EA032465B1 - Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления - Google Patents

Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления Download PDF

Info

Publication number
EA032465B1
EA032465B1 EA201600100A EA201600100A EA032465B1 EA 032465 B1 EA032465 B1 EA 032465B1 EA 201600100 A EA201600100 A EA 201600100A EA 201600100 A EA201600100 A EA 201600100A EA 032465 B1 EA032465 B1 EA 032465B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
pharmaceutical dosage
particles
active substance
pharmacologically active
Prior art date
Application number
EA201600100A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600100A1 (ru
Inventor
Клаус Венинг
Лутц Барншайд
Зебастиан Швир
Аня Гайсслер
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48783054&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032465(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of EA201600100A1 publication Critical patent/EA201600100A1/ru
Publication of EA032465B1 publication Critical patent/EA032465B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C51/00—Shaping by thermoforming, i.e. shaping sheets or sheet like preforms after heating, e.g. shaping sheets in matched moulds or by deep-drawing; Apparatus therefor
    • B29C51/002—Shaping by thermoforming, i.e. shaping sheets or sheet like preforms after heating, e.g. shaping sheets in matched moulds or by deep-drawing; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/001—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations
    • B29C48/0011—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations combined with compression moulding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
    • B29C48/05—Filamentary, e.g. strands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2023/00—Use of polyalkenes or derivatives thereof as moulding material
    • B29K2023/04—Polymers of ethylene
    • B29K2023/08—Copolymers of ethylene
    • B29K2023/083—EVA, i.e. ethylene vinyl acetate copolymer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0085—Copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к защищенной от применения не по назначению пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, и этиленвинилацетатный (ЭВА) полимер, которая обеспечивает устойчивость к экстракции растворителем, устойчивость к измельчению и устойчивость к сбросу дозы в водный этанол.

Description

Изобретение относится к защищенной от применения не по назначению пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, и этиленвинилацетатный (ЭВА) полимер, которая обеспечивает устойчивость к экстракции растворителем, устойчивость к измельчению и устойчивость к сбросу дозы в водный этанол.
Область техники изобретения
Изобретение относится к защищенной от применения не по назначению пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, и этиленвинилацетатный (ЭВА) полимер, где указанная лекарственная форма обеспечивает устойчивость к экстракции растворителем, устойчивость к измельчению и устойчивость к сбросу дозы в водный этанол.
Предпосылки создания изобретения
Большое количество фармацевтически активных веществ обладают потенциалом для злоупотребления или применения не по назначению, т.е. они могут применяться для получения действия, которое не соответствует их предписанному применению. Так, например, опиоидами, которые демонстрируют отличную эффективность для преодоления сильной и очень сильной боли, часто злоупотребляют для того, чтобы вызвать состояние эйфории, подобное опьянению. В частности, соответственно злоупотребляют активными веществами, которые имеют психотропное действие.
Для того чтобы получить возможность злоупотребления, соответствующие фармацевтические лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы, раздрабливают, например, они измельчаются лицом, злоупотребляющим наркотиками, из полученного таким образом порошка экстрагируют активное вещество, предпочтительно применяя водную жидкость, и затем необязательно фильтруют через хлопковую вату или целлюлозную вату, полученный раствор вводят парентерально, в частности внутривенно. Этот вид приёма приводит даже к более быстрому распространению активного вещества в организме по сравнению с пероральным применением, с желаемым для злоупотребляющего наркотиками лица результатом, а именно эмоциональным и физическим подъёмом. Такой подъём или такое подобное опьянению состояние эйфории также достигается, если порошкообразную фармацевтическую лекарственную форму вводят назально, т. е. втягивают носом.
Для предотвращения злоупотребления лекарственными средствами были разработаны различные концепции.
Было предложено включать в фармацевтические лекарственные формы вызывающие отвращение вещества и/или антагонисты, таким образом, что они производят свое вызывающее отвращение и/или антагонизирующее действие только тогда, когда нарушается целостность фармацевтических лекарственных форм. Однако присутствие таких вызывающих отвращение веществ в принципе является нежелательным, и существует необходимость в обеспечении достаточной защищенности от применения не по назначению, не задействуя при этом вызывающие отвращение вещества и/или антагонисты.
Другая концепция предотвращения злоупотребления основывается на механических свойствах фармацевтических лекарственных форм, в частности на повышенном пределе прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию). Основное преимущество таких фармацевтических лекарственных форм состоит в том, что измельчение, в частности превращение в порошок, с помощью традиционных средств, таких как измельчение в ступке или дробление с помощью молотка, является невозможным или, по меньшей мере, значительно утруднено. Так, превращение в порошок, необходимое для злоупотребления фармацевтическими лекарственными формами с помощью средств, которые обычно доступны потенциальному лицу, злоупотребляющему наркотиками, предотвращается или, по меньшей мере, усложняется. Такие фармацевтические лекарственные формы являются полезными для предотвращения злоупотребления фармакологически действующим веществом, которое содержится в них, так как они не могут быть превращены в порошок с помощью традиционных средств и, таким образом, не могут вводиться в порошкообразном виде, например, назально. Механические свойства, в частности высокий предел прочности на разрыв, указанных фармацевтических лекарственных форм придает им защиту от применения не по назначению. В связи с такими защищенными от применения не по назначению фармацевтическими лекарственными формами могут быть упомянуты, например, АО 2005/016313, АО 2005/016314, АО 2005/063214, АО 2005/102286, АО 2006/002883, АО 2006/002884, АО 2006/002886, АО 2006/082097, АО 2006/082099 и АО 2009/092601.
Кроме нарушения целостности фармацевтических лекарственных форм с целью злоупотребления лекарственными веществами, которые содержатся в них, в последнее время растет обеспокоенность относительно потенциального воздействия сопутствующего введения этанола после высвобождения ίη νίνο лекарственных веществ из пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением (сброс дозы). Лекарственные формы с контролированным или модифицированным высвобождением обычно содержат более высокое количество фармакологически действующего вещества по сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением. Если часть лекарственной формы с контролированным высвобождением легко разрушить, то в результате получают потенциальное повышение внешнего воздействия на действующее вещество препарата и возможные проблемы с защищенностью. Для того чтобы улучшить защищенность и сделать невозможным преднамеренное нарушение целостности (например, растворение фармацевтической лекарственной формы с контролированным высвобождением в этаноле для того, чтобы извлечь лекарственное вещество), может быть полезным уменьшение растворения в этаноле фракций модифицированного высвобождения таких лекарственных форм. Соответственно, существует необходимость в разработке новых лекарственных форм, имеющих пониженный
- 1 032465 потенциал сброса дозы в спирт.
Свойства указанных фармацевтических лекарственных форм предшествующего уровня техники, однако, не являются удовлетворительными в любом отношении.
С. Уегуае! и др., Еиг. 1. Рйагт. Вюрйагт. 77, 2011, 297-305 раскрывают этиленвинилацетат в качестве матрицы для пероральных лекарственных форм с замедленным высвобождением, которые содержат метопролола тартрат в качестве фармакологически действующего вещества, которую получают посредством экструзии горячего расплава. С. Уегуае! и др., Еиг. 1. Рйагт. Вюрйагт. 82, 2012, 526-533 раскрывает замедленное высвобождение метопролола тартрата из экструдированных из горячего расплава вяжущих веществ на основе этиленвинилацетата и полиэтиленоксида. В. Згеешуака Као и др., Ιηάίηη 1. Рйагт. 8οί. 65, 2003, 496-502 раскрывают способ изготовления спеченной матрицы таблеток рифампицина с сополимером этилена и винилацетата для управления скоростью высвобождения. Однако указанные ссылки абсолютно умалчивают о возможности изготовления защищенных от применения не по назначению фармацевтических лекарственных форм из этиленвинилацетатных (ЭВА) полимеров.
\νϋ 2009/051819 А1 раскрывают имплантаты для доставки терапевтических веществ, таких как опиоиды, и изготовление и применение таких имплантатов. νθ 03/070191 А1 раскрывает устройство для трансдермальной доставки, которое считается защищенным от применения не по назначению, и содержит опиоид или его фармацевтически приемлемую соль, а также антагонист ацил опиоида или его фармацевтически приемлемую соль.
Задача изобретения состоит в обеспечении защищенных от применения не по назначению и защищенных от сброса дозы пероральных фармацевтических лекарственных форм, содержащих фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, которые имеют преимущества по сравнению с фармацевтическими лекарственными формами предшествующего уровня техники.
Указанная задача была достигнута посредством формулы изобретения.
Было неожиданно выявлено, что может быть изготовлена фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный (ЭВА) полимер и фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, где указанная фармацевтическая лекарственная форма демонстрирует устойчивость к нарушению целостности, особенно в отношении устойчивости к экстракции фармакологически действующего вещества, с помощью растворителей, устойчивости к измельчению фармацевтической лекарственной формы, соответственно, и устойчивости к сбросу дозы фармакологически действующего вещества в водный этанол.
Первый аспект изобретения относится к защищенной от применения не по назначению пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, которое представляет собой опиоид, стимулятор или их физиологически приемлемую соль, и этиленвинилацетатный (ЭВА) полимер, которая обеспечивает устойчивость к экстракции растворителем, устойчивость к измельчению и устойчивость к сбросу дозы в водный этанол, причем лекарственная форма является экструдированной из горячего расплава.
Как его используют здесь, термин фармацевтическая лекарственная форма относится к фармацевтической единице, которая содержит фармакологически действующее вещество и которую обычно вводят пациенту или которую пациент принимает. Она может прессоваться или формоваться в процессе ее изготовления, и при этом она может быть практически любого размера, формы, массы и цвета.
Фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно является твёрдой или мягкой.
Примеры фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением включают таблетки, капсулы, драже, гранулы, пеллеты, порошки для приготовления принимаемого внутрь раствора и шипучие таблетки, порошки и подобное.
Большинство фармацевтических лекарственных форм предназначены для глотания целиком и, соответственно, фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением разработаны для перорального применения.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является монолитной. В указанном отношении монолитная предпочтительно означает то, что фармацевтическая лекарственная форма сформирована или составлена из материала без соединений или бороздок или состоит из или представляет собой лекарственную форму для однократного введения.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением состоит из множества частиц, т.е. содержит множество частиц. Преимуществом фармацевтических лекарственных форм, состоящих из множества частиц, является то, что частицы могут быть смешаны в разных количествах, в результате чего получают фармацевтические лекарственные формы с разным содержанием действующего вещества.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть упомянута как лекарственная форма ΜϋΡδ (ти111р1е иш! ре11е! 5У51ст - таблетка из микрокапсул с активным веществом, мулътипартикулярная система доставки). Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит все ингредиенты в плотной компактной единице дозирования, которая по сравнению с капсулами имеет сравнительно высокую плотность. В указанных случаях фар
- 2 032465 мацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно содержат элементы, имеющие разную морфологию и свойства, а именно частицы, содержащие лекарственное вещество, и материал внешней матрицы, где частицы образуют дисперсную фазу в пределах материала внешней матрицы. Составные компоненты материала внешней матрицы предпочтительно отличаются от составных компонентов частиц, содержащих лекарственное вещество. Предпочтительно материал внешней матрицы не содержит ни фармакологически действующего вещества, которое имеет психотропное действие, ни ЭВА полимера.
Обычно частицы имеют механические свойства, которые отличаются от механических свойств материала внешней матрицы. Предпочтительно частицы имеют более высокую механическую прочность, чем материал внешней матрицы. Предпочтительно частицы можно визуализировать с помощью традиционных средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса твёрдого тела, растровая электронная микроскопия, терагерцевая спектроскопия и подобные.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеет общую массу в диапазоне, который составляет 0,01-1,5 г, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 0,05-1,2 г, еще более предпочтительно в диапазоне, который составляет 0,1-1,0 г, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 0,2-0,9 г, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 0,3-0,8 г. Общая масса фармацевтической лекарственной формы находится в пределах диапазона, который составляет 350±300 мг, более предпочтительно 350±250 мг, еще более предпочтительно 350±200 мг, даже более предпочтительно 350± 150 мг, наиболее предпочтительно 350±100 мг и, в частности, 350±50 мг. Предпочтительно общая масса фармацевтической лекарственной формы находится в пределах диапазона, который составляет 500±450 мг, более предпочтительно 500±300 мг, еще более предпочтительно 500±200 мг, даже более предпочтительно 500±150 мг, наиболее предпочтительно 500±100 мг и, в частности, 500±50 мг.
Когда фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является монолитной, она предпочтительно имеет протяжение в любом направлении, которое составляет по меньшей мере 2,0 мм, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 мм, еще более предпочтительно по меньшей мере 3,0 мм, даже более предпочтительно по меньшей мере 3,5 мм, даже более предпочтительно по меньшей мере 4,0 мм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 4,5 мм и, в частности, по меньшей мере 5,0 мм. Предпочтительно когда лекарственная форма является монолитной, она имеет протяжение в любом направлении, которое составляет больше чем 2,0 мм.
Для целей описания в любом направлении предпочтительно означает в каждом направлении в трёхмерном измерении.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может необязательно содержать покрытие, например поверхностное покрытие. Покрытие предпочтительно наносят после формирования фармацевтической лекарственной формы. Покрытие может наноситься до или после процесса отверждения. Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно покрывают плёночной оболочкой из традиционных композиций плёночного покрытия. Подходящие материалы покрытия являются коммерчески доступными, например, под торговыми марками Орабгу® и Еибгадй®.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением включает матрицу пролонгированного высвобождения.
Матрица пролонгированного высвобождения, в свою очередь, предпочтительно содержит ЭВА полимер в качестве материала матрицы пролонгированного высвобождения и необязательно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения.
Фармакологически действующее вещество предпочтительно заключено в матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер. Предпочтительно фармакологически действующее вещество распределено в матрице пролонгированного высвобождения.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает пролонгированное высвобождение фармакологически действующего вещества. Особенно предпочтительно матрица пролонгированного высвобождения, содержащая ЭВА полимер, обеспечивает пролонгированное высвобождение фармакологически действующего вещества, которое заключено в ней.
В предпочтительном варианте осуществления (I) фармакологически действующее вещество заключено в матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер; и/или (II) фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает пролонгированное высвобождение фармакологически действующего вещества.
Когда фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является монолитной и содержит матрицу пролонгированного высвобождения, матрица пролонгированного высвобождения предпочтительно формирует оболочку фармацевтической лекарственной формы.
Когда фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением состоит из множества частиц, например частиц в виде гранул, то частицы предпочтительно содержат матрицу пролонгиро
- 3 032465 ванного высвобождения и по меньшей мере часть общего количества фармакологически действующего вещества, которое содержится в фармацевтической лекарственной форме. Предпочтительно все частицы содержат общее количество фармакологически действующего вещества, которое содержится в фармацевтической лекарственной форме.
Когда фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть упомянута как лекарственная форма МПР8, которая предпочтительно содержит частицы, содержащие лекарственное вещество, и материал внешней матрицы, то материал внешней матрицы не является составным компонентом матрицы пролонгированного высвобождения, должен отличаться от материала матрицы пролонгированного высвобождения и необязательно представляет собой дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением.
Для целей описания термин частица относится к дискретной массе материала, которая является твёрдой, например, при температуре 20°С, или при комнатной температуре, или температуре окружающей среды. Предпочтительно частица является твёрдой при температуре 20°С. Предпочтительно частицы являются цельными. Предпочтительно фармакологически действующее вещество и ЭВА полимер однородно равномерно распределены в частицах таким образом, что частицы не содержат каких-либо частей, где либо фармакологически действующее вещество присутствует при отсутствии ЭВА полимера, либо ЭВА полимер присутствует при отсутствии фармакологически действующего вещества.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, она предпочтительно содержит множество, т. е. совокупность частиц, содержащих фармакологически действующее вещество (содержащих лекарственное вещество частиц), и может необязательно дополнительно включать частицы, которые не содержат какого-либо фармакологически действующего вещества (не содержащие лекарственного вещества частицы).
Фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно содержит по большей мере 10, более предпочтительно по большей мере 9, еще более предпочтительно по большей мере 8, даже более предпочтительно по большей мере 7, даже более предпочтительно по большей мере 6, наиболее предпочтительно по большей мере 5 и, в частности, по большей мере 4, или 3, или 2 частицы, содержащие лекарственное вещество. Фармацевтическая лекарственная форма может предпочтительно содержать по меньшей мере 2, более предпочтительно по меньшей мере 4, еще более предпочтительно по меньшей мере 6, даже более предпочтительно по меньшей мере 8, даже более предпочтительно по меньшей мере 10, наиболее предпочтительно по меньшей мере 15 и, в частности, по меньшей мере 20 или по меньшей мере 100 или по меньшей мере 1000 частиц, содержащих лекарственное вещество.
Частицы предпочтительно имеют макроскопический размер, обычно их средний диаметр находится в пределах диапазона, который составляет от 100 до 2000 мкм, предпочтительно 200-1500 мкм, более предпочтительно 300-1500 мкм, еще более предпочтительно 400-1500 мкм, наиболее предпочтительно 500-1500 мкм и, в частности, 600-1500 мкм. Предпочтительно частицы в фармацевтической лекарственной форме имеют средний размер частиц, который составляет по меньшей мере 50 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм, еще более предпочтительно по меньшей мере 150 мкм или по меньшей мере 200 мкм, даже более предпочтительно по меньшей мере 250 мкм или по меньшей мере 300 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 400 мкм или по меньшей мере 500 мкм и, в частности, по меньшей мере 550 мкм или по меньшей мере 600 мкм. Предпочтительно частицы в фармацевтической лекарственной форме имеют средний размер частиц, который составляет по меньшей мере 700 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 800 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 900 мкм и, в частности, по меньшей мере 1000 мкм.
Предпочтительно фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением содержат частицы в виде дисперсной фазы, т. е. частицы образуют дисперсную фазу в материале внешней матрицы, который, в свою очередь, предпочтительно образует дисперсионную среду. В указанном отношении дисперсная фаза означает то, что не все без исключения частицы находятся в тесном контакте с другими частицами, но при этом частицы, по меньшей мере частично, отделены друг от друга материалом внешней матрицы, в которой частицы заключены. Другими словами, в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением частицы предпочтительно не образуют единую сплошную массу.
Предпочтительно когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, то содержание частиц в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 90 мас.%, еще более предпочтительно по большей мере 85 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 75 мас.% и, в частности, по большей мере 70 мас.%, из расчёта общей массы фармацевтических лекарственных форм.
Если фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, предпочтительно содержание частиц в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере 10 мас.%, по меньшей мере 15 мас.%, по меньшей мере 20 мас.% или по меньшей мере 25 мас.%; более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 35 мас.%, по меньшей мере 40 мас.% или по меньшей мере 45 мас.%; наиболее предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, по
- 4 032465 меньшей мере 55 мас.%, по меньшей мере 60 мас.% или по меньшей мере 65 мас.% и, в частности, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 75 мас.%, по меньшей мере 80 мас.% или по меньшей мере 85 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, то форма частиц особо не ограничена. Поскольку частицы предпочтительно изготавливают с помощью экструзии горячего расплава, то преимущественные частицы, которые присутствуют в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, как правило, являются цилиндрическими по форме. По этой причине диаметром таких частиц является диаметр их круглого поперечного сечения. Цилиндрическая форма является результатом процесса экструзии, где диаметр круглого поперечного сечения зависит от экструзионной головки, и длина цилиндров зависит от длины нарезки, в соответствии с которой экструдированную заготовку материала нарезают на куски, которые предпочтительно имеют более или менее определенную заранее длину.
Обычно, соотношение сторон упоминается как важная величина сферической формы. Соотношение сторон определяют как соотношение максимального диаметра (бмакс) и его ортогонального диаметра Фере. Для сферических частиц соотношение сторон имеет значения, составляющие выше 1. Чем меньше значение, тем более сферичной является частица. Соотношение сторон частиц составляет по большей мере 1,40, более предпочтительно по большей мере 1,35, еще более предпочтительно по большей мере 1,30, даже более предпочтительно по большей мере 1,25, даже более предпочтительно по большей мере 1,20, наиболее предпочтительно по большей мере 1,15 и, в частности, по большей мере 1,10. Предпочтительно соотношение сторон частиц составляет по меньшей мере 1,10, более предпочтительно по меньшей мере 1,15, еще более предпочтительно по меньшей мере 1,20, даже более предпочтительно по меньшей мере 1,25, даже более предпочтительно по меньшей мере 1,30, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1,35 и, в частности, по меньшей мере 1,40.
Предпочтительные частицы имеют среднюю длину и средний диаметр, которые составляет приблизительно 1000 мкм или менее. Когда частицы изготавливают с помощью экструзии, длина частиц представляет собой размер частиц, который является параллельным направлению экструзии. Диаметр частиц представляет собой наибольший размер, который является перпендикулярным направлению экструзии.
