공중합체(상품명 Polifeprosan 20®으로 시판됨), 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로셀룰로스, (메트)아크릴산계 중합체 및 이의 에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 할로겐화된 폴리비닐, 폴리글리콜리드, 폴리실록산 및 폴리우레탄 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것들이다. 특히 적합한 재료는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시부틸메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, (저분자량, 중간 분자량 또는 고분자량의) 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 나트륨 셀룰로스 설페이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리에틸 메타크릴레이트, 폴리부틸 메타크릴레이트, 폴리이소부틸 메타크릴레이트, 폴리헥실 메타크릴레이트, 폴리이소데실 메타크릴레이트, 폴리라우릴 메타크릴레이트, 폴리페닐 메타크릴레이트, 폴리메틸 아크릴레이트, 폴리이소프로필 아크릴레이트, 폴리이소부틸 아크릴레이트, 폴리옥타데실 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 이소부틸 에테르, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특히 적합한 공중합체는 부틸 메타크릴레이트와 이소부틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산의 고분자량 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 모노에틸 에스테르의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체 및 비닐 알코올과 비닐 아세테이트의 공중합체를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 장벽층을 제형화하기에 특히 적합한 추가의 재료는 전분-충전된 폴리카프로락톤, 지방족 폴리에스테르아미드, 지방족 및 방향족 폴리에스테르 우레탄, 폴리하이드록시알카놀레이트, 특히 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 카제인, 폴리락티드 및 코폴리락티드이다.
상기 언급된 재료들은 임의로 당업자에게 공지된 추가의 통상적인 보조 물질들, 바람직하게는 글리세릴 모노스테아레이트, 반합성 트리글리세라이드 유도체, 반합성 글리세라이드, 수소화된 피마자유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 활석, 나트륨 벤조에이트, 붕산 및 콜로이드성 실리카, 지방산, 치환된 트리글리세라이드, 글리세라이드, 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 물질들과 블렌딩될 수 있다.
본 발명에 따른 투여형이 분리층(Z')을 포함하는 경우, 상기 층은, 커버되지 않은 하위단위 (Y)와 같이, 바람직하게는 장벽층에 대해 상기 언급된 재료들로 이루어질 수 있다. 특정 하위단위로부터의 오피오이드 또는 혐오제의 방출은 분리층의 두께에 의해 제조될 수 있다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 적어도 200,000g/mol, 바람직하게는 적어도 500,000g/mol, 더욱 바람직하게는 적어도 750,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1,000,000g/mol, 특히 더 바람직하게는 적어도 1,500,000g/mol, 가장 바람직하게는 적어도 2,000,000g/mol, 특히 500,000 내지 15,000,000g/mol 범위 내의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함한다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 이들의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
폴리알킬렌 옥사이드는 특정한 평균 분자량을 갖는 단일 폴리알킬렌 옥사이드, 또는 상이한 중합체들, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 중합체들, 예를 들어 화학적 성질은 동일하지만 평균 분자량이 상이한 중합체들, 화학적 성질은 상이하지만 평균 분자량이 동일한 중합체들, 또는 화학적 성질이 상이할 뿐만 아니라 분자량도 상이한 중합체들의 혼합물(블렌드)을 포함할 수 있다.
본 명세서의 목적상, 폴리알킬렌 글리콜은 20,000g/mol 이하의 분자량을 갖는 반면 폴리알킬렌 옥사이드는 20,000g/mol 초과의 분자량을 갖는다. 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형에 함유된 모든 폴리알킬렌 옥사이드의 모든 분자량의 중량 평균은 적어도 200,000g/mol이다. 따라서, 폴리알킬렌 글리콜은, 존재하는 경우, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 중량 평균 분자량을 측정할 때 고려되지 않는다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 20 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 95중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 90중량%, 특히 더 바람직하게는 30 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 30 내지 80중량%, 특히 30 내지 75중량% 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 10중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 15중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 20중량%, 특히 더 바람직하게는 적어도 25중량%, 특히 적어도 30중량%이다.
바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 최대 80중량%, 더욱 바람직하게는 최대 75중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 70중량%, 특히 더 바람직하게는 최대 65중량%, 특히 최대 60중량%이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 최대 55중량%, 더욱 바람직하게는 최대 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 48중량%, 특히 더 바람직하게는 최대 45중량%, 특히 최대 42중량%이다.
바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 25±20중량%, 더욱 바람직하게는 25±15중량%, 가장 바람직하게는 25±10중량%, 특히 25±5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 35±20중량%, 더욱 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량% 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 40±20중량%, 더욱 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량% 범위 내이다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 45±20중량%, 더욱 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량% 범위 내이다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 55±20중량%, 더욱 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량% 범위 내이다. 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 65±20중량%, 더욱 바람직하게는 65±15중량%, 가장 바람직하게는 65±10중량%, 특히 65±5중량% 범위 내이다. 또 하나의 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 75±20중량%, 더욱 바람직하게는 75±15중량%, 가장 바람직하게는 75±10중량%, 특히 75±5중량% 범위 내이다. 또 하나의 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 80±15중량%, 더욱 바람직하게는 80±10중량%, 가장 바람직하게는 80±5중량% 범위 내이다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드 대 오피오이드 작용제의 상대적인 중량 비는 적어도 0.5:1, 더욱 바람직하게는 적어도 1:1, 적어도 2:1, 적어도 3:1, 적어도 4:1, 적어도 5:1, 적어도 6:1, 적어도 7:1, 적어도 8:1 또는 적어도 9:1이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드 대 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 상대적인 중량 비는 5:1 내지 1:1, 더욱 바람직하게는 4:1 내지 2:1 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드는 본 발명에 따른 약제학적 투여형 내에 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제가 매립되어 있는 매트릭스를 형성한다.
특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체는 당해 약제학적 투여형 내에서 친밀하고 균질하게 분포되어 있어서, 당해 약제학적 투여형은, 임의의 세그먼트들(이는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제가 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제 및/또는 폴리알킬렌 옥사이드 및/또는 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체의 부재하에 존재하거나, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제가 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및/또는 폴리알킬렌 옥사이드 및/또는 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체의 부재하에 존재하거나, 폴리알킬렌 옥사이드가 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및/또는 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제 및/또는 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체의 부재하에 존재하거나, 바람직하게는 존재하는 음이온성 중합체가 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및/또는 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제 및/또는 폴리알킬렌 옥사이드의 부재하에 존재한다)을 함유하지 않는다.
당해 약제학적 투여형이 필름 피복되는 경우, 폴리알킬렌 옥사이드는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형의 코어 내에 균질하게 분포되는데, 즉, 필름 코팅은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하지 않지만, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수는 있다. 그럼에도, 필름 코팅 자체는 당연히 하나 이상의 중합체를 함유할 수 있지만, 이는 코어에 함유된 폴리알킬렌 옥사이드와는 상이한 것이 바람직하다.
폴리알킬렌 옥사이드는, 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들어 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발레레이트)(Biopol®), 폴리(하이드록시발레르산); 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리아세탈(예를 들어, 임의로 변형된 측쇄를 갖는 폴리사카라이드), 폴리락티드/글리콜리드, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블럭 중합체(Polyactive®), 폴리안하이드라이드(Polifeprosan), 이들의 공중합체, 이들의 블럭 공중합체, 및 언급된 중합체들 중의 적어도 2개의 혼합물, 또는 상기 특성들을 갖는 다른 중합체들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 중합체들과 배합될 수 있다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드의 분자량 분산도(Mw/Mn)는 2.5±2.0, 더욱 바람직하게는 2.5±1.5, 더욱 더 바람직하게는 2.5±1.0, 특히 더 바람직하게는 2.5±0.8, 가장 바람직하게는 2.5±0.6, 특히 2.5±0.4 범위 내이다.
폴리알킬렌 옥사이드는 25℃에서 모델 RVF 브룩필드 점도계(스핀들 2호/회전 속도 2rpm)를 사용하여 5중량% 수용액에서 측정할때, 바람직하게는 30 내지 17,600cP, 더욱 바람직하게는 55 내지 17,600cP, 더욱 더 바람직하게는 600 내지 17,600cP, 가장 바람직하게는 4,500 내지 17,600cP; 상기 언급된 점도계(스핀들 1호 또는 3호/회전 속도 10rpm)를 사용하여 2중량% 수용액에서 측정할때, 400 내지 4,000cP, 더욱 바람직하게는 400 내지 800cP 또는 2,000 내지 4,000cP; 또는 상기 언급된 점도계(스핀들 2호/회전 속도 2rpm)를 사용하여 1중량% 수용액에서 측정할때, 1,650 내지 10,000cP, 더욱 바람직하게는 1,650 내지 5,500cP, 또는 5,500 내지 7,500cP, 또는 7,500 내지 10,000cP의 점도를 갖는다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은, 폴리알킬렌 옥사이드 이외에도, 바람직하게는 음이온성 중합체(이는 바람직하게는 음이온성 관능 그룹을 갖는 에틸렌성 불포화 단량체를 포함하는 단량체 조성물의 중합에 의해 수득될 수 있다)를 양성자화된 형태 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 함유한다. 바람직하게는, 음이온성 관능 그룹은 카복실 그룹, 설포닐 그룹, 설페이트 그룹 및 포스포릴 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 음이온성 중합체는 적어도 3개의 반복 단위들(예를 들어, 단량체 단위)들, 더욱 바람직하게는 적어도 10개의 반복 단위들, 더욱 더 바람직하게는 적어도 100개의 반복 단위들, 가장 바람직하게는 적어도 1,000개의 반복 단위들, 특히 적어도 10,000개의 반복 단위들을 포함한다.
약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제는 이후 바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드 뿐만 아니라 상기 음이온성 중합체를 포함하는 제어된-방출 매트릭스 내에 매립된다.
바람직하게는, 음이온성 중합체는 카복실 그룹, 설포닐 그룹, 설페이트 그룹 및 포스포릴 그룹으로부터 선택되는 음이온성 관능 그룹을 포함한다.
바람직하게는, 음이온성 중합체는 음이온성 올리고사카라이드도 아니고 음이온성 폴리사카라이드도 아니다. 음이온성 올리고사카라이드 및 음이온성 폴리사카라이드의 예는 우론산으로부터 유도된다. 더욱 바람직하게는, 음이온성 중합체는 셀룰로스-유도체, 예를 들어 카복시메틸-셀룰로스 나트륨 또는 크로스카멜로스 나트륨이 아니다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 어떠한 음이온성 올리고사카라이드도 또는 어떠한 음이온성 폴리사카라이드도 함유하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 투여형은 카복시메틸-셀룰로스 나트륨 또는 크로스카멜로스 나트륨을 함유하지 않는다.
바람직하게는, 음이온성 중합체는 아크릴산, 알킬 아크릴레이트 및 알킬 알크아크릴레이트, 또는 이들의 배합물로부터 선택되는 단량체로부터 유도된다.
바람직하게는, 음이온성 중합체는 에틸렌성 불포화 카복실산, 에틸렌성 불포화 카복실산 무수물, 에틸렌성 불포화 설폰산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 에틸렌성 불포화 단량체를 포함하는 단량체 조성물의 중합에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 에틸렌성 불포화 카복실산 및 에틸렌성 불포화 카복실산 무수물 단량체에는 아크릴산 자체, 메타크릴산, 에타크릴산, 알파-클로르아크릴산, 알파-시아노아크릴산, 베타-메틸-아크릴산(크로톤산), 알파-페닐 아크릴산, 베타-아크릴옥시 프로피온산, 소르브산, 알파-클로로 소르브산, 안젤산, 신남산, p-클로로 신남산, 베타-스티릴 아크릴산(1-카복시-4-페닐 부타디엔-1,3), 이타콘산, 시트라콘산, 메사콘산, 글루타콘산, 아코니트산, 말레산, 푸마르산, 트리카복시 에틸렌 및 말레산 무수물로 대표되는 아크릴산이 포함된다.
바람직한 에틸렌성 불포화 설폰산에는 지방족 또는 방향족 비닐 설폰산, 예를 들어, 비닐설폰산, 알릴 설폰산, 비닐톨루엔설폰산 및 스티렌 설폰산; 아크릴 및 메타크릴 설폰산, 예를 들어, 설포에틸 아크릴레이트, 설포에틸 메타크릴레이트, 설포프로필 아크릴레이트, 설포프로필 메타크릴레이트, 2-하이드록시-3-아크릴옥시 프로필 설폰산, 2-하이드록시-3-메타크릴옥시 프로필 설폰산 및 2-아크릴아미도-2-메틸 프로판 설폰산이 포함된다.
바람직하게는, 단량체 조성물은 아크릴산, 메타크릴산 및/또는 2-아크릴아미도-2-메틸 프로판 설폰산을 포함한다. 아크릴산이 특히 바람직하다.
음이온성 중합체는 이러한 단량체 조성물의 중합에 의해 수득될 수 있다. 실제로 이러한 단량체 조성물로부터 수득되는 것이 반드시 필요한 것은 아니다. 환언하면, 음이온성 중합체는, 양성자화된 형태이거나 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태인 음이온성 관능 그룹을 갖는 에틸렌성 불포화 단량체의 중합으로부터 수득되는 적어도 하나의 반복 단위를 포함하는 중합체이다.
음이온성 중합체는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있거나 가교될 수 있다.
바람직하게는, 음이온성 중합체는 친수성, 더욱 바람직하게는 수용성 또는 수팽윤성이다.
음이온성 중합체는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 음이온성 중합체가 단독중합체인 경우, 이는 단일 타입의 반복 단위를 포함하며, 즉, 이는 단일 타입의 단량체를 포함하는 단량체 조성물의 중합 생성물이다. 아크릴산의 단독중합체, 즉, 폴리아크릴산이 특히 바람직하다. 음이온성 중합체가 공중합체인 경우, 이는 2개, 3개 또는 그 이상의 상이한 반복 단위들을 포함할 수 있으며, 즉, 이는 2개, 3개 또는 그 이상의 상이한 단량체들을 포함하는 단량체 조성물의 중합 생성물일 수 있다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체는 음이온성 관능 그룹, 바람직하게는 산 그룹, 더욱 바람직하게는 카복실 그룹을 갖는 반복 단위를 약 50몰% 내지 99.999몰%, 더욱 바람직하게는 약 75몰% 내지 99.99몰%로 포함하는 공중합체이다.
바람직하게는, 음이온성 중합체는 카복실 그룹 하나당 76±50g/mol, 더욱 바람직하게는 76±30g/mol, 더욱 더 바람직하게는 76±20g/mol, 가장 바람직하게는 76±10g/mol의 평균 당량을 갖는다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체가 유도될 수 있는 단량체 조성물은 가교결합제를 추가로 포함하며, 즉, 이 양태에서, 음이온성 중합체는 가교결합된다.
