KR20140053159A - 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 정제의 총 중량의 ⅓을 초과하는 양의 매트릭스 재료; 및 정제의 총 중량의 ⅔ 미만의 양의 복수개의 피복된 미립자(상기 미립자는 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하고, 상기 매트릭스 재료 내에 불연속 상을 형성한다)를 포함하고, 바람직하게는 시험관내 조건하에서 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따르는 상기 약리학적 활성 화합물의 즉시 방출을 제공하는, 탬퍼-저항성 정제에 관한 것이다.

Description

즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제{TAMPER-RESISTANT TABLET PROVIDING IMMEDIATE DRUG RELEASE}

본 발명은, 매트릭스 재료, 및 약리학적 활성 화합물을 포함하고 상기 매트릭스 재료 내에 불연속 상(discontinuous phase)을 형성하는 복수개의 피복된 미립자들을 포함하고, 바람직하게는 시험관내 조건하에 상기 약리학적 활성 화합물의 즉시 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제(tamper-resistant tablet)들에 관한 것이다.

다수의 약리학적 활성 물질들은 남용되거나 오용될 가능성이 있는데, 즉 이들은 이들의 의도된 용도와 일관되지 않는 효과들을 야기하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 중증 내지 극도의 중증 통증을 억제하는 데 우수한 효능을 나타내는 오피오이드(opioid)는 취기와 유사한 도취 상태를 유도하기 위해 빈번하게 남용된다. 특히, 향정신성 효과를 갖는 활성 물질들이 이에 따라 남용된다.

남용을 가능케 하기 위해, 남용자들은 정제들 또는 캡슐제들과 같은 상응하는 용량형을 파쇄(예를 들어, 분쇄)하고, 이렇게 하여 수득된 분말로부터, 바람직하게는 수성 액체를 사용하여 활성 물질을 추출하고, 임의로 탈지면 또는 셀룰로스 와딩(cellulose wadding)을 통해 여과한 후, 수득된 용액을 비경구, 특히 정맥내로 투여한다. 이러한 타입의 용량형은 경구 남용에 비해 활성 물질의 훨씬 더 빠른 확산을 유도하여, 남용자들이 원하는 결과, 즉 쾌감(kick)을 갖게 한다. 이러한 쾌감 또는 이들 취기와 유사한 도취 상태는 분말화된 용량형을 비강으로 투여하는 경우, 즉 코로 들이마시는 경우에도 도달된다.

약물 남용을 피하기 위한 다양한 개념이 개발되어 왔다.

용량형에 혐오제 및/또는 길항제를 혼입시켜서, 용량형이 탬퍼링될 때 이들이 오로지 이들의 혐오 및/또는 길항 효과만을 야기하도록 하는 것이 제안되었다. 그러나, 이러한 혐오제의 존재는 대체로 바람직하지 않으며, 혐오제 및/또는 길항제에 의존하지 않고도 충분한 탬퍼-저항성을 제공하는 것이 요구되고 있다.

남용을 방지하기 위한 또 다른 개념은 약제학적 용량형의 기계적 특성들, 특히 증가된 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성)에 의존한다. 이러한 약제학적 용량형의 주요 이점은, 모르타르에서의 분쇄 또는 해머를 사용한 파쇄와 같은 통상적인 수단에 의한 세분화(comminuting), 특히 미분화(pulverization)가 불가능하거나 적어도 실질적으로 방해된다는 것이다. 따라서, 잠재적인 남용자가 통상적으로 이용가능한 수단에 의해 용량형을, 남용에 필요해서, 미분화하는 것이 방지되거나 적어도 복잡해진다.

이러한 약제학적 용량형들은, 이들이 통상적인 수단에 의해 분말화될 수 없고, 이로써 분말화된 형태로, 예를 들어, 비강내로 투여될 수 없기 때문에, 이에 함유된 약리학적 활성 화합물의 약물 남용을 피하는 데 유용하다. 이들 약제학적 용량형의 기계적 특성들, 특히 높은 파괴 강도로 인해 이들은 탬퍼-저항성이다. 이러한 탬퍼-저항성 약제학적 용량형의 맥락에서, 예를 들어, 국제 공개공보 WO 제2005/016313호, WO 제2005/016314호, WO 제2005/063214호, WO 제2005/102286호, WO 제2006/002883호, WO 제2006/002884호, WO 제2006/002886호, WO 제2006/082097호, WO 제2006/082099호 및 WO2009/092601호를 참조할 수 있다.

남용으로부터 보호된 이들 용량형들은 남용 가능성을 갖는 활성 물질의 제어된, 바람직하게는 지연된 방출에 의해 차별화된다. 그러나, 활성 물질의 신속한 방출은 다수의 치료학적 적용분야, 예를 들어, 남용 가능성을 갖는 활성 물질을 사용하는 통증 완화에 필요하다.

국제 공개공보 WO 제2010/140007호에는 약물을 포함하는 용융-압출된 피복되지 않은 미립자들을 포함하는 용량형이 기재되어 있는데, 여기서, 상기 용융-압출된 미립자들은 매트릭스 중에 불연속 상으로서 존재한다. 상기 용량형들은 약물의 지속적 방출을 제공한다.

국제 공개공보 WO 제2008/107149호에는, 남용 가능성을 갖는 하나 이상의 활성 물질, 적어도 하나의 합성 또는 천연 중합체, 및 적어도 하나의 붕해제를 함유하는, 남용이 방해된 다중미립자 용량형이 기재되어 있는데, 상기 정제의 개별 입자들은 적어도 500N의 파괴 강도와, 45분 후 적어도 75%의 활성 물질 방출률을 갖는다. 예시된 캡슐제는 약리학적 활성 화합물의 신속한 방출을 제공한다.

미국 특허출원 공보 US 제2010/0092553호 및 미국 특허출원 공보 US 제2007/224129 A1호에는 이의 조성 및 구조로 인해 오용을 피할 수 있는 고체 다중미립자 경구 약제학적 형태가 기재되어 있다. 상기 미세입자들은 약물의 변형된 방출을 보장하는 매우 두꺼운 피복물 층을 갖고, 동시에, 피복된 미세입자에 파쇄 저항성을 부여하여 오용을 피한다.

국제 공개공보 WO 제2008/033523호에는 적어도 남용에 취약한 하나의 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있는 과립물을 포함할 수 있는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 상기 입자는 알코올 용해성 및 알코올 불용성 및 적어도 부분적으로 수용성 재료를 둘 다 함유한다. 상기 재료들은 둘 다 알코올과 물의 존재하에 과립화된다. 상기 과립물은 또한 파쇄 저항성을 나타내는 상기 과립물 위의 피복물을 포함할 수 있다. 상기 과립 위의 재료 침착은 알코올계 용매를 사용하여 수행된다.

그러나, 캡슐제의 특성들은 모든 측면에서, 예를 들어, 붕해 시간, 환자 순응도(예: 삼킴 가능성) 및 제조의 용이성에 관해 만족스럽지 못하다. 또한, 캡슐제는 젤라틴을 빈번하게 함유하여, 이에 의해 소 해면상 뇌병증(BSE 또는 TSE)의 위험을 야기한다. 탬퍼-저항성 용량형에 관한 한, 캡슐제는 전형적으로 쉽게 개봉될 수 있어서 임의의 기계적 충격을 가할 필요 없이 성분들을 분말 또는 미립자 형태로 방출할 수 있기 때문에 불리하다. 상이한 타입의 성분들, 예를 들어, 약물-함유 입자 뿐만 아니라 약물-비함유 입자가 캡슐제에 함유된 경우, 잠재적 남용자는 상이한 타입의 온전한 비붕괴 성분들을 (예를 들어, 이들의 색상, 크기 또는 기타 거시적 특성들에 따라) 육안으로 식별하여 이들을 수동으로 분리할 가능성이 있을 수도 있다.

그러나, 이들 탬퍼-저항성 용량형의 특성들은 모든 측면에서 만족스럽지 못하다. 파쇄 저항성을 갖고 가능한 한 신속하게 약리학적 활성 화합물을 방출(즉시 방출)하는, 즉 약 30분 내지 45분째에 또는 이보다 더 일찍 85% 내지 100%에 도달하는 점진적 증가를 나타내는 탬퍼-저항성 용량형이 요구되고 있다. 상기 용량형은 유리하게는 경구로 용이하게 섭취될 수 있는 모양, 크기 및 중량이어야 한다. 물론, 상기 용량형은 또한 비용 효율적 방식으로 용이하게 제조되어야 한다. 정맥내 투여에 의한 남용에 적합한 제형을 제조하기 위해 용량형을 탬퍼링하고자 할 때, 시린지를 사용하여 나머지 부분으로부터 분리될 수 있는 제형의 액체 부분은 가능한 한 적어야 하는데, 예를 들어, 이것은 초기에 용량형에 함유된 약리학적 활성 화합물의 20중량% 이하로 함유되어야 한다.

그러나, 기능적으로 피복된 미세입자들 또는 과립들의 제조는, 증기 폭발을 방지하기 위한 막대한 조치를 필요로 하는, 유기물 분무 과정으로 필름-피복물을 도포함에 의해 과도한 제조 작업과 관련하여 만족스럽지 않다. 환경 및 독성 관점에서, 유기 용매의 사용은 더 바람직하지 않다. 게다가, 일반적으로 기능성 필름 코트의 도포는 기능성 장벽의 완전한 상태를 보장하기 위해 많은 작업을 필요로 하고, 따라서 높은 제조 비용을 발생시키는 생산 단계이다.

본 발명에 따른 목적은, 약리학적 활성 화합물의 신속한 방출을 제공하고 선행 기술의 탬퍼-저항성 약제학적 용량형에 비해 이점을 갖는 탬퍼-저항성 약제학적 용량형들을 제공하는 것이다.

상기 목적은 특허청구범위에 의해 달성된다.

본 발명은, 탬퍼-저항성 정제, 바람직하게는 경구 투여용 탬퍼-저항성 정제로서,

(i) 상기 정제의 총 중량의 ⅓을 초과하는 양의 매트릭스 재료; 및

(ii) 상기 정제의 총 중량의 ⅔ 미만의 양의 복수개의 피복된 미립자(상기 미립자는 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하고, 상기 매트릭스 재료 내에 불연속 상(discontinuous phase)을 형성한다)

를 포함하고,

시험관내 조건하에서 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따르는 상기 약리학적 활성 화합물의 즉시 방출을 제공하는, 탬퍼-저항성 정제, 바람직하게는 경구 투여용 탬퍼-저항성 정제에 관한 것이다.

놀랍게도, 탬퍼-저항성 용량형의 시험관내 방출 프로파일은, 약리학적 활성 화합물을 함유하는 미립자를 매트릭스 재료에 매립(embedding)시키고, 상기 피복된 미립자에 대한 상기 매트릭스 재료의 상대적 중량비를 증가시킴으로써 가속화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

또한, 놀랍게도, 임의로 예비-압착 또는 예비-과립화된 형태의 매트릭스 재료의 혼합물을 피복된 미립자와 혼합한 다음, 이것을 정제로 되도록 압착시킬 수 있고, 상기 정제는 다시 우수한, 즉 가속화된 붕해 시간 및 시험관내 방출 특성들을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.

추가로, 놀랍게도, 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성(tablettability)) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하는 경구 용량형이 고안될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

특히, 놀랍게도, 미립자들에 대해, 피복물, 바람직하게는 수용성 중합체를 포함하는 피복재를 갖는 피복물이 제공되는 경우 붕해 및 약물 방출이 촉진될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예상치 못하게도, 상기 피복물의 용해는 붕해 및 약물 방출 각각을 추가로 방해하는 것이 아니라, 이들의 상당한 촉진을 유발하는 것으로 밝혀졌다.

도 1은 본 발명에 따른 정제의 바람직한 양태를 개략적으로 예시한다.
도 2는 본 발명에 따른 정제의 또 다른 바람직한 양태를 개략적으로 예시한다.
도 3은 상이한 조성 및 미립자 크기를 갖는 본 발명에 따른 상이한 정제들의 시험관내 방출 프로파일을 도시한 것이다.
도 4는 상이한 조성을 갖는 본 발명에 따른 상이한 정제들의 시험관내 방출 프로파일을 도시한 것이다.
도 5는 파괴 강도 시험 수행 시의 본 발명에 따른 정제들에 함유된 미립자들의 거동, 특히 이들의 변형성(deformability)을 예시한다.
도 6은 파괴 강도 시험 수행 시의 통상적 미립자들의 거동을 예시한다.
도 7은 통상적 미립자들의 기계적 특성들을 측정함으로써 수득된 거리-힘 다이어그램을 도시한 것이다.
도 8은 본 발명에 따른 미립자들의 기계적 특성들을 측정함으로써 수득된 거리-힘 다이어그램을 도시한 것이다.
도 9는 본 발명에 따른 미립자들의 기계적 특성들을 측정함으로써 수득된 거리-힘 다이어그램을 도시한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "정제"란, 약리학적 활성 화합물을 포함하고 실제로 환자에게 투여되거나 환자에 의해 섭취되는 약제학적 개체(entity)를 나타낸다. 이것은 이의 제조 시에 압축 또는 몰딩될 수 있고, 거의 모든 크기, 모양, 중량 및 색상의 것일 수 있다. 대부분의 정제들은 통째로 삼키도록 의도되며, 따라서 본 발명에 따른 바람직한 정제는 경구 투여용으로 고안된다. 그러나, 달리, 정제들은 입안에서 녹이거나, 씹어먹거나, 삼키기 전에 액체에 용출될 수 있고, 일부는 체강 내에 위치될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 협측, 설측, 직장 또는 질 투여용으로 조정(adapted)될 수 있다. 이식도 가능하다.

본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 MUPS 제형(다중 단위 펠릿 시스템)으로서 간주될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 단일체(monolithic)이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 단일체가 아니다. 이와 관련하여, 단일체란, 바람직하게는, 정제가 연결부 또는 이음매 없이 특정 재료로 형성 또는 구성되거나, 또는 단일 단위로 이루어지거나 구성된 것을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 캡슐제에 비해 비교적 높은 밀도를 갖는 치밀한 압착 단위 내에 모든 성분들을 함유한다.

본 발명에 따른 정제들은 상이한 모폴로지(morphology) 및 특성들을 갖는 하위단위들, 즉 약물-함유 미립자들 및 매트릭스 재료를 포함하고, 여기서, 상기 피복된 미립자들은 상기 매트릭스 재료 내에 불연속 상을 형성한다. 상기 피복된 미립자들은 전형적으로 상기 매트릭스 재료의 기계적 특성들과는 상이한 기계적 특성들을 갖는다. 바람직하게는, 상기 피복된 미립자들은 상기 매트릭스 재료보다 더 높은 기계적 강도를 갖는다. 본 발명에 따른 정제들 내의 피복된 미립자들은 고체 상태 핵 자기 공명 분광법, 래스터(raster) 전자 현미경 검사, 테라헤르츠 분광법 등과 같은 통상적인 수단에 의해 가시화될 수 있다.

본 발명에 따른 정제들의 이점은, 동일한 미립자들이 상이한 양으로 매트릭스 재료와 혼합될 수 있어, 이에 의해 상이한 강도의 정제들이 제조될 수 있다는 것이다.

본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 0.01 내지 1.5g 범위, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.2g 범위, 더욱 더 바람직하게는 0.1g 내지 1.0g 범위, 보다 더 바람직하게는 0.2g 내지 0.9g 범위, 가장 바람직하게는 0.3g 내지 0.8g 범위의 총 중량을 갖는다. 바람직한 양태에서, 총 정제 중량은 500±450㎎, 더욱 바람직하게는 500±300㎎, 더욱 더 바람직하게는 500±200㎎, 보다 더 바람직하게는 500±150㎎, 가장 바람직하게는 500±100㎎, 특히 500±50㎎ 범위 내이다.

놀랍게도, 정제의 총 크기의 함수인 총 정제 중량은, 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하도록 최적화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 원형 정제이다. 이러한 양태의 정제들은 바람직하게는 약 1㎜ 내지 약 30㎜ 범위, 특히 약 2㎜ 내지 약 25㎜, 더욱 특히 약 5㎜ 내지 약 23㎜, 더욱 더 특히 약 7㎜ 내지 약 13㎜ 범위의 직경; 및 약 1.0㎜ 내지 약 12㎜ 범위, 특히 약 2.0㎜ 내지 약 10㎜, 더욱 특히 3.0㎜ 내지 약 9.0㎜, 심지어 추가로 특히 약 4.0㎜ 내지 약 8.0㎜ 범위의 두께를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 장방형 정제이다. 이러한 양태의 정제들은 바람직하게는 약 1㎜ 내지 약 30㎜, 특히 약 2㎜ 내지 약 25㎜, 더욱 특히 약 5㎜ 내지 약 23㎜, 더욱 더 특히 약 7㎜ 내지 약 20㎜ 범위의 길이방향 연장부(세로방향 연장부); 약 1㎜ 내지 약 30㎜ 범위, 특히 약 2㎜ 내지 약 25㎜, 더욱 특히 약 5㎜ 내지 약 23㎜, 더욱 더 특히 약 7㎜ 내지 약 13㎜ 범위의 폭; 및 약 1.0㎜ 내지 약 12㎜ 범위, 특히 약 2.0㎜ 내지 약 10㎜, 더욱 더 특히 3.0㎜ 내지 약 9.0㎜, 심지어 추가로 특히 약 4.0㎜ 내지 약 8.0㎜ 범위의 두께를 갖는다.

본 발명에 따른 정제들에는 임의로 통상적인 피복물이 부분적으로 또는 전체적으로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 정제들은 바람직하게는 통상적인 필름 피복 조성물로 필름 피복된다. 적합한 피복재는, 예를 들어, Opadry^® 및 Eudragit^®의 상품명으로 시판된다.

적합한 재료의 예에는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들어, 메틸-셀룰로스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들어, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제가 포함된다.

특히 바람직한 양태에서, 상기 피복물은 수용성이다. 바람직한 양태에서, 상기 피복물은 부분 가수분해된 폴리비닐 알코올과 같은 폴리비닐 알코올을 기본으로 하고, 마크로골 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 안료를 추가로 함유할 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 피복물은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 바람직하게는 3 내지 15mPas의 점도를 갖는 하이프로멜로스 타입 2910을 기본으로 한다.

상기 피복물은 위액에 내성일 수 있고, 방출 환경의 pH 값의 작용으로 용해될 수 있다. 이러한 피복물을 사용함으로써, 본 발명에 따른 정제는 용출되지 않은 채로 위장을 통과하고 장내에서만 활성 화합물이 방출된다는 것을 보장할 수 있다. 위액에 내성인 피복물은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해된다.

상기 피복물은 또한, 예를 들어, 심미적 인상 및/또는 정제들의 맛 및 삼킴의 용이성을 개선시키기 위해 도포될 수 있다. 본 발명에 따른 정제들의 피복은 또 다른 목적들, 예를 들어, 안정성 및 저장 수명을 개선시키는 기능도 할 수 있다. 적합한 피복 제형은 필름 형성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 알코올 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예: 하이프로멜로스), 가소제, 예를 들어, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 불투명화제, 예를 들어, 이산화티탄, 및 필름 평활화제, 예를 들어, 활석을 포함한다. 적합한 피복물 용매는 물 뿐만 아니라 유기 용매이다. 유기 용매의 예는 알코올, 예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올, 케톤, 예를 들어, 아세톤, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드이다. 본 발명에 따른 피복 정제들은, 바람직하게는 먼저 코어를 제조한 다음, 상기 코어를 피복 팬(pan)에서의 피복과 같은 통상적인 기법들을 사용하여 피복함으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "탬퍼-저항성"이란, 모르타르에서의 분쇄 또는 해머를 사용한 파쇄와 같은 통상적인 수단에 의한 오용 또는 남용(특히 비강 및/또는 정맥내 투여를 위한)에 적합한 형태로의 전환에 대해 저항성인 정제를 나타낸다. 이와 관련하여, 정제 자체는 통상적인 수단들에 의해 파쇄될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 정제에 함유된 피복된 미립자들은 이들이 통상적인 수단에 의해 더이상 미분화될 수 없도록 하는 기계적 특성들을 나타낸다. 상기 피복된 미립자들은 거시적 크기이고 약리학적 활성 화합물을 함유하기 때문에, 이들은 비강으로 투여될 수 없어, 이에 따라 상기 정제는 탬퍼-저항성이 된다. 바람직하게는, 정맥내 투여에 의한 남용에 적합한 제형을 제조하기 위해 용량형을 탬퍼링하고자 할 때, 시린지를 사용하여 나머지 부분으로부터 분리될 수 있는 제형의 액체 부분은 가능한 한 적어야 하는데, 바람직하게 이것은 초기에 함유된 약리학적 활성 화합물의 20중량% 이하, 더욱 바람직하게는 15중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 10중량% 이하, 가장 바람직하게는 5중량% 이하로 함유된다. 바람직하게는, 이러한 특성은, (i) 온전한 또는 수동으로 세분화된 정제를 정제수 5㎖에 2 스푼을 사용하여 분산시키고, (ii) 상기 액체를 이의 비등점까지 가열하고, (iii) 정제수를 추가로 첨가하지 않고서 상기 액체를 차폐 용기에서 5분 동안 비등시키고, (iv) 상기 고온 액체를 시린지(담배 필터가 장착된 니들 21G) 내로 흡인시키고, (v) 상기 시린지 내의 액체에 함유된 약리학적 활성 화합물의 양을 측정함으로써 시험된다.

추가로, 해머 또는 모르타르를 사용하여 정제를 붕괴시키고자 할 때, 피복된 미립자는 또한, 상황에 따라, 서로 부착되어, 이에 의해 집합체 및 응집물(이들 각각은 미처리 피복된 미립자에 비해 크기가 더 크다)를 형성할 수 있는 경향이 있다.

본 발명에 따른 정제들이 투여될 수 있는 대상자는 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 대상자는 동물, 더욱 바람직하게는 사람이다.

본 발명에 따른 정제들에서, 피복된 미립자들은 매트릭스 재료에 혼입된다. 거시적 관점으로부터, 상기 매트릭스 재료는 바람직하게는 연속 상을 형성하고, 여기에 피복된 미립자가 불연속 상으로서 매립된다.

바람직하게는, 상기 매트릭스 재료는 균질한 합착 덩어리(coherent mass), 바람직하게는 고체 성분들의 균질한 혼합물이고, 여기에 피복된 미립자들이 매립됨으로써 피복된 미립자들이 서로 공간적으로 분리된다. 피복된 미립자들의 표면이 서로 접촉하거나 적어도 매우 인접해 있을 수 있더라도, 복수개의 피복된 미립자들은 바람직하게는 정제 내에서 단일 연속적 합착 덩어리로서 간주될 수 없다.

