KR20040060917A - 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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크리스토퍼 브레더
로버트 커루치
벤자민 오쉴랙
리차드 쌔클러
커티스 라이트
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유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
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Abstract

본 발명은 제형을 오피오이드 작용약과 정맥을 통해, 코를 통해, 및/또는 경구로 손상된 제형을 투여하는 남용자를 감소시키기 위한 적어도 1종 이상의 유효량의 혐오제를 포함하는 오피오이드 길항제 제형의 남용을 방지하기 위한 조성 및 방법에 관한 것이다.

Description

오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법{Compositions and methods to prevent abuse of opioids}
때때로 오피오이드 제제는 남용(abuse)되는 약제이다. 일반적으로, 특정의 옥시코돈 도스는 경구로 투약되는 동일한 도스와 비교했을 때보다 비경구로 투약됐을 때 보다 효능이 있다. 따라서, 경구용 오피오이드 제제의 남용의 특정 모드는 "high"를 수행하기 위하여 제형으로부터 오피오이드의 추출을 수반하고, 오피오이드(주입되기에 "적합한" 어떤 부형제를 사용한)의 주입을 수반한다.
종래 기술에서, 오피오이드 진통약과 관련된 남용 가능성을 조절하기 위한 시도들이 있어왔다. 예를 들면, 즉방성 펜타조신(pentazocine)과 날록손(naloxone)의 조합을 정제 내에 포접시킨, Sanofi-Winthrop의 Talwin Nx 이 미국에서 판매되고 있다. Talwin Nx은 50mg의 염기(base)에 달하는 즉방성 펜타조신 하이드로클로라이드와 0.5mg의 염기에 달하는 날록손 하이드로클로라이드를 포함한다. 이러한 조합내에 존재하는 날록손의 함량은 경구로 투여했을 때, 낮은 활성을 가지고, 펜타조신의 약학적인 작용을 극소로 방해한다. 그러나, 비경구로 투여된 날록손의 이러한 함량은 마취 진통약에 대한 깊은 길항 작용을 가진다. 따라서, 날록손의 함유는 제형이 용해되거나 주입될 때 발생되는 경구용 펜타조신의 오용의 형태를 억제시킬려는 의도를 가진다. 따라서, 이러한 제형은 이전의 경구용 펜타조신 제제보다 비경구로의 오용의 가능성이 더 낮다.
틸리딘(tilidine)(50mg)과 날록손(4mg)을 포함하는 안정된 조합 치료가 1978년 이래 고통을 치료하기 위하여 독일에서 상업적으로 판매되어 왔다. (Valoron N, Goedecke). 이러한 약물의 합리적인 조합은 몰핀 수용체에서 날록손-유도된 길항작용을 통하여 틸리딘 중독에 대한 고통을 완화시키고 방지하는 데 효과적이다.
부푸레놀핀과 날록손의 안정된 조합은 고통의 치료를 위하여 뉴질랜드에서 1991년에 소개되었다.(Temestic Nx, Reckitt & Colman)
현재, Purdue Pharma L. P 에서 OxyContin 이라는 상표로, 옥시코돈 하이드로클로라이드를 10, 20, 40 및 160mg으로 포함한 제형인 서방성 옥시코돈이 판매되고 있다.
미국특허 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 및 5,656,295에서는 서방성 옥시코돈 제제를 기술하고 있다.
미국특허 4,769,372와 4,785,000에서, Kreek는 1.5 내지 100mg의 오피오이드 진통제 또는 진해제와 경구로 투약됐을 때 조직의 길항 작용이 거의 없는 1 내지18mg의 오피오이드 길항제를 포함하는 1 내지 2의 제형 단위를 매일 1 내지 5번 투약함으로써 장의 운동성장애(dysmotility)를 불러일으키지 않는 만성적인 고통 또는 만성적인 기침으로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 기술하고 있다.
미국특허 6,228,863에서, Palermo 등은 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 조성물 및 방법을 기술하고 있다.
또한, WO 99/32119에서, Kaiko 등은 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 조성물 및 방법을 기술하고 있다.
미국특허 5,472,943에서, Crain 등은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 함께 투여함으로써 오피오이드 효능제의 두가지의 작용에 의해(bimodally) 진통 효능을 증가시키는 방법을 기술하고 있다.
추가로, Shaw 등은 미국특허 3,980,766에서, 메타돈과 같은 마약 중독의 치료에 있어서 경구로 사용에 의해 치료에 적합한 약물을 기술하고 있는 바, 이는 수용액의 농도에 있어서 점도를 빠르게 증가시키는 증점 특성을 가지는 섭취가능한 고체 약물을 고형 제형 또는 정제 형태로 포접시킴으로써 수용액 내에서 활성 성분의 농도를 통하여 주입 남용을 방지할 수 있도록 제제화시킨 것이다.
그러나, 여전히 현재 치료보다 남용을 더 억제할 수 있는 오피오이드 진통약 제형으로 진통을 치료하는 데 안전하고 효과적인 약물이 필요한 실정이다.
상기 언급된 문헌들을 포함한 본 발명에서 언급된 모든 문헌들은 본 발명의 목적을 위하여 그들의 원형 그대로 본 발명에 참고자료로 반영되었다.
본 발명은 오피오이드의 남용을 방지하기 위하여 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제에 손상된 제형을 투여시 제형의 남용을 방지하기 위하여 혐오제를 포함하는 경구용 제형 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 다른 제형보다 비경구로의 남용이 더 적은 오피오이드 작용약의 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 다른 제형보다 코를 통한 남용이 더 적은 오피오이드 작용약의 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 다른 제형보다 경구로의 남용이 더 적은 오피오이드 작용약의 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 다른 제형보다 유용(diversion)이 더 적은 오피오이드 작용약의 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 제형의 남용 가능성을 감소시키면서, 오피오이드 작용약의 경구용 제형을 이용하여 인간 환자의 진통을 치료하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 오피오이드 진통약의 경구용 제형을 제조하는 방법을 제공하는 데도 있는 바, 이러한 제형은 남용 가능성이 더 적다.
이러한 목적들과 다른 것들은 본 발명에 의해 수행될 것이며, 이는 오피오이드 작용약; 오피오이드 길항제; 및 오피오이드 작용약의 남용을 감소시키기 위한 1종 이상의 혐오제(aversive agent)를 포함하는 경구용 제형에도 관련된다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 본 발명의 경구용 제형은 오피오이드 작용약; 오피오이드 길항제; 및 오피오이드 작용약의 남용을 감소시키기 위한 1종 이상의혐오제 또는 남용 가능자들에게 제형의 "친화성(attractiveness)"을 감소시킴으로써 투약 남용을 방지하도록 도울 수 있는 제형의 성분으로서의 약물을 포함한다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 제형은 제형이 손상되어 남용자들을 단념시키는 고미제(bittering agent)와 같은 혐오제를 포함하여, 그후 손상된 제형을 흡입하고 삼키게 한다. 바람직하기로는, 고미제는 손상되었을 때 방출되며, 손상된 제형을 흡입하거나 및/또는 삼킬 때에 남용자들에게 좋지 않은 맛을 제공하게 된다.
본 발명의 특정의 구현예에서, 제형은 제형이 손상되어 남용자들을 단념시키는 자극제(irritant)와 같은 혐오제를 포함함으로써, 그후 손상된 제형을 흡입하고 삼키게 한다. 바람직하기로는, 자극제는 손상되었을 때 방출되며, 손상된 제형을 흡입, 주입, 및/또는 삼킬 때에 남용자들에게 타는듯한(burning) 또는 자극하는(irritating) 효과를 제공하게 된다.
본 발명의 특정의 구현예에서, 제형은 제형이 손상되어 남용자들을 단념시키는 겔화제(gelling agent)와 같은 혐오제를 포함함으로써, 그후 손상된 제형을 흡입, 주입 또는 삼키게 한다. 바람직하기로는, 겔화제는 손상되었을 때 방출되며, 손상된 제형을 겔과 같은 형태로 하여 오피오이드 작용약의 흡수를 느리게 함으로써, 남용자들에게 빠른 "high"를 덜 얻도록 하는 것이다.
어떤 구현예에서, 제형이 소량의(약 10ml 이하) 수성 액체(예를 들면, 물)에 의해 손상되거나 노출되었을 때, 제형은 투여 및/또는 흡입에 부적절하게 될 것이다. 이러한 수성 액체의 추가로, 손상된 제형은 투여되기에 부적절하도록 두껍고 점성이 있게 될 것이다. "투여되기에 부적합한(unsuitable for injection)" 이라는용어는 본 발명의 목적을 위해 정의된 것으로, 제형의 점도 때문에 제형의 주입이 실제로 어려움을 가지므로(예를 들면, 주사기를 통하여 제형을 밀어넣기에 어렵거나, 투여 중의 고통 때문에), 제형에 있어서 오피오이드 진통약의 남용가능성을 방지하게 된다. 어떤 구현예에서, 겔화제는 치료 약물에 더 높은 농도를 제공하기 위한 노력으로 제형의 수성 혼합물을 증발(열을 가하여)시키는 시도를 보이는 제형 내의 이러한 함량으로 존재하여 주입하기에 부적합한 고 점도의 물질로 제조한다.
손상된 제형을 코를 통하여 흡입할 경우에는, 겔화제는 점액질의 멤브레인의 수분 때문에 코를 통하여 투여하는 것이 젤 상태로 될 것이다. 또한, 이러한 제제는 코를 통과할 때 겔이 달라붙고, 남용성 물질의 흡수를 최소화하는 것과 같이 코를 통한 투여에는 기피성을 가지게 된다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서, 제형은 상기 언급된 혐오제(고미제, 자극제, 및/또는 겔화제)의 일부 또는 모든 조합을 모두 포함하는 바, 이는 제형의 손상으로부터 남용자들을 단념시킨 다음에, 손상된 제형을 흡입, 주입 및/또는 삼키도록 하는 것이다.
특별하게 고려된 구현에에서는, 고미제; 겔화제; 자극제; 고미제와 겔화제; 고미제와 자극제; 겔화제와 자극제; 고미제와 겔화제; 고미제와 자극제; 겔화제와 자극제; 및 고미제와 겔화제와 자극제를 포함한다.
특정의 바람직한 구현에에서, 제형은 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약과 오피오이드 길항제를 여기에서 기술한 것과 같은 1종 또는 그 이상의 혐오제와 함께 포함하는 방출조절성 경구용 제형으로서, 이러한 제형은 인간 환자에게경구로 투여했을 때, 적어도 12시간에서, 또는 적어도 24시간에서 고통을 완화시키는 데 효과적이다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 제형 내에 존재하는 오피오이드 길항제는 이미 언급한 바와 같이 제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 실제적으로 비-방출 형태(즉, 격리된)로 존재한다. 바람직하기로는, 제형내에 존재하는 오피오이드 길항제는 실제로 비방출 형태이므로, 제형이 손상되지 않은 상태로 경구로 투여됐을 때, 오피오이드 효능제의 진통효과를 실제적으로 차단시키지 않고, 오피오이드 내성 또는 환자 의존성의 중지의 투하 위험성을 취하지 않는다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 제형 내에 존재하는 혐오제는 실제적으로 비-방출 형태인 오피오이드 길항제 대신에 또는 추가로 실제적으로 비-방출 형태(격리된)로 존재한다.
다른 구현예에서, 혐오제는 상기에서 기술한 바와 같이 "격리된" 것은 아니고, 여기서 혐오제는 손상되지 않은 제형으로부터 방출되지 않는 또는 최소로 방출되지만, 위와 같은 위장관의 특정한 섹션에서 혐오제를 버려지지 않기 위하여 변형되거나 또는 서방성을 가지므로, 과도한 통증과 같은 원치않는 효과를 발생시킬 수도 있다. 혐오제는 그 방출을 지연시킬 수 있는 장의 담체와 조합될 수 있거나 또는 혐오제의 서방성을 제공하기 위한 담체와 조합될 수 도 있다. 그러나, 본 발명의 모든 혐오제가 손상되지 않은 제형의 경구용 투약으로부터 즉시 방출된다 하더라도, 본 발명의 혐오제는 어떤 특정한 부작용(예를 들면, 위장관의 부작용)을 가지지 않는다. 또한, 제형 내에 포함되는 혐오제는 방출가능한 형태 및 비-방출성형태의 어떤 조합으로도 가능하다. 예를 들면, 제형은 고미제, 자극제, 겔 또는 이들의 조합으로 방출가능한 형태 및 비-방출성 형태의 것으로, 이는 미국특허 "오피오이드의 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법"이라는 제목으로 2002년 8월 6일에 출원되었다. 또한, 본 발명의 길항제는 방출가능한 형태, 비방출 형태 또는 이들의 조합으로서, "오피오이드 효능제, 방출성 길항제 및 격리된 길항제를 포함하는 약제 제제"라는 제목으로 2002년 8월 6일에 출원된 미국 특허에 기술되어 있으며, 이들 자료들은 본 발명의 참고자료로 반영되었으며, 이들은 여기에서 기술된 혐오제 중의 하나와 조합될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 길항제는 방출성 또는 "비-격리된" 형태의 날록손과 같은 최소의 경구용 활성을 가지는 길항제일 수 있다. 이러한 길항제를 포함하는 것은 제형의 비경구로의 남용을 방지할 수 있으며, 본 발명의 혐오제(예를 들면, 고미제, 자극제, 겔화제)은 제형의 경구로 및 코를 통한 남용을 방지할 수 있다. 추가로, 제형은 생체적합성 길항제와 같은 "격리된" 길항제를 포함할 수 있으며, 추가로 손상된 제형의 투여로 인한 제형의 경구에 의한 및 코를 통한 남용을 방지할 수 있다.
"혐오제(aversive agent)"은 본 발명의 목적을 수행하기 위한 것으로, 고미제, 자극제 또는 겔화제와 같은 것을 의미한다.
"손상된 제형"은 본 발명의 목적을 위한 것으로, 제형의 물리적 성질을 변화시키는 기계적, 열적, 및/또는 화학적 방법에 의해 변형시킨 제형을 의미하는 것으로, 예를 들면, 만일 그것이 서방성이라면, 즉방성을 위한 오피오이드 효능제를 유리시키거나(liberate), 또는 비경구와 같은 선택적인 경로를 통하여 투약되는 것과 같은 부적당한 사용에 유용한 오피오이드 효능제를 만들기 위한 것이다. 여기서 손상은 분쇄, 전단, 분마, 씹힘, 용매에의 용해, 가열(예를 들면 45℃ 이상) 또는 이들의 어떤 조합에 의해 수행될 수 있다.
"실제적으로 비방출 형태(substantially non-releasable form)" 라는 용어는 오피오이드 효능제, 오피오이드 길항제, 및 1종 이상의 혐오제를 포함한 손상되지 않은 제형을 경구로 투여한 후(손상되는 것 없이), 1시간에서 방출되지 않거나 또는 실제적으로 방출되지 않는 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제를 의미한다. 실제적으로 비-방출 형태의 제형 내의 오피오이드 길항제를 포함하는 제제는 미국 특허 출원 번호 09/781,081에 기술되어 있는 바, 이는 "손상 저항성 경구용 오피오이드 효능제 제제" 라는 제목이며, 2001년 2월 8일에 출원된 것으로, 본 발명의 참고자료로 반영되었다. 본 발명의 목적을 위하여, 손상되지 않은 제형의 경구 투여 후 방출된 양은 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간에서 시험관 내(in-vitro) 용출시킨 것을 기본으로 측정된 것이다. 이러한 제형은 또한, "격리된 길항제" 및/또는 "격리된 혐오제"을 포함하는 것과 같이 언급되며, 이는 방출되지 않는 또는 실제적으로 방출되지 않는 약물 또는 약물들에 의존한다. 본 발명의 특정의 바람직한 구현예에서, 길항제 및/혐오제의 실제적으로 비-방출성 제형은 지연된 결장 수송을 유지하고, 무위산증 상태(achlorhydric state)에 대해 저항성을 가지는데 사용되는 완화제(laxative, 예를 들면, 미네랄 오일)에 저항력이 있다. 바람직하기로는, 혐오제는 경구 투여한후 4, 8, 12 및/또는 24 시간에서 방출되지 않거나 또는 실제적으로 방출되지 않는다.
"적어도 부분적으로 오피오이드 효과의 차단(at least partially blocking the opioid effect)"은 오피오이드 길항제가 적어도 완전하게 오피오이드 효능제의 도취감 효과를 차단하는 것으로 본 발명의 목적에 부합되며, 이렇게 함으로써 제형 내에서의 오피오이드 효능제의 남용 가능성을 감소시킨다.
"진통제 유효성(anagesic effectiveness)" 이라는 용어는 인간 환자에 의해 측정된 것으로, 허용가능한 부작용에 따른 고통을 충분히 감소시키거나 또는 제거할 수 있는 것으로 본 발명의 목적에 부합된다.
"실제로 오피오이드 효능제의 진통 효과를 차단하지 않는다(not substantially blocking the analgesic effect of an opioid agonist)" 라는 것은 오피오이드 길항제가 진통제로 제공되는데 치료학적으로 덜 유효한 제형으로 되는 것과 같은 충분한 정도로 오피오이드 효능제의 효과를 차단시키지 않는다는 것을 의미한다.
"서방성(sustained release)" 라는 용어는 치료 범위(상기 최소의 효과적인 진통 농도(minimum effective analgesic concentration) 또는 "MEAC") 내에서 유지되는 혈액(예를 들면, 플라즈마) 농도(레벨)의 속도에서 경구 제형으로부터 오피오이드 효능제의 방출을 의미하는 것이지만, 8 내지 24시간의 주기 이상의 독성 수준 이하이며, 바람직하기로는 하루에 두 번 또는 하루에 한번의 제제를 처방하는 시간주기 이상이다.
오피오이드 길항제의 "입자들(particles)" 이라는 용어는 여기에서 사용된 것과 같이 오피오이드 길항제로 구성된 과립, 타원체(spherioid), 비드(bead) 또는 펠렛(pellet)으로 구성된다. 어떤 바람직한 구현예에서는, 오피오이드 길항제 입자들의 직경은 약 0.2 내지 2mm이며, 더 바람직하기로는 약 0.5 내지 2mm 이다.
여기에서 사용된 것과 같은 "비경구로(parenterally)" 라는 용어는 피하 주사, 정맥 주사, 근육주사, 흉골을 통한 주사, 주입액 기술(infusion techniques) 또는 종래에 잘 알려진 주입 방법 등을 포함한다.
"흡입하는(inhaled)" 는 점막을 통해서, 기관지를 통해서 및 코를 통해서 요용하는 것을 포함한다.
"고미제(bittering agent)"는 본 발명의 손상된 제형을 남용자에게 투여하는 것으로, 쓴맛, 쓴 향을 부여하는데 사용하는 화합물을 포함한다.
"자극제(irritant)"는 본 발명의 손상된 제형을 남용자에게 투여하여 타는듯하거나 또는 불편하거나, 하는 등의 기분을 불러일으키는 데 사용되는 화합물을 포함한다.
"겔화제(gelling agent)"는 손상된 제형의 추가의 수분 또는 액체로 겔과 같은 또는 점성을 가진 특성을 부여하는데 사용되는 화합물 또는 조성물을 포함한다.
본 발명의 혐오제는 오피오이드 진통약 및 오피오이드 길항제를 포함하는 경구용 제형과 관련하여 사용되는 데 바람직하며, 이는 진통제로서 유익하지만, 남용될 수 있다. 특별히 방출조절성 오피오이드 진통약 제품은 각각의 도스 단위에서시간 주기에 걸쳐 방출되도록 유도된 소정의 오피오이드 진통약을 대량의 도스를 가진다. 일반적으로 약물 남용자들은 방출조절성 제품을 복용하며, 분쇄, 전단, 연마, 씹힘, 용해 및/또는 열, 추출 또는 다른 혼상으로 인해, 제형의 전체 함량이 주사, 흡입, 및/또는 경구용 소진 등에 의해 즉시 흡수되는 데 유용하게 된다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 오피오이드 길항제와 오피오이드 진통약과 함께 제형 내에 1종 이상의 혐오제의 함유물에 의해 오피오이드 진통약의 남용을 방지하거나 억제할 수 있는 방법을 포함한다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 제형은 고미제를 포함하는 혐오제를 포함하는 바, 다양한 고미제로는, 예를 들면, 특별히 한정되지 않지만, 천연, 인공 및 합성의 향미 오일 및 향미성 아로마틱 및/또는 오일, 함유수지 및 식물, 잎, 꽃, 열매 등으로부터 유래된 추출물 및 이들의 조합물과 같은 것들을 포함한다. 제한되지 않는 대표적인 향미성 오일은 스페아민트 오일, 페파민트 오일, 유칼립튜스 오일, 육두구 오일(nutmeg), 피멘토(allspice), 메이스(mace), 비터 아몬드 오일, 멘톨(menthol) 등을 포함한다. 또한, 유용한 고미제로는 인공의, 천연의 및 합성의 방향성 열매를 포함하는 바, 예를 들면, 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프프루트 및 열매 정수 등을 포함하는 감귤류 오일이다. 추가의 고미제로는 자당(sucrose) 유도체(예를 들면, 수크로스 옥타아세테이트), 클로로수크로스 유도체, 퀴닌 설페이트 등을 포함한다. 본 발명의 바람직한 고미제로는 Bitrex 라는 상품명으로 판매되는, 데나토늄 벤조에이트 NF-언하이드라이드(Denatonium Benzoate NF-Anhydrous)이다.
제제 내에 고미제를 함유함으로써, 제형을 손상시켜 흡입하여 흡입 또는 경구 투여시 쓴 맛을 발생시킴으로, 특정의 구현예에서 손상된 제형으로부터 "high"를 얻을 수 있는 즐거움을 망치거나 숨기게되어, 바람직하기로는 제형의 남용을 방지시킨다.