적합한 가교결합제에는 다음의 화합물들이 포함된다:
- 적어도 2개의 중합 가능한 이중 결합, 예를 들어 에틸렌성 불포화 관능 그룹을 갖는 화합물들;
- 적어도 하나의 중합 가능한 이중 결합, 예를 들어 에틸렌성 불포화 관능 그룹, 및 음이온성 중합체의 반복 단위들 중의 하나 이상의 또 다른 관능 그룹과 반응할 수 있는 적어도 하나의 관능 그룹을 갖는 화합물들;
- 음이온성 중합체의 반복 단위들 중의 하나 이상의 다른 관능 그룹들과 반응할 수 있는 적어도 2개의 관능 그룹을 갖는 화합물들; 및
- 예를 들어 음이온성 관능 그룹들을 통해 이온성 가교결합을 형성할 수 있는 다가 금속 화합물들.
적어도 2개의 중합 가능한 이중 결합, 바람직하게는 알릴 그룹을 갖는 가교결합제가 특히 바람직하다.
적어도 2개의 중합 가능한 이중 결합을 갖는 가교결합제에는 (i) 디- 또는 폴리비닐 화합물, 예를 들어, 디비닐벤젠 및 디비닐톨루엔; (ii) 디- 또는 트리아크릴산 에스테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 트리메틸올 프로판, 글리세린 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜과 같은 폴리올을 포함하는, 폴리올과 불포화 모노- 또는 폴리카복실산과의 디- 또는 폴리에스테르; (iii) 비스아크릴아미드, 예를 들어, N,N-메틸렌비스아크릴아미드; (iv) 폴리이소시아네이트를 하이드록실 그룹-함유 단량체들과 반응시킴으로써 수득될 수 있는 카바밀 에스테르; (v) 폴리올의 디- 또는 폴리알릴 에테르; (vi) 폴리카복실산의 디- 또는 폴리알릴 에스테르, 예를 들어, 디알릴 프탈레이트, 디알릴 아디페이트 등; (vii) 폴리올의 모노알릴 에스테르와 불포화 모노- 또는 폴리카복실산과의 에스테르, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 모노알릴 에테르의 아크릴산 에스테르; 및 (viii) 디- 또는 트리알릴아민이 포함된다.
바람직한 양태에서, 디비닐 글리콜(1,5-헥사디엔-3,4-디올)은 가교결합제로서 함유되는 반면, 폴리올의 알릴 또는 비닐 유도체들, 예를 들어, 알릴수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨은 덜 바람직하다. 이 양태는 바람직하게는 USP에 따른 폴리카보필 타입의 폴리아크릴산 중합체들에 의해 실현된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 폴리올의 알릴 유도체, 예를 들어, 알릴수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨은 가교결합제로서 함유되는 반면, 디비닐 글리콜(1,5-헥사디엔-3,4-디올)은 덜 바람직하다. 이 양태는 바람직하게는 USP 또는 유럽 약전에 따른 카보머 타입의 폴리아크릴산 중합체들에 의해 실현된다.
적어도 하나의 중합 가능한 이중 결합, 및 음이온성 중합체의 반복 단위들 중의 하나 이상의 다른 관능 그룹들과 반응할 수 있는 적어도 하나의 관능 그룹을 갖는 가교결합제에는 N-메틸올 아크릴아미드, 글리시딜 아크릴레이트 등이 포함된다.
음이온성 중합체의 반복 단위들 중의 하나 이상의 다른 관능 그룹들과 반응할 수 있는 적어도 2개의 관능 그룹들을 갖는 적합한 가교결합제에는 글리옥살; 폴리올, 예를 들어, 에틸렌 글리콜; 폴리아민, 예를 들어, 알킬렌 디아민(예를 들어, 에틸렌 디아민), 폴리알킬렌 폴리아민, 폴리에폭사이드, 디- 또는 폴리글리시딜 에테르 등이 포함된다.
이온성 가교결합을 형성할 수 있는 적합한 다가 금속 가교결합제에는, 예를 들어 산화칼슘 및 아연 디아세테이트를 포함하는, 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘, 마그네슘) 및 아연의 산화물, 수산화물 및 약산 염(예를 들어, 탄산염, 아세트산염 등)이 포함된다.
이러한 타입의 모든 가교결합제들 중, 디올 유도체 및 폴리올 유도체, 더욱 상세하게는 알릴 수크로스, 알릴 펜타에리트리톨, 디비닐 글리콜, 디비닐 폴리에틸렌 글리콜, 및 디올의 (메트)아크릴산 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이 본 명세서에서 사용하기에 가장 바람직하다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체가 유도될 수 있는 단량체 조성물은 가교결합제를, 음이온성 중합체를 형성하는 모든 단량체들을 기준으로 하여 최대 1.0몰%, 더욱 바람직하게는 최대 0.1몰%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 약 0.01몰%, 가장 바람직하게는 최대 0.005몰%의 양으로 포함한다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체는, 바람직하게는 알릴 수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨과, 특히 알릴 펜타에리트리톨과 임의로 가교결합된, 아크릴산의 단독중합체이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체는 바람직하게는 알릴 펜타에리트리톨과 임의로 가교결합된, 아크릴산과 C10-C30-알킬 아크릴레이트의 공중합체이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체는 이른바 혼성중합체(interpolymer), 즉, 바람직하게는 알릴 수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨과 임의로 가교결합된, 아크릴산의 단독중합체; 또는 바람직하게는 알릴 펜타에리트리톨과 임의로 가교결합된, 아크릴산과 C10-C30-알킬 아크릴레이트의 공중합체이며; 이들은 폴리에틸렌 글리콜과 장쇄 알킬 산, 바람직하게는 C8-C30-알킬 산의 블럭 공중합체를 함유한다. 이러한 타입의 중합체들은, 예를 들어, 상품명 Carbopol®로 시판된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체, 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 폴리에틸렌 글리콜과 알킬 산 에스테르의 블럭 공중합체를 함유하지 않는다.
음이온성 중합체가 혼성중합체인 경우, 이는 바람직하게는 pH 7.5에서 1.0중량% 용액 중에서 47,000 내지 77,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 52,000 내지 72,000mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 57,000 내지 67,000mPaㆍs 범위 내의 점도를 갖는다.
바람직하게는, 음이온성 중합체에 함유된 음이온성 관능 그룹들 중의 적어도 일부는 중화된 형태로 존재하며, 즉, 이들은 이들의 양성자화된 형태로 존재하지 않지만, 대신에 이들은 염-형성 양이온과의 염이다. 적합한 염-형성 양이온에는 알칼리 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 아민이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 음이온성 관능 그룹들, 예를 들어 카복실레이트 및/또는 설포네이트 음이온 중의 적어도 일부는 나트륨 또는 칼륨 양이온의 염이다.
음이온성 관능 그룹의 총량을 기준으로 하는 이러한 중화된 음이온성 관능 그룹의 비율은 본 명세서에서 "중화도"라고 지칭된다. 바람직한 양태에서, 중화도는 2.5±2.4%, 더욱 바람직하게는 2.5±2.0%, 더욱 더 바람직하게는 2.5±1.5%, 특히 더 바람직하게는 2.5±1.0%, 가장 바람직하게는 2.5±0.5% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 중화도는 35±30%, 더욱 바람직하게는 35±25%, 더욱 더 바람직하게는 35±20%, 특히 더 바람직하게는 35±15%, 가장 바람직하게는 35±10%, 특히 35±5% 범위 내이다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 중화도는 65±30%, 더욱 바람직하게는 65±25%, 더욱 더 바람직하게는 65±20%, 특히 더 바람직하게는 65±15%, 가장 바람직하게는 65±10%, 특히 65±5% 범위 내이다.
음이온성 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.1중량% 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 내지 80중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.0중량% 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 1.5중량% 내지 20%중량%, 특히 2.0중량% 내지 10중량% 범위이다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 20중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.0 내지 22.5중량%, 특히 더 바람직하게는 3.0 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 4.0 내지 17.5중량%, 특히 5.0 내지 15중량%에 달한다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 5.0±4.5중량%, 더욱 바람직하게는 5.0±4.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 5.0±3.5중량%, 특히 더 바람직하게는 5.0±3.0중량%, 가장 바람직하게는 5.0±2.5중량%, 특히 5.0±2.0중량% 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 10±9중량%, 더욱 바람직하게는 10±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±7중량%, 특히 더 바람직하게는 10±6중량%, 가장 바람직하게는 10±5중량%, 특히 10±2.5중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 15±14중량%, 더욱 바람직하게는 15±12.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 15±10중량%, 특히 더 바람직하게는 15±7.5중량%, 가장 바람직하게는 15±5중량%, 특히 15±2.5중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 20±15중량%, 더욱 바람직하게는 20±12.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±10중량%, 특히 더 바람직하게는 20±7.5중량%, 가장 바람직하게는 20±5중량%, 특히 20±2.5중량% 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체는 적어도 100,000g/mol, 바람직하게는 적어도 200,000g/mol 또는 적어도 400,000g/mol, 더욱 바람직하게는 약 500,000g/mol 내지 약 5,000,000g/mol 범위, 가장 바람직하게는 약 600,000g/mol 내지 약 2,000,000g/mol 범위의 중량 평균 분자량(MW)을 갖는다. MW를 측정하기 위한 적합한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, MW는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정될 수 있다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 pKA는 6.0±2.0, 더욱 바람직하게는 6.0±1.5, 훨씬 더 바람직하게는 6.0±1.0, 가장 바람직하게는 6.0±0.5이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 pKA는 7.0±2.0, 더욱 바람직하게는 7.0±1.5, 훨씬 더 바람직하게는 7.0±1.0, 가장 바람직하게는 7.0±0.5이다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 pKA는 8.0±2.0, 더욱 바람직하게는 8.0±1.5, 훨씬 더 바람직하게는 8.0±1.0, 가장 바람직하게는 8.0±0.5이다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 (1중량% 수분산액 중의) pH는 3.0±3.0, 더욱 바람직하게는 3.0±2.0, 훨씬 더 바람직하게는 3.0±1.5, 가장 바람직하게는 3.0±1.0이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 중합체의 (1중량% 수분산액 중의) pH는 6.0±3.0, 더욱 바람직하게는 6.0±2.0, 훨씬 더 바람직하게는 6.0±1.5, 가장 바람직하게는 6.0±1.0이다.
음이온성 중합체는 pH 7.5 및 25℃에서 브룩필드 점도계(RVF, 20rpm)를 사용하여 0.5중량% 수용액에서 측정할때, 바람직하게는 2,000 내지 100,000mPaㆍs(cp), 더욱 바람직하게는 3,000 내지 80,000mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 4,000 내지 60,000mPaㆍs, 특히 4,000 내지 11,000mPaㆍs의 점도를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 음이온성 중합체는 pH 7.5 및 25℃에서 브룩필드 점도계(RVF, 20rpm)를 사용하여 0.5중량% 수용액에서 측정할때, 10,000mPaㆍs(cp) 초과, 바람직하게는 적어도 11,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 적어도 15,000mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 적어도 20,000mPaㆍs 또는 적어도 30,000mPaㆍs의 점도를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드와 상기 음이온성 중합체의 상대적인 중량 비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 18:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 16:1 내지 1:5, 특히 더 바람직하게는 14:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 12:1 내지 2:1, 특히 10:1 내지 3:1 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드와 상기 음이온성 중합체의 상대적인 중량 비는 15:1 내지 7:1, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 6:1, 가장 바람직하게는 9:1 내지 7:1 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 음이온성 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 20중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.5 내지 22.5중량%, 특히 더 바람직하게는 2.0 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 2.5 내지 17.5중량%, 특히 3.0 내지 15중량%에 달한다.
바람직한 양태에서, 장기 방출형 매트릭스는 추가의 매트릭스 중합체를 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 적어도 200,000g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드 및 음이온성 중합체는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리(하이드록시 지방산), 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리우레탄, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리락티드/글리콜리드, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블럭 중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리아세탈, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 바람직하게는 반드시 적어도 200,000g/mol의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는 것은 아닌, 적어도 하나의 추가 중합체와 추가로 배합된다. 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 등이 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 상기 추가 중합체는 폴리알킬렌 옥사이드도, 폴리알킬렌 글리콜도, 음이온성 중합체도 아니다. 그럼에도, 당해 약제학적 투여형은, 예를 들어 가소제로서 폴리알킬렌 글리콜을 함유할 수 있지만, 이때 당해 약제학적 투여형은 바람직하게는 중합체들의 4중 혼합물, 즉, 폴리알킬렌 옥사이드 + 음이온성 중합체 + 추가 중합체 + 가소제이다.
특히 바람직한 양태에서, 상기 추가 중합체는, (바람직하게는 모세관 점도측정 또는 회전 점도측정에 의해 측정된) 바람직하게는 1,000 내지 150,000mPas, 더욱 바람직하게는 3,000 내지 150,000의 평균 점도를 갖는, 친수성 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 또는 하이드록시에틸셀룰로스(HEC)이다. 바람직한 양태에서, 평균 점도는 110,000±50,000mPas, 더욱 바람직하게는 110,000±40,000mPas, 더욱 더 바람직하게는 110,000±30,000mPas, 가장 바람직하게는 110,000±20,000mPas, 특히 100,000±10,000mPas 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드와 상기 추가 중합체의 상대적인 중량 비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 10:1 내지 1:5, 특히 더 바람직하게는 8:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 8:1 내지 2:1, 특히 8:1 내지 3:1 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드와 상기 추가 중합체의 상대적인 중량 비는 10:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 6:1 내지 2:1, 가장 바람직하게는 3:1 내지 2:1 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 추가 중합체의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 20중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.0 내지 22.5중량%, 특히 더 바람직하게는 3.0 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 4.0 내지 17.5중량%, 특히 5.0 내지 15중량%에 달한다.
바람직한 양태에서, 추가 중합체는, 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 10±8중량%, 더욱 바람직하게는 10±6중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±5중량%, 특히 더 바람직하게는 10±4중량%, 가장 바람직하게는 10±3중량%, 특히 10±2중량% 범위 내의 함량을 갖는 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 HPMC이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 추가 중합체는, 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 15±8중량%, 더욱 바람직하게는 15±6중량%, 더욱 더 바람직하게는 15±5중량%, 특히 더 바람직하게는 15±4중량%, 가장 바람직하게는 15±3중량%, 특히 15±2중량% 범위 내의 함량을 갖는 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 HPMC이다.