환언하면, 본 발명에 따른 정제는, 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드가 바람직하게는 균질하게 함유되어 있는 제1 타입의 용적 구성 요소(volume element)(들)로서의 피복된 미립자와, 상기 피복된 미립자들을 형성하는 재료와는 상이한 제2 타입의 용적 구성 요소로서의 매트릭스 재료(이것은 바람직하게는 약리학적 활성 화합물, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하지 않지만, 임의로 폴리에틸렌 옥사이드와는 분자량이 상이한 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다)를 포함한다.

본 발명에 따른 정제 중의 매트릭스 재료의 목적은 신속한 붕해와, 붕해된 정제로부터의, 즉 피복된 미립자로부터의 약리학적 활성 화합물의 신속한 후속 방출을 보장하는 것이다. 따라서, 매트릭스 재료는 바람직하게는 붕해 및 약물 방출에 대해 각각 저지 효과를 가질 수 있는 임의의 부형제를 함유하지 않는다. 따라서, 매트릭스 재료는 바람직하게는 제형의 지속 방출에서 매트릭스 재료로서 전형적으로 사용되는 임의의 중합체를 함유하지 않는다.

도 1은 본 발명에 따른 정제의 바람직한 양태를 개략적으로 예시한다. 정제(1)는 매트릭스 재료(3) 내의 불연속 상을 형성하는 코어(2a) 및 피복물(2b)을 갖는 복수개의 피복된 미립자(2)들을 함유하고, 상기 매트릭스 재료는 다시 연속 상을 형성한다.

본 발명에 따른 탬퍼-저항성 정제는 상기 매트릭스 재료를 정제의 총 중량의 ⅓을 초과하는 양으로 포함한다.

놀랍게도, 상기 정제 중의 매트릭스 재료의 함량은 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하도록 최적화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

바람직하게는, 상기 매트릭스 재료의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 35중량%, 적어도 37.5중량% 또는 적어도 40중량%; 더욱 바람직하게는 적어도 42.5중량%, 적어도 45중량%, 적어도 47.5중량% 또는 적어도 50중량%; 더욱 더 바람직하게는 적어도 52.5중량%, 적어도 55중량%, 적어도 57.5중량% 또는 적어도 60중량%; 보다 더 바람직하게는 적어도 62.5중량%, 적어도 65중량%, 적어도 67.5중량% 또는 적어도 60중량%; 가장 바람직하게는 적어도 72.5중량%, 적어도 75중량%, 적어도 77.5중량% 또는 적어도 70중량%; 특히 적어도 82.5중량%, 적어도 85중량%, 적어도 87.5중량% 또는 적어도 90중량%이다.

바람직하게는, 상기 매트릭스 재료의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 90중량%, 최대 87.5중량%, 최대 85중량%, 또는 최대 82.5중량%; 더욱 바람직하게는 최대 80중량%, 최대 77.5중량%, 최대 75중량% 또는 최대 72.5중량%; 더욱 더 바람직하게는 최대 70중량%, 최대 67.5중량%, 최대 65중량% 또는 최대 62.5중량%; 보다 더 바람직하게는 최대 60중량%, 최대 57.5중량%, 최대 55중량% 또는 최대 52.5중량%; 가장 바람직하게는 최대 50중량%, 최대 47.5중량%, 최대 45중량% 또는 최대 42.5중량%; 특히 최대 40중량%, 최대 37.5중량%, 또는 최대 35중량%이다.

바람직한 양태에서, 상기 매트릭스 재료의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 40±5중량%, 더욱 바람직하게는 40±2.5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 매트릭스 재료의 함량은 45±10중량%, 더욱 바람직하게는 45±7.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 45±5중량%, 가장 바람직하게는 45±2.5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 매트릭스 재료의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 50±10중량%, 더욱 바람직하게는 50±7.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±5중량%, 가장 바람직하게는 50±2.5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 매트릭스 재료의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 55±10중량%, 더욱 바람직하게는 55±7.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±5중량%, 가장 바람직하게는 55±2.5중량% 범위 내이다.

바람직하게는, 상기 매트릭스 재료는 적어도 2개의 상이한 성분, 더욱 바람직하게는 적어도 3개의 상이한 성분의 혼합물, 바람직하게는 균질한 혼합물이다. 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료의 모든 성분은 매트릭스 재료에 의해 형성된 연속 상 중에 균질하게 분포된다.

바람직한 양태에서, 상기 매트릭스 재료의 모든 성분들의 혼합물은 블렌딩되고, 분말로서, 즉 예비-압착되지 않은 형태로 사용되고, 이어서 약리학적 활성 화합물 및 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하는 미립자들과 혼합된 다음, 정제로 되도록 압축된다. 타정기를 적절하게 조절하는 경우, 유럽 약전 2.9.40 "Uniformity of Dosage Units"(UDU)에 따르는 약 5 내지 6의 허용값을 갖는 정제가 수득될 수 있다. 진동은 (예를 들어, 호퍼와 타정기를 탈결합시킴으로써) 최대한의 정도까지 방지되어야 하고, 장치 부품들의 간격은 가능한 한 작아야 한다. 예를 들어, 26개의 스테이션(station)을 갖는 회전 타정기 IMA S250 플러스에서는, 다음의 파라미터들이 적합하다: 원형 펀치 10㎜ 직경, 디보싱(debossing)을 갖지 않는 곡률 반경 8㎜; 충전 곡선(fill curve) 13㎜; 정제 중량 500㎎; 속도: 시간당 13700 내지 13800개의 정제; 예비 압축력 4.7kN; 본 압축력 6.7kN 및 8.7kN; 충전 깊이 14.5㎜ 및 15㎜; 정제 바(tablet bar)의 높이(예비 압축): 3.5㎜; 정제 바의 높이(본 압축): 3.3㎜ 및 3.1㎜; 공급기(Filomat)의 회전 속도: 40rmp.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 매트릭스 재료는 또한 미립자 형태로 제공되는데, 즉 본 발명에 따른 정제의 제조 과정에서, 매트릭스 재료의 성분들을 바람직하게는 미립자로 되도록 가공하고, 이어서 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하는 피복된 미립자들과 혼합한 다음, 정제로 되도록 압축시킨다.

바람직하게는, 상기 매트릭스 재료의 미립자들의 평균 크기는 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하는 피복된 미립자의 평균 크기의 ±60%, 더욱 바람직하게는 ±50%, 더욱 더 바람직하게는 ±40%, 보다 더 바람직하게는 ±30%, 가장 바람직하게는 ±20%, 특히 ±10% 범위 내이다.

놀랍게도, 이러한 방식을 진행하는 경우, 피복된 미립자들을 미립자 형태의 매트릭스 재료와 블렌딩할 때의 분리(segregation) 현상이 감소하거나 심지어 완전히 억제될 수 있고, 이에 의해 본 발명에 따른 정제의 함량 균일성이 실질적으로 개선될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

이것은, 혼합하고 정제로 압축하고자 하는 미립자들이 클수록 전형적으로는 함량 균일성 요건을 만족시키기가 더 어렵기 때문에 특히 놀랍다. 통상적인 정제들에 비해, 본 발명에 따른 정제들은 비교적 큰 피복된 미립자들과, 임의로 또한 매트릭스 재료의 비교적 큰 예비-압착된 미립자들로부터 제조된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제들의 함량 균일성에 대한 AV(허용값)는 최대 15, 더욱 바람직하게는 최대 14, 더욱 더 바람직하게는 최대 13, 보다 더 바람직하게는 최대 12, 훨씬 더 바람직하게는 최대 11, 가장 바람직하게는 최대 10, 특히 최대 9이다. AV를 측정하기 위한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, AV는 유럽 약전에 따라 측정된다.

본 발명에 따른 정제들의 이러한 바람직한 양태가 도 2에 개략적으로 예시되어 있다. 정제(1)는 매트릭스 재료(3) 내의 불연속 상을 형성하는 코어(2a) 및 피복물(2b)을 갖는 복수개의 피복된 미립자(2)들을 함유하고, 상기 매트릭스 재료는 다시 연속 상을 형성하고, 또한 미립자 형태로 제공되며, 개별 미립자들은 경계부(4)에서 서로 친밀하게 접촉한다. 매트릭스 재료의 미립자가 전형적으로 피복된 미립자(2)들의 것보다 더 낮은 기계적 강도를 갖기 때문에, 매트릭스 재료의 미립자들은 압축에 의한 정제의 제조 과정에서 변형된다.

상기 매트릭스 재료의 미립자들은 또한, 본 발명에 따르는 피복된 미립자들의 피복재와 동일한 피복재를 사용하여 또는 다른 피복재를 사용하여 임의로 피복될 수도 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 매트릭스 재료의 미립자들은 피복되지 않는다.

매트릭스 재료의 미립자들은 과립화 및 압착과 같은 분말 혼합물로부터의 집합체 및 응집물의 제조를 위한 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다.

바람직한 양태에서, 매트릭스 재료의 모든 성분들의 혼합물을 블렌딩하고 예비-압착시켜서, 예비-압착된 매트릭스 재료를 수득한다.

이러한 예비-압착된 매트릭스 재료의 제조에 적합한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 예비-압착은 건식 과립화, 바람직하게는 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압착에 의해 진행된다. 이 방식을 진행할 때, 공정 파라미터들은 전형적으로 목적하는 특성들을 달성하도록 조절되어야 한다(하기 참조). 전형적인 공정 파라미터는 압착력(바람직하게는 2 내지 12kN 범위 내로 조절됨), 롤러 변위(roller displacement)(바람직하게는 2 내지 5㎜ 범위 내로 조절됨) 및 과립 체(sieve)(바람직하게는 1.0 내지 2.0㎜ 범위 내로 조절됨)이다. 예비-압착된 재료의 목적하는 특성에는 입자 크기 및 미세 입자의 함량이 주로 포함된다. 밀도도 또한 하나의 역할을 할 수 있다. 입자 크기는 바람직하게는 미립자 크기에 대한 범위 내이다(바람직하게는 0.8×0.8㎜의 치수를 갖는 미립자에 대해 적어도 60% > 700㎛). 미세 입자(즉, 600㎛ 미만의 크기를 갖는 입자)의 함량은 바람직하게는 최대 40%, 더욱 바람직하게는 최대 30%, 가장 바람직하게는 최대 20%이다. 상기 목적하는 특성들에 대한 상기 공정 파라미터들의 효과는 당업자에 의해 관례적 실험을 통해 용이하게 측정될 수 있다.

또 다른 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료의 모든 성분들의 혼합물을 건식 과립화시켜서, 과립화된 매트릭스 재료를 수득한다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료의 모든 성분들의 혼합물을 비수성 용매(예: 에탄올)를 사용하여 습식 과립화시켜서, 또 다른 과립화된 매트릭스 재료를 수득한다. 그러나, 수성 과립화는 전형적으로 정제의 붕해에 악영향을 미치기 때문에 피하는 것이 바람직하다. 또 다른 보다 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료의 모든 성분들의 혼합물을, 예를 들어, 압출기, 가열식 고전단 혼합기 또는 과립화기를 사용하여 용융 과립화시킨다.

이미 상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 정제 중의 매트릭스 재료는 신속한 붕해와, 붕해된 정제로부터의, 즉 피복된 미립자들로부터의 약리학적 활성 화합물의 신속한 후속 방출을 보장해야 한다. 따라서, 매트릭스 재료는 바람직하게는 붕해 및 약물 방출에 대해 각각 지연 효과(retardant effect)를 가질 수 있는 임의의 부형제를 함유하지 않는다. 또한, 매트릭스 재료는 바람직하게는 임의의 약리학적 활성 화합물을 함유하지 않는다.

바람직하게는, 매트릭스 재료는 붕해제를 포함한다. 적합한 붕해제는 당업자에게 공지되어 있고, 바람직하게는 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC)(예: 크로스카멜로스, Ac-Di-Sol^®); 가교결합된 카제인(예: Esma-Spreng^®); 대두로부터 수득되는 폴리사카라이드 혼합물(예: Emcosoy^®); 예비처리된 옥수수 전분(예: Amijel^®); 나트륨 알기네이트; 폴리비닐피롤리돈(PVP)(예: Kollidone^®, Polyplasdone^®, Polydone^®); 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(PVP CI)(예: Polyplasdone^® XL); 전분 및 나트륨 카복시메틸 전분과 같은 예비처리된 전분(예: Explotab^®, Prejel^®, Primotab^® ET, Starch^® 1500, Ulmatryl^®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가교결합된 중합체, 특히 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC) 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(PVP CI)이 특히 바람직한 붕해제이다.

바람직하게는, 붕해제는 매트릭스 재료 내에 함유되고, 본 발명에 따른 정제의 피복된 미립자에는 함유되지 않는다.

바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 붕해제의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 5±4중량%, 더욱 바람직하게는 5±3중량%, 더욱 더 바람직하게는 5±2.5중량%, 보다 더 바람직하게는 5±2중량%, 가장 바람직하게는 5±1.5중량%, 특히 5±1중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 붕해제의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 7.5±4중량%, 더욱 바람직하게는 7.5±3중량%, 더욱 더 바람직하게는 7.5±2.5중량%, 보다 더 바람직하게는 7.5±2중량%, 가장 바람직하게는 7.5±1.5중량%, 특히 7.5±1중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 붕해제의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 10±4중량%, 더욱 바람직하게는 10±3중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±2.5중량%, 보다 더 바람직하게는 10±2중량%, 가장 바람직하게는 10±1.5중량%, 특히 10±1중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 붕해제의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 12.5±4중량%, 더욱 바람직하게는 12.5±3중량%, 더욱 더 바람직하게는 12.5±2.5중량%, 보다 더 바람직하게는 12.5±2중량%, 가장 바람직하게는 12.5±1.5중량%, 특히 12.5±1중량% 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 정제 중의 붕해제의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 2±1.8중량%, 더욱 바람직하게는 2±1.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 2±1.3중량%, 보다 더 바람직하게는 2±1.0중량%, 가장 바람직하게는 2±0.8중량%, 특히 2±0.5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 정제 중의 붕해제의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 4±1.8중량%, 더욱 바람직하게는 4±1.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 4±1.3중량%, 보다 더 바람직하게는 4±1.0중량%, 가장 바람직하게는 4±0.8중량%, 특히 4±0.5중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 정제 중의 붕해제의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 6±1.8중량%, 더욱 바람직하게는 6±1.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 6±1.3중량%, 보다 더 바람직하게는 6±1.0중량%, 가장 바람직하게는 6±0.8중량%, 특히 6±0.5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 정제 중의 붕해제의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 8±1.8중량%, 더욱 바람직하게는 8±1.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 8±1.3중량%, 보다 더 바람직하게는 8±1.0중량%, 가장 바람직하게는 8±0.8중량%, 특히 8±0.5중량% 범위 내이다.

바람직하게는, 매트릭스 재료는 붕해제를 하나 이상의 수불용성 약제학적 부형제, 바람직하게는 충전제/결합제 및/또는 윤활제와 함께 배합하여 포함한다.

바람직하게는, 매트릭스 재료는 충전제 또는 결합제를 포함한다. 다수의 충전제는 결합제로 간주될 수 있고 이의 역도 성립하기 때문에, 본 명세서의 목적상, "충전제/결합제"는 충전제, 결합제 또는 이들 둘 다로서 적합한 임의의 부형제를 나타낸다. 따라서, 매트릭스 재료는 바람직하게는 충전제/결합제를 포함한다.

바람직한 충전제(=충전제/결합제)는 이산화규소(예: Aerosil^®), 미세결정성 셀룰로스(예: Avicel^®, Elcema^®, Emocel^®, ExCel^®, Vitacell^®); 셀룰로스 에테르(예: Natrosol^®, Klucel^®, Methocel^®, Blanose^®, Pharmacoat^®, Viscontran^®); 만니톨; 덱스트린; 덱스트로스; 인산수소칼슘(예: Emcompress^®); 말토덱스트린(예: Emdex^®); 락토스(예: Fast-Flow Lactose^®, Ludipress^®, Tablettose^®, Zeparox^®); 폴리비닐피롤리돈(PVP)(예: Kollidone^®, Polyplasdone^®, Polydone^®); 사카로스(예: Nu-Tab^®, Sugar Tab^®); 마그네슘 염(예: MgCO₃, MgO, MgSiO₃); 전분 및 예비처리된 전분(예: Prejel^®, Primotab^® ET, Starch^® 1500)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 결합제는 알기네이트; 키토산; 및 상기 언급된 충전제들 중의 어느 것(= 충전제/결합제)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

몇몇 충전제/결합제는 또한 다른 목적으로도 작용할 수 있다. 예를 들어, 이산화규소는 활택제로서 우수한 기능을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 바람직하게는, 매트릭스 재료는 이산화규소와 같은 활택제를 포함한다.

바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 50±25중량%, 더욱 바람직하게는 50±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±15중량%, 보다 더 바람직하게는 50±10중량%, 가장 바람직하게는 50±7.5중량%, 특히 50±5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 65±25중량%, 더욱 바람직하게는 65±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 65±15중량%, 보다 더 바람직하게는 65±10중량%, 가장 바람직하게는 65±7.5중량%, 특히 65±5중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 80±19중량%, 더욱 바람직하게는 80±17.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±15중량%, 보다 더 바람직하게는 80±10중량%, 가장 바람직하게는 80±7.5중량%, 특히 80±5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 90±9중량%, 더욱 바람직하게는 90±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 90±7중량%, 보다 더 바람직하게는 90±6중량%, 가장 바람직하게는 90±5중량%, 특히 90±4중량% 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 정제 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 25±24중량%, 더욱 바람직하게는 25±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 25±16중량%, 보다 더 바람직하게는 25±12중량%, 가장 바람직하게는 25±8중량%, 특히 25±4중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 정제 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 30±29중량%, 더욱 바람직하게는 30±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±20중량%, 보다 더 바람직하게는 30±15중량%, 가장 바람직하게는 30±10중량%, 특히 30±5중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 정제 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 35±34중량%, 더욱 바람직하게는 35±28중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±22중량%, 보다 더 바람직하게는 35±16중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±4중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 정제 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 40±39중량%, 더욱 바람직하게는 40±32중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±25중량%, 보다 더 바람직하게는 40±18중량%, 가장 바람직하게는 40±11중량%, 특히 40±4중량% 범위 내이다.

바람직하게는, 충전제/결합제는 매트릭스 재료에 함유되지만, 본 발명에 따른 정제의 피복된 미립자들에는 함유되지 않는다.

바람직한 양태에서, 매트릭스의 일부(예: 총 정제 질량의 10%)를 (바람직하게는 비수성 습식 과립화에 의해, 예를 들어, 이소프로필 알코올에 의해) 피복된 미립자 위에서 과립화시키고, 이렇게 과립화된 피복된 미립자에 나머지 매트릭스 재료를 첨가하고 블렌딩한 후, 정제로 되도록 압축/가공한다. 따라서, 이러한 양태에 따르면, 미립자들이 다시 오버코팅되는 피복물에 의해 매트릭스 재료의 일부에 의해 피복되는 반면, 나머지 매트릭스 재료는 바람직하게는 비과립화 형태로 사용된다.

바람직하게는, 매트릭스 재료는, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 글리세롤 모노베헤네이트(예: Compritol^®); Myvatex^®, Precirol^®, Precirol^® Ato5; 나트륨 스테아릴푸마레이트(예: Pruv^®); 및 활석으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 희석제 또는 윤활제를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트가 특히 바람직하다. 바람직하게는, 매트릭스 재료 중의 윤활제의 함량은 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 10.0중량%, 더욱 바람직하게는 최대 7.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 5.0중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 2.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 1.0중량%, 가장 바람직하게는 최대 0.5중량%이다.

특히 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료는 붕해제, 충전제/결합제 및 윤활제의 배합물을 포함한다.

매트릭스 재료 중의 붕해제, 충전제/결합제 및 윤활제의 특히 바람직한 함량은, 매트릭스 재료의 총 중량에 대해, 이하 본원에서 정제 중의 양태 A¹ 내지 A⁶으로서 요약되어 있다.

여기서, 붕해제는 바람직하게는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(Na-CMC) 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(PVP CI)이고; 충전제/결합제는 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스 또는 미세결정성 셀룰로스와 콜로이드성 이산화규소와의 배합물이고; 윤활제는 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트이다.

본 발명에 따른 정제들의 매트릭스 재료는 당업계에서 통상적인 기타 부형제들, 예를 들어, 희석제, 결합제, 과립화 보조제, 착색제, 풍미제, 공극 형성제, 계면활성제, 활택제, 습윤-조절제 및 붕해제를 추가로 함유할 수 있다. 당업자는 이들 부형제의 각각의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

바람직한 공극 형성제에는 글루코스, 프룩토스, 만니톨, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 풀루란, 덱스트란, 수용성 친수성 중합체, 하이드록시알킬셀룰로스, 카복시알킬셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 아크릴 수지, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카보왁스, 카보폴, 디올, 폴리올, 다가 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 블럭 중합체, 폴리글리콜, 폴리(α-ω)알킬렌디올; 무기 화합물; 알칼리 금속염; 알칼리 토금속염, 또는 이들의 배합물이 제한없이 포함된다.

바람직한 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.

바람직한 양태에서, 매트릭스 재료는 이온성 계면활성제, 특히 음이온성 계면활성제를 함유한다.

적합한 음이온성 계면활성제에는 황산 에스테르, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트, 예를 들어, Texapon^® K12), 나트륨 세틸 설페이트(예: Lanette E^®), 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨); 및 상응하는 이의 칼륨 또는 칼슘 염이 제한없이 포함된다.

바람직하게는, 음이온성 계면활성제는 화학식 II-a를 갖는다.

화학식 II-a

여기서, n은 8 내지 30, 바람직하게는 10 내지 24, 더욱 바람직하게는 12 내지 18의 정수이고; M은 Li⁺, Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺ ½ Mg^{2 +} 및 ½ Ca^{2 +}로부터 선택된다.