이러한 고미제는 사용되는 특정의 고미제에 따라 달라지지만, 제형 중에서 50 중량% 미만으로, 바람직하기로는 10중량% 미만으로, 보다 더 바람직하기로는 5중량% 미만으로, 가장 바람직하기로는 0.1 내지 1.0 중량%로 포함된다. 고미제를 포함하는 제형은 손상된 제형에 입맛에 맞지않는 맛이나 냄새를 제공함으로써 손상된 제형의 부적절한 사용을 단념시키게 된다.
본 발명의 특정의 구현예에서, 여기서 제형은 자극제를 포함한 혐오제를 포함하는 바, 포함될 수 있는 다양한 자극제로는, 캡사이신(capsaicin), 캡사이신 등과 같은 비슷한 형태의 특성을 가진 캡사이신 유사체가 있다. 몇몇 캡사이신 유사체 또는 유도체들의 예를 들면, 레진이페라토신(resiniferatoxin), 티니아토신(tinyatoxin), 헵타노일아이소부틸아마이드(heptanoylisobutylamide), 헵타노일구아이아실아마이드(heptanoylguaiacylamide), 다른 이소부틸아마이드 또는 구아이아실아마이드, 다이하이드로캡사이신, 호모바닐일옥틸에스터, 노나노일 바닐일아마이드, 또는 바닐로이드(vanilloids)로 알려진 종의 다른 화합물 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 1994년 3월 1일에 등록된 미국특허 5,290,816(Blumberg)에서 레진이페라토신을 기술하고 있으며; 1989년 3월 14일에 등록된 미국특허 4,812,446(Brand)에서 캡사이신 유사체 및 그들의 제조방법을 기술하고 있다. 추가로, 1984년 1월 3일에 등록된 미국특허 4,424,205(LaHann 등)에서는 1954년에 발행된 "천연 및 합성 페퍼-방향성 물질"을 캡사이신-성 유사체의 자극 리스트로서 인용하고 있다. 영국의 Pharmacology 저널(10, pp. 175-182, 1995)에서, Ton 등은 캡사이신 과 그 유사체의 약학적 작용을 기술하고 있다.
제형 내에 자극제(예를 들면, 켑사이신)를 함유할 때에, 제형이 캡사이신에 의해 손상될 때에는, 남용자에게 타고있는 듯한 또는 불편한 느낌을 가지도록 하여 손상된 제형을 흡입, 주사 또는 경구용 투여를 단념하게 만들고, 제형의 남용을 방지하는 데 바람직하다. 적합한 캡사이신 조성물은 캡사이신(트랜스 8-메틸-N-바닐일-6-노네아마이드) 또는 이들의 유사체를 0.00125 내지 50 중량%, 바람직하기로는 1 내지 7.5 중량%, 더욱 바람직하기로는 1 내지 5 중량% 의 농도로 포함된다.
본 발명의 특정의 구현예에서, 제형은 겔화제를 포함하는 혐오제를 포함하는 바, 다양한 겔화제는 설탕, 만니톨, 소비톨 등과 같은 알콜 유래된 설탕, 전분 및 전분 유도체, 미세결정성 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체, 아타풀기트(attapulgite), 벤토나이트, 덱스트린, 알지네이트, 카라기난, 트라가컨트 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검, 펙틴, 젤라틴, 카올린, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보머(carbomer) 및 카보폴(carbopol), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 실리콘 다이옥사이드, 계면활성제, 계면활성제/습윤제 혼합 시스템, 에멀젼화제, 다른 고분자 재료 및 이들의 혼합물 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정의 구현예에서, 겔화제는 잔탄검이다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 겔화제는 펙틴(pectin)이다. 본 발명에 유용한 펙틴 또는 펙틴 물질은 정제된 또는 고립된 펙테이트 뿐만 아니라, 사과, 감귤 또는 주이뵐 수 있는 사탕 무 잔류물 등과 같은 자연 그대로의 펙틴 원료 등을 포함한다. 필요하다면, 아칼리 또는 효소에 의해 에스터화 또는 탈-에스터화를 거칠 수 있다. 바람직하기로는, 본 발명에 사용되는 펙틴은 라임, 레몬, 그레이프프루트 및 오렌지와 같은 감귤류 열매로부터 유래된 것이다.
제형 내에 겔화제를 함유할 때에, 제형이 손상될 때, 겔화제는 손상된 제형을 겔과 같은 느낌을 가지도록 함으로써, 점증성 멤브레인에 계속해서 접촉되는 겔과 같은 느낌 때문에 손상된 제형으로부터 빠른 "high"를 얻는 기분을 망치거나 또는 숨기게 하며, 어떤 구현예에서는, 코의 통로 내에서와 같이 흡수를 최소화함으로써 제형의 남용을 방지시킨다. 제제에 첨가되는 겔화제는 오피오이드 효능제에 대한 겔화제의 비율로 약 1:40 내지 40:1 무게비, 바람직하기로는 1:1 내지 30:1 무게비, 더욱 바람직하기로는 2:1 내지 10:1 무게비이다.
특정의 다른 구현예에서, 제형은 수성 액체(0.5 내지 10ml 및 바람직하기로는 1 내지 5ml)에 용해되어 제형이 손상된 후 점성 젤을 형성하여, 이 혼합물은 10 cP 이상의 점도를 가진다. 가장 바람직하기로는, 결과 혼합물이 60 cP 이상의 점도를 가질 것이다.
어떤 바람직한 구현예에서, 제형은 수성 액체(0.5 내지 10ml 및 바람직하기로는 1 내지 5ml)에 용해되어 제형이 손상된 후 점성 젤을 형성한 다음, 가열되어(45℃ 이상), 이 혼합물은 10 cP 이상의 점도를 가진다. 가장 바람직하기로는, 결과 혼합물이 60 cP 이상의 점도를 가질 것이다.
다른 구현예에서, 제형은 1종 또는 그 이상의 상기 언급된 혐오제를 포함할 것이다. 안정성을 위하여, 일정량의 구미제, 자극제, 또는 겔화제를 본 발명의 제제 내에 포함시킬 수 있는 바, 이러한 것들은 인간에게 독성을 나타내지 않는다.
본 발명에 유용한 오피오이드 길항제로는, 날트렉손(naltrexone), 날록손(naloxone), 날메펜(nalmefene), 날리드(nalide), 날멕손(nalmexone), 날로핀(nalorphine), 디니코티네이트(dinicotinate), 시클라조신(cyclazocine), 레발로판(levallorphan), 약물학적으로 허용가능한 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 특정의 구현예에서, 오피오이드 길항제는 날록손 또는 날트록손이다. 어떤 구현예에서, 제형 내의 오피오이드 길항제의 함량은 10ng 내지 275mg이다.
날록손(naloxone)은 효능제 효과가 거의 없는 오피오이드 길항제이다. 날록손 12mg 이상의 피하 도스는 뚜렷한 효과를 나타내지 못하며, 24mg의 날록손으로 단지 경미한 졸음을 나타낼 뿐이다. 소량의 날록손 도스(0.4-0.8mg)는 사람의 근육내 또는 정맥내로 투여되는데, 이는 몰핀계 오피오이드 효능제의 효과를 빠르게 전환시키거나 방지하기 위한 것이다. 정맥내로 주입된 날록손 1mg은 헤로인 25mg의 효과를 완전하게 차단시키는 것으로 보고되고 있다. 날록손의 효과는 정맥으로 투여된 후 거의 즉시 나타나는 것으로 보인다. 그러나, 경구 투여된 후 흡수된 약물은 간장을 통한 약물의 첫 번째 수송에서 불활성 형태로 빠르게 물질대사를 변환시키는 것으로 보고되고 있으며, 이는 비경구로 투여됐을 때보다 충분히 낮은 효능을 가지는 것으로 보고되고 있다. 1g 이상의 경구 투여는 24시간 이내에 거의 완전히 물질대사를 변환시키는 것으로 보고되고 있다. 설하선(sublingually)을 통하여 투여된 날록손은 25%가 흡수되는 것으로 보고되고 있다. Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics,Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340.
시크라조신과 날트렉손과 같은 다른 오피오이드 길항제, 모두는 질소에 시클로프로필 메틸 치환체를 가지고 있으며, 경구 루트에 의해 이들 대부분의 효능을 유지하며, 이들 작용의 지속기간은 경구 투여 후 24시간 동안까지 이르며, 더 오래 지속된다.
이전에 오피오이드에 중독된 적이 있는 환자의 치료에서, 날트렉손은 오피오이드 효능제의 도취증 효과를 방지하기 위하여 대량의 경구 투여(100mg 이상)를 사용해 왔다. 날트렉손은 델타 사이트에 대하여 무(mu) 수용체에 대한 강한 우선 차단작용으로 사용되는 것으로 보고되고 있다.
날트렉손은 오피오이드 효능제의 특성을 가지지 않은 합성 옥시몰폰과 같은 성질의 것으로 알려져 있으며, 시클로프로필메틸 그룹을 가진 옥시몰폰의 질소 원자에 메틸 그룹이 치환되어 있다는 점에서 옥시몰폰과는 그 구조가 다르다.
날트렉손의 하이드로클로라이드 염은 약 100mg/cc 이상까지는 물에 녹는다. 날트렉손의 약물학적 및 약물동력학적(pharmacokinetic) 특성은 복수의 동물과 임상 연구를 통해 밝혀져 왔다. 예를 들면, Gonzalez JP, et al, 날트렉손 : 약물학적 및 약물동력학적 특성 및 오피오이드 의존성 관리에서의 치료효과에 대한 리뷰,Drugs 1988; 35:192-213을 보라, 이 문헌은 본 발명에서 병합되었다.
경구 투여된 후, 날트렉손은 빠르게 흡수되고(1시간 내에), 이러한 경구 생체이용률의 범위는 5-40%이다. 날트렉손의 단백질 결합은 약 21%이며, 1회-도스 투여후 분포되는 부피는 16.1 L/kg이다.
날트렉손은 알콜의존성 치료와 외성적으로 투여된 오피오이드의 차단을 위하여 상업적 유용한 정제 형태(Revia, 듀퐁사)이며, 예를 들면 Revia(날트렉손 하이드로클로라이드 정제)를 보라.Physician's Desk Reference51st ed., Montvale, NJ. "Medical Economics" 1997; 51:957-959. Revia 50mg의 투여로 투여된 헤로인 25mg Ⅳ의 약물 효과를 24시간 이상 동안 차단시킨다.
몰핀, 헤로인 또는 다른 오피오이드를 만성적인 기준으로 함께 투여했을 때는, 날트렉손은 오피오이드에 대한 신체적 의존증의 발현을 차단시킨다. 이는 헤로인의 효과를 차단하는 날트렉손이 오피오이드 수용체에서 완전히 결합됨으로써 가능한 방법으로 믿어왔다. 날트렉손은 오피오이드의 효과를 완전히 봉쇄하여 마약 중독을 치료하기 위하여 사용되어 왔다. 마약 중독을 위한 날트렉손의 가장 효과적인 사용은 행동의 규제나 다른 승낙을 개선시킬 수 있는 방법을 수반한 이해력 있는 직업이나 사회복귀를 위한 프로그램의 일부로서, 우수한 예후(prognosis)를 가진 마약 중독을 가진 것을 이용하는 것이다.
날트렉손을 이용한 마약 의존증의 치료를 위해서는, 환자를 최소한 7 내지 10일간 오피오이드로부터 자유롭게 하는 것이 바람직하다. 이러한 목적을 위해 사용되는 날트렉손의 최초 투여량은 일반적으로 약 25mg이며, 만일 투약 중지 징후가발생되지 않을 때에는, 하루에 50mg까지 증가시킬 수 있다. 하루 50mg의 투약은 비경구로 투여된 오피오이드의 작용을 적절한 임상 방해를 나타내도록 고려된 것이다. 알코올 중독환자를 위하여 사용되는 날트렉손은 사회적 및 정신병 치료 방법을 수반하여 사용된다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 제형 내에 포함되는 혐오제 및/또는 오피오이드 길항제는 실제적으로 비-방출 형태로 존재한다. 여기서 오피오이드 길항제는 실제적으로 비-방출 형태이고, 실제적으로 비방출 형태의 오피오이드 길항제는 약학적으로 용인된 1종 또는 그 이상의 소수성 재료들과 함께 제제화된 오피오이드 길항제를 포함하는 바, 이러한 길항제는 유도된 바와 같이 손상되지 않고 경구로 투여됐을 때, 위장 관을 통해 수송되는 동안 방출되지 않거나, 또는 실제적으로 방출되지 않는다.
추가로, 어떤 구현예에서 혐오제는 실제적으로 비방출 형태의 것으로, 비방출 형태의 혐오제는 약학적으로 용인된 1종 또는 그 이상의 소수성 재료들과 함께 제제화된 혐오제를 포함하는 바, 이러한 혐오제는 유도된 바와 같이 손상되지 않고 경구로 투여됐을 때, 위장 관을 통해 수송되는 동안 방출되지 않거나, 또는 실제적으로 방출되지 않는다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 기계적, 열적 및/또는 화학적인 손상, 예를 들면, 분쇄, 전단, 연마, 씹힘 및/또는 경구용 제형의 가열(약 45℃ 이상의)의 조합으로 용매 내에 용해되는 등의 손상에 대해 상처받기 쉽다. 따라서, 이렇게 손상될 때는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제의 모양에 손상이 가해져, 오피오이드 길항제가 방출되게 된다. 어떤 구현예에서는, 제형이 씹히거나, 분쇄되거나 또는 용매에 용해되거나 열이 가해질 때, 경구, 코를 통하여, 비경구로 또는 혀 밑으로 투여된 오피오이드의 진통 또는 도취감 효과는 감소되거나 제거된다. 어떤 구현예에서는, 오피오이드 효능제의 효과가 오피오이드 길항제에 의해 적어도 부분적으로 차단된다. 또 다른 구현예에서는, 오피오이드 효능제의 효과가 오피오이드 길항제에 의해 실제적으로 차단된다.
추가로, 실제로 비-방출 형태의 혐오제는 기계적, 열적 및/또는 화학적인 손상, 예를 들면, 분쇄, 전단, 연마, 씹힘 및/또는 경구용 제형의 가열(약 45℃ 이상의)의 조합으로 용매 내에 용해되는 등의 손상에 대해 상처받기 쉽다. 따라서, 이렇게 손상될 때는, 실제로 비-방출 형태의 혐오제의 모양에 손상이 가해져, 혐오제가 방출되게 된다. 어떤 구현예에서는, 제형이 씹히거나, 분쇄되거나 또는 용매에 용해되거나 열이 가해질 때, 경구, 코를 통하여, 비경구로 또는 혀 밑으로 투여된 혐오제의 방출은 감소되거나 제거된다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 경구 제형에서 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제에 대한 오피오이드 효능제의 비율은, 이는 오피오이드의 효과는 제형이 씹히거나 분쇄되거나 용매 및 열에 의해 용해되고, 및 경구, 비경구, 코를 통한 또한 혀밑을 통하여 투여될 때에는 최소한 부분적으로 차단된다.
본 발명의 경구용 제형이 의도된 바와 같이 적절하게 투여될 때에는, 오피오이드 길항제를 실제로 방출시키지 않기 때문에, 이러한 길항제의 함량은 오피오이드 길항제가 경구 투여되어 위장계 내로 방출될 유효성보다 더 광범위하게 달라질수 있다. 안전성의 이유로, 실제로 비-방출 형태에 존재하는 길항제의 함량은, 만일 완전히 방출되더라도 인간에게 해롭지 않다. 길항제에 대한 특정 오피오이드 효능제의 비율은 부당한 실험 없이 이 분야에 능숙한 기술자들에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 오피오이드 효능제와 실제로 비-방출 형태로 존재하는 오피오이드 길항제의 비율은 약 1:1 내지 약 50:1 중량비이며, 바람직하기로는 약 1:1 내지 20:1 중량비이다. 어떤 바람직한 구현예에서, 이 비율은 1:1 내지 10:1 중량비이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈으로 구성되어 있으며, 그 함량은 약 15-45mg으로 존재하며, 오피오이드 길항제는 날트렉손으로 구성되어 있으며, 그 함량은 약 0.5-10mg, 바람직하기로는 0.5 내지 5mg이다.
선택적인 구현예에서, 본 발명의 오피오이드 길항제는 제형 내에 포함될 수 있는 바, 이는 경구로 투여될 때 진통적으로 유효하지만, 비경구로 투여될 때에는 무통증, 도취감 또는 신체 의존성을 발생시키지 않는다. 특정의 구현예에서, 바람직하기로는 오피오이드 길항제는 날트렉손이며, 이것은 경구로 유효한 함량이 아니지만, 미국 특허 3,773,955에 기술된 바와 같이 비경구로 투여할 경우에는 유효하며, 상기 자료는 본 발명의 참고자료로 반영되었다. 이러한 구현예에서, 경구로 투여할 때 날록손은 제형으로부터 방출되지만, 제형 내에 포함된 오피오이드 진통약의 경구의 활성은 제거할 수 없다.
선택적으로, 본 발명의 오피오이드 길항제는 경구 투여로 제형으로부터 방출되며, WO 99/32119에 기술된 것과 같은 양으로 제형내에 포함될 수 있다. 이 자료는 본 발명에 병합된 것으로, 이러한 함량은 1)제형을 경구 투여로부터 비-치료학적인 레벨까지 도출해 낼 수 있는 진통약의 레벨내에서의 감소를 유발시키지 않으며; 2)하나의 또는 그 이상의 제형을 복용했을 때, 신체 의존성 인간 환자, 예를 들면, 신체적으로 의존성의 중독(예를 들면, 금욕 촉구 신드롬, precipitated abstinence syndrom)과 같은, 에 있어서, "혐오의" 경험에 대하여 적어도 약간의 음성반응을 제공하는 것이다. 바람직하기로는, 손상되지 않은 경구용 제형 내에 포함되는 길항제의 함량은 길항제를 포함하지 않는 비교가능한 경구용 제형보다 비-신체 의존형 오피오이드 중독에 의해 양성적으로 덜 강화된다.(예를 들면, 덜 좋아하게 된다) 바람직하기로는, 이러한 제제는 경구로 투여될 때 효과적인 무통증을 제공한다. 특정의 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 경구로 치료학적으로 유효량의 도스를 포함하는 바, 이들의 비는 이들의 조합을 경구로 투여했을 때, 진통학적으로 효과적인 조합 생성물을 제공하는 것이지만, 상기 치료학적으로 유효량과 동일한 도스로 또는 더 많은 도스로 투여될 때에는 신체 인존성 인간 환자에게 기피성을 가진다.
WO 99/32119에 기술된 바와 같이, 하이드로코돈 15mg 당 약 0.5 내지 4mg의 함량 내의 날트렉손의 바람직한 비율에 기초하여, 특정의 오피오이드 1mg에 대한 날트렉손의 비율을 다음 표 1에 대략적으로 나타내었다.
오피오이드의 도스당 날트렉손의 무게비
오피오이드 오피오이드 1mg당 날트렉손의 무게비
옥시코돈 0.037∼0.296
코데인 0.005∼0.044
하이드로코돈 0.033∼0.267
하이드로몰폰 0.148∼1.185
레버판올 0.278∼2.222
메페리딘 0.0037∼0.0296
메타돈 0.056∼0.444
몰핀 0.018∼0.148
WO 99/32119에 기술된 바와 같이, 날트렉손의 하이드로코돈 15mg당 날트렉손 0.75 내지 3mg의 보다 더 바람직한 비율에 기초하여, 각 오피오이드 1mg당 날트렉손의 대략의 비율은 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
오피오이드 도스당 날트렉손의 무게비
오피오이드 오피오이드 1mg당 날트렉손의 무게비
옥시코돈 0.056∼0.222
코데인 0.0083∼0.033
하이드로코돈 0.050∼0.200
하이드로몰폰 0.222∼0.889
레버판올 0.417∼1.667
메페리딘 0.0056∼0.022
메타돈 0.083∼0.333
몰핀 0.028∼0.111
특정의 구현예에서, 본 발명은 경구로 진통적으로 유효량의 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 일정 비율로, 여기에 기술된 바와 같이 1종 또는 그 이상의 혐오제와 함께 포함하는 경구용 제형에 대한 부분에도 관련된다.
선택적인 구현예에서, 오피오이드 길항제가 날록손일 때, 본 발명의 제형 내에 포함되는 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제(예를 들면, 날록손)는 미국 특허 4,457,933(Gordon 등)에 기술된 바와 같은 바람직한 비율 내에 있는 것이다. 이는, 경구 및 비경구를 통한 오피오이드 효능제의 남용 가능성 모두를 오피오이드효능제의 경구용 진통 활성에 현저히 영향을 주지 않고도 감소시킬 수 있다.
특정의 선택적인 구현예에서, 오피오이드 길항제는 항-무통증 효과, 이상흥분, 통각과민, 신체적 의존성, 내성 및 이들의 어떤 조합과 같은 부작용을 감소시킬 수 있는 오피오이드 길항제를 일정 함량으로 제형 내에 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 어떤 구현예에서, 오피오이드 길항제의 함량은 오피오이드 효능제의 함량에 비해 100 내지 1000배 적은 것이다. 이러한 구현예에 부합되도록 효능제에 대한 오피오이드 길항제의 바람직한 함량은 미국 특허 5,472,943; 5,512,578; 5,580,876; 5,767,125; RE 36,547 및 6,096,256(모두 Crain 등) 등에서 기술된 바와 같으며, 이러한 자료들은 본 발명의 참고자료로 반영도었다.
미국특허 3,773,955(Pachter 등), 미국특허 3,493,657(Lewenstein 등), 미국특허 4,457,933(Gordon 등), 미국특허 4,582,835(Lewis), 미국특허 5,512,578, 5,472,943; 5,580,876; 및 5,767,125(Crain) 및 미국특허 4,769,372 및 4,785,000(Kreek)와 같은 오피오이드 효능제와 방출성 오피오이드 길항제에 대한 모든 알려진 참고문헌들은 여기에 기술된 바와 같이, 격리된 길항제와 조합될 수 있으며, 상기 자료들은 본 발명의 참고자료로 모두 반영되었다.