모든 중합체는 바람직하게는 분말로서 사용된다. 이들은 수용성일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 열성형, 더욱 바람직하게는 핫-멜트 압출되지만, 제1 단계에서 통상의 압축에 의해 제조된 정제를 승온에서 프레스-몰딩하거나 가열한 다음 제2 단계에서 상기 정제를 중합체의 연화 온도 이상으로 가열하여 경질 정제를 형성하는 것과 같은 다른 열성형 방법들을 사용하여 본 발명에 따른 약제학적 투여형을 제조할 수도 있다. 이와 관련하여, 열성형은, 열을 가한 후의 덩어리를 성형 또는 몰딩함을 의미한다. 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 핫-멜트 압출에 의해 열성형된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 1.19±0.30g/㎤, 더욱 바람직하게는 1.19±0.25g/㎤, 더욱 더 바람직하게는 1.19±0.20g/㎤, 특히 더 바람직하게는 1.19±0.15g/㎤, 가장 바람직하게는 1.19±0.10g/㎤, 특히 1.19±0.05g/㎤ 범위 내의 전체 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 전체 밀도는 1.17±0.02g/㎤, 1.19±0.02g/㎤ 또는 1.21±0.02g/㎤이다. 약제학적 투여형의 밀도 측정 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 약제학적 투여형의 전체 밀도는, 예를 들어 유럽 약전에 기재되어 있는 수은 포로시메트리(mercury porosimetry)법 또는 헬륨 피크노메타(helium pycnometer)법을 사용하여 측정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 100±75㎎, 더욱 바람직하게는 100±50㎎, 가장 바람직하게는 100±25㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 200±75㎎, 더욱 바람직하게는 200±50㎎, 가장 바람직하게는 200±25㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 250±75㎎, 더욱 바람직하게는 250±50㎎, 가장 바람직하게는 250±25㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 300±75㎎, 더욱 바람직하게는 300±50㎎, 가장 바람직하게는 300±25㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 400±75㎎, 더욱 바람직하게는 400±50㎎, 가장 바람직하게는 400±25㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다.
바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 500±250㎎, 더욱 바람직하게는 500±200㎎, 가장 바람직하게는 500±150㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 750±250㎎, 더욱 바람직하게는 750±200㎎, 가장 바람직하게는 750±150㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 1000±250㎎, 더욱 바람직하게는 1000±200㎎, 가장 바람직하게는 1000±150㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 1250±250㎎, 더욱 바람직하게는 1250±200㎎, 가장 바람직하게는 1250±150㎎ 범위 내의 총 중량을 갖는다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제로서, 바람직하게는 옥시모르폰 또는 옥시코돈을 함유한다. 본 명세서의 목적상, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제란 용어에는 유리 염기 및 이의 생리학적으로 허용되는 염도 포함된다.
ATC 인덱스에 따르면, 오피오이드 작용제(오피오이드)는 천연 오퓸 알칼로이드, 페닐피페리딘 유도체, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체, 모르피난 유도체 및 기타 물질들로 분류된다. 천연 오퓸 알칼로이드의 예는 모르핀, 오퓸, 하이드로모르폰, 니코모르핀, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼 및 코데인이다. 추가의 오피오이드 작용제는, 예를 들어, 에틸모르핀, 하이드로코돈, 옥시모르폰 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 화합물들, 바람직하게는 이들의 염 및 용매화물, 바람직하게는 이들의 하이드로클로라이드, 생리학적으로 허용되는 에난티오머, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 에테르, 에스테르 또는 아미드이다.
추가의 바람직한 오피오이드 작용제에는 N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)-프로피온아미드, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀(타펜타돌), (1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)-메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)-사이클로헥산올, (1R,-2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올(바람직하게는 라세미체로서의), 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메톡시-벤조산 3-(2-디메틸아미노-메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-바이페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-6-플루오르-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 헤미시트레이트; 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 시트레이트; 및 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-6-플루오로인돌, 특히 이의 헤미시트레이트, 및 상응하는 입체이성체성 화합물들, 각각의 경우 상응하는 이의 유도체, 생리학적으로 허용되는 에난티오머, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 및 이의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 각각의 경우 이의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 염 및 용매화물, 예를 들어, 하이드로클로라이드가 포함된다.
특히 바람직한 오피오이드 작용제에는 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폰 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 포함된다. 특히 바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 옥시코돈 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분은 아세트아미노펜, 알부테롤, 알렌드로네이트, 알푸조신, 알프라졸람, 암브리센탄, 아목시실린, 암페타민 염, 아스피린, 아토목세틴, 벤조나테이트, 비사코딜, 보센탄, 브롬페니라민, 부데소니드, 부프로피온, 카바마제핀, 세푸록심, 클로랄 하이드레이트, 시나칼세트, 시프로플록사신, 시프로플록시신, 클라리트로마이신, 클로니딘, 콜레스티폴, 사이클로벤자프린, 사이클로포스파미드, 다비가트란, 달팜프리딘, 다리페나신, 다사티니브, 덱슬란소프라졸, 덱스메틸페니데이트, 디클로페낙, 디다노신, 딜티아젬, 디소피라미드, 디발프로엑스, 도쿠세이트, 도네페질, 독사조신, 독시사이클린, 둘록세틴, 두타스테리드, 두타스테리드/탐술로신, 에르고칼시페롤, 에르고타민, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에트라비린, 에베롤리무스, 펠로디핀, 펜타닐, 글루콘산제일철, 황산제일철, 페소테로딘, 피나스테리드, 플루옥세틴, 플루바스타틴, 플루복사민, 가바펜틴 에나카르빌, 가바펜틴, 갈란타민, 간시클로비르, 글리피지드, 구아이페네신, 구안파신, 하이드로모르폰, 하이드록시우레아, 히오스시아민, 이반드로네이트, 이부프로펜, 이마티니브, 인디나비르, 인도메타신, 이소소르비드, 이소트레티노인, 이스라디핀, 라모트리긴, 란소프라졸, 레나딜로미드, 레베티라세탐, 레보도파/카비도파, 리튬, 로바스타틴, 루비프로스톤, 메만틴, 메살라민, 메트포르민, 메틸페니데이트, 메토프롤올 석시네이트, 메트로니다졸, 미노사이클린, 모르핀 설페이트, 모르핀, 미코페놀레이트, 나프록센, 나프록센/에소메프라졸, 네비라핀, 니카디핀, 니코틴, 니코틴산, 니페디핀, 닐로티니브, 니솔디핀, 니트로글리세린, 오메프라졸, 오메프라졸/중탄산나트륨, 오르페나드린 시트레이트, 옥시부티닌, 옥시코돈, 팝크레아슬리파제, 팔리페리돈, 판크렐리파제, 판토프라졸, 파록세틴, 파조파니브, 펜톡시필린, 피록시캄, 중탄산칼륨, 염화칼륨, 시트르산칼륨, 칼륨, 프라지콴텔, 프로파페논, 프로파놀올, 피리도시그민, 쿼티아핀, 라베프라졸, 랄록시펜, 라놀라진, 리세드로네이트, 리토나비르, 로피니롤, 세벨라머 카보네이트, 세벨라머, 시롤리무스, 솔리페나신, 설파살라진, 탐술로신, 타펜타돌, 텔리트로마이신, 테모졸로미드, 테오필린, 티프라나비르, 톨테로딘, 토피라메이트, 트라마돌, 트라조돈, 발간시클로비르, 벤라팍신, 베라파밀, 보리노스타트, 질류톤졸피뎀 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
당해 약제학적 투여형 중의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 함량은 한정되지 않는다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 25중량% 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 7±6중량%, 더욱 바람직하게는 7±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 5±4중량%, 7±4중량% 또는 9±4중량%, 가장 바람직하게는 5±3중량%, 7±3중량% 또는 9±3중량%, 특히 5±2중량%, 7±2중량% 또는 9±2중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 11±10중량%, 더욱 바람직하게는 11±9중량%, 더욱 더 바람직하게는 9±6중량%, 11±6중량%, 13±6중량% 또는 15±6중량%, 가장 바람직하게는 11±4중량%, 13±4중량% 또는 15±4중량%, 특히 11±2중량%, 13±2중량% 또는 15±2중량% 범위 내이다. 추가의 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 20±6중량%, 더욱 바람직하게는 20±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±4중량%, 가장 바람직하게는 20±3중량%, 특히 20±2중량% 범위 내이다.
바람직하게는, 당해 약제학적 투여형에 함유되는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 총량은 0.01 내지 200㎎, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 190㎎, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 180㎎, 특히 더 바람직하게는 1.5 내지 160㎎, 가장 바람직하게는 2.0 내지 100㎎, 특히 2.5 내지 80㎎ 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제는 당해 약제학적 투여형에 7.5±5㎎, 10±5㎎, 20±5㎎, 30±5㎎, 40±5㎎, 50±5㎎, 60±5㎎, 70±5㎎, 80±5㎎, 90±5㎎, 100±5㎎, 110±5㎎, 120±5㎎, 130±5, 140±5㎎, 150±5㎎, 또는 160±5㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제는 당해 약제학적 투여형에 5±2.5㎎, 7.5±2.5㎎, 10±2.5㎎, 15±2.5㎎, 20±2.5㎎, 25±2.5㎎, 30±2.5㎎, 35±2.5㎎, 40±2.5㎎, 45±2.5㎎, 50±2.5㎎, 55±2.5㎎, 60±2.5㎎, 65±2.5㎎, 70±2.5㎎, 75±2.5㎎, 80±2.5㎎, 85±2.5㎎, 90±2.5㎎, 95±2.5㎎, 100±2.5㎎, 105±2.5㎎, 110±2.5㎎, 115±2.5㎎, 120±2.5㎎, 125±2.5㎎, 130±2.5㎎, 135±2.5㎎, 140±2.5㎎, 145±2.5㎎, 150±2.5㎎, 155±2.5㎎, 또는 160±2.5㎎의 양으로 함유된다.
바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 당해 약제학적 투여형은 1일 2회 투여되도록 조정된다. 이 양태에서, 오피오이드 작용제는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형에 5 내지 60㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 당해 약제학적 투여형은 1일 1회 투여되도록 조정된다. 이 양태에서, 오피오이드 작용제는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형에 10 내지 100㎎의 양으로 함유된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 당해 약제학적 투여형은 1일 2회 투여되도록 조정된다. 이 양태에서, 오피오이드 작용제는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형에 5 내지 80㎎, 바람직하게는 5㎎, 10㎎, 20㎎ 또는 40㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 당해 약제학적 투여형은 1일 1회 투여되도록 조정된다. 이 양태에서, 오피오이드 작용제는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형에 10 내지 320㎎의 양으로 함유된다.
또 다른 하나의 특히 바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl이고, 당해 약제학적 투여형은 1일 2회 투여되도록 조정된다. 이 양태에서, 오피오이드 작용제는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형에 2 내지 52㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 당해 약제학적 투여형은 1일 1회 투여되도록 조정된다. 이 양태에서, 오피오이드 작용제는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형에 4 내지 104㎎의 양으로 함유된다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 우수한 저장 안정성을 특징으로 한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 40℃에서 적어도 3개월, 더욱 바람직하게는 적어도 4개월, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5개월, 특히 더 바람직하게는 적어도 6개월, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 7개월, 가장 바람직하게는 적어도 8개월, 특히 적어도 9개월의 저장 안정성을 갖는다. 저장 안정성은 바람직하게는 EMEA 가이드라인 CPMP/ICH/2736/99-ICH Q1A(R2)(바람직하게는 2012년 동안 유효한 버전)에 따라 측정되고/되거나 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 40℃ 및 75% RH에서 3개월 후 API 모노그래프 유럽 약전(제7판, 2011)에 의해 제시되는 불순물 한도를 충족시킨다.
바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장된 후에, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제의 함량은 각각의 경우 저장되기 전의 이의 초기 함량의 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 91%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 92%, 특히 더 바람직하게는 적어도 93%, 가장 바람직하게는 적어도 94%, 특히 적어도 95%에 달한다. 당해 약제학적 투여형 중의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제의 함량을 측정하기 위한 적합한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 유럽 약전 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석을 참조하기 바란다. 바람직하게는, 당해 약제학적 투여형은 폐쇄된, 바람직하게는 밀폐된 용기, 가장 바람직하게는 산소 스캐빈저가 장착된 밀폐 용기, 특히 낮은 상대 습도에서도 효과적인 산소 스캐빈저가 장착된 밀폐 용기 내에서 저장된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 3.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 3.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 3.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 3.0±1.0시간 후에, 특히 tmax 3.0±0.5시간 후에 도달된다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 4.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 4.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 4.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 4.0±1.0시간 후에, 특히 tmax 4.0±0.5시간 후에 도달된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 5.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 5.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 5.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 5.0±1.0시간 후에, 특히 tmax 5.0±0.5시간 후에 도달된다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 6.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 6.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 6.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 6.0±1.0시간 후에, 특히 tmax 6.0±0.5시간 후에 도달된다.
바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 t1/2에 대한 평균값은 3.0±2.5시간, 더욱 바람직하게는 3.0±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 3.0±1.5시간, 가장 바람직하게는 3.0±1.0시간, 특히 3.0±0.5시간이다. 바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 t1/2에 대한 평균값은 4.0±2.5시간, 더욱 바람직하게는 4.0±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 4.0±1.5시간, 가장 바람직하게는 4.0±1.0시간, 특히 4.0±0.5시간이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 t1/2에 대한 평균값은 바람직하게는 5.0±2.5시간, 더욱 바람직하게는 5.0±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 5.0±1.5시간, 가장 바람직하게는 5.0±1.0시간, 특히 5.0±0.5시간이다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 t1/2에 대한 평균값은 바람직하게는 6.0±2.5시간, 더욱 바람직하게는 6.0±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 6.0±1.5시간, 가장 바람직하게는 6.0±1.0시간, 특히 6.0±0.5시간이다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 Cmax는 0.01ng/㎖, 또는 0.05ng/㎖, 또는 0.1ng/㎖, 또는 0.5ng/㎖, 또는 1.0ng/㎖, 또는 2.5ng/㎖, 또는 5ng/㎖, 또는 10ng/㎖, 또는 20ng/㎖, 또는 30ng/㎖, 또는 40ng/㎖, 또는 50ng/㎖, 또는 75ng/㎖, 또는 100ng/㎖, 또는 150ng/㎖, 또는 200ng/㎖, 또는 250ng/㎖, 또는 300ng/㎖, 또는 350ng/㎖, 또는 400ng/㎖, 또는 450ng/㎖, 또는 500ng/㎖, 또는 750ng/㎖, 또는 1000ng/㎖를 초과하지 않는다.