추가의 적합한 음이온성 계면활성제에는 나트륨 글리코콜레이트(예: Konakion^® MM, Cernevit^®), 나트륨 타우로콜레이트 및 상응하는 칼륨 또는 암모늄 염을 포함하는 담즙산 염이 포함된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 매트릭스 재료는 비이온성 계면활성제를 함유한다. 적합한 비이온성 계면활성제에는,

- 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방 알코올, 예를 들어, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 세틸스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸-1-올 및 2-헥실데칸-1-올;

- 스테롤, 예를 들어, 콜레스테롤;

- 소르비탄의 부분 지방산 에스테르, 예를 들어, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노팔미테이트, 소르비탄모노스테아레이트, 소르비탄트리스테아레이트, 소르비탄모노올레에이트, 소르비탄세스퀴올레에이트 및 소르비탄트리올레에이트;

- 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 부분 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르), 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 모노에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 디에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 트리에스테르; 예를 들어, 모노- 및 트리- 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들어, Tween^® 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트], Tween^® 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄 모노라우레이트], Tween^® 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트], Tween^® 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트], Tween^® 65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리스테아레이트], Tween^® 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트], Tween 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄 모노올레에이트], 및 Tween^® 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트]를 포함하는, "폴리소르베이트"의 명칭으로 공지되고 상품명 "Tween"으로 시판되는 타입; 바람직하게는 화학식 II-b에 따른 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 모노에스테르

화학식 II-b

(여기서, (w+x+y+z)는 15 내지 100, 바람직하게는 16 내지 80, 더욱 바람직하게는 17 내지 60, 더욱 더 바람직하게는 18 내지 40, 가장 바람직하게는 19 내지 21 범위 내이고;

알킬렌은 6 내지 30개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 8 내지 24개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 10 내지 16개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 불포화된 알킬렌 그룹이다);

- 폴리옥시에틸렌글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어, 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물 및 200 내지 4000g/mol 범위의 분자량을 갖는 마크로골의 디- 및 모노에스테르, 예를 들어, 마크로골글리세롤카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤라우레이트, 마크로골글리세롤로코코에이트, 마크로골글리세롤린올레에이트, 마크로골-20-글리세롤모노스테아레이트, 마크로골-6-글리세롤카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤올레에이트; 마크로골글리세롤스테아레이트, 마크로골글리세롤하이드록시스테아레이트(예: Cremophor^® RH 40), 및 마크로골글리세롤리진올레에이트(예: Cremophor^® EL);

- 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(상기 지방산은 바람직하게는 약 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는다), 예를 들어, 마크로골올레에이트, 마크로골스테아레이트, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트, 12-하이드록시스테아르산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들어, 바람직하게는 화학식 II-c에 따른, 상품명 "Solutol HS 15"로 시판되는 공지된 타입:

화학식 II-c

(여기서, n은 6 내지 500, 바람직하게는 7 내지 250, 더욱 바람직하게는 8 내지 100, 더욱 더 바람직하게는 9 내지 75, 보다 더 바람직하게는 10 내지 50, 훨씬 더 바람직하게는 11 내지 30, 가장 바람직하게는 12 내지 25, 특히 13 내지 20의 정수이고;

m은 6 내지 28; 더욱 바람직하게는 6 내지 26, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 24, 보다 더 바람직하게는 10 내지 22, 훨씬 더 바람직하게는 12 내지 20, 가장 바람직하게는 14 내지 18, 특히 16의 정수이다);

- 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 예를 들어, 마크로골세틸스테아릴에테르, 마크로골라우릴에테르, 마크로골올레일에테르, 마크로골스테아릴에테르;

- 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블럭 공중합체(폴록사머);

- 사카로스의 지방산 에스테르; 예를 들어, 사카로스 디스테아레이트, 사카로스 디올레에이트, 사카로스 디팔미테이트, 사카로스 모노스테아레이트, 사카로스 모노올레에이트, 사카로스 모노팔미네이트, 사카로스 모노미리스테이트 및 사카로스 모노라우레이트;

- 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리글리세롤올레에이트;

- 알파-토코페릴 석시네이트의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들어, D-알파-토코페릴-PEG-1000-석시네이트(TPGS);

- 폴리글리콜화된 글리세라이드, 예를 들어, 상품명 "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" 및 "Labrasol"로 시판되는 공지된 타입들;

- 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드와의 반응 생성물, 예를 들어, 상품명 "Cremophor"로 시판되는 공지된 각종 액체 계면활성제; 및

- 다관능성 알코올의 부분 지방산 에스테르, 예를 들어, 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 예를 들어, 상품명 "Peceol"로 시판되는 공지된 글리세릴 모노올레에이트 40; 글리세롤 디베헤네이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 모노리놀레에이트; 에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌글리콜 모노팔미토스테아레이트, 펜타에리트리톨 모노스테아레이트

가 제한없이 포함된다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 매트릭스 재료는,

(i) 임의로 하이드록실 그룹을 갖는 포화 또는 불포화 C₁₂-C₁₈-지방산을 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 글리세롤과 함께 에스테르화하고/하거나(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 10 내지 40개의 에틸렌 옥사이드 단위(-CH₂CH₂O-)를 포함한다);

(ii) 하이드록실 그룹을 갖는 포화 또는 불포화 C₁₂-C₁₈-지방산의 트리글리세라이드를 에틸렌 옥사이드와 함께 에테르화하여, 폴리에틸렌 글리콜 잔기가 에테르 결합을 통해 C₁₂-C₁₈-지방산의 하이드록실 그룹에 연결되도록 함(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 잔기는 바람직하게는 30 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 단위(-CH₂CH₂O-)를 포함한다)

으로써 수득될 수 있는 계면활성제 또는 상이한 계면활성제들의 혼합물을 포함한다.

바람직한 양태에서, 계면활성제의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.001중량% 또는 적어도 0.005중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.01중량% 또는 적어도 0.05중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 0.1중량%, 적어도 0.2중량%, 또는 적어도 0.3중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.4중량%, 적어도 0.5중량%, 또는 적어도 0.6중량%, 특히 적어도 0.7중량%, 적어도 0.8중량%, 적어도 0.9중량%, 또는 적어도 1.0중량%이다.

그러나, 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제의 매트릭스 재료는 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 충전제/결합제 및 하나 이상의 윤활제로 이루어지지만, 임의의 기타 성분들은 함유하지 않는다.

특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제의 매트릭스 재료는 하나 이상의 겔-형성제 및/또는 실리콘을 함유하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "겔-형성제"는, 용매(예: 물)와의 접촉 시에 용매를 흡수하여 팽윤되고 이에 의해 점성 또는 반점성 물질을 형성하는 화합물을 나타내는 데 사용된다. 바람직한 겔-형성제는 가교결합되지 않는다. 이러한 물질은 수성 및 수성 알코올성 매질 둘 다에서 매립된 미립자로부터의 약리학적 활성 화합물의 방출을 완화시킬 수 있다. 충분히 수화됐을 때, 전형적으로는, 소정량의 가용화된 약리학적 활성 화합물을 함유할 수 있고 시린지 내로 흡인될 수 있는, 유리 용매의 양이 현저하게 감소되고/되거나 최소화된 걸쭉한 점성 용액 또는 분산액이 제조된다. 형성된 겔은 또한 약리학적 활성 화합물을 겔 구조물 내에 포집함으로써 용매로 추출가능한 약리학적 활성 화합물의 전체 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, 겔-형성제는 본 발명에 따른 정제에 탬퍼-저항성을 부여하는 데 중요한 역할을 할 수 있다.

바람직하게는 매트릭스 재료에 함유되지 않는 겔-형성제에는 약제학적으로 허용되는 중합체, 통상적으로는 하이드로겔과 같은 친수성 중합체가 포함된다. 겔-형성제의 대표적 예에는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카보머, 폴리(우론)산 및 이들의 혼합물이 포함된다.

따라서, 본 발명에 따른 정제의 피복된 미립자들에 함유되는 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 또한 바람직하게는 매트릭스 재료에 함유되지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제의 피복된 미립자에 함유되는 약리학적 활성 화합물은 또한 바람직하게는 매트릭스 재료에 함유되지 않는다.

따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제에 함유된 약리학적 활성 화합물의 총량은 매트릭스 재료 내에 불연속 상을 형성하는 피복된 미립자 내에 존재하고; 연속 상을 형성하는 매트릭스 재료는 어떠한 약리학적 활성 화합물도 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 정제는 복수개의 피복된 미립자들을 함유한다. 상기 피복된 미립자들은 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함한다. 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 화합물은 상기 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 내에 분산된다.

본 명세서의 목적상, 용어 "미립자"란, 예를 들어, 20℃ 또는 실온 또는 주위 온도에서 고체인 재료의 구별된 덩어리를 나타낸다. 바람직하게는, 미립자는 20℃에서 고체이다. 바람직하게는, 피복된 미립자들은 단일체이다. 바람직하게는, 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 피복된 미립자들 내에서 친밀하게 균질 분포되어 있어서, 피복된 미립자들은 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 부재하에 약리학적 활성 화합물이 존재하거나 약리학적 활성 화합물의 부재하에 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드가 존재하는 어떠한 세그먼트도 함유하지 않는다.

미립자가 필름 피복되고, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 바람직하게는 약제학적 용량형(정제)의 코어 내에 균질하게 분포되는데, 즉 필름 피복물은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하지 않고, 임의로 폴리알킬렌 옥사이드와는 상이한 더 낮은 분자량의 폴리알킬렌 글리콜을 함유한다. 그럼에도, 필름 피복물 자체는 당연히 하나 이상의 중합체를 함유할 수 있지만, 이것은 코어에 함유된 폴리알킬렌 옥사이드와는 상이한 것이 바람직하다.

피복된 미립자들은 거시적 크기이고, 전형적으로 평균 직경은 100㎛ 내지 1500㎛, 바람직하게는 200㎛ 내지 1500㎛, 더욱 바람직하게는 300㎛ 내지 1500㎛, 더욱 더 바람직하게는 400㎛ 내지 1500㎛, 가장 바람직하게는 500㎛ 내지 1500㎛, 특히 600㎛ 내지 1500㎛의 범위이다. 본 발명에 따른 정제들은 미립자들을 불연속 상으로서 포함하는데, 즉 피복된 미립자들은 매트릭스 재료 내에 불연속 상을 형성하고, 상기 매트릭스 재료는 다시 바람직하게는 연속 상을 형성한다. 이와 관련하여, 불연속이란, 각각의 모든 미립자가 또 다른 미립자와 친밀하게 접촉하지 않고, 상기 피복된 미립자들이 매립되어 있는 매트릭스 재료에 의해 피복된 미립자들이 적어도 부분적으로 서로 분리되어 있음을 의미한다. 환언하면, 피복된 미립자들은 바람직하게는 본 발명에 따른 정제들 내에서 단일한 합착 덩어리를 형성하지 않는다.

본 발명에 따른 정제는 정제의 총 중량의 ⅔ 미만의 양으로 미립자들을 포함한다.

놀랍게도, 정제 중의 미립자들의 함량은, 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하도록 최적화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제들 중의 피복된 미립자들의 함량은 정제들의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 65중량%, 더욱 바람직하게는 최대 62.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 60중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 57.5중량%, 가장 바람직하게는 최대 55중량%, 특히 최대 52.5중량%이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제들 중의 피복된 미립자들의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 10중량%, 적어도 12.5중량%, 적어도 15중량% 또는 적어도 17.5중량%; 더욱 바람직하게는 적어도 20중량%, 적어도 22.5중량%, 적어도 25중량% 또는 적어도 27.5중량%; 가장 바람직하게는 적어도 30중량%, 적어도 32.5중량%, 적어도 35중량% 또는 적어도 37.5중량%; 특히 적어도 40중량%, 적어도 42.5중량%, 적어도 45중량% 또는 적어도 47.5중량%이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제들 중의 피복된 미립자들의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 35±30중량%, 더욱 바람직하게는 35±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±20중량%, 보다 더 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제들 중의 피복된 미립자들의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 40±30중량%, 더욱 바람직하게는 40±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±20중량%, 보다 더 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제들 중의 미립자들의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 45±30중량%, 더욱 바람직하게는 45±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 45±20중량%, 보다 더 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량% 범위 내이다. 또 다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제들 중의 피복된 미립자들의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 50±30중량%, 더욱 바람직하게는 50±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±20중량%, 보다 더 바람직하게는 50±15중량%, 가장 바람직하게는 50±10중량%, 특히 50±5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제들 중의 피복된 미립자들의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 55±30중량%, 더욱 바람직하게는 55±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±20중량%, 보다 더 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제들 중의 피복된 미립자들의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 60±30중량%, 더욱 바람직하게는 60±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 60±20중량%, 보다 더 바람직하게는 60±15중량%, 가장 바람직하게는 60±10중량%, 특히 60±5중량% 범위 내이다.

피복된 미립자들의 모양은 특별히 제한되지 않는다. 피복된 미립자들은 바람직하게는 고온-용융 압출에 의해 제조되기 때문에, 본 발명에 따른 정제들에 존재하는 바람직한 피복된 미립자들은 일반적으로 원통형 모양이다. 따라서, 이러한 피복된 미립자들의 직경은 이의 원형 단면의 직경이다. 원통형 모양은 압출 공정에 의해 생성되며, 따라서 원형 단면의 직경은 압출 다이의 함수이고, 원통의 길이는 절단 길이의 함수이고, 이에 따라 재료의 압출된 스트랜드는 바람직하게는 대략 소정의 길이의 조각들로 절단된다.

본 발명에 따른 정제들의 제조를 위한 원통형, 즉 구형 미립자들의 적합성은 예상되지 못했다. 전형적으로, 종횡비는 구형 모양의 중요한 척도로서 간주된다. 종횡비는 최대 직경(d_max)과 이의 직각 페레트(Feret)-직경의 비로서 정의된다. 비구면 미립자들의 경우, 종횡비는 1 이상의 값을 갖는다. 상기 값이 작을수록 미립자는 더 구형이다. 전형적으로 1.1 이하의 종횡비가 만족스러운 것으로 사료되지만, 전형적으로 1.2 이상의 종횡비는 통상적인 정제들의 제조에 적합하지 않은 것으로 사료된다. 놀랍게도, 본 발명자들은, 본 발명에 따른 정제들의 제조시 심지어 1.2 이상의 종횡비를 갖는 미립자들도 어려움 없이 가공될 수 있고, 구형 미립자들을 제공할 필요가 없다는 것을 발견하였다. 바람직한 양태에서, 피복된 미립자들의 종횡비는 최대 1.40, 더욱 바람직하게는 최대 1.35, 더욱 더 바람직하게는 최대 1.30, 보다 더 바람직하게는 최대 1.25, 훨씬 더 바람직하게는 최대 1.20, 가장 바람직하게는 최대 1.15, 특히 최대 1.10이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 피복된 미립자들의 종횡비는 적어도 1.10, 더욱 바람직하게는 적어도 1.15, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1.20, 보다 더 바람직하게는 적어도 1.25, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 1.30, 가장 바람직하게는 적어도 1.35, 특히 적어도 1.40이다.

본 발명에 따른 정제 중의 피복된 미립자들은 거시적 크기이고, 즉 전형적으로 적어도 50㎛, 더욱 바람직하게는 적어도 100㎛, 더욱 더 바람직하게는 적어도 150㎛ 또는 적어도 200㎛, 보다 더 바람직하게는 적어도 250㎛ 또는 적어도 300㎛, 가장 바람직하게는 적어도 400㎛ 또는 적어도 500㎛, 특히 적어도 550㎛ 또는 적어도 600㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.

바람직한 피복된 미립자들은 약 1000㎛ 또는 그 이하의 평균 길이 및 평균 직경을 갖는다. 피복된 미립자들이 압출 기법에 의해 제조되는 경우, 피복된 미립자들의 "길이"는 압출 방향에 평행한 피복된 미립자들의 치수이다. 피복된 미립자들의 "직경"은 압출 방향에 수직인 최대 치수이다.

특히 바람직한 피복된 미립자들은 약 1000㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 800㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 650㎛ 미만의 평균 직경을 갖는다. 특히 바람직한 피복된 미립자들은 700㎛ 미만, 특히 600㎛ 미만, 더욱 특히 500㎛ 미만, 예를 들어, 400㎛ 미만의 평균 직경을 갖는다. 특히 바람직한 미립자들은 200 내지 1000㎛, 더욱 바람직하게는 400 내지 800㎛, 더욱 더 바람직하게는 450 내지 700㎛, 보다 더 바람직하게는 500 내지 650㎛, 예를 들어, 약 500 내지 600㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다. 추가로 바람직한 미립자들은 약 300㎛ 내지 약 400㎛, 약 400㎛ 내지 500㎛, 또는 약 500㎛ 내지 600㎛, 또는 600㎛ 내지 700㎛, 또는 700㎛ 내지 800㎛의 평균 직경을 갖는다.

본 발명에 따른 정제들에 존재하는 바람직한 미립자들은 약 1000㎛ 미만의 평균 길이, 바람직하게는 약 800㎛ 미만의 평균 길이, 더욱 더 바람직하게는 약 650㎛ 미만의 평균 길이, 예를 들어, 약 800㎛, 약 700㎛, 약 600㎛, 약 500㎛, 약 400㎛ 또는 약 300㎛의 길이를 갖는다. 특히 바람직한 미립자들은 700㎛ 미만, 특히 650㎛ 미만, 더욱 특히 550㎛ 미만, 예를 들어, 450㎛ 미만의 평균 길이를 갖는다. 따라서, 특히 바람직한 미립자들은 200 내지 1000㎛, 더욱 바람직하게는 400 내지 800㎛, 더욱 더 바람직하게는 450 내지 700㎛, 보다 더 바람직하게는 500 내지 650㎛, 예를 들어, 약 500 내지 600㎛의 평균 길이를 갖는다. 미세 미립자들의 최소 평균 길이는 절단 단계에 의해 측정되며, 예를 들어, 500㎛, 400㎛, 300㎛ 또는 200㎛일 수 있다.

바람직한 양태에서, 상기 피복된 미립자들은 (i) 약 1000±300㎛, 더욱 바람직하게는 1000±250㎛, 더욱 더 바람직하게는 1000±200㎛, 보다 더 바람직하게는 100±150㎛, 가장 바람직하게는 1000±100㎛, 특히 1000±50㎛의 평균 직경; 및/또는 (ii) 약 750±300㎛, 더욱 바람직하게는 750±250㎛, 더욱 더 바람직하게는 750±200㎛, 보다 더 바람직하게는 750±150㎛, 가장 바람직하게는 750±100㎛, 특히 750±50㎛의 평균 길이를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 피복된 미립자들은 (i) 약 750±300㎛, 더욱 바람직하게는 750±250㎛, 더욱 더 바람직하게는 750±200㎛, 보다 더 바람직하게는 750±150㎛, 가장 바람직하게는 750±100㎛, 특히 750±50㎛의 평균 직경; 및/또는 (ii) 750±300㎛, 더욱 바람직하게는 750±250㎛, 더욱 더 바람직하게는 750±200㎛, 보다 더 바람직하게는 750±150㎛, 가장 바람직하게는 750±100㎛, 특히 750±50㎛의 평균 길이를 갖는다.

놀랍게도, 상기 정제 중의 피복된 미립자들의 크기는, 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하도록 최적화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

미립자들의 크기는 당업계에 공지된 임의의 통상적 공정, 예를 들어, 레이저 광 산란, 체 분석, 광 현미경법 또는 영상 분석에 의해 측정될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제에 함유된 복수개의 피복된 미립자들은 산술 평균 중량(이하, "aaw"라 지칭함)을 갖고, 상기 복수개의 피복된 미립자들에 함유된 개별 입자들의 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 보다 더 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90%, 특히 적어도 95%가 aaw±30%, 더욱 바람직하게는 aaw±25%, 더욱 더 바람직하게는 aaw±20%, 보다 더 바람직하게는 aaw±15%, 가장 바람직하게는 aaw±10%, 특히 aaw±5% 범위 내의 개별 중량을 갖는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 정제가 복수개, 즉 100개의 미립자들을 함유하고, 상기 복수개의 피복된 미립자들의 aaw가 1.00㎎인 경우, 적어도 75개의 개별 입자들(즉, 75%)은 0.70 내지 1.30㎎(1.00㎎±30%) 범위의 개별 중량을 갖는다.

미립자들은 피복되고, 바람직하게는 필름 피복된다. 놀랍게도, 미립자들이 필름 피복되는 경우, 붕해 시간 및/또는 정제들로부터의 약물 방출이 추가로 가속화될 수 있고, 이것은 즉시 약물 방출을 갖는 정제들에 특히 중요하다는 것이 밝혀졌다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 용량형에 함유된 복수개의 피복된 미립자들은 약리학적 활성 화합물을 함유하는 미립자들의 전체 양을 포함하는 것이며, 즉 바람직하게는 모든 활성 화합물 함유 미립자들이 피복되는 것이다.

바람직하게는, 피복재는 붕해제를 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 미립자들에는 피복물이 부분적으로 또는 바람직하게는 전체적으로 제공된다. 본 발명에 따른 미립자들은 바람직하게는 필름 피복 조성물로 피복된 필름이다. 적합한 피복재는, 예를 들어, Opadry^® 및 Eudragit^®의 상품명으로 시판된다.

바람직하게는, 피복재는 수용성 중합체를 포함한다. 본 명세서의 목적상, 수용성 중합체는 바람직하게는 위액과 같은 산성 매질에 노출될 때 신속하게 용해되는 비-장용(non-enteric) 중합체이다. 바람직하게는, pH 1.2 및 21℃에서 100g 인공 위액(HCl 수성) 중의 상기 중합체의 수용해도는 적어도 1.0g, 더욱 바람직하게는 적어도 2.0g, 더욱 더 바람직하게는 적어도 3.0g, 보다 더 바람직하게는 적어도 4.0g, 가장 바람직하게는 적어도 5.0g, 특히 적어도 6.0g이다.

적합한 피복재의 예에는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들어, 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 에틸셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들어, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제가 포함된다.

피복재는 안정화제(예: 마크로골 세토스테아릴에테르, 나트륨 도데실설페이트 등과 같은 계면활성제)와 같은 부형제들을 함유할 수 있다. 필름 피복재의 적합한 부형제들은 당업자에게 공지되어 있다.

특히 바람직한 양태에서, 피복물은 수용성이다. 바람직한 양태에서, 피복물은 부분 가수분해된 폴리비닐 알코올과 같은 폴리비닐 알코올을 기본으로 하고, 마크로골 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 안료를 추가로 함유할 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 피복물은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 바람직하게는 3 내지 15mPas의 점도를 갖는 하이프로멜로스 타입 2910을 기본으로 한다.

특히 바람직한 피복물은 폴리비닐 알코올 및 임의로, 크산탄 검 및/또는 활석과 같은 추가의 부형제들을 함유한다.

미립자들은 필름 피복되고, 건조된 필름 피복물의 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 최대 5중량%, 더욱 바람직하게는 최대 4중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 3.5중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 3중량%, 가장 바람직하게는 최대 2.5중량%, 특히 최대 2중량%이다. 특히 바람직한 양태에서, 미립자들(피복되지 않은 출발 재료)의 총 중량에 대한 중량 증가는 3.0 내지 4.7중량%, 더욱 바람직하게는 3.1 내지 4.6중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.2 내지 4.5중량%, 보다 더 바람직하게는 3.3 내지 4.4중량%, 가장 바람직하게는 3.4 내지 4.3중량%, 특히 3.5 내지 4.2중량% 범위 내이다.