오피오이드 효능제 및 방출성 길항제의 모든 상업적인 제품들은 여기에 기술된 바와 같이 격리된 길항제와 조합될 수 있다. 예를 들면, Talwin NX는 경구용으로의 오용 및 그 내의 오피오이드의 비경구로의 오용을 감소시키기 위하여 격리된 길항제와 함께 제제화될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 유용한 오피오이드 효능제는알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐러리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤즈이트라미드(benzitramide), 부푸레놀핀(buprenorphine), 부토판올(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로몰아미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아몰폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩탄올(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에톨핀(etorphine), 디하이드로에톨핀(dihydroetorphine), 펜타닐(fentanyl) 및 이들의 유도체, 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레버판올(levorphanol), 레보펜아실몰판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 놀레버판올(norlevorphanol), 놀메타돈(normethadone), 날로핀(nalorphine), 날부펜(nalbuphene), 놀몰핀(normorphine), 놀피파논(norpipanone), 오피윰(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 파파아베러텀(papaaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노몰판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 티리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 어떤 혼합물, 이들의 어떤 염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 구현예에서는, 청구항에 기재된 오피오이드 조성에서 오피오이드 효능제의 함량은 약 75ng 내지 750mg이다.
어떤 바람직한 구현예에서, 오피오이드 효능제는 하이드로코돈, 몰핀, 하이드로몰폰, 옥시코돈, 코데인, 레버판올, 메페리딘, 메타돈, 옥시몰폰, 부푸레놀핀, 펜타닐 및 이들의 유도체, 디피판온, 헤로인, 트라마돌, 에톨핀, 디하이드로에토핀, 부토판올, 레버판올, 또는 이들의 염 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다. 어떤 특정의 구현예에서, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈이다.
하이드로코돈을 포함하는 오피오이드 진통약의 구현예에서, 제형은 2 내지 50mg의 하이드로코돈 비탈트레이트를 진통제 도스로 포함할 수 있다. 하이드로몰폰을 포함하는 오피오이드 진통약에서, 제형은 2 내지 64mg의 하이드로몰폰 하이드로클로라이드를 포함한다. 몰핀을 포함하는 오피오이드 진통약에서, 제형은 2.5 내지800mg의 몰핀 설페이트를 포함할 수 있다. 옥시코돈을 포함하는 오피오이드 진통약에서, 제형은 2.5 내지 320mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다. 제형은 치료 효과를 제공하기 위하여 1종 이상의 오피오이드 진통약을 포함할 수 있다. 선택적으로, 제형은 본 발명에 유용한 오피오이드의 다른 염을 동일한 몰수의 함량으로 포함할 수 있다.
비록 하이드로코돈과 옥시코돈이 진통을 치료하는 데 효과적이라 하더라도, 오피오이드를 정신적으로 의존하고 있는 사람이나 또는 비치료학적인 이유로 오피오이드를 오용하고 있는 사람들에 의한 남용이 증가되어 왔다.
다른 오피오이드를 이용한 이전의 실험에서는, 특히 이전에-중독된 적이 있는 환자에게 오피오이드와 마취약의 길항제를 조합하여 투여했을 때는 남용 가능성이 감소되는 것으로 나타났다. 웨인홀드(Weinhold) LL, et al Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans,Drug and Alcohol Dependence1992; 30:263-274; mendelson J., etal., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteer,Clin Pharm Ther1996' 60:105-114; 이들 모두는 여기에서 참고문헌으로 병합되었다.
그러나 이러한 조합들은 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제를 함유하고 있지 않다. 오히려, 경구 투여됐을 때 호스트의 생리학은 효능제와 길항제를 다르게 신진대사시키고, 효능제 효과를 무효로 하는 것에 의지하여, 이러한 오피오이드 길항제는 위장계에서 방출되며, 흡수 유용하게 만든다.
하이드로코돈(hydrocodone)은 다수의 중앙 신경계와 위장 작용을 가진 반합성된(semisynthetic) 마약 진통제 및 진해제(antitussive)이다. 하이드로코돈의 화학식은 4,5-에폭시-3-메톡시-17-메틸몰피난-6-온(4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one)이며, 디하이드로코데인온(dihydrocodeinone)으로 잘 알려져 있다. 다른 오피오이드처럼, 하이드로코돈은 형성 습관(habit forming)을 가지며, 몰핀 타입의 약물 의존성을 생성시킬 수 있다. 하이드로코돈의 과잉 도스에서는 다른 오피윰 유도체와 같이 호흡작용의 저하를 가져올 수 있다.
경구용 하이드로코돈은 유럽(벨기에, 독일, 그리스, 이탈리아, 룩셈부르크, 노르웨이 및 스위스)에서 진해제로서 상업적으로 판매되고 있다. 또한, 비경구 제제는 독일에서 진해제로 상업적으로 판매되고 있다. 진통제로서 사용하기 위해서, 하이드로코돈 바이탈트레이트는 심각한 진통을 완화시키거나 완화시키기 위한 유용으로 비-마취제(non-opiate) 약물과 조합하여 고정시킨 것으로 오직 미국에서 상업적으로 상업적으로 판매되고 있다.
하이드로코돈의 일반적인 제형은 아세트아미노펜과 조합된 것으로서, 미국의 UCB 제약회사의 Lortab 로 상업적으로 판매되고 있으며, 이는 하이드로코돈/아세트아미노펜이 2.5/500mg, 5/500mg, 7.5/500mg 및 10/500mg 로 된 정제이다. 이 정제는 또한 하이드로코돈 바이탈트레이트 7.5mg과 아세트아미노펜 650mg과 하이드로코돈 바이탈트레이트 7.5mg과 아세트아미노펜 750mg의 비율이 유효하다. 아스피린과 조합된 하이드로코돈은 어른에게 경구 투여할 때 진통을 경감시키기 위하여 매 4-6 시간 마다 1-2 정제를 투여한다. 이 정제 형태는 5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 224mg의 아스피린, 32mg의 카페인을 함유하거나, 또는 5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 500mg의 아스피린을 함유하고 있다. 상대적으로 새로운 제제는 하이드로코돈 바이탈트레이트와 이부프로펜으로 구성된다.
비코프로펜(Vicoprofen)은 미국의 놀(Knoll) 실험실에서 상업적으로 유용화된 것으로, 7.5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 200mg의 이부프로펜을 함유한 정제이다. 본 발명은 이러한 제형 모두를 포함한 것으로, 길항제를 실제로 방출되지 않도록 만들기 위하여 코팅으로 코팅된 오피오이드 길항제 입자들의 함유물을 포함한다.
옥시코돈은, 화학적으로는 4,5-에폭시-14-하이드록시-3-메톡시-17-메틸몰피난-6-온(4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one)으로 알려진 오피오이드 효능제로, 이의 주요 치료 작용은 진통제이다.
옥시코돈의 다른 치료학적 효과는 불안완화(anxiolysis), 도취감 및 유용(relaxation)의 느낌 등이다. 이의 진통 작용에 대한 정확한 메카니즘은 알려지지 않았지만, 오피오이드계 작용을 가진 내성계 화합물로서의 특정 CNS 오피오이드 수용체는 이 약물의 진통 효과에서의 역할을 뇌와 척수 코드, 행동을 통해서 밝혀져 왔다.
옥시코돈은 미국 Purdue 제약회사 L.P.의 옥시콘틴(oxycontin)이라는 상업명으로 알려져 있으며, 10, 20, 40, 또는 80mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유한 경구 투여용 서방성 정제이며, 옥시아이알(OxyIR)은 미국 Purdue 제약회사 L.P.의 5mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유한 즉방성 캡슐이다.
본 발명은 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제 함유물을 가진 이러한제제를 모두 포함하여 고려된 것이다.
실제적으로 비-방출 형태의 혐오제의 제조
본 발명의 어떤 구현예에서, 실제로 비-방출 형태의 혐오제는 1종 또는 그 이상의 약물학적으로 허용가능한 소수성 물질과 혐오제를 조합하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 혐오제 입자들은 소수성 물질로 구성된 코팅을 함으로써, 혐오제의 방출을 실제로 방지할 수 있는 코팅으로 코팅될 수 있다.
다른 예에서는, 실제로 혐오제가 비-방출되도록 만들 수 있는 메트릭스 내에 혐오제를 분산시키는 것으로, 상기 메트릭스는 소수성 물질로 구성되어 있다. 어떤 구현예에서, 약물학적으로 허용가능한 소수성 물질은 에틸세룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량의), 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로즈 트리아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로즈 고분자로 구성된다. 어떤 셀룰로즈는 44 내지 55%의 에톡시 함량을 포함하고 있다. 에틸셀룰로즈는 알콜 용액의 형태에서 사용될 수 있다.
다른 어떤 구현예에서는, 소수성 물질은 폴리라틱산(polylactic acid), 폴리글리콜릭산(polyglycolic acid) 또는 폴리라틱산 및 폴리글리콜릭산의 공중합체로 구성된다.
어떤 구현예에서는, 소수성 물질은 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스터, 셀룰로즈 에스터 에테르 및 셀룰로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로즈 고분자로구성될 수도 있다. 셀룰로즈 고분자들은 무수글루코스(anhydroglucose)에 대한 치환도(Degree of substitution, DS)가 0 에서 3까지이다. 치환도는 치환체에 의해 대체된 셀룰로즈 고분자로 구성된 무수글루코스 단위에 존재하는 수산기 그룹의 평균 갯수를 의미한다. 대표적인 물질은 셀룰로즈 아크릴레이트, 셀룰로즈 디아크릴레이트, 셀룰로즈 트리아크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알카닐레이트(alkanylate), 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 아로일레이트(aroylate), 및 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알케닐레이트(alkenylate)로 구성된 그룹으로부터 선택된 고분자를 포함한다.
전형적인 고분자로는 치환도와 아세틸 함량을 21% 이상 함유한 셀룰로즈 아세테이트; 아세틸 함량 32 내지 39.8% 이상을 함유한 셀룰로즈 아세테이트, 치환도 1 내지 2를 가지며, 21% 내지 35%의 아세틸 함량을 함유한 셀룰로즈 아세테이트; 치환도를 2내지 3을 가지며, 35 내지 44.8%의 아세틸 함량을 함유한 셀룰로즈 아세테이트를 포함한다.
보다 더 구체적인 셀룰로즈 고분자로는 1.8의 치환도와 프로필 함량 39.2 내지 45%, 수산기 함량 2.8 내지 5.4%를 함유한 셀룰로즈 프로피오네이트; 1.8의 치환도와 아세틸 함량 13 내지 15%, 부티릴(butyryl) 함량 34 내지 39%를 함유한 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트(butyrate); 아세틸 함량 2 내지 29%, 부티릴 함량 17 내지 53% 및 수산기 함량 0.5 내지 4.7%를 함유한 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; 셀룰로즈 트리발러레이트(cellulose trivalerate), 셀룰로즈트리라울레이트(cellulose trilaurate), 셀룰로즈 트리파트미테이트(cellulose tripatmitate), 셀룰로즈 트리석시네이트(cellulose trisuccinate) 및 셀룰로즈 트리옥타노에이트(cellulose trioctanoate)와 같은 2.9 내지 3의 치환도를 가진 셀룰로즈 트리아크릴레이트; 2.2 내지 2.6의 치환도를 가진 셀룰로즈 디석시네이트, 셀룰로즈 디팔미테이트(cellulose dipalmitate), 셀룰로즈 디옥타노에이트, 셀룰로즈 디펜타노에이트와 같은 셀룰로즈 디아크릴레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 옥타노에이트 부티레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트와 같은 세룰로즈의 공에스터(coester)를 포함한다.
실제로 비-방출 형태의 혐오제 제조에 유용한 추가의 셀룰로즈 고분자로는 아세트알데히드 디메틸 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸카바메이트 및 셀룰로즈 아세테이트 디메틸아미노셀룰로즈 아세테이트를 포함한다.
실제로 비-방출 형태의 혐오제 제조에 유용한 아크릴계 고분자로는 사용된 아크릴과 메타크릴 단량체 몰당 3개의(저급 알킬) 암모늄 그룹을 0.02 내지 0.03몰 함유한 아크릴과 메타크릴산 에스터(예를 들면, 아크릴산 저급 알킬 에스터와 메타크릴산 저급 알킬 에스터의 공중합체)로부터 합성된 공중합체로 구성된 아크릴 수지이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 아크릴 수지의 예로는 Eudragit RS 라는 상품명으로 판매되며, Rohm Pharma GmbH에 의해 제조된 고분자이다. Eudragit RS30D 가 바람직하다. Eudragit RS는 물에 대해 불용성으로서, 에틸 아크릴레이트(ethyl acrylate, EA), 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate, MM) 및 트리메틸암모늄에틸 메타클릴레이트 클로라이드(trimethylammoniumethyl methacrylate chloride, TAM)의 공중합체로서, 잔류된 성분(EA 및 MM)에 대한 TAM의 몰비는 1:40이다. Eudragit RS와 같은 아크릴 수지는 수성 현탁액의 형태로 사용가능하다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 아크릴계 고분자는 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
실제로 비-방출 형태의 혐오제는 혐오제가 실제로 방출되지 않는 코팅으로 코팅된 혐오제 입자들로 구성되며, 셀룰로즈 고분자 또는 아크릴계 고분자가 코팅 조성물의 제조에 사용될 때는, 적절한 가소제, 예를 들면 아세틸 트리에틸 시트레이트(acetyl triethyl citrate) 및/또는 아세틸 트리부틸 시트레이트를 상기 고분자와 혼합하여 사용할 수 있다. 코팅시에는 착색제, 탈크 및/또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 코팅 기술에서 잘 알려진 것들을 첨가제로 함유할 수 있다.
코팅 조성물을 혐오제 입자들에 가할 때에는 이 분야에 잘 알려진 어떤 적합한 분무 기구를 사용하여 입자들에게 코팅하는 것도 가능하다. 예를 들면, 하부로부터 주입할 때에는 에어 제트(air jet)를 이용한 Wuster 유동화-베드시스템(fluidized-bed system)을, 반면 불용성 고분자 코팅일 때는 분무하는 것이 코팅된 물질을 유동화시키고 건조하는 데 효과적이다. 코팅두께는 사용되는 코팅 조성물의 입자 특성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 이 분야에 능숙한 기술을 가진 사람들이라면 본 발명의 특정의 제형을 위해 필요한 특정 코팅의 최적의 두께를 일상적인 실험을 통해 측정할 수 있을 것이다.
실제로 비-방출 형태의 혐오제 제조를 위해 유용한 약물학적으로 허용가능한 소수성 재료들은 폴리(라틱/글리콜릭산)(poly(lactic/glycolic acid)("PLGA"), 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜리드(polyglycolide), 폴리언하이드리드(polyanhydride), 폴리올쏘에스터(polyorthoester), 폴리카프로락톤(polycarprolactones), 폴리포스파젠(polyphosphazene), 폴리사카라이드(polysaccharides), 단백질계 고분자, 폴리에스터, 폴리디옥사논(polydioxanone), 폴리글루코네이트(polygluconate), 폴리라틱산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체(polylactic acid-polyethylene oxide copolymer), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리포스포에스터(polyphosphoester) 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 어떤 형태의 블렌드로 구성된 생분해성 고분자를 포함한다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 생분해성 고분자는 분자량 약 2,000 내지 약 500,000 달톤(dalton)의 폴리(라틱/글리콜릭산), 라틱산 및 글루콜릭산의 공중합체로 구성된다. 글리콜릭산에 대한 라틱산의 비율은 약 100:0 내지 25:75, 바람직하기로는 65:35 이다.
폴리(라틱/글리콜릭산)은 미국 특허 제 4,293,539호 (Ludwig 등)에서 기술된방법에 의해 제조되었으며, 이 모든 과정은 본 발명의 참고자료로 병합되었다. 간략하게 설명하면, Ludwig는 쉽게 제거할 수 있는 중합촉매(예를 들면, Dowex HCR-W2-H와 같은 강산 이온교환 수지) 하에서 라틱산과 글리콜릭산의 축합중합에 의해 공중합체를 제조하였다. 사용된 촉매의 양은 중합에 중요하지 않지만, 통상적으로 화합된 라틱산과 글리콜릭산 총 중량에 대해 약 0.01 내지 20 중량부로 포함된다. 중합 반응은 용매 없이 약 100 내지 250℃에서 약 48시간 내지 96시간 동안 수행되며, 물과 부산물의 제거를 수행하기 위해서 환원 압력하에서 진행되는 것이 바람직하다. 그 다음, 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 유기 용매에 반응 혼합물을 녹인 다음, 여과시켜 얻고, 이로부터 촉매를 제거하고 여과시켜 최종 생성물을 얻는다.
실제로 비-방출 형태의 혐오제를 한번 제조하면, 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제와 조합시킬 수 있으며, 종래 기술에서 알려진 종래의 부형제와 함께 본 발명의 경구용 제형을 제조할 수 있다.
격리된 제제내에 포함될 수 있는 가장 좋은 혐오제는 고미제와 캡사이신으로 고려된다. 상기의 고분자와 다른 성분들은 상기 기술한 바와 같이 방출을 지연시키기거나 천천히 하게 하는 혐오제를 제제화시키는 데 이용하는 것이다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서는, 경구용 제형은 캡슐(capsule) 또는 정제(tablet)이다. 제조된 제형이 정제일 경우에는, 혐오제와 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제는 정제 제조로 적합한 1종 또는 그 이상의 비활성, 비독성 약물학적 부형제와 조합될 수 있다. 이러한 부형제로는, 락토스(lactose)와 같은 비활성 희석제, 콘스타치(cornstarch)와 같은 과립 및 붕해제(disintergratingagent); 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.
본 발명의 경구용 제형은 그 내에 함유된 오피오이드 효능제 내에 함유된 오피오이드 효능제의 즉방성을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다.
그러나, 본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형의 오피오이드 효능제는 서방성을 제공한다.
어떤 구현예에서, 오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 경구용 제형은 혐오제와 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 및 정제에 제공되는 소정의 약제학적 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있으며,그 다음 서방성 정제 코팅으로 정제를 코팅한다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 서방성 오피오이드 효능제 정제는 서방성을 가진 정제를 제공할 수 있는 메트릭스 내에 혐오제와 실제로는 비-방출 형태의 혐오제를 혼합하여 제조할 수도 있다.
제형
오피오이드 진통약/오피오이드 길항제 제제와 1종 또는 그 이상의 혐오제과의 조합은 어떤 적합한 정제, 코팅된 정제 또는 다입자와 같이 이 분야에 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 즉방성 또는 방출조절성 경구용 제제로 만들어 질 수 있다. 방출조절성 제형은 오피오이드 진통약과 오피오이드 길항제와 함께 메트릭스 속으로 포접될 수 있는 방출조절성 물질을 포함할 수 있다. 추가로, 혐오제는 메트릭스로부터 분리될 수 있거나, 메트릭스 내로 포접될 수 있다.
선택적으로, 서방성 제형은 오피오이드 진통약을 포함하거나, 함유하는 입자들을 포함할 수 있으며, 여기서 입자들의 직경은 0.1 내지 2.5mm이며, 바람직하기로는 0.5 내지 2mm이다. 오피오이드 길항제는 이러한 입자 속으로 포접될 수 있거나, 이러한 입자들을 포함하는 정제 또는 캡슐 속으로 포접될 수 있다. 선택적으로, 혐오제는 이러한 입자 속으로 포접될 수 있거나, 이러한 입자를 포함하는 정제 또는 캡슐 속으로 포접될 수 있다. 바람직하기로는, 이러한 입자들은 환경적인 사용에서 방출조절성 속도에서 오피오이드 진통약의 방출을 가능케 하는 재료로 코팅된 필름이다. 필름 코팅은 다른 상태의 특성, 원하는 시험관 내 방출 속도를 가지는 것과 조합함으로써 수행되기 위하여 선택된다. 본 발명의 조절방출성 코팅 제제는 강하며, 부드럽고 안락한 연속적인 필름을 만들기에 가능하고, 안료 및 비독성, 비활성 및 점성이 없는 다른 코팅 첨가제를 지탱할 수 있는 것이어야 한다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 제형은 오피오이드 진통약, 오피오이드 길항제, 및 혐오제를 포함하는 통상의 방출성 메트릭스를 포함한다.
코팅된 비드(coated beads)
본 발명의 어떤 구현예에서, 소수성 재료는 이미 오피오이드 효능제로 코팅된 nu pariel 18/20 비드와 같은 불활성 약제 비드를 코팅하는 데 사용될 때에는, 복수의 고체 서방성 비드 결과물을 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제와 함께 젤라틴 캡슐 내에 배치시킨다. 이 제형은 위장액 또는 용출 배지와 같은 환경유동액에 의해 접촉되거나 섭취될 때, 오피오이드 효능제의 효과적인 서방성 도스를 제공한다.
오피오이드 진통약을 포함하는 비드는 추가로 오피오이드 길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제, 또는 오피오이드 길항제 및 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하여 독립된 비드로 제조되며, 오피오이드 작용약, 또는 오피오이드 길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하는 방출조절성 비드를 포함하는 제형 내에 조합되고, 오피오이드 진통약을 포함하는 방출조절성 비드와 함께 제형 내에 혼합된다. 바람직한 구현에에서, 오피오이드 진통약과 혐오제는 캡슐 내에서 다른 비드로 혼합되고, 이러한 비드는 기피성 물질을 피하기 위하여 남용되기 이전에 수동으로 분리된 비드로부터 남용을 감소시키기 위한 정확하거나 비슷한 형상을 가진다. 정제 제형에서, 혐오제는 비록 본 발명에서 이러한 구현예를 강조하지 않는다 하더라도, 활성 약물로부터 고립되기 쉬운 분리된 층으로 포함되지는 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 방출조절성 비드 제제는 소화될 때 및 장 유동액에 노출될 때, 오피오이드 작용약을 서서히 방출시킨 다음, 장 유동액에 이른다. 본 발명의 제제의 서방성 프로파일은 예를 들면, 소수성 재료로 보호코팅하는 양의 변화에 따라, 가소제를 소수성 재료에 첨가시키는 방법에 따라, 소수성 재료에 대한 가소제의 양을 변화시킴에 따라, 추가의 성분 또는 부형제의 함유에 따라, 제조방법의 변화 등에 따라 변화될 수 있다. 최종 생성물의 용출 프로파일은 지연된 코팅의 두께를 증가시키거나 감소시킴으로써 변형가능하다.