바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손 및 이의 유사체, 예를 들어, 날트렉솔, 날트렉사민 및 날록솔 유도체, 날메펜, 사이클라자신, 레발로르판, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀, 날루핀, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
경구 투여 시에는 생체이용성이 전혀 없거나 단지 불량하지만, 비경구 투여 시 생체이용성이 훨씬 더 양호한 오피오이드 길항제가 특히 바람직하다.
주어진 오피오이드 작용제를 위한 적합한 오피오이드 길항제들은 당업자에게 공지되어 있으며, 그 자체로, 또는 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는, 각각의 경우 임의로 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물 형태, 특히 염기, 염 또는 용매화물 형태의 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀 또는 날루핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 오피오이드 길항제를 함유한다.
날록손 및 날멕손 뿐만 아니라 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직한 오피오이드 길항제이다.
날록손, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드, 더욱 바람직하게는 하이드로클로라이드의 이수화물이 오피오이드 길항제로서 특히 바람직하다.
당해 약제학적 투여형 중의 오피오이드 길항제의 함량은 한정되지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형 중의 오피오이드 길항제의 함량은 적어도 장 내에서 오피오이드 수용체들을 국소적으로 차단하기에 충분하고, 이에 의해, 그렇지 않는 경우 오피오이드 작용제에 의해 유발되는 변비증을 억제한다. 그러나, 바람직하게는, 오피오이드 길항제의 함량은, 당해 약제학적 투여형이 특히 활성 성분들의 액체 추출 및 상기 액체 추출물의 비경구 투여에 의해 탬퍼링되는 경우, 오피오이드 작용제의 효과를 방해하기에 충분한 양까지 증가된다. 이 효과를 위해 필요한 양은 변비증의 억제를 위해 필요한 양보다 더 많다는 것이 명시된다.
바람직하게는, 오피오이드 길항제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 25중량% 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 7±6중량%, 더욱 바람직하게는 7±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 5±4중량%, 7±4중량% 또는 9±4중량%, 가장 바람직하게는 5±3중량%, 7±3중량% 또는 9±3중량%, 특히 5±2중량%, 7±2중량% 또는 9±2중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 11±10중량%, 더욱 바람직하게는 11±9중량%, 더욱 더 바람직하게는 9±6중량%, 11±6중량%, 13±6중량% 또는 15±6중량%, 가장 바람직하게는 11±4중량%, 13±4중량% 또는 15±4중량%, 특히 11±2중량%, 13±2중량% 또는 15±2중량% 범위 내이다. 추가의 바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 20±6중량%, 더욱 바람직하게는 20±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±4중량%, 가장 바람직하게는 20±3중량%, 특히 20±2중량% 범위 내이다.
바람직하게는, 당해 약제학적 투여형에 함유되는 오피오이드 길항제의 총량은 0.01 내지 200㎎, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 190㎎, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 180㎎, 특히 더 바람직하게는 1.5 내지 160㎎, 가장 바람직하게는 2.0 내지 100㎎ 및 특히 2.5 내지 80㎎ 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제는 당해 약제학적 투여형에 1.0±0.5㎎, 2.0±1.0㎎, 3.0±1.0㎎, 4.0±1.0㎎, 5.0±1.0㎎, 7.5±5㎎, 10±5㎎, 20±5㎎, 30±5㎎, 40±5㎎, 50±5㎎, 60±5㎎, 70±5㎎, 80±5㎎, 90±5㎎, 100±5㎎, 110±5㎎, 120±5㎎, 130±5, 140±5㎎, 150±5㎎, 또는 160±5㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제는 당해 약제학적 투여형에 5±2.5㎎, 7.5±2.5㎎, 10±2.5㎎, 15±2.5㎎, 20±2.5㎎, 25±2.5㎎, 30±2.5㎎, 35±2.5㎎, 40±2.5㎎, 45±2.5㎎, 50±2.5㎎, 55±2.5㎎, 60±2.5㎎, 65±2.5㎎, 70±2.5㎎, 75±2.5㎎, 80±2.5㎎, 85±2.5㎎, 90±2.5㎎, 95±2.5㎎, 100±2.5㎎, 105±2.5㎎, 110±2.5㎎, 115±2.5㎎, 120±2.5㎎, 125±2.5㎎, 130±2.5㎎, 135±2.5㎎, 140±2.5㎎, 145±2.5㎎, 150±2.5㎎, 155±2.5㎎, 또는 160±2.5㎎의 양으로 함유된다.
바람직하게는, 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제의 상대적인 중량 비는 20:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 1:4, 더욱 더 바람직하게는 10:1 내지 1:3, 특히 더 바람직하게는 5:1 내지 1:2, 훨씬 더 바람직하게는 3.5:1 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:1, 특히 2.5:1 내지 1.5:1 범위 내이다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형에 함유되는 오피오이드 길항제의 목적은, 한편으로, 특히 당해 약제학적 투여형이 처방되지 않은 투여 경로, 특히 액체 추출물의 정맥내 투여에 의해 투여될 때, 당해 약제학적 투여형의 탬퍼 저항성과 관련된다. 이러한 환경하에서, 오피오이드 길항제는 바람직하게는 이의 길항 효과를 발휘하여, 이에 의해 오피오이드 작용제의 오용을 피한다. 다른 한편, 오피오이드 길항제의 목적은 바람직하게는 원치않는 유해 사건들을 감소시키기 위한 것, 특히 그렇지 않는 경우 오피오이드 작용제에 의해 유발되는 변비증을 방지하기 위한 것이다. 이는 당해 약제학적 투여형의 처방된 경구 투여 시에 장 내에서 오피오이드 수용체들에 대한 오피오이드 작용제의 약리학적 효과를 국소적으로 차단함으로써 달성된다.
특히 바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제는 날록손, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 당해 약제학적 투여형은 1일 2회 투여되도록 조정된다. 이 양태에서, 오피오이드 길항제는 바람직하게는 당해 약제학적 투여형에 1.0 내지 40㎎의 양으로 함유된다.
특히 바람직한 양태에서, 오피오이드 작용제는 옥시코돈, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드이고, 오피오이드 길항제는 날록손, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드이다. 이 양태를 위한 상기 오피오이드 작용제 및 상기 오피오이드 길항제의 바람직한 함량 A1 내지 A24가 아래 표에 요약되어 있다:
Figure pct00006
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 오피오이드 길항제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 3.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 3.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 3.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 3.0±1.0시간 후에, 특히 tmax 3.0±0.5시간 후에 도달된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 오피오이드 길항제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 3.4±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 3.4±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 3.4±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 3.4±1.0시간 후에, 특히 tmax 3.4±0.5시간 후에 도달된다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 오피오이드 길항제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 4.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 4.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 4.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 4.0±1.0 시간 후에, 특히 tmax 4.0±0.5시간 후에 도달된다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 오피오이드 길항제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 5.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 5.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 5.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 5.0±1.0시간 후에, 특히 tmax 5.0±0.5 시간 후에 도달된다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 오피오이드 길항제의 생체내 평균 최대 혈장 수준(Cmax)은 평균적으로 tmax 6.0±2.5시간 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 6.0±2.0시간 후에, 더욱 더 바람직하게는 tmax 6.0±1.5시간 후에, 가장 바람직하게는 tmax 6.0±1.0시간 후에, 특히 tmax 6.0±0.5시간 후에 도달된다.
바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 오피오이드 길항제의 t1/2에 대한 평균값은 4.0±2.5시간, 더욱 바람직하게는 4.0±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 4.0±1.5시간, 가장 바람직하게는 4.0±1.0시간, 특히 4.0±0.5시간이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 오피오이드 길항제의 t1/2에 대한 평균값은 4.3±2.5시간, 더욱 바람직하게는 4.3±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 4.3±1.5시간, 가장 바람직하게는 4.3±1.0시간, 특히 4.3±0.5시간이다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 오피오이드 길항제의 t1/2에 대한 평균값은 바람직하게는 5.0±2.5시간, 더욱 바람직하게는 5.0±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 5.0±1.5시간, 가장 바람직하게는 5.0±1.0시간, 특히 5.0±0.5시간이다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 생체 내에서 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 경구 투여 후의 오피오이드 길항제의 t1/2에 대한 평균값은 바람직하게는 6.0±2.5시간, 더욱 바람직하게는 6.0±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 6.0±1.5시간, 가장 바람직하게는 6.0±1.0시간, 특히 6.0±0.5시간이다.
바람직한 양태에서, 오피오이드 길항제의 Cmax는 오피오이드 작용제의 Cmax 미만이다. 바람직하게는, 오피오이드 길항제의 Cmax는 오피오이드 작용제의 Cmax 최대 90%, 더욱 바람직하게는 최대 80%, 더욱 더 바람직하게는 최대 70%, 특히 더 바람직하게는 최대 65%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 60%, 가장 바람직하게는 최대 55%, 특히 최대 50%이다.
바람직하게는, 오피오이드 길항제의 Cmax는 0.01ng/㎖, 또는 0.05ng/㎖, 또는 0.1ng/㎖, 또는 0.5ng/㎖, 또는 1.0ng/㎖, 또는 2.5ng/㎖, 또는 5ng/㎖, 또는 10ng/㎖, 또는 20ng/㎖, 또는 30ng/㎖, 또는 40ng/㎖, 또는 50ng/㎖, 또는 75ng/㎖, 또는 100ng/㎖, 또는 150ng/㎖, 또는 200ng/㎖, 또는 250ng/㎖, 또는 300ng/㎖, 또는 350ng/㎖, 또는 400ng/㎖, 또는 450ng/㎖, 또는 500ng/㎖, 또는 750ng/㎖, 또는 1000ng/㎖를 초과하지 않는다.
바람직하게는, 당해 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 8시간, 더욱 바람직하게는 10시간, 가장 바람직하게는 12시간 동안 임의의 시점에서, 오피오이드 길항제의 혈장 농도는 오피오이드 작용제의 혈장 농도 미만이다. 바람직하게는, 당해 약제학적 투여형의 경구 투여 후에, 8시간, 더욱 바람직하게는 10시간, 가장 바람직하게는 12시간 동안 임의의 시점에서, 오피오이드 길항제의 혈장 농도는 동일한 시점에서의 오피오이드 작용제의 혈장 농도의 최대 90%, 더욱 바람직하게는 최대 80%, 더욱 더 바람직하게는 최대 70%, 특히 더 바람직하게는 최대 65%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 60%, 가장 바람직하게는 최대 55%, 특히 최대 50%이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 오피오이드 길항제를 함유하지만, 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질들, 즉, 비강 및/또는 인두를 통해 투여될 때, 환자에게 너무 불쾌해서 그/그녀가 투여를 지속하기를 원치않거나 지속할 수 없는 신체 반응, 예를 들어 작열감을 일으키거나, 예를 들어 코 분비물의 증가 또는 재채기로 인해 상응하는 활성 화합물의 섭취를 생리적으로 방해하는 물질들은 함유하지 않는다. 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질들의 추가 예는 작열감, 가려움, 재채기 충동, 분비물 형성의 증가 또는 이들 자극 중의 적어도 2가지의 조합을 유발하는 것들이다. 통상적으로 사용되는 상응하는 물질들 및 이들의 양은 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질들 중 몇몇은 고온 물질 약물의 하나 이상의 성분 또는 하나 이상의 식물 부분을 기본으로 한다. 상응하는 고온 물질 약물들은 당업자에게 자체 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd. revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.]에 기재되어 있다. 상응하는 기술내용은 본 명세서에 인용되어 포함되며 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 또한 더욱 바람직하게는 오피오이드 길항제는 함유하지만 구토제는 함유하지 않는다. 구토제는 당업자에게 공지되어 있으며, 그 자체로, 또는 상응하는 유도체의 형태로, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 예를 들어 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982]에 기재된 바와 같은, 이페카쿠아나(이페칵) 뿌리의 하나 이상의 성분에 기초하는, 예를 들어 에머틴 성분에 기초하는 구토제를 함유하지 않는다. 상응하는 문헌 기술내용은 본 명세서에 인용되어 포함되며 본 발명의 일부로 간주된다. 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 또한 구토제로서 아포모르핀을 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 오피오이드 길항제도 함유하지만 고미 물질은 함유하지 않는다. 사용하기에 효과적인 고미 물질 및 양은 US 제2003/0064099 A1호에서 찾을 수 있으며, 상기 출원문헌의 상응하는 기재내용은 본 출원의 기재내용으로 간주되며 본 명세서에 인용되어 포함된다. 고미 물질의 예는 방향족 오일, 예를 들어, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 비터 아몬드 오일, 멘톨, 후르츠 아로마 물질들, 레몬, 오렌지, 라임, 포도 또는 이들의 혼합물로부터의 아로마 물질들, 및/또는 데나토늄 벤조에이트이다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 오피오이드 길항제는 함유하지만 혐오제는 함유하지 않으며, 즉, 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질들, 구토제, 고미 물질을 함유하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 신경이완제, 예를 들어, 할로페리돌, 프로메타신, 플루페나진, 퍼페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 함유하지 않는다.
(i) 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제, (ii) 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제, (iii) 폴리알킬렌 옥사이드 및 (iv) 음이온성 중합체 이외에도, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 통상의 약제학적 부형제와 같은 추가 성분들을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 가소제를 함유한다.
가소제는 폴리알킬렌 옥사이드의 가공성을 개선시킨다. 바람직한 가소제는 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 및/또는 미세결정질 왁스이다. 특히 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 6000이다.
바람직하게는, 가소제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 22.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 20중량%, 특히 더 바람직하게는 2.5 내지 17.5중량%, 가장 바람직하게는 5.0 내지 15중량%, 특히 7.5 내지 12.5중량% 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 가소제는 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 5±4중량%, 더욱 바람직하게는 5±3.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 5±3중량%, 특히 더 바람직하게는 5±2.5중량%, 가장 바람직하게는 5±2중량%, 특히 5±1.5중량% 범위 내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 가소제는 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 10±8중량%, 더욱 바람직하게는 10±6중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±5중량%, 특히 더 바람직하게는 10±4중량%, 가장 바람직하게는 10±3중량%, 특히 10±2중량% 범위 내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 가소제는 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 15±8중량%, 더욱 바람직하게는 15±6중량%, 더욱 더 바람직하게는 15±5중량%, 특히 더 바람직하게는 15±4중량%, 가장 바람직하게는 15±3중량%, 특히 15±2중량% 범위 내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 산화방지제를 함유한다.