Особенно предпочтительные частицы имеют средний диаметр, который составляет менее чем приблизительно 2000 мкм, более предпочтительно менее чем приблизительно 1000 или 800 мкм, еще более предпочтительно который составляет менее чем приблизительно 650 мкм. Особенно предпочтительные частицы имеют средний диаметр, который составляет менее чем 700 мкм, в частности, менее чем 600 мкм, еще более предпочтительно менее чем 500 мкм, например менее чем 400 мкм. Особенно предпочтительные частицы имеют средний диаметр в диапазоне, который составляет 200-1500 мкм, более предпочтительно 400-800 мкм, еще более предпочтительно 450-700 мкм, даже более предпочтительно 500-650 мкм, например приблизительно 500-600 мкм. Дополнительные предпочтительные частицы имеют средний диаметр, который находится в диапазоне между приблизительно 300 и приблизительно 400 мкм, в диапазоне между приблизительно 400 и 500 мкм, в диапазоне между приблизительно 500 и 600 мкм или в диапазоне между 600 и 700 мкм или в диапазоне между 700 и 800 мкм.
Частицы, которые присутствуют в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, имеют среднюю длину в диапазоне, который составляет 500-5000 мкм, более предпочтительно 750-4600 мкм, еще более предпочтительно 1000-4200 мкм, даже более предпочтительно 1250-3800 мкм, даже более предпочтительно 1500-3400 мкм, наиболее предпочтительно 1750-3200 мкм и, в частности, 2000-3000 мкм. Частицы, которые присутствуют в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, предпочтительно имеют среднюю длину, которая составляет менее чем приблизительно 4000 мкм, более предпочтительно менее чем приблизительно 3000 мкм, еще более предпочтительно менее чем приблизительно 2000 мкм, например длину, которая составляет приблизительно 1800 мкм, приблизительно 1600 мкм, приблизительно 1400 мкм, приблизительно 1200 мкм или приблизительно 1000 мкм.
Частицы, которые присутствуют в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, имеют среднюю длину в диапазоне, который составляет 200-1000 мкм, более предпочтительно 400-800 мкм, еще более предпочтительно 450-700 мкм, даже более предпочтительно 500-650 мкм, например приблизительно 500-600 мкм. Предпочтительно частицы, которые присутствуют в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, имеют среднюю длину, которая составляет менее чем приблизительно 1000 мкм, более предпочтительно менее чем приблизительно 800 мкм, еще более предпочтительно менее чем приблизительно 650 мкм, например длину, которая составляет приблизительно 800 мкм, приблизительно 700 мкм, приблизительно 600 мкм, приблизительно 500 мкм, приблизительно 400 мкм или приблизительно 300 мкм. Особенно предпочтительные частицы имеют среднюю длину, которая составляет менее чем 700 мкм, в частности, менее чем 650 мкм, еще более предпочтительно менее чем 550 мкм, например менее чем 450 мкм.
Минимальная средняя длина частиц определяется на стадии нарезания и может, например, составлять 4,0, 3,0, 2,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 или 0,2 мм.
- 5 032465
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является монолитной и имеет протяженность в любом направлении по меньшей мере 2,0 мм или состоит из множества частиц, где отдельные частицы, содержащие лекарственное вещество, имеют протяженность в любом направлении, которое составляет по меньшей мере 2,0 мм.
Размер частиц может быть определен посредством любого традиционного метода, известного в уровне техники, например посредством рассеяния лазерного излучения, ситового анализа, оптической микроскопии или анализа изображений.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, частицы могут быть не покрыты плёночной оболочкой или покрыты плёночной оболочкой. Частицы необязательно могут быть обеспечены, частично или полностью, традиционным покрытием. Частицы предпочтительно покрывают плёночной оболочкой из традиционных композиций плёночного покрытия. Подходящие материалы покрытия являются коммерчески доступными, например, под торговыми марками Орайгу® и Еийгадй®.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, частицы содержат, по меньшей мере, фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, и ЭВА полимер, предпочтительно матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер в качестве материала матрицы пролонгированного высвобождения, и необязательно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения. При этом предпочтительно, если частицы дополнительно содержат дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как замедлители окисления и пластификаторы.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, то частицы, например, могут свободно размещаться в капсуле, или частицы могут быть включены в материал внешней матрицы. С точки зрения макроскопии, материал внешней матрицы предпочтительно образует дисперсионную среду, в которой заключены частицы в виде дисперсной фазы.
Предпочтительно материал внешней матрицы предпочтительно представляет собой однородную сплошную массу, предпочтительно однородную смесь твёрдых составных компонентов, в которой заключены частицы, пространственно отделяя таким образом частицы друг от друга. В то время, когда является возможным, что поверхности частиц контактируют или, по меньшей мере, находятся в непосредственной близости друг с другом, совокупность частиц предпочтительно не может быть упомянута как единая непрерывная сплошная масса внутри фармацевтической лекарственной формы.
Другими словами, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, и частицы содержатся в материале внешней матрицы, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно включает частицы в качестве объёмного(ых) элемента(ов) первого типа, в котором содержатся фармакологически действующее вещество и ЭВА полимер, и материал внешней матрицы в качестве объёмного элемента второго типа, который отличается от материала, который образует частицы, предпочтительно не содержит ни фармакологически действующего вещества, ни ЭВА полимера.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц и частицы содержатся в материале внешней матрицы, то соответственное отношение массы частиц к массе материала внешней матрицы не имеет особых ограничений. Предпочтительно указанное соответственное отношение массы находится в пределах диапазона, который составляет 1:1,00±0,75, более предпочтительно 1:1,00±0,50, еще более предпочтительно 1:1,00±0,40, даже более предпочтительно 1:1,00±0,30, наиболее предпочтительно 1:1,00±0,20 и, в частности, 1:1,00±0,10.
Предпочтительно содержание материала внешней матрицы составляет по меньшей мере 2,5 мас.%, по меньшей мере 5 мас.%, по меньшей мере 7,5 мас.% или по меньшей мере 10 мас.%; по меньшей мере
12.5 мас.%, по меньшей мере 15 мас.%, по меньшей мере 17,5 мас.% или по меньшей мере 20 мас.%; по меньшей мере 22,5 мас.%, по меньшей мере 25 мас.%, по меньшей мере 27,5 мас.% или по меньшей мере 30 мас.%; по меньшей мере 32,5 мас.%, по меньшей мере 35 мас.%, по меньшей мере 37,5 мас.% или по меньшей мере 40 мас.%; более предпочтительно по меньшей мере 42,5 мас.%, по меньшей мере 45 мас.%, по меньшей мере 47,5 мас.% или по меньшей мере 50 мас.%; еще более предпочтительно по меньшей мере 52,5 мас.%, по меньшей мере 55 мас.%, по меньшей мере 57,5 мас.% или по меньшей мере 60 мас.%; даже более предпочтительно по меньшей мере 62,5 мас.%, по меньшей мере 65 мас.%, по меньшей мере 67,5 мас.% или по меньшей мере 60 мас.%; наиболее предпочтительно по меньшей мере
72.5 мас.%, по меньшей мере 75 мас.%, по меньшей мере 77,5 мас.% или по меньшей мере 70 мас.% и, в частности, по меньшей мере 82,5 мас.%, по меньшей мере 85 мас.%, по меньшей мере 87,5 мас.% или по меньшей мере 90 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно содержание материала внешней матрицы составляет по большей мере 90 мас.%, по большей мере 87,5 мас.%, по большей мере 85 мас.% или по большей мере 82,5 мас.%; более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, по большей мере 77,5 мас.%, по большей мере 75 мас.% или по большей мере 72,5 мас.%; еще более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, по большей мере 67,5 мас.%, по большей мере 65 мас.% или по большей мере 62,5 мас.%; даже более предпочтительно по
- 6 032465 большей мере 60 мас.%, по большей мере 57,5 мас.%, по большей мере 55 мас.% или по большей мере
52,5 мас.%; наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.%, по большей мере 47,5 мас.%, по большей мере 45 мас.% или по большей мере 42,5 мас.% и, в частности, по большей мере 40 мас.%, по большей мере 37,5 мас.% или по большей мере 35 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно материал внешней матрицы представляет собой смесь, предпочтительно однородную смесь, которая составляет, по меньшей мере, смесь двух разных составных компонентов, более предпочтительно составляет, по меньшей мере, смесь трёх разных составных компонентов. В предпочтительном варианте осуществления все составные компоненты материала внешней матрицы однородно распределены в дисперсионной среде, которая образована материалом внешней матрицы.
Предпочтительно материал внешней матрицы также обеспечивают в виде частиц, т.е. в ходе изготовления фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением, составные компоненты материала внешней матрицы предпочтительно превращают в частицы, впоследствии смешивают с частицами, которые содержат фармакологически действующее вещество и ЭВА полимер, и затем прессуют в фармацевтические лекарственные формы.
Предпочтительно средний размер частиц материала внешней матрицы находится в пределах диапазона, который составляет ±60%, более предпочтительно ±50%, еще более предпочтительно ±40%, даже более предпочтительно ±30%, наиболее предпочтительно ±20% и, в частности, ±10% от среднего размера частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество и ЭВА полимер.
Частицы материала внешней матрицы могут быть получены с помощью традиционных способов изготовления агрегатов и агломератов из порошковых смесей, таких как грануляция и компактирование.
Предпочтительно смесь всех составных компонентов материала внешней матрицы смешивают и предварительно компактируют, получая, таким образом, предварительно компактированный материал внешней матрицы.
Материал внешней матрицы предпочтительно не содержит какого-либо фармакологически действующего вещества.
Предпочтительно материал внешней матрицы содержит наполнитель или связующее. Поскольку многие наполнители могут быть упомянуты как связующие и наоборот, для целей описания наполнитель/связующее относится к любому вспомогательному веществу, которое является подходящим в качестве наполнителя, связующего или того и другого. Так, материал внешней матрицы предпочтительно содержит наполнитель/связующее.
Предпочтительные наполнители (=наполнители/связующие) выбирают из группы, состоящей из диоксида кремния (например, АегокИ®), микрокристаллической целлюлозы (например, Λνίοοί®. ΕΙсета®, Етосе1®, ЕхСе1®, Уйасе11®); простого эфира целлюлозы (например, ΝαϊΓΟδοΙ®, К1исе1®, Ме1йосе1®, В1аио8е®, Рйагтасоа!®, Ущсои1гаи®); маннитола; декстринов; декстрозы; гидрофосфата кальция (например, Етсотргекк®); мальтодекстрина (например, Етбех®); лактозы (например, Еай-Е1о\\· Ьас1оке®; ЕиФргекк®, фармацевтического вспомогательного вещества £огт1о§е®, 2ерагох®); поливинилпирролидона (ПВП) (например, КоШбоие®, Ро1ур1а8боие®, Ро1убоие®); сахарозы (например, Νιι-ТаЬ®, 8идаг Тай®); солей магния (например, МдСО3, МдО, Мд81О3); крахмалов и предварительно обработанных крахмалов (например, Рге_|е1®, Рг1то1ай® ЕТ, 81агсй® 1500). Предпочтительные связующие выбирают из группы, состоящей из альгинатов; хитозанов и любых наполнителей, упомянутых выше (=наполнители/связующие).
Некоторые наполнители/связующие могут также служить другим целям. Известно, например, что диоксид кремния демонстрирует отличное действие в качестве скользящего вещества. Так, предпочтительно, материал внешней матрицы содержит скользящее вещество, такое как диоксид кремния.
Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в материале внешней матрицы находится в пределах диапазона, который составляет 50±25 мас.%, более предпочтительно 50±20 мас.%, еще более предпочтительно 50±15 мас.%, даже более предпочтительно 50± 10 мас.%, наиболее предпочтительно 50±7,5 мас.% и, в частности, 50±5 мас.% из расчёта общей массы материала внешней матрицы. Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в материале внешней матрицы находится в пределах диапазона, который составляет 65±25 мас.%, более предпочтительно 65±20 мас.%, еще более предпочтительно 65±15 мас.%, даже более предпочтительно 65± 10 мас.%, наиболее предпочтительно 65±7,5 мас.% и, в частности, 65±5 мас.% из расчёта общей массы материала внешней матрицы. Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в материале внешней матрицы находится в пределах диапазона, который составляет 80± 19 мас.%, более предпочтительно 80±17,5 мас.%, еще более предпочтительно 80±15 мас.%, даже более предпочтительно 80±10 мас.%, наиболее предпочтительно 80±7,5 мас.% и, в частности, 80±5 мас.% из расчёта общей массы материала внешней матрицы. Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в материале внешней матрицы находится в пределах диапазона, который составляет 90±9 мас.%, более предпочтительно 90±8
- 7 032465 мас.%, еще более предпочтительно 90±7 мас.%, даже более предпочтительно 90±6 мас.%, наиболее предпочтительно 90±5 мас.% и, в частности, 90±4 мас.% из расчёта общей массы материала внешней матрицы.
Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в фармацевтической лекарственной форме находится в пределах диапазона, который составляет 25±24 мас.%, более предпочтительно 25±20 мас.%, еще более предпочтительно 25±16 мас.%, даже более предпочтительно 25±12 мас.%, наиболее предпочтительно 25±8 мас.% и, в частности, 25±4 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы. Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в фармацевтической лекарственной форме находится в пределах диапазона, который составляет 30±29 мас.%, более предпочтительно 30±25 мас.%, еще более предпочтительно 30±20 мас.%, даже более предпочтительно 30±15 мас.%, наиболее предпочтительно 30±10 мас.% и, в частности, 30±5 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы. Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в фармацевтической лекарственной форме находится в пределах диапазона, который составляет 35±34 мас.%, более предпочтительно 35±28 мас.%, еще более предпочтительно 35±22 мас.%, даже более предпочтительно 35±16 мас.%, наиболее предпочтительно 35± 10 мас.% и, в частности, 35±4 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы. Предпочтительно содержание наполнителя/связующего или смеси наполнителей/связующих в фармацевтической лекарственной форме находится в пределах диапазона, который составляет 40±39 мас.%, более предпочтительно 40±32 мас.%, еще более предпочтительно 40±25 мас.%, даже более предпочтительно 40±18 мас.%, наиболее предпочтительно 40±11 мас.% и, в частности, 40±4 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно наполнитель/связующее содержится в материале внешней матрицы, а не в частицах фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, содержащих лекарственное вещество.
Предпочтительно материал внешней матрицы содержит разбавитель или смазывающее вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из стеарата кальция; стеарата магния; глицерина монобегенат (например, Сошрп1о1®); МууаГех®; Ргес1го1®; Ргес1го1® Αΐο5; стеарилфумарата натрия (например, Ргиу®) и талька. Стеарат магния является особенно предпочтительным. Предпочтительно содержание смазывающего вещества в материале внешней матрицы составляет по большей мере 10,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 7,5 мас.%, еще более предпочтительно по большей мере 5,0 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 2,0 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 1,0 мас.% и наиболее предпочтительно по большей мере 0,5 мас.% из расчёта общей массы материала внешней матрицы и из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно материал внешней матрицы содержит комбинацию наполнителя/связующего и смазывающего вещества.
Материал внешней матрицы фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением может дополнительно содержать другие вспомогательные вещества, которые являются традиционными в уровне техники, например разбавители, связующие, вспомогательные вещества грануляции, красящие вещества, вкусовые добавки, скользящего вещества, регулирующие смачиваемость вещества и разрыхлители. Специалист в данной области техники способен легко определить подходящие количества каждого из указанных вспомогательных веществ.
Однако материал внешней матрицы фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением состоит из одного или большего количества разрыхлителей, одного или большего количества наполнителей/связующих и одного или большего количества смазывающих веществ, но не содержит каких-либо других составных компонентов.
Предпочтительно материал внешней матрицы фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением не содержит ни одного или большего количества образующих гель веществ и/или силикона.
Как его используют здесь, термин образующее гель вещество применяют для указания на соединение, которое после контакта с растворителем (например, водой) абсорбирует растворитель и набухает, образуя таким образом вязкое или полувязкое вещество. Предпочтительные образующие гель вещества не имеют поперечных связей. Указанное вещество может уменьшать высвобождение фармакологически действующего вещества из включенных частиц, как в водную, так и в водноспиртовую среду. После полной гидратации, обычно получают плотный вязкий раствор или дисперсию, что значительно уменьшает и/или минимизирует количество свободного растворителя, который может содержать определенное количество растворенного фармакологически действующего вещества, которое можно набрать в шприц. Гель, который образуется, может также уменьшать общее количество фармакологически действующего вещества, которое можно экстрагировать растворителем, по причине захвата фармакологически действующего вещества внутрь гелевой структуры. Таким образом, образующее гель вещество может играть важную роль в придании фармацевтическим лекарственным формам в соответствии с изобретением защищенности от применения не по назначению.
- 8 032465
Образующие гель вещества, которые предпочтительно не содержатся в материале внешней матрицы, включают фармацевтически приемлемые полимеры, обычно гидрофильные полимеры, такие как гидрогели. Характерные примеры образующего гель вещества включают полиалкиленоксид, такой как полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбомеры, поли(уроновые) кислоты и их смеси.
Когда фармацевтическая лекарственная форма содержит матрицу пролонгированного высвобождения, в которую заключено фармакологически действующее вещество, то предпочтительно общее содержание матрицы пролонгированного высвобождения, т.е. материала матрицы пролонгированного высвобождения и необязательно присутствующего дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения, находится в пределах диапазона, который составляет от 5 до 95 мас.%, более предпочтительно 15-90 мас.%, еще более предпочтительно 25-88 мас.%, даже более предпочтительно 35-86 мас.%, даже более предпочтительно 45-84 мас.%, наиболее предпочтительно 55-82 мас.% и, в частности, 60-80 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения составляет по меньшей мере 20 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 40 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 50 мас.% и, в частности, по меньшей мере 60 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 30±20 мас.%, более предпочтительно 30± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 30± 10 мас.% и, в частности, 30±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 35±20 мас.%, более предпочтительно 35± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 35± 10 мас.% и, в частности, 35±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 40±20 мас.%, более предпочтительно 40±15 мас.% и наиболее предпочтительно 40±10 мас.% и, в частности, 40±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 45±20 мас.%, более предпочтительно 45±15 мас.% и наиболее предпочтительно 45±10 мас.% и, в частности, 45±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 50±20 мас.%, более предпочтительно 50±15 мас.% и наиболее предпочтительно 50±10 мас.% и, в частности, 50±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 55±20 мас.%, более предпочтительно 55±15 мас.% и наиболее предпочтительно 55±10 мас.% и, в частности, 55±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 60±20 мас.%, более предпочтительно 60±15 мас.% и наиболее предпочтительно 60±10 мас.% и, в частности, 60±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из мно
- 9 032465 жества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 65±20 мас.%, более предпочтительно 65±15 мас.% и наиболее предпочтительно 65±10 мас.% и, в частности, 65±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 70±20 мас.%, более предпочтительно 70±15 мас.% и наиболее предпочтительно 70±10 мас.% и, в частности, 70±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 75±20 мас.%, более предпочтительно 75±15 мас.% и наиболее предпочтительно 75±10 мас.% и, в частности, 75±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 80±20 мас.%, более предпочтительно 80± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 80± 10 мас.% и, в частности, 80±5 мас.% либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно соответственное отношение массы материала матрицы пролонгированного высвобождения к массе фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет 20:1-1:20, более предпочтительно 15:1-1:15, еще более предпочтительно 10:1-1:10, даже более предпочтительно 7:1-1:7, наиболее предпочтительно 5:1-1:5 и, в частности, 3:1-1:1.
Независимо от того, состоит ли фармацевтическая лекарственная форма из множества частиц или нет, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, и ЭВА полимер.
Особенно предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер в качестве материала матрицы пролонгированного высвобождения, в которой заключено фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно ЭВА полимер может быть получен с помощью полимеризации смеси, содержащей этилен и винилацетат. Вслед за реакцией полимеризации ацетатные группы винилацетата, которые содержатся в ЭВА полимере, необязательно могут быть подвергнуты частичной или полной гидролизации, в результате чего получают гидроксигруппы.
Предпочтительно соответственное молярное содержание повторяющихся звеньев этилена в ЭВА полимере является выше, чем соответственное молярное содержание в ЭВА полимере повторяющихся звеньев винилацетата и/или повторяющихся звеньев винилового спирта.