오피오이드 효능제로 코팅된 타원체 또는 비드는 물에 약물을 용해시키고, 그 다음 기질에 이 용액을 분무하여 제조할 수 있으며, 그 예로는 우스터 인설터(Wuster insert)를 이용한 nu pariel 18/20 비드가 있다. 그 다음, 오피오이드 길항제 및/또는 혐오제를 선택적으로 코팅하기 전에 비드에 가한다. 선택적으로, 비드 코팅 전에 추가의 성분을 추가할 수 있다. 예를 들면, 이 제품은 하이드록시프록시메틸셀룰로즈(hydroxypropylmethylcellulose) 등(예를 들면, colorcon사에서 상업적으포 판매되고 있는 Opadry와 같은)을 포함하는 것으로, 이를 비드에 상기와 동일하게 적용하기 전에 용액 및 혼합된 용액(예를 들면, 약 1시간 동안)에 첨가된다. 이러한 예의 비드와 같은 코팅된 기질 결과물은 소수성 서방성 코팅으로부터 치료유효약물을 분리하기 위하여 차단제(barrier agent)로서 보호코팅을 선택적으로 수행할 수 있다. 적합한 차단제의 예로는 하이드록시프로필메틸셀롤로즈를 포함한 것이 그 한 예이다. 그러나, 이 분야에서 알려진 어떤 필름-형성제를 사용하는 것도 가능하다. 상기 차단제는 최종 생성물의 용출 속도에 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다.
그 다음, 상기 비드(beads)를 소수성 재료의 수분산액으로 보호코팅(overcoat)한다. 소수성 재료의 수분산액은 추가로 유효량의 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate)와 같은 가소제를 포함하는 것이 바람직하다. Aquacoat 또는 Surelease와 같은 미리-제조된 에틸셀룰로즈의 수분산액을 사용할 수도 있다. 만일 Surelease를 사용할 때는 가소제를 따로 첨가할 필요가 없다. 선택적으로, Eudragit와 같은 아크릴 고분자의 미리-제조된 수분산액을 사용할 수도 있다.
가소제로 처리된 소수성 재료를 종래 잘 알려진 적합한 어떤 분무 기구를 이용하여 분사된 치료유효 약물로 구성된 기질에 적용할 수 있다. 바람직한 방법에서는, 하부로부터 주입시킬 때에는 에어 제트를 구비한 우스터 유동화-베드 시스템을 이용하고, 아크릴 고분자 코팅에는 분무를 하는 것이 코어 재료를 유동화시키고 건조에 효과적이다. 코팅된 기질이 위장액과 같은 수용액에 노출될 때, 상기 치료유효 약물의 예측된 서방성을 얻기 위한 소수성 재료의 충분한 함량을 가하는 것이 바람직하고, 이는 가소제 등을 혼합하는 방법으로, 치료 유효 약물의 물리적 성질의 계산을 취함으로써 가능하다. 소수성 재료로 코팅한 후, 추가로 오파드라이(Opadry)와 같은 필름-형성제로 보호코팅을 선택적으로 비드에 가할 수 있다. 이러한 보호코팅을 수행함으로써, 모든 경우에 있어, 비드의 뭉침을 실제로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 서방성 제제로부터 오피오이드 진통약의 방출은 원하는 속도로 맞춤으로써 더 영향을 미칠 수 있는 바, 이는 1종 또는 그 이상의 방출-조절제(release-modifying agent)를 첨가하거나, 또는 코팅을 통하여 1개 또는 그 이상의 통로를 제공함으로써 가능하다. 수용성 재료에 대한 소수성 재료의 비율은 필요한 방출 속도 및 선택된 재료의 용해도 특성과 같은 다른 인자들에 의해 측정된다.
상기 방출-조절제는 기공-형성제(pore-former)의 기능을 하는 것으로, 유기 또는 무기 어떤 것이나 가능하며, 이들 재료는 사용하는 환경에서 코팅으로부터 용해되고, 추출되거나 또는 여과될 수 있는 것이다. 기공-형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 1종 또는 그 이상의 친수성 재료들로 구성된다.
본 발명의 서방성 코팅은 전분 및 검(gum)과 같은 부식-촉진제(erosion-promoting agent)를 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 코팅은 고분자 사슬 내에 재발생된 카보네이트 그룹인 카보닉산(carbonic acid)의 선형 폴리에스터로 구성된 폴리카보네이트와 같은 사용 환경에서 미세기공의 엷은 조각(lamina)을 제조하기에 적합한 재료들을 포함할 수 있다.
또한, 상기 방출-조절제는 반-투과성 고분자로 구성될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방출-조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 락토스, 메탈 스테아레이트 및 이들의 어떤 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 서방성 코팅은 하나 이상의 통로, 구멍(orifice) 등으로 구성된 출구 수단(exit means)을 포함한다. 이들 통로는 미국 특허 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 및 4,088,864에 기술된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다(이들 모두는 본 발명의 참고자료로 병합되었음). 이 통로의 모양은 둥근 모양, 삼각형, 네모, 타원형, 울퉁불퉁한 모양 등 어떤 것도 가능하다.
메트릭스 제제(matrix formulations)
본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 제제는 선택적으로 여기서 기술된 것처럼 방출조절성 코팅을 가진 메트릭스를 통하여 수행될 수 있다. 본 발명은 또한, 오피오이드 효능제와 실제로는 길항제가 방출되지 않도록 코팅으로 코팅된 오피오이드 길항제로 구성된 서방성 정제를 포함하며, 여기서, 효능제와 길항제는 원하는 범위 내에서 오피오이드 효능제의 시험관 내(in-vitro) 용출 속도를 제공할 수 있으며, pH-의존성 또는 pH-비의존성 방법에서 오피오이드 효능제를 방출시킬 수 있는 서방성 메트릭스 내에 분산된다.
본 발명에 따른 서방성 메트릭스 내에 함유될 수 있는 적합한 재료들은, 검(gum), 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지, 단백질로부터 유래된 재료들과 같은 친수성 및/또는 소수성 재료들; 왁스, 쉘락 및 수소화된 캐스터 오일 및 수소화된 식물성 오일과 같은 오일을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 오피오이드 진통약의 서방성을 제공할 수 있는 약학적으로 허용가능한 소수성 및 친수성 서방성 물질은 어떤 것이든 가능하다. 바람직한 소수성 고분자로는 에틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 아크릴 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체; 및 셀룰로즈 에테르, 특별히 하이드록시알킬셀룰로즈(특별히, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 및 카르복시알킬셀룰로즈를 포함한다. 바람직한 아크릴 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체는 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 트리메틸 암모니오에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(언하이드리드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 특정의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 메트릭스 내에 상기 언급한 서방성 재료들의 어떤 조합의 혼합물도 이용할 수 있다.
또한, 메트릭스는 바인더를 포함할 수 있는 바, 한 구현예에서, 바인더는 옥시코돈 또는 서방성 메트릭스로부터 그것의 약학적으로 용인된 염의 서방성을 제공하는 데 기여한다.
만일 추가의 소수성 바인더 재료들을 포함할 경우에는, 천연 또는 합성 왁스, 지방산, 지방 알콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것이 바람직하다. 이러한 예로는, 밀랍, 카나우바 왁스, 스테아릴산 및 스테아릴 알콜을 포함한다. 이러한 예에 한정되는 것은 아니고, 특정의 바람직한 구현예에서, 2종 또는 그 이상의 소수성 바인더 재료를 상기 메트릭스 제제 내에 포함할 수 있다.
본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 바람직한 소수성 바인더 재료로는 소화가능하고, 긴 사슬의(탄소수 8 내지 50, 특히 탄소수 12 내지 40)의, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스터, 무기 및 식물성 오일 및 천연 및 합성 왁스, 및 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함한다.
또한 상기 탄화수소는 녹는점이 25 내지 90℃ 사이인 것이 바람직하다. 긴 사슬을 가진 탄화수소 재료들, 지방족(aliphatic) 알콜들이 몇몇 구현예에서 바람직하다. 경구용 제형은 1종 이상의 소화가능한, 긴사슬의 탄화수소를 80%(중량비)까지 함유할 수 있다.
특정의 구현예에서, 소수성 바인더 재료는 천연 또는 합성 왁스, 지방 알콜(라우릴(lauryl)), 미리스틸(myristyl), 스테아릴(stearyl), 세틸(cetyl) 또는 바람직하기로는 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol)), 지방산 에스터에 한정되는 것은 아니지만 이를 포함한 지방산, 지방산 글리세리드(모노-, 디- 및 트리-글리세리드), 수소화된 지방, 탄화수소, 일반적인 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 탄화수소를 주사슬에 가진 수소성 및 친수성 재료를 포함할 수도 있다.
적합한 왁스로는, 밀랍(beeswax), 글리코왁스(glycowax), 캐스터 왁스 및 카나우바 왁스(carnauba wax) 등을 포함한다. 본 발명의 목적에 부합되도록, 왁스같은 물질은 일반적으로 상온에서 고체이며, 녹는점 약 30 내지 100℃인 어떤 물질로 정의된다. 어떤 특정의 구현예에서, 제형은 오피오이드 작용약; 오피오이드 길항제; 1종 또는 그 이상의 혐오제; 적어도 1종 이상의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈, 적어도 1종 이상의 C12-C36, 바람직하기로는 C14-C22의 지방족 알콜 및 선택적으로 적어도 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 서방성 메트릭스를 포함한다. 하이드록시알킬셀루로즈는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 특히 하이드록시에틸 셀룰로즈와 같은 하이드록시(C1-C6)알킬 셀룰로즈가 바람직하다.
경구용 제형 내에 존재하는 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈의 함량은 요구된 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 측정될 수 있을 것이다. 1종 이상의 지방족 알콜은 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜과 같은 것이다.
그러나, 경구용 제형에서 특히 바람직한 구현예에서 지방족 알콜은 1종 이상의 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명의 경구용 제형에서 1종 이상의지방족 알콜의 함량은 위에서와 같이 필요한 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 측정될 것이다. 또한, 경구용 제형으로부터 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 존재 유무에도 의존한다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재하지 않을 때에는, 경구용 제형은 1종 이상의 지방족 알콜을 20 내지 50%(중량비)의 사이로 함유하는 것이 바람직하다. 경구용 제형 내에 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재할 경우에는, 1종 이상의 지방족 알콜과 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 합한 무게가 총 투여량의 20 내지 50% 사이로 함유되는 것이 바람직하다.
한 구현예에서, 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈 또는 아크릴 수지의 비율을 제제로부터의 오피오이드방출 속도를 다수의 범위까지 측정하였다. 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈의 비율은 1:1 내지 1:4 사이인 것이 바람직하며, 1:2 내지 1:3의 사이인 것이 특히 바람직하다.
1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜로는 프로필렌 글리콜 또는 바람직하기로는 폴리에틸렌 글리콜이다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균분자량은 1,000 내지 15,000 사이인 것이 바람직하며, 특별히 1,500 내지 12,000 사이인 것이다.
다른 적합한 서방성 메트릭스는 알킬셀룰로즈(특히 에틸 셀룰로즈), 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜 및, 선택적으로 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.
상기의 재료 이외에도, 서방성 메트릭스는 종래 약제학 기술에서 사용되는 희석제, 윤활제, 바인더, 과립보조제(granulating aids), 착색제, 방향제 및 활택제(glidant) 등과 같은 다른 재료들을 적합한 양으로 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 고형의, 서방성 경구용 제형의 제조를 수행하기 위하여, 본 발명의 추가의 양상에 있어서, 본 발명에 따른 고형의, 서방성 경구용 제형의 제조과정은 서방성 메트릭스 내에 오피오이드 진통약을 포접시키는 것을 포함한다. 메트릭스 내에 포접은 다음에 의해 달성된다:
(a)상기 기술한 바와 같은(예를 들면, 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈) 1종 이상의 소수성 및/또는 친수성 재료와 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제 및 적어도 1종 이상의 혐오제를 포함한 그래뉼(granule)의 제조하는 단계;
(b)1종 이상의 소수성 및/또는 친수성 재료를 함유한 그래뉼과 탄소수 12 내지 36의 1종 이상의 지방족 알콜을 혼합하는 단계; 및
(c)선택적으로, 그래뉼을 압축하고 모형화시키는 단계.
상기 제조된 그래뉼은 약제학 제제 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게는 잘 알려진 과정 중의 하나이다. 예를 들면, 바람직한 방법에서, 그래뉼은 하이드록시알킬 셀룰로즈, 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제 및 1종 또는 그 이상의 혐오제를 물과 함께 습식 과립화에 의해 제조하는 것이다. 이 과정에서 특히 바람직한 구현예에서, 습식 과립화 단계에서 첨가되는 물의 함량은 오피오이드 작요약의 건조무게에 대하여 1.5와 5배의 사이인 것이 바람직하고, 특히 1.75와 3.5배 사이인 것이 바람직하다. 선택적으로, 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제는 각각(extragranulary) 첨가된다.
또한, 서방성 메트릭스들은 용융-과립화 또는 용융-압출성형 기술을 통하여 제조될 수도 있다. 일반적으로, 용융-과립화 기술은 왁스와 같은 일반적인 고형 소수성 바인더 재료들의 용융시키고, 파우더 형태의 약물 속으로 포접시키는 단계를 수반한다. 서방성 제형을 얻기 위하여, 에틸셀룰로즈 또는 물에 불용성인 아크릴 고분자와 같은 소수성 서방성 재료들을 용해된 왁스 소수성 바인더 재료 속으로 포접시킬 필요가 있다. 용융-과립화 기술을 이용하여 제조된 서방성 제제의 예로는 미국 특허 4,861,598호에서 찾을 수 있다.
추가의 소수성 재료는 1종 또는 그 이상의 비-수용성 왁스와 같은 열가소성 물질에 상기 1종 또는 그 이상의 비-수용성 왁스와 같은 열가소성 물질보다 덜 소수성인 1종 또는 그 이상의 왁스와 같은 열가소성 물질을 혼합하여 구성될 수 있다. 일정한 방출을 얻기 위해서는, 제제 내 각각의 왁스와 같은 물질들은 최초 방출 단계에서 위장 유동액 내에서 실제로는 비-분해성이고 불용성이어야 한다. 유용한 비-수용성 왁스와 같은 물질은 물에 대한 용해도가 약 1:5,000(w/w)보다 낮은 것이다.
본 발명에 따른 적합한 용융-압출성형된 메트릭스의 제조는 오피오이드 진통제, 오피오이드 길항제 및 적어도 1종 이상의 혐오제를 서방성 재료, 바람직하기로는 균일한 혼합물을 얻기 위하여 바인더 재료와 블렌딩시키는 단계를 포함한다. 그 다음, 균일한 혼합물을 혼합물이 부드러워져 충분히 압출시킬 수 있는 이상의 온도까지 가열시킨다. 균일한 혼합 결과물을 트윈-스크류 압출기를 이용하여 압출하여 끈(strand)으로 만든다. 압출물을 냉각시키고, 이 분야에서 알려진 어떤 방법을 통하여 다입자(multiparticulates)로 절단시킨다. 메트릭스 다입자들을 단위 도스로 나눈다. 압출물은 직경이 약 0.1 내지 5mm의 사이인 것이 바람직하며, 약 24시간까지의 시간 주기 동안 옥시코돈 또는 약학적으로 유용한 이들의 염의 서방성을 제공한다.
본 발명의 용융 압출성형물을 제조하기 위한 임의의 과정은 소수성 서방성 재료, 오피오이드 진통약, 오피오이드 길항제, 1종 또는 그 이상의 혐오제 및 임의의 바인더 재료를 압출기 속으로 직접 주입시키는 단계; 균일한 혼합물을 가열하는 단계; 균일한 혼합물을 그것에 의하여 끈으로 만들기 위해 압출시키는 단계; 균일한 혼합물을 함유한 끈들을 냉각시키는 단계; 약 0.1 내지 약 12mm의 입자 크기를 가진 끈으로 절단하는 단계; 및 코팅된 오피오이드 길항제 입자들과 상기 입자들을 혼합하는 단계 및 이들을 각각의 도스로 분할하는 단계를 포함한다. 이러한 본 발명의 양상은, 비교적 연속적인 제조과정으로 이해되고 있다.
선택적으로, 오피오이드 길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제는 분할된 다입자(오피오이드 효능제를 포함하지 않고)를 제조하고, 그 다음, 제형 내에 오피오이드 작용약(길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하지 않은)을 포함하는 다입자와 조합시킨다.
상기 기술한 것과 같은 가소제는 용융-압출된 메트릭스 내에 포함된다. 가소제는 메트릭스 중 0.1 내지 30 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 다른 약학적 부형제들, 예를 들면, 탈크, 단당류 또는 다당류, 윤활제 등은 원한다면 본 발명의 서방성 메트릭스 내에 포함될 수 있다. 포함되는 양은 원하는 특성에 따라 다르게 수행될 수 있다.
압출기 구멍 또는 출구 포트의 직경은 압출된 끈의 두께에 따라 맞춰질 수있다. 더욱이, 압출기의 출구 부분이 구형일 필요는 없으며, 타원형이거나, 직사각형 등도 가능하다. 토출된 끈은 핫 와이어 절단기인, 재단기(guillotine) 등을 이용하여 입자들로 축소시킬 수도 있다.
용융 압출성형된 다입자 시스템은 압출기의 출구 구멍에 따라 미립자(granules), 타원체 또는 펠렛의 형태로 가능하다. 본 발명의 목적에 부합되도록, "용융-압출성형된 다입자(melt-extruded multiparticulate(s))" 및 "용융-압출성형된 다입자 시스템(melt-extruded multiparticulate system(s))" 및 "용융-압출성형된 입자(melt-extruded particles))" 라는 용어는 복수의 단위를 일컫는 것으로서, 바람직하기로는 비슷한 크기 및/또는 모양의 범위 내에 있는 것으로, 1종 또는 그 이상의 활성 약제 및 1종 또는 그 이상의 부형제를 함유하고 있으며, 바람직하기로는 여기에서 기술된 소수성 재료를 포함한다.
이 점에 있어서는, 용융-압출성형된 다입자들은 길이가 약 0.1 내지 12mm이고, 직경이 약 0.1 내지 5mm의 범위에 있을 것이다. 추가로, 용융-압출성형된 다입자들은 이 크기 범위 내에서 어떤 기하 모양을 가질 수 있다. 선택적으로, 압출물은 원하는 길이로 간단하게 분쇄시킬 수 있으며, 구형화(spheronization) 단계를 거치지 않고 치료 유효 약물의 단위 도스로 분할할 수 있다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 캡슐 내에 유효량의 용융-압출성형된 다입자를 포함하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 유효량의 다수의 용융-압출성형된 다입자들을 젤라틴 캡슐 내에 배치시킴으로써 소화되거나 위장액에 접촉될 때 효과적인 서방성 도스를 제공할 수 있게 된다.
다른 바람직한 구현예에서, 적합한 함량의 다입자 압출물이 코팅된 오피오이드 길항제 입자들과 조합되어 종래 정제 기구를 이용한 표준 기술로 경구용 정제로 압축된다. 정제(압축되고 성형된), 캡슐(견고하고 부드러운 젤라틴) 및 알약(pill)으로 만들기 위한 기술과 조성은Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol, editor), 1553-1593(1980)에 기술되어 있으며, 여기에서 참고자료로 병합되었다.
또 다른 바람직한 구현예에서는, 압출물을 미국 특허 4,957,681(Klimesch 등)에 나타낸 방법으로 정제로 만들 수 있다.
선택적으로, 서방성 메트릭스 다입자 시스템, 정제 또는 캡슐은 여기에서 기술된 서방성 코팅과 같은 서방성 코팅으로 코팅될 수 있다. 비록 보호코팅이 이용된 특정의 오피오이드 진통제 화합물의 물리적 성질 및 다른 것들간의 원하는 방출 속도에 더 많이 의존한다 하더라도, 이러한 코팅은 약 2 내지 30%의 무게 증가 수준을 얻기 위하여 충분한 양의 소수성 재료를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 추가로 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제, 1종 또는 그 이상의 혐오제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용융-압출성형된 다입자의 조합을 포함한다. 또한, 이러한 제형은 즉각적인 치료 효과를 위해 일정량의 즉방성 오피오이드 작용약을 포함한다. 즉방성 오피오이드 효능제는 젤라틴 캡슐 내에 분리된 펠렛으로 혼합시키거나, 또는 용융 압출된 메트릭스 다입자와 같은 표면에 코팅할 수 있다.
본 발명의 용융-압출된 제제의 서방성 프로파일은, 예를 들면, 서방성 재료의 양의 변화에 따라, 다른 메트릭스 성분에 대한 가소제의 양의 변화에 따라, 소수성 재료의 함량 변화에 따라, 추가의 성분 또는 부형제의 함유에 따라, 제조방법의 변화 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 다른 구현에에서, 용융-압출된 제제는 오피오이드 작용약; 오피오이드 길항제; 1종 또는 그 이상의 혐오제; 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않고 제조된 다음, 압출물 속으로 첨가된다. 일반적으로 이러한 제제는 오피오이드 작용약; 오피오이드 길항제; 1종 또는 그 이상의 혐오제; 또는 이들의 혼합물을 압출된 메트릭스 재료와 함께 블렌드시킨 다음, 이 혼합물을 서방성 제제를 제공하기 위하여 정제화된다. 이러한 제제는, 오피오이드 작용약; 오피오이드 길항제; 1종 또는 그 이상의 혐오제; 또는 이들의 혼합물을 제제 내에 포함할 때에는, 소수성 재료 및/또는 지연성 재료(retardant material)의 연화가 필요하여 온도에 민감하게 되는 잇점을 가진다.