적합한 산화방지제에는 아스코르브산, α-토코페롤(비타민 E), 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 아스코르브산의 염(비타민 C), 아스코르빌 팔미테이트, 모노티오글리세린, 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아자레트산, 갈루스산 에스테르, 인산 및 이들의 유도체, 예를 들어 비타민 E-석시네이트 또는 비타민 E-팔미테이트 및/또는 나트륨 바이설파이트, 더욱 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 또는 부틸하이드록시아니솔(BHA) 및/또는 α-토코페롤이 포함된다.
바람직하게는, 산화방지제의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 5.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.002 내지 2.5중량%, 더욱 바람직하게는 0.003 내지 1.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.005 내지 1.0중량%, 특히 더 바람직하게는 0.01 내지 0.5중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.4중량%, 특히 0.1 내지 0.3중량% 범위 내이다.
특히 바람직한 산화방지제는 α-토코페롤이다.
바람직한 양태에서, α-토코페롤의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.2±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.2±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.2±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.2±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.2±0.06중량%, 특히 0.2±0.03중량% 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형이 산을 추가로 포함하는 경우, 산, 바람직하게는 시트르산 및 산화방지제, 바람직하게는 α-토코페롤의 상대적인 중량 비는 10:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 8:1 내지 1:8, 더욱 더 바람직하게는 6:1 내지 1:6, 특히 더 바람직하게는 5:1 내지 1:4, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1:3, 특히 3:1 내지 1:2 범위 내이다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 유리 산을 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 5.0중량%의 양으로 함유한다. 산은 유기 또는 무기, 액체 또는 고체일 수 있다. 고체 산, 특히 결정질 유기 또는 무기 산이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 산은 유리 산이다. 이는, 산의 산성 관능 그룹들이 모두 함께 각각 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제의 염의 성분들이 아님을 의미한다. 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및/또는 오피오이드 길항제가 산의 염으로서, 예를 들어, 하이드로클로라이드로서 존재하는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 산으로서 바람직하게는, 각각 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제의 염의 성분으로서 존재하지 않는 또 다른 화학적으로 상이한 산을 함유한다. 환언하면, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제와의 염을 형성하는 단일산은 본 발명의 의미에서 유리 산으로서 간주되지 않는다. 산이 단일 산성 관능 그룹을 하나 이상 갖는 경우(예를 들어, 인산), 상기 산의 산성 관능 그룹들 중의 적어도 하나가 염의 형성에 포함되지 않는다면, 즉, 유리 산이라면, 상기 산은 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제의 염의 성분으로서 존재할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 산의 모든 산성 관능 그룹은 각각 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제와의 염의 형성에 포함되지 않는다. 그러나, 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제와의 염을 형성하는 산 및 유리 산은 동일할 수도 있다. 이러한 환경하에서, 상기 산은 바람직하게는 각각 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제에 비해 몰 과량으로 존재한다.
바람직한 양태에서, 상기 산은 2.00±1.50, 더욱 바람직하게는 2.00±1.25, 더욱 더 바람직하게는 2.00±1.00, 특히 더 바람직하게는 2.00±0.75, 가장 바람직하게는 2.00±0.50, 특히 2.00±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹(예를 들어, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OH 등)을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 산은 2.25±1.50, 더욱 바람직하게는 2.25±1.25, 더욱 더 바람직하게는 2.25±1.00, 특히 더 바람직하게는 2.25±0.75, 가장 바람직하게는 2.25±0.50, 특히 2.25±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 산은 2.50±1.50, 더욱 바람직하게는 2.50±1.25, 더욱 더 바람직하게는 2.50±1.00, 특히 더 바람직하게는 2.50±0.75, 가장 바람직하게는 2.50±0.50, 특히 2.50±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 산은 2.75±1.50, 더욱 바람직하게는 2.75±1.25, 더욱 더 바람직하게는 2.75±1.00, 특히 더 바람직하게는 2.75±0.75, 가장 바람직하게는 2.75±0.50, 특히 2.75±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 산은 3.00±1.50, 더욱 바람직하게는 3.00±1.25, 더욱 더 바람직하게는 3.00±1.00, 특히 더 바람직하게는 3.00±0.75, 가장 바람직하게는 3.00±0.50, 특히 3.00±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 상기 산은 3.25±1.50, 더욱 바람직하게는 3.25±1.25, 더욱 더 바람직하게는 3.25±1.00, 특히 더 바람직하게는 3.25±0.75, 가장 바람직하게는 3.25±0.50, 특히 3.25±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 상기 산은 4.50±1.50, 더욱 바람직하게는 4.50±1.25, 더욱 더 바람직하게는 4.50±1.00, 특히 더 바람직하게는 4.50±0.75, 가장 바람직하게는 4.50±0.50, 특히 4.50±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 상기 산은 4.75±1.50, 더욱 바람직하게는 4.75±1.25, 더욱 더 바람직하게는 4.75±1.00, 특히 더 바람직하게는 4.75±0.75, 가장 바람직하게는 4.75±0.50, 특히 4.75±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다. 또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 상기 산은 5.00±1.50, 더욱 바람직하게는 5.00±1.25, 더욱 더 바람직하게는 5.00±1.00, 특히 더 바람직하게는 5.00±0.75, 가장 바람직하게는 5.00±0.50, 특히 5.00±0.25 범위 내의 pKA 값을 갖는 적어도 하나의 산성 관능 그룹을 함유한다.
바람직하게는, 상기 산은 유기 카복실산 또는 설폰산, 특히 카복실산이다. 다중카복실산 및/또는 하이드록시-카복실산이 특히 바람직하다.
다중카복실산의 경우, 이의 부분 염, 예를 들어, 부분 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염도 다중카복실산으로서 간주된다. 예를 들어, 시트르산은 3개의 카복실 그룹을 갖는 다중카복실산이다. 적어도 하나의 카복실 그룹이 양성자화된 채로 유지되는 한(예를 들어, 나트륨 디하이드로겐 시트레이트 또는 디나트륨 하이드로겐 시트레이트), 염은 다중카복실산으로서 간주된다. 그러나, 바람직하게는, 다중카복실산의 모든 카복실 그룹들은 양성자화된다.
바람직하게는, 상기 산은 저분자량이며, 즉, 중합되지 않는다. 전형적으로, 산의 분자량은 500g/mol 미만이다.
상기 산의 예에는 포화 및 불포화 모노카복실산, 포화 및 불포화 바이카복실산, 트리카복실산, 모노카복실산의 α-하이드록시산 및 β-하이드록실산, 바이카복실산의 α-하이드록시산 및 β-하이드록시산, 트리카복실산의 α-하이드록시산 및 β-하이드록시산, 케토산, 폴리카복실산의, 폴리하이드록시 모노카복실산의, 폴리하이드록시 바이카복실산의, 폴리하이드록시 트리카복실산의 α-케토산 및 β-케토산이 포함된다.
바람직하게는, 상기 산은 벤젠설폰산, 시트르산, α-글루코헵톤산, D-글루콘산, 글리콜산, 락트산, 말산, 말론산, 만델산, 프로판산, 석신산, 타르타르산(d, l, 또는 dl), 토스산(톨루엔설폰산), 발레르산, 팔미트산, 파모산, 세바스산, 스테아르산, 라우르산, 아세트산, 아디프산, 글루타르산, 4-클로로벤젠설폰산, 에탄디설폰산, 에틸석신산, 푸마르산, 갈락타르산(점액산), D-글루쿠론산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 히푸르산, 이세티온산(에탄올설폰산), 락토비온산, 말레산, 말레인산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2-나프탈렌-설폰산, 피발산, 테레프탈산, 티오시안산, 콜산, n-도데실 설페이트, 3-하이드록시-2-나프토산, 1-하이드록시-2-나프토산, 올레산, 운데실렌산, 아스코르브산, (+)-캄포르산, d-캄포르설폰산, 디클로로아세트산, 에탄설폰산, 포름산, 메탄설폰산, 니코틴산, 오로트산, 옥살산, 피크르산, L-피로글루탐산, 사카린, 살리실산, 겐티스산 및/또는 4-아세트아미도벤조산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.001 내지 5.0중량%, 바람직하게는 0.005 내지 2.5중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 2.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.05 내지 1.5중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.0중량%, 특히 0.2 내지 0.9중량% 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 산은 다중카복실산이다. 더욱 바람직하게는, 다중카복실산은 시트르산, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
시트르산이 특히 바람직하다.
다중카복실산, 바람직하게는 시트르산은 각각 이의 무수 형태 또는 용매화물 및 수화물, 예를 들어, 일수화물로 존재할 수 있다.
바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.2±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.2±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.2±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.2±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.2±0.06중량%, 특히 0.2±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.3±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.3±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.3±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.3±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.3±0.06중량%, 특히 0.3±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.4±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.4±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.4±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.4±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.4±0.06중량%, 특히 0.4±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.5±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.5±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.5±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.5±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.5±0.06중량%, 특히 0.5±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.6±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.6±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.6±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.6±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.6±0.06중량%, 특히 0.6±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.7±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.7±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.7±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.7±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.7±0.06중량%, 특히 0.7±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.8±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.8±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.8±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.8±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.8±0.06중량%, 특히 0.8±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.85±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.85±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.85±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.85±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.85±0.06중량%, 특히 0.85±0.03중량% 범위 내이다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.9±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 0.9±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.9±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 0.9±0.09중량%, 가장 바람직하게는 0.9±0.06중량%, 특히 0.9±0.03중량% 범위 내이다.
추가의 바람직한 양태에서, 산, 바람직하게는 시트르산의 함량은 당해 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 1.0±0.18중량%, 더욱 바람직하게는 1.0±0.15중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.12중량%, 특히 더 바람직하게는 1.0±0.09중량%, 가장 바람직하게는 1.0±0.06중량%, 특히 1.0±0.03중량% 범위 내이다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 또한 천연, 반합성 또는 합성 왁스를 함유할 수 있다. 적어도 50℃, 더욱 바람직하게는 60℃의 연화점을 갖는 왁스가 바람직하다. 카나우바 왁스 및 밀납이 특히 바람직하고, 특히 카나우바 왁스가 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 코팅, 바람직하게는 필름-코팅을 함유한다. 적합한 코팅 재료들은 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 코팅 재료들은, 예를 들어 상품명 Opadry® 및 Eudragit®로 시판 중이다.
적합한 재료의 예에는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 에틸셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들어 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제, 예를 들어 셸락이 포함된다.
특히 바람직한 양태에서, 상기 코팅은 수용성이다. 바람직한 양태에서, 상기 코팅은 부분 가수분해된 폴리비닐 알코올과 같은 폴리비닐 알코올을 기본으로 하고, 마크로골 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 안료를 추가로 함유할 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 코팅은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 바람직하게는 3 내지 15mPas의 점도를 갖는 하이프로멜로스 타입 2910을 기본으로 한다.
당해 약제학적 투여형의 코팅은 이의 저장 안정성을 증가시킬 수 있다.
상기 코팅은 위액에 내성일 수 있고, 방출 환경의 pH 값의 작용에 따라 용해될 수 있다. 이러한 코팅을 사용함으로써, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 용해되지 않은 채로 위장을 통과하고 장내에서만 활성 화합물이 방출됨을 보장할 수 있다. 위액에 내성인 코팅은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해된다. 활성 화합물의 지연된 방출을 위한, 그리고 위액에 내성인 코팅의 도포를 위한 상응하는 재료 및 방법은, 예를 들면 문헌[참조: "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers]으로부터 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 탬퍼-저항성이다. 바람직하게는, 탬퍼-저항성은 약제학적 투여형의 기계적 특성들에 기초하여 달성되어, 세분화가 회피되거나 적어도 실질적으로 방해된다. 본 발명에 따르면, 세분화라는 용어는, 남용자가 통례적으로 입수할 수 있는 통상의 수단, 예를 들어 막자 및 모르타르, 햄머, 맬릿(mallet) 또는 힘의 작용하의 미분화를 위한 기타 통상적 수단을 사용하여 약제학적 투여형을 미분화시키는 것을 의미한다. 따라서, 탬퍼-저항성은 바람직하게는, 통상의 수단을 사용하는 약제학적 투여형의 미분화가 회피되거나 적어도 실질적으로 방해된다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 기계적 특성들, 특히 이의 파괴 강도는 실질적으로 폴리알킬렌 옥사이드의 존재 및 공간적 분포에 의존한다(이의 단순한 존재는 전형적으로 상기 특성들을 달성하기에 충분하지 않다). 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 유리한 기계적 특성들은, 약제학적 투여형의 제조를 위한 통상의 방법들을 사용하여 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제, 오피오이드 길항제, 폴리알킬렌 옥사이드 및 임의로 추가의 부형제를 단순 가공하는 것에 의해서는 자동으로 달성되지 않을 수 있다. 실제로, 일반적으로 적합한 장치가 제조를 위해 선택되어야 하고, 결정적 공정 파라미터들, 특히 압력/힘, 온도 및 시간이 조정되어야 한다. 따라서, 통상의 장치가 사용되는 경우에도, 요구되는 기준을 충족시키기 위해 일반적으로 공정 프로토콜을 조정해야 한다.
또한, 탬퍼-저항성은 알코올, 특히 에탄올에서의 당해 약제학적 투여형의 불량한 용해도 특성들에 기초하여 달성되며, 이에 의해 알코올 용량 덤핑이 효과적으로 방지된다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 적어도 300N, 바람직하게는 적어도 400N, 더욱 바람직하게는 적어도 500N, 더욱 더 바람직하게는 적어도 750N, 특히 더 바람직하게는 적어도 1000N, 가장 바람직하게는 적어도 1250N, 특히 적어도 1500N의 파괴 강도를 갖는다.
약제학적 투여형의 "파괴 강도"(파쇄에 대한 저항성)는 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면 문헌[참조: W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auf-lage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition, 1990; 및 Encyclopedia of Pharma-ceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition]을 참조할 수 있다.
본 명세서의 목적상, 파괴 강도는 바람직하게는 약제학적 투여형을 파단시키는 데 필요한 힘(= 파괴력)의 양으로서 정의된다. 따라서, 본 명세서의 목적상, 당해 약제학적 투여형은 바람직하게는, 이것이 파괴되는 경우, 즉 서로 분리되는 적어도 2개의 독립적인 부분으로 파단되는 경우, 목적하는 파괴 강도를 나타내지 않는다. 그러나, 또 다른 바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은, 상기 힘이 측정 과정에서 측정된 최대 힘의 25%(임계값)로 감소되는 경우, 파괴되는 것으로 간주된다(하기 참조).