В другом предпочтительном варианте осуществления ЭВА полимер содержит по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 52 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 54 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 55 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 56 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 57 мас.% и, в частности, по меньшей мере 58 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит по меньшей мере 60 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 62 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 64 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 66 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 68 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 69 мас.% и, в частности, по меньшей мере 70 мас.% повторяющихся звеньев этилена, относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит по меньшей мере 72 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 75 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 78 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 82 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 84 мас.% и, в частности, по меньшей мере 86 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
В предпочтительном варианте осуществления ЭВА полимер содержит от 50 до 95 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
- 10 032465
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 30±25 мас.%, более предпочтительно 30±20 мас.%, еще более предпочтительно 30±17 мас.%, даже более предпочтительно 30±13 мас.%, даже более предпочтительно 30±10 мас.%, наиболее предпочтительно 30±7 мас.% и, в частности, 30±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 40±35 мас.%, более предпочтительно 40±30 мас.%, еще более предпочтительно 40±25 мас.%, даже более предпочтительно 40±20 мас.%, даже более предпочтительно 40± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 40±10 мас.% и, в частности, 40±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 50±45 мас.%, более предпочтительно 50±35 мас.%, еще более предпочтительно 50±25 мас.%, даже более предпочтительно 50±20 мас.%, даже более предпочтительно 50± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 50± 10 мас.% и, в частности, 50±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 60±35 мас.%, более предпочтительно 60±30 мас.%, еще более предпочтительно 60±25 мас.%, даже более предпочтительно 60±20 мас.%, даже более предпочтительно 60± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 60±10 мас.% и, в частности, 60±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 70±25 мас.%, более предпочтительно 70±20 мас.%, еще более предпочтительно 70±17 мас.%, даже более предпочтительно 70±13 мас.%, даже более предпочтительно 70±10 мас.%, наиболее предпочтительно 70±7 мас.% и, в частности, 70±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 80±15 мас.%, более предпочтительно 80±12 мас.%, еще более предпочтительно 80±10 мас.%, даже более предпочтительно 80±8 мас.%, даже более предпочтительно 80±6 мас.%, наиболее предпочтительно 80±4 мас.% и, в частности, 80±2 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 90±15 мас.%, более предпочтительно 90±12 мас.%, еще более предпочтительно 90±10 мас.%, даже более предпочтительно 90±8 мас.%, даже более предпочтительно 90±6 мас.%, наиболее предпочтительно 90±4 мас.% и, в частности, 90±2 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит 60±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
Предпочтительно молярное соотношение повторяющихся звеньев винилацетата к повторяющимся звеньям винилового спирта находится в пределах диапазона, который составляет от 1000:1 до 1:1000, более предпочтительно от 900:1 до 1:900, еще более предпочтительно от 500:1 до 1:500, даже более предпочтительно от 300:1 до 1:100, даже более предпочтительно от 200:1 до 1:10, наиболее предпочтительно от 10:1 до 10:1 и, в частности, приблизительно 100:1.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и массе 2,16 кг, которая составляет по меньшей мере 1 г/10 мин, более предпочтительно по меньшей мере 2 г/10 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 2,5 г/10 мин, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 г/10 мин, даже более предпочтительно по меньшей мере 10 г/10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 г/10 мин и, в частности, по меньшей мере 30 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом Ά8ΤΜ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет по меньшей мере 40 г/10 мин, более предпочтительно по меньшей мере 42 г/10 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 44 г/10 мин, даже более предпочтительно по меньшей мере 46 г/10 мин, даже более предпочтительно по меньшей мере 48 г/10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 49 г/10 мин и, в частности, по меньшей мере 50 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом Ά8ΤΜ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет по меньшей мере 55 г/10 мин, более предпочтительно по меньшей мере 70 г/10 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 85 г/10 мин, даже более предпочтительно по меньшей мере 100 г/10 мин, даже более предпочтительно по меньшей мере 115 г/10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 130 г/10 мин и, в частности по меньшей мере 140 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом Ά8ΤΜ Ό1238.
В предпочтительном варианте осуществления ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг в пределах диапазона, который составляет от 1 до 160 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом Ά8ΤΜ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 2,5±2 г/10 мин, более предпочтительно 2,5±1,5 г/10 мин, еще более предпочтительно 2,5±1,0 г/10 мин, даже более предпочтительно 2,5±0,8 г/10 мин, даже более предпочтительно 2,5±0,6 г/10 мин, наиболее предпочтительно 2,5±0,4 г/10 мин и, в частности, 2,5±0,2 г/10 мин, что было установлено в
- 11 032465 соответствии со стандартом Л8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 3±2 г/10 мин, более предпочтительно 3±1,5 г/10 мин, еще более предпочтительно 3± 1,0 г/10 мин, даже более предпочтительно 3±0,8 г/10 мин, даже более предпочтительно 3±0,6 г/10 мин, наиболее предпочтительно 3±0,4 г/10 мин и, в частности, 3±0,2 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 10±16 г/10 мин, более предпочтительно 10± 14 г/10 мин, еще более предпочтительно 10± 12 г/10 мин, даже более предпочтительно 10± 10 г/10 мин, даже более предпочтительно 10±8 г/10 мин, наиболее предпочтительно 10±6 г/10 мин и, в частности, 10±4 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 20±15 г/10 мин, более предпочтительно 20±13 г/10 мин, еще более предпочтительно 20±11 г/10 мин, даже более предпочтительно 20±9 г/10 мин, даже более предпочтительно 20±7 г/10 мин, наиболее предпочтительно 20±5 г/10 мин и, в частности, 20±4 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 30±25 г/10 мин, более предпочтительно 30±20 г/10 мин, еще более предпочтительно 30±16 г/10 мин, даже более предпочтительно 30±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 30±10 г/10 мин, наиболее предпочтительно 30±7 г/10 мин и, в частности, 30±5 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 40±35 г/10 мин, более предпочтительно 40±25 г/10 мин, еще более предпочтительно 40±15 г/10 мин, даже более предпочтительно 40±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 40±10 г/10 мин, наиболее предпочтительно 40±7 г/10 мин и, в частности, 40±5 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 52±20 г/10 мин, более предпочтительно 52±16 г/10 мин, еще более предпочтительно 52±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 52±10 г/10 мин, даже более предпочтительно 52±7 г/10 мин, наиболее предпочтительно 52±5 г/10 мин и, в частности, 52±2 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 60±35 г/10 мин, более предпочтительно 60±25 г/10 мин, еще более предпочтительно 60±15 г/10 мин, даже более предпочтительно 60±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 60±10 г/10 мин, наиболее предпочтительно 60±7 г/10 мин и, в частности, 60±5 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 80±35 г/10 мин, более предпочтительно 80±25 г/10 мин, еще более предпочтительно 80±15 г/10 мин, даже более предпочтительно 80±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 80±10 г/10 мин, наиболее предпочтительно 80±7 г/10 мин и, в частности, 80±5 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 100±35 г/10 мин, более предпочтительно 100±25 г/10 мин, еще более предпочтительно 100±15 г/10 мин, даже более предпочтительно 100±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 100±10 г/10 мин, наиболее предпочтительно 100±7 г/10 мин и, в частности, 100±5 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 125±35 г/10 мин, более предпочтительно 125±25 г/10 мин, еще более предпочтительно 125±15 г/10 мин, даже более предпочтительно 125±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 125±10 г/10 мин, наиболее предпочтительно 125±7 г/10 мин и, в частности, 125±5 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 150±35 г/10 мин, более предпочтительно 150±25 г/10 мин, еще более предпочтительно 150± 15 г/10 мин, даже более предпочтительно 150±13 г/10 мин, даже более предпочтительно 150±10 г/10 мин, наиболее предпочтительно 150±7 г/10 мин и, в частности, 150±5 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 52±2 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом А8ТМ Ό1238.
ЭВА полимер может содержать один ЭВА полимер, имеющий определенную скорость течения рас
- 12 032465 плава или смесь (смеску) разных ЭВА полимеров, например двух, трёх, четырёх или пяти ЭВА полимеров, например, ЭВА полимеров одинаковой химической природы, но с разными скоростями течения расплава, ЭВА полимеров разной химической природы, но с одинаковыми скоростями течения расплава или ЭВА полимеров разной химической природы и с разными скоростями течения расплава.
Предпочтительно ЭВА полимер содержит один ЭВА полимер, имеющий определенную скорость течения расплава. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления ЭВА полимер предпочтительно представляет собой один ЭВА полимер, имеющий скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 52±2 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό1238, и предпочтительно содержащий 60±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
ЭВА полимер предпочтительно имеет температуру плавления в диапазоне, который составляет 40100°С, определенную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό3418.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет температуру плавления, которая составляет 40±10°С, 47±10°С, 52±10°С, 58±10°С, 65±10°С, 70±10°С, 80±10°С, 90±10°С или 96±10°С, более предпочтительно 40±5°С, 47±5°С, 52±5°С, 58±5°С, 65±5°С, 70±5°С, 80±5°С, 90±5°С или 96±5°С, определенную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό3418.
ЭВА полимер предпочтительно имеет температуру затвердевания в диапазоне, который составляет 20-80°С, определенную с помощью ДСК в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό3418.
Предпочтительно ЭВА полимер имеет температуру затвердевания, которая составляет 20±10°С, 27±10°С, 30±10°С, 35±10°С, 40±10°С, 49±10°С, 60±10°С, 70±10°С или 74±10°С, более предпочтительно 20±5°С, 27±5°С, 30±5°С, 35±5°С, 40±5°С, 49±5°С, 60±5°С, 70±5°С или 74±°С, определенную с помощью ДСК в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό3418.
Особенно предпочтительно ЭВА полимер имеет температуру плавления, которая составляет 47±5°С, и температуру затвердевания, которая составляет 27±5°С, обе определенные с помощью ДСК в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό3418.
Предпочтительно ЭВА полимер однородно распределен в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением.
Когда фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением состоит из множества частиц, ЭВА полимер предпочтительно однородно распределен в частицах, которые содержат фармакологически действующее вещество. Предпочтительно фармакологически действующее вещество и ЭВА полимер равномерно однородно распределены в фармацевтической лекарственной форме и частицах, соответственно, таким образом, что фармацевтическая лекарственная форма и частицы, соответственно, не содержат каких-либо частей, где либо фармакологически действующее вещество присутствует при отсутствии ЭВА полимера, либо ЭВА полимер присутствует при отсутствии фармакологически действующего вещества.
Когда фармацевтическая лекарственная форма и частицы, соответственно, покрыты плёночной оболочкой, ЭВА полимер предпочтительно однородно распределен в сердцевине фармацевтической лекарственной формы и частиц соответственно, т. е. плёночная оболочка предпочтительно не содержит ЭВА полимера. Тем не менее, плёночная оболочка как таковая может конечно включать один или большее количество полимеров, которые, однако, предпочтительно отличаются от ЭВА полимера, который содержится в сердцевине.
ЭВА полимеры, которые являются подходящими для применения в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, являются коммерчески доступными, например, от компании Сс1апс5с. например Л1суа® 1081, Л1суа® 1070, Л1суа® 1075А, Л1суа® 1221, Л1суа® 11231, Л1суа® 1241, А1суа® 1615, Л1суа® 1641, Л1суа® 1608, Л1суа® 1609, Л1суа® 1811, Л1суа® 1813, Л1суа® 1820, Л1суа® 1821А, Л1суа® 1850Л, Л1суа® 1880Л, Л1суа® 1941, Л1суа® 2005Л, Л1суа® 2030, Л1суа® 2020, Л1суа® 2604Л, Л1суа® 2810Л, Л1суа® 2861Л, Л1суа® 9020, Л1суа® 2820Л, Л1суа® 2821Л, Л1суа® 9021 Л, Л1суа® 2825Л, Л1суа® 2830Л, Л1суа® 2842Л, Л1суа® 2842ЛС, Л1суа® 2850Л, Л1суа® 9030, Л1суа® 3325Л, Л1суа® 3325ЛС, Л1суа® 4030ЛС, УйаЮокс® ЭВА; а также от компании ОцРоп!, например Е1уах® 40^, Е1уах® 220^, Е1уах® 265, Е1уах® 40Ь-03, Е1уах® 660, Е1уах® 150, Е1уах® 150^, Е1уах® 210^, Е1уах® 240^, Е1уах® 250, Е1уах® 260, Е1уах® 350, Е1уах® 360, Е1уах® 410, Е1уах® 420, Е1уах® 440, Е1уах® 450, Е1уах® 460, Е1уах® 470, Е1уах® 550, Е1уах® 560, Е1уах® 6500, Е1уах® 670, Е1уах® 750, Е1уах® 760, Е1уах® 7600, Е1уах® 770. Предпочтительными полимерами являются Е1уах® 40^, Е1уах® 220^, Е1уах® 265, Е1уах® 40Ь-03 и Е1уах® 660. Для получения подробной информации о свойствах этих продуктов можно сослаться, например, на спецификацию продукта.
Содержание ЭВА полимера предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 5,0 до 95 мас.%, более предпочтительно 7-94 мас.%, еще более предпочтительно 9-93 мас.%, даже более предпочтительно 11-92 мас.%, наиболее предпочтительно 13-91 мас.% и, в частности, 15-90 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы. Когда фармацевтическая лекарст
- 13 032465 венная форма состоит из множества частиц, указанные процентные величины предпочтительно относятся к общей массе частиц, а не к общей массе фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера находится в пределах диапазона, который составляет от 20 до 80 мас.%, более предпочтительно 25-78 мас.%, еще более предпочтительно 30-76 мас.%, даже более предпочтительно 35-74 мас.%, наиболее предпочтительно 40-72 мас.% и, в частности, 45-70 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет по меньшей мере 2 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 15 мас.% и, в частности, по меньшей мере 20 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет по меньшей мере 30 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 35 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 40 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 45 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 55 мас.% и, в частности, по меньшей мере 60 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 20±15 мас.%, более предпочтительно 20±12 мас.%, еще более предпочтительно 20±10 мас.%, даже более предпочтительно 20±8 мас.%, даже более предпочтительно 20±6 мас.%, наиболее предпочтительно 20±4 мас.% и, в частности, 20±2 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 30±25 мас.%, более предпочтительно 30±20 мас.%, еще более предпочтительно 30±17 мас.%, даже более предпочтительно 30± 13 мас.%, даже более предпочтительно 30±10 мас.%, наиболее предпочтительно 30±7 мас.% и, в частности, 30±5 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 40±35 мас.%, более предпочтительно 40±30 мас.%, еще более предпочтительно 40±25 мас.%, даже более предпочтительно 40±20 мас.%, даже более предпочтительно 40± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 40±10 мас.% и, в частности, 40±5 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 50±45 мас.%, более предпочтительно 50±35 мас.%, еще более предпочтительно 50±25 мас.%, даже более предпочтительно 50±20 мас.%, даже более предпочтительно 50± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 50± 10 мас.% и, в частности, 50±5 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 55±40 мас.%, более предпочтительно 55±35 мас.%, еще более предпочтительно 55±25 мас.%, даже более предпочтительно 55±20 мас.%, даже более предпочтительно 55± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 55± 10 мас.% и, в частности, 55±5 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 60±35 мас.%, более предпочтительно 60±30 мас.%, еще более предпочтительно 60±25 мас.%, даже более предпочтительно 60±20 мас.%, даже более предпочтительно 60±15 мас.%, наиболее предпочтительно 60±10 мас.% и, в частности, 60±5 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 65±30 мас.%, более предпочтительно 65±25 мас.%, еще более предпочтительно 65±20 мас.%, даже более предпочтительно 65±15 мас.%, даже более предпочтительно 65± 10 мас.%, наиболее предпочтительно 65±7 мас.% и, в частности, 65±5 мас.%
- 14 032465 относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 70±25 мас.%, более предпочтительно 70±20 мас.%, еще более предпочтительно 70±17 мас.%, даже более предпочтительно 70±13 мас.%, даже более предпочтительно 70±10 мас.%, наиболее предпочтительно 70±7 мас.% и, в частности, 70±5 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание ЭВА полимера составляет 80±15 мас.%, более предпочтительно 80±12 мас.%, еще более предпочтительно 80±10 мас.%, даже более предпочтительно 80±8 мас.%, даже более предпочтительно 80±6 мас.%, наиболее предпочтительно 80±4 мас.% и, в частности, 80±2 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Когда фармацевтическая лекарственная форма содержит матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер в качестве материала матрицы пролонгированного высвобождения, содержание ЭВА полимера предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 5 до 100 мас.%, более предпочтительно 20-98 мас.%, еще более предпочтительно 35-96 мас.%, даже более предпочтительно 45-95 мас.%, даже более предпочтительно 55-94 мас.%, наиболее предпочтительно 6593 мас.% и, в частности 75-92 мас.% относительно общей массы матрицы пролонгированного высвобождения, т. е. общей массы материала матрицы пролонгированного высвобождения и необязательно присутствующего дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения.
Предпочтительно соответственное отношение массы ЭВА полимера к массе фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет 20:1-1:20, более предпочтительно 15:1-1:15, еще более предпочтительно 10:1-1:10, даже более предпочтительно 7:1-1:7, наиболее предпочтительно 5:1-1:5 и, в частности, 3:1-1:1.
Когда фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит матрицу пролонгированного высвобождения, матрица пролонгированного высвобождения, в свою очередь, может содержать дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения, кроме указанного материала матрицы пролонгированного высвобождения, т.е. ЭВА полимера. Так, дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения должен отличаться от материала матрицы пролонгированного высвобождения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением.
Предпочтительно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой полимер, выбранный из группы, содержащей полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, сшитые акриловые полимеры, смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата, воскообразные вещества, полиалкиленгликоли и природные полисахариды, такие как целлюлозы, производные целлюлозы и ксантановую камедь.
Содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1 до 90 мас.%, более предпочтительно 280 мас.%, еще более предпочтительно 3-70 мас.%, даже более предпочтительно 3,5-60 мас.%, даже более предпочтительно 4-50 мас.%, наиболее предпочтительно 4,5-40 мас.% и, в частности, 5-30 мас.% относительно общей массы матрицы пролонгированного высвобождения.
Содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения составляет по меньшей мере 2 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 15 мас.% и, в частности, по меньшей мере 20 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1 до 60 мас.%, более предпочтительно 2-45 мас.%, еще более предпочтительно 3-35 мас.%, даже более предпочтительно 4-28 мас.%, даже более предпочтительно 5-25 мас.%, наиболее предпочтительно 5-22 мас.% и, в частности, 5-20 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 5±4 мас.%, более предпочтительно 5±3 мас.%, наиболее предпочтительно 5±2 мас.% и, в частности, 5±1 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
- 15 032465
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 7,5±6 мас.%, более предпочтительно 7,5±4 мас.%, наиболее предпочтительно 7,5±3 мас.% и, в частности, 7,5±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 10±8 мас.%, более предпочтительно 10±6 мас.%, наиболее предпочтительно 10±4 мас.% и, в частности, 10±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 15±12 мас.%, более предпочтительно 15± 10 мас.%, наиболее предпочтительно 15±7 мас.%, и в частности 15±3 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 20±16 мас.%, более предпочтительно 20±12 мас.%, наиболее предпочтительно 20±8 мас.% и, в частности, 20±4 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 25±20 мас.%, более предпочтительно 25± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 25± 10 мас.%, и в частности 25±5 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 30±20 мас.%, более предпочтительно 30± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 30± 10 мас.% и, в частности, 30±5 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 35±20 мас.%, более предпочтительно 35± 15 мас.%, наиболее предпочтительно 35± 10 мас.% и, в частности, 35±5 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 40±20 мас.%, более предпочтительно 40± 15 мас.% и наиболее предпочтительно 40±10 мас.% и, в частности, 40±5 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 45±20 мас.%, более предпочтительно 45± 15 мас.% и наиболее предпочтительно 45±10 мас.% и, в частности, 45±5 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 50±20 мас.%, более предпочтительно 50±15 мас.% и наиболее предпочтительно 50± 10 мас.% и, в частности, 50±5 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
- 16 032465
Предпочтительно соответственное отношение массы дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения к массе фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет 20:1-1:20, более предпочтительно 10:1-1:15, еще более предпочтительно 7:1-1:10, даже более предпочтительно 5:1-1:7, наиболее предпочтительно 1:1-1:5 и, в частности, 1:2-1:5.
Предпочтительно соответственное отношение массы дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения к массе материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в пределах диапазона, который составляет 20:1-1:20, более предпочтительно 10:1-1:18, еще более предпочтительно 7:1-1:16, даже более предпочтительно 5:1-1:14, наиболее предпочтительно 1:1-1:12 и, в частности, 1:5-1:10.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит матрицу пролонгированного высвобождения, которая, в свою очередь, включает (I) ЭВА полимер в качестве материала матрицы пролонгированного высвобождения, где ЭВА полимер представляет собой единственный ЭВА полимер, имеющий скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 52±2 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом ΑδΤΜ Ό1238, и предпочтительно включающий 60±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера; и (II) дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения, который предпочтительно представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полиалкиленоксидов, сшитых акриловых полимеров и вяжущих веществ на основе поливинилацетата и поливинилпирролидона; где (III) соответственное содержание по массе материала матрицы пролонгированного высвобождения предпочтительно является выше, чем соответственное содержание по массе дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения.
Дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой полиалкиленоксид, предпочтительно полиэтиленоксид, в частности, предпочтительно имеющий среднемассовую молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 500000 г/моль.