본 발명에 부합되는 일반적인 용융-압출 제조 시스템은 다양한 속도와 일정한 토크 조절기, 시작-끝 조절 및 박자를 가지는 적합한 압출기 드라이브 모터를 포함한다. 추가로, 이러한 제조 시스템은 온도 센서, 냉각 장치 및 압출기의 길이를 통한 온도 감지기를 포함한다. 추가로, 이러한 제조 시스템은 출구에 구멍 또는 다이를 가진 실린더 또는 베럴 내에 구비된 두 개의 반대방향으로 회전하는 인터메슁(intermeshing) 스크류로 구성된 트윈 스크류 압출기와 같은 압출기를 포함할 것이다. 공급 호퍼를 통하여 들어가는 공급 재료들은 스크류에 의해 베럴을 통해 움직이게 되고, 다이를 통하여 끈으로 떠밀리게 되어, 연속적으로 이동하는 벨트와같은 것에 의해 이동되어 냉각되기 위하여 방치되고, 메트릭스 다입자 시스템 내로 압출되도록 펠렛타이저 또는 다른 적절한 디바이스로 이동하게 된다. 펠렛타이저는 롤러, 고정된 나이프, 회전 절단기 등으로 구성된다. 적절한 기기와 시시템은 C. W. Brabender Instrument 사(뉴저지, Sough Hackensack)와 같은 공급자들에게서 상업적으로 구입할 수 있다. 다른 적합한 기기들은 이 분야의 기술자들에게 명백할 것이다.
본 발명의 추가의 양상은 압출된 제품에 포함된 공기의 양을 조절하는 상기 기술한 바와 같은 용융-압출된 메트릭스 다입자를 제조하는 데 있다. 압출물에 포함된 공기의 양을 조절함으로써, 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제, 1종 또는 그 이상의 혐오제 또는 이들의 혼합물의 방출 속도를 조절할 수 있게 된다.
따라서, 본 발명의 추가의 양상에서는, 용융-압출된 제품을 공정 중 압출하는 동안 실제적으로 공기를 배제시키는 방법을 통하여 제조된다. 이는, 진공 연결장치를 가지는 Leistritz 압출기를 이용함으로써 수행될 수 있다. 본 발명에 따라, Leistritz 압출기를 이용하여 진공 하에서 제조된 압출된 메트릭스 다입자는 다른 물성을 가진 용융-압출된 제품을 제공한다. 특별히, 압출물은 SEM을 이용하여 확대해 봤을 때, 실제적으로 비-다공성을 가진다. 이렇게 실제로 비다공성 제제는 진공을 가하지 않은 상태에서 제조된 동일한 제제에 비하여 치료 활성 약물을 더 빨리 방출시킨다. 진공 조건에서 압출기를 이용하여 제조된 메트릭스 다입자는 SEM 사진에서 매우 부드럽게 나타나고 있으며, 다입자는 진공을 가하지 않은 상태에서 제조된 다입자의 모양에 비해 더 강건해 보인다. 이는 적어도 특정의 제제에서 관찰되는 것으로, 진공하에서 압출기를 이용함으로써 진공을 가하지 않은 상태에서 제조된 상대 제제보다 더 pH-의존성을 가지는 압출된 메트릭스 다입자 제품을 제공한다.
선택적으로, 용융-압출된 제품은 Werner-Pfleiderer 트윈 스크류 압출기를 이용하여 제조된다.
어떤 바람직한 구현예에서, 구형화제를 과립 또는 메트릭스 다입자에 첨가한 다음, 서방성 타원체를 제조하기 위하여 구형화시킨다. 타원체는 그 다음, 선택적으로 여기에서 기술한 방법에 따라 서방성 코팅으로 보호코팅을 수행한다.
본 발명에 따른 메트릭스 다입자 제제를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 구형화제는 잘 알려진 구형화제 중 어떤 것이든 사용할 수 있다. 적합한 미세결정성 셀룰로즈로는, Avicel PH 101(상품명, FMC 사)로 판매되는 재료가 적합하다. 구형화제는 메트릭스 다입자의 1 내지 99 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
어떤 구현예에서, 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제, 1종 또는 그 이상의 혐오제 및 구형화제를 첨가하여, 타원체는 또한 바인더를 포함한다. 적합한 바인더로는, 낮은 점도, 수용성 고분자와 같은 것이며, 이는 이 약제학 분야의 통상의 기술자들에게는 잘 알려진 것이다. 그러나, 하이드록시 프로필 셀룰로즈와 같은 수용성 하이드록시 저급 알킬 셀룰로즈가 바람직하다. 추가로(또는 선택적으로), 타원체는 수-불용성 고분자, 특별히 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 또는 에틸 셀룰로즈와 같은 아크릴 고분자, 아크릴 공중합체이다.
어떤 구현예에서, 서방성 코팅은 서방성 타원체(spherioid), 과립, 또는 메트릭스 다입자 등에 가해진다. 이러한 구현예에서, 서방성 코팅은 a)왁스를 단독으로 또는 지방 알콜과의 혼합물; 또는 b)쉘락 또는 제인을 포함할 수 있다. 코팅은 소수성 서방성 재료의 수 분산액으로부터 유래된 것이다.
어떤 구현예에서, 서방성 타원체, 그래뉼, 또는 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제 1종 또는 그 이상의 혐오제, 및 알킬셀룰로즈 또는 아크릴 고분자와 같은 충분한 양의 수 분산액의 서방성 담체를 포함하는 메트릭스 다입자를 약 2 내지 50%, 약 2 내지 25%의 무게 증가 수준의 서방성 제제를 얻기 위하여 보호코팅될 수 있다. 보호코팅은, 원하는 방출속도, 수분산액에서의 가소제의 포함 여부, 및 포접 방법 등에 따라 더하거나 덜해질 수 있다. 알킬셀룰로즈를 포함하는 셀룰로즈 재료 및 고분자들은 본 발명의 서방성 타원체, 그래뉼 또는 메트릭스 다입자를 코팅하는 데 적절한 재료들이다. 비록, 기술자들이 다른 셀룰로즈 및/또는 알킬셀룰로즈 고분자를 쉽게 적용하는 것이 명백하다 할지라도, 바람직한 알킬셀룰로즈 고분자는 에틸셀룰로즈인 바, 이는 단독으로 또는 조합으로, 본 발명에 따른 소수성 코팅의 전부 또는 일부로 수행된다.
상업적으로 판매되고 있는 에틸셀룰로즈의 수분산액 중의 하나는 아쿠아코트(Aquacoat)(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.)이다. 아쿠아코트는 물과 섞이지 않는 유기 용매에서 에틸셀룰로즈를 용해시킴으로써 제조될 수 있으며, 그 다음 계면활성제와 안정화제의 존재하에서 물에서 동일하게 에멀젼화시킨다. 마이크론 이하의 입자로 된 방울들로 만들기 위하여 균질화시킨 다음, 모조라텍스(pseudolatex)를 제조하기 위하여 진공하에서 유기 용매를 증발시킨다.가소제는 제조하는 동안 모조라텍스 내로 포함시키지 않는다. 따라서, 코팅과 같은 것을 하기 이전에, 사용하기 전에 적절한 가소제를 이용하여 아쿠아코트와 친밀하게 혼합시킬 필요가 있다.
상업적으로 판매되고 있는 다른 에틸셀룰로즈의 수분산액은 슈어리스(Surelease, Colorcon, Inc., West point, Pennsylvania, U.S.A.)이다. 이 제품은 제조과정 동안 분산액으로 가소제를 혼합시킴으로써 제조된다. 고분자, 가소제(디부틸 세바케이트, dibutyl sebacate), 및 가소제(올레인산)의 고온 용해물을 균일한 혼합물로 제조한 다음, 알카리 용액으로 희석시켜 기질에 직접 적용할 수 있는 수분산액을 얻는다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 서방성 코팅을 포함하는 서방성 재료들은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타클리산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한 약물학적으로 허용가능한 아크릴계 고분자이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 바람직한 구현예에서, 아크릴계 고분자는 1종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(ammonio methacrylate copolymer)로 구성된다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체들은 종래 기술에서 잘 알려진 것으로, NF XVⅡ에서 소량의 4차 암모늄 그룹으로 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체를 고분자화하는 제조 방법이 모두 기술되어 있다. 원하는 용출 프로파일을 얻기 위해서는, 중성 (메타)아크릴 에스터에 대한 4차 암모늄 그룹의 몰비가 다른 것과 같은 각기 다른 물리적 특성을 가진 2종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 혼합할 필요가 있다.
본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 pH-의존성 코팅을 위해서는 몇몇 메타크릴산 에스터-타입의 고분자들이 유용하다. 예를 들면, 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트와 다른 중성 메타크릴 에스터로부터 합성된 공중합체의 무리로서, 이들은 또한 메타크릴 산 공중합체 또는 고분자의 메타크릴레이트로도 알려져 있으며, 상업적으로는 Rohm GMBH 및 Co. Kg Darmstadt 사의 Eudragit 로 알려져 있다. 이들은 여러 다른 형태의 Eudragit가 있는 바, 예를 들면, Eudragit E는 산성 배지에서 팽윤되고 용해되는 메타크릴산 공중합체의 예이고, Eudragit L은 약 pH<5.7에서 팽윤되지 않고, 약 pH>6에서 용해가능한 메타크릴산 공중합체이다. 또한 Eudragit S는 약 pH<6.5에서 팽윤되지 않고, 약 pH>7에서 용해가능하며, Eudragit RL과 Eudragit RS는 물에 팽윤가능하며, 이들 고분자들에 의해 흡수된 물의 양이 pH-의존성을 가지지만, Eudragit RL과 RS로 코팅된 제형들은 pH-비의존성을 가진다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 아크릴 코팅은 2종의 아크릴 수지 래커(lacquer)의 혼합물로 구성될 수 있는 바, 이는 각각 Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D 라는 상품명으로 Rohm 사로부터 상업적으로 구할 수 있다.
Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D는 소량의 4차 암모늄 그룹을 함유한 아크릴 및 메타크릴 에스터의 공중합체로서, 잔류된 중성(메타)아크릴 에스터에 대한 암모늄 그룹의 몰비는 Eudragit RL30D는 1:20이고, Eudragit RS30D는 1:40이며, 평균 분자량은 약 150,000이다. 코드 설계 RL(고 투과성)과 RS(저 투과성)는 이러한 시약들의 투과 특성을 설명한다. Eudragit RL/RS 혼합물은 물과 소화 유동액에 불용성을 가진다. 그런, 동일하게 생성된 코팅은 수성 용액과 소화 유동액에 팽윤가능하고 투과가능하다.
본 발명의 Eudragit RL/RS 분산은 원하는 용출 프로파일을 가진 서방성 제제를 최종적으로 얻기 위하여 어떤 원하는 비율로 서로 혼합시킬 수 있다. 이를 테면, 100% Eudragit RL, 50%의 Eudragit RL과 50%의 Eudragit RS, 및 10% Eudragit RL과 90%의 Eudragit RS 로부터 유도된 지연된 코팅으로부터, 원하는 서방성 제형을 얻을 수 있다. 물론 이 기술 분야에 능숙한 기술자들은 Eduragit L과 같은 다른 아크릴 고분자를 사용하는 것도 인식할 수 있을 것이다.
소수성 재료의 수분산액으로 구성된 코팅으로 된 본 발명의 구현예에서, 소수성 재료의 수분산액에 유효량의 가소제를 포함시켜 서방성 코팅의 물리적 성질을 더 개선시킬 수 있을 것이다.
예를 들면, 에틸셀룰로즈는 비교적 높은 유리전이온도를 가지며, 일반적인 코팅 조건 하에서는 유연한 필름을 형성하지 못한다. 따라서, 코팅 재료로서 위와 동일하게 사용하기 전에 서방성 코팅을 함유한 에틸셀룰로즈 코팅재 내로 가소제를 혼합시키는 것이 바람직하다.
일반적으로, 코팅 용액에 포함될 수 있는 가소제의 양은 필름-형성제(film-former)의 농도를 기준으로 하여, 가장 일반적으로는 필름-형성제 무게의 약 1내지 50%이다. 그러나, 가소제의 농도는 특정의 코팅 용액과 응용 방법에 따라 주의깊은 실험을 통한 후에만 적절하게 계산될 수 있을 것이다.
에틸셀룰로즈용으로 적합한 가소제의 예로는 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 디에틸 프탈레이트(diethyl phthalate), 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate) 및 트리아세틴(triacetin)과 같은 비-수용성 가소제를 포함하지만, 다른 비-수용성 가소제(아세틸화된 모노글리세리드(acetylated monoglycerides), 프탈레이트 에스터(phthalate esters), 캐스터 오일(castor oil) 등과 같은)을 사용하는 것도 가능하다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.
본 발명의 아크릴 고분자용으로 적합한 가소제의 예로는 트리에틸 시트레이트 NF XVI과 같은 시트릭산 에스터, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. Eudragit RL/RS 래커 용액과 같은 아크릴 필름으로부터 제조된 필름의 탄성을 개선시키기에 적합한 것으로 판명된 다른 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터 오일 및 트리아세틴 등을 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.
어떤 구현예에서, 코팅되지 않은/코팅된 서방성 타원체, 그래뉼, 또는 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제; 및 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하는 메트릭스 다입자는 서방성 타원체, 그래뉼, 또는 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제; 및 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하는 메트릭스 다입자가 오피오이드의 안정한 용출을 제공하는 데 이르는 끝점(endpoint)까지 경화될 것이다. 경화 끝점은 경화 후 즉시 제형의 용출 프로파일을 가속화된 저장 조건에서, 에를 들면, 40℃의 온도, 상대습도 75%의 조건에서 적어도 한달 이상, 노출시킨 후 제형의 용출 프로파일을 비교하여 측정할 수 있다. 경화된 제제에 대해서는 미국특허, 5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,639,476; 5,681,585; 및 6,024,982와 같은 특허에 상세히 기술되어 있다. 본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 서방성 제제 및 코팅의 다른 예로는 미국특허 5,324,351; 5,356,467; 및 5,472,712에 상세히 기술되어 있는 것을 포함한다.
상기의 성준들에 추가로, 타원체, 그래뉼 또는 메트릭스 다입자는 종래 약제학 기술에서 사용되는 희석제, 윤활제, 바인더, 과립보조제(granulating aids), 착색제, 방향제 및 활택제(glidant) 등과 같은 다른 재료들을 적합한 양으로 함유하여, 원한다면, 제제의 무게를 50%까지 증가시킬 수 있다. 이러한 추가의 재료들은 원하는 제제에 소정의 효과를 제공하기에 충분할 것이다.
경구용 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 약물학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예들은약물학적 부형제의 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients),미국 약제학회(1986)에 기술되어 있으며, 여기에서 참고문헌으로 병합시켰다.
추가로, 소량의 탈크를 서방성 코팅에 첨가하여 윤활제로 작용하여, 제조 과정 중 수분산액이 달라붙는 성질을 감소시킬 수도 있다.
삼투성 제형(Osmotic Dosage Forms)
본 발명에 따른 서방성 제형은 또한 삼투성 투여 제형으로 제조될 수 있다. 삼투성 제형은 바람직하게는 약물층(오피오이드 작용약과 임의의 오피오이드 길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하는)과 운반 또는 확장층(이 또한, 오피오이드 길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하는)을 포함하는 이중층 코어를 포함하는바, 여기서 이중층 코어는 반투과성 벽에 의해 둘러싸이고 임의적으로 여기에 노출된 적어도 하나의 통로를 갖는 것이다.
본 발명의 목적을 위하여 사용되는 "통로(passageway)"라는 표현은 구멍(aperture), 틈(orfice), 구멍(bore), 기공(pore), 공급되는 오피오이드 진통약(길항제를 포함하거나 또는 포함하지 않거나)을 통과하고, 섬유, 삼투성 튜브, 다공성 오버레이(overlay), 다공성 삽입물(insert), 미세다공성 부재, 또는 다공성 조성물을 통해 확산 또는 이동되는 다공성 성분까지 포함한다. 이러한 통로는 또한, 적어도 하나 이상의 통로를 생성하기 위하여 사용되는 환경 유동액 내의 벽으로부터 부식되거나 또는 걸러지는 화합물도 포함한다. 통로를 형성할 수 있는 대표적인 화합물로는 벽 내의 부식성 폴리(글리콜릭)산, 또는 폴리(라틱)산; 젤라틴으로 된 필라멘트; 물-제거가능한 폴리(비닐 알콜); 유도액 제거가능한 기공-형성성 다당류, 산, 염 또는 옥사이드와 같은 여과가능한 화합물을 포함한다. 이러한 통로는, 소비톨, 수크로스, 락토스, 말토스 또는 푸루토스와 같은 벽으로부터 화합물을 여과시킴으로써 형성되며, 서방성 기공-통로를 형성한다. 이러한 통로는 제형으로부터 오피오이드 진통약의 서방성으로 고려된 방출을 도울 수 있는 것이라면, 구형, 삼각형, 사각형 및 타원형 등의 어떤 형태도 가질 수 있다. 이러한 제형은 1종 또는 그 이상의 제형의 표면에 일정 거리로 떨어진 관계를 가진 부분에 1종 또는 그 이상의 통로를 제조할 수도 있다. 통로 형성을 위한 통로 및 기구는 미국특허 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064; 및 4,088,864에 기술되어 있다. 미국 특허 4,200,098 및 4,285,987에 기술된 서방성 속도의 방출-기공을 제공하기 위하여 수성의 여과로 형성된 방출-기공으로 설계되고, 만들어지고 및 맞춰진 서방성 치수를 포함한다.
어떤 구현예에 있어서, 이중층 코어는 오피오이드 진통약을 갖는 약물층과 임의적으로 길항제 및/또는 1종 또는 그 이상의 혐오제를 포함하는 여과(displacement) 또는 확장층을 포함한다. 길항제 및/또는 1종 이상의 혐오제는 선택적으로 확장층 대신에 또는 확장층을 포함하는 데 추가로 약물층을 포함한다. 어떤 구현에에서, 약물층은 또한 적어도 하나의 폴리머 하이드로겔을 포함할 수 있다. 이 폴리머 하이드로겔은 수평균분자량이 약 500 내지 약 6,000,000인 것이다. 폴리머 하이드로겔의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 일반식 (C6H12O5)n·H2O(여기서, n은 3 내지 7,500)인 말토덱스트린 폴리머, 및 수평균 분자량이 500 내지 1,250,000인 말토덱스트린 폴리머; 예를 들어 중량평균 분자량이 50,000 내지 750,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)로 표시되는 폴리(알킬렌 옥사이드)이고, 더 특별히는 적어도 하나의 중량평균분자량 100,000, 200,000, 300,000 또는 400,000인 폴리(에틸렌 옥사이드)로 표시되는 폴리(알킬렌옥사이드); 알칼리 카르복시알킬셀룰로즈, 여기서 알칼리는 소듐 또는 포타슘이고, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸로서 중량평균분자량이 10,000 내지 175,000인 것이고; 그리고 에틸렌-아크릴산의 공중합체로서, 이는 메타크릴산과 에타크릴산을 포함하며 수평균분자량이 10,000 내지 500,000인 것을 들 수 있다.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 운반 또는 확장층은 삼투성 폴리머(osmopolymer)를 포함한다. 삼투성 폴리머의 예는 이에 한정되는 것은 아니나, 폴리알킬렌 옥사이드와 카르복시알킬 셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 일군일 수 있다. 이러한 폴리알킬렌 옥사이드는 중량평균 분자량이 1,000,000 내지 10,000,000인 것이다. 폴리알킬렌 옥사이드는 평균 분자량이 1,000,000인 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 평균 분자량이 5,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 평균분자량이 7,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 평균 분자량 1,000,000인 가교된 폴리메틸렌 옥사이드, 및 수평균분자량이 1,200,000인 폴리프로필렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 전형적인 삼투성 폴리머 카르복시알킬셀룰로즈는 알칼리 카르복시알킬셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 포타슘 카르복시메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시에틸셀룰로즈, 리튬 카르복시메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시에틸셀룰로즈, 카르복시알킬하이드록시알킬셀룰로즈, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로즈, 카르복시에틸하이드록시에틸셀룰로즈 및 카르복시메틸하이드록시프로필셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된것이다. 여과층용으로 사용된 삼투성 폴리머는 반투과성 벽을 가로지르는 삼투압 변화를 나타낸다. 삼투성 폴리머는 제형내로 유체를 흡수하고, 그것에의해서 팽창하고 삼투성 하이드로겔(또는 오스모겔로써 알려진 것)로써 확장키고, 이로써 삼투성 제형으로부터 하이드로코돈 또는 약학적으로 용인된 이들의 염을 확장시킨다.
확장층은 또한 삼투제 및 삼투적으로 유효한 용질로서 또한 알려진 하나 또는 그 이상의 삼투적으로 유효한 화합물들을 포함할 수 있다. 이들은 예를 들어 위장관 트랙으로부터 환경유체를 제형내로 흡수하고, 여과층의 운반역학에 기여한다. 삼투적 활성 약물의 예는 삼투성 염과 삼투성 카르보하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 특정의 삼투제의 예는 이에 한정되는 것은 아니나, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 리튬 포스페이트, 리튬 클로라이드, 소듐 포스페이트, 포타슘 설페이트, 소듐 설페이트, 포타슘 포스페이트, 글루코즈, 프럭토즈 및 말토즈를 포함한다.
확장층은 임의적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필이소프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로즈로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 표현되는 하이드록시프로필알킬셀룰로즈를 포함할 수 있다.