본 발명에 따른 약제학적 투여형들은, 이들의 파괴 강도로 인해, 예를 들어 막자 및 모르타르, 햄머, 맬릿 또는 미분화를 위한 기타 통상의 수단, 특히 이 목적을 위해 개발된 장치(정제 파쇄기)와 같은 통상의 수단에 의해 힘을 가해서는 미분될 수 없다는 점에서, 통상의 약제학적 투여형들로부터 차별화된다. 이와 관련하여, "미분화"란 바람직하게는 작은 입자들로 붕락(crumbling)되는 것을 의미하고, 상기 입자들은 적절한 매질 중에서 약리학적 활성 화합물 (A)을 즉시 방출할 것이다. 미분화의 회피는 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비내 남용을 사실상 배제한다.
통상의 정제는 전형적으로 임의의 연장 방향(direction of extension)에서 200N보다 훨씬 적은 파괴 강도를 갖는다. 통상의 원형 정제의 파괴 강도는 하기 실험식에 따라 추정될 수 있다: 파괴 강도[N] = 10 × 정제의 직경[㎜]. 따라서, 상기 실험식에 따르면, 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는 원형 정제는 적어도 30㎜의 직경을 요구할 것이다. 그러나, 이러한 정제는 삼킬 수가 없다. 상기 실험식은 바람직하게는, 통상적이지 않고 오히려 특수한, 본 발명에 따른 약제학적 투여형들에는 적용되지 않는다.
또한, 실제 평균 저작력은 약 220N이다[참조예: P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468]. 이는, 200N보다 훨씬 적은 파괴 강도를 갖는 통상의 정제는 자발적인 저작 시 파쇄될 수 있는 반면, 본 발명에 따른 약제학적 투여형들은 그렇지 않을 수 있음을 의미한다.
또한, 추가로, 약 9.81m/s2의 중력 가속도를 적용하는 경우, 300N은 30㎏ 초과의 중력에 상응하며, 즉, 본 발명에 따른 약제학적 투여형들은 바람직하게는 미분화되지 않고도 30㎏ 초과의 중량을 견딜 수 있다.
약제학적 투여형의 파괴 강도를 측정하기 위한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 장치들이 시판 중이다.
예를 들어, 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성)는 유럽 약전 5.0, 2.9.8 또는 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets"에 따라 측정될 수 있다. 당해 시험은 정의된 조건하에서 정제의 파쇄에 대한 저항성을 측정하도록 의도되며, 이는 이들을 파쇄에 의해 붕괴시키는 데 필요한 힘에 의해 측정된다. 장치는 서로 마주보는 2개의 조(jaw)로 이루어지는데, 이들 중의 하나는 나머지 하나를 향해 이동한다. 상기 조의 편평한 표면은 이동 방향에 대해 수직이다. 상기 조의 파쇄 표면은 편평하고, 정제와의 접촉 영역보다 더 크다. 상기 장치는 1뉴턴의 정밀도를 갖는 시스템을 사용하여 보정된다. 적용 가능한 경우, 모양, 파괴-표지(break-mark) 및 명각을 고려하여 정제를 조들 사이에 위치시키고; 각각의 측정을 위해 정제를 힘의 인가 방향(및 파괴 강도가 측정될 연장 방향)에 대해 동일한 방식으로 배향시킨다. 측정은 10개의 정제에 대해 수행되며, 정제의 모든 단편들이 각각의 측정 전에 제거되도록 주의한다. 결과는 측정된 힘의 평균값, 최소값 및 최대값으로 표시하고, 모두 뉴턴으로 표시한다.
파괴 강도(파괴력)의 유사한 기술내용은 USP에서 찾을 수 있다. 파괴 강도는 여기에 기재된 방법에 따라서도 측정될 수 있는데, 여기서, 파괴 강도는 정제를 특정 평면에서 실패(즉, 파괴)시키는 데 필요한 힘이라고 한다. 정제는 일반적으로 2개의 플레이트 사이에 위치되고, 이들 중의 하나는 파단을 일으키기에 충분한 힘을 정제에 가하도록 이동한다. 통상의 둥근(원형 단면) 정제의 경우, 하중은 이들의 직경을 가로질러 발생하고(종종 직경 하중이라 지칭됨) 파단은 평면에서 발생한다. 정제의 파괴력은 약제 문헌에서 흔히 경도(hardness)라고 불리지만, 이 용어의 사용은 오해의 소지가 있다. 재료 과학에서, 경도라는 용어는 소형 프로브에 의한 침투 또는 함입에 대한 표면의 저항성을 나타낸다. 파쇄 강도라는 용어도 압축 하중의 적용에 대한 정제의 저항성을 기술하기 위해 빈번하게 사용된다. 이 용어는 경도보다 더 정확하게 시험의 진정한 성격을 기술하지만, 이는 정제가 시험 중에 실제로 파쇄된다는 것을 시사하는데, 이는 자주 그런 것은 아니다.
또는, 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성)는 제WO 2005/016313호, 제WO 2005/016314호 및 제WO 2006/082099호에 따라 측정될 수 있는데, 이는 유럽 약전에 기술된 방법의 변형으로서 간주될 수 있다. 측정에 사용된 장치는 바람직하게는 "Zwick Z 2.5" 재료 시험기(Fmax = 2.5kN)이고, 테스트컨트롤(testControl) 소프트웨어와 함께, 하나의 컬럼 및 하나의 스핀들로 설정되어야 하는 1150㎜의 최대 연신(maximum draw), 100㎜의 후면 간격(clearance behind), 및 0.1 내지 800㎜/min으로 조절 가능한 시험 속도를 갖는다. 측정은 스크류-인 인서트(screw-in insert)들을 갖는 가압 피스톤 및 실린더(직경 10㎜), 힘 변환기, Fmax 1kN, 직경 = 8㎜, ISO 7500-1에 대한 10N으로부터의 0.5등급, 2N으로부터의 1등급, DIN 55350-18(Zwick 총 힘 Fmax = 1.45kN)에 따른 제조업자의 시험 증명서 M(모든 장치의 구입처: 츠빅 게엠베하 운트 코. 카게(Zwick GmbH & Co. KG), 독일 울름에 소재함)(시험기용 주문 번호 BTC-FR 2.5 TH. D09, 힘 변환기용 주문 번호 BTC-LC 0050N. P01, 중앙 장치용 주문 번호 BO 70000 S06)을 사용하여 수행한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 파괴 강도는 파괴 강도 시험기, 예를 들어 Sotax®, 타입 HT100 또는 타입 HT1(알슈빌(Allschwil), 스위스에 소재함)을 사용하여 측정한다. Sotax® HT100 및 Sotax® HT1은 둘 다 2가지 상이한 측정 원리, 즉 정상 속도(이 경우, 시험 조는 5 내지 200㎜/min으로부터 조절 가능한 정상 속도로 이동한다) 또는 정상 힘(이 경우, 시험 조는 5 내지 100N/sec로부터 선형으로 조절 가능한 힘을 증가시킨다)에 따라 파괴 강도를 측정할 수 있다. 원칙적으로, 이들 측정 원리는 둘 다 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 파괴 강도를 측정하는 데 적합하다. 바람직하게는, 파괴 강도는 정상 속도, 바람직하게는 120㎜/min의 정상 속도에서 측정된다.
바람직한 양태에서, 당해 약제학적 투여형은 적어도 2개의 분리된 조각으로 파단되는 경우에 파괴된 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는, 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성) 이외에도, 임의로 또한 충분한 경도, 충격 저항성, 충격 탄성, 인장 강도 및/또는 탄성 모듈러스와 같은 기계적 강도를 광범위한 온도 범위에 걸쳐, 임의로 또한 저온(예를 들면, -24℃ 미만, -40℃ 미만 또는 액체 질소에서)에서도 나타내므로, 자발적인 저작, 모르타르에서의 분쇄, 파운딩(pounding) 등에 의해 미분화되는 것이 사실상 불가능하다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 비교적 높은 파괴 강도는 심지어 저온 또는 극저온, 예를 들어 약제학적 투여형의 취성을 증가시키기 위해 예를 들어 -25℃ 미만, -40℃ 미만 또는 심지어 액체 질소에서 약제학적 투여형을 초기에 냉각시킬 때에도 유지된다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 특정한 정도의 파괴 강도를 특징으로 한다. 이는 당해 약제학적 투여형이 또한 특정한 정도의 경도를 나타내어야 한다는 것을 의미하지는 않는다. 경도와 파괴 강도는 상이한 물성이다. 따라서, 당해 약제학적 투여형의 탬퍼-저항성이 반드시 당해 약제학적 투여형의 경도에 의존하는 것은 아니다. 예를 들어, 당해 약제학적 투여형은, 이의 파괴 강도, 충격 강도, 탄성 모듈러스 및 인장 강도 각각으로 인해, 바람직하게는 예를 들어 햄머를 사용하여 외부 힘을 가하는 경우에 예를 들어 가소적으로 변형될 수는 있지만, 미분화, 즉 많은 수의 단편들로 붕락될 수는 없다. 환언하면, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 특정한 정도의 파괴 강도를 특징으로 하지만, 또한 반드시 특정한 정도의 형태 안정성을 특징으로 하는 것은 아니다.
따라서, 본 명세서의 의미 내에서, 특정한 연장 방향으로 힘에 노출될 때 변형은 되지만 파괴는 되지 않는(가소성 변형 또는 가소성 유동) 약제학적 투여형은 바람직하게는 상기 연장 방향으로의 목적하는 파괴 강도를 갖는 것으로 간주된다.
바람직한 양태에서,
(i) 본 발명에 따른 손상되지 않은 약제학적 투여형을 주위 온도에서 30분 동안 정제수 30㎖ 중에서 교반하고;
(ii) 상층의 액체 용액을, 예를 들어 시거렛 필터 및 캐뉼러가 장착된 시린지(0.80×40㎜ BL/LB; 21G×1 1/2")를 사용하여 나머지 부분으로부터 분리하고;
(iii) 뽑아낸 액체 중의 약리학적 활성 화합물 함량을 HPLC 분석에 의해 측정했을 때;
상층의 액체 중의 추출된 약리학적 활성 화합물(각각의 경우 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제)의 함량은, 당해 약제학적 투여형 중의 약리학적 활성 화합물의 초기의, 즉 추출 시험 수행 전의 총 함량에 대해, 최대 80중량%, 77.5중량%, 75중량%, 또는 72.5중량%, 더욱 바람직하게는 최대 70중량%, 67.5중량%, 65중량%, 또는 62.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 60중량%, 57.5중량%, 55중량%, 또는 52.5중량%, 특히 더 바람직하게는 최대 50중량%, 49중량%, 48중량%, 또는 47중량%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 46중량%, 45중량%, 44중량%, 또는 43중량%, 가장 바람직하게는 최대 42중량%, 41중량%, 40중량%, 또는 39중량%, 특히 최대 38중량%, 37중량%, 36중량%, 또는 35중량%에 달한다. 바람직하게는, 추출된 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 양 및 추출된 오피오이드 길항제의 양은 3.0중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2.8중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 2.6중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 2.4중량% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 2.2중량% 이상, 가장 바람직하게는 2.0중량% 이상, 특히 1.8중량% 이상으로는 서로 벗어나지 않으며, 여기서, 상기 퍼센티지들은 당해 약제학적 투여형에 초기에 함유되어 있던 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 길항제 각각의 양에 대한 절대 값들을 의미한다.
또 다른 바람직한 양태에서,
(i) 본 발명에 따른 손상되지 않은 약제학적 투여형을 끓는 정제수(~100℃) 30㎖에 넣고, 상기 물을 30분에 걸쳐 냉각시키고;
(ii) 존재하는 경우, 손실된 물을 보충하고;
(iii) 소정량의 상층의 액체 용액을, 예를 들어 캐뉼러가 장착된 시린지(0.80×40㎜ BL/LB; 21G×1 1/2")를 사용하여 나머지 부분으로부터 분리하고;
(iv) 뽑아낸 액체 중의 약리학적 활성 화합물 함량을 HPLC 분석에 의해 측정했을 때;
상층의 액체 중의 추출된 약리학적 활성 화합물(각각의 경우 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제)의 함량은, 당해 약제학적 투여형 중의 약리학적 활성 화합물의 초기의, 즉 추출 시험 수행 전의 총 함량에 대해, 최대 21.5중량%, 21.0중량%, 20.5중량%, 또는 20.0중량%, 더욱 바람직하게는 최대 19.5중량%, 19.0중량%, 18.5중량%, 또는 18.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 17.5중량%, 17.0중량%, 16.5중량%, 또는 16.0중량%, 특히 더 바람직하게는 최대 15.5중량%, 15.0중량%, 14.5중량%, 또는 14.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 13.5중량%, 13.0중량%, 12.5중량%, 또는 12.0중량%, 가장 바람직하게는 최대 11.5중량%, 11.0중량%, 10.5중량%, 또는 10.0중량%, 특히 최대 9.5중량%, 9.0중량%, 8.5중량%, 또는 8.0중량%에 달한다. 바람직하게는, 추출된 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 양 및 추출된 오피오이드 길항제의 양은 3.0중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2.8중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 2.6중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 2.4중량% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 2.2중량% 이상, 가장 바람직하게는 2.0중량% 이상, 특히 1.8중량% 이상으로는 서로 벗어나지 않으며, 여기서, 상기 퍼센티지들은 당해 약제학적 투여형에 초기에 함유되어 있던 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 길항제 각각의 양에 대한 절대 값들을 의미한다.