Когда дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения содержит полиалкиленоксид, то он предпочтительно не содержит дополнительно какого-либо другого дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения.
Когда фармацевтическая лекарственная форма покрыта плёночной оболочкой, или частицы фармацевтической лекарственной формы, состоящей из множества частиц, покрыты плёночной оболочкой, то полиалкиленоксид предпочтительно однородно распределен внутри фармацевтической лекарственной формы или внутри частиц, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, т.е. плёночная оболочка предпочтительно не содержит полиалкиленоксид. Тем не менее, плёночная оболочка как таковая может, конечно, содержать один или большее количество полимеров, которые, однако, предпочтительно отличаются от полиалкиленоксида, который содержится в фармацевтической лекарственной форме или в частицах, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц.
Предпочтительно полиалкиленоксид выбирают из полиметиленоксида, полиэтиленоксида и полипропиленоксида или их сополимеров или их смесей.
Предпочтительно полиалкиленоксид имеет среднемассовую молекулярную массу (Μν), предпочтительно также средневязкостную молекулярную массу (Μη), которая составляет больше чем 200000 г/моль или по меньшей мере 500000 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 1000000 г/моль или по меньшей мере 2500000 г/моль, более предпочтительно находящуюся в диапазоне, который составляет приблизительно 1000000-15000000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно 5000000-10000000 г/моль. Подходящие способы определения Μν и Μη являются известными специалисту в данной области техники. Μη предпочтительно определяют с помощью реологических измерений, при этом Μν может быть определена с помощью гель-проникающей хроматографии (ГПХ).
Предпочтительно соотношение молекулярной массы Μν/Μη полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 2,5±2,0, более предпочтительно 2,5± 1,5, еще более предпочтительно 2,5±1,0, даже более предпочтительно 2,5±0,8, наиболее предпочтительно 2,5±0,6 и, в частности, 2,5±0,4.
Полиалкиленоксид предпочтительно имеет вязкость при температуре 25°С, которая составляет 3017600 мПа-с, более предпочтительно 55-17600 мПа-с, еще более предпочтительно 600-17600 мПа-с, даже более предпочтительно 4500-17600 мПа-с, даже более предпочтительно 4500-12000 мПа-с, наиболее предпочтительно 5000-10500 мПа-с и, в частности, 5500-7500 мПа-с или 7500-10000 мПа-с, что было установлено в 1 мас.%-м водном растворе.
Полиалкиленоксид может представлять собой единственный полиалкиленоксид, имеющий определенную среднюю молекулярную массу, или смесь(смеску) разных полимеров, например двух, трёх, четырёх или пяти полимеров, например, полимеров одинаковой химической природы, но разной средней молекулярной массы, полимеров разной химической природы, но одинаковой средней молекулярной массы или полимеров разной химической природы и разной молекулярной массы.
- 17 032465
Для целей описания полиалкиленгликоль имеет молекулярную массу, которая составляет до 20000 г/моль, при этом полиалкиленоксид имеет молекулярную массу, которая составляет больше чем 20000 г/моль. Предпочтительно средняя масса в отношении всех молекулярных масс всех полиалкиленоксидов, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме, составляет больше чем 200000 г/моль. Так, полиалкиленгликоли, если они присутствуют, предпочтительно не учитываются при определении среднемассовой молекулярной массы полиалкиленоксида.
Предпочтительно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой полиалкиленоксид, более предпочтительно полиэтиленоксид, имеющий среднемассовую молекулярную массу (Μν), предпочтительно также средневязкостную молекулярную массу (Μη), в диапазоне, который составляет приблизительно 5000000-10000000 г/моль.
Общее содержание полиалкиленоксида предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1 до 60 мас.%, более предпочтительно 3-45 мас.%, еще более предпочтительно 5-35 мас.%, даже более предпочтительно 7-28 мас.%, даже более предпочтительно 8-25 мас.%, наиболее предпочтительно 9-22 мас.% и, в частности, 10-20 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание полиалкиленоксида находится в пределах диапазона, который составляет 15± 12 мас.%, более предпочтительно 15± 10 мас.%, наиболее предпочтительно 15±7 мас.% и, в частности, 15±3 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой смесь поливинилпирролидона и поливинилацетата.
Когда дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения матрицы пролонгированного высвобождения содержит смесь поливинилпирролидона и поливинилацетата, то он предпочтительно не содержит дополнительно какого-либо другого дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения.
Когда фармацевтическая лекарственная форма покрыта плёночной оболочкой, или частицы фармацевтической лекарственной формы, состоящей из множества частиц, покрыты плёночной оболочкой, то смесь поливинилпирролидона и поливинилацетата предпочтительно однородно распределена внутри фармацевтической лекарственной формы или внутри частиц, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, т.е. плёночная оболочка предпочтительно не содержит какой-либо смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата. Тем не менее, плёночная оболочка как таковая может, конечно, включать один или большее количество полимеров, которые, однако, предпочтительно отличаются от смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата, которая содержится в фармацевтической лекарственной форме или в частицах, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц.
Предпочтительно смесь поливинилпирролидона и поливинилацетата включает 10-30 мас.% поливинилпирролидона и 70-90 мас.% поливинилацетата, более предпочтительно 18-21 мас.% поливинилпирролидона и 75-85 мас.% поливинилацетата и наиболее предпочтительно 19 мас.% поливинилпирролидона и 80 мас.% поливинилацетата.
Соотношение массы поливинилацетата и поливинилпирролидона предпочтительно находится в диапазоне от 20:1 до 1:20, более предпочтительно 16:1-1:10, еще более предпочтительно 13:1-1:5, даже более предпочтительно 10:1-1:2, даже более предпочтительно 7:1-1:1, наиболее предпочтительно 5:1-2:1 и, в частности, 4,5:1-3,5:1.
Предпочтительно поливинилацетат имеет среднемассовую молекулярную массу (Μν), которая составляет 450000±100 000 г/моль, более предпочтительно 450000±80000 г/моль, еще более предпочтительно 450000±50000 г/моль, даже более предпочтительно 450000± 10000 г/моль, даже более предпочтительно 450000±1000 г/моль, наиболее предпочтительно 450000±500 г/моль и, в частности, 450000±100 г/моль. Μν может быть определена с помощью гель-проникающей хроматографии (ГПХ).
Предпочтительно поливинилпирролидон имеет среднемассовую молекулярную массу (Μν), которая составляет 50000± 10000 г/моль, более предпочтительно 50000±8000 г/моль, еще более предпочтительно 50000±5000 г/моль, даже более предпочтительно 50000±1000 г/моль, даже более предпочтительно 50000±800 г/моль, наиболее предпочтительно 50000±500 г/моль и, в частности, 50000±100 г/моль.
Среднемассовая молекулярная масса (Μν) смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата может быть выражена как константа Фикентчера в соответствии со способом, описанным в монографиях РоуИоие Фармакопеи США и Европейской фармакопеи, которая была установлена в 1%-м растворе в тетрагидрфуране, где константа Фикентчера предпочтительно находится в диапазоне, который составляет от 40 до 80, более предпочтительно в диапазоне 45-78, еще более предпочтительно в диапазоне 50-75, наиболее предпочтительно в диапазоне 55-70 и, в частности, в диапазоне 60-65.
Предпочтительно температура стеклования (Тд) смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата
- 18 032465 находится в диапазоне, который составляет 35±10°С, более предпочтительно в диапазоне 35±6°С и наиболее предпочтительно в диапазоне 35±3°С.
Дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения может представлять собой смесь поливинилпирролидона и поливинилацетата, где указанная смесь имеет константу Фикентчера в диапазоне, который составляет от 60 до 65, что было установлено в 1%-м растворе в тетрагидрфуране в соответствии со способом, описанным в монографиях Ρονίάοηβ Фармакопеи США и Европейской фармакопеи, и/ или где соотношение массы поливинилацетата и поливинилпирролидона находится в диапазоне, который составляет 4,5:1-3,5:1.
Общее содержание смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 1,0 до 60 мас.%, более предпочтительно 2,0-50 мас.%, еще более предпочтительно 3,0-40 мас.%, даже более предпочтительно 3,5-30 мас.%, даже более предпочтительно 4,0-25 мас.%, наиболее предпочтительно 4,5-20 мас.% и, в частности, 5-15 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно общее содержание смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата находится в пределах диапазона, который составляет 10±8 мас.%, более предпочтительно 10±6 мас.%, наиболее предпочтительно 10±4 мас.% и, в частности, 10±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Смеси поливинилпирролидона и поливинилацетата, которые являются подходящими для применения в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, являются коммерчески доступными, например, от компании ВЛ8Р, например, такие как Κο11ί6οη® 8В. Для получения подробной информации о свойствах этого продукта можно сослаться, например, на спецификацию продукта.
Также дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой акриловый полимер.
Когда дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения матрицы пролонгированного высвобождения содержит акриловый полимер, то он предпочтительно не содержит дополнительно какого-либо другого дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения.
Когда фармацевтическая лекарственная форма покрыта плёночной оболочкой, или частицы фармацевтической лекарственной формы, состоящей из множества частиц, покрыты плёночной оболочкой, акриловый полимер предпочтительно однородно распределен внутри фармацевтической лекарственной формы или внутри частиц, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, т.е. плёночная оболочка предпочтительно не содержит акрилового полимера. Тем не менее, плёночная оболочка как таковая может, конечно, включать один или большее количество полимеров, которые, однако, предпочтительно отличаются от акрилового полимера, который содержится в фармацевтической лекарственной форме или в частицах, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц.
Предпочтительно акриловый полимер имеет среднемассовую молекулярную массу в пределах диапазона, который составляет от 100000 г/моль до 2000000 г/моль. Предпочтительно акриловый полимер имеет среднемассовую молекулярную массу (МА) или средневязкостную молекулярную массу (Μη), которая составляет по меньшей мере 150000 или по меньшей мере 200000 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 250000 г/моль или по меньшей мере 300000 г/моль, более предпочтительно находится в диапазоне, который составляет приблизительно 300000-2000000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет приблизительно 300000-1000000 г/моль. Подходящие способы определения МА и Μη являются известными специалисту в данной области техники. Μη предпочтительно определяют с помощью реологических измерений, при этом МА может быть определена с помощью гельпроникающей хроматографии (ГПХ).
Акриловый полимер может представлять собой неионогенный акриловый полимер или ионогенный акриловый полимер. Для целей описания неионогенный полимер относится к полимеру, который содержит не более чем 1 мол.% ионогенных, т. е. анионогенных или катионогенных, мономерных звеньев, предпочтительно который не содержит ионогенных мономерных звеньев вообще.
Предпочтительно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой ионогенный акриловый полимер.
Предпочтительные ионогенные акриловые полимеры представляют собой анионогенные акриловые полимеры. Предпочтительные анионогенные акриловые полимеры включают гомополимеры или сополимеры одного или двух разных мономеров С1-4-алкил (мет)акрилата и способных к сополимеризации анионогенных мономеров, таких как акриловая кислота.
Для целей описания (мет)акрил относится к акрилу а также к метакрилу.
Также дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения может представлять собой анионогенный акриловый полимер, предпочтительно полиакриловую кислоту. Полиакриловая
- 19 032465 кислота предпочтительно имеет вязкость в пределах диапазона, который составляет 2000-20000 мПа-с, более предпочтительно 3000-18000 мПа-с, еще более предпочтительно 3500-16000 мПа-с, даже более предпочтительно 3600-14000 мПа-с, даже более предпочтительно 3700-13000 мПа-с, наиболее предпочтительно 3800-12000 и, в частности, 4000-11000 мПа-с, что было установлено с использованием вискозиметра Брукфильда модели ΚΎΤ, 20 об/мин, шпиндель номер 5, при температуре 25°С и 0,5 мас.%, с нейтрализацией до рН 7,3-7,8.
Акриловый полимер, предпочтительно анионогенный акриловый полимер, более предпочтительно полимер полиакриловой кислоты необязательно может быть сшитым. Предпочтительные сшивающие агенты включают аллил пентаэритритол, аллил сахарозу, этиленгликоль ди(метакрилат), метиленбисакриламид и дивинилбензол.
Предпочтительно анионогенный акриловый полимер представляет собой полимер полиакриловой кислоты, который сшит, предпочтительно с аллил пентаэритритолом, и имеет вязкость, которая составляет 4000-11000 мПа-с, что было установлено с использованием вискозиметра Брукфильда модели ΚΎΤ, 20 об/мин, шпиндель номер 5, при температуре 25°С и 0,5 мас.%, с нейтрализацией до рН 7,3-7,8.
Предпочтительно общее содержание анионогенного акрилового полимера, предпочтительно полиакриловой кислоты, более предпочтительно сшитой полиакриловой кислоты, находится в пределах диапазона, который составляет от 1,0 до 60 мас.%, более предпочтительно 2,0-50 мас.%, еще более предпочтительно 3,0-40 мас.%, даже более предпочтительно 3,5-30 мас.%, даже более предпочтительно 4,0-20 мас.%, наиболее предпочтительно 4,5-15 мас.% и, в частности, 5,0-12 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Полимеры полиакриловой кислоты, которые являются подходящими для применения в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, являются коммерчески доступными, например, от компании ЬиЬпхо1. например, такие как СагЬоро1® 716, СагЬоро1® 971Р, СагЬоро1® 981 и СагЬоро1® 941. Для получения подробной информации о свойствах этих продуктов можно сослаться, например, на спецификацию продукта.
Другими предпочтительными анионогенными акриловыми полимерами являются тройные сополимеры метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. Предпочтительно анионогенный акриловый полимер имеет среднемассовую молекулярную массу в пределах диапазона, который составляет 280000±250000 г/моль, более предпочтительно 280000±200000 г/моль, еще более предпочтительно 280000±180000 г/моль, даже более предпочтительно 280000±160000 г/моль, даже более предпочтительно 280000±140000 г/моль, наиболее предпочтительно 280000±120000 г/моль и, в частности, 280000±100000 г/моль.
Дополнительными предпочтительными ионогенными акриловыми полимерами являются катионогенные акриловые полимеры. Предпочтительные катионогенные акриловые полимеры включают сополимеры одного или двух разных мономеров С1-4-алкил (мет)акрилата и способные к сополимеризации катионогенные мономеры, такие как триметиламмониоэтилметакрилат хлорид. Предпочтительными представителями являются тройные сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и небольшого процента сложного эфира метакриловой кислоты с четвертичными аммониевыми группами, предпочтительно триметиламмониоэтилметакрилат хлорид. Предпочтительно катионогенный акриловый полимер имеет среднемассовую молекулярную массу в пределах диапазона, который составляет 32000±30000 г/моль, более предпочтительно 32000±27000 г/моль, еще более предпочтительно 32000±23000 г/моль, даже более предпочтительно 32000±20000 г/моль, даже более предпочтительно 32000± 17000 г/моль, наиболее предпочтительно 32000±13000 г/моль и, в частности, 32000±10000 г/моль.
Предпочтительно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой неионогенный акриловый полимер.
Неионогенные акриловые полимеры, которые являются подходящими для применения в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, являются коммерчески доступными, например, от компании Еуошк, например Еибгадй® ΝΕ30Ό, Еибгадй® ΝΉ40Ό и Еибгадй® ΝΜ30Ό, и которые предоставляются в виде водных дисперсий поли(этилакрилат-со-метилметакрилата) в соотношении 2:1, могут применяться в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением. Для получения подробной информации о свойствах этих продуктов можно сослаться, например, на спецификацию продукта.
Также дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения может представлять собой воскообразное вещество.
Предпочтительно воскообразное вещество выбирают из группы, состоящей из глицеридов, в частности моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов, сложных эфиров жирных кислот с жирными спиртами и парафинов.
Когда дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения матрицы пролонги
- 20 032465 рованного высвобождения содержит воскообразное вещество, то он предпочтительно не содержит дополнительно какого-либо другого дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения.
Как его используют здесь, воскообразное вещество относится к материалу, который плавится до жидкого состояния, имеет низкую вязкость после нагревания и снова застывает до твёрдого состояния после охлаждения. Предпочтительно воскообразное вещество имеет температуру плавления, которая составляет по меньшей мере 30°С, более предпочтительно по меньшей мере 35°С, еще более предпочтительно по меньшей мере 40°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 45°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 50°С, наиболее предпочтительно по меньшей мере 55°С и, в частности, по меньшей мере 60°С.
Когда воскообразное вещество представляет собой или содержит моноглицерид, диглицерид, триглицерид или их смесь, то оно предпочтительно представляет собой моно-, ди- или триэфир глицерина и карбоновых кислот, при этом карбоновую кислоту предпочтительно выбирают из группы, состоящей из жирных кислот, гидроксижирных кислот и ароматических кислот.
Предпочтительные глицериды жирных кислот включают моноглицериды, диглицериды, триглицериды и их смеси; предпочтительно С6-С22 жирных кислот. Особенно предпочтительными являются частичные глицериды С16-С22 жирных кислот, такие как глицеринбегенат, глицеринпальмитостеарат, глицеринмоностеарат, глицеринтримиристат и глицериндистеарат.
Термин жирная кислота хорошо известен в данной области и включает, например, ненасыщенные представители, такие как миристолеиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, сапиеновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, вакценовая кислота, линолеиновая кислота, линоэлаидиновая кислота, а-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, эруковая кислота и докозагексаеновая кислота; а также насыщенные представители, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриловая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахидиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота и церотиновая кислота.
Термин гидроксижирная кислота также хорошо известен в данной области и включает, например, 2-гидроксигексановую кислоту, 2-гидроксиоктановую кислоту, 2-гидроксидекановую кислоту, 2гидроксидодекановую кислоту, β-гидроксилауриловую кислоту, 2-гидрокситетрадекановую кислоту, βгидроксимиристиновую кислоту, 15-гидроксипентадекановую кислоту, 16-гидроксигексадекановую кислоту, β-гидроксипальмитиновую кислоту, 12-гидроксиоктадекановую кислоту, а-гидроксистеариновую кислоту и а-гидроксиарахидиновую кислоту.
Жирные кислоты и гидроксижирные кислоты предпочтительно являются насыщенными.
Когда воскообразное вещество представляет собой или содержит диглицерид или триглицерид, то жирные кислоты, гидроксижирные кислоты и ароматические кислоты, соответственно, могут быть одинаковыми или разными.
Предпочтительно воскообразное вещество предпочтительно представляет собой твёрдый жир (аберк коНбик) в соответствии с Европейской фармакопеей.
Предпочтительно воскообразное вещество представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид или их смесь, выбранные из группы, состоящей из гидрогенизованного соевого масла, гидрогенизованного пальмового масла, гидрогенизованного касторового масла, гидрогенизованного хлопкового масла и их смесей.
Когда воскообразное вещество представляет собой или содержит сложный эфир жирной кислоты с жирным спиртом, то жирная кислота предпочтительно представляет собой насыщенную жирную кислоту. Предпочтительные примеры жирных кислот уже упомянуты выше в связи с глицеридами. Жирный спирт предпочтительно получают из жирной кислоты, предпочтительно также насыщенной.
Предпочтительные представители сложных эфиров жирных кислот с жирными спиртами включают природные воски, такие как пчелиный воск, карнаубский воск, цетилпальмитат, олеилолеат, спермацет (се!асеит), канделильский воск, воск урикури, воск сахарного тростника и воск ретамо.
Когда воскообразное вещество представляет собой или содержит парафин, то парафин предпочтительно представляет собой твёрдый парафин (рагайшит койбит, сегект, /егект) в соответствии с Европейской фармакопеей.
Воскообразное вещество может представлять собой одно воскообразное вещество или смесь (смеску) разных воскообразных веществ, например двух, трёх, четырёх или пяти воскообразных веществ, каждое из которых предпочтительно выбирают из группы, состоящей из глицеридов, в частности моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов; сложных эфиров жирных кислот с жирными спиртами и парафинов.
Воскообразные вещества, которые являются подходящими для применения в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением являются коммерчески доступными, например Сега а1Ьа, Сега £1ауа, КоШ^ах™ НСО, Эупакап® 118, Сошргбо1® 888 АТО, Ргес1го1® АТО 5, Се1исйе® 44/14. Для получения подробной информации о свойствах этих продуктов можно сослаться, например, на спецификацию продукта.
- 21 032465
Предпочтительные полиалкиленгликоли включают полиметиленоксид, полиэтиленоксид, полипропиленоксид и их сополимеры и смеси. Для целей описания полиалкиленгликоль имеет молекулярную массу, которая составляет до 20000 г/моль, при этом полиалкиленоксид имеет молекулярную массу, которая составляет больше чем 20000 г/моль.
В предпочтительном варианте осуществления полиалкиленгликоль имеет среднемассовую молекулярную массу (Μν) или средневязкостную молекулярную массу (Μη) в диапазоне, который составляет приблизительно 1000-18000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет приблизительно 5000-8000 г/моль. Подходящие способы определения Μν и Μη являются известными специалисту в данной области техники. Μη предпочтительно определяют с помощью реологических измерений, при этом Μν может быть определена с помощью гель-проникающей хроматографии (ГПХ).