놀랍게도, 정제 중의 매트릭스 재료:미립자들의 상대적 중량비는, 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하도록 최적화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

바람직하게는, 상기 상대적 중량비는 1:1.00±0.75, 더욱 바람직하게는 1:1.00±5.50, 더욱 더 바람직하게는 1:1.00±0.40, 보다 더 바람직하게는 1:1.00±0.30, 가장 바람직하게는 1:1.00±0.20, 특히 1:1.00±0.10 범위 내이다.

피복된 미립자들은 적어도, 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유한다. 그러나, 바람직하게는, 피복된 미립자들은 산화방지제 및 가소제와 같은 추가의 약제학적 부형제들을 함유한다.

약리학적 활성 화합물은 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 약리학적 활성 화합물은 오피오이드이다.

바람직한 양태에서, 피복된 미립자들 및 정제는 각각 단일 약리학적 활성 화합물만을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 미립자들 및 정제는 각각 2개 이상의 약리학적 활성 화합물의 배합물을 함유한다.

바람직하게는, 약리학적 활성 화합물은 남용될 가능성을 갖는 활성 성분이다. 남용될 가능성을 갖는 활성 성분들은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 진정제, 흥분제, 바르비투레이트, 마취제, 오피오이드 또는 오피오이드 유도체를 포함한다.

바람직하게는, 약리학적 활성 화합물은 향정신성 작용을 나타낸다.

바람직하게는, 약리학적 활성 화합물은 오피에이트, 오피오이드, 흥분제, 진정제 및 기타 마취제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특히 바람직하게는, 약리학적 활성 화합물은 오피오이드이다. ATC 인덱스에 따르면, 오피오이드는 천연 아편 알칼로이드, 페닐피페리딘 유도체, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체, 모르피난 유도체 및 기타로 나뉜다.

다음의 오피에이트, 오피오이드, 진정제 또는 기타 마취제는 향정신성 작용을 갖는, 즉 남용 가능성을 갖는 물질이며, 따라서 이들은 바람직하게는 정제 및 피복된 미립자들에 각각 함유된다: 알펜타닐, 알로바르비탈, 알릴프로딘, 알파프로딘, 알프라졸람, 암페프라몬, 암페타민, 암페타미닐, 아모바르비탈, 아닐레리딘, 아포코데인, 악소마돌, 바르비탈, 베미돈, 벤질모르핀, 베지트라미드, 브로마제팜, 브로티졸람, 부프레노르핀, 부토바르비탈, 부토르파놀, 카마제팜, 카르펜타닐, 카틴/D-노르슈도에페드린, 클로르디아제폭시드, 클로바잠 클로페다놀, 클로나제팜, 클로니타젠, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 코카인, 코데인, 사이클로바르비탈, 사이클로르판, 사이프레노르핀, 델로라제팜, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디아제팜, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디하이드로모르폰, 디메녹사돌, 디메페타몰, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 드로나비놀, 에프타조신, 에스타졸람, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸 로플라제페이트, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 팍셀라돌, 펜캄파민, 페네틸린, 펜피프라미드, 펜프로포렉스, 펜타닐, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 할록사졸람, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 하이드록시메틸모르피난, 케타졸람, 케토베미돈, 레바세틸메타돌(LAAM), 레보메타돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 레복세마신, 리스덱스암페타민 디메실레이트, 로펜타닐, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 마진돌, 메다제팜, 메페노렉스, 메페리딘, 메프로바메이트, 메타폰, 메프타지놀, 메타조신, 메틸모르핀, 메트암페타민, 메타돈, 메타콸론, 3-메틸펜타닐, 4-메틸펜타닐, 메틸페니데이트, 메틸페노바르비탈, 메티프릴론, 메토폰, 미다졸람, 모다피닐, 모르핀, 마이로핀, 나빌론, 날부펜, 날로르핀, 나르세인, 니코모르핀, 니메타제팜, 니트라제팜, 노르다제팜, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥사제팜, 옥사졸람, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 파파베레툼, 페르놀린, 펜타조신, 펜토바르비탈, 페티딘, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 폴코데인, 펜메트라진, 페노바르비탈, 펜테르민, 피나제팜, 피프라드롤, 피리트라미드, 프라제팜, 프로파돌, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 섹부타바르비탈, 세코바르비탈, 서펜타닐, 타펜타돌, 테마제팜, 테트라제팜, 틸리딘(시스 및 트랜스), 트라마돌, 트리아졸람, 비닐비탈, N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)-프로피온아미드, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)-메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)사이클로헥산올, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올(바람직하게는 라세미체로서), 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메톡시-벤조산 3-(2-디메틸아미노-메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-바이페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, 및 상응하는 입체이성체 화합물, 각각의 경우 이의 상응하는 유도체, 생리학적으로 허용되는 에난티오머, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 및 생리학적으로 허용되는 이의 유도체, 예를 들어, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 각각의 경우, 생리학적으로 허용되는 이의 화합물, 특히 이의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 예를 들어, 하이드로클로라이드.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 DPI-125, M6G(CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 및 세바코일 디날부핀 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 모르핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 타펜타돌, 팍셀라돌 및 악소마돌로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 헤미시트레이트; 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)-펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 시트레이트; 및 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-6-플루오로인돌, 특히 이의 헤미시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 화합물은, 예를 들어, 국제 공개공보 WO 제2004/043967호, WO 제2005/066183호로부터 공지되어 있다.

약리학적 활성 화합물은 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다.

생리학적으로 허용되는 산 부가염은 활성 성분의 염기 형태를 적절한 유기 및 무기 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있는 산 부가염 형태를 포함한다. 산 양성자를 함유하는 활성 성분은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 부가염이란 용어는 활성 성분이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태도 포함한다. 이러한 형태의 예는 수화물, 알코올레이트 등이다.

놀랍게도, 정제들 및 피복된 미립자들 중의 약리학적 활성 화합물의 함량은, 각각, 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하도록 최적화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

약리학적 활성 화합물은 정제 중에 치료학적 유효량으로 존재한다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 사용되는 활성 성분, 치료하고자 하는 상태, 상기 상태의 중증도, 치료 환자, 및 투여 빈도수에 따라 달라진다.

정제 중의 약리학적 활성 화합물의 함량은 제한되지 않는다. 투여를 위해 조정되는 약리학적 활성 화합물의 용량은 바람직하게는 0.1㎎ 내지 500㎎ 범위, 더욱 바람직하게는 1.0㎎ 내지 400㎎ 범위, 훨씬 더 바람직하게는 5.0㎎ 내지 300㎎ 범위, 가장 바람직하게는 10㎎ 내지 250㎎ 범위이다. 바람직한 양태에서, 정제에 함유되는 약리학적 활성 화합물의 총량은 0.01 내지 200㎎, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 190㎎, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 180㎎, 보다 더 바람직하게는 1.5 내지 160㎎, 가장 바람직하게는 2.0 내지 100㎎, 특히 2.5 내지 80㎎ 범위 내이다.

바람직하게는, 약리학적 활성 화합물의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 25중량% 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물의 함량은, 각각의 경우, 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 5.0±4.5중량%, 또는 7.5±7.0중량%, 또는 10±9.0중량%, 또는 12.5±12.0중량%, 또는 15±14중량%, 또는 17.5±17.0중량%, 또는 20±19중량%, 또는 22.5±22.0중량%, 또는 25±24중량%; 더욱 바람직하게는 5.0±4.0중량%, 또는 7.5±6.0중량%, 또는 10±8.0중량%, 또는 12.5±12.0중량%, 또는 15±12중량%, 또는 17.5±15.0중량%, 또는 20±19중량%, 또는 22.5±22.0중량%, 또는 25±24중량%; 더욱 더 바람직하게는 5.0±3.5중량%, 또는 7.5±5.0중량%, 또는 10±7.0중량%, 또는 12.5±10.0중량%, 또는 15±10중량%, 또는 17.5±13.0중량%, 또는 20±17중량%, 또는 22.5±19.0중량%, 또는 25±21중량%; 보다 더 바람직하게는 5.0±3.0중량%, 또는 7.5±4.0중량%, 또는 10±6.0중량%, 또는 12.5±8.0중량%, 또는 15±8.0중량%, 또는 17.5±11.0중량%, 또는 20±15중량%, 또는 22.5±16.0중량%, 또는 25±18중량%; 훨씬 더 바람직하게는 5.0±2.5중량%, 또는 7.5±3.0중량%, 또는 10±5.0중량%, 또는 12.5±6.0중량%, 또는 15±6.0중량%, 또는 17.5±9.0중량%, 또는 20±13중량%, 또는 22.5±13.0중량%, 또는 25±15중량%; 가장 바람직하게는 5.0±2.0중량%, 또는 7.5±2.0중량%, 또는 10±4.0중량%, 또는 12.5±4.0중량%, 또는 15±4.0중량%, 또는 17.5±7.0중량%, 또는 20±11중량%, 또는 22.5±10.0중량%, 또는 25±12중량%; 특히 5.0±1.5중량%, 또는 7.5±1.0중량%, 또는 10±3.0중량%, 또는 12.5±2.0중량%, 또는 15±2.0중량%, 또는 17.5±5.0중량%, 또는 20±9중량%, 또는 22.5±7.0중량%, 또는 25±9중량% 범위 내이다.

추가의 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 20±6중량%, 더욱 바람직하게는 20±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±4중량%, 가장 바람직하게는 20±3중량%, 특히 20±2중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 25±6중량%, 더욱 바람직하게는 25±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 25±4중량%, 가장 바람직하게는 25±3중량%, 특히 25±2중량% 범위 내이다.

당업자는 정제에 포함되는 약리학적 활성 화합물의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 진통제의 경우, 정제 내에 존재하는 약리학적 활성 화합물의 총량은 진통 효과를 제공하기에 충분한 양이다. 용량 중에 환자에게 투여되는 약리학적 활성 화합물의 총량은 약리학적 활성 화합물의 성질, 환자의 체중, 통증의 중증도, 투여되는 기타 치료제의 성질 등을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 정제 중에 7.5±5㎎, 10±5㎎, 20±5㎎, 30±5㎎, 40±5㎎, 50±5㎎, 60±5㎎, 70±5㎎, 80±5㎎, 90±5㎎, 100±5㎎, 110±5㎎, 120±5㎎, 130±5, 140±5㎎, 150±5㎎, 160±5㎎, 170±5㎎, 180±5㎎, 190±5㎎, 200±5㎎, 210±5㎎, 220±5㎎, 230±5㎎, 240±5㎎, 250±5㎎, 260±5㎎, 270±5㎎, 280±5㎎, 290±5㎎, 또는 300±5㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 정제 중에 5±2.5㎎, 7.5±2.5㎎, 10±2.5㎎, 15±2.5㎎, 20±2.5㎎, 25±2.5㎎, 30±2.5㎎, 35±2.5㎎, 40±2.5㎎, 45±2.5㎎, 50±2.5㎎, 55±2.5㎎, 60±2.5㎎, 65±2.5㎎, 70±2.5㎎, 75±2.5㎎, 80±2.5㎎, 85±2.5㎎, 90±2.5㎎, 95±2.5㎎, 100±2.5㎎, 105±2.5㎎, 110±2.5㎎, 115±2.5㎎, 120±2.5㎎, 125±2.5㎎, 130±2.5㎎, 135±2.5㎎, 140±2.5㎎, 145±2.5㎎, 150±2.5㎎, 155±2.5㎎, 160±2.5㎎, 165±2.5㎎, 170±2.5㎎, 175±2.5㎎, 180±2.5㎎, 185±2.5㎎, 190±2.5㎎, 195±2.5㎎, 200±2.5㎎, 205±2.5㎎, 210±2.5㎎, 215±2.5㎎, 220±2.5㎎, 225±2.5㎎, 230±2.5㎎, 235±2.5㎎, 240±2.5㎎, 245±2.5㎎, 250±2.5㎎, 255±2.5㎎, 260±2.5㎎, 또는 265±2.5㎎의 양으로 함유된다.

특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 타펜타돌, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 정제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상의 빈도수로 투여되도록 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 정제 중에 25 내지 100㎎의 양으로 함유된다.

특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 정제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상의 빈도수로 투여되도록 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 정제 중에 5 내지 40㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 정제는 1일 1회 투여되도록 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 정제 중에 10 내지 80㎎의 양으로 함유된다.

또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 정제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상의 빈도수로 투여되도록 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 정제 중에 5 내지 80㎎의 양으로 함유된다.

또 다른 더욱 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 정제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상의 빈도수로 투여되도록 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 정제 중에 2 내지 52㎎의 양으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 정제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상의 빈도수로 투여되도록 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 정제 중에 4 내지 104㎎의 양으로 함유된다.

본 발명에 따른 정제 내에 존재하는 미립자들은 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 3 내지 75중량%의 약리학적 활성 화합물, 더욱 바람직하게는 5 내지 70중량%의 약리학적 활성 화합물, 더욱 더 바람직하게는 7.5 내지 65중량%의 약리학적 활성 화합물을 포함한다.

바람직하게는, 약리학적 활성 화합물의 함량은 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 25중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 30중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 35중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 40중량%, 가장 바람직하게는 적어도 45중량%이다.

바람직하게는, 약리학적 활성 화합물의 함량은 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 70중량%, 더욱 바람직하게는 최대 65중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 60중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 55중량%, 가장 바람직하게는 최대 50중량%이다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물의 함량은 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 35±30중량%, 더욱 바람직하게는 35±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±20중량%, 보다 더 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물의 함량은 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 45±30중량%, 더욱 바람직하게는 45±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 45±20중량%, 보다 더 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물의 함량은 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 55±30중량%, 더욱 바람직하게는 55±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±20중량%, 보다 더 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량% 범위 내이다.

본 발명에 따른 정제의 제조에 포함되는 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 500㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 300㎛ 미만, 보다 더 바람직하게는 200 또는 100㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 평균 입자 크기에 대한 하한은 존재하지 않으며, 이는, 예를 들어, 50㎛일 수 있다. 약리학적 활성 화합물의 입자 크기는 당업계에 공지된 임의의 통상적 기법, 예를 들어, 레이저 광 산란, 체 분석, 광 현미경법 또는 영상 분석에 의해 측정될 수 있다. 일반적으로, 약리학적 활성 화합물 입자의 최대 치수가 피복된 미립자들의 크기보다 작은(예를 들어, 피복된 미립자들의 최소 치수보다 작은) 것이 바람직하다.

당업자는 t_1/2, T_max, C_max, AUC 및 생체이용률과 같은 약동학적 파라미터들을 측정하는 방법을 알고 있다. 본 명세서의 목적상, 3-(2-디메틸아미노메틸사이클로헥실)페놀의 혈장 농도로부터 측정될 수 있는 약동학적 파라미터들이 아래에 정의되어 있다:

상기 파라미터들은 각각의 경우 모든 조사된 환자/시험 대상자에 대한 개별 값들의 평균 값으로서 제시된다.

당업자는 혈장 중의 활성 성분의 측정된 농도로부터 활성 성분의 약동학적 파라미터들을 산출할 수 있는 방법을 알고 있다. 이와 관련하여, 예를 들어, 문헌[참조: Willi Cawello (ed.) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999)]을 참조할 수 있다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 적어도 22%, 더욱 바람직하게는 적어도 24%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 26%, 보다 더 바람직하게는 적어도 28%, 가장 바람직하게는 적어도 30%, 특히 적어도 32%의 타펜타돌의 평균 절대 생체이용률을 제공한다. 타펜타돌의 T_max는 바람직하게는 1.25±1.20시간, 더욱 바람직하게는 1.25±1.00시간, 더욱 더 바람직하게는 1.25±0.80시간, 보다 더 바람직하게는 1.25±0.60시간, 가장 바람직하게는 1.25±0.40시간, 특히 1.25±0.20시간 범위 내이다. 타펜타돌의 t_1/2는 바람직하게는 4.0±2.8시간, 더욱 바람직하게는 4.0±2.4시간, 더욱 더 바람직하게는 4.0±2.0시간, 보다 더 바람직하게는 4.0±1.6시간, 가장 바람직하게는 4.0±1.2시간, 특히 4.0±0.8시간 범위 내이다. 바람직하게는, 100㎎ 타펜타돌의 용량에 정규화시켰을 때, 타펜타돌의 C_max는 바람직하게는 90±85ng/㎖, 더욱 바람직하게는 90±75ng/㎖, 더욱 더 바람직하게는 90±65ng/㎖, 보다 더 바람직하게는 90±55ng/㎖, 가장 바람직하게는 90±45ng/㎖, 특히 90±35ng/㎖ 범위 내이고/이거나, 타펜타돌의 AUC는 바람직하게는 420±400ng/㎖ㆍ시간, 더욱 바람직하게는 420±350ng/㎖ㆍ시간, 더욱 더 바람직하게는 420±300ng/㎖ㆍ시간, 보다 더 바람직하게는 420±250ng/㎖ㆍ시간, 가장 바람직하게는 420±200ng/㎖ㆍ시간, 특히 420±150ng/㎖ㆍ시간 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 옥시모르폰 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 적어도 1%, 더욱 바람직하게는 적어도 2%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 4%, 보다 더 바람직하게는 적어도 6%, 가장 바람직하게는 적어도 8%, 특히 적어도 10%의 옥시모르폰의 평균 절대 생체이용률을 제공한다. 옥시모르폰의 T_max는 바람직하게는 0.5±0.45시간, 더욱 바람직하게는 0.5±0.40시간, 더욱 더 바람직하게는 0.5±0.35시간, 보다 더 바람직하게는 0.5±0.30시간, 가장 바람직하게는 0.5±0.25시간, 특히 0.5±0.20시간 범위 내이다. 옥시모르폰의 t_{1 /2}는 바람직하게는 9.5±8.0시간, 더욱 바람직하게는 9.5±7.0시간, 더욱 더 바람직하게는 9.5±6.0시간, 보다 더 바람직하게는 9.5±5.0시간, 가장 바람직하게는 9.5±4.0시간, 특히 9.5±3.0시간 범위 내이다. 바람직하게는, 20㎎ 옥시모르폰의 용량에 정규화시켰을 때, 옥시모르폰의 C_max는 바람직하게는 4.4±3.5ng/㎖, 더욱 바람직하게는 4.4±3.0ng/㎖, 더욱 더 바람직하게는 4.4±2.5ng/㎖, 보다 더 바람직하게는 4.4±2.0ng/㎖, 가장 바람직하게는 4.4±1.5ng/㎖, 특히 4.4±1.0ng/㎖ 범위 내이고/이거나, 옥시모르폰의 AUC는 바람직하게는 20.0±15.0ng/㎖ㆍ시간, 더욱 바람직하게는 20.0±12.5ng/㎖ㆍ시간, 더욱 더 바람직하게는 20.0±10.0ng/㎖ㆍ시간, 보다 더 바람직하게는 20.0±7.5ng/㎖ㆍ시간, 가장 바람직하게는 20.0±6.0ng/㎖ㆍ시간, 특히 20.0±5.0ng/㎖ㆍ시간 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 옥시코돈 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 적어도 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 45%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 50%, 보다 더 바람직하게는 적어도 55%, 가장 바람직하게는 적어도 60%, 특히 적어도 70%의 옥시코돈의 평균 절대 생체이용률을 제공한다. 옥시코돈의 T_max는 바람직하게는 2.6±2.5시간, 더욱 바람직하게는 2.6±2.0시간, 더욱 더 바람직하게는 2.6±1.8시간, 보다 더 바람직하게는 2.6±1.6시간, 가장 바람직하게는 2.6±1.4시간, 특히 2.6±1.20시간 범위 내이다. 옥시코돈의 t_1/2는 바람직하게는 3.8±3.5시간, 더욱 바람직하게는 3.8±3.0시간, 더욱 더 바람직하게는 3.8±2.5시간, 보다 더 바람직하게는 3.8±2.0시간, 가장 바람직하게는 3.8±1.5시간, 특히 3.8±1.0시간 범위 내이다. 바람직하게는, 30㎎ 옥시코돈의 용량에 정규화시켰을 때, 옥시코돈의 C_max는 바람직하게는 40±35ng/㎖, 더욱 바람직하게는 40±30ng/㎖, 더욱 더 바람직하게는 40±25ng/㎖, 보다 더 바람직하게는 40±20ng/㎖, 가장 바람직하게는 40±15ng/㎖, 특히 40±10ng/㎖ 범위 내이고/이거나, 옥시코돈의 AUC는 바람직하게는 270±250ng/㎖ㆍ시간, 더욱 바람직하게는 270±200ng/㎖ㆍ시간, 더욱 더 바람직하게는 270±150ng/㎖ㆍ시간, 보다 더 바람직하게는 270±100ng/㎖ㆍ시간, 가장 바람직하게는 270±75ng/㎖ㆍ시간, 특히 270±50ng/㎖ㆍ시간 범위 내이다.

또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 화합물은 모르핀 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 설페이트이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 적어도 15%, 더욱 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 25%, 보다 더 바람직하게는 적어도 30%, 가장 바람직하게는 적어도 35%, 특히 적어도 40%의 모르핀의 평균 절대 생체이용률을 제공한다. 모르핀의 T_max는 바람직하게는 0.625±0.60시간, 더욱 바람직하게는 0.625±0.50시간, 더욱 더 바람직하게는 0.625±0.40시간, 보다 더 바람직하게는 0.625±0.30시간, 가장 바람직하게는 0.625±0.20시간, 특히 0.625±0.15시간 범위 내이다. 바람직하게는, 30㎎ 모르핀 설페이트의 용량에 정규화시켰을 때, 모르핀의 C_max는 바람직하게는 25±20ng/㎖, 더욱 바람직하게는 25±15ng/㎖, 더욱 더 바람직하게는 25±10ng/㎖, 보다 더 바람직하게는 25±5ng/㎖ 범위 내이고/이거나, 모르핀의 AUC는 바람직하게는 50±45ng/㎖ㆍ시간, 더욱 바람직하게는 50±40ng/㎖ㆍ시간, 더욱 더 바람직하게는 50±35ng/㎖ㆍ시간, 보다 더 바람직하게는 50±30ng/㎖ㆍ시간, 가장 바람직하게는 50±25ng/㎖ㆍ시간, 특히 50±20ng/㎖ㆍ시간 범위 내이다.

본 발명에 따른 정제는 또한 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 상기 추가의 약리학적 활성 화합물은 남용 또는 다른 약제에 취약할 수 있다. 추가의 약리학적 활성 화합물은 상기 피복된 미립자들 내에 존재("과립내(intragranular)")할 수 있거나 매트릭스 내에 존재("과립외(extragranular)", 그러나 매트릭스 재료 또한 미립자 형태로 제공되는 경우에는, "과립내"일 수도 있다)할 수 있다. 추가의 약리학적 활성 화합물이 과립내에 존재하는 경우, 상기 추가의 약리학적 활성 화합물은 동일한 미립자들 내에서 하나 이상의 약리학적 활성 화합물과 배합되어 존재할 수 있고, 또는 정제 내에 존재하는 임의의 기타 약리학적 활성 화합물로부터 분리된 단독 미립자들의 구별되는 군집들로 존재할 수 있다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제, 바람직하게는 피복된 미립자는 오피오이드(작용제) 뿐만 아니라 오피오이드 길항제를 포함한다.