또 다른 하나의 바람직한 양태에서,
(i) 본 발명에 따른 손상되지 않은 약제학적 투여형을 수성 에탄올(40%(v/v))(주위 온도) 30㎖ 중에서 30분 동안 교반하고;
(ii) 상층의 액체 용액을, 예를 들어 시거렛 필터 및 캐뉼러가 장착된 시린지(0.80×40㎜ BL/LB; 21G×1 1/2")를 사용하여 나머지 부분으로부터 분리하고;
(iii) 뽑아낸 액체 중의 약리학적 활성 화합물 함량을 HPLC 분석에 의해 측정했을 때;
상층의 액체 중의 추출된 약리학적 활성 화합물(각각의 경우 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제)의 함량은, 당해 약제학적 투여형 중의 약리학적 활성 화합물의 초기의, 즉 추출 시험 수행 전의 총 함량에 대해, 최대 18.5중량%, 18.0중량%, 17.5중량%, 또는 17.0중량%, 더욱 바람직하게는 최대 16.5중량%, 16.0중량%, 15.5중량%, 또는 15.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 14.5중량%, 14.0중량%, 13.5중량%, 또는 13.0중량%, 특히 더 바람직하게는 최대 12.5중량%, 12.0중량%, 11.5중량%, 또는 11.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 10.5중량%, 10.0중량%, 9.5중량%, 또는 9.0중량%, 가장 바람직하게는 최대 8.5중량%, 8.0중량%, 7.5중량%, 또는 7.0중량%, 특히 최대 6.5중량%, 6.0중량%, 5.5중량%, 또는 5.0중량%에 달한다. 바람직하게는, 추출된 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 양 및 추출된 오피오이드 길항제의 양은 3.0중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2.8중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 2.6중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 2.4중량% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 2.2중량% 이상, 가장 바람직하게는 2.0중량% 이상, 특히 1.8중량% 이상으로는 서로 벗어나지 않으며, 여기서, 상기 퍼센티지들은 당해 약제학적 투여형에 초기에 함유되어 있던 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및 길항제 각각의 양에 대한 절대 값들을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형이 시판중인 커피 밀, 바람직하게는 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 처리되는 경우, 이렇게 수득된 재료의 총 중량의 42±17.5중량%, 더욱 바람직하게는 42±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 42±12.5중량%, 특히 더 바람직하게는 42±10중량%, 훨씬 더 바람직하게는 42±7.5중량%, 가장 바람직하게는 42±5중량%, 특히 42±2.5중량%가 메쉬 크기 125㎛의 체를 통과하지만 메쉬 크기 1.000㎜의 체는 통과하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형이 시판중인 커피 밀, 바람직하게는 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 처리되는 경우, 이렇게 수득된 재료의 총 중량의 57±17.5중량%, 더욱 바람직하게는 57±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 57±12.5중량%, 특히 더 바람직하게는 57±10중량%, 훨씬 더 바람직하게는 57±7.5중량%, 가장 바람직하게는 57±5중량%, 특히 57±2.5중량%가 메쉬 크기 1.000㎜의 체를 통과하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 투여형이 시판중인 커피 밀, 바람직하게는 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 처리되는 경우, 이렇게 수득된 재료의 총 중량의 적어도 50중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 55중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 60중량%, 특히 더 바람직하게는 적어도 65중량%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70중량%, 가장 바람직하게는 적어도 75중량%, 특히 적어도 80중량%가 메쉬 크기 1.000㎜의 체를 통과하지 않는다.
바람직하게는, 경구 투여를 위한 당해 약제학적 투여형은,
- 적어도 400N, 더욱 바람직하게는 적어도 500N, 더욱 더 바람직하게는 적어도 750N, 특히 더 바람직하게는 적어도 1000N, 가장 바람직하게는 적어도 1500N의 파괴 강도를 갖고/갖거나;
- 옥시코돈 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 오피오이드 작용제를 포함하고/하거나;
- 날록손 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 오피오이드 길항제, 및/또는 혐오제를 포함하고/하거나;
- 1일 2회 경구 투여되도록 구성되고/되거나;
- 적어도 500,000g/mol, 더욱 바람직하게는 적어도 1,000,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드를 당해 약제학적 투여형의 총 중량에 대해 적어도 30중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 35중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 40중량%로 함유하고/하거나;
- 아크릴산의 임의로 가교결합된 단독중합체 또는 공중합체를 음이온성 중합체로서 함유하고/하거나;
- 가소제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하고/하거나;
- 산화방지제, 바람직하게는 α-토코페롤을 함유하고/하거나;
- 임의로, 유리 산, 바람직하게는 시트르산을 함유하고/하거나;
- 임의로, 추가의 매트릭스 중합체, 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 더욱 바람직하게는 HPMC를 함유한다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 상이한 공정들에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 특히 바람직한 것이 아래에 더욱 상세히 설명된다. 몇몇 적합한 공정들이 이미 선행 기술에 기재되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 제WO 2005/016313호, 제WO 2005/016314호, 제WO 2005/063214호, 제WO 2005/102286호, 제WO 2006/002883호, 제WO 2006/002884호, 제WO 2006/002886호, 제WO 2006/082097호 및 제WO 2006/082099호를 참조할 수 있다.
본 발명은 또한 후술되는 공정들 중의 어느 것에 의해 수득될 수 있는 약제학적 투여형들에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 제조 공정은 바람직하게는 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 모든 성분들을 혼합하고;
(b) 임의로, 단계 (a)로부터 수득된 상기 혼합물을, 바람직하게는 열 및/또는 힘을 단계 (a)로부터 수득된 상기 혼합물에 가함으로써 예비-성형하고(여기서, 공급된 열의 양은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 이의 연화점까지 가열하기에 충분하지 않다);
(c) 열 및 힘을 가함으로써 상기 혼합물을 경화시키고(여기서, 힘을 가하는 동안 및/또는 가하기 전에 열을 공급하는 것이 가능하고, 공급되는 열의 양은 폴리알킬렌 옥사이드를 이의 연화점까지 가열하기에 충분하다);
(d) 임의로 상기 경화된 혼합물을 싱귤레이팅(singulating)하고;
(e) 임의로 상기 약제학적 투여형을 성형하고;
(f) 임의로 필름 코팅을 제공하는 단계.
열은, 예를 들어 접촉에 의해 또는 고온 공기와 같은 고온 기체를 사용하여, 또는 초음파의 조력하에 직접 공급할 수 있다. 힘을 가할 수 있고/있거나, 상기 약제학적 투여형은, 예를 들어 직접 타정에 의해 또는, 특히 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(트윈-스크류 압출기)를 사용하거나 플래너터리 기어 압출기를 사용하여 적합한 압출기의 조력하에 조형할 수 있다.
상기 약제학적 투여형의 최종 모양은, 열 및 힘을 가함으로써 혼합물을 경화시키는 동안(단계 (c))에 또는 후속 단계(단계 (e))에서 제공될 수 있다. 이들 경우 둘 다에서, 모든 성분들의 혼합물은 바람직하게는 가소화된 상태이며, 즉, 바람직하게 성형은 적어도 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점 초과의 온도에서 수행된다. 그러나, 더 낮은 온도, 예를 들어 주위 온도에서의 압출도 또한 가능하고 바람직할 수 있다.
성형은, 예를 들어 적절한 모양의 다이 및 펀치들을 포함하는 타정 프레스를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 약제학적 투여형의 특히 바람직한 제조 공정은 핫-멜트 압출을 포함한다. 이 공정에서, 본 발명에 따른 약제학적 투여형은 압출기의 조력하에, 바람직하게는 압출물의 임의의 관측 가능한 후속적인 변색 없이 열성형에 의해 제조된다. 놀랍게도, 산은 변색을 억지시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 산의 부재하에 압출물은 베이지색 내지 누르스름한 색으로 변하는 경향이 있는 반면, 산의 존재하에 압출물은 실질적으로 무색, 즉, 백색이다.
이 공정은,
a) 모든 성분들을 혼합하고,
b) 수득된 혼합물을 압출기에서 적어도 상기 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점까지 가열하고, 힘을 가함으로써 상기 압출기의 배출구 오리피스를 통해 압출시키고,
c) 여전히 가소성인 상기 압출물을 싱귤레이팅하고, 약제학적 투여형으로 되도록 성형하거나,
d) 상기 싱귤레이팅된 압출물을 냉각시키고, 임의로 재가열하고, 약제학적 투여형으로 되도록 성형함
을 특징으로 한다.
공정 단계 a)에 따른 성분들의 혼합은 또한 압출기에서 진행될 수 있다.
상기 성분들은 또한 당업자에게 공지된 믹서에서 혼합될 수 있다. 믹서는, 예를 들어, 롤 믹서, 진탕 믹서, 전단 믹서 또는 컴펄서리 믹서(compulsory mixer)일 수 있다.
나머지 성분들과 블렌딩하기 전에, 폴리알킬렌 옥사이드에 바람직하게는 본 발명에 따라 산화방지제, 바람직하게는 α-토코페롤이 제공된다. 이는 2개의 성분, 즉, 폴리알킬렌 옥사이드와 산화방지제를 혼합함으로써 수행될 수 있는데, 바람직하게는 산화방지제를 고휘발성 용매에 용해 또는 현탁시키고, 이 용액 또는 현탁액을 폴리알킬렌 옥사이드와 균질하게 혼합하고, 바람직하게는 불활성 기체 분위기하에 건조에 의해 용매를 제거한다.
압출기에서 적어도 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점까지 가열된, 바람직하게는 용융된 혼합물은 압출기로부터 적어도 하나의 세공을 갖는 다이를 통해 압출된다.
본 발명에 따른 공정은 적합한 압출기, 바람직하게는 스크류 압출기의 사용을 필요로 한다. 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(트윈-스크류 압출기)가 특히 바람직하다.
압출은 바람직하게는, 압출에 의한 스트랜드의 팽창이 30%를 초과하지 않도록 수행되는데, 즉, 예를 들어 직경 6㎜의 세공을 갖는 다이를 사용하는 경우, 압출된 스트랜드는 8㎜ 이하의 직경을 가져야 한다. 더욱 바람직하게는, 스트랜드의 팽창은 25% 이하, 더욱 더 바람직하게는 20% 이하, 가장 바람직하게는 15% 이하, 특히 10% 이하이다.
바람직하게는, 압출은 물의 부재하에 수행되며, 즉, 물이 첨가되지 않는다. 그러나, 미량의 물(예를 들어, 대기 습도에 의해 발생한 물)이 존재할 수 있다.
압출기는 바람직하게는 적어도 2개의 온도 대역을 포함하는데, 제1 대역(이는 공급 대역 및 임의로 혼합 대역으로부터의 다운스트림이다)에서는 적어도 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점까지의 혼합물의 가열이 진행된다. 혼합물의 처리량은 바람직하게는 1.0㎏ 내지 15㎏/hr이다. 바람직한 양태에서, 상기 처리량은 1 내지 3.5㎏/hr이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 처리량은 4 내지 15㎏/hr이다.
바람직한 양태에서, 다이 헤드 압력은 25 내지 100bar 범위 내이다. 다이 헤드 압력은, 여러 가지 중에서도 특히, 다이 기하구조, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조정될 수 있다.
다이 기하구조 또는 세공의 기하구조는 자유롭게 선택 가능하다. 따라서, 다이 또는 세공은 원형, 장방형 또는 타원형의 단면을 나타낼 수 있고, 여기서, 원형 단면은 바람직하게는 0.1㎜ 내지 15㎜의 직경을 갖고, 장방형 단면은 바람직하게는 21㎜의 최대 길이방향 연장부 및 10㎜의 가로방향 연장부를 갖는다. 바람직하게는, 다이 또는 세공은 원형 단면을 갖는다. 본 발명에 따라 사용되는 압출기의 케이싱(casing)은 가열 또는 냉각될 수 있다. 상응하는 온도 제어, 즉, 가열 또는 냉각은, 압출될 혼합물이 적어도 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점에 상응하는 평균 온도(생성물 온도)를 나타내고, 가공될 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제를 손상시킬 수 있는 온도 이상으로 상승하지 않도록 조정된다. 바람직하게는, 압출될 혼합물의 온도는 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 그러나 적어도 폴리알킬렌 옥사이드의 연화 온도까지 조정된다. 전형적인 압출 온도는 120℃ 및 130℃이다.
바람직한 양태에서, 압출기 토크는 30 내지 95% 범위 내이다. 압출기 토크는, 여러 가지 중에서도 특히, 다이 기하구조, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조정될 수 있다.
용융된 혼합물을 압출시키고 압출된 스트랜드 또는 압출된 스트랜드들을 임의로 냉각한 후에, 상기 압출물은 바람직하게는 싱귤레이팅된다. 이러한 싱귤레이팅은 바람직하게는 압출물을 선회식 또는 회전식 나이프, 워터 젯 커터, 와이어, 블래이드를 사용하거나 레이저 절단기의 조력하에 절단함으로써 수행할 수 있다.
바람직하게는, 임의로 싱귤레이팅된 압출물 또는 최종 모양의 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 중간 또는 최종 저장은, 예를 들어 산소-스캐빈저를 사용하여 달성될 수 있는 무산소 분위기하에 수행된다.
싱귤레이팅된 압출물을 정제로 되도록 프레스-성형하여, 약제학적 투여형에 최종 모양을 부여할 수 있다.
적어도 가소화된 혼합물에 대한 압출기 내에서의 힘의 인가는, 압출기 및 이의 기하구조 내의 운반 장치의 회전 속도를 조정함으로써, 그리고 가소화된 혼합물을 압출시키는 데 필요한 압력이 압출기 내에서, 바람직하게는 압출 직전에 생성되도록 하는 방식으로 배출구 오리피스를 치수조정함으로써 조정된다. 각각의 특정 조성물을 위한, 목적하는 기계적 특성들을 갖는 약제학적 투여형을 제공하는 데 필요한 압출 파라미터들은 간단한 예비 시험에 의해 확립될 수 있다.
예를 들어, 압출은 스크류 직경이 18 또는 27㎜인 트윈-스크류 압출기 타입 ZSE 18 또는 ZSE 27(라이슈트리츠(Leistritz), 독일 뉘른베르크에 소재함)을 사용하여 수행할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 편심 말단을 갖는 스크류가 사용될 수 있다. 직경 4㎜, 5㎜, 6㎜, 7㎜, 8㎜ 또는 9㎜의 원형 세공을 갖는 가열 가능한 다이가 사용될 수 있다. 압출 파라미터들은 예를 들어 다음의 값들로 조정될 수 있다: 스크류 회전 속도: 120Upm; 전달 속도: ZSE 18의 경우 1㎏/hr, 또는 ZSE 27의 경우 8 내지 10㎏/hr; 생성물 온도: 다이 전면 125℃ 및 다이 후면 135℃; 및 재킷 온도: 110℃.