확장층은 또한 임의적으로 원료의 산화를 저해하기 위해 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제의 몇몇의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 2 터셔리-부틸-4-하이드록시아니솔과 3 터셔리-부틸-4-하이드록시아니솔의 혼합물, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 소듐 이소아스코르베이트, 디하이드로구아레틱산, 포타슘 소르베이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 소르빅산, 포타슘 아스코르베이트, 비타민 E, 4-클로로-2,6-디터셔리 부틸페놀, 알파토코페롤 및 프로필갈레이트를 포함한다.
어떤 택일적인 구현예에 있어서, 제형은 오피오이드 진통약, 오피오이드 길항제, 1종 또는 그 이상의 혐오제, 약학적으로 용인된 폴리머(예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드), 임의적으로 붕해제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 임의적으로 흡수 촉진제(예를 들어, 지방산, 계면활성제, 킬레이트화제, 담즙염 등)을 포함하는 균질 코어를 포함한다. 이 실질적으로 균질한 코어는 오피오이드 작용약, 오피오이드 길항제, 및 1종 또는 그 이상의 혐오제를 방출을 위한 통로(여기에 정의한 바와 같은) 를 갖는 반투과성 벽에 의해 둘러싸여져 있다.
어떤 구현예에 있어서, 반투과성 벽은 셀룰로즈 에스테르 폴리머, 셀룰로즈 에테르 폴리머 및 셀룰로즈 에스테르-에테르 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 전형적인 벽 폴리머는 셀룰로즈 아크릴레이트, 셀룰로즈 디아크릴레이트, 셀룰로즈 트리아크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알케닐레이트, 및 모노-, 디 및 트리셀룰로즈 알키닐레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 본 발명에 사용된 폴리(셀룰로즈)는 수평균분자량이 20,000 내지 7,500,000인 것을 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 추가적인 반투과성 폴리머는 아세트알데하이드 디메틸셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸카바메이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 프로필카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 디에틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설포네이티드 폴리스티렌; 미합중국 특허 제3,173,876호, 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제3,541,006호 및 제3,546,876호에 기술된 바와 같은 양이온성 폴리머와 음이온성 폴리머의 공침전에 의해 형성된 반투과성 가교 폴리머; 미합중국 특허 제3,133,132호에 기술된 반투과성 폴리머; 반투과성 가교 폴리스티렌; 반투과성 가교 폴리(소듐 스티렌 설포네이트); 반투과성 가교 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 가로지르는 유체역학적 대기압 또는 삼투압 차이에 대한 것으로 표시되는 유체 투과도가 2.5×10-8내지 2.5×10-2(㎠/hr·atm)인 반투과성 폴리머를 포함한다. 본 발명에서 유용한 다른 폴리머들은 미합중국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,160,020호로써; Handbook of Common Polymers(Scott, J.R. and W.J.Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio)로써 당업계에 잘 알려진 것이다.
어떤 구현예에 있어서, 바람직하게 반투과성 벽은 비독성, 불활성이고 및 약물의 분산기 동안 물리적 및 화학적 성질을 유지하는 것이다. 어떤 구현예에서, 제형은 바인더를 포함한다. 바인더의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 점도 평균 분자량 5,000 내지 350,000인 치료학적으로 허용가능한 비닐 고분자, 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리(비닐 피롤리돈)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 군으로 표시되는 고분자, 또한 폴리-n-비닐피롤리돈, 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 클로라이드, 비닐 플로라이드, 비닐 푸티레이트 비닐 라우러에이트, 및 비닐 스테아레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 군을 포함하는 폴리-n-비닐-피롤리돈 공중합체 중에서 선택된 군으로 표시된다. 다른 예로 포함되는 바인더로는, 아카시아, 전분, 젤라틴 및 평균 분자량 9,200 내지 250,000인 하이드록시프로필알킬셀룰로즈를 포함한다.
어떤 구현예에 있어서, 제형은 윤활제를 포함하는 바, 이는 제형을 제조하는 동안 다이 벽 또는 펀치 면에 대한 점착을 방지하기 위한 것이다. 윤활제의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아린산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 올레에이트, 올레인산, 포타슘 올레에이트, 카프릴산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 팔미테이트를 포함한다.
경피 전달 시스템(Transdermal Delivery system)
본 발명의 제제는 경피 패치와 같은 경피 전달 시스템으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 어떤 구현예에서, 경피 패치는 저장소 또는 메트릭스 내에 포함된 오피오이드 효능제와 피부에 접착성을 부여하여 경피 장치로서의 역할을 수행하는 점착제를 포함하여, 환자의 피부를 통하여 경피 장치로부터 활성 약물의 통로를 공급하고, 여기에 기술한 바와 같이 혐오제와 오피오이드 길항제를 함유하여 제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 방출되지 않지만, 제형이 피부를 통한 시스템으로부터 오피오이드를 방출하기 위하여 찢어지거나 손상되었을 때에는 방출된다.
방출조절성 오피오이드 효능제로 제공되는 경피 전달 시스템은 잘 알려진 것이다. 예를 들면, Duragesic 패취(Janssen Pharmaceutical 사로부터 상업적으로 판매되고 있음)는 오피오이드 효능제(펜타닐)를 포함하고, 48시간 내지 72 시간까지(2 내지 3일) 적절한 진통효과를 제공한다. 이 제제는 여기에 기술된 바와 같은 혐오제와 길항제로 재제제화될 수 있다.
이러한 부푸레놀핀의 경피 제제의 여러 가지 형태는 미국특허 5,240,711(Hille et al.), 미국 특허 5,225,199(Hidaka et al.), 미국 특허 5,069,909(Sharma et al.), 미국 특허 4,806,341(Chien et al. ) 및 미국 특허 5,026,556(Drust et al.) 에 기술되어 있으며, 이들은 모두 본 발명의 참고자료로 병합되었다. 이러한 경피 장치는 여기에 기술된 바와 같이 혐오제와 길항제로 재제제화할 수 있다.
본 발명에 사용된 경피 전달 시스템은 미국특허 5,069,909(Sharma et al.)와 부합되는 방법으로 제조되었으며, 이 자료는 본 발명에 병합되었다. 이 특허는 진통을 치료하기 위하여 부푸레놀핀을 경피로 투여하는 적층 조성물을 기술하고 있다. 본 발명에 사용된 경피 전달 시스템은 또한 미국특허 4,806,341(Chien et al.) 과 동일한 방법으로 제조될 수 있으며, 이 자료는 본 발명에 병합되었다. 이 특허에서는 실제로 부푸레놀핀에 불침투성인 후층(backing layer)과 후층으로 접착되고, 부푸레놀핀의 유효 도스량을 그 내에 미세 분산시킨 고분자 메트릭스 디스크층을 포함하는 경피용 몰피난 마약 진통제 또는 길항제(부푸레놀핀을 포함한) 약제 고분자 메트릭스 도스 단위를 기술하고 있다.
본 발명에 사용된 경피 전달 시스템은 또한, 미국특허 5,026,556(Drust et al.)에 기술된 방법으로 제조될 수 있으며, 이 자료는 본 발명에 병합되었다. 여기에서는, 탄소수 3 내지 4의 디올, 탄소수 3 내지 6의 트리올 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 극성 용매 재료와 지방 알콜 에스터, 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 극성 지질 재료의 담체 내의 부푸레놀핀을 포함한 부푸레놀핀의 경피 전달용 조성물을 기술하고 있는 바, 여기에서, 상기 극성 용매 재료와 지질 재료는 용매 재료:지질 재료의 무게비는 60:40 내지 99:1의 범위이다. 본 발명에 사용된 경피 전달 시스템은 미국특허 4,588,580(Gale, et al.)에 기술된 방법으로 제조될 수 있으며, 이 자료는 본 발명에 병합되었다. 이 시스템은 피부 근접된 약물용 저장소를 포함하는 바, 재료 방출성 표면적은 5 내지 100㎠이며, 부푸레놀핀의 피부 침투가능한 형태는 0.1 내지 50%로 함유한다. 상기 저장소는 47-5%의 에탄올, 1-10%의 겔화제, 0.1-10%의 부푸레놀핀을 포함하는 수성 겔을 포함하며, 방출 속도는 피부로 약물의 유통 통로 내에 분산된 방법에 의해 조절되는 것으로, 피부를 통하여 시스템으로부터 부푸레놀핀의 유량(flux)은 제한된다.
본 발명에 사용된 경피 전달 시스템은 PCT/US01/04347에서 Oshlack 등에 의해 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.
본 발명은 모든 경피용 제제, 예를 들면, 상기 기술한 것과 같은 기술과 혐오제 및 길항제의 함유도 모두 포함되도록 고려되었으며, 이는 오피오이드의 남용을 방지할 수 있는 제형이다.
손상되지 않은 상태로 투여될 때 비방출 형태의 혐오제와 길항제는 미국특허 5,149,538(Granger)에 일치하도록 제제화될 수 있으며, 이 자료는 본 발명에 병합되었다. 택일적으로, 혐오제와 오피오이드 효능제는 오피오이드로부터 층에 의해 분리될 수 있는 것으로, 이는 제형이 손상되었을 때 붕괴되어 혐오제와 오피오이드의 효능제가 혼합된다. 택일적으로, 두 시스템의 조합이 사용될 수 있다.
좌약(Suppositories)
본 발명의 방출조절성 제제는 서방성 메트릭스 내의 오피오이드 진통약, 오피오이드 길항제 및 적어도 1종 이상의 혐오제와 좌약 부형제(base)를 포함하는 직장으로의 투여용 약제학적 좌약으로도 제제화될 수 있다. 방출조절성 좌약 제제의 제조는 미국특허 5,215,758에 기술되어 있다.
좌약 염기의 선택은 본 발명의 약물과 경쟁적이다. 더욱이, 염기 좌약은 점성의 멤브레인, 직장의(rectal) 유동액 내에 용융 또는 용해에 대하여 바람직하기로 독성이 없고, 자극이 없으며, 저장되는 동안 안정하다.
수용성 및 비-수용성 약물 모두를 위한 본 발명의 바람직한 구현예에서, 염기 좌약은 포화된 모노-, 디- 및, 탄소수 12 내지 18인 천연 지방산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 지방산 왁스를 포함한다.
본 발명의 좌약을 제조하는 데 있어서, 다른 부형제를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 왁스는 직장의 경로를 통하여 투약되기에 적합한 모양으로 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 또한 왁스를 사용하지 않을 수도 있지만, 직장을 통해 또한 경구 투여 모두를 위해 젤라틴 캡슐 내에 희석제를 추가로 채워야 한다.
상업적으로 판매되고 있는 적합한 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드의 예로는 HenkelL에 의해 제조된 Novata TM(AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D 및 299 타입) 이라는 상품명으로 판매되고 있는 탄소수 12 내지 18의 포화된 천연지방산과, Dynamit Nobel에 의해 제조된 Witepsol TM(H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 및 E85 타입)을 포함한다.
다른 약학적으로 용인된 좌약 염기는 상기 언급된 모노-, 디-, 및 트리글리세리드의 일부 또는 전부에 치환될 수 있다. 좌약에서 염기의 함량은 제형의 크기, 염기(예를 들면, 알지네이트)의 함량 및 사용되는 약물에 의해 측정된다. 일반적으로, 좌약 염기의 함량은 좌약 총 무게의 20 내지 90 중량%이다. 바람직하기로는, 전체 좌약 중 65 내지 80 중량%이다.
본 발명의 제형의 어떤 구현예에서, 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 부합되는 유용한 계면활성제로는, 이온성 및 비이온성 계면활성제 또는 일반적으로 약물의 제제에 사용되는 습윤제, 이에 한정되지는 않지만, 캐스터 오일 유도체, 콜레스테롤, 폴리글리콜화된 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 소비탄 지방산 에스터, 폴록사머, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 화합물, 모노글리세리드 또는 이들의 에톡시화된 유도체, 디글리세리드 또는 이들의 폴리옥시에틸렌 유도체, 소듐 도쿠세이트, 소듐 라우릴설페이트, 콜릭산 또는 이들의 유도체, 에톡시화된 알콜, 에톡시화된 에스터, 에톡시화된 아미드, 폴리옥시프로필ㄹ렌 화합물, 프로폭실레이트화된 알콜, 에톡시화/프로폭실레이트된 블록 중합체, 프로폭실레이트화된 에스터, 알카놀아미드, 아민 옥사이드, 폴리하이드릭 알콜의 지방산 에스터, 에틸렌 글리콜 에스터, 다이에틸렌글리콜 에스터, 프로필렌 글리콜 에스터, 글리세롤 에스터, 폴리글리세롤 지방산 에스터, SPAN's(예를 들면, 소비탄 에스터), TWEEN's(즉, 수크로스 에스터), 글루토스(덱스트로스) 에스터, 알칼리 금속 설페이트, 4급 암모늄 화합물, 아미도아민, 및 아민이미드, 시메티콘, 레시틴, 알콜, 포스포리피드 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 부합되는데 유용한 혼합된 계면활성제/습윤제는 소듐 라우릴 설페이트/폴리에틸렌 글리콜(PEG) 6000 및 소듐 라우릴 설페이트/PEG 6000/스테아릴 산 등을 포함한다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 제형은 에멀젼화제를 포함한다. 본 발명에 부합되는 데 유용한 에멀젼화제는 모노글리세리드, 수크로스/지방산 에스터, 폴리글리세롤/지방산 에스터, 소비탄/지방산 에스터, 레시틴, 로신 산 및 고급 지방산의 포타슘 및 소듐염 뿐만 아니라, 이러한 산들의 설페이트 및 설포네이트, 긴 사슬 지방산 에스터의 하이드록시아민의 아민염, 스테아릴 다이메틸벤질암모늄 클로라이드 및 트리데실벤젠하이드록시에틸이미다졸 클로라이드와 같은 4급 암모늄염, 카푸릴 및 옥틸 알콜과 같은 고급 알콜의 포스포릭 에스터, 및 올레익산의 모노에스터, 및 소비탄 모노올러에이트와 같은 펜타에리쓰리톨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 경구용 제형 및 사용 방법은 추가로, 오피오이드 진통약과 오피오이드 길항제, 오피오이드 진통약과 상승작용으로 작용할 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있는 1종 또는 그 이상의 약물을 포함한다. 예를 들면, 제형은 반감기, 용해도, 효능 및 이들의 어떤 조합과 같은 서로 다른 물성을 가진 2개의 오피오이드 진통약을 포함할 수 있다.
추가의 구현예에서, 여전히 1종 또는 그 이상의 오피오이드 진통약이 포함되며, 추가로 비-오피오이드 약물 또한 포함된다. 이러한 비-오피오이드 약물은 이러한 비-오피오이드계 약물은 부가적인 진통약으로 제공되는 데 바람직하며, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부푸로펜, 케토프로펜 등과 같은 비-스테로이드계 항염증성 약물("NSAIDS"), 덱스트로메토판 또는 덱스트로판 또는 케타민과 같은 몰피난과 같은 NMDA 수용체 길항제; 및 시클로옥시제나제-Ⅱ 억제제("COX-Ⅱ 억제제"); 및/또는 글리신 수용체 길항체를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 NSAIDS 또는 COX-2 억제제와 같은 추가의 비-오피오이드 효능제의 함유물의 효험에 의한 오피오이드 진통제의 더 낮은 도스를 사용하는 것도 가능하다. 이 두 약물 또는 둘 중의 어느 하나의 함량을 더 낮게 사용하여 인간의 진통을 효과적으로 치료하는 것과 관련된 부작용을 줄일 수 있다.
적절한 비스테로이드계 항염증성 약물은 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen),카프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록식산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페나믹산(mefenamic acid), 메클로훼나믹산(meclofenamic acid), 플루훼나믹산(flufenamic acid), 니플루믹산(niflumic acid), 톨페나믹산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피로시캄(piroxicam), 수도시캄(sudoxicam) 또는 이소시캄(isoxicam) 등을 포함한다. 이들 약물의 유효 투여량은 이 분야에 능숙한 기술자들에게 잘 알려져 있다.
N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 수용체 길항제는 종래에 잘 알려져 있으며, 덱스트로메톨판(dextromethorphan) 또는 덱스트로판(dextrorphan), 케타민(ketamine), d-메타돈(d-methadone) 또는 약물학적으로 허용가능한 이들의 염과 같은 몰피난(morphinan)을 포함한다.
n-메틸-d-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제는 종래 잘 알려진 것으로, 예를 들면, 덱스트로메토판 또는 덱스트로판, 케타민 또는 약학적으로 용인된 이들의 염과 같은 몰피난을 포함한다. 본 발명에 부합되는, "NMDA 길항제"는 NMDA-수용체 활성, 예를 들면, GM1또는 GT1b와 같은 갱리오사이드(ganglioside), 트리플루오페라진(trifluoperazine)과 같은 페노티아진(phenothiazine), N-(6-아미노테실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드(N-(6-aminothexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide)와 같은 나프탈렌설폰아미드의 주요한 세포 내부(intracellular)의 영향을 차단하는 약물을 포함하는 경향이 있다. 이러한 약물들은 본 발명의 참고문헌으로 병합된 미국특허 5,321,012 및 5,556,838(모두 Mayer 등)에서 나타낸 몰핀, 코데인과 같은 마약성 진통제와 같은 중독성 약물에 대한 의존성 및/또는 내성의 발현을 억제하며, 미국특허 5,502,058(Mayer 등)에서는 만성적인 고통을 치료하기 위한 것을 발표되었다. NMDA 길항제는 단독으로 포함되거나 또는 Mayer 등의 특허에서 나타낸 것처럼, 리도카인(lidocaine)과 같은 국부 마취제와 조합으로 포함될 수도 있다.
글리신 수용체 길항제를 이용한 만성 환자의 치료와 미국 특허 5,514,680호(Weber 등)에서 나타낸 이러한 약물의 증명은 여기에서 참고문헌으로 병합되었다.
COX-2 억제제는 종래 기술에서 많이 보고되어 왔으며, 많은 화학구조는 시클로옥시게나스-2(cyclooxygenase-2) 억제작용을 나타내는 것으로 알려졌다. 미국특허 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; 및 5,130,311에서 나타낸 COX-2 억제제 모두는 여기에서 참고문헌으로 병합되었다. 몇몇 바람직한 COX-2 억제제는 셀레코십(celecoxib, SC-58635), DUP-697, 플로설파이드(flosulfide, CGP-28238), 멜록시캄(meloxicam), 6-메톡시-2-나프틸아세트산(6-MNA), MK-966(비옥스(Vioxx)로 알려진), 나부메톤(nabumetone)(6-MNA용 프로드러그), 니메설파이드(nimesulfide), NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; 또는 이들의 조합을 포함한다. 하루에 몸무게 kg 당 약 0.005mg 내지 약 140mg의 순서에 따른 COX-2 억제제의 투여 수준은 오피오이드 진통제와 조합되어 치료학적으로 유효하다. 선택적으로, COX-2 억제제는 하루에 환자당 약 0.25mg 내지 약 7g을 오피오이드 진통제와 조합하여 투여할 수도 있다.
또 다른 구현예에서는, 비-오피오이드계 약물을 진통제 이외의 진해제(antitussive), 거담약(expectorant), 소염제(decongestant), 항히스타민제(antihistamin drugs), 국부 마취제 등과 같은 다른 원하는 효과를 위해 제공하는 것도 포함될 수 있다.
여기에 기술된 본 발명은 기술된 오피오이드 효능제의 약물학적으로 허용가능한 이들의 모든 염을 포함한다. 약물학적으로 허용가능한 염은, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알카리 토금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염; 포메이트(formate), 아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 말레에이트(maleate), 탈트레이트(tartrate) 등과 같은 유기산염; 메탄설포네이트(methanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate) 등과같은 설포네이트; 알지네이트(alginate), 아스파라기네이트(asparginate), 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 기술된 오피오이드 진통약의 일부는 1종 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유할 수도 있으며, 따라서 거울상 이성질체(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer), 및 다른 입체이성질체 형태를 갖는다.
본 발명은 또한, 이들의 라세미 혼합물, 변형된 형태 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 모든 가능한 형태를 포함한다. 여기에 기술된 화합물들이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고, 다른 특정한 형태가 아닐 때는, 이는 E 와 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 또한 모든 호변체(tautomer)도 포함된다.
본 발명의 경구용 제형은 정제, 알약(troches), 마름모, 파우도, 그래뉼, 딱딱한 또는 부드러운 캡슐, 미세입자(예를 들면, 미세캡슐, 미세구형 등), 구강 정제(buccal tablet)와 같은 형태도 가능하다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 제형을 제조하는 단계를 포함하는 오피오이드 진통약의 경구용 방출조절성 제형의 남용을 방지하는 방법을 제공하는 데도 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 제형을 제조하는 단계를 포함하는 오피오이드 진통약의 경구용 방출조절성 제형의 유용(diversion)을 방지하는 방법을 제공하는 데도 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 사기 기술된 제형을 인간 환자에게 투여함으로써 진통을 치료하는 방법을 제공하는 데도 있다.