Предпочтительные целлюлозы и производные целлюлозы включают микрокристаллическую целлюлозу, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы.
Предпочтительные простые эфиры целлюлозы включают неионогенные простые эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; а также ионогенные простые эфиры целлюлозы, т.е. катионогенные простые эфиры целлюлозы или анионогенные простые эфиры целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза.
Однако учитывая их хорошую растворимость в водном этаноле, этилцеллюлоза и пропилцеллюлоза предпочтительно включаются только в сравнительно небольшом количестве (предпочтительно по большей мере 1,0 мас.%) или не включаются в фармацевтическую лекарственную форме в соответствии с изобретением вообще.
Предпочтительные ксантановые камеди включают Отшбк1еб® Хаи1йаи 80 Рйатша, доступная от компании Оапйео. и СБРОСА ХаиШаи бит Туре 602, доступная от компании Коерег.
Подходящие ксантановые камеди, которые являются коммерчески доступными, включают ΧΑΝТИКАБ® 75, ХАКТИКАБ® 180 и ХАЭТиКАБ® 11К от компании СР Ке1со; νΑΝΖΑΝ® ΝΡ, νΑΝΖΑΝ® ΝΡ-Ρ, VΑNΖΑN® ΝΡ-С от компании Vаηάе^Ь^1ΐ Μ^пе^а1к; На1хаи® ΡΜ80, На1хаи® ΡΜ200, На1хаи® ΡΜ40 от компании Ζίόο Найап Сйетюа1 Со.; ХаиШаи Сит РйагтасеиИса1 Сгабе ΡΗΑΚΜ200 от компании 1СЭ Вюсйетщйу Со. и ксантановая камедь от компании ЛцщЬипхк-шег.
В качестве альтернативы или дополнительно дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения может содержать один или большее количество полимеров, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида, поликарбоната, полистирола, поливинилпирролидона, поли(алк)акрилата, поли(гидроксижирных кислот), таких как, например, поли(З-гидроксибутират-со-З-гидроксивалерат) (Вюро1®), поли(гидроксивалериановая кислота), поликапролактона, поливинилового спирта, полиэстерамида, полиэтиленсукцината, полилактона, полигликолида, полиуретана, полиамида, полилактида, полиацетали (например, полисахаридов, необязательно, с модифицированными боковыми цепями), полилактида/гликолида, полилактона, полигликолида, сложного полиортоэфира, полиангидрида, блок-полимеров полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата (Ро1уасйуе®), полиангидрида (РоШертокаи), их сополимеров, их блок-сополимеров (например, Ро1охатег®) и смесей по меньшей мере двух из указанных полимеров, других полимеров с приведенными выше свойствами.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, или когда она состоит из множества частиц, частицы, которые содержат фармакологически действующее вещество, могут содержать дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества, которые традиционно содержатся в фармацевтических лекарственных формах, такие как замедлители окисления, консерванты, смазывающие вещества, пластификатор, наполнители, связующие и подобные, в обычных количествах.
Специалист в данной области техники способен легко определить подходящие дополнительные вспомогательные вещества, так же как и количества каждого из указанных вспомогательных веществ. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ описаны в НаибЬоок оТ РйагтасеиИса1 Бхс1р1еи1к, Атепсаи РйагтасеиИса1 АккоааНои (1986).
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, т. е. веществ, которые, когда их вводят через носовые ходы и/или глотку, вызывают физическую реакцию, которая либо является настолько неприятной для пациента, что он/она не желает или не может продолжать введение, например жжение, либо физиологически противодействует введению соответствующего активного соединения, например, вследствие повышенного выделения из носа или чихания. Дополнительные примеры веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, представляют собой вещества, которые вызывают жжение, зуд, позывы чихать, повышенное образование выделений из носа или комбинацию по меньшей мере двух указанных действий. Соответствующие вещества и их количества, которые традиционно применяют, являются известными специалисту в данной области техники. Некоторые вещества, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, соответственно, представлены на основе одного или большего количества составляющих или одного или большего количества растительных составляющих свежеприготовленного лекарственного
- 22 032465 средства. Соответствующие свежеприготовленные активные вещества известны специалисту в данной области техники как таковые и описаны, например, в РНагшахсиЮсНс Вю1од1е - Огодеп ипй Пне 1п11а11551оГГс. РгоГ. Όγ. НШеЬей ^адпег, 2-е пересмотренное издание, СиЧау ГЦсйег Уег1ад, ШтутгартНью-Йорк, 1982, стр. 82 и след. Соответствующее описание тем самым включено в качестве ссылки и считается частью этого описания.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, кроме того, не содержит антагонистов фармакологически действующего вещества, предпочтительно не содержит антагонистов психотропных веществ, в частности не содержит антагонистов опиоидов. Антагонисты, подходящие для заданного фармакологически действующего вещества, являются известными специалисту в данной области техники и могут быть представлены как таковые или в виде соответствующих производных, в частности сложных эфиров или простых эфиров, или в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в виде их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит антагонистов, выбранных из группы, содержащей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин или налуфин, в каждом случае необязательно в виде соответствующего физиологически приемлемого соединения, в частности в виде основания, соли или сольвата; и не содержит нейролептиков, например не содержит соединения, выбранного из группы, содержащей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, кроме того, не содержит рвотного средства. Рвотные средства являются известными специалисту в данной области техники и могут быть представлены как таковые или в виде соответствующих производных, в частности сложных эфиров или простых эфиров, или в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в виде их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит рвотного средства на основе одного или большего количества составляющих корня ипекакуаны (таволги), например, на основе составляющего эметина, как, например, описано в РНагтахеиЮсНе В1о1од1е-Эгодеп ипй 1Нге 1пЪаЙ881оГГе, РгоГ. Όγ. НИйеЬеП ^адпег, 2-е пересмотренное издание, СиЧау РксНег Уег1ад, Штутгарт, Нью-Йорк, 1982. Соответствующая публикация тем самым включена в качестве ссылки и считается частью данного описания. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением также не содержит апоморфина в качестве рвотного средства.
И наконец, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением также не содержит горького вещества. Горькие вещества и их количества, эффективные для применения, можно найти в И8 2003/0064099 А1, соответствующее описание которого будет считаться описанием настоящей заявки и тем самым включено в качестве ссылки. Примерами горьких веществ являются ароматические масла, такие как масло мяты перечной, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, фруктовые ароматические вещества, ароматические вещества лимонов, апельсинов, лаймов, грейпфрутов или их смеси, и/или денатониум бензоат.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением соответственно не содержит ни веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, ни антагонистов фармакологически действующего вещества, ни рвотных средств, ни горьких веществ.
Особенно предпочтительно фармакологически действующее вещество заключают в матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер, где матрица пролонгированного высвобождения обеспечивает пролонгированное высвобождение фармакологически действующего вещества.
Для целей описания пролонгированное высвобождение предпочтительно означает продукт, в котором скорость высвобождения активного соединения из лекарственной формы после ее приёма понижается с течением времени для того, чтобы поддерживать терапевтическое действие, уменьшать токсическое действие или для некоторых других терапевтических целей, таких как уменьшение частоты приёма.
Предпочтительно в физиологических условиях фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением высвобождается по истечении 30 мин от 0,1 до 75%, по истечении 240 мин от 0,5 до 95%, по истечении 480 мин от 1,0 до 100% и по истечении 720 мин от 2,5 до 100% фармакологически действующего вещества (А). Дополнительные предпочтительные профили высвобождения И1-И8 подытожены в приведенной здесь ниже таблице [все данные приведены в мас.% высвобожденного фармакологически действующего вещества].
- 23 032465
время Κι к2 К3 к4 к5 к6 к7 К8
60 мин 0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50 40-70 40-80
120 мин 0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75 60-95 80-100
240 мин 3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95 80-100
480 мин 10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100 90-100
720 мин 20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100
960 мин 30-88 30-100 70-100 >80 95-100
1440 мин 50-100 50-100 >90
2160 мин >80 >80
Дополнительные предпочтительные профили высвобождения Κ9-Κι6 подытожены в приведенной здесь ниже таблице [все данные в мас.% высвобожденного фармакологически действующего вещества]:
время
К9
Κιο
Κ-п
К12
Кв
К14
К15
К16 мин мин
120 мин
240 мин
480 мин
720 мин
840 мин
17,5±7,5
27,0±8,0
41,5±9,5
64,5±12,5
88,0±12,0
96,0±9,0
97,5±7,5
25±15
35±15
43±15
60±15
83±10
98±2 >98
30±15
30±15
12±10
5±4
2±1,5
50±15
38±10
38±10
18±15
6±4
3±2
70±10
48±10
48±10
20±10
8±4
4±2
88±10
55±10
60±10
32±10
9±5
5±3
90±8
63±10
68±10
50±10
10±5
6±4 >95
67±10
70±10
60±10
12±5
6,5±5
70±15
73±15
65±20
17±10
7±6
Подходящие условия ΐπ νΐίτο известны специалисту в данной области техники. В этом отношении может быть упомянута, например, Европейская фармакопея. Предпочтительно профиль высвобождения устанавливают при следующих условиях: прибор с лопастью не снабжен грузом, 50 об/мин, 37±5°С, 900 мл воспроизводимой интестинальной жидкости со значением рН 6,8 (фосфатный буфер) или со значением рН 4,5. В предпочтительном варианте осуществления скорость вращения лопасти повышают до 75 об/мин.
Предпочтительно профиль высвобождения, фармакологически действующее вещество, ЭВА полимер, необязательно присутствующий дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения и необязательно присутствующие фармацевтические вспомогательные вещества фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением являются стабильными при хранении, предпочтительно при хранении при повышенной температуре, например при 40°С, на протяжении 3 месяцев, в герметично закрытых ёмкостях.
В отношении профиля высвобождения термин стабильный предпочтительно означает то, что когда сравнивают начальный профиль высвобождения с профилем высвобождения при хранении, то в любой заданный момент времени профили высвобождения отклоняются друг от друга не больше чем на 20%, более предпочтительно не больше чем на 15%, еще более предпочтительно не больше чем на 10%, даже более предпочтительно не больше чем на 7,5%, наиболее предпочтительно не больше чем на 5,0% и, в частности, не больше чем на 2,5%.
В отношении фармакологически действующего вещества, ЭВА полимера, необязательно присутствующего дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения и необязательных фармацевтических вспомогательных веществ термин стабильный предпочтительно означает то, что фармацевтические лекарственные формы удовлетворяют требованиям Европейского агентства по лекарственным средствам в отношении срока годности фармацевтических продуктов.
Дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения оказывает влияние на профиль высвобождения фармакологически действующего вещества. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, содержащая фармакологически действующее вещество, ЭВА полимер и дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения, предпочтительно демонстрирует более высокую скорость высвобождения фармакологически действующего вещества, чем фармацевтическая лекарственная форма, содержащая одинаковые типы и количества фармакологически действующего вещества и ЭВА полимер, но не содержащая какого-либо дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для приёма один раз в день. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для приёма два раза в день. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для приёма три раза в день. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изо- 24 032465 бретением приспособлена для приёма более часто, чем три раза в день, например 4 раза в день, 5 раз в день, 6 раз в день, 7 раз в день или 8 раз в день.
Для целей описания два раза в день означает одинаковые или приблизительно одинаковые интервалы времени, т.е. приблизительно каждые 12 ч, или разные интервалы времени, например 8 и 16 ч или 10 и 14 ч, между отдельными приёмами.
Для целей описания три раза в день означает одинаковые или приблизительно одинаковые интервалы времени, т.е. приблизительно каждые 8 ч, или разные интервалы времени, например 6, 6 и 12 ч или 7, 7 и 10 ч, между отдельными приёмами.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает устойчивость к нарушению целостности в отношении устойчивости к экстракции растворителем, устойчивости к измельчению и устойчивости к сбросу дозы в водный этанол.
Предпочтительно матрица пролонгированного высвобождения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением не только обеспечивает пролонгированное высвобождение фармакологически действующего вещества, но дополнительно обеспечивает устойчивость к нарушению целостности, т. е. устойчивость к экстракции растворителем, устойчивость к измельчению и устойчивость к сбросу дозы в водный этанол.
Как его используют здесь, термин защищенная от применения не по назначению относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые являются устойчивыми к превращению в форму, подходящую для применения не по назначению или злоупотребления с помощью традиционных средств, в частности для назального и/или внутривенного введения.
В указанном отношении, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, она как таковая может быть раздроблена с помощью традиционных средств, таких как измельчение в ступке или раздробление с помощью молотка. Однако когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество, частицы демонстрируют такие механические свойства, что они больше не могут быть превращены в порошок с помощью традиционных средств. Поскольку частицы имеют макроскопический размер и содержат фармакологически действующее вещество, то они не могут вводиться назально, таким образом, придавая фармацевтической лекарственной форме защиту от применения не по назначению.
Кроме того, при попытке разрушения фармацевтических лекарственных форм с помощью молотка или ступки, частицы имеют тенденцию прилипать друг к другу, образуя таким образом агрегаты и агломераты соответственно, которые имеют больший размер, чем необработанные частицы.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением демонстрирует устойчивость к экстракции растворителем. Предпочтительно матрица пролонгированного высвобождения обеспечивает фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением устойчивость к экстракции растворителем.
Предпочтительно при попытке нарушения целостности фармацевтической лекарственной формы, для того чтобы получить форму, подходящую для злоупотребления посредством внутривенного введения, жидкая часть лекарственной формы, которая может быть отделена от остальной части с помощью шприца, при комнатной температуре должна быть настолько малой, насколько это является возможным, предпочтительно она включает не больше чем 75, или 45, или 40 мас.%, более предпочтительно не больше чем 35 мас.%, еще более предпочтительно не больше чем 30 мас.%, даже более предпочтительно не больше чем 25 мас.%, даже более предпочтительно не больше чем 20 мас.%, наиболее предпочтительно не больше чем 15 мас.% и, в частности, не больше чем 10 мас.% изначально содержащегося фармакологически действующего вещества.
Предпочтительно указанное свойство исследуют с помощью (I) измельчения фармацевтической лекарственной формы, которая является либо целой, либо была измельчена вручную с помощью двух ложек в 5 мл растворителя или очищенной воды или водного этанола (40 об.%), (II) оставления дисперсии отстояться на протяжении 10 мин при комнатной температуре, (III) втягивания свежеприготовленной жидкости в шприц (игла 210, снабженная сигаретным фильтром) и (IV) определения количества фармакологически действующего вещества, которое содержится в жидкости внутри шприца.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением демонстрирует устойчивость к измельчению. Предпочтительно матрица пролонгированного высвобождения обеспечивает фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением устойчивость к измельчению.
Предпочтительно когда фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением размалывают с использованием доступной в продаже кофейной мельницы, предпочтительно типа Βοδοίι МКМ6000, Ι80Α, Тур КМ13, на протяжении 2 мин, то 42±17,5 мас.%, более предпочтительно 42±15 мас.%, еще более предпочтительно 42±12,5 мас.%, даже более предпочтительно 42±10 мас.%, даже более предпочтительно 42±7,5 мас.%, наиболее предпочтительно 42±5 мас.% и, в частности, 42±2,5 мас.% общей массы полученного таким образом материала не проходит через сито, имеющее размер отверстий, который составляет 1,000 мм.
Предпочтительно когда фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением
- 25 032465 размалывают с использованием доступной в продаже кофейной мельницы, предпочтительно типа Возсй МКМ6000, 180^, Тур КМ13, на протяжении 2 мин, то 57±17,5 мас.%, более предпочтительно 57±15 мас.%, еще более предпочтительно 57±12,5 мас.%, даже более предпочтительно 57±10 мас.%, даже более предпочтительно 57±7,5 мас.%, наиболее предпочтительно 57±5 мас.% и, в частности, 57±2,5 мас.% общей массы полученного таким образом материала не проходит через сито, имеющее размер отверстий, который составляет 1,000 мм.
Предпочтительно когда фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением размалывают с использованием доступной в продаже кофейной мельницы, предпочтительно типа Вокс1 МКМ6000, 180^, Тур КМ13, на протяжении 2 мин, то по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 55 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 65 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 75 мас.% и, в частности, по меньшей мере 80 мас.% общей массы полученного таким образом материала не проходит через сито, имеющее размер отверстий, который составляет 1,000 мм.
Распределение размеров частиц размолотой фармацевтической лекарственной формы предпочтительно определяют с помощью ситового анализа.
В предпочтительном варианте осуществления больше чем 55%, более предпочтительно больше чем 60%, еще более предпочтительно больше чем 65%, даже более предпочтительно больше чем 70%, наиболее предпочтительно 75% и, в частности, больше чем 80% частиц размолотой фармацевтической лекарственной формы имеют размер, находящийся в диапазоне, который составляет от 0,2 до 3,3 нм, более предпочтительно в диапазоне от 0,4 до 3,1 нм, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,6 до 2,9 и, в частности, в диапазоне от 0,7 до 2,8 нм.
Предпочтительные распределения размеров частиц Р1-Р4 подытожены в таблице ниже.
размер частиц [нм] количество в %
Ρι Р2 Рз Р4
< 0,045 0,5±0,4 0,1±0,09 0,3±0,29 0,3±0,29
0,045-0,063 0,5±0,4 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29
0,063-0,090 0,5±0,4 0,3±0,29 0,3±0,29 1,0±0,9
0,090-0,125 0,5±0,4 0,3±0,29 0,3±0,29 1,0±0,9
0,125-0,180 0,5±0,4 3,0±2,9 2,0±1,5 2,0±1,5
0,180-0,250 1,5±1,4 1,0±0,8 2,0±1,5 1,0±0,9
0,250-0,355 4,0±3,5 5,0±4,0 4,0±3,5 3,5±2,5
0,355-0,500 7,0±6,0 5,0±4,0 6,0±4,5 7,0±6,0
0,500-0,710 11,0±8,0 9,0±7,0 11,0±8,0 10,0±7,0
0,710-1,000 15,0±12,0 10,0±7,0 17,0±14,0 18,0±15,0
1,000-1,400 20,0±17,0 18,0±15,0 23,0±20,0 28,0±25,0
1,400-2,000 23,0±20,0 19,0±16,0 12,0±9,0 18,0±15,0
2,000-2,800 13,0±10,0 16,0±13,0 13,0±10,0 11,0±8,0
2,800-4,000 1,0±0,8 14,0=1=11,0 12,0±9,0 0,3±0,29
>4,00 0,5±0,45 0,3±0,29 0,3±0,29 0,5±0,45
Дополнительные предпочтительные распределения размеров частиц Р5-Р8 подытожены в таблице ниже.
- 26 032465
размер частиц [нм] количество в %
Р5 Ре Р7 Р8
< 0,045 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29
0,045-0,063 0,3±0,29 0,3±0,29 1,0±0,9 0,3±0,29
0,063-0,090 0,3±0,29 0,3±0,29 1,5±1,0 0,3±0,29
0,090-0,125 0,3±0,29 1,0±0,9 3,5±3,0 0,3±0,29
0,125-0,180 1,0±0,9 1,0±0,9 1,0±0,9 3,0±2,9
0,180-0,250 2,0±1,5 1,0±0,9 0,3±0,29 1,5±1,0
0,250-0,355 5,0±4,0 3,0±2,9 0,3±0,29 2,0±1,9
0,355-0,500 7,0±6,0 7,0±6,0 5,0±4,0 1,0±0,9
0,500-0,710 13,0±10,0 9,0±7,0 8,0±6,0 3,5±2,5
0,710-1,000 18,0±15,0 13,0±10,0 55,0±30,0 19,5±15,0
1,000-1,400 25,0±22,0 20,0±17,0 6,5±5,0 70,1±50,0
1,400-2,000 10,0±7,0 22,0±19,0 13,0±10,0 2,0±1,9
2,000-2,800 14,0=1=11,0 12,0±9,0 3,0±2,9 0,3±0,29
2,800-4,000 4,0±3,5 9,0±7,0 2,0±1,9 0,3±0,29
>4,00 0,3±0,29 0,5±0,45 13,0±10,0 1,5±1,0
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является монолитной и имеет предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, или, когда фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением состоит из множества частиц, по меньшей мере, фракции отдельных частиц имеют предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н.
Предпочтительно механические свойства, в частности предел прочности на разрыв, значительно зависит от присутствия и пространственного распределения ЭВА полимера (матрица пролонгированного высвобождения), хотя и его простое присутствие обычно не является достаточным для достижения указанных свойств. Полезные механические свойства не могут достигаться автоматически с помощью простой обработки фармакологически действующего вещества, ЭВА полимера (матрица пролонгированного высвобождения), необязательного дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения и необязательных дополнительных вспомогательных веществ посредством традиционных способов изготовления фармацевтических лекарственных форм. В действительности обычно должны быть выбраны подходящие устройства для изготовления и должны быть подобраны критические параметры обработки, в частности давление/сила, температура и время. Так, даже если применяют традиционные устройства, технологические стандарты обработки обычно должны быть адаптированы для соответствия требуемому критерию.