임의의 통상적 오피오이드 길항제, 예를 들어, 날트렉손 또는 날록손 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 존재할 수 있다. 이의 염을 포함하는 날록손이 특히 바람직하다. 오피오이드 길항제는 피복된 미립자들 내에 또는 매트릭스 내에 존재할 수 있다. 달리, 오피오이드 길항제는 약리학적 활성 화합물에 대해 분리된 미립자들 내에 제공될 수 있다. 이러한 미립자들의 바람직한 조성은 약리학적 활성 화합물-함유 미립자들에 대해 기술된 바와 동일하다.

본 발명에 따른 정제들 중의 오피오이드 작용제 대 오피오이드 길항제의 비는 바람직하게는 중량 기준으로 1:1 내지 3:1, 예를 들어, 중량 기준으로 약 2:1이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 피복된 미립자들과 정제는 둘 다 어떠한 오피오이드 길항제도 포함하지 않는다.

본 발명에 따른 피복된 미립자들은 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유한다.

바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 중합체는 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알크)아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들어, 폴리(3-하이드록시-부티레이트-co-3-하이드록시발레레이트)(Biopol^®), 폴리(하이드록시발레르산); 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리아세탈(예를 들어, 임의로 변성된 측쇄를 갖는 폴리사카라이드), 폴리락티드/글리콜리드, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블럭 중합체(Polyactive^®), 폴리무수물(Polifeprosan), 이의 공중합체, 이의 블럭 공중합체(예: Poloxamer^®), 및 언급된 중합체들 중의 적어도 2개의 혼합물, 또는 상기 특성들을 갖는 기타 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 폴리알킬렌 옥사이드가 특히 바람직하다.

바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 중합체는 폴리알킬렌 옥사이드, 더욱 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 또는 이의 공중합체로부터 선택된다. 폴리에틸렌 옥사이드가 바람직하다.

바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 적어도 200,000 또는 적어도 500,000g/mol, 바람직하게는 적어도 1,000,000g/mol 또는 적어도 2,500,000g/mol, 더욱 바람직하게는 약 1,000,000g/mol 내지 약 15,000,000g/mol 범위, 가장 바람직하게는 약 5,000,000g/mol 내지 약 10,000,000g/mol 범위의 중량 평균 분자량(M_W) 또는 점도 평균 분자량(M_η)을 갖는다. M_W 및 M_η를 측정하기 위한 적합한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. M_η는 바람직하게는 유동학적 측정에 의해 측정되는 반면, M_W는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된다.

생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 특정 평균 분자량을 갖는 단일(single) 중합체, 또는 상이한 중합체들(예: 2개, 3개, 4개 또는 5개의 중합체), 예를 들어, 화학적 성질은 동일하나 평균 분자량이 상이한 중합체들, 화학적 성질은 상이하나 평균 분자량이 동일한 중합체들, 또는 화학적 성질도 상이하고 분자량도 상이한 중합체들의 혼합물(블렌드)을 포함할 수 있다.

본 명세서의 목적상, 폴리알킬렌 글리콜은 20,000g/mol 이하의 분자량을 갖는 반면, 폴리알킬렌 옥사이드는 20,000g/mol 초과의 분자량을 갖는다. 바람직한 양태에서, 정제에 함유된 모든 폴리알킬렌 옥사이드의 모든 분자량에 대한 중량 평균은 적어도 200,000g/mol이다. 따라서, 폴리알킬렌 글리콜은, 존재하는 경우, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 중량 평균 분자량의 측정시 고려되지 않는다.

바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 본 발명에 따른 피복된 미립자 내에 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 피복된 미립자들 내에서 친밀하게 균질 분포되어 있어서, 피복된 미립자들은 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 부재하에 약리학적 활성 화합물이 존재하거나 약리학적 활성 화합물의 부재하에 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드가 존재하는 어떠한 세그먼트도 함유하지 않는다.

미립자는 필름 피복되고, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 바람직하게는 피복된 미립자들의 코어 내에 균질하게 분포되는데, 즉 필름 피복물은 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 필름 피복물 자체는 물론 하나 이상의 중합체들을 함유할 수 있고, 그러나 상기 하나 이상의 중합체는 코어에 함유된 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드와는 상이한 것이 바람직하다.

생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알크)아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들어, 폴리(3-하이드록시-부티레이트-co-3-하이드록시발레레이트)(Biopol^®), 폴리(하이드록시발레르산); 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리아세탈(예를 들어, 임의로 변형된 측쇄를 갖는 폴리사카라이드), 폴리락티드/글리콜리드, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블럭 중합체(Polyactive^®), 폴리무수물(Polifeprosan), 이의 공중합체, 이의 블럭 공중합체(예: Poloxamer^®), 및 언급된 중합체들 중의 적어도 2개의 혼합물, 또는 상기 특성들을 갖는 기타 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 상이한 중합체와 배합될 수 있다.

바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 분자량 분산도 M_w/M_n은 2.5±2.0, 더욱 바람직하게는 2.5±1.5, 더욱 더 바람직하게는 2.5±1.0, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.8, 가장 바람직하게는 2.5±0.6, 특히 2.5±0.4 범위 내이다.

생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드는 25℃에서 모델 RVF 브룩필드 점도계(스핀들 2호/회전 속도 2rpm)를 사용하여 5중량% 수용액에서 측정시, 바람직하게는 30 내지 17,600cP, 더욱 바람직하게는 55 내지 17,600cP, 더욱 더 바람직하게는 600 내지 17,600cP, 가장 바람직하게는 4,500 내지 17,600cP; 언급된 점도계(스핀들 1호 또는 3호/회전 속도 10rpm)를 사용하여 2중량% 수용액에서 측정시, 400 내지 4,000cP, 더욱 바람직하게는 400 내지 800cP 또는 2,000 내지 4,000cP; 또는 언급된 점도계(스핀들 2호/회전 속도 2rpm)를 사용하여 1중량% 수용액에서 측정시, 1,650 내지 10,000cP, 더욱 바람직하게는 1,650 내지 5,500cP, 5,500 내지 7,500cP 또는 7,500 내지 10,000cP의 점도를 갖는다.

본 발명에 따른 정제에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌 옥사이드는 다우(Dow)로부터 시판된다. 예를 들어, Polyox WSR N-12K, Polyox N-60K, Polyox WSR 301 NF 또는 Polyox WSR 303NF가 본 발명에 따른 정제들에 사용될 수 있다. 이들 제품의 특성에 관한 상세 내용에 대해서는, 예를 들어, 제품 설명서를 참조할 수 있다.

바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 1 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 55중량%, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 50중량%, 보다 더 바람직하게는 7 내지 45중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 40중량%, 특히 15 내지 35중량% 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 2중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 5중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 10중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 15중량%, 특히 적어도 20중량%이다.

바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 10±8중량%, 더욱 바람직하게는 10±6중량%, 가장 바람직하게는 10±4중량%, 특히 10±2중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 15±12중량%, 더욱 바람직하게는 15±10중량%, 가장 바람직하게는 15±7중량%, 특히 15±3중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 20±16중량%, 더욱 바람직하게는 20±12중량%, 가장 바람직하게는 20±8중량%, 특히 20±4중량% 범위 내이다. 또 다른 보다 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 25±20중량%, 더욱 바람직하게는 25±15중량%, 가장 바람직하게는 25±10중량%, 특히 25±5중량% 범위 내이다. 추가의 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 30±20중량%, 더욱 바람직하게는 30±15중량%, 가장 바람직하게는 30±10중량%, 특히 30±5중량% 범위 내이다. 추가의 더욱 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 35±20중량%, 더욱 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량% 범위 내이다. 추가의 더욱 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 40±20중량%, 더욱 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량% 범위 내이다.

바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 1 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 95중량%, 더욱 더 바람직하게는 10 내지 90중량%, 보다 더 바람직하게는 15 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 80중량%, 특히 25 내지 75중량% 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 10중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 15중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 20중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 25중량%, 특히 적어도 30중량%이다.

바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 30±20중량%, 더욱 바람직하게는 30±15중량%, 가장 바람직하게는 30±10중량%, 특히 30±5중량% 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 35±20중량%, 더욱 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량% 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 40±20중량%, 더욱 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량% 범위 내이다. 또 다른 보다 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 45±20중량%, 더욱 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량% 범위 내이다. 추가의 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 50±20중량%, 더욱 바람직하게는 50±15중량%, 가장 바람직하게는 50±10중량%, 특히 50±5중량% 범위 내이다. 추가의 더욱 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 55±20중량%, 더욱 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량% 범위 내이다. 추가의 더욱 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 전체 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 60±15중량%, 더욱 바람직하게는 60±10중량%, 가장 바람직하게는 60±5중량%, 특히 60±5중량% 범위 내이다.

바람직하게는, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 대 약리학적 활성 화합물의 상대적 중량비는 1:1.00±0.75, 더욱 바람직하게는 1:1.00±0.50, 더욱 더 바람직하게는 1:1.00±0.40, 보다 더 바람직하게는 1:1.00±0.30, 가장 바람직하게는 1:1.00±0.20, 특히 1:1.00±0.10 범위 내이다.

본 발명에 따른 피복된 미립자들은 통상적으로 정제들에 통상적 양으로 함유되는 추가의 약제학적 부형제, 예를 들어, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 가소제, 충전제, 결합제 등을 함유할 수 있다.

당업자는 적절한 추가의 부형제들 뿐만 아니라 이들 부형제들의 각각의 양을 용이하게 측정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 정제들을 제형화하는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체들 및 부형제들의 구체적인 예는 문헌[참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기술되어 있다.

바람직한 양태에서, 피복된 미립자들은 붕해제를 함유하지 않는다.

바람직하게는, 피복된 미립자들은 산화방지제를 추가로 포함한다. 적합한 산화방지제들에는 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산의 염, 모노티오글리세롤, 아인산, 비타민 C, 비타민 E 및 이의 유도체, 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아자레트산, 갈루스산 에스테르, 나트륨 바이설파이트, 특히 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔 및 α-토코페롤이 포함된다. 산화방지제는 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.01중량% 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 0.03중량% 내지 5중량%, 가장 바람직하게는 0.05중량% 내지 2.5중량%의 양으로 존재한다.

바람직한 양태에서, 피복된 미립자들은 산, 바람직하게는 시트르산을 추가로 포함한다. 산의 양은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.01중량% 내지 약 20중량% 범위, 더욱 바람직하게는 0.02중량% 내지 약 10중량% 범위, 더욱 더 바람직하게는 0.05중량% 내지 약 5중량% 범위, 가장 바람직하게는 0.1중량% 내지 약 1.0중량% 범위이다.

바람직한 양태에서, 피복된 미립자들은 바람직하게는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로부터 선택되는 또 다른 중합체를 추가로 포함한다.

기타 바람직한 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 예를 들어, 상품명 Soluplus®로 시판되는 것이다.

추가 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 양은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1중량% 내지 약 30중량% 범위, 더욱 바람직하게는 1.0중량% 내지 약 20중량% 범위, 가장 바람직하게는 2.0중량% 내지 약 15중량% 범위, 특히 3.5중량% 내지 약 10.5중량% 범위이다.

바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 대 추가 중합체의 상대적 중량비는 4.5±2:1, 더욱 바람직하게는 4.5±1.5:1, 더욱 더 바람직하게는 4.5±1:1, 보다 더 바람직하게는 4.5±0.5:1, 가장 바람직하게는 4.5±0.2:1, 특히 4.5±0.1:1 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 대 추가 중합체의 상대적 중량비는 8±7:1, 더욱 바람직하게는 8±6:1, 더욱 더 바람직하게는 8±5:1, 보다 더 바람직하게는 8±4:1, 가장 바람직하게는 8±3:1, 특히 8±2:1 범위 내이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 대 추가 중합체의 상대적 중량비는 11±8:1, 더욱 바람직하게는 11±7:1, 더욱 더 바람직하게는 11±6:1, 보다 더 바람직하게는 11±5:1, 가장 바람직하게는 11±4:1, 특히 11±3:1 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 피복된 미립자는 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 및 임의로 폴리에틸렌 글리콜 이외에 어떠한 추가 중합체도 함유하지 않는다.

바람직한 양태에서, 피복된 미립자는 적어도 하나의 윤활제를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 피복된 미립자들은 윤활제를 함유하지 않는다. 특히 바람직한 윤활제들은,

- 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산;

- 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물을 포함하는 지방산 글리세라이드; 바람직하게는 C₆ 내지 C₂₂ 지방산 글리세라이드; 특히 바람직하게는 C₁₆ 내지 C₂₂ 지방산의 부분 글리세라이드, 예를 들어, 글리세롤 베헤네이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트;

- 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어, 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리에스테르의 혼합물 및 200 내지 4000g/mol 범위 내의 분자량을 갖는 마크로골의 디- 및 모노에스테르, 예를 들어, 마크로골글리세롤카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤라우레이트, 마크로골글리세롤로코코에이트, 마크로골글리세롤린올레에이트, 마크로골-20-글리세롤모노스테아레이트, 마크로골-6-글리세롤카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤올레에이트; 마크로골글리세롤스테아레이트, 마크로골글리세롤하이드록시스테아레이트, 및 마크로골글리세롤리진올레에이트;

- 폴리글리콜화 글리세라이드, 예를 들어, 상품명 "Labrasol"로 시판되는 공지된 것;

- 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방 알코올, 예를 들어, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 세틸스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸-1-올 및 2-헥실데칸-1-올;

- 10.000 내지 60.000g/mol의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 및

- 천연 반합성 또는 합성 왁스, 바람직하게는 적어도 50℃, 더욱 바람직하게는 60℃의 연화점을 갖는 왁스, 특히 카르나우바 왁스 및 밀납 왁스

로부터 선택된다.

바람직하게는, 윤활제의 양은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01중량% 내지 약 10중량% 범위, 더욱 바람직하게는 0.05중량% 내지 약 7.5중량% 범위, 가장 바람직하게는 0.1중량% 내지 약 5중량% 범위, 특히 0.1중량% 내지 약 1중량% 범위이다.

바람직하게는, 피복된 미립자들은 가소제를 추가로 포함한다. 가소제는 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 가공성을 개선시킨다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 트리아세틴, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 및/또는 미세결정성 왁스이다. 특히 바람직한 가소제는 PEG 6000과 같은 폴리에틸렌 글리콜이다.

바람직하게는, 가소제의 함량은 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 25중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5중량% 내지 22.5중량%, 보다 더 바람직하게는 5.0중량% 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 6 내지 20중량%, 특히 7중량% 내지 17.5중량% 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 가소제는 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 7±6중량%, 더욱 바람직하게는 7±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 7±4중량%, 보다 더 바람직하게는 7±3중량%, 가장 바람직하게는 7±2중량%, 특히 7±1중량% 범위의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 가소제는 피복된 미립자들의 총 중량을 기준으로 하여, 10±8중량%, 더욱 바람직하게는 10±6중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±5중량%, 보다 더 바람직하게는 10±4중량%, 가장 바람직하게는 10±3중량%, 특히 10±2중량% 범위의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.

바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 대 폴리알킬렌 글리콜의 상대적 중량비는 5.4±2:1, 더욱 바람직하게는 5.4±1.5:1, 더욱 더 바람직하게는 5.4±1:1, 보다 더 바람직하게는 5.4±0.5:1, 가장 바람직하게는 5.4±0.2:1, 특히 5.4±0.1:1 범위 내이다. 이러한 비는 비교적 높은 중합체 함량 및 양호한 압출성의 요건을 만족시킨다.

가소제들은 때때로 윤활제로서 작용할 수 있고, 윤활제들은 때때로 가소제로서 작용할 수 있다.

본 발명에 따른 정제들의 피복된 미립자들 및 매트릭스 재료는 바람직하게는,

● 아크릴레이트(예: 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 아크릴 및 메타크릴 중합체; 예를 들어, Eudragit^® NE, NM, RS 또는 RL),

● 알킬셀룰로스 및 하이드록시 알킬 셀룰로스(예: 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스 및 하이드록실프로필 메틸셀룰로스); 및

● 물의 이동을 제어하기 위해 겔을 형성하도록 수화되는 겔화제, 예를 들어, 고분자량 등급(고점도) 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 펙틴, 로쿠스트 빈 검 및 크산탄 검

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어떠한 중합체도 함유하지 않는다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질, 즉 비강 통로 및/또는 인두를 통해 투여될 때 너무 역해서 환자가 투여를 지속하기를 원치않거나 지속할 수 없는 신체 반응(예: 작열감)을 일으키거나, 예를 들어, 코 분비물 증가 또는 재채기로 인해 상응하는 활성 화합물의 섭취를 생리적으로 방해하는 물질을 함유하지 않는다. 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질의 추가 예는 작열감, 가려움, 재채기 충동, 분비물 형성의 증가 또는 이들 자극 중의 적어도 2개의 조합을 유발하는 것들이다. 통상적으로 사용되는 상응하는 물질 및 이의 양은 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질들 중 몇몇은 고온 물질 약물(hot substance drug)의 하나 이상의 성분 또는 하나 이상의 식물 부분을 기본으로 한다. 상응하는 고온 물질 약물들은 당업자에게 자체 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.]에 기술되어 있다. 상응하는 기술내용은 본원에 인용에 의해 도입되고, 본 기재내용의 일부인 것으로 간주된다.

본 발명에 따른 정제는 추가로 더욱 바람직하게는 약리학적 활성 화합물에 대한 길항제, 바람직하게는 향정신성 물질에 대한 길항제, 특히 오피오이드에 대한 길항제를 함유하지 않는다. 주어진 약리학적 활성 화합물에 적합한 길항제는 당업자에게 공지되어 있고, 그 자체로, 또는 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우, 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 정제는 바람직하게는, 각각의 경우 임의로 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태, 특히 염기, 염 또는 용매화물의 형태의, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀 또는 날루핀을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 길항제; 및 신경이완제, 예를 들어, 할로페리돌, 프로메타신, 플루페나진, 페르페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 화합물을 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 정제는 추가로 더욱 바람직하게는 구토제를 함유하지 않는다. 구토제는 당업자에게 공지되어 있고, 그 자체로, 또는 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우, 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 정제는 바람직하게는, 예를 들어, 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982]에 기술된 바와 같은, 이페카쿠아나(이페칵) 뿌리의 하나 이상의 성분에 기초하는, 예를 들어, 에메틴 성분에 기초하는 구토제를 함유하지 않는다. 상응하는 문헌 기술내용은 본원에 인용에 의해 도입되며, 본 기재내용의 일부인 것으로 간주된다. 본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 또한 구토제로서의 아포모르핀을 함유하지 않는다.

마지막으로, 본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 또한 고미 물질(bitter substance)을 함유하지 않는다. 사용에 효과적인 고미 물질 및 양은 미국 특허출원 공보 US 제2003/0064099 A1호에서 찾을 수 있고, 이의 상응하는 기재내용은 본 출원의 기재내용인 것으로 간주해야 하며, 이에 의해 인용에 의해 도입된다. 고미 물질의 예는 방향족 오일, 예를 들어, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 비터 아몬드 오일, 멘톨, 후르츠 아로마 물질, 레몬, 오렌지, 라임, 포도 또는 이들의 혼합물로부터의 아로마 물질, 및/또는 데나토늄 벤조에이트이다.

따라서, 본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질, 약리학적 활성 화합물에 대한 길항제, 구토제, 고미 물질을 함유하지 않는다.

미립자들의 약리학적 활성 화합물, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드, 가소제 및 산화방지제의, 피복된 미립자들의 총 중량에 대한 특히 바람직한 함량이 하기 표에서 양태 B¹ 내지 B⁶ 으로서 요약되어 있다:

여기서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 오피오이드, 특히 바람직하게는 타펜타돌 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이고; 중합체는 바람직하게는 적어도 500,000g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드, 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 옥사이드이고; 가소제는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜이고; 산화방지제는 바람직하게는 α-토코페롤이다.

피복된 미립자 및 바람직하게는 예비-압착 또는 과립화된 매트릭스 재료 이외에도, 본 발명에 따른 정제는 결합제, 충전제, 윤활제 등과 같은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다.

바람직한 양태에서, 정제는 윤활제를 추가로 포함한다. 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다. 추가로 바람직한 윤활제는 상술되어 있고, 따라서 이후 반복하지 않는다.

정제는 바람직하게는 예비-압착 또는 예비-과립화된 매트릭스 재료 외부에 추가의 윤활제를 함유하는 경우, 이의 함량은 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 이하이다.

본 발명에 따른 정제에 함유된 피복된 미립자들은 바람직하게는 증가된 기계적 강도를 나타내지만, 정제는 그 자체로 바람직하게는 통상적인 기계적 특성들을 갖는다. 전형적으로, 본 발명에 따른 정제는, 예를 들어, 해머를 사용하여 파쇄될 수 있어서, 이에 의해 매트릭스 재료, 피복된 미립자들, 및 정제에 함유된 임의의 기타 성분들을 함유하는 파단된 조성물이 수득될 수 있다. 그러나, 이에 의해 어느 정도 단리된 형태로 수득된 피복된 미립자들은 바람직하게는 해머에 의해 더이상 파쇄 및 파단될 수 없다.

바람직하게는, 피복된 미립자들은 고온 용융-압출되고/되거나 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는다.

본 발명에 따른 정제는 탬퍼-저항성이다. 바람직하게는, 탬퍼-저항성은 피복된 미립자들의 기계적 특성들에 기초하여 세분화를 회피하거나 적어도 실질적으로 방해하도록 달성된다. 본 발명에 따르면, 세분화란 용어는, 남용자가 통례적으로 입수할 수 있는 통상적인 수단, 예를 들어, 막자(pestle) 및 모르타르, 해머, 맬릿(mallet) 또는 힘의 작용하의 미분화를 위한 기타 통상적 수단을 사용하여 피복된 미립자들을 미분화시키는 것을 의미한다. 따라서, 탬퍼-저항성은 바람직하게는 통상적인 수단들을 사용하는 피복된 미립자들의 미분화를 회피하거나 적어도 실질적으로 방해한다는 것을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 피복된 미립자들의 기계적 특성들, 특히 이들의 파괴 강도 및 변형성은 실질적으로 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 존재 및 공간적 분포에 의존한다(이의 단순한 존재는 전형적으로 상기 특성들을 달성하기에 충분하지 않다). 본 발명에 따른 피복된 미립자들의 유리한 기계적 특성들은 단순히 정제들의 제조를 위한 통상의 방법들을 사용하여 약리학적 활성 화합물, 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드 및 임의의 추가 부형제를 가공함에 의해서는 자동적으로 달성되지 않을 수 있다. 실제로, 통상적으로 적합한 장치들이 제조를 위해 선택되어야 하고, 결정적 공정 파라미터들, 특히 압력/힘, 온도 및 시간이 조절되어야 한다. 따라서, 통상의 장치들이 사용되는 경우에도, 일반적으로 공정 프로토콜들을 조정하여 요구되는 기준을 만족시켜야 한다.