다음 실시예는 본 발명의 다양한 양상들을 기술하였다. 그러나, 본 발명은 다른 어떤 방법에서든 청구항을 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예 1 : 길항제로 날록산과 혐오제로서 잔탄 검을 함유하여 제조된 옥시코돈 제제 20mg
이 실시예에서는, 소량의 잔탄 검을 과립화 과정 동안 옥시코돈 제제에 가하였다. 다른 겔화제는 커들란(curdlan), 카라기난, 알지네이트, 펙틴, 젤라틴,퍼셀러란(furcelleran),아가(agar0, 구아검, 로커스트 빈 검, 타라 검, 트라가칸트(tragacanth), 아카시아, 글루코만안, 카라야, 전분 및 전분 유도체, 에그 화이트 파우더, 락토 알부민, 소이 단백질, 자겔(jargel), 겔란 검, 웨란 검(welan gum), 람산 검(rhamsan gum) 등과 같은 것이 겔화제로 사용될 수 있다. 다른 반-합성 물질, 키토산, 풀루란(pullulan), 폴리레불란(polylaevulan), 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 에톡시하이드록시에틸 셀룰로즈, 이들 셀룰로즈의 모든 유도체 등과 같은 것을 택일적인 겔화제로 사용할 수 있다. 실시예 1의 제제는 다음 표 3에 나타낸 바와 같다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 20.0 209.6*
분무-건조된 락토스 59.25 592.5
포비돈(Povidone) 5.00 50.0
Eudragit RS 30D(고체) 10.00 100
트리아세틴(Triacetin) 2.0 20.0
날록손 HCl 0.61 6.12**
잔탄 검 9.0 90.0
스테아릴 알콜 25.0 250.0
탈크 2.5 25.0
마그네슘 스테아레이트 1.25 12.5
오파드라이 핑크(Opadry Pink) 5.0 50.0
* : 99.6%의 분석물과 4.2%의 잔류 수분으로 조정된 것임.** : 99.23%의 분석물과 0.5%의 잔류 수분으로 조정된 것임.
제조 과정 :
1. 분산 ; 날트렉손 HCl을 증류수에 용해시키고, 이 용액을 Eduragit/트리아세틴 분산액에 가하였다.
2. 과립화(granulation) : Eduragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 스프레이 건조된 락토스, 잔탄 검 및 포비돈에 유동액 베드 코팅 기계를 이용하여 가하였다.
3. 제분(milling) : 과립을 넣고, 분쇄기를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 믹서를 이용하여 제분된 과립에 첨가하였다. 냉각되도록 방치하였다.
5. 제분(Milling) : 상기 냉각된 과립을 제분기를 통과시켰다.
6. 윤활 : 상기 과립을 믹서를 이용하여 탈크, 마그네슘 스테아레이트로 윤활처리하였다.
7.압축(compression) : 과립을 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축시켰다.
실시예 2 : 길항제로 날록산과 혐오제로서 잔탄 검을 함유하여 제조된 옥시코돈 제제 40mg
잔탄 검의 함량 변화에 따른 겔 특성과 옥시코돈 정제의 용출 속도를 측정하기 위하여, 세가지 수준의 잔탄 검을 40mg의 옥시코돈 과립에 가하고, 정제러 압축시켰다. 정제의 물로부터 추출되는 것으로부터 옥시코돈의 회복력과 약물 방출 속도를 측정하였다. 실시예 2의 옥시코돈 과립의 제제는 다음 표 4에 나타낸 바와 같다.
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 40.0
분무-건조된 락토스 39.25
포비돈(Povidone) 5.0
Eudragit RS 30D(고체) 10.0
트리아세틴(Triacetin) 2.0
날록손 HCl 0.9
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.5
마그네슘 스테아레이트 1.25
총계 125.9
다음 실시예 2A 내지 2C는 잔탄 검의 함량(3mg, 5mg, 및 9mg)을 실시예 2의 옥시코돈 과립 125.9mg에 변화시키면서 첨가하여 제조된 것으로, 다음 표 5 내지 7에 나타내었다.
실시예 2A
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 과립 125.9
잔탄 검 3.0
총계 128.9
실시예 2B
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 과립 125.9
잔탄 검 5.0
총계 130.9
실시예 2C
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 과립 125.9
잔탄 검 9.0
총계 134.9
제조 과정 :
1. 분산 ; 날트렉손 HCl을 증류수에 용해시키고, 용액을 Eduragit/트리아세틴 분산액에 가하였다.
2. 과립화(granulation) : Eduragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 스프레이 건조된 락토스, 및 포비돈에 유동액 베드 코팅 기계를 이용하여 가하였다.
3. 제분(milling) : 과립을 넣고, 분쇄기를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 믹서를 이용하여 제분된 과립에 첨가하였다. 냉각되도록 방치하였다.
5. 제분(Milling) : 상기 냉각된 과립을 제분기를 통과시켰다.
6. 윤활 : 상기 과립을 믹서를 이용하여 탈크, 마그네슘 스테아레이트로 윤활처리하였다.
7. 잔탄 검(3 levels)을 과립에 첨가하고, 잘 혼합시켰다.
8. 압축(compression) : 과립을 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축시켰다.
실시예 3
실시예 2의 과립을 잔탄 검을 첨가하지 않고, 정제 프레스를 이용하여 정제 속으로 압축시켰다. 또한 상기 실시예 2, 2A 내지 2C를 다음과 같은 용출 조건에서 테스트하고, 그 결과를 다음 표 8에 나타내었다.
1. 기구 : USP Type Ⅱ(paddle), 150 rpm.
2. 배지 : 700mg SGF에서 1시간, 그 다음 포스페이트 완충액 900ml를 pH 7.5로 맞춤.
3. 샘플링 시간 : 1,2,4,8,12,18 및 24시간
4. 분석 : HPLC
시간 용출된 %
실시예 2A(잔탄 3mg) 실시예 2B (잔탄 5mg) 실시예 2C(잔탄 9mg) 실시예2(잔탄 없음) Spec
1 48 43 46 45 28-58
4 86 73 79 75 55-88
12 101 98 99 93 >80
용출결과는 제조된 모든 정제에서 비슷한 용출 프로파일을 보였다. 잔탄검의 함유는 옥시코돈 용출 속도에 실제적으로 변화시키지 않는 것으로 보인다.
잔탄 검을 함유한 정제에 1ml의 물을 가했을 경우, 용액은 점성을 띄지 않는다. 그러나, 샘플에 열을 가하고, 냉각되도록 방치시키면, 샘플은 매우 점성을 가진다. 이는 이러한 겔 상태의 용액을 주사기를 통해 투여하는 것은 매우 어려운 것이다.
실시예 4 : 길항제로 날록산과 혐오제로서 고미제를 함유하는 옥시코돈 제제 20mg을 제조하였다.
실시예 4에서는, 소량의 데나토늄 벤조에이트를 과립 과정 중에서 옥시코돈 제제에가하였다. 쓴 맛은 옥시코돈의 경구 또는 코를 통하여 남용되는 것을 감소시킬 수 있을 것이다. 실시예 4의 옥시코돈 제제는 다음 표 9에 나타낸 바와 같다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 20.0 209.6*
분무-건조된 락토스 59.25 592.5
포비돈(Povidone) 5.00 50.0
Eudragit RS 30D(고체) 10.00 100
트리아세틴(Triacetin) 2.0 20.0
날록손 HCl 0.61 6.12**
데나토늄 벤조에이트 0.07 0.68
스테아릴 알콜 25.0 250.0
탈크 2.5 25.0
마그네슘 스테아레이트 1.25 12.5
오파드라이 Y-S-14518A 5.0 50.0
* : 99.6%의 분석물과 4.2%의 잔류 수분으로 조정된 것임.** : 99.23%의 분석물과 0.5%의 잔류 수분으로 조정된 것임.
제조 과정 :
1. 분산 ; 날트렉손 HCl과 데나토늄 벤조에이트를 증류수에 용해시키고, 이 용액을 Eduragit/트리아세틴 분산액에 가하였다.
2. 과립화(granulation) : Eduragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 스프레이 건조된 락토스, 잔탄 검 및 포비돈에 유동액 베드 코팅 기계를 이용하여 가하였다.
3. 제분(milling) : 과립을 넣고, 분쇄기를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 믹서를 이용하여 제분된 과립에 첨가하였다. 냉각되도록 방치하였다.
5. 제분(Milling) : 상기 냉각된 과립을 제분기를 통과시켰다.
6. 윤활 : 상기 과립을 믹서를 이용하여 탈크, 마그네슘 스테아레이트로 윤활처리하였다.
7.압축(compression) : 과립을 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축시켰다.
실시예 5
실시예 5에서는, 실제적으로 비방출 형태의 고미제(데나토늄 벤조에이트)를 실제로 방출가능한 데나토늄 벤조에이트로 되도록 코팅으로 베나토늄 벤조에이트 입자를 코팅하여 제조하였다. 실시예 5의 제제는 다음 표 10에 나타내었다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입(Drug loading) 데나토늄 벤조에이트 0.07
구형 설탕(30/35 메쉬) 50.0
오파드라이 화이트 Y-5-7068 2.5
증류수 42.5*
2단계. 보호코팅(Overcoating) 오파드라이 화이트 Y-5-7068 3.02
증류수 17.11**
3단계. 서방성 코팅(실제로 비방출성 고미제로 제조하기 위하여) Eudragit RS30D(건조무게) 12.10
트리에틸 시트레이트 2.42
탈크 4.84
증류수 49.21*
4단계. 보호코팅(Overcoating) 오파드라이 화이트 Y-5-7068 4.12
증류수 23.35*
총계(건조 기준) 79.07
* : 단지 잔류 수분으로 생성물에 남아있는 것임.
제조 과정 :
1. 용액 제조 : 데니토늄 벤조에이트를 증류수에 용해시켰다. 용해되면, 오파드라이 화이트를 첨가하고, 계속해서 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합하였다.
2. 장약 : 상기 분산액을 유도액 베드 코팅 기계를 이용하여 상기 구형 설탕에 가하였다.
3. 보호코팅 : 오파드라이 화이트를 증류수에 분산시켜 보호코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동액 베드 코팅기를 이용하여 베나토늄 벤조에이트를 함유한 장약된 구형 설탕에 가하였다.
4. 지연 코팅 : Eudragit RS30D, 트리에틸 시트레이트, 탈크 및 증류수를 혼합하여 비방출성 코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동액 베드 코팅기를 이용하여 장약되고, 보호코팅된 구형 설탕에 가하였다.
5. 보호코팅 : 오파드라이 화이트를 증류수에 분산시켜 제 2 보호코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동액 베드 코팅기를 이용하여 비방출성 코팅된 베나토늄 벤조에이트 구형체에 가하였다.
6. 45℃에서 약 48시간 동안 상기 구형체를 경화시켰다.
실시예 6
실시예 6에서는, 실제적으로 비방출 형태의 고미제(데나토늄 벤조에이트)를 그래뉼을 포함한 데나토늄 벤조에이트로 제조하였다. 이 과립들은 데나토늄 벤조에이트가 실제로 비방출되도록 메트릭스 내에 분산된 데나토늄 벤조에이트로 구성된다. 실시예 6의 제제는 다음 표 11에 나타내었다.
성분 함량/단위(mg)
데나토늄 벤조에이트 0.07
디칼슘 포스페이트 53.0
폴리(DI-Lactide-Co-Glycolide)고분자(PLGA), 분자량~100,000 12.0
에틸 아세테이트 *
총계 65.07
* : PLGA 고분자의 부형제로 사용된 것임
제조 과정 :
1. 용액 제조 : 에틸아세테이트에 PLGA를 혼합하여 용해시켰다.
2. 과립화(Granulation) : 데나토늄 벤조에이트, 및 디칼슘 포스페이트를 유동액 베드 과립화기에 넣고, 상기 용액을 가하였다.
실시예 7
그 구체적인 처방전을 다음 표 7에 나타내었다.
실시예 7에서는, 실제적으로 비방출 형태의 고미제(데나토늄 벤조에이트)를 데나토늄 벤조에이트 압출된 펠렛으로 제조하였다. 실시예 7의 제제는 다음 표 12에 나타내었다.
성분 함량/단위(mg)
데나토늄 벤조에이트 0.07
Eudragit RSPO 180.0
스테아릴 알콜 55.0
총계 235.07
제조과정:
1. 제분(milling) : 충격 분쇄기(impact mill)를 이용하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 데나토늄 벤조에이트, Eudragit, 분쇄된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더 내에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 블렌드시킨 상기 재료를 트윈 스크류 압출기로 연속적으로 주입시키고, 끈(strand) 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어 위에 냉각되도록 방치시켰다.
5. 펠렛화(Pelletizing) : 펠렛타이저(pelletizer)를 이용하여 상기 냉각된끈들을 펠렛으로 절단하였다.
6. 선별(screening) : 펠렛을 선별하고, 원하는 크기의 체 분율로 수집하였다.
실시예 8 : 날트렉손 HCl 비드
실시예 8에서는, 다음 표 13에 따른 제제를 가지는 날트렉손 HCl 비드를 제조하는 바, 이는 캡슐 내로 포접시키기 위한 것이다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입(Drug layering) 날트렉손 HCl 2.1
Non-pareil 비드(30/35 메쉬) 39.98
오파드라이 클리어(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.4
소듐 아스코베이트 0.027
아소코빅산 0.05
2단계. 음이온성고분자 코팅(anionic polymer coat) Eudragit L30D(건조된) 2.164
트리에틸 시트레이트 0.433
카보실(Cabosil) 0.108
3단계. 서방성 코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조된) 17.475
트리에틸 시트레이트 3.495
카보실(Cabosil) 0.874
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) 오파드라이 클리어(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 1.899
카보실(Cabosil) 0.271
총계(건조 기준) 69.287
제조 과정:
1. 날트렉손 HCl과 아스코빅산, 소듐 아스코베이트 및 오파드라이 클리어를물에 용해시켰다. 약물 용액을 우스터 인설터(Wurster insert)를 겸비한 유동액 배드 코팅기 내에서 non-pareil 비드에 분무하였다.
2. Eudragit L30D, 트리에틸 시트레이트 및 카보실을 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 약물-주입된 비드 위에 분산액을 분무하였다.
3. Eudragit L30D, 트리에틸 시트레이트 및 카보실을 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
4. 오파드라이 클리어를 물에 용해시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
5. 60℃, 24시간 동안 비드를 경화시켰다.
실시예 9 : 날트렉손 다입자
날트렉손 용융 압출된 다입자 제제를 제조하였다. 용융 압출된 다입자 제제는 다음 표 14에 나타낸 바와 같다.
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 2.0
Eudragit RSPO 88.0
스테아릴 알콜 15.0
스테아릴산 15.0
BHT 1.0
총계 121.0
제조 과정 :
1. 스테아릴산, 스테아릴 알콜, 날트렉손 HCl, BHT 및 Eudragit RSPO를 V-블렌더를 이용하여 제분하여 블렌드 시켰다.
2. 상기 혼합물을 파우더 공급기, 용융 압출기(6x1mm의 직경 헤드를 구비한), 컨베이어, 레이저마이크(lasermike) 및 펠렛화기를 이용하여 압출시켰다.
-파우더 공급 속도 : 4.2kg/hr; - 진공 : ∼980 mBar
-컨베이어 : 이러한 압출물의 직경은 1mm 임.
-펠렛화기 : 이러한 펠렛을 1mm 길이로 자른다.
3. #16 메쉬와 #20 메쉬의 스크린을 이용하여 펠렛을 스크린하였다. #16 메쉬 스크린을 통과한 물질을 수집하고, #20 메쉬의 스크린에는 그대로 유지하였다.
4. #2 크기의 투명 젤라틴 캡슐에 펠렛을 채웠다.
-범위 : NLT 114mg과 NMT 126mg
실시예 10 : 날트렉손 CR 비드
서방성 날트렉손 비드 제제를 오피오이드 방출조절성 과립 속으로 포접시키고, 정제 속으로 압축함으로써 제조하였다. 방출조절성 날트렉손 비드 제제를 다음 표 15에 나타내었다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입(Drug layering) 날트렉손 HCl 0.609
Non-pareil 비드(30/35 메쉬) 67.264
오파드라이 클리어(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.547
2단계. 봉함 코팅(Seal coat) Eudragit L 2.545
트리에틸 시트레이트 0.636
글리세릴 모노스테아레이트 0.239
3단계. 서방성 코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조된) 43.789
트리에틸 시트레이트 8.758
카보실(Cabosil) 2.189
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) 오파드라이 클리어(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 2.053
카보실(Cabosil) 1.365
총계(건조 기준) 130
제조 과정 :
1. 날트렉손 HCl과 오파드라이 클리어(HPMC)를 물에 용해시켰다. 약물 용액을 우스터 인설터(Wurster insert)를 겸비한 유동액 배드 코팅기 내에서 non-pareil 비드에 분무하였다.
2. Eudragit L, 트리에틸 시트레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트를 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 약물-주입된 비드 위에 분산액을 분무하였다.
3. Eudragit RS, 트리에틸 시트레이트 및 카보실을 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
4. 오파드라이 클리어를 물에 용해시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
5. 60℃, 24시간 동안 비드를 경화시켰다.
실시예 11 : 방출조절성 옥시코돈
실시예 11에서는, 서방성 옥시코돈 제제 20mg을 다음 표 16의 처방전에 따라 제조하였다.
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl 20.0
분무건조된 락토스 59.25
포비돈 5.0
Eudragit RS30D(고체) 10.0
트리아세틴 2.0
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.5
마그네슘 스테아레이트 1.25
오파드라이 핑크 Y-S-14518A 4.0
총계 129.0
제조과정 :
1. 과립화 : Eudragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토스 및 포비돈 위에 유동액 베드 과립화기를 이용하여 분무하였다.
2. 분쇄 : 과립들을 넣어서 분쇄기를 통과시켰다.
3. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시키고, 믹서를 이용하여 분쇄된 과립에 첨가하여, 서늘한 곳에 두었다.
4. 분쇄 : 냉각된 과립을 분쇄기를 통과시켰다.
5. 윤활 : 과립을 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 이용하여 믹서로 윤활시켰다.
6. 압축 : 정제 프레스를 이용하여 정제 속으로 과립을 압축시켰다.
7. 필름 코팅 : 정제에 수용성 필름 코팅을 수행하였다.
실시예 12
실시예 12에서는, 실시예 10에서와 동일하게 제조된 날트렉손 비드를 실시예 11에서와 동일하게 제조된 서방성 옥시코돈 정제 20mg 속으로 포접시켰으며, 그 처방전은 다음 표 17에 나타낸 바와 같다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 과립화 옥시코돈 HCl 20.0
분무 건조된 락토스 59.25
포비돈 5.0
Eudragit RS30D(dry) 10.0
트리아세틴 2.0
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.5
마그네슘 1.25
2단계. 정제 조합 옥시콘틴 과립(실시예 3) 125
날트렉손 CR 비드(처방전 2) 140
제조 과정 :
1. Eudragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 분무 건조된 락토스 및 포비돈 위에 유동액 베드 과립화기를 이용하여 분무하였다.
2. 과립들을 넣어서 분쇄기를 통과시켰다.
3. 스테아릴 알콜을 용해시키고, 믹서를 이용하여 분쇄된 과립에 첨가하여, 서늘한 곳에 두었다.
4. 냉각된 과립을 분쇄기를 통과시켰다.
5. 과립을 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 이용하여 믹서로 윤활시켰다.
6. 날트렉손 비드와 상기 과립을 혼합하고, 정제 속으로 압축시켰다.
선택적인 제조과정:
1. Eudragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 분무 건조된 락토스 및 포비돈 위에 유동액 베드 과립화기를 이용하여 분무하였다.
2. 과립들을 넣어서 분쇄기를 통과시켰다.
3. 날트렉손 비드(실시예 2)와 상기 과립을 Hobar 믹서에서 혼합시켰다.
4. 스테아릴 알콜을 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하여, 서늘한 곳에 두었다.
5. 냉각된 과립을 분쇄기를 통과시켰다.
6. 과립을 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 이용하여 믹서로 윤활시켰다.
7. 정제 속으로 압축시켰다.
방출성 날트렉손은 a)오파드라이 용액 내에 정제를 포함하는 것과 같은 정제 위에 보호코팅하는 단계, b)원하는 날트렉손 방출로 격리된 성분을 변형시키는 단계, c)오피오이드 효능제를 가지는 날트렉손을 포함하는 단계 또는 종래 기술에서 잘 알려진 다른 어떤 방법을 포함한다. 날트렉손의 함량은 여기에서 기술된 바와 같이 원하는 약학적인 효과를 가질 수 있는 함량일 것이며, 즉방성 또는 서방성 방출을 제공한다.
여기에 기술한 바와 같은 1종 또는 그 이상의 혐오제를 옥시코돈 정제 속으로 포접시키는 것은 이 분야의 능숙한 기술자들에게는 잘 알려진 사실이다. 1종 또는 그 이상의 혐오제는 방출성, 비방출성 또는 실제로 비방출 형태 또는 이들의 조합이다.
실시예 13 : 방출 조절성 하이드로코돈
서방성 하이드로코돈 제제를 다음 표 18의 처방전에 따라 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(g)
하이드로코돈 바이탈트레이트 15.0 320.0
Eudragit RSPO 76.0 1520.0
Eudragit RLPO 4.0 80.0
스테아릴 알콜 25.0 500.0
총계 120.0 2400.0
제조 과정 :
1. 스테아릴 알콜, Eudragit RLPO, 하이드로코돈 바이탈트레이트 및 Eudragit RSPO를 Hobart 믹서를 이용하여 분쇄시켜 블렌드시켰다.
2. 과립을 파우더 공급기, 용융 압출기(6x1mm의 직경 헤드를 구비한), 컨베이어, 레이저마이크(lasermike) 및 펠렛화기를 이용하여 압출시켰다.
-파우더 공급 속도 : 40g/min; - 진공 : ∼980 mBar
-컨베이어 : 이러한 압출물의 직경은 1mm 임.
-펠렛화기 : 이러한 펠렛을 1mm 길이로 자른다.
3. #16 메쉬와 #20 메쉬의 스크린을 이용하여 펠렛을 스크린하였다. #16 메쉬 스크린을 통과한 물질을 수집하고, #20 메쉬의 스크린에는 그대로 유지하였다.
4. #2 크기의 투명 젤라틴 캡슐에 펠렛을 채웠다.
-범위 : NLT(not less than)114mg과 NMT(not more than) 126mg
실시예 9의 격리된 날트렉손 제제를 하이드로코돈 펠렛과 함께 캡슐 속으로 포접시켰다. 바람직하기로는, 격리된 날트렉손 펠렛은 하이드로코돈 펠렛으로부터 구분되지 않는 것이다.