Как правило, желаемые свойства могут быть получены, только если во время изготовления фармацевтической лекарственной формы подходящие компоненты в подходящих количествах подвергают действию достаточного давления при достаточной температуре на протяжении достаточного периода времени.
Так, вне зависимости от устройств, которые применяют, технологические стандарты обработки должны быть адаптированы для соответствия требуемому критерию. По этой причине предел прочности на разрыв не зависит от состава.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, или когда она состоит из множества частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество, частицы предпочтительно имеют предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, по меньшей мере 400 Н, или по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 600 Н, более предпочтительно по меньшей мере 700 Н, еще более предпочтительно по меньшей мере 800 Н, даже более предпочтительно по меньшей мере 1000 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1250 Н и, в частности, по меньшей мере 1500 Н.
Когда фармацевтическая лекарственная форма представляет собой продолговатую таблетку, то предпочтительно пределы прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы как поперек, так и вдоль составляют по меньшей мере 200 Н, по меньшей мере 300 Н, по меньшей мере 400 Н, по
- 27 032465 меньшей мере 500 Н, по меньшей мере 600 Н, по меньшей мере 700 Н, по меньшей мере 800 Н, по меньшей мере 1000 Н или по меньшей мере 1500 Н.
Предел прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) фармацевтической лекарственной формы и частицы известен специалисту в данной области техники. В указанном отношении можно, например, сослаться на ν.Α. КДзсйе1, Эхе ΤаЬ1еΐΐе, 2. ЛиПаде, ЕбШо Сап!ог Уег1ад Аи1епбог£, 2002; Н. ЫеЬегтапп и др., Рйагтасеи11са1 бозаде £огтз: Рйагтасеи!1са1 бозаде £огтз, т. 2, 1п£отта Неа1!йсаге; 2 изд., 1990; и Епсус1ореб1а о£ РйагтасеиЕса1 Τесйηо1оду, 1п£огта Неа1!йсаге; 1 изд.
Для целей описания предел прочности на разрыв предпочтительно определяют как количество усилия, которое необходимо для того, чтобы раздробить фармацевтическую лекарственную форму и частицу соответственно (=разрушающее усилие). По этой причине для целей описания фармацевтическая лекарственная форма и частица, соответственно, предпочтительно не демонстрируют желаемого предела прочности на разрыв, когда разрушаются, т.е. разламываются по меньшей мере на две отдельные части, которые отделяются друг от друга. В другом предпочтительном варианте осуществления, однако, фармацевтическая лекарственная форма и частица, соответственно, упоминаются как разрушенные, если усилие уменьшается на 25% (пороговое значение) от наибольшего усилия, которое было установлено во время эксперимента (см. ниже).
Фармацевтические лекарственные формы и частицы в соответствии с изобретением, соответственно, отличаются от традиционных фармацевтических лекарственных форм и частиц, соответственно, тем, что вследствие их предела прочности на разрыв, они не могут быть превращены в порошок с помощью применения усилия с использованием традиционных средств, таких как, например, пестик и ступка, молоток, молот или другие обычные средства превращения в порошок, в частности устройства, разработанные для указанной цели (дробилки фармацевтических лекарственных форм). В указанном отношении превращение в порошок означает раздробление на маленькие частицы. Предотвращение превращения в порошок практически исключает пероральное или парентеральное, в частности внутривенное или назальное, применение не по назначению.
Традиционные фармацевтические лекарственные формы и частицы, соответственно, обычно имеют предел прочности на разрыв значительно ниже 200 Н.
Предел прочности на разрыв традиционных круглых фармацевтических лекарственных форм/частиц может быть установлен в соответствии со следующей эмпирической формулой:
Предел прочности на разрыв [в Н] = 10 х Диаметр фармацевтической лекарственной формы/частицы [в мм].
Так, в соответствии с указанной эмпирической формулой, круглая фармацевтическая лекарственная форма/частица, имеющая предел прочности на разрыв, который составляет по меньшей мере 300 Н, должна иметь диаметр, который составляет по меньшей мере 30 мм. Однако такую частицу нельзя проглотить, не говоря уже о фармацевтической лекарственной форме, содержащей совокупность таких частиц. Приведенная выше эмпирическая формула предпочтительно не применяется к фармацевтической лекарственной форме и частицам в соответствии с изобретением, соответственно, которые не являются традиционными, а скорее особыми.
Кроме того, фактическое среднее значение жевательной силы составляет приблизительно 220 Н (см., например, Р.А. Ргоезсйе1 и др., I. 1)еп1. Кез., 2002, 81(7), 464-468). Указанное означает то, что традиционные фармацевтические лекарственные формы и частица, соответственно, имеющие предел прочности на разрыв значительно ниже 200 Н, могут быть раздроблены после непосредственного жевания, при этом фармацевтические лекарственные формы и частицы в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно не могут.
Более того, в случае применения ускорения свободного падения, которое составляет приблизительно 9,81 м/с2, 300 Н соответствует силе тяжести, которая составляет больше чем 30 кг, т.е. фармацевтическая лекарственная форма и частица в соответствии с изобретением, соответственно, может предпочтительно выдерживать вес больше 30 кг и не превращаться в порошок.
Способы установления предела прочности на разрыв являются известными специалисту в данной области техники. Подходящие устройства являются коммерчески доступными.
Например, предел прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть установлено в соответствии с Европейской фармакопеей 5.0, 2.9.8 или 6.0, 2.09.08 Кез1з1апсе !о Сгазйтд о£ Рйагтасеи£1са1 бозаде £огтз. Частицы могут подвергаться таким же или подобным испытаниям предела прочности на разрыв, как и фармацевтическая лекарственная форма. Испытание направлено на установление в определенных условиях сопротивления раздавливанию фармацевтических лекарственных форм и отдельных частиц, соответственно, которое устанавливают посредством усилия, необходимого для их разрушения с помощью раздробления. Устройство состоит из 2 зажимных приспособлений, расположенных друг напротив друга, одно из которых двигается по направлению к другому. Плоские поверхности зажимных приспособлений перпендикулярны направлению движения. Дробящие поверхности зажимных приспособлений являются плоскими и являются больше, чем зона контакта с фармацевтической лекарственной формой и отдельной частицей, соответственно. Устройство прокалибровано с применением системы с
- 28 032465 точностью в 1 Н. Фармацевтическую лекарственную форму и частицу, соответственно, располагают между зажимными приспособлениями, учитывая, если это является применимым, форму, измерительную метку и надпись; для каждого испытания фармацевтическую лекарственную форму и частицу, соответственно, располагают таким же образом относительно направления применения усилия (и направления растяжения, в котором должен быть установлен предел прочности на разрыв). Испытание проводят на 10 фармацевтических лекарственных формах и частицах, соответственно, следя за тем, чтобы все фрагменты были удалены перед каждым испытанием. Результат выражают в виде средних, минимальных и максимальных значений установленных усилий, выраженных в Ньютонах.
Подобное описание испытания предела прочности на разрыв (разрушающего усилия) можно найти в Фармакопее США. В качестве альтернативы предел прочности на разрыв может быть установлен в соответствии со способом, описанным там, где указано, что предел прочности на разрыв представляет собой усилие, которое необходимо для того, чтобы привести фармацевтическую лекарственную форму и частицу, соответственно, в негодность (т.е. разрушить) в определенной плоскости. Фармацевтические лекарственные формы и частицы, соответственно, как правило, располагают между двумя прижимными устройствами, одно из которых двигается для того, чтобы применять достаточное силу к фармацевтической лекарственной форме и частице, соответственно, для того, чтобы вызвать разлом. В случае традиционных круглых (круглого сечения) фармацевтических лекарственных форм и частиц, соответственно, нагрузка идет поперек их диаметра (иногда упоминается как диаметральная нагрузка), и разрушение происходит в плоскости. Разрушающее усилие фармацевтических лекарственных форм и частиц, соответственно, обычно в фармацевтической литературе называют твёрдостью; однако применение указанного термина вводит в заблуждение. В материаловедении термин твёрдость относится к устойчивости поверхности к проникновению или вдавливанию, когда применяют небольшие образцы. Термин предел прочности при раздавливании также часто применяют для описания устойчивости фармацевтических лекарственных форм и частицы, соответственно, к применению сжимающей нагрузки. Хотя и указанный термин описывает истинную природу испытания более точно, чем твёрдость, подразумевается, что фармацевтические лекарственные формы и частицы, соответственно, обычно раздрабливаются во время испытания, чего часто не происходит.
В качестве альтернативы предел прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть установлено в соответствии с АО 2008/107149, что может быть упомянуто как модификация способа, описанного в Европейской фармакопее. Устройство, которое применяют для испытания, предпочтительно является установкой для испытания материалов Ζ\νίο1< Ζ 2.5, Рмакс = 2,5 кН с максимальным перемещением 1150 мм, которое настраивается с помощью одной опоры и одного шпинделя, с зазором позади в 100 мм и скоростью испытания, которая устанавливается между 0,1 и 800 мм/мин с помощью программного обеспечения ΐβδίΤοηίΓοΙ. Испытание проводят, применяя пневматический поршень с завинчивающими вкладками и цилиндр (диаметр 10 мм), датчик силы, Рмакс. 1 кН, диаметр = 8 мм, тип 0.5 от 10 Н, тип 1 от 2 Н в соответствии С 18О 7500-1, со свидетельством М об испытании изготовителя в соответствии с ΌΙΝ (немецкий институт стандартов) 55350-18 (ΖνίοΚ полная сила Рмакс = 1,45 кН) (все устройства от компании ΖνίοΚ СшЬН & Сс. Κ6, И1т, Германия) с номером индекса ВТС-РВ 2.5 ТН. Ό09 для установки для испытания, номером индекса ВТС-ЬС 0050Ν. Р01 для датчика силы, номером индекса ВО 70000 806 для центрирующего устройства.
Фармацевтическая лекарственная форма и частица, соответственно, считаются разрушенными, если разламываются по меньшей мере на два отдельных куска.
Фармацевтическая лекарственная форма и частица в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно демонстрируют механическую прочность в широком диапазоне температур и в дополнение к пределу прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) необязательно также достаточную твёрдость, ударопрочность, ударную упругость, прочность на разрыв и/или модуль продольной упругости, необязательно также при низких температурах (например, ниже -24°С, ниже -40°С или возможно даже в жидком азоте), что фактически делает невозможным превращать их в порошок непосредственным жеванием, измельчением в ступке, раздрабливанием и т.д. Так, предпочтительно сравнительно высокий предел прочности на разрыв фармацевтических лекарственных форм и частиц в соответствии с изобретением, соответственно, поддерживается даже при низких или очень низких температурах, например, когда фармацевтическую лекарственную форму сначала охлаждают, чтобы увеличить ее хрупкость, например, до температур ниже -25°С, ниже -40°С или даже в жидком азоте.
Фармацевтическая лекарственная форма и частица в соответствии с изобретением, соответственно, характеризуются определенной степенью предела прочности на разрыв. Указанная не означает, что они должны также демонстрировать определенную степень твёрдости. Твёрдость и предел прочности на разрыв являются разными физическими характеристиками. По этой причине устойчивость к нарушению целостности фармацевтической лекарственной формы не обязательно зависит от твёрдости фармацевтической лекарственной формы и частицы соответственно. Например, в зависимости от их предела прочности на разрыв, ударопрочности, модуля продольной упругости и прочности на разрыв, соответственно, фармацевтическая лекарственная форма и частица, соответственно, предпочтительно могут быть деформированы, например, пластически, когда прикладывается внешнее усилие, например применяя молоток,
- 29 032465 но не могут быть превращены в порошок, т. е. раздроблены на большое количество фрагментов. Другими словами, фармацевтическая лекарственная форма и частица в соответствии с изобретением, соответственно, характеризуются определенной степенью предела прочности на разрыв и не обязательно также определенной степенью стабильности формы.
По этой причине в значении описания фармацевтическая лекарственная форма и частица, соответственно, которые деформируются, когда подвергаются воздействию в определенном направлении растяжения, но при этом не разрушаются (пластическая деформация или текучесть), предпочтительно должны считаться такими, которые имеют желательный предел прочности на разрыв в указанном направлении растяжения.
Предпочтительными фармацевтическими лекарственными формами и частицами, соответственно, являются те, которые имеют подходящую прочность на разрыв, как определяется посредством метода испытания, принятого в уровне техники в настоящее время. Дополнительными предпочтительными фармацевтическими лекарственными формами и частицами, соответственно, являются те, которые имеют модуль нормальной упругости (модуль Юнга), что определяют посредством метода испытания в соответствии с уровнем техники. Ещё дополнительными предпочтительными фармацевтическими лекарственными формами и частицами, соответственно, являются те, которые имеют приемлемое относительное удлинение при разрушении.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением демонстрирует устойчивость к сбросу дозы в водный этанол. Предпочтительно матрица пролонгированного высвобождения обеспечивает фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением устойчивостью к сбросу дозы в водный этанол.
Фармацевтическая лекарственная форма может быть исследована ίη νίίτο, применяя этанол/воспроизводимый желудочный сок при 0%, 20% и 40%, для того чтобы оценить способность к экстрагированию в спирт. Испытание предпочтительно проводят, применяя стандартные методы, например, устройство 1 в соответствии с Фармакопеей США (вращающаяся корзинка) или устройство 2 в соответствии с Фармакопеей США (лопасть), например, при скорости 50 или 75 об/мин, например, в 500 мл среды при 37°С, применяя Регкш Е1тег ИУ/У18 8рес1готе1ег ЬатЬба 20, УФ с соответствующей длиной волны для выявления фармакологически действующего вещества, которое присутствует в ней. Моменты времени для отбора образцов предпочтительно включают 0,5 и 1 ч.
Предпочтительно, когда сравнивают профиль высвобождения ίη νίίτο при 37°С в воспроизводимом желудочном соке с профилем высвобождения ίη νίίτο в этаноле/воспроизводимом желудочном соке (40 об.%) при 37°С, высвобождение ίη νίίτο в этаноле/воспроизводимом желудочном соке (40 об.%) предпочтительно значительно не ускоряется по сравнению с высвобождением ίη νίίτο в воспроизводимом желудочном соке. Предпочтительно в указанном отношении значительно означает то, что на любой заданный момент времени высвобождение ίη νίίτο в этаноле/воспроизводимом желудочном соке (40 об.%) соответственно отклоняется от высвобождения ίη νίίτο в воспроизводимом желудочном соке не больше чем на +25%, более предпочтительно не больше чем на +20%, еще более предпочтительно не больше чем на +15%, даже более предпочтительно не больше чем на +10%, даже более предпочтительно не больше чем на +7,5%, наиболее предпочтительно не больше чем на +5,0% и, в частности, не больше чем на +2,5%.
В соответствии с изобретением значительное относительное ускорение высвобождения ίη νίίτο в этаноле/воспроизводимом желудочном соке (40 об.%) по сравнению с высвобождением ίη νίίτο в воспроизводимом желудочном соке необходимо предотвратить. Однако значительное относительное замедление высвобождения ίη νίίτο в этаноле/воспроизводимом желудочном соке (40 об.%) по сравнению с высвобождением ίη νίίτο в воспроизводимом желудочном соке, например, относительное отклонение на -25% или больше, может быть возможным и даже может быть желательным.
Фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, не имеет особых ограничений.
Для целей определения фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, предпочтительно о относится к любому фармакологически действующему веществу, которое проходит через гематоэнцефалитический барьер и действует главным образом на центральную нервную систему, где оно воздействует на функции мозга, что приводит к изменениям в восприятии, настроении, осознанности, когнитивности и поведении.
Фармацевтическая лекарственная форма содержит только одно фармакологически действующее вещество. Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма содержит комбинацию двух или большего количества фармакологически действующих веществ.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит фармакологически действующее вещество, имеющее потенциал для злоупотребления и потенциал для сброса дозы в этанол. Действующие вещества с потенциалом для злоупотребления являются известными специалисту в данной области техники и содержат, например, транквилизатор, стимуляторы, барбитураты, наркотические вещества, опиоиды или производные опиоидов.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество выбирают из группы, состоящей из опиоидов и стимуляторов. В особенно предпочтительном варианте осуществления фармакологически
- 30 032465 действующее вещество представляет собой опиоид или его физиологически приемлемую соль.
В соответствии с АТХ-кодом опиоиды подразделяют на природные алкалоиды опия, производные фенилпиперидина, производные дифенилпропиламина, производные бензоморфана, производные орипавина, производные морфинана и другие.
Следующие опиаты, опиоиды, транквилизаторы, анестезирующие вещества или другие наркотические вещества являются веществами с психотропным действием, т.е. имеют потенциал злоупотребления и, следовательно, предпочтительно содержатся в фармацевтической лекарственной форме и частицах, соответственно, альфентанил, аллобарбитал, аллилпродин, альфапродин, альпразолам, амфепрамон, амфетамин, амфетаминил, амобарбитал, анилеридин, апокодеин, аксомадол, барбитал, бемидон, бензилморфин, безитрамид, бромазепам, бротизолам, бупренорфин, бутобарбитал, буторфанол, камазепам, карфентанил, катин/О-норпсендоэфендрин, хлордиазепоксид, клобазам клофеданол, клоназепам, клонитазен, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, кокаин, кодеин, циклобарбитал, циклорфан, ципренорфин, доларезепам, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, диазепам, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дименоксадол, димефетамол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дронабинол, эптазоцин, эстазолам, этогептазин, этилметилтиамбутен, этил лофлазепат, этилморфин, этонитазен, эторфин, факселадол, фенкамфамин, фенэтиллин, фенпипрамид, фенпропорекс, фентанил, флудиазепам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, галоксазолам, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, кетамин, (8)-кетамин, кетазолам, кетобемидон, левацетилметадол (Е-ЛЛМ), левометадон, леворфанол, левофенацилморфан, левоксемацин, лислексамфетамин димезилат, лофентанил, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мазиндол, медазепам, мефенорекс, меперидин, мепробамат, метапон, мептазинол, метазоцин, метилморфин, метамфетамин, метадон, метаквалон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, метилфенидат, метилфенобарбитал, метиприлон, метопон, мидазолам, модафинил, морфин, мирофин, набилон, налбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, ниметазепам, нитразепам, нордазепам, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксазепам, оксазолам, оксикодон, оксиморфон, Рараусг котшГсгит (мак опийный), папаверетум, пернолин, пентазоцин, пентобарбитал, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, фенметразин, фенобарбитал, фентермин, пиназепам, пипрадрол, пиритрамид, празепам, профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифрентанил, секбутабарбитал, секобарбитал, суфентанил, тапентадол, темазепам, тетразепам, тилидин (цис и транс), трамадол, триазолам, винилбитал, Ы-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-М-(2-пиридил)пропионамид, (1К,2К)-3 -(3-диметиламино-1 -этил-2-метилпропил)фенол, (1К,2К,48)-2-(диметиламино)метил-4-(пфторобензилокси)-1-(м-метоксифенил)циклогексанол, (1К,2К)-3-(2-диметиламинометил-циклогексил) фенол, (18,28)-3-(3-диметиламино-1 -этил-2-метилпропил)фенол, (2К,3К)-1 -диметиламино-3(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1К8,3К8,6К8)-6-диметиламинометил-1 -(3-метоксифенил)циклогексан-1,3диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил 2-(4изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил 2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3 -(2-диметиламинометилциклогекс-1 -энил)фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-энил)фенил 2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, (КК-88)-2ацетокси-4-трифторометилбензойная кислота 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)-фенил сложный эфир, (КК-88)-2-гидрокси-4-трифторометилбензойная кислота 3-(2-диметиламинометил-1гидроксициклогексил)фенил сложный эфир, (КК-88)-4-хлор-2-гидроксибензойная кислота 3-(2диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил сложный эфир, (КК-88)-2-гидрокси-4-метилбензойная кислота 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил сложный эфир, (КК-88)-2гидрокси-4-метоксибензойная кислота 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил сложный эфир, (КК-88)-2-гидрокси-5-нитробензойная кислота 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил) фенил сложный эфир, (КК-88)-2',4'-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбоновая кислота 3-(2диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил сложный эфир и соответствующие стереоизомерные соединения, в каждом случае их соответствующие производные, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически приемлемые производные, например простые эфиры, сложные эфиры или амиды, и в каждом случае их физиологически приемлемые соединения, в частности их соли присоединения кислот или оснований, а также сольваты, например гидрохлориды.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество выбирают из группы, состоящей из трамадола, тапентадола, факселадола и аксомадола.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество выбирают из группы, состоящей из ΌΡΙ-125, М66 (СЕ-04-410), А^^-5859, СК-665, ΝΚΡ290 и сложного эфира себакоил диналбуфина.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество выбирают из группы, состоящей из оксикодона, оксиморфона, гидрокодона, гидроморфона, тарамдола, тапентадола, морфина, бупренорфина и их физиологически приемлемых солей.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество выбирают из группы, состоящей из 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ь]индола, в частности его гемицитрата; 1,1 -[3-диметиламино-3 -(2-тиенил)пентаметилен] - 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4
- 31 032465
Ь]индола, в частности его цитрата; и 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9тетрагидропирано[3,4-Ь]-6-фтороиндола, в частности его гемицитрата. Указанные соединения являются известными, например, из \¥О 2004/043967, \УО 2005/066183.