바람직하게는, 압출은 트윈-스크류 압출기 또는 플래너터리-기어 압출기를 사용하여 수행되며, 트윈-스크류 압출기(동방향-회전 또는 역방향-회전)가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 압출물의 임의의 관측 가능한 후속적 변색 없이 압출기의 조력하에 열성형에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형의 제조 공정은 바람직하게는 연속으로 수행된다. 바람직하게는, 당해 공정은 모든 성분들의 균질한 혼합물의 압출을 포함한다. 이는, 이렇게 하여 수득된 중간체, 예를 들어 압출에 의해 수득된 스트랜드가 균일한 특성들을 나타내는 경우에 특히 유리하다. 활성 화합물의 균일한 밀도와 균일한 분포, 균일한 기계적 특성들, 균일한 기공성, 표면의 균일한 외관 등이 특히 바람직하다. 이러한 환경하에서만, 방출 프로파일의 안정성과 같은 약리학적 특성들의 균일성이 보장될 수 있으며 불합격품의 양이 적게 유지될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은, 통증, 바람직하게는 중등도 내지 고등도의 통증, 예를 들어 중등도 내지 고등도의 요통증의 치료를 위한 상술된 바와 같은 약제학적 투여형의 제조를 위한, 오피오이드 길항제와 병용되는 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은, 함유된 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 남용을 회피하거나 방해하기 위한, 상술된 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은, 함유된 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 의도치 않은 과다투여를 회피하거나 방해하기 위한, 상술된 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한, 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 약제학적 투여형을 제조하기 위한, 상술된 바와 같은 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제 및/또는 상술된 바와 같은 오피오이드 길항제 및/또는 상술된 바와 같은 폴리알킬렌 옥사이드의 용도에 관한 것이며, 이에 의해, 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 투여형의 세분화로 인한 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 과다투여가 방지된다.
또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 약제학적 투여형의 투여를 포함하는, 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 이에 의해, 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 투여형의 세분화로 인한 약리학적 활성 성분, 바람직하게는 오피오이드 작용제의 과다투여가 방지된다. 바람직하게는, 상기 기계적 작용은 저작, 모르타르에서의 분쇄, 파운딩, 통상의 약제학적 투여형의 미분화 장치의 사용으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만 이의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
일반적 절차:
폴리에틸렌 옥사이드, α-토코페롤, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 날록손 하이드로클로라이드 및 모든 다른 부형제들을 각각 칭량하고 시빙(sieved)하였다.
분말을 혼합하고, 중량 측정에 의해 압출기에 투여하였다. 핫-멜트 압출은 중간 전단 스크류 및 직경 5 또는 7㎜의 가열 가능한 원형 다이가 장착된 타입 ZSE18 PH 40D(라이슈트리츠, 독일 뉘른베르크에 소재함)의 트윈 스크류 압출기를 사용하여 수행하였다. 압출은 1㎏/hr의 투여 속도로 100rpm에서 수행하였다.
고온 압출물을 주위 공기에 의해 냉각시키고, 냉각된 압출 스트랜드를 절단 조각들로 되도록 세분화시켰다. 절단 조각들을 각종 크기 및 모양의 펀치들이 장착된 방심 프레스를 사용하여 조형하였다.
약제학적 투여형들의 파괴 강도는 Sotax® HT100을 사용하여 측정하였다. 정제는, 투여형이 개별 조각들로 파단되었는지의 여부에 상관 없이, 힘이 측정 과정에서 관찰된 최대 힘의 25%의 임계값 미만으로 떨어진 경우, 파괴 강도 시험에 실패한 것으로 간주하였다. 모든 값들은 10회 측정의 평균값으로 주어진다.
약리학적 활성 성분(옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl)의 시험관내 방출 프로파일은 싱커(1형 또는 2형)로 37℃ 온도에서의 블랭크 FeSSIF(pH 5.0) 600㎖에서 측정하였다. 패들의 회전 속도는 150/min으로 조정하였다. 약리학적 활성 성분은 218nm의 파장을 갖는 분광계 측정을 사용하여 검측하였다.
실시예 I:
제형의 조성
하기 조성물들을 제조하고, 핫-멜트 압출하였다:
Figure pct00007
정제 포맷(format)
정제는 각각 원형 펀치 및 장방형 펀치를 사용하여 조 압출물로부터 제조하였다(조각하지 않음). 하기 포맷을 갖는 정제는 상응하는 펀치를 사용하여 절단 압출물로부터 제조하였다:
Figure pct00008
분석 시험 - 시험관내 방출
도 1a는 조성물 C-1로부터 제조된 정제 C-17 원형, C-17 양면볼록 및 C-15 장방형(상이한 정제 포맷)로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 시판중인 Targin® 정제와 비교하여 나타낸 것이다.
도 1b는 상이한 방출 매질(블랭크 Fessif, pH 1.2, pH 6.8, 및 수성 에탄올 40%(v/v))에서의 조성물 C-15 장방형으로부터 제조된 정제들로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 2a는 조성물 C-2로부터 제조된 정제 C-27 원형, C-27 양면볼록 및 C-25 장방형(상이한 정제 포맷)로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 시판중인 Targin® 정제와 비교하여 나타낸 것이다.
도 2b는 상이한 방출 매질(블랭크 Fessif, pH 1.2, pH 6.8, 및 수성 에탄올 40%(v/v))에서의 조성물 C-25 장방형으로부터 제조된 정제들로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 3a는 조성물 I-1로부터 제조된 정제 I-17 원형, I-17 양면볼록 및 I-15 장방형(상이한 정제 포맷)으로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 시판중인 Targin® 정제와 비교하여 나타낸 것이다.
도 3b는 상이한 방출 매질(블랭크 Fessif, pH 1.2, pH 6.8, 및 수성 에탄올 40%(v/v))에서의 조성물 I-15 장방형으로부터 제조된 정제들로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
분석 시험 - 함량 및 파괴 강도
옥시코돈, 날록손 및 α-토코페롤의 함량을 유럽 약전에 따라 분석적으로 정량화시켰고 정제의 파괴 강도를 측정하였다. 결과가 아래 표에 요약되어 있다:
Figure pct00009
분석 시험 - 탬퍼링의 시도
a) 투여형을 비내 경로로 투여 가능하도록 하기 위한 템퍼링
커피 분쇄기 미분화
햄머 스트로크 미분화, 취성 파단
파괴 강도 미분화
정제를 시판중인 가정용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13을 사용하여 처리하였다. 이어서, 이렇게 하여 수득한 재료를, 바닥 플래이트, 변위 링, 리드, 및 메쉬 크기 0.045㎜ 내지 4.000㎜, 즉 0.045㎜; 0.063㎜; 0.090㎜; 0.125㎜; 0.180㎜; 0.250㎜; 0.355㎜; 0.500㎜; 0.710㎜; 1.000㎜; 1.400㎜; 2.000㎜; 2.800㎜; 4.000㎜의 14개의 체가 장착된 시빙 타워(sieving tower)(하버 운트 뵈커(Haver & Boecker), 분석 체, 직경 50㎜)를 사용하여 분석하였다. 진폭은 1.5㎜로 설정하였다.
햄머 스트로크 시험은 자유 낙하 중량 시험 장치 Type 40-550-001, 40-550-011 ff(독일에 소재하는 쾨스펠트 게렘베하 운트 코. 카게(Coesfeld GmbH & Co. KG))를 사용하여 수행하였다. 하기 파라미터들을 설정하였다:
낙하 높이: 1000㎜±1%
낙하 중량: 500g±2%
낙하 중량/충격 면적의 형태: 25㎜×25㎜
샘플의 위치: 샘플 홀더의 중앙에 느슨하게 위치시킴.
측정 결과를 하기 척도에 따라 평가하였다:
(A) 정제가 겉보기에 손상되지 않음.
(B) 정제가 압축되었으나 크게 손상되지 않음.
(C) 정제가 압축되었고 이의 가장자리가 파열됨.
(D) 정제가 여러 조각들로 파괴됨.
(E) 정제가 미분됨.
결과가 아래 표에 요약되어 있다:
Figure pct00010
b) 투여형을 정맥내 경로로 투여 가능하도록 하기 위한 탬핑
물 5㎖와 함께 5분 동안 비등시키고(손상되지 않은 정제, 분쇄된 정제); 필터 및 대형(G21) 니들로 뽑아올림.
약리학적 활성 화합물의 추출 가능한 함량은,
(i) 정제를 끓는 물 5.0㎖ 중에 5분 동안 적용시키고,
(ii) 존재하는 경우, 손실된 물을 보충하고,
(iii) 상층의 액체 용액을, 시거렛 필터 및 캐뉼러가 장착된 시린지(0.80×40㎜ BL/LB; 21G×1 1/2")를 사용하여 나머지 부분으로부터 분리하고,
(iv) 뽑아낸 액체 중의 약리학적 활성 화합물 함량을 HPLC 분석에 의해 측정함으로써 측정하였다.
하기 추출 함량이 측정되었다:
Figure pct00011
파괴되지 않은 정제를 커피 밀에 의해 2분 동안 처리하였다. 이렇게 하여 수득한 재료를 물 5㎖ 중에서 5분 동안 비등시키고, 상등액을 21G 캐뉼러 및 필터가 장착된 시린지를 사용하여 뽑아 올렸다.
하기 추출 함량이 측정되었다:
Figure pct00012
시판품 Targin장방형에 비해, 투여형 C-15 장방형, C-25 장방형 및 I-15 장방형으로부터 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제가 실질적으로 더 소량으로 추출되었다. 또한, 투여형 C-15 장방형, C-25 장방형 및 I-15 장방형으로부터 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제가 대략 동일한 양으로 추출되었다. 그러나, 시판품 Targin장방형으로부터, 오피오이드 길항제보다 오피오이드 작용제가 더 많이 추출되었는데, 이 효과는 남용 회피에 대해 불리하다.
c) 투여형을 경구 경로로 투여 가능하도록 하기 위한 템퍼링
물 또는 40% 에탄올 30㎖로 30분 동안 추출함.
끓는 물(차) 30㎖로 30분 동안 추출함[물은 시작할 때 끓인 후에, 30분 동안 냉각시킨다]
Figure pct00013
분석 시험 - 저장 안정성
투여형 C-15 장방형, C-25 장방형 및 I-15 장방형의 저장 안정성을 조사하였다.
Figure pct00014
도 4a는 각종 저장 조건에서 저장하기 전 및 저장한 후의 정제 C-15 장방형으로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 4b는 각종 저장 조건에서 저장하기 전 및 저장한 후의 정제 C-15 장방형으로부터의 날록손의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
Figure pct00015
도 5A는 각종 저장 조건에서 저장하기 전 및 저장한 후의 정제 C-25 장방형으로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 5B는 각종 저장 조건에서 저장하기 전 및 저장한 후의 정제 C-25 장방형으로부터의 날록손의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
Figure pct00016
도 6a는 각종 저장 조건에서 저장하기 전 및 저장한 후의 정제 I-15 장방형으로부터의 옥시코돈의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 6b는 각종 저장 조건에서 저장하기 전 및 저장한 후의 정제 I-15 장방형으로부터의 날록손의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
3개의 시험된 모든 제형들은 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 저장된 후에, API 모노그래프 유럽 약전(제7판, 2011)에 의해 제시되는 불순물 한도를 충족시킨다. 그러나, 본 발명에 따른 투여형 I-15 장방형은 명백하게 이 시험 기간 내에 최상의 안정성 특성들을 갖는 제형이다.
비교 실시예:
제형의 조성
10㎜의 직경, 8㎜의 곡률 반경 및 333.0㎎의 질량을 갖는 원형 정제들을 하기 성분들의 혼합물들로부터 제조하였다:
Figure pct00017
트라마돌 HCl 및 폴리에틸렌 옥사이드를 칭량하고, 압연 유리 믹서에서 14rpm으로 15분 동안 혼합하였다. 이어서, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2가지 상이한 압력 힘으로 Korsch EK0(펀치 포맷 10㎜, 곡률 반경 8㎜)에서 압축시켰다. 파괴 강도는 Zwick 파괴 강도 시험기를 사용하여 측정하였다(10개의 정제에 대한 평균값).
측정 결과가 아래 표에 요약되어 있다:
Figure pct00018
상기 실험 데이터는, 증가된 파괴 강도, 즉 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는 약제학적 투여형들이 실온에서의 직접 압축에 의해서는 수득될 수 없음을 입증한다.
그러나, 동일한 공정을 승온에서 수행하는 경우, 즉 동일한 분말 혼합물을 승온에서 압축하는 경우, 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는 투여형들이 수득될 수 있다.
둘 다 순수한 탄소로 이루어진 다이아몬드와 흑연과 마찬가지로, 화학 조성은 기계적 성질들에 관해 많은 것을 알려주지 않는다.

Claims (15)

  1. 경구 투여용 약제학적 투여형(dosage form)으로서,
    상기 약제학적 투여형은 적어도 300N의 파괴 강도를 갖고, (i) 약리학적 활성 성분; (ii) 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제; (iii) 적어도 200,000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하고;
    (a) (iv) 음이온성 중합체를 포함하고/하거나;
    (b) 40℃에서 적어도 3개월의 저장 안정성을 갖는, 경구 투여용 약제학적 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 카복실 그룹, 설포닐 그룹, 설페이트 그룹 및 포스포릴 그룹으로부터 선택되는 음이온성 관능 그룹을 포함하는, 약제학적 투여형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 음이온성 중합체는 아크릴산, 알킬 아크릴레이트 및 알킬 알크아크릴레이트, 또는 이들의 배합물로부터 선택되는 단량체로부터 유도되는, 약제학적 투여형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따라, 상기 약리학적 활성 성분인 오피오이드 작용제의 시험관내 방출 프로파일은, 상기 오피오이드 길항제 및/또는 상기 혐오제의 시험관내 방출 프로파일에 본질적으로 부합하는, 약제학적 투여형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분인 오피오이드 작용제 및 상기 오피오이드 길항제 및/또는 상기 혐오제는, 상기 약제학적 투여형 전체에 걸쳐 균질하게 분포되거나, 또는, 상기 약제학적 투여형이 필름 코팅을 포함하는 경우에는 상기 약제학적 투여형의 피복된 코어 전체에 걸쳐 균질하게 분포되는, 약제학적 투여형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분인 오피오이드 작용제 및 상기 오피오이드 길항제 및/또는 상기 혐오제는 상기 폴리알킬렌 옥사이드 및 상기 음이온성 중합체를 포함하는 장기 방출형 매트릭스 내에 매립되는, 약제학적 투여형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회 또는 1일 2회 투여되도록 구성되는, 약제학적 투여형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단일체(monolithic)인, 약제학적 투여형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 30중량%이고/이거나, 상기 음이온성 중합체의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 5.0±4.5중량% 범위 내인, 약제학적 투여형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 열성형된, 약제학적 투여형.
  11. 제10항에 있어서, 핫-멜트(hot-melt) 압출된, 약제학적 투여형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 탬퍼-저항성(tamper-resistant)인, 약제학적 투여형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분은 옥시코돈 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인, 약제학적 투여형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 사이클라자신, 레발로르판, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제 및/또는 산화방지제를 함유하는, 약제학적 투여형.
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