일반적으로, 목적하는 특성들을 나타내는 피복된 미립자들은, 미립자들의 제조 동안,

- 적합한 성분들을

- 적합한 양으로

- 충분한 온도에서

- 충분한 시간 동안

- 충분한 압력

에 노출시키는 경우에만 수득될 수 있다.

이처럼, 사용되는 장치와 무관하게, 공정 프로토콜들은 요구되는 조건을 만족시키도록 조정되어야 한다. 따라서, 미립자들의 파괴 강도 및 변형성은 조성물로부터 분리가능하다.

본 발명에 따른 정제에 함유된 피복된 미립자들은 바람직하게는 적어도 300N, 적어도 400N, 또는 적어도 500N, 바람직하게는 적어도 600N, 더욱 바람직하게는 적어도 700N, 더욱 더 바람직하게는 적어도 800N, 보다 더 바람직하게는 적어도 1000N, 가장 바람직하게는 적어도 1250N, 특히 적어도 1500N의 파괴 강도를 갖는다.

미립자가, 예를 들어, 300N 또는 500N의 특정 파괴 강도를 나타내는지를 확인하기 위해, 전형적으로는 상기 미립자에 각각 300N 및 500N보다 훨씬 더 높은 힘을 가할 필요가 없다. 이와 같이, 파괴 강도 시험은, 통상적으로 일단 목적하는 파괴 강도에 상응하는 힘을 약간 초과하면(예를 들어, 각각 330N 및 550N의 힘에서) 종료될 수 있다.

정제 및 미립자의 "파괴 강도"(파쇄에 대한 저항성)는 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어, 문헌[참조: W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auf-lage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Tablets: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition, 1990; 및 Encyclopedia of Pharma-ceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition]을 인용할 수 있다.

본 명세서의 목적상, 파괴 강도는 바람직하게는 미립자를 파단시키는 데 필요한 힘(= 파괴력)의 양으로서 정의된다. 따라서, 본 명세서의 목적상, 미립자는 바람직하게는, 이것이 파괴되는 경우, 즉 서로 분리되는 적어도 2개의 독립적인 부분으로 파단되는 경우, 목적하는 파괴 강도를 나타내지 않는다. 그러나, 또 다른 바람직한 양태에서, 미립자는, 상기 힘이 측정 동안 측정된 최대 힘의 2550%(임계값)로 감소되는 경우, 파괴되는 것으로 간주된다(하기 참조).

본 명세서의 목적상, 본 발명에 따르는 피복된 미립자들의 기계적 특성들은 근본적으로 이의 피복물이 아닌, 상기 피복된 미립자들의 코어의 기계적 특성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따르는 피복된 미립자들에 대해, 상기 피복재를 코어로부터 부분적으로 또는 완전히 분리시키는 외력(external force)이 발휘되지만, 이후에 상기 코어가 붕괴되지 않는다면, 상기 피복된 미립자들은 여전히 바람직한 특성들을 나타내는 것이다.

본 발명에 따른 피복된 미립자들은, 이들의 파괴 강도로 인해, 예를 들어, 막자 및 모르타르, 해머, 맬릿 또는 미분화(pulverization)를 위한 기타 통상적인 수단들, 특히 이러한 목적을 위해 개발된 장치(정제 파쇄기)와 같은 통상적인 수단에 의해 힘을 가해서는 미분될 수 없다는 점에서, 정제들에 함유될 수 있는 통상적인 미립자들로부터 차별화된다. 이와 관련하여, "미분화"란 작은 입자들로 크럼블링(crumbling)되는 것을 의미한다. 미분화의 회피는 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비강 남용을 사실상 배제한다.

통상적인 미립자는 전형적으로 200N 훨씬 아래의 파괴 강도를 갖는다.

통상적인 원형 정제들/미립자들의 파괴 강도는 하기 실험식에 따라 추정될 수 있다: 파괴 강도[N] = 10 × 정제/미립자의 직경[㎜]. 따라서, 상기 실험식에 따르면, 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는 원형 정제/미립자는 적어도 30㎜의 직경을 필요로 할 것이다. 그러나, 이러한 미립자는, 이러한 미립자들을 복수개 함유하는 정제는 차치하고, 삼킬 수가 없다. 상기 실험식은 바람직하게는, 통상적이지 않고 오히려 특수한, 본 발명에 따른 피복된 미립자들에는 적용되지 않는다.

또한, 실제 평균 저작력은 약 220N이다[참조예: P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468]. 이것은, 200N 훨씬 아래의 파괴 강도를 갖는 통상의 미립자들은 자발적인 저작시 파쇄될 수 있으나, 본 발명에 따른 피복된 미립자들은 바람직하게는 그렇지 않을 수 있음을 의미한다.

또한, 추가로, 약 9.81m/s²의 중략 가속도를 적용하는 경우, 300N은 30㎏ 초과의 중력에 상응하는데, 즉 본 발명에 따른 피복된 미립자들은 바람직하게는 미분화되지 않고서 30㎏ 초과의 중량을 견딜 수 있다.

정제의 파괴 강도를 측정하기 위한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 장치들이 시판중이다.

예를 들어, 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성)는 유럽 약전 5.0, 2.9.8 또는 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets"에 따라 측정될 수 있다. 당해 시험은 정의된 조건하에서 정제들 및 미립자들의 파쇄에 대한 저항성(각각, 이들을 파쇄에 의해 붕괴시키는 데 필요한 힘에 의해 측정됨)을 측정하도록 의도된다. 장치는 서로 마주보는 2개의 조(jaw)들로 이루어지는데, 이들 중의 하나는 다른 하나를 향해 이동한다. 상기 조들의 편평한 표면은 이동 방향에 대해 수직이다. 상기 조들의 파쇄 표면은 편평하고, 각각 정제 및 미립자들과의 접촉 영역보다 더 크다. 상기 장치는 1 뉴턴의 정밀도를 갖는 시스템을 사용하여 보정된다. 적용 가능한 경우, 모양, 파괴-표지(break-mark) 및 명각을 고려하여 정제 및 미립자를 각각 조들 사이에 두고; 각각의 측정을 위해 정제 및 미립자를 각각 힘 적용 방향(및 파괴 강도가 측정될 연장 방향)에 대해 동일한 방식으로 배향시킨다. 각각 10개의 정제들 및 미립자들에 대해 측정을 수행하고, 모든 단편들이 각각의 측정 전에 제거되도록 주의한다. 결과는 측정된 힘의 평균값, 최소값 및 최대값으로 표시하고, 모두 뉴턴으로 표시한다.

파괴 강도(파괴력)의 유사한 기술 내용은 USP에서 찾을 수 있다. 파괴 강도는 이에 기술된 방법에 따라서도 측정될 수 있는데, 여기서, 파괴 강도는 정제 및 미립자들을 각각 특정 평면에서 실패(즉, 파괴)시키는 데 필요한 힘이라고 한다. 정제들 및 미립자들은 각각 일반적으로 2개의 플래튼(platen) 사이에 위치되고, 상기 플래튼 중의 하나는 파단을 일으키기에 충분한 힘을 정제 및 미립자에 가하도록 이동한다. 통상의 둥근(원형 단면) 정제들 및 미립자들 각각의 경우, 하중은 이들의 직경을 가로질러 발생하고(종종 직경 하중이라 지칭됨), 파단은 평면에서 발생한다. 정제들 및 미립자들의 파괴력은 각각 약제 문헌에서 흔히 경도라고 불리우지만, 이러한 용어의 사용은 오해의 소지가 있다. 재료 과학에서, 경도라는 용어는 소형 프로브에 의한 침투 또는 함입에 대한 표면의 저항성을 나타낸다. 파쇄 강도라는 용어도 압축 하중의 적용에 대한 정제 및 미립자 각각의 저항성을 기술하기 위해 빈번하게 사용된다. 이러한 용어는 경도보다 더 정확하게 시험의 진정한 성격을 기술하지만, 이것은 정제 및 미립자가 각각 시험 동안 실제로 파쇄된다는 것을 시사하는데, 이는 자주 그런 것은 아니다.

달리, 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성)는 국제 공개공보 WO 제2008/107149호에 따라 측정될 수 있는데, 이것은 유럽 약전에 기술된 방법의 변형으로서 간주될 수 있다. 측정에 사용된 장치는 바람직하게는 "Zwick Z 2.5" 재료 시험기(F_max = 2.5kN)이고, 테스트컨트롤(testControl) 소프트웨어와 함께, 하나의 컬럼 및 하나의 스핀들로 설정되어야 하는 1150㎜의 최대 연신(maximum draw), 100㎜의 후면 간격(clearance behind), 및 0.1 내지 800㎜/분으로 조절가능한 시험 속도를 갖는다. 당업자는 시험 속도를, 예를 들어, 10㎜/분, 20㎜/분 또는 40㎜/분으로 적절하게 조절하는 방법을 알고 있다. 측정은 스크류-인 인서트(screw-in insert)들을 갖는 압력 피스톤 및 실린더(직경 10㎜), 힘 변환기, F_max. 1kN, 직경 = 8㎜, ISO 7500-1에 대한 10N으로부터의 0.5등급, 2N으로부터의 1등급, DIN 55350-18(Zwick 총 힘 F_max = 1.45kN)에 따른 제조업자의 시험 증명서 M(모든 장치의 구입처: Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany)(시험기용 주문 번호 BTC-FR 2.5 TH. D09, 힘 변환기용 주문 번호 BTC-LC 0050N. P01, 중앙 장치용 주문 번호 BO 70000 S06)을 사용하여 수행한다.

테스트컨트롤 소프트웨어(testXpert V10.11)를 사용하는 경우, 다음의 예시된 설정값 및 파라미터들이 유용한 것으로 밝혀졌다: LE-위치: 클램핑 길이 150㎜. LE-속도: 500㎜/분, 예비-이동(pre-travel) 후의 클램핑 길이: 195㎜, 예비-이동 속도: 500㎜/분, 예비-힘 제어 없음 - 예비-힘(pre-force control-pre-force): 예비-힘 1N, 예비-힘 속도 10㎜/분 - 샘플 데이터: 샘플 형태 없음, 측정 길이 횡단 거리 10㎜, 시험 전에 요구되는 입력 없음 - 시험/시험 종료; 시험 속도: 위치-제어 10㎜/분, 지연 속도 시프트: 1, 힘 셧 다운 임계값 50% F_max, 파괴 시험을 위한 힘 임계값 없음, 최대 길이 변동 없음, 힘 상한치: 600N - 팽창 보정: 측정 길이의 교정 없음 - 시험 후의 작용: 시험 후에 설정되는 LE, 샘플의 언로드 없음 - TRS: 데이터 메모리: 파괴될 때까지의 TRS 거리 간격 1㎛, TRS 시간 간격 0.1초, TRS 힘 간격 1N - 기기; 횡단 거리 제어기: 상부 연성 말단 358㎜, 하부 연성 말단 192㎜ - 하부 시험 공간. 상부 플레이트 및 앰보스(ambos)의 병렬 배열이 보장되어야 한다 - 이들 부분은 시험 중에 또는 시험 후에 만지지 않아야 한다. 시험 후, 시험된 미립자와 친밀하게 접촉하는 2개의 브래킷들 사이에 여전히 작은 간격(예: 0.1 또는 0.2㎜)이 존재해야 하는데, 이는 변형된 미립자의 나머지 두께를 나타낸다.

바람직한 양태에서, 미립자는 필적하는 모폴로지의 적어도 2개의 분리된 조각으로 파단된 경우에 파괴된 것으로 간주된다. 변형된 미립자의 것과는 상이한 모폴로지를 갖는 분리된 덩어리(matter)(예를 들어, 먼지)는 파괴의 정의에 부합하는 조각으로서 간주되지 않는다.

본 발명에 따른 피복된 미립자들은 바람직하게는 파괴 강도(파쇄에 대한 저항성) 이외에, 임의로 또한 충분한 경도, 항복 강도, 피로 강도, 충격 저항성, 충격 탄성, 인장 강도, 압축 강도 및/또는 탄성 모듈러스와 같은 기계적 강도를 광범위한 온도 범위에 걸쳐, 임의로 또한 저온(예를 들어, -24℃ 이하, -40℃ 이하 또는 가능하게는 심지어 액체 질소)에서도 나타내므로, 자발적인 저작, 모르타르에서의 분쇄, 파운딩(pounding) 등에 의해 미분화되는 것이 사실상 불가능하다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따른 미립자의 비교적 높은 파괴 강도는 심지어 저온 또는 극저온에서, 예를 들어, 정제의 취성을 증가시키기 위해, 예를 들어, -25℃ 이하, -40℃ 이하 또는 심지어 액체 질소에서 정제를 초기에 냉각시킬 때에도 유지된다.

본 발명에 따른 미립자들은 특정한 정도의 파괴 강도를 특징으로 한다. 이것은 미립자가 또한 특정한 정도의 경도를 나타내어야 한다는 것을 의미하지는 않는다. 경도와 파괴 강도는 상이한 물성이다. 따라서, 정제의 탬퍼-저항성이 반드시 피복된 미립자들의 경도에 의존하는 것은 아니다. 예를 들어, 이의 파괴 강도, 충격 강도, 탄성 모듈러스 및 인장 강도 각각으로 인해, 피복된 미립자들은, 바람직하게는, 예를 들어, 해머를 사용하여 외부 힘을 가하는 경우에, 예를 들어, 가소적으로 변형될 수는 있으나, 미분화, 즉 많은 수의 단편들로 크럼블링될 수는 없다. 환언하면, 본 발명에 따른 피복된 미립자들은 특정한 정도의 파괴 강도를 특징으로 하지만, 또한 반드시 특정한 정도의 형태 안정성을 특징으로 하는 것은 아니다.

따라서, 본 명세서의 의미 내에서, 특정한 연장 방향으로 힘에 노출될 때 변형되지만 파괴(가소성 변형 또는 가소성 유동)되지 않는 미립자는 바람직하게는 상기 연장 방향으로의 목적하는 파괴 강도를 갖는 것으로 간주된다.

본 발명에 따른 정제들 내에 존재하는 바람직한 미립자들은 현재 당업계에서 허용되는 시험 방법에 의해 측정되는 바와 같은 적합한 인장 강도를 갖는 것들이다. 추가로 바람직한 미립자들은 당업계의 시험 방법에 의해 측정되는 바와 같은 영 모듈러스(Youngs Modulus)를 갖는 것들이다. 또한, 추가의 바람직한 미립자는 허용가능한 파단시 신장률을 갖는 것들이다.

본 발명에 따른 미립자들이 증가된 파괴 강도를 갖는지의 여부와 무관하게, 본 발명에 따른 미립자들은 바람직하게는 특정한 정도의 변형성을 나타낸다. 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은 바람직하게는, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험을 수행할 때 힘-거리(힘-변위) 다이어그램(force-distanceforce-displacement-diagram)에서 변위의 상응하는 감소에서 힘의 증가, 바람직하게는 실질적으로 정상 증가를 나타내도록 하는 변형성을 갖는다.

개별 미립자들의 상기 기계적 특성, 즉 변형성이 도 5 및 6에 예시된다.

도 5는 측정 및 상응하는 힘-거리(힘-변위) 다이어그램을 개략적으로 예시한 것이다. 특히, 도 5A는 측정 시작시의 초기 환경을 나타낸다. 샘플 미립자(9)는 상부 조(8a)와 하부 조(8b)(이들은 각각 미립자(9)의 표면과 친밀하게 접촉한다) 사이에 위치된다. 상부 조(8a)와 하부 조(8b) 사이의 초기 변위 d₀은 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 표면들에 직각인 미립자의 연장부에 상응한다. 이 시점에서, 힘이 전혀 가해지지 않고, 따라서 아래의 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에는 그래프가 표시되지 않는다. 측정이 시작될 때, 상부 조가, 바람직하게는 일정한 속도로 하부 조(8b)의 방향으로 이동한다. 도 5B는 하부 조(8b)를 향한 상부 조(8a)의 이동으로 인해 미립자(9)에 힘이 가해지는 상황을 나타낸다. 미립자(9)는, 이의 변형성 때문에, 파단되지 않으면서 편평해진다. 힘-거리(힘-변위) 다이어그램은, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d₀이 거리 x₁ 만큼 감소한 후, 즉 d₁ = d₀ - x₁의 변위에서, 힘 F₁이 측정된 것을 표시한다. 도 5C는, 하부 조(8b)를 향한 상부 조(8a)의 연속적인 이동으로 인해, 미립자(9)가 파단되지는 않더라도, 미립자(9)에 가해지는 힘이 추가의 변형을 야기하는 상황을 나타낸다. 힘-거리(힘-변위) 다이어그램은, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d₀이 거리 x₂ 만큼 감소한 후, 즉 d₂ = d₀ - x₂의 변위에서, 힘 F₂가 측정된 것을 표시한다. 이러한 환경하에서, 미립자(9)는 파괴(파단)되지 않고, 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에서 힘의 실질적인 정상 증가가 측정된다.

이와 달리, 도 6은 본 발명에 따른 미립자들과 같은 변형성의 정도를 갖지 않는 통상적인 비교 미립자의 측정 및 상응하는 힘-거리(힘-변위) 다이어그램을 개략적으로 예시한 것이다. 도 6A는 측정 시작시의 초기 환경을 나타낸다. 비교 샘플 미립자(9)는 상부 조(8a)와 하부 조(8b)(이들은 각각 비교 미립자(9)의 표면과 친밀하게 접촉한다) 사이에 위치된다. 상부 조(8a)와 하부 조(8b) 사이의 초기 변위 d₀은 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 표면들에 직각인 비교 미립자의 연장부에 상응한다. 이 시점에서, 힘이 전혀 가해지지 않고, 따라서 아래의 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에는 그래프가 표시되지 않는다. 측정이 시작될 때, 상부 조가, 바람직하게는 일정한 속도로 하부 조(8b)의 방향으로 이동한다. 도 6B는 하부 조(8b)를 향한 상부 조(8a)의 이동으로 인해, 비교 미립자(9)에 힘이 가해지는 상황을 나타낸다. 약간의 변형성 때문에, 비교 미립자(9)는 파단되지 않으면서 약간 편평해진다. 힘-거리(힘-변위) 다이어그램은, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d₀이 거리 x₁ 만큼 감소한 후, 즉 d₁ = d₀ - x₁의 변위에서, 힘 F₁이 측정된 것을 표시한다. 도 6C는, 하부 조(8b)를 향한 상부 조(8a)의 연속적인 이동으로 인해, 미립자(9)에 가해지는 힘이 비교 미립자(9)의 갑작스런 파단을 야기하는 상황을 나타낸다. 힘-거리(힘-변위) 다이어그램은, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d₀이 거리 x₂ 만큼 감소한 후, 즉 d₂ = d₀ - x₂의 변위에서, 미립자가 파단될 때 갑자기 강하하는 힘 F₂가 측정된 것을 표시한다. 이러한 환경하에서, 미립자(9)는 파괴(파단)되고, 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에서 힘의 정상(steady) 증가가 측정되지 않는다. 힘의 갑작스런 강하(감소)는 용이하게 인식될 수 있으며, 측정을 위해 정량화될 필요가 없다. 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에서의 정상 증가는 변위 d₂ = d₀ - x₂에서 미립자가 파괴되었을 때 종료된다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 속도)을 수행할 때, 바람직하게는 적어도 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 초기 변위 d₀의 90% 값(즉, d = 0.9ㆍd₀), 바람직하게는 변위 d가 초기 변위 d₀의 80% 값, 더욱 바람직하게는 변위 d가 초기 변위 d₀의 70% 값, 더욱 더 바람직하게는 변위 d가 초기 변위 d₀의 60% 값, 보다 더 바람직하게는 변위 d가 초기 변위 d₀의 50% 값, 훨씬 더 바람직하게는 변위 d가 초기 변위 d₀의 40% 값, 가장 바람직하게는 변위 d가 초기 변위 d₀의 30% 값, 특히 변위 d가 초기 변위 d₀의 20% 값, 또는 변위 d가 초기 변위 d₀의 15% 값, 또는 변위 d가 초기 변위 d₀의 10% 값, 또는 변위 d가 초기 변위 d₀의 5% 값으로 감소할 때까지, 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에서 변위의 상응하는 감소에서 힘의 증가, 바람직하게는 실질적으로 정상 증가를 나타내도록 하는 변형성을 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 속도)을 수행할 때, 바람직하게는 적어도 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 0.80㎜ 또는 0.75㎜, 바람직하게는 0.70㎜ 또는 0.65㎜, 더욱 바람직하게는 0.60㎜ 또는 0.55㎜, 더욱 더 바람직하게는 0.50㎜ 또는 0.45㎜, 보다 더 바람직하게는 0.40㎜ 또는 0.35㎜, 훨씬 더 바람직하게는 0.30㎜ 또는 0.25㎜, 가장 바람직하게는 0.20㎜ 또는 0.15㎜, 특히 0.10㎜ 또는 0.05㎜로 감소할 때까지, 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에서 변위의 상응하는 감소에서 힘의 증가, 바람직하게는 실질적으로 정상 증가를 나타내도록 하는 변형성을 갖는다.