방출성 날트렉손은 a)오파드라이 용액 내에 정제를 포함하는 것과 같은 정제 위에 보호코팅하는 단계, b)원하는 날트렉손 방출로 격리된 성분을 변형시키는 단계, c)오피오이드 효능제를 가지는 날트렉손을 포함하는 단계 또는 종래 기술에서 잘 알려진 다른 어떤 방법을 포함한다. 날트렉손의 함량은 여기에서 기술된 바와 같이 원하는 약학적인 효과를 가질 수 있는 함량일 것이며, 즉방성 또는 서방성 방출을 제공한다.
여기에 기술한 바와 같은 1종 또는 그 이상의 혐오제를 옥시코돈 정제 속으로 포접시키는 것은 이 분야의 능숙한 기술자들에게는 잘 알려진 사실이다. 1종 또는 그 이상의 혐오제는 방출성, 비방출성 또는 실제로 비방출 형태 또는 이들의 조합이다.
실시예 14 : 옥시코돈 HCl 비드
서방성 옥시코돈 HCl 비드 제제를 다음 표 19의 처방에 따라 제조하였다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입 옥시코돈 HCl 10.5
non-pareil 비드(30/35 메쉬) 45.349
오파드라이 클리어 2.5
2단계. 서방성 코팅 Eudragit RS30D(건조된) 7.206
Eudragit RL30D(건조된) 0.379
트리에틸 시트레이트 1.517
카보실 0.379
3단계. 봉함 코팅 오파드라이 클리어(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 1.899
카보실 0.271
총계 70.0
제조 과정 :
1. 옥시코돈 HCl과 오파드라이(HPMC)를 물에 용해시켰다. 약물 용액을 우스터 인설터(Wurster insert)를 겸비한 유동액 배드 코팅기 내에서 non-pareil 비드에 분무하였다.
2. Eudragit RS, Eudragit RL, 트리에틸 시트레이트 및 코보실을 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
3. 오파드라이를 물에 용해시켰다. 이 용액을 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분무하였다.
4. 60℃, 24시간 동안 비드를 경화시켰다.
실시예 8의 격리된 날트렉손 제제를 옥시코돈 펠렛을 포함한 캡슐 속으로 포접시켰다. 바람직하기로는, 격리된 날트렉손 펠렛은 옥시코돈 펠렛으로부터 분리되지 않는 것이다.
방출성 날트렉손은 a)오파드라이 용액 내에 정제를 포함하는 것과 같은 정제위에 보호코팅하는 단계, b)원하는 날트렉손 방출로 격리된 성분을 변형시키는 단계, c)오피오이드 효능제를 가지는 날트렉손을 포함하는 단계 또는 종래 기술에서 잘 알려진 다른 어떤 방법을 포함한다. 날트렉손의 함량은 여기에서 기술된 바와 같이 원하는 약학적인 효과를 가질 수 있는 함량일 것이며, 즉방성 또는 서방성 방출을 제공한다.
여기에 기술한 바와 같은 1종 또는 그 이상의 혐오제를 옥시코돈 정제 속으로 포접시키는 것은 이 분야의 능숙한 기술자들에게는 잘 알려진 사실이다. 1종 또는 그 이상의 혐오제는 방출성, 비방출성 또는 실제로 비방출 형태 또는 이들의 조합이다. 바람직하기로는, 혐오제를 포함하는 비드를 캡슐 속으로 포접시킬 때에는, 이들은 옥시코돈 비드로부터 분리되지 않는다.
실시예 15 : 방출조절성 하이드로몰폰
서방성 하이드로몰폰 HCl 제제를 다음 표 20과 같은 처방으로부터 제조하였다:
성분 함량/단위(mg)
하이드로몰돈 HCl 12.0
Eudragit RSPO 76.5
에토셀(Ethocel) 4.5
스테아릴산 27.0
총계 120.0
제조 과정 :
1. 스테아릴산, 에토셀, 하이드로코돈 바이탈트레이트, 및 Eudragit RSPO를 V-블렌더를 이용하여 분쇄시켜 블렌드시켰다.
2. 과립을 파우더 공급기, 용융 압출기(6x1mm의 직경 헤드를 구비한), 컨베이어, 레이저마이크(lasermike) 및 펠렛화기를 이용하여 압출시켰다.
-파우더 공급 속도 : 4.2kg/hr; - 진공 : ∼980 mBar
-컨베이어 : 이러한 압출물의 직경은 1mm 임.
-펠렛화기 : 이러한 펠렛을 1mm 길이로 자른다.
3. #16 메쉬와 #20 메쉬의 스크린을 이용하여 펠렛을 스크린하였다. #16 메쉬 스크린을 통과한 물질을 수집하고, #20 메쉬의 스크린에는 그대로 유지하였다.
4. #2 크기의 투명 젤라틴 캡슐에 펠렛을 채웠다.
-범위 : NLT(not less than)114mg과 NMT(not more than) 126mg
실시예 15의 격리된 날트렉손 제제를 하이드로코돈 펠렛과 함께 캡슐 속으로 포접시켰다. 바람직하기로는, 격리된 날트렉손 펠렛은 하이드로코돈 펠렛으로부터 구분되지 않는 것이다.
방출성 날트렉손은 a)오파드라이 용액 내에 정제를 포함하는 것과 같은 정제 위에 보호코팅하는 단계, b)원하는 날트렉손 방출로 격리된 성분을 변형시키는 단계, c)오피오이드 효능제를 가지는 날트렉손을 포함하는 단계 또는 종래 기술에서 잘 알려진 다른 어떤 방법을 포함한다. 날트렉손의 함량은 여기에서 기술된 바와 같이 원하는 약학적인 효과를 가질 수 있는 함량일 것이며, 즉방성 또는 서방성 방출을 제공한다.
여기에 기술한 바와 같은 1종 또는 그 이상의 혐오제를 옥시코돈 정제 속으로 포접시키는 것은 이 분야의 능숙한 기술자들에게는 잘 알려진 사실이다. 1종 또는 그 이상의 혐오제는 방출성, 비방출성 또는 실제로 비방출 형태 또는 이들의 조합이다. 바람직하기로는, 혐오제를 포함하는 펠렛을 캡슐 속으로 포접시킬 때에는, 이들은 하이드로몰폰 펠렛으로부터 분리되지 않는다.
실시예 16 : 길항제로서 날트렉손과 다양한 방지제를 포함하는 옥시코돈 제형 20mg을 제조하였다.
상기 실시예에 사용된 다양한 방지제(deterring agent)들은 중독에 의한 남용의 다양한 양상에 대한 손상 저항성을 제공할 수 있는 정제를 제조하기 위하여 제품 내로 조합된다. 소량의 날록손 하이드로클로라이드, 데나토늄 벤조에이트, 및 잔탄 검을 과립화 과정 동안 옥시코돈 제제 내로 첨가된다. 실시예 16의 옥시코돈 과립 제제를 다음 표 21에 나타내었다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 20.0 209.6*
분무-건조된 락토스 59.25 592.5
포비돈(Povidone) 5.00 50.0
Eudragit RS 30D(고체) 10.00 100
트리아세틴(Triacetin) 2.0 20.0
날록손 HCl 0.61 6.12**
데나토늄 벤조에이트 0.07 0.68
잔탄 검 9.0 90.0
스테아릴 알콜 25.0 250.0
탈크 2.5 25.0
마그네슘 스테아레이트 1.25 12.5
오파드라이 Y-S-14518A 5.0 50.0
* : 99.6%의 분석물과 4.2%의 잔류 수분으로 조정된 것임.** : 99.23%의 분석물과 0.5%의 잔류 수분으로 조정된 것임.
제조 과정 :
1. 분산 : 날트렉손 HCl과 데나토늄 벤조에이트를 증류수에 용해시키고, 용액을 Eduragit/트리아세틴 분산액에 가하였다.
2. 과립화(granulation) : Eduragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 스프레이 건조된 락토스, 잔탄 검 및 포비돈에 유동액 베드 코팅 기계를 이용하여 가하였다.
3. 제분(milling) : 과립을 넣고, 분쇄기를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 믹서를 이용하여 제분된 과립에 첨가하였다. 냉각되도록 방치하였다.
5. 제분(Milling) : 상기 냉각된 과립을 제분기를 통과시켰다.
6. 윤활 : 상기 과립을 믹서를 이용하여 탈크, 마그네슘 스테아레이트로 윤활처리하였다.
7.압축(compression) : 과립을 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축시켰다.
실시예 17 내지 20
여기에 기술한 혐오제에 캡사이신을 충분한 함량으로 첨가하거나, 가하는 것을 이용하여 상기 실시예 4 내지 7을 반복하였다.
본 발명을 특정의 바람직한 구현예에 따라 기술하고 나타냈지만, 이 분야의 능숙한 기술자들은 본 발명의 양상과 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 변형될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에서 수행될 수 있을 것이다.
본 발명은 오피오이드 효능제(opioid agonist) 내에 함유된 오피오이드 효능제의 남용가능성을 감소시키는 데 유용한 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 제공하고, 오피오이드 효능제의 진통 효과에 영향을 주거나 투약 중지를 재촉할 위험을 초래할 가능성이 없는 오피오이드 효능제의 남용가능성을 감소시키는 데 유용한 오피오이드 진통제의 경구용 제형을 제공하며, 오용, 남용 또는 유용(diversion)에 대하여 저항성을 가지는 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 제공한다.

Claims (81)

  1. 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약;
    오피오이드 길항제; 및
    제형이 손상된 후 투여됐을 때, 남용자에게 쓴 맛을 줄 수 있는 유효량의 고미제를 포함하는 경구용 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 향미 오일; 향미성 아로마틱; 올레오레진; 식물, 잎, 꽃, 향미 열매로부터 유래된 추출물; 수크로스 유도체; 클로로수크로스 유도체; 퀴닌 설페이트, 데나토늄 벤조에이트; 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 스페아민트 오일, 페파민트 오일, 유칼립투스 오일, 육두구 오일, 알스파이스(allspice), 메이스, 비터 아몬드 오일, 멘톨 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프프루트, 및이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 열매 향미인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 데나토늄 벤조에이트인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 격리된 형태인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 길항제는 격리된 형태인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 길항제와 고미제는 모두 격리된 형태인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 전체 제형 중 50 중량% 미만으로 포함되는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 전체 제형 중 10 중량% 미만으로 포함되는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 전체 제형 중 5 중량% 미만으로 포함되는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 전체 제형 중 0.1 내지 1.0 중량% 로 포함되는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  13. 제 1항에 있어서, 추가로 약학적으로 용인된 부형제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 부형제는 서방성 부형제인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여된 후 적어도 12시간 동안 진통 효과를 제공하는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 고미제는 상기 오피오이드 진통제와 함께 적어도 부분적으로 상호분산된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 제형은 조합을 경구로 투여했을 때 진통적으로 유효하지만, 상기 치료학적으로 유효량과 동일하게 또는 더 많은 양으로 투여될 때는, 신체 의존성 인간 환자에 있어서 기피성을 나타내는 오피오이드 효능제에 대한 오피오이드 길항제의 비율을 갖는 것임을 특징으로 하는 제형.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제에 대한 오피오이드 길항제의 비율은 진통 효과를 유지하지만, 상기 오피오이드 길항제를 함유하지 않고 인간 환자에게 투여될 때에는, 오피오이드 진통약의 동일한 치료량에 비해 오피오이드 효능제의 진통 효과는 증가되지 않는 것임을 특징으로 하는 제형.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 길항제는 항-진통제, 통각과민, 이상흥분, 신체 의존성, 내성 및 이들의 어떤 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상기 오피오이드 효능제의 부작용을 경감시킬 수 있는 함량인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  20. 제 1항에 있어서, 도스 주기 동안 방출된 길항제의 함량은 오피오이드 효능제의 진통 효능을 증진시키는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 방출성 오피오이드 수용체 길항제의 함량은 오피오이드 효능제의 함량보다 100 내지 1000 배 적은 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  22. 제 1항의 경구용 제형을 인간환자에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법.
  23. 치료유효량의 오피오이드 진통약; 및 제형이 손상된 후 투여시 남용자에게 쓴 맛을 줄 수 있는 유효량의 고미제를 포함하는 제형 내의 길항제를 조합하는 것을 포함하는 약학적 제형의 제조방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 고미제는 오피오이드 진통제와 함께 적어도 부분적으로 상호분산된 것임을 특징으로 하는 방법.
  25. 진통적으로 유효량의 오피오이드 진통약; 길항제; 및 제형이 손상된 후 투여시 남용자에게 쓴 맛을 줄 수 있는 유효량의 고미제로써 제형을 제조하는 것을 포함하는 오피오이드 진통약의 경구용 제형의 남용 방지 방법.
  26. 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 제형이 손상된 후 투여시 남용자에게 불쾌한 기분을 줄 수 있는 유효량의 자극제를 포함하는 경구용 제형.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 캡사이신, 캡사이신 유사체 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 레진이페라토신, 틴야토신, 헵타놀이소부틸아미드, 헵타놀 구아이아실아미드, 다른 이소부틸아미드 또는 구아이아실아미드, 디하이드로캡사이신, 호모바닐릴 옥틸에스터, 노나노닐 바닐릴아미드 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 캡사이신 유사체인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  29. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 캡사이신(capsaicin)인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  30. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 바닐릴아미드(vanillylamide)인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  31. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 격리된 형태인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  32. 제 26항에 있어서, 상기 길항제는 격리된 형태인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  33. 제 26항에 있어서, 상기 자극제와 길항제는 모두 격리된 형태인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  34. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 전체 제형 중 0.00125 내지 50 중량%의 함량인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  35. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 전체 제형 중 1 내지 7.5 중량%의 함량인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  36. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 전체 제형 중 1 내지 5 중량%의 함량인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  37. 제 26항에 있어서, 추가로 약학적으로 용인된 부형제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 부형제는 서방성 부형제인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  39. 제 37항에 있어서, 상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여된 후 적어도 약 12시간 동안 진통 효과를 제공하는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  40. 제 26항에 있어서, 상기 자극제는 오피오이드 진통제와 적어도 부분적으로 상호분산된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  41. 제 26항에 있어서, 상기 제형은 조합을 경구로 투여했을 때, 진통적으로 유효하지만, 상기 치료학적으로 유효량과 동일하게 또는 더 많은 양으로 투여될 때는, 신체 의존성 인간 환자에 있어서 기피성을 나타내는 오피오이드 효능제에 대한오피오이드 길항제의 비율을 갖는 것임을 특징으로 하는 제형.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제에 대한 오피오이드 길항제의 비율은 진통 효과를 유지하지만, 상기 오피오이드 길항제를 함유하지 않고 인간 환자에게 투여될 때에는, 오피오이드 진통약의 동일한 치료량에 비해 오피오이드 효능제의 진통 효과는 증가되지 않는 것임을 특징으로 하는 제형.
  43. 제 26항에 있어서, 상기 길항제는 항-진통제, 통각과민, 이상흥분, 신체 의존성, 내성 및 이들의 어떤 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상기 오피오이드 효능제의 부작용을 경감시킬 수 있는 함량인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  44. 제 26항에 있어서, 도스 주기 동안 방출된 길항제의 함량은 오피오이드 효능제의 진통 효능을 증진시키는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  45. 제 26항에 있어서, 상기 방출성 오피오이드 수용체 길항제의 함량은 오피오이드 효능제의 함량보다 100 내지 1000 배 적은 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  46. 제 26항의 경구용 제형을 인간환자에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법.
  47. 치료유효량의 오피오이드 진통약; 및 제형이 손상된 후 투여시 남용자에게 쓴 맛을 줄 수 있는 유효량의 자극제를 포함하는 제형 내의 길항제를 조합하는 것을 포함하는 약학적 제형의 제조방법.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 자극제는 오피오이드 진통약과 적어도 부분적으로 상호분산된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  49. 치료유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 제형이 손상된 후 투여시 남용자에게 불쾌한 기분을 줄 수 있는 유효량의 자극제로서 제형을 제조하는 것을 포함하는 오피오이드 진통약의 남용 방지 방법.
  50. 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약, 오피오이드 길항제, 및 1종 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 부형제를 포함하는 경구용 제형으로;
    상기 제형은, 추가로 제형이 분쇄되고, 0.5 내지 10ml의 수성 액체와 혼합될 때, 형성된 용융 혼합물에 비경구 및 코를 통하여 투여되는 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 투여용으로는 부적합한 점도를 줄 수 있는 유효량의 겔화제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 부형제는 서방성 물질을 포함하고, 상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여됐을 때, 적어도 12시간 동안 진통 완화를 제공하는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  52. 제 50항에 있어서, 상기 겔화제는 서방성 물질을 포함하며, 상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여됐을 때, 적어도 12시간 동안 진통 완화를 제공하는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  53. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 레버판올, 메페리딘, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 약학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  54. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 몰핀 또는 약학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  55. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 하이드로몰폰 또는 약학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  56. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 하이드로코돈 또는 약학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  57. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 옥시코돈 또는 약학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  58. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 코데인 또는 약학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  59. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 옥시몰폰 또는 약학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  60. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약에 대한 상기 겔화제의 비율은 1:40 내지 40:1인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  61. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약에 대한 상기 겔화제의 비율은 1:1 내지 30:1인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  62. 제 50항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약에 대한 상기 겔화제의 비율은 2:1 내지 10:1인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  63. 제 50항에 있어서, 상기 겔화제는 설탕, 알콜 유래 설탕, 셀룰로즈 유도체, 검, 계면활성제, 에멀젼화제, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  64. 제 50항에 있어서, 상기 겔화제는 펙틴(pectin)인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  65. 제 50항에 있어서, 상기 겔화제는 잔탄 검인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  66. 제 50항에 있어서, 상기 부적합한 점도는 1 내지 3ml의 수성 액체가 상기 분쇄된 제형과 혼합될 때 달성되는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  67. 치료유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 1종 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 부형제로 제형을 제조하되;
    여기서, 상기 제형은 추가로, 제형이 분쇄되고, 0.5 내지 10ml의 수성 액체와 혼합될 때, 형성된 용융 혼합물에 비경구 및 코를 통하여 투여되는 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 투여용으로는 부적합한 점도를 줄 수 있는 유효량의 겔화제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 오피오이드 진통약의 경구용 제형의 남용 방지 방법.
  68. 제 67항에 있어서, 상기 부형제는 서방성 물질을 포함하고, 상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여됐을 때, 적어도 12시간 동안 효과적인 진통 완화를 제공하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 67항에 있어서, 상기 겔화제는 서방성 물질을 포함하고, 상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여됐을 때, 적어도 12시간 동안 효과적인 진통 완화를 제공하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 67항에 있어서, 상기 수성 액체 0.5 내지 10ml의 첨가는, 상기 용융 혼합물이 적어도 60cP 이상의 점도를 갖도록 하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 67항에 있어서, 상기 오피오이드 진통약은 몰핀, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 코데인, 레버판올, 메페리딘, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 옥시몰폰, 약학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 67항에 있어서, 상기 겔화제는 설탕, 알콜 유래 설탕, 셀룰로즈 유도체, 검, 계면활성제, 에멀젼화제, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  73. 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 1종 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 부형제를 포함한 제형으로,
    여기서, 상기 제형은 추가로, 제형이 분쇄되고, 0.5 내지 10ml의 수성 액체와 혼합된 다음 가열될 때, 형성된 용융 혼합물에 비경구 및 코를 통하여 투여되는 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 투여용으로는 부적합한 점도를 줄 수 있는 유효량의 겔화제를 포함하며,
    상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여했을 때, 적어도 12시간 동안 진통 완화를 제공하는 것임을 특징으로 하는 방출조절성 경구용 제형.
  74. 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 1종 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 부형제로써 제형을 제조하되,
    여기서, 상기 제형은 추가로 제형이 분쇄되고, 0.5 내지 10ml의 수성 액체와 혼합된 다음 가열될 때, 형성된 용융 혼합물에 비경구 및 코를 통하여 투여되는 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 투여용으로는 부적합한 점도를 줄 수 있는 유효량의 겔화제를 포함하며,
    상기 제형은 인간 환자에게 경구 투여했을 때, 적어도 12시간 동안 진통 완화를 제공하는 것임을 특징으로 하는 방출조절성 경구용 제형의 남용 방지 방법.
  75. 인간 환자에게 경구 투여했을 때, 적어도 12시간 동안 진통 완화를 제공하도록 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 약학적으로 용인된 부형제를 환자에게 투여하는 것을 포함하되,
    상기 제형은 추가로 제형이 분쇄되고, 0.5 내지 10ml의 수성 액체와 혼합된 다음 가열될 때, 형성된 용융 혼합물에 비경구 및 코를 통하여 투여되는 것으로 구성된 그룹으로부터 선택된 투여용으로는 부적합한 점도를 줄 수 있는 유효량의 겔화제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 통증 치료 방법.
  76. 제 50항에 있어서, 상기 길항제는 격리된 형태인 것임을 특징으로 하는 제형.
  77. 제 50항에 있어서, 상기 길항제는 항-진통제, 통각과민, 이상흥분, 신체 의존성, 내성 및 이들의 어떤 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상기 오피오이드 효능제의 부작용을 경감시킬 수 있는 함량인 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  78. 제 50항에 있어서, 도스 주기 동안 방출된 길항제의 함량은 오피오이드 효능제의 진통 효능을 증진시키는 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  79. 제 50항에 있어서, 상기 방출성 오피오이드 수용체 길항제의 함량은 오피오이드 효능제의 함량보다 100 내지 1000 배 적은 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
  80. 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 제형이손상된 후, 남용자에게 코의 통로를 통하여 투여시 코에 흡수되기에 부적절한 점도를 줄 수 있는 유효량의 겔화제를 포함하는 경구용 제형.
  81. 치료학적으로 유효량의 오피오이드 진통약; 오피오이드 길항제; 및 제형이 손상된 후, 비경구 투여용으로는 부적절한 점도를 줄 수 있는 유효량의 겔화제를 포함하는 경구용 제형.
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