Фармакологически действующее вещество может присутствовать в виде физиологически приемлемой соли, например физиологически приемлемой соли присоединения кислоты.
Физиологически приемлемые соли присоединения кислоты содержат формы соли присоединения кислоты, которые легко могут быть получены с помощью обработки формы основания действующего вещества подходящими органическими и неорганическими кислотами. Действующие вещества, содержащие кислотный протон, могут быть превращены в их нетоксичные солевые формы металлов или соли присоединения амина с помощью обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Термин соль присоединения также представляет собой гидраты и сольвентные аддитивные формы, которые способны образовывать действующие вещества. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобное.
Было неожиданно выявлено, что содержание фармакологически действующего вещества в фармацевтической лекарственной форме и в частицах, соответственно, может быть оптимизировано с целью обеспечения наилучшего компромисса между защищенностью от применения не по назначению, временем распадаемости и высвобождением лекарственного вещества, содержанием лекарственного вещества, технологическими свойствами (в частности, пригодностью фармацевтической лекарственной формы к формованию) и соблюдением пациентом режима и схемы лечения.
Фармакологически действующее вещество присутствует в фармацевтической лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое является терапевтически эффективным, варьируется в зависимости от применяемого действующего вещества, заболевания, которое лечат, серьёзности указанного заболевания, пациента, который подвергается лечению, и от частоты приёма.
Содержание фармакологически действующего вещества в фармацевтической лекарственной форме является не ограниченным. Приспособленная для приёма доза фармакологически действующего вещества предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 0,1-500 мг, более предпочтительно в диапазоне 1,0-400 мг, даже более предпочтительно в диапазоне 5,0-300 мг и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 10-250 мг. В предпочтительном варианте осуществления общее количество фармакологически действующего вещества, которое содержится в фармацевтической лекарственной форме, находится в пределах диапазона, который составляет от 0,01 до 200 мг, более предпочтительно 0,1-190 мг, еще более предпочтительно 1,0-180 мг, даже более предпочтительно 1,5-160 мг, наиболее предпочтительно 2,0-100 мг и, в частности, 2,5-80 мг.
Предпочтительно содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 0,01 до 80 мас.%, более предпочтительно 0,1-50 мас.%, еще более предпочтительно 1-35 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Предпочтительно содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 5,0±4,5 мас.%, или 7,5±7,0 мас.%, или 10±9,0 мас.%, или 12,5± 12,0 мас.%, или 15±14 мас.%, или 17,5±17,0 мас.%, или 20±19 мас.%, или 22,5±22,0 мас.%, или 25±24 мас.%; более предпочтительно 5,0±4,0 мас.%, или 7,5±6,0 мас.%, или 10±8,0 мас.%, или 12,5± 12,0 мас.%, или 15±12 мас.%, или 17,5±15,0 мас.%, или 20±19 мас.%, или 22,5±22,0 мас.%, или 25±24 мас.%; еще более предпочтительно 5,0±3,5 мас.%, или 7,5±5,0 мас.%, или 10±7,0 мас.%, или 12,5±10,0 мас.%, или 15±10 мас.%, или 17,5± 13,0 мас.%, или 20±17 мас.%, или 22,5±19,0 мас.%, или 25±21 мас.%; даже более предпочтительно 5,0±3,0 мас.%, или 7,5±4,0 мас.%, или 10±6,0 мас.%, или 12,5±8,0 мас.%, или 15±8,0 мас.%, или 17,5±11,0 мас.%, или 20±15 мас.%, или 22,5±16,0 мас.%, или 25±18 мас.%; даже более предпочтительно 5,0±2,5 мас.%, или 7,5±3,0 мас.%, или 10±5,0 мас.%, или 12,5±6,0 мас.%, или 15±6,0 мас.%, или 17,5±9,0 мас.%, или 20±13 мас.%, или 22,5±13,0 мас.%, или 25±15 мас.%; наиболее предпочтительно 5,0±2,0 мас.%, или 7,5±2,0 мас.%, или 10±4,0 мас.%, или 12,5±4,0 мас.%, или 15±4,0 мас.%, или 17,5±7,0 мас.%, или 20± 11 мас.%, или 22,5±10,0 мас.%, или 25±12 мас.% и, в частности, 5,0±1,5 мас.%, или 7,5± 1,0 мас.%, или 10±3,0 мас.%, или 12,5±2,0 мас.%, или 15±2,0 мас.%, или 17,5±5,0 мас.%, или 20±9 мас.%, или 22,5±7,0 мас.%, или 25±9 мас.%; в каждом случае либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы или, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 20±6 мас.%, более предпочтительно 20±5 мас.%, еще более предпочтительно 20±4 мас.%, наиболее предпочтительно 20±3 мас.%, и в частности 20±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 25±6 мас.%, более предпочтительно 25±5 мас.%, еще более предпочти
- 32 032465 тельно 25±4 мас.%, наиболее предпочтительно 25±3 мас.% и, в частности, 25±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 30±6 мас.%, более предпочтительно 30±5 мас.%, еще более предпочтительно 30±4 мас.%, наиболее предпочтительно 30±3 мас.% и, в частности, 30±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 34±6 мас.%, более предпочтительно 34±5 мас.%, еще более предпочтительно 34±4 мас.%, наиболее предпочтительно 34±3 мас.% и, в частности, 34±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Предпочтительно содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 40±6 мас.%, более предпочтительно 40±5 мас.%, еще более предпочтительно 40±4 мас.%, наиболее предпочтительно 40±3 мас.% и, в частности, 40±2 мас.%, либо из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы, либо, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, из расчёта общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество.
Специалист в данной области техники легко может определить подходящее количество фармакологически действующего вещества, подлежащее включению в фармацевтическую лекарственную форму. Например, в случае анальгезирующих веществ общее количество фармакологически действующего вещества в фармацевтической лекарственной форме является количеством, достаточным для того, чтобы обеспечить анальгезию. Общее количество фармакологически действующего вещества, которое принимается пациентом в определенной дозе, варьируется в зависимости от множества факторов, включая природу фармакологически действующего вещества, вес пациента, тяжести боли, природы других терапевтических веществ, которые принимаются, и т.д.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет 7,5±5 мг, 10±5 мг, 20±5 мг, 30±5 мг, 40±5 мг, 50±5 мг, 60±5 мг, 70±5 мг, 80±5 мг, 90±5 мг, 100±5 мг, 110±5 мг, 120±5 мг, 130±5 мг, 140±5 мг, 150±5 мг, 160±5 мг, 170±5 мг, 180±5 мг, 190±5 мг, 200±5 мг, 210±5 мг, 220±5 мг, 230±5 мг, 240±5 мг, 250±5 мг, 260±5 мг, 270±5 мг, 280±5 мг, 290±5 мг или 300±5 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве, которое составляет 5±2,5 мг, 7,5±2,5 мг, 10±2,5 мг, 15±2,5 мг, 20±2,5 мг, 25±2,5 мг, 30±2,5 мг, 35±2,5 мг, 40±2,5 мг, 45±2,5 мг, 50±2,5 мг, 55±2,5 мг, 60±2,5 мг, 65±2,5 мг, 70±2,5 мг, 75±2,5 мг, 80±2,5 мг, 85±2,5 мг, 90±2,5 мг, 95±2,5 мг, 100±2,5 мг, 105±2,5 мг, 110±2,5 мг, 115±2,5 мг, 120±2,5 мг, 125±2,5 мг, 130±2,5 мг, 135±2,5 мг,
140±2,5 мг, 145±2,5 мг, 150±2,5 мг, 155±2,5 мг, 160±2,5 мг, 165±2,5 мг, 170±2,5 мг, 175±2,5 мг, 180±2,5 мг, 185±2,5 мг, 190±2,5 мг, 195±2,5 мг, 200±2,5 мг, 205±2,5 мг, 210±2,5 мг, 215±2,5 мг, 220±2,5 мг,
225±2,5 мг, 230±2,5 мг, 235±2,5 мг, 240±2,5 мг, 245±2,5 мг, 250±2,5 мг, 255±2,5 мг, 260±2,5 мг или
265±2,5 мг.
Особенно предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой оксикодон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма два раза в день. Фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 1 до 80 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой оксикодон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 2 до 320 мг.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой оксиморфон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма два раза в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 5 до 40 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой оксиморфон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 10 до 80 мг.
- 33 032465
Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой тапентадол, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день или два раза в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 25 до 250 мг.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой гидроморфон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма два раза в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 2 до 52 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой гидроморфон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 4 до 104 мг.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой трамадол, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма два раза в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 5 до 300 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой трамадол, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 10 до 500 мг.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой гидрокодон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма два раза в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 5 до 250 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой гидрокодон, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 5 до 250 мг.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой морфин, предпочтительно его НС1 или соль Н2§04, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма два раза в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 5 до 250 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой морфин, предпочтительно его НС1 или соль Н2§04, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 5 до 250 мг.
Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой бупренорфин, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма два раза в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 1 до 12 мг. Предпочтительно фармакологически действующее вещество представляет собой бупренорфин, предпочтительно его соль НС1, и фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для приёма один раз в день. В указанном варианте осуществления фармакологически действующее вещество предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в общем количестве, которое составляет от 2 до 12 мг.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, то частицы, которые присутствуют в фармацевтических лекарственных формах в соответствии с изобретением, предпочтительно содержат 3-75 мас.% фармакологически действующего вещества, более предпочтительно 5-70 мас.% фармакологически действующего вещества, еще более предпочтительно 7,5-65 мас.% фармакологически действующего вещества из расчёта общей массы частицы.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, содержание фармакологически действующего вещества предпочтительно составляет по меньшей мере 5 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 15 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 25 мас.% и, в частности, по меньшей мере 30 мас.% из расчёта общей массы частицы.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, содержание фармакологически действующего вещества предпочтительно составляет по большей мере 70 мас.%, более пред
- 34 032465 почтительно по большей мере 65 мас.%, еще более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.% из расчёта общей массы частицы.
Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет 35±30 мас.%, более предпочтительно 35±25 мас.%, еще более предпочтительно 35±20 мас.%, даже более предпочтительно 35±15 мас.%, наиболее предпочтительно 35± 10 мас.% и, в частности, 35±5 мас.% из расчёта общей массы частицы. Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет 45±30 мас.%, более предпочтительно 45±25 мас.%, еще более предпочтительно 45±20 мас.%, даже более предпочтительно 45±15 мас.%, наиболее предпочтительно 45±10 мас.% и, в частности, 45±5 мас.% из расчёта общей массы частицы. Когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет 55±30 мас.%, более предпочтительно 55±25 мас.%, еще более предпочтительно 55±20 мас.%, даже более предпочтительно 55±15 мас.%, наиболее предпочтительно 55± 10 мас.% и, в частности, 55±5 мас.% из расчёта общей массы частицы.
Фармакологически действующее вещество, которое включают в состав фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением, предпочтительно имеет средний размер частиц, который составляет менее чем 500 мкм, еще более предпочтительно менее чем 300 мкм, даже более предпочтительно менее чем 200 или 100 мкм. Нижнего предела в отношении среднего размера частиц не существует, и он может, например, составлять 50 мкм. Размеры частиц фармакологически действующих веществ могут определяться посредством любого способа, традиционного для уровня техники, например, посредством рассеяния лазерного излучения, ситового анализа, оптической микроскопии или анализа изображений. Как правило, является предпочтительным, если наибольший размер частицы фармакологически действующего вещества является меньшим, чем размер частиц (например, меньше, чем наименьший размер частиц).
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит больше чем 20 мас.%, более предпочтительно больше чем 30 мас.%, еще более предпочтительно больше чем 40 мас.%, даже более предпочтительно больше чем 50 мас.%, наиболее предпочтительно больше чем 60 мас.% и, в частности, больше чем 70 мас.% соединений, которые не растворяются или плохо растворяются в этаноле относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы.
Для целей описания соединения, которые не растворяются или плохо растворяются в этаноле, имеют при комнатной температуре максимальную растворимость в водном этаноле (96%-м), которая предпочтительно составляет менее чем 1000 мг/л, более предпочтительно менее чем 800 мг/л, даже более предпочтительно менее чем 500 мг/л, наиболее предпочтительно менее чем 100 мг/л и, в частности, менее чем 10 мг/л или менее чем 1 мг/л.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит больше чем 50 мас.%, более предпочтительно больше чем 60 мас.%, еще более предпочтительно больше чем 70 мас.%, даже более предпочтительно больше чем 80 мас.%, наиболее предпочтительно больше чем 90 мас.% и, в частности, больше чем 95 мас.% полимеров, которые не растворяются или плохо растворяются в этаноле относительно общего количества полимеров, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме.
Предпочтительными полимерами в соответствии с изобретением, которые не растворяются или плохо растворяются в этаноле, являются ксантан, гуаровая камедь и некоторые типы ГПМЦ. Специалисту в данной области техники известно, какие типы ГПМЦ не растворяются или плохо растворяются в этаноле в смысле этого изобретения.
Предпочтительно взятая в целом фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит полимеры, которые не растворяются или плохо растворяются в этаноле, а также полимеры, которые растворяются в этаноле, где количество полимеров, которые не растворяются или плохо растворяются в этаноле относительно общего количества полимеров, которые содержатся в лекарственной форме, составляет 30-100 мас.%, более предпочтительно 50-100 мас.%, еще более предпочтительно 60-95 мас.% или 100 мас.%, даже более предпочтительно 70-90 мас.% или 100 мас.%, наиболее предпочтительно 80-90 мас.% или 90-100 мас.% и, в частности, больше чем 95 мас.% или больше чем 99 мас.%.
Предпочтительные составы фармацевтической лекарственной формы или частицы, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, подытожены в качестве вариантов осуществления В1-В6 в приведенной здесь ниже таблице.
- 35 032465
мае. % а) В1 В2 В3 В4 В5 В6
фармакологически действующее вещество 40±10 40±5 35±10 33±10 33±1О 33±10
ЭВА полимер 40±10 40±5 50±15 57±20 60±20 67±15
дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения 10±10 10±10 15±10 10±7 7,5±5 10±10
вспомогательные вещества 10±10 10±10 5±5 5±5 5±5 5±5
а) относительно общей массы лекарственной формы и частиц соответственно.
Субъекты, которым могут вводиться фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением, особо не ограничены. Предпочтительно субъектами являются животные, более предпочтительно люди.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением или когда она состоит из множества частиц, частицы, которые содержат фармакологически действующее вещество, термоформируют с помощью экструзии горячего расплава.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением экструдируют из горячего расплава.
Экструзию горячего расплава выполняют с помощью двушнекового экструдера. Экструзия расплава предпочтительно обеспечивает экструдированную из расплава заготовку, которую предпочтительно нарезают на монолиты, которые затем необязательно прессуют и формуют. Предпочтительно прессование выполняют с помощью пресс-формы и пуансона, предпочтительно из цельной массы, полученной в результате экструзии расплава. В случае экструзии расплава стадию прессования предпочтительно выполняют, используя цельную массу, имеющую температуру окружающей среды, т.е. температуру в диапазоне от 20 до 25°С.
Заготовки, полученные посредством экструзии, могут либо быть подвергнуты стадии прессования, как таковые, или они могут быть нарезаны на куски до стадии прессования. Указанное нарезание может быть выполнено с помощью обычных способов, например используя вращающиеся резаки или сжатый воздух, при повышенной температуре, например, когда экструдированная заготовка все ещё тёплая после экструзии горячего расплава, или при температуре окружающей среды, т.е. после остывания экструдированной заготовки. Когда экструдированная заготовка все ещё тёплая, разделение экструдированной заготовки на экструдированные монолитные фармацевтические лекарственные формы и частицы, соответственно, предпочтительно выполняют посредством нарезания экструдированной заготовки сразу же после того, как она покинула экструзионную головку.
Однако когда экструдированную заготовку разрезают в охлажденном состоянии, то последующее разделение экструдированной заготовки предпочтительно выполняют с помощью необязательного перемещения все ещё горячей экструдированной заготовки посредством конвейерных лент, позволяя ей остыть и затвердеть, и дальнейшего её нарезания. В качестве альтернативы формование может происходить, как описано в ЕР-А 240906, когда экструдат проходит между двумя вращающимися в противоположном направлении валками каландра, и формуется непосредственно в фармацевтические лекарственные формы и частицы соответственно. Конечно, также является возможным подвергать экструдированные заготовки стадии прессования или стадии нарезания, когда они все ещё являются тёплыми, т.е. более или менее сразу же после стадии экструзии. Экструзию предпочтительно выполняют с помощью двушнекового экструдера.
Фармацевтические лекарственные формы и частицы в соответствии с изобретением, соответственно, могут быть изготовлены с помощью разных способов, особенно предпочтительно тех, которые объясняются более детально ниже. Некоторые подходящие способы уже были описаны в предшествующем уровне техники. В указанном отношении могут быть упомянуты, например, νθ 2005/016313, νθ 2005/016314, νθ 2005/063214, νθ 2005/102286, νθ 2006/002883, νθ 2006/002884, νθ 2006/002886, νθ 2006/082097 и νθ 2006/082099.
Другой аспект изобретения относится к способу изготовления защищенной от применения не по назначению пероральной фармацевтической лекарственной формы, который содержит стадии:
(Ι) смешивание фармакологически действующего вещества, этиленвинилацетатного (ЭВА) полимера и дополнительных вспомогательных веществ и (ΙΙ) термоформование смеси, полученной на стадии (Ι), где указанную смесь подвергают воздействию давления одновременно с нагревом или до или после применения нагрева.
В предпочтительном варианте осуществления защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, которую изготавливают с помощью указанного способа, соответствует защищенным от применения не по назначению пероральным фармацевтическим лекарственным формам, описанным выше.
Способ изготовления частиц в соответствии с изобретением включает экструзию горячего расплава. В указанном способе фармацевтические лекарственные формы и частицы в соответствии с изобретени
- 36 032465 ем, соответственно, изготавливают посредством термоформования с помощью экструдера, предпочтительно без какого-либо последующего наблюдаемого обесцвечивания экструдата.
Указанный способ отличается тем, что
а) смешивают все компоненты,
б) полученную смесь нагревают в экструдере, по меньшей мере, до температуры размягчения ЭВА полимера и матрицы пролонгированного высвобождения, соответственно, и выдавливают через отверстие выхода экструдера, применяя усилие,
в) все ещё пластичный экструдат разделяют на части и формуют в фармацевтические лекарственные формы и частицы соответственно, или
г) охлажденный и необязательно повторно нагретый разделенный экструдат формуют в фармацевтические лекарственные формы и частицы соответственно.
Смешивание компонентов в соответствии со способом стадии а) может также выполняться в экструдере.
Компоненты могут также быть смешаны в миксере, известном специалисту в данной области техники. Миксер может, например, представлять собой роликовый миксер, миксер со встряхивающим механизмом, миксер со сдвиговыми усилиями или миксер с приложенным усилием.
Предпочтительно расплавленную смесь, которую нагревали в экструдере, по меньшей мере, до температуры размягчения ЭВА полимера и матрицы пролонгированного высвобождения, соответственно, выдавливают из экструдера через головку по меньшей мере с одним отверстием.
Способ в соответствии с изобретением требует применения подходящих экструдеров, предпочтительно шнековых экструдеров. Шнековые экструдеры, которые снабжены двумя шнеками (двушнековые экструдеры), являются особенно предпочтительными.
Экструзию выполняют при отсутствии воды, т. е. воду не добавляют. Однако очень малые количества воды (например, в результате атмосферной влажности) могут присутствовать.
Экструдированная заготовка предпочтительно не содержит воды, что предпочтительно означает то, что содержание воды в экструдированной заготовке предпочтительно составляет по большей мере 10 мас.%, или по большей мере 7,5 мас.%, или по большей мере 5,0 мас.%, или по большей мере 4,0 мас.%, или по большей мере 3,0 мас.%, или по большей мере 2,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 1,7 мас.%, еще более предпочтительно по большей мере 1,5 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 1,3 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 1,0 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,7 мас.% и, в частности, по большей мере 0,5 мас.%.
Экструдер предпочтительно содержит по меньшей мере две температурные зоны, где нагревание смеси, по меньшей мере, до температуры размягчения ЭВА полимера и матрицы пролонгированного высвобождения, соответственно, производится в первой зоне, которая находится ниже по потоку от зоны подачи, и необязательно зоны смешивания. Пропускная способность смеси предпочтительно составляет от 1,0 до 15 кг/ч. Предпочтительно пропускная способность составляет от 0,2 до 3,5 кг/ч. Предпочтительно пропускная способность составляет от 4 до 15 кг/ч.
Давление в головке экструдера находится в пределах диапазона, который составляет от 0,5 до 200 бар. Давление в головке экструдера может быть подобрано, среди прочего, с помощью геометрических параметров головки экструдера, температурного режима, скорости экструзии, количества отверстий в головках, формы шнека, первых стадий подачи в экструдер и подобного.
Геометрические параметры головки экструдера или геометрические параметры отверстий могут выбираться без ограничений. Головка или отверстия могут соответственно иметь плоское (для плёнки), круглое, продолговатое или овальное поперечное сечение, где круглое поперечное сечение предпочтительно имеет диаметр от 0,1 до 2 мм в случае экструдированных частиц и больший диаметр в случае экструдированных монолитных фармацевтических лекарственных форм. Предпочтительно головка или отверстия имеют круглое поперечное сечение. Корпус экструдера, который используют в соответствии с изобретением, может нагреваться или охлаждаться. Соответствующий температурный режим, т. е. нагрев или охлаждение, подбирается таким образом, что смесь, которая подлежит экструдированию, имеет, по меньшей мере, среднюю температуру (температуру продукта), которая соответствует температурам размягчения матрицы пролонгированного высвобождения, и не возрастает выше температуры, при которой фармакологически действующее вещество, которое подлежит обработке, может быть повреждено. Предпочтительно температуру смеси, которая подлежит экструдированию, доводят до температуры ниже 180°С, предпочтительно ниже 150°С, но по меньшей мере до температур размягчения ЭВА полимера и матрицы пролонгированного высвобождения соответственно. Типичными температурами экструзии являются 120 и 150°С.
Крутящий момент экструдера находится в пределах диапазона, который составляет от 30 до 95%. Крутящий момент экструдера может быть подобран, среди прочего, с помощью геометрических параметров головки экструдера, температурного режима, скорости экструзии, количества отверстий в головках, формы шнека, первых стадий подачи в экструдер и подобного.
После экструзии расплавленной смеси и необязательного охлаждения экструдированной заготовки или экструдированных заготовок, экструдаты предпочтительно разделяют. Указанное разделение пред
- 37 032465 почтительно может быть выполнено посредством нарезания экструдатов с помощью автоматических или вращающихся резаков, проволоки, лезвий или с помощью лазерных резаков.
Предпочтительно промежуточное или заключительное хранение необязательно разделенного экструдата или конечных форм фармацевтических лекарственных форм и частиц в соответствии с изобретением, соответственно, выполняют в атмосфере, которая не содержит кислород, чего можно достичь, например, с помощью поглотителей кислорода.
Разделенный на части экструдат может быть прессформирован в фармацевтические лекарственные формы и частицы, соответственно, с целью придания конечной формы фармацевтическим лекарственным формам и частицам соответственно.
Применение усилия в экструдере, по меньшей мере, к пластифицированной смеси регулируют с помощью управления скоростью вращения транспортирующего устройства в экструдере и его геометрических параметров, а также с помощью подбора размеров отверстия выхода таким образом, чтобы давление, необходимое для экструзии пластифицированной смеси, подавалось в экструдер предпочтительно непосредственно перед экструзией. Параметры экструзии, которые для каждой конкретной композиции необходимы для того, чтобы придать фармацевтической лекарственной форме желательные механические свойства, могут быть установлены посредством простого предварительного испытания.
Например, экструзия может быть проведена с помощью двушнекового экструдера типа Ζ8Ε 18 или Ζ8Ε 27 (компания Бе181г11х, Нюрнберг, Германия) или Т11етю 8с1еЩ|Пс* Рйагта 16 НМЕ, где диаметры шнеков составляют 16, 18 или 27 мм. Могут применяться шнеки, имеющие эксцентричные или тупые концы. При этом может применяться нагреваемая головка с круглым отверстием или с множеством отверстий, где каждое отверстие имеет диаметр, составляющий 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 или 6,0 мм. Параметры экструзии, например, могут быть подобраны следующим образом: скорость вращения шнеков: 120 об/мин; скорость подачи 0,5 кг/ч для экструдера типа Рйагта, 16, 2 кг/ч для экструдера типа Ζ8Ε 18 или 8 кг/ч для экструдера типа Ζ8Ε 27; температура продукта: в передней части головки 100-125°С и позади головки 125-135°С; температура корпуса: 110°С.
Предпочтительно экструзию выполняют с помощью двушнековых экструдеров или экструдеров с планетарным механизмом, при этом двушнековые экструдеры (шнеки которых вращаются в одном направлении или вращаются в разных направлениях) являются особенно предпочтительными.
Фармацевтические лекарственные формы и частицы в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно изготавливают посредством термоформования с применением экструдера, где не наблюдается какого-либо последующего обесцвечивания экструдатов.
Способ изготовления фармацевтических лекарственных форм и частиц в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно представляет собой непрерывный способ. Предпочтительно способ включает экструзию однородной смеси всех компонентов. Является особенно преимущественным, если полученный таким образом промежуточный продукт, например заготовка, полученная в результате экструзии, демонстрирует однородные свойства. Особенно желательными являются однородная плотность, однородное распределение активного соединения, однородные механические свойства, однородная пористость, однородные внешний вид поверхности и т.д. Только в указанных условиях может быть обеспечена однородность фармакологических свойств, таких как стабильность профиля высвобождения, и количество отходов при этом может быть невысоким.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, и частицы в соответствии с изобретением могут быть упомянуты как экструдированные гранулы. Термин экструдированные гранулы имеет структурные особенности, которые понятны специалистам в данной области техники. Специалисту в данной области техники известно, что гранулированные фармацевтические лекарственные формы могут быть изготовлены посредством целого ряда способов, включая наслоение лекарственного вещества на мелкозернистые гранулы сахара или микрокристаллическую целлюлозу, сушку распылением, распылительную кристаллизацию, ротационную грануляцию, экструзию горячего расплава, сферонизацию материалов с низкой температурой плавления или экструзию с последующей сферонизацией влажной массы.
Соответственно экструдированные гранулы могут быть получены либо с помощью экструзии горячего расплава, либо с помощью экструзии с последующей сферонизацией.
Экструдированные гранулы могут отличаться от других типов гранул, по той причине, что они являются структурно разными. Например, в результате наслоения лекарственного вещества на мелкозернистые гранулы получают многослойные гранулы, имеющие сердцевину, в то время как в результате экструзии обычно получают монолитную массу, которая представляет собой однородную смесь всех ингредиентов. Подобным образом, в результате сушки распылением и распылительной кристаллизации обычно получают сферы, при этом в результате экструзии обычно получают цилиндрические экструдаты, которые впоследствии могут быть сферонизованы.
- 38 032465
Структурные различия между экструдированными гранулами и агломерированными гранулами являются существенными по той причине, что они могут воздействовать на высвобождение активных веществ из гранул и в результате приводят к разным фармакологическим профилям. По этой причине специалист в области фармацевтических лекарственных форм не считает экструдированные гранулы эквивалентными агломерированным гранулам.
Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением могут быть изготовлены с помощью любого традиционного способа. При этом предпочтительно фармацевтические лекарственные формы изготавливают с помощью прессования. Так, частицы, как определено выше, предпочтительно смешивают, например смешивают и/или гранулируют (например, посредством влажной грануляции) с материалом внешней матрицы, и полученную смесь (например, смеску или гранулят) затем прессуют предпочтительно в пресс-формах для того, чтобы сформовать фармацевтические лекарственные формы. Также предусмотрено, что описанные здесь частицы могут быть заключены в матрицу, применяя другие способы, такие как грануляция из расплава (например, используя жирные спирты и/или растворимые в воде воски и/или нерастворимые в воде воски) или грануляция с большим усилием сдвига, за чем следует прессование.
Когда фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением изготавливают с помощью эксцентричного пресса, усилие прессования предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 5 до 15 кН. Когда фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением изготавливают с помощью вращающегося пресса, усилие прессования предпочтительно находится в пределах диапазона, который составляет от 5 до 40 кН, в определенных случаях усилие прессования составляет >25 кН, в других случаях усилие прессования составляет приблизительно 13 кН.
Другой аспект изобретения относится к защищенной от применения не по назначению пероральной фармацевтической лекарственной форме, которая может быть получена с помощью любого из способов, описанных выше.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется отличной стабильностью при хранении. Предпочтительно при хранении на протяжении 4 недель при температуре 40°С и 75% относительной влажности содержание фармакологически действующего вещества составляет по меньшей мере 98,0%, более предпочтительно по меньшей мере 98,5%, еще более предпочтительно по меньшей мере 99,0%, даже более предпочтительно по меньшей мере 99,2%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,4% и, в частности, по меньшей мере 99,6% от его изначального содержания до хранения. Подходящие способы установления содержания фармакологически действующего вещества в фармацевтической лекарственной форме являются известными специалисту в данной области техники. В указанном отношении можно сослаться на Европейскую фармакопею или Фармакопею США, в частности на анализ ВЭЖХ с обращенной фазой. Предпочтительно фармацевтическую лекарственную форму хранят в закрытых, предпочтительно герметично закрытых ёмкостях.
Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением могут применяться в медицине, например, в качестве анальгезирующего вещества. По этой причине фармацевтические лекарственные формы являются особенно подходящими для лечения или устранения боли. В указанных фармацевтических лекарственных формах фармакологически действующее вещество предпочтительно является анальгетически эффективным.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением является монолитной или состоит из множества частиц; и/или фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением экструдируют из горячего расплава; и/или фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает пролонгированное высвобождение фармакологически действующего вещества, имеющего психотропное действие; и/или фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, представляет собой опиоид или его физиологически приемлемую соль; и/или содержание фармакологически действующего вещества находится в пределах диапазона, который составляет от 1 до 35 мас.% из расчёта общей массы фармацевтической лекарственной формы; и/или
ЭВА полимер содержит повторяющиеся звенья, полученные из этилена и винилацетата; и/или
ЭВА полимер содержит 60±30 мас.%, более предпочтительно 60±5 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера; и/или
ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг, которая составляет 52±2 г/10 мин, что было установлено в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό1238; и/или содержание ЭВА полимера находится в пределах диапазона, который составляет от 45 до 70 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы, или, когда фармацевтическая лекарственная форма состоит из множества частиц, относительно общей массы частиц, которые содержат фармакологически действующее вещество; и/или
- 39 032465 фармакологически действующее вещество заключено в матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер в качестве материала матрицы пролонгированного высвобождения и дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения; где содержание дополнительного материала матрицы пролонгированного высвобождения находится в диапазоне, который составляет 5-30 мас.% относительно общей массы матрицы пролонгированного высвобождения; и/или дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой полиалкиленоксид, предпочтительно полиэтиленоксид, имеющий среднемассовую молекулярную массу, которая составляет по меньшей мере 5000000 г/моль; или дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой смесь поливинилпирролидона и поливинилацетата, где указанная смесь имеет константу Фикентчера в диапазоне, который составляет от 60 до 65, что было установлено в 1%-м растворе в тетрагидрофуране в соответствии со способом, описанным в монографиях Фармакопеи США и Европейской фармакопеи Роу1боие, где соотношение массы поливинилацетата и поливинилпирролидона находится в диапазоне, который составляет 4,5:1-3,5:1; или дополнительный материал матрицы пролонгированного высвобождения представляет собой анионогенный акриловый полимер, предпочтительно полимер полиакриловой кислоты, который сшит с аллилпентаэритритолом, имеющий вязкость от 4000 до 11000 мПа-с, что было установлено с использованием вискозиметра Брукфильда модели КУТ, 20 об/мин, шпиндель номер 5, при температуре 25°С и 0,5 мас.%, с нейтрализацией до рН 7,3-7,8.
Примеры
Для получения гранул, изготавливали смеси фармакологически действующего вещества, ЭВА и вспомогательных веществ с помощью отвешивания ингредиентов (величина партии 500,0 г), просеивания через сито (размер отверстий сита 1,0 мм), смешивания в ВоЫе ЬМ 40 МС 20, после чего выполняли экструзию, применяя экструдер для расплавов ЬеМпЦ Ζ8Ε 18 типа М1СКО 18 6Ε-40Ό Рйагша (температура плавления 124°С, скорость вращения шнека 100 об/мин, диаметр головки 1,0 мм, давление плавления 1-4 бар). Экструдированные заготовки охлаждали в воздушной окружающей среде и нарезали вручную, получая гранулы.
Общая процедура 1 (ОП1) изготовления нарезанных цилиндров: смеси фармакологически действующего вещества, ЭВА и вспомогательных веществ изготавливали с помощью отвешивания ингредиентов (величина партии 500,0 г), просеивания через сито (размер отверстий сита 1,0 мм), смешивания в ВоЫе ЬМ 40 МС 20, затем следовала экструзия, применяя экструдер ЬеМпЦ М1сго 18 НМЕ (температура плавления приблизительно 124°С, скорость вращения шнека 50-100 об/мин, диаметр головки 5,0 мм, давление плавления 16-47 бар). Экструдированные заготовки охлаждали в воздушной окружающей среде и нарезали вручную на цилиндры с помощью горячего ножа.
Общая процедура 2 (ОП2) изготовления нарезанных цилиндров: смеси фармакологически действующего вещества, ЭВА и вспомогательных веществ изготавливали с помощью отвешивания ингредиентов (величина партии 500,0 г), просеивания через сито (размер отверстий сита 1,0 мм), смешивания в ВоЫе ЬМ 40 МС 20, затем следовала экструзия, применяя экструдер ЬеЫгйх М1сго 27 1аЬ (температура плавления приблизительно 124°С, скорость вращения шнека 50-100 об/мин, диаметр головки 5,0 мм, давление плавления 16-47 бар). Экструдированные заготовки охлаждали в воздушной окружающей среде и нарезали вручную на цилиндры с помощью горячего ножа.
Гранулы и нарезанные цилиндры, соответственно, подвергали разным испытаниям с целью оценки защищенности от применения не по назначению фармакологически действующего вещества, которое содержится в гранулах и нарезанных цилиндрах соответственно.
Материалы.
Е1уах® 40\ν - сополимер этилена и винилацетата (40 мас.% винилацетатного сомономера).
Е1уах® 40Ь-03 - сополимер этилена и винилацетата (40 мас.% винилацетатного сомономера).
Е1уах® 220ν - сополимер этилена и винилацетата (28 мас.% винилацетатного сомономера).
Е1уах® 265 - сополимер этилена и винилацетата (28 мас.% винилацетатного сомономера).
Е1уах® 660 - сополимер этилена и винилацетата (12 мас.% винилацетатного сомономера).
ПЭО 7 М1о - полиэтиленоксид (7 млн г/моль).
КоШбоп 8К - смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона.
СагЬоро1 71С - полимер акриловой кислоты, сшитый с простыми аллиловыми эфирами пентаэритритола.
Ксантан - полисахарид, содержащий повторяющиеся звенья пентасахарида, включающего глюкозу, маннозу и глюкуроновую кислоту.
ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза.
КоШсоа! 1К - привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля.
Пример 1.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:
- 40 032465
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 122,33 34,95
Еках® 40\У 175,00 50,00
ПЭО 7 Μΐο. 52,67 15,05
общее количество 350,00 100,00
Гранулы размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы, тип ВозсЕ МКМ6000, 180^, Тур КМ13, на протяжении 2 мин. После этого размолотые гранулы подвергали ситовому анализу. Результат которого подытожен на фиг. 1.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из гранул определяли в условиях ΐη νΐίτο, применяя метод вращающейся корзинки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 3.
Пример 2.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 116,48 33,28
Еках® 40\У 233,52 66,72
общее количество 350,00 100,00
Гранулы размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы типа ВозсЕ МКМ6000, 180^, Тур КМ13, на протяжении 2 мин. После этого размолотые гранулы подвергали ситовому анализу. Результат которого подытожен на фиг. 2.
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в.в. инъекцию, гранулы размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы типа ВозсЕ МКМ6000, 180^, Тур КМ13 на протяжении 2 мин, затем следовала экстракция в кипящую воду на протяжении 5 мин. Результаты подытожены в приведенной ниже таблице.
Таблица 1
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые размолотые
содержание [%] (п = 3) 1 13,56 39,62
2 13,34 29,49
3 12,48 25,98
среднее 13,13 31,70
значение [%]
Профили высвобождения трамадола НС1 из гранул определяли в условиях ΐη νΐίτο, применяя метод вращающейся корзинки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8), и в 900 мл 40%-го этанола в 0,1Ν НС1, соответственно (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 3 и 4.
Пример 3.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:___________________
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 116,48 33,28
Еках® 40\¥ 198,52 56,72
Κοίΐΐάοη 8К 35,00 10,00
общее количество 350,00 100,00
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в.в. инъекцию, гранулы размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы типа ВозсЕ МКМ6000, 180^, Тур КМ13 на протяжении 2 мин, затем следовала экстракция в кипящую воду на протяжении 5 мин. Результаты подытожены в приведенной ниже таблице.
- 41 032465
Таблица 2
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые размолотые
содержание [%] (п = 3) 1 16,41 23,98
2 19,58 30,52
3 15,99 26,25
среднее значение [%] 17,33 26,92
Профиль высвобождения трамадола НС1 из гранул определяли в условиях т уйго, применяя метод вращающейся корзинки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, и=3). Результаты подытожены на фиг. 3.
Пример 3А.
Нарезанные цилиндры изготавливали в соответствии с ОП1 с таким же составом, как и гранулы примера 3.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях т \'Пго, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, и=3). Результаты подытожены на фиг. 5.
Пример 4.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 116,48 33,28
Είναχ® 40\¥ 207,27 59,22
СагЬоро1 710 26.25 7,50
общее количество 350,00 100,00
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в. в. инъекцию, гранулы размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы типа ВозсБ ΜΚΜ6000, 180^, Тур ΚΜ13 на протяжении 2 мин, затем следовала экстракция в кипящую воду на протяжении 5 мин. Результаты подытожены в приведенной ниже таблице.
Таблица 3
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые размолотые
содержание [%] (п = 3) 1 11,20 42,90
2 21,31 44,86
3 32,67 33,42
среднее значение [%] 21,73 40,39
Профили высвобождения трамадола НС1 из гранул определяли в условиях т У11го, применяя метод вращающейся корзинки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8), и в 900 мл 40%-го этанола в 0,1Ν НС1 соответственно (без груза, и=3). Результаты подытожены на фиг. 3 и 4.
Пример 4А.
Нарезанные цилиндры изготавливали в соответствии с ОП1 с таким же составом, как и гранулы примера 4.
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в. в. инъекцию, нарезанные цилиндры размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы типа ВозсБ ΜΚΜ6000, 180^, Тур ΚΜ13 на протяжении 2 мин, за чем следовала экстракция в кипящую воду на протяжении 5 мин. Результаты подытожены в приведенной ниже таблице.
Таблица 4
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые размолотые
содержание [%] (п = 3) 1 29,70 84,71
2 30,99 79,44
3 38,45 53,18
среднее значение [%] 33,05 72,44
Нарезанные цилиндры демонстрировали предел прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию), который составлял 1000 Н (среднее значение, и = 10), который определяли с применением уста
- 42 032465 новки для испытания материалов /\\'1ск Ζ 2.5, Емакс = 2,5 кН, максимальное перемещение 1150 мм.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ίη \'Пго, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 5.
Пример 5.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 116,48 33,28
Еках® 220\Υ 233,52 66,72
общее количество 350,00 100,00
Пример 5 А.
Изготавливали нарезанные цилиндры в соответствии с ОП1 с таким же составом, как и гранулы примера 5.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ίη \'Пго, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 5.
Пример 6.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:___________________
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 116,48 33,28
Еках® 265 233,52 66,72
общее количество 350,00 100,00
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в. в. инъекцию, гранулы размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы типа ВозсЕ ΜΚΜ6000, 180^, Тур ΚΜ13 на протяжении 2 мин, затем следовала экстракция в кипящую воду на протяжении 5 мин. Результаты подытожены в приведенной ниже таблице.
Таблица 5
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые размолотые
содержание [%] (п = 3) 1 3,06 7,45
2 4,51 8,02
3 4,47 8,38
среднее значение [%] 4,01 7,95
Профиль высвобождения трамадола НС1 из гранул определяли в условиях ίη \'Пго, применяя метод вращающейся корзинки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 3.
Пример 6А.
Нарезанные цилиндры изготавливали в соответствии с ОП1 с таким же составом, как и гранулы примера 6.
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в.в. инъекцию, нарезанные цилиндры размалывали с использованием доступной в продаже кофейной мельницы типа ВозсЕ