또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 속도)을 수행할 때, 적어도 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 초기 변위 d₀의 50% 값(즉, d = d₀/2)으로 감소할 때까지, 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에서 변위의 상응하는 감소에서 힘의 증가, 바람직하게는 실질적으로 정상 증가를 나타내도록 하는 변형성을 갖는 반면, 상기 변위(d = d₀/2)에서 측정된 힘은 적어도 25N 또는 적어도 50N, 바람직하게는 적어도 75N 또는 적어도 100N, 더욱 더 바람직하게는 적어도 150N 또는 적어도 200N, 보다 더 바람직하게는 적어도 250N 또는 적어도 300N, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 350N 또는 적어도 400N, 가장 바람직하게는 적어도 450N 또는 적어도 500N, 특히 적어도 625N, 또는 적어도 750N, 또는 적어도 875N, 또는 적어도 1000N, 또는 적어도 1250N, 또는 적어도 1500N이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 속도)을 수행할 때, 적어도 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 적어도 0.1㎜, 더욱 바람직하게는 적어도 0.2㎜, 더욱 더 바람직하게는 적어도 0.3㎜, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.4㎜, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.5㎜, 가장 바람직하게는 적어도 0.6㎜, 특히 적어도 0.7㎜로 감소할 때까지, 힘-거리(힘-변위) 다이어그램에서 변위의 상응하는 감소에서 힘의 증가, 바람직하게는 실질적으로 정상 증가를 나타내도록 하는 변형성을 갖는 반면, 상기 변위에서 측정된 힘은 5.0N 내지 250N, 더욱 바람직하게는 7.5N 내지 225N, 더욱 더 바람직하게는 10N 내지 200N, 보다 더 바람직하게는 15N 내지 175N, 훨씬 더 바람직하게는 20N 내지 150N, 가장 바람직하게는 25N 내지 125N, 특히 30N 내지 100N 범위 내이다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 힘)에서, 예를 들어, 50N, 100N, 200N, 300N, 400N, 500N 또는 600N의 일정한 힘이 가해질 때, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 상기 일정한 힘에서 더이상 변형이 일어나지 않도록 감소될 때까지, 파단되지 않고서 변형되도록 하는 변형성을 갖는 반면, 이러한 평형화된 상태에서 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d는 초기 변위 d₀의 최대 90%(즉, d ≤ 0.9ㆍd₀), 바람직하게는 초기 변위 d₀의 최대 80%(즉, d ≤ 0.8ㆍd₀), 더욱 바람직하게는 초기 변위 d₀의 최대 70%(즉, d ≤ 0.7ㆍd₀), 더욱 더 바람직하게는 초기 변위 d₀의 최대 60%(즉, d ≤ 0.6ㆍd₀), 보다 더 바람직하게는 초기 변위 d₀의 최대 50%(즉, d ≤ 0.5ㆍd₀), 훨씬 더 바람직하게는 초기 변위 d₀의 최대 40%(즉, d ≤ 0.4ㆍd₀), 가장 바람직하게는 초기 변위 d₀의 최대 30%(즉, d ≤ 0.3ㆍd₀), 특히 초기 변위 d₀의 최대 20%(즉, d ≤ 0.2ㆍd₀), 또는 초기 변위 d₀의 최대 15%(즉, d ≤ 0.15ㆍd₀), 또는 초기 변위 d₀의 최대 10%(즉, d ≤ 0.1ㆍd₀), 또는 초기 변위 d₀의 최대 5%(즉, d ≤ 0.05ㆍd₀)이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 힘)에서, 예를 들어, 50N, 100N, 200N, 300N, 400N, 500N 또는 600N의 일정한 힘이 가해질 때, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 상기 일정한 힘에서 더이상 변형이 일어나지 않도록 감소될 때까지, 파단되지 않고서 변형되도록 하는 변형성을 갖는 반면, 이러한 평형화된 상태에서 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d는 최대 0.80㎜ 또는 최대 0.75㎜, 바람직하게는 최대 0.70㎜ 또는 최대 0.65㎜, 더욱 바람직하게는 최대 0.60㎜ 또는 최대 0.55㎜, 더욱 더 바람직하게는 최대 0.50㎜ 또는 최대 0.45㎜, 보다 더 바람직하게는 최대 0.40㎜ 또는 최대 0.35㎜, 훨씬 더 바람직하게는 최대 0.30㎜ 또는 최대 0.25㎜, 가장 바람직하게는 최대 0.20㎜ 또는 최대 0.15㎜, 특히 최대 0.10㎜ 또는 최대 0.05㎜이다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 힘)에서, 예를 들어, 50N, 100N, 200N, 300N, 400N, 500N 또는 600N의 일정한 힘이 가해질 때, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 상기 일정한 힘에서 더이상 변형이 일어나지 않도록 감소될 때까지, 파단되지 않고서 변형되도록 하는 변형성을 갖는 반면, 이러한 평형화된 상태에서 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d는 초기 변위 d₀의 적어도 5%(즉, d ≥ 0.05ㆍd₀), 바람직하게는 초기 변위 d₀의 적어도 10%(즉, d ≥ 0.1ㆍd₀), 더욱 바람직하게는 초기 변위 d₀의 적어도 15%(즉, d ≥ 0.15ㆍd₀), 더욱 더 바람직하게는 초기 변위 d₀의 적어도 20%(즉, d ≥ 0.2ㆍd₀), 보다 더 바람직하게는 초기 변위 d₀의 적어도 30%(즉, d ≥ 0.3ㆍd₀), 훨씬 더 바람직하게는 초기 변위 d₀의 적어도 40%(즉, d ≥ 0.4ㆍd₀), 가장 바람직하게는 초기 변위 d₀의 적어도 50%(즉, d ≥ 0.5ㆍd₀), 특히 초기 변위 d₀의 적어도 60%(즉, d ≥ 0.6ㆍd₀), 또는 초기 변위 d₀의 적어도 70%(즉, d ≥ 0.7ㆍd₀), 또는 초기 변위 d₀의 적어도 80%(즉, d ≥ 0.8ㆍd₀), 또는 초기 변위 d₀의 적어도 90%(즉, d ≥ 0.9ㆍd₀)이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제에 함유된 미립자들은, 상술된 바와 같은 파괴 강도 시험("Zwick Z 2.5" 재료 시험기, 일정한 힘)에서, 예를 들어, 50N, 100N, 200N, 300N, 400N, 500N 또는 600N의 일정한 힘이 가해질 때, 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d가 상기 일정한 힘에서 더이상 변형이 일어나지 않도록 감소될 때까지, 파단되지 않고서 변형되도록 하는 변형성을 갖는 반면, 이러한 평형화된 상태에서 상부 조(8a)와 하부 조(8b)의 변위 d는 적어도 0.05㎜ 또는 적어도 0.10㎜, 바람직하게는 적어도 0.15㎜ 또는 적어도 0.20㎜, 더욱 바람직하게는 적어도 0.25㎜ 또는 적어도 0.30㎜, 더욱 더 바람직하게는 적어도 0.35㎜ 또는 적어도 0.40㎜, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.45㎜ 또는 적어도 0.50㎜, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.55㎜ 또는 적어도 0.60㎜, 가장 바람직하게는 적어도 0.65㎜ 또는 적어도 0.70㎜, 특히 적어도 0.75 또는 적어도 0.80㎜이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 시험관내 조건하에서 유럽 약전에 따르는 약리학적 활성 화합물의 즉시 방출을 제공한다.

정제들에 적용되는 바와 같은 용어 "즉시 방출"은 각각의 정제에 대한 구조적 영향을 갖는 것으로 당업자들에게 이해된다. 상기 용어는, 예를 들어, 미국 약전(USP), General Chapter 1092, "THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION", heading "STUDY DESIGN", "Time Points"의 최신호에 정의되어 있다. 즉시-방출 용량형에 대해, 과정의 기간은 전형적으로 30 내지 60분이고, 대부분의 경우, 단일 시점 지정이 약전 목적에 적합하다. 제품 비교가능성 및 성능의 산업 및 규제 개념들은 추가의 시점들을 필요로 할 수 있으며, 이들은 또한 제품 등록 또는 승인을 위해 요구될 수 있다. 용출 곡선의 상승 및 정체 단계를 적절하게 확인하기 위해 충분한 수의 시점을 선택해야 한다. 몇몇 FDA 가이던스에서 언급된 생물약제학적 분류 체계에 따르면, 신속하게 용출되는 제품으로 제형화된 고 용출성, 고 투과성 약물들은, 이들이 15분 이내에 활성 약물 물질의 85% 또는 그 이상을 방출시키는 것으로 나타날 수 있는 경우 프로파일 비교를 수행할 필요가 없다. 이러한 타입의 제품들의 경우, 1-시점 시험이 충분할 것이다. 그러나, 대부분의 제품은 이 범주에 속하지 않는다. 즉시-방출 제품의 용출 프로파일은 전형적으로 약 30 내지 45분째에 85% 내지 100%에 도달하는 점진적 증가를 나타낸다. 따라서, 대부분의 즉시-방출 제품에 대해 15, 20, 30, 45 및 60분 범위 내의 용출 시점이 일반적이다.

바람직하게는, 생리학적 조건하에서, 본 발명에 따른 정제는 30분 후 정제에 원래 함유된 약리학적 활성 화합물의 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 보다 더 바람직하게는 적어도 82%, 가장 바람직하게는 적어도 84%, 특히 적어도 86%를 방출한다.

바람직하게는, 생리학적 조건하에서, 본 발명에 따른 정제는 10분 후 정제에 원래 함유된 약리학적 활성 화합물의 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 73%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 76%, 보다 더 바람직하게는 적어도 78%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 특히 적어도 82%를 방출한다.

추가의 바람직한 방출 프로파일 C¹ 내지 C¹⁰이 하기 표에 요약되어 있다[모든 데이터는 방출된 약리학적 활성 화합물의 중량%로 표시된다]:

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제의 방출 프로파일, 약물 및 약제학적 부형제는 밀폐 용기에서 3개월 동안 저장시, 바람직하게는 승온, 예를 들어, 40℃에서 저장시 안정하다.

방출 프로파일과 관련하여 "안정한"이란, 초기의 방출 프로파일을 저장 후의 방출 프로파일과 비교했을 때, 임의의 주어진 시점에서 방출 프로파일들이 20% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하, 더욱 더 바람직하게는 10% 이하, 보다 더 바람직하게는 7.5% 이하, 가장 바람직하게는 5.0% 이하, 특히 2.5% 이하 만큼 서로 벗어나 있음을 의미한다.

약물 및 약제학적 부형제와 관련하여 "안정한"이란, 정제들이 약제학적 제품의 저장 수명에 관한 EMEA의 요건들을 충족시킴을 의미한다.

적합한 시험관내 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어, 유럽 약전을 참조할 수 있다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 다음의 조건하에서 측정된다: 싱커(sinker)가 장착되지 않은 패들(Paddle) 장치, 50rpm, 37±5℃, 900㎖ 모의 장액 pH 6.8(인산염 완충액) 또는 pH 4.5. 바람직한 양태에서, 패들의 회전 속도는 75rpm까지 증가한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 1일 1회 투여되도록 조정된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 1일 2회 투여되도록 조정된다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 1일 3회 투여되도록 조정된다. 또 다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제는 1일 3회보다 더 빈번하게, 예를 들어, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 7회 또는 1일 8회 투여되도록 조정된다.

본 명세서의 목적상, "1일 2회"란 개별 투여 사이의 동등하거나 거의 동등한 시간 간격, 즉 약 12시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들어, 8시간과 16시간 또는 10시간과 14시간을 의미한다.

본 명세서의 목적상, "1일 3회"란 개별 투여 사이의 동등하거나 거의 동등한 시간 간격, 즉 약 8시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들어, 6시간, 6시간 및 12시간; 또는 7시간, 7시간 및 10시간을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 시험관내 조건하에서 유럽 약전에 따라 측정된 붕해 시간이 최대 5분, 더욱 바람직하게는 최대 4분, 더욱 더 바람직하게는 최대 3분, 보다 더 바람직하게는 최대 2.5분, 가장 바람직하게는 최대 2분, 특히 최대 1.5분이다.

놀랍게도, 탬퍼-저항성, 붕해 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 사이의 최상의 절충을 제공하는 경구 용량형이 고안될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 발명에 따른 정제들의 붕해 시간은 매트릭스 재료:미립자들의 상대적 중량비에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 일반적으로, 상기 비가 높을수록 붕해가 더 신속한 것으로 관찰되었다. 그러나, 상기 비는 궁극값으로 증가할 수 없는데, 추가의 정제 특성들, 특히 약물 부하 및 총 정제 크기 및 중량을 고려할 필요가 있기 때문이다. 특정 용량의 약리학적 활성 화합물을 투여할 필요가 있기 때문에, 미립자들의 함량은 여전히 충분히 높아야 하고, 총 정제 중량은 특정한 한계값을 초과해서는 안되는데, 이것은 환자 순응도, 예를 들어, 삼킴 가능성을 악화시킬 것이기 때문이다.

상기 상황은 반대 방향의 경향들에 의해 더 복잡해진다. 특히, 본 발명에 따른 정제들의 타정성도 또한 매트릭스 재료:미립자들의 상대적 중량비에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 일반적으로, 상기 비가 낮을수록 타정성이 더 우수한 것으로 관찰되었다. 이러한 경향은 약물 부하의 경향과 유사하다.

따라서, 한편으로 붕해 시간 및 다른 한편으로 타정성/약물 부하는 최상의 절충을 발견함으로써 최적화될 수 있다.

마찬가지로, 탬퍼-저항성과 약물 방출도 또한 서로 대립한다. 미립자들이 작을수록 전형적으로 약리학적 활성 화합물의 더 신속한 방출을 나타내는 반면, 탬퍼-저항성은 남용, 예를 들어, 정맥내 투여를 효과적으로 방지하기 위해 피복된 미립자들의 얼마간의 최소 크기를 필요로 한다. 피복된 미립자들이 클수록 이들은 비강으로 남용되기에 덜 적합하다. 피복된 미립자들이 작을수록 겔 형성이 더 신속하게 발생한다.

따라서, 한편으로 약물 방출 및 다른 한편으로 탬퍼-저항성은 최상의 절충을 발견함으로써 최적화될 수 있다.

본 발명에 따른 정제들의 바람직한 양태 D¹ 내지 D⁴가 하기 표에 요약되어 있다:

본 발명에 따른 피복된 미립자들은 바람직하게는 용융-압출에 의해 제조되지만, 열성형의 기타 방법들도 본 발명에 따른 피복된 미립자를 제조하는 데 사용될 수 있는데, 예를 들어, 제1 단계에서 통상의 압축에 의해 제조된 미립자를 승온에서 프레스-성형 또는 가열한 다음, 제2 단계에서 상기 피복된 미립자들 중의 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 연화 온도 이상으로 가열하여 경질 정제들을 형성한다. 이와 관련하여, 열성형이란, 열을 가한 후의 덩어리의 성형 또는 몰딩을 의미한다. 바람직한 양태에서, 피복된 미립자들은 고온-용융 압출에 의해 열성형된다.

바람직한 양태에서, 피복된 미립자들은 바람직하게는 쌍축 스크류 압출기를 사용하는 고온 용융-압출에 의해 제조된다. 용융 압출은 바람직하게는 용융-압출된 스트랜드를 제공하고, 이것은 바람직하게는 단일체로 되도록 절단되고, 이어서 이것은 임의로 압축되고 미립자들로 되도록 성형된다. 바람직하게는, 압축은, 바람직하게는 용융 압출에 의해 수득된 단일체 덩어리로부터, 다이 및 펀치를 사용하여 달성된다. 용융 압출을 통해 수득된 경우, 압축 단계는 바람직하게는 주위 온도, 즉 20 내지 25℃ 범위의 온도를 나타내는 단일체 덩어리로 수행된다. 압출에 의해 수득된 스트랜드는 그대로 압축 단계를 수행할 수 있거나 압축 단계 전에 절단될 수 있다. 상기 절단은 통상의 기술에 의해, 예를 들어, 승온에서(예를 들어, 압출된 스트랜드가 고온-용융 압출에 의해 여전히 따듯할 때) 또는 주위 온도에서(즉, 압출된 스트랜드가 냉각된 후) 회전식 나이프 또는 압축 공기를 사용하여 수행될 수 있다. 압출된 스트랜드가 여전히 따듯할 때, 압출된 스트랜드를 압출된 미립자로 싱귤레이팅(singulation)하는 것은 바람직하게는 압출된 스트랜드가 압출 다이를 빠져나온 직후에 이것을 절단함으로써 수행된다. 그러나, 압출된 스트랜드가 냉각된 상태에서 절단되는 경우, 압출된 스트랜드를 압출된 미립자로 싱귤레이팅하는 후속 공정은 바람직하게는, 임의로 여전히 고온인 압출된 스트랜드를 컨베이어 벨트를 사용하여 수송하여 이것이 냉각 및 응고되도록 한 후, 이것을 압출된 미립자들로 되도록 절단함으로써 수행된다. 달리, 조형(shaping)은 유럽 특허 EP A 제240 906호에 기술된 바와 같이, 압출물을 2개의 역방향-회전하는 캘린더 롤(counter-rotating calender roll) 사이에 통과시키고 직접 미립자로 되도록 조형함으로써 수행될 수 있다. 물론, 압출된 스트랜드를, 여전히 따듯할 때, 즉 거의 압출 단계 직후에, 압축 단계 또는 절단 단계로 처리하는 것도 가능하다. 압출은 바람직하게는 쌍축 스크류 압출기를 사용하여 수행된다.

본 발명에 따른 피복된 미립자들은 상이한 공정들에 의해 제조될 수 있는데, 이들 중 특히 바람직한 것이 아래에 더욱 상세히 설명된다. 몇몇 적합한 공정들은 이미 선행 기술에 기술되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어, 국제 공개공보 WO 제2005/ 016313호, WO 제2005/016314호, WO 제2005/063214호, WO 제2005/102286호, WO 제2006/002883호, WO 제2006/002884호, WO 제2006/002886호, WO 제2006/082097호, 및 WO 제2006/082099호를 참조할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 피복된 미립자들의 제조 공정은 바람직하게는 하기 단계들을 포함한다:

(a) 모든 성분들을 혼합하는 단계;

(b) 임의로 단계 (a)로부터 수득한 혼합물을, 바람직하게는 열 및/또는 힘을 단계 (a)로부터 수득한 혼합물에 가함으로써 예비-성형하는 단계(여기서, 공급된 열의 양은 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 이의 연화점까지 가열하기에 충분하지 않다);

(c) 상기 혼합물을 열 및 힘을 가함으로써 경화시키고(여기서, 힘을 가하는 동안 및/또는 가하기 전에 열을 공급하는 것이 가능하고, 공급되는 열의 양은 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 이의 연화점까지 가열하기에 충분하다), 이후 상기 재료를 냉각시키고, 힘을 제거하는 단계;

(d) 임의로 상기 경화된 혼합물을 싱귤레이팅하는 단계;

(e) 임의로 상기 미립자들을 조형하는 단계; 및

(f) 피복물, 바람직하게는 필름 피복물을 제공하는 단계.

열은, 예를 들어, 접촉에 의해 또는 고온 기체(예: 고온 공기)를 사용하여, 또는 초음파의 보조하에 직접 공급할 수 있거나; 또는 마찰 및/또는 전단에 의해 간접적으로 공급한다. 힘을 가할 수 있고/있거나, 예를 들어, 직접 타정에 의해, 또는 특히 1개 또는 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(각각, 단축-스크류 압출기 및 쌍축-스크류 압출기)를 사용하거나 플래너터리 기어 압출기를 사용하여 적합한 압출기의 보조하에 미립자들을 조형할 수 있다.

미립자들의 최종 모양은 열 및 힘을 가함으로써 혼합물을 경화시키는 동안(단계 (c)) 또는 후속 단계(단계 (e))에서 제공될 수 있다. 이들 경우 둘 다에서, 모든 성분들의 혼합물은 바람직하게는 가소화된 상태이며, 즉 바람직하게 조형은 적어도 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점 이상의 온도에서 수행된다. 그러나, 더 낮은 온도, 예를 들어, 주위 온도에서의 압출도 또한 가능하고 바람직할 수 있다.

조형은, 예를 들어, 적절한 모양의 다이(die) 및 펀치들을 포함하는 타정 프레스를 사용하여 수행될 수 있다.

유동상 피복, 팬-피복, 코아세르베이션, 무수 분말 피복, 압출 피복 및 포쿼스 기술(phoqus technology)(카피-피복)과 같은, 피복물, 바람직하게는 필름 피복물을 갖는 미립자들을 제공하기에 적합한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 상기 미립자들은 분무(탑-분무 또는 바텀-분무)에 의해, 예를 들어, 유동상 분무 무수 제립기로 피복된다.

본 발명에 따른 미립자들의 특히 바람직한 제조 공정은 고온-용융 압출을 포함한다. 이러한 방법에서, 본 발명에 따른 미립자들은 압출기의 보조하에, 바람직하게는 압출물의 어떠한 관측가능한 후속적인 변색 없이 열성형에 의해 제조된다.

이러한 공정은,

a) 모든 성분들을 혼합하는 단계,

b) 수득된 혼합물을 압출기에서 적어도 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점까지 가열하고, 힘을 가함으로써 상기 압출기의 배출구 오리피스를 통해 압출시키는 단계,

c) 여전히 가소성인 상기 압출물을 싱귤레이팅하고, 미립자로 되도록 성형하는 단계 또는

d) 상기 싱귤레이팅된 압출물을 냉각시키고, 임의로 재가열하고, 미립자들로 되도록 성형하는 단계

를 특징으로 한다.

공정 단계 a)에 따른 성분들의 혼합은 또한 압출기에서 진행될 수 있다.

성분들은 또한 당업자에게 공지된 혼합기에서 혼합될 수 있다. 혼합기는, 예를 들어, 롤 혼합기, 진탕 혼합기, 전단 혼합기 또는 강제식 혼합기(compulsory mixer)일 수 있다.

압출기에서 적어도 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점까지 가열된, 바람직하게는 용융된 혼합물은 압출기로부터 적어도 하나의 세공(bore)을 갖는 다이를 통해 압출된다.

본 발명에 따른 공정은 적합한 압출기, 바람직하게는 스크류 압출기의 사용을 필요로 한다. 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(쌍축-스크류 압출기)가 특히 바람직하다.

바람직하게는, 압출은 물의 부재하에 수행되는데, 즉 물이 첨가되지 않는다. 그러나, 미량의 물(예를 들어, 대기 습도에 의해 발생한 물)이 존재할 수 있다.

압출기는 바람직하게는 적어도 2개의 온도 대역을 포함하는데, 제1 대역(이것은 공급 대역 및 임의로 혼합 대역으로부터 다운스트림이다)에서는 적어도 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점까지의 혼합물의 가열이 진행된다. 혼합물의 처리량은 바람직하게는 1.0㎏/시간 내지 15㎏/시간이다. 바람직한 양태에서, 상기 처리량은 0.5㎏/시간 내지 3.5㎏/시간이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 처리량은 4 내지 15㎏/시간이다.

바람직한 양태에서, 다이 헤드 압력은 25 내지 200bar 범위 내이다. 다이 헤드 압력은, 그 중에서도 특히, 다이 기하구조, 온도 프로파일, 압출 속도, 다이 내의 세공 개수, 스크류 구성, 압출기에서의 제1 공급 단계 등에 의해 조절될 수 있다.

다이 기하구조 또는 세공의 기하구조는 자유롭게 선택가능하다. 따라서, 다이 또는 세공은 원형, 장방형 또는 타원형의 단면을 나타낼 수 있고, 여기서, 원형 단면은 바람직하게는 0.1㎜ 내지 2㎜의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 다이 또는 세공은 원형 단면을 갖는다. 본 발명에 따라 사용되는 압출기의 케이싱(casing)은 가열 또는 냉각될 수 있다. 상응하는 온도 제어, 즉 가열 또는 냉각은, 압출될 혼합물이 적어도 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 연화점에 상응하는 평균 온도(생성물 온도)를 나타내고, 가공될 약리학적 활성 화합물을 손상시킬 수 있는 온도 이상으로 상승하지 않도록 조정된다. 바람직하게는, 압출될 혼합물의 온도는 180℃ 이하, 바람직하게는 150℃ 이하, 그러나 적어도 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 연화 온도까지 조절된다. 전형적인 압출 온도는 120℃ 및 150 ℃이다.

바람직한 양태에서, 압출기 토크(torque)는 30 내지 95% 범위 내이다. 압출기 토크는, 그 중에서도 특히, 다이 기하구조, 온도 프로파일, 압출 속도, 다이 내의 세공 개수, 스크류 구성, 압출기에서의 제1 공급 단계 등에 의해 조절될 수 있다.

용융된 혼합물을 압출시키고, 압출된 스트랜드 또는 압출된 스트랜드들을 임의로 냉각한 후, 상기 압출물은 바람직하게는 싱귤레이팅된다. 이러한 싱귤레이팅은 바람직하게는 압출물을 선회식 또는 회전식 나이프, 와이어, 블레이드를 사용하거나 레이저 절단기의 보조하에 절단함으로써 수행할 수 있다.

바람직하게는, 임의로 싱귤레이팅된 압출물 또는 최종 모양의 본 발명에 따른 미립자들의 중간 또는 최종 저장은, 예를 들어, 산소-스캐빈저를 사용하여 달성될 수 있는 무산소 대기하에서 수행된다.

싱귤레이팅된 압출물을 미립자로 되도록 프레스-성형하여, 미립자들에 최종 모양을 부여할 수 있다.

적어도 가소화된 혼합물에 대한 압출기 내에서의 힘의 인가는, 압출기 및 이의 기하구조 내의 운반 장치의 회전 속도를 조절함으로써, 그리고 가소화된 혼합물을 압출시키는 데 필요한 압력이 압출기 내에서, 바람직하게는 압출 직전에 생성되도록 하는 방식으로 배출구 오리피스를 치수조정함으로써 조절된다. 각각의 특정 조성물을 위한, 목적하는 기계적 특성들을 갖는 정제를 제공하는 데 필요한 압출 파라미터들은 간단한 예비 시험에 의해 확립될 수 있다.

예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 압출은 스크류 직경이 18 또는 27㎜인 쌍축-스크류 압출기 타입 ZSE 18 또는 ZSE 27(제조원: Leistritz, Nurnberg, Germany)을 사용하여 수행할 수 있다. 편심 또는 평활 말단을 갖는 스크류가 사용될 수 있다. 원형 세공을 갖거나 직경이 각각 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0㎜인 복수개의 세공을 갖는 가열가능한 다이가 사용될 수 있다. 압출 파라미터들은, 예를 들어, 다음의 값으로 조절될 수 있다: 스크류의 회전 속도: 120Upm; 전달 속도: ZSE 18의 경우 2㎏/시간, 또는 ZSE 27의 경우 3㎏/시간, 8㎏/시간 또는 심지어 10㎏/시간 및 그 이상; 생성물 온도: 다이 전면 125℃ 및 다이 후면 135℃; 및 재킷 온도: 110℃. 처리량은 일반적으로는 압출기 배출구에서 다이의 개수를 늘림으로써 증가될 수 있다.

바람직하게는, 압출은 쌍축-스크류 압출기 또는 플래너터리-기어 압출기를 사용하여 수행되며, 쌍축-스크류 압출기(동방향-회전 또는 역방향-회전)가 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 미립자들은 바람직하게는 압출물의 어떠한 관측가능한 후속적인 변색 없이 압출기의 보조하에 열성형에 의해 제조된다.

본 발명에 따른 피복된 미립자들의 제조 공정은 바람직하게는 연속적으로 수행된다. 바람직하게는, 당해 공정은 모든 성분의 균질한 혼합물의 압출을 포함한다. 이것은, 이렇게 하여 수득된 중간체, 예를 들어, 압출에 의해 수득된 스트랜드가 균일한 특성들을 나타내는 경우에 특히 유리하다. 활성 화합물의 균일한 밀도, 균일한 분포, 균일한 기계적 특성들, 균일한 기공성, 표면의 균일한 외관 등이 특히 바람직하다. 이러한 환경하에서만, 방출 프로파일의 안정성과 같은 약리학적 특성들의 균일성이 보장될 수 있으며, 불합격품의 양이 적게 유지될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 피복된 미립자들은 "압출된 펠릿들"로서 간주될 수 있다. "압출된 펠릿들"이란 용어는 당업자들이 이해하고 있는 구조적 의미를 갖는다. 당업자는, 펠릿화된 용량형이,

ㆍ 넌파레일 당(nonpareil sugar) 또는 미세결정성 셀룰로스 비드 위의 약물 적층(drug layering),

ㆍ 분무 건조,

ㆍ 분무 콘질링(spray congealing),

ㆍ 회전 과립화(rotogranulation),

ㆍ 고온-용융 압출,

ㆍ 저융점 재료의 구상화(spheronization), 또는

ㆍ 습윤 덩어리의 압출-구상화

를 포함하는, 다수의 기법들에 의해 제조될 수 있다는 것을 알고 있다.

따라서, "압출된 펠릿들"은, 고온-용융 압출 또는 압출-구상화에 의해 수득될 수 있다.

압출된 펠릿들은 전형적으로 상이한 모양을 갖기 때문에, "압출된 펠릿들"은 다른 타입의 펠릿들로부터 구별될 수 있다. 압출된 펠릿들의 모양은 전형적으로는 완전히 공 모양의 원형보다는 절단 막대(cut-rod)에 더 유사하다.

"압출된 펠릿들"은 다른 타입의 펠릿들로부터 구별될 수 있는데, 그 이유는 이들이 구조적으로 상이하기 때문이다. 예를 들어, 넌파레일 위에 적층된 약물은 코어를 갖는 다층 펠릿들을 제공하는 반면, 압출은 전형적으로 모든 성분의 균질한 혼합물을 포함하는 단일체 덩어리를 제공한다. 유사하게, 분무 건조 및 분무 콘질링은 전형적으로 구상체를 제공하는 반면, 압출은 전형적으로 원통형의 압출물(이것은 후속적으로 구상화될 수 있다)을 제공한다.

"압출된 펠릿들"과 "응집된 펠릿들" 사이의 구조적 차이는 중요한데, 그 이유는 이들이 펠릿들로부터의 활성 물질의 방출에 영향을 줄 수 있고, 결과적으로 상이한 약리학적 프로파일을 유도할 수 있기 때문이다. 따라서, 약제학적 제형화 기술분야의 숙련가는 "압출된 펠릿들"을 "응집된 펠릿들"과 동등한 것으로 간주하지 않을 것이다.

본 발명에 따른 정제들은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 정제들은 압축에 의해 제조된다. 따라서, 상기에 정의된 바와 같은 피복된 미립자들은 바람직하게는 매트릭스 재료와 혼합, 예를 들어, 블렌딩 및/또는 과립화(예: 습식 과립화)된 다음, 바람직하게는 금형 내에서 압축되어 정제들을 형성한다. 또한, 본원에 기술된 피복된 미립자들은 용융 과립화(예를 들어, 지방 알코올 및/또는 수용성 왁스 및/또는 수불용성 왁스를 사용함) 또는 고전단 과립화에 이어, 압축과 같은 기타 공정들을 사용하여 매트릭스에 혼입될 수 있다는 것도 예상된다.

본 발명에 따른 정제들이 편심 프레스(eccentric press)를 사용하여 제조되는 경우, 압축력은 바람직하게는 5 내지 15kN 범위 내이다. 본 발명에 따른 정제들이 회전식 프레스를 사용하여 제조되는 경우, 압축력은 바람직하게는 5 내지 40kN 범위 내, 특정 양태에서 > 25kN, 기타 양태에서 약 13kN이다.

본 발명에 따른 정제들은 임의로 피복물, 예를 들어, 심미적 피복물을 포함할 수 있다. 피복물은 바람직하게는 정제의 성형 후에 도포된다. 피복물은 경화 공정 이전 또는 이후에 도포될 수 있다. 바람직한 피복물은 컬러콘(Colorcon)으로부터 입수가능한 Opadry^® 피복물이다. 기타 바람직한 피복물은 역시 컬러콘으로부터 시판되는 Opaglos^® 피복물이다.

본 발명에 따른 정제는 우수한 저장 안정성을 특징으로 한다. 바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장된 후, 약리학적 활성 화합물의 함량은 저장되기 전의 이의 초기 함량의 적어도 98.0%, 더욱 바람직하게는 적어도 98.5%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99.0%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99.2%, 가장 바람직하게는 적어도 99.4%, 특히 적어도 99.6%에 달한다. 정제 중의 약리학적 활성 화합물의 함량을 측정하기 위한 적합한 방법들은 당업자에게 공지되어 있다. 이와 관련해서는, 유럽 약전 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석을 참조하기 바란다. 바람직하게는, 정제는 폐쇄된, 바람직하게는 밀폐된 용기 내에서 저장된다.

본 발명에 따른 추가의 측면들 - 추가 청구항 범주들(claim categories)을 위한 근거

본 발명에 따른 피복된 미립자들 및 정제들은 약제 중에, 예를 들어, 진통제로서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 피복된 미립자들 및 정제들은 통증의 치료 또는 관리에 특히 적합하다. 이러한 정제들에서, 약리학적 활성 화합물은 바람직하게는 진통제이다.

본 발명에 따른 추가의 측면은 통증 치료에 사용하기 위한, 상술된 바와 같은 정제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 추가의 측면은, 이에 함유된 약리학적 활성 화합물의 남용을 회피하거나 방해하기 위한, 상술된 바와 같은 정제의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 추가의 측면은, 이에 함유된 약리학적 활성 화합물의 의도치 않은 과다투여를 회피하거나 저해하기 위한, 상술된 바와 같은 정제의 용도에 관한 것이다.

이와 관련하여, 본 발명은 또한, 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 정제를 제조함으로써, 특히 기계적 작용에 의한 정제의 세분화로 인한 약리학적 활성 화합물의 과다투여를 방지하기 위한, 상술된 바와 같은 약리학적 활성 화합물 및/또는 상술된 바와 같은 생리학적으로 허용되는 중합체, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 용도에 관한 것이다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.

실시예 1

탬퍼 저항성에 대한 미립자 크기의 관련성을 조사하였다.

비교적 작은 미립자들, 예를 들어, 0.5㎜×0.5㎜의 직경 및 길이를 갖는 미립자들은 이미 어느 정도의 탬퍼 저항성을 제공한다(이들은 비강으로 투여될 때 불쾌한 느낌을 유발하고, 또한 점막 위의 수분 부족으로 인해, 경구로 투여될 때 만큼 신속하게 약리학적 활성 화합물을 방출하지 않는다)는 것이 밝혀졌다. 따라서, 쾌감 또는 급방출(rush)은 이러한 미립자들의 비강 투여에 의해 달성될 가능성이 없을 수 있다. 이와 같이, 심지어 비강으로 투여될 때에도, 이러한 비교적 작은 미립자들은 이미 탬퍼 저항성을 제공하는데, 즉 약물 남용을 회피하거나 적어도 약물 남용을 실질적으로 더 어렵게 한다. 또한, 이러한 비교적 작은 미립자들은 우수한 팽윤 특성들을 갖고, 이에 의해, 정맥내 투여용 액체 제형으로의 전환을 효과적으로 방지한다.

탬퍼-저항성은 미립자 크기를, 예를 들어, 1.0㎜×1.0㎜의 직경 및 길이로 증가시킴으로써 훨씬 더 개선시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 미립자들은 비강으로 투여될 때 훨씬 더 불쾌한 느낌을 제공하고, 충분한 수분의 부재하에 약리학적 활성 화합물을 상당히 느리게 방출한다. 또한, 이들은 정맥내 투여용 액체 제형으로 용이하게 전환될 수 없다.

그러나, 이러한 더 현저한 지체 효과는 경구 투여 정제로 처방되는 경우에는 목적하는 즉시 방출에 유해하기 때문에, 한편으로 탬퍼 저항성 및 다른 한편으로 경구 투여 처방시의 즉시 약물 방출 사이에서, 특히 붕해 시간 및 약물 방출 동력학에 관해 절충을 찾아야 한다. 추가로, 약물 부하, 가공성(특히, 타정성) 및 환자 순응도 또한 충족시켜야 하는 중요한 요건들이다.

800㎛×800㎛의 소정의 미립자 크기가 가장 적절한 것으로 간주되었는데, 즉 압출 공정 동안, 특히 스트랜드가 다이를 빠져나올 때, 다이 팽윤이 발생하여, 압출된 스트랜드의 직경이 조성 및 압출 파라미터들에 따라 실제로 약 1000㎛의 직경까지 확장될 수 있다는 점을 고려하여, 압출 다이의 직경 뿐만 아니라 압출된 스트랜드의 절단 길이를 800㎛로 조절하는 것이 가장 적절한 것으로 간주되었다. 따라서, 이러한 방식을 진행할 때, 약 1000㎛의 직경(다이 팽윤 후, 압출 다이의 직경 800㎛) 및 약 800㎛의 길이를 갖는 압출된 미립자들을 제조하는 것이 가장 적절한 것으로 간주되었다.

실시예 2

상이한 미립자 조성물들을 조사하고, 이로부터 상이한 크기의 미립자들을 제조하였다.

미립자 조성물들이 하기 표에 요약되어 있다:

모든 재료를 칭량하고, 체질(sieved)하고(수동 체, 1㎜), 14rpm에서 15분 동안 블렌딩하고(욕의 크기에 따라 MC5 또는 MC10을 갖는 Bohle LM40), 고온-용융 압출시켰다(스크류들의 상이한 구성을 갖는 Leistritz 압출기 타입 ZSE18).

조성물 1 내지 9는 다음의 압출 조건하에서 압출되었다:

더 큰 규모의 경우, 스크류 구성을 수정할 수 있고, 온도를 상승시킬 수 있다(예를 들어, HZ8 및 10: 130℃, HZ11: 145℃; 또는 HZ11: 150℃ 및 극한 전단 구성, 처리량 25g/분).

시험관내 방출 특성들은 패들 장치 50rpm을 사용하여 37℃에서 0.1N HCl 900㎖ 중에서 모니터링되었다. 결과가 도 3에 도시된다.

실시예 3

정제 중의 미립자들의 함량의 영향을 조사하였다.

하기 조성물들을 시험하였다:

600㎎의 총 중량을 갖는 정제들 중의 300㎎ 미립자들

600㎎의 총 중량을 갖는 정제들 중의 250㎎ 미립자들

600㎎의 총 중량을 갖는 정제들 중의 200㎎ 미립자들

타정성과 크기 사이의 가장 유망한 절충은 500㎎의 총 중량을 갖는 정제 중들의 250㎎ 미립자들인 것으로 입증되었다. 붕해 시간 및 용출 시간에 관해 약 1:1의 미립자 대 매트릭스 재료의 상대적 중량비가 유리한 것으로 나타났지만, 환자 순응도에 관해 600㎎의 총 중량을 갖는 정제는 너무 큰 것으로 간주되었다.

실시예 4-1

매트릭스 재료의 영향을 조사하였다(습식 과립화).

펠릿-정제들의 제조를 위해 하기 조성을 갖는 과립들을 제조하였다. 외부의 상(phase), 즉 매트릭스 재료를 위한 과립들은 습식 과립화에 의해 제조하였다. 과립들 및 펠릿들을 블렌딩하였다. 압축 후 정제들의 분리(광학적으로) 및 붕해를 평가하였다. 정제들은 단일 스테이션 프레스(Korsch EK0)를 사용하여 "수동으로" 제조하였다(각각의 정제에 대해 성분들을 개별적으로 칭량하고 혼합 직후 타정하였다):

상기 조성물들로부터는 신속하게 붕해되는 정제들을 제조하는 것이 불가능했는데, 그 이유는 아마도 붕해제가 습식 과립화 공정 과정에서 붕해 능력을 손실했기 때문이다.

실시예 4-2

매트릭스 재료의 영향을 조사하였다(건식 과립화 - 롤러 압착).

하기 조성물들은,

ㆍ 성분들을 칭량/분산시키는 단계,

ㆍ 체질/블렌딩하는 단계,

ㆍ 단일 스테이션 프레스(Korsch EK0, 25kN 압축력)를 사용하여 20㎜ 직경의 양면-평면 정제를 제조하는 단계,

ㆍ 상기 정제들을 조각들로 되도록 (수동으로) 파괴하고, Frewitt 시빙 기기(1.5㎜ 메쉬 크기)를 사용하여 시빙하는 단계,

ㆍ 상기 과립들을 펠릿-정제들을 위한 외부 상/매트릭스 재료로서 사용하는 단계

를 포함하는 슬러깅에 의해 가공되었다.

실험 결과들이 하기 표에 요약되어 있다:

이렇게 압착된 매트릭스 재료를 함유하는 정제들의 방출 특성들을 조사하였다. 결과가 도 4에 도시된다(900㎖ HCl, 50rpm, 싱커를 갖지 않는 패들 장치).

실시예 4-3

슬러깅 방법은 건식 과립화를 위한 최신 기술이 아니기 때문에, 건식 과립화에 관한 상응하는 시험들은 롤러 압착기를 사용하여 수행하였다. 이것은 목적하는 특성들(입자 크기, 경도, 압축성, 밀도)을 갖는 과립물이 수득되도록 모든 관련 파라미터들(롤러 변위, 압축력, 과립기 크기)을 조절할 수 있다는 이점을 갖는다.

파라미터들 (Gerteis MiniPactor):

롤러 변위: 2 내지 3㎜

회전 속도: 2 내지 5rpm

압착력: 3 내지 15kN/㎝

체 크기: 1.0 내지 1.25 내지 1.5 내지 2.0㎜

이렇게 제조된 압착물들(건조 과립물들)을 미립자들과 블렌딩하고, 정제들로 되도록 압축시켰다. 블렌딩할 때, 압착물들과 미립자들 둘 다에 함유되지 않은 외부 부형제로서 윤활제(각각, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴푸마레이트)를 첨가하였다.

상기 실험들은, 압착물들로부터 제조된 정제들과 슬러깅-과립물들로부터 제조된 정제가 유사하게 신속한 방출을 나타낸다는 것을 입증하였다.

확인 실험:

실시예 4-4

실시예 2 내지 5에 따른 미립자(250㎎) 및 실시예 4-3 #12에 따른 매트릭스 재료(250㎎)로부터 정제(500㎎)들을 제조하였다.

시험관내 방출은 유럽 약전에 따라 측정하였다:

상기 정제들의 시험관내 방출을 타펜타돌 HCl을 함유하는 비-탬퍼 저항성 시판 제품(필름 피복된 정제)과 비교하였다. 30분 후, (유럽 약전 2.9.3에 따르면), 상기 제형들은 둘 다 약리학적 활성 성분의 전량(100%)을 방출하였다.

실시예 5

통상적인 시판의 중성 펠릿들의 기계적 특성들을 하기 조건하에서 조사하였다:

플레이트와 앰보스 사이의 변위의 감소(㎜)(= "압축[c]") 및 상응하는 힘 f(N)을 측정하였다. 측정 동안 측정된 최대 힘 f_max 및 상응하는 변위의 감소 x_max가 하기 표에 요약되어 있다:

상기 데이터로부터, 실시예 5-1의 비교 미립자들은 단지 약 5N의 매우 낮은 힘에서 파괴되고, 0.1㎜ 미만으로 변형될 수 있다는 것이 명백해진다. 이와 달리, 실시예 5-2 및 5-3의 본 발명의 미립자들은 전혀 파괴되지 않고, 0.8㎜ 넘게 변형될(편평해질) 수 있다.

상응하는 힘-변위 다이어그램이 도 7, 8 및 9에 각각 도시된다.

Claims (14)

1. 탬퍼-저항성 정제(tamper-resistant tablet)로서,
   (i) 상기 정제의 총 중량의 ⅓을 초과하는 양의 매트릭스 재료; 및
   (ii) 상기 정제의 총 중량의 ⅔ 미만의 양의 복수개의 피복된 미립자(상기 미립자는 약리학적 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 중합체를 포함하고, 상기 매트릭스 재료 내에 불연속 상(discontinuous phase)을 형성한다)
   를 포함하고,
   시험관내 조건하에서 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따르는 상기 약리학적 활성 화합물의 즉시 방출을 제공하는, 탬퍼-저항성 정제.
2. 제1항에 있어서, 시험관내 조건하에서 유럽 약전에 따라 측정된 최대 3분의 붕해 시간을 갖는, 정제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 매트릭스 재료의 함량이 상기 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 40중량%인, 정제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 화합물이 오피오이드(opioid)인, 정제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립자가 약 1000±250㎛의 평균 직경 및/또는 약 750±250㎛의 평균 길이를 갖는, 정제.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체의 함량이 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 25중량%인, 정제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 화합물의 함량이 미립자의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 25중량%인, 정제.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 500±300mg의 총 중량을 가지며,
   상기 정제는, 상기 정제의 총 중량을 기준으로 하여 표시되는 하기 모든 중량%의 하기 성분들:
   (i) 800±400㎛의 평균 입자 크기를 갖는 피복된 미립자 50±15중량%(여기서, 상기 피복된 미립자는
   ㆍ약리학적 활성 화합물 23±20중량%,
   ㆍ 생리학적으로 허용되는 중합체 22±12중량%,
   ㆍ 임의로, 가소제 4.0±3.5중량% 및
   ㆍ 임의로, 추가의 부형제 0.05±0.05중량%
   를 포함한다); 및
   (ii) 매트릭스 재료 49±15중량%(여기서, 상기 매트릭스 재료는
   ㆍ충전제 및/결합제 43±10중량%,
   ㆍ 임의로, 붕해제 5±4중량% 및
   ㆍ 임의로, 윤활제 0.15±0.15중량%
   를 포함한다)를 함유하는, 정제.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립자가 고온 용융-압출된, 정제.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리알킬렌 옥사이드인, 정제.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 재료 또한 미립자 형태로 존재하는, 정제.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미립자가 수용성 중합체를 포함하는 피복재로 피복되는, 정제.
13. 제13항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리(메트)아크릴레이트, 비닐 중합체 및 천연 필름 형성제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 정제.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 재료가 결합제, 충전제, 붕해제 및/또는 윤활제를 포함하는, 정제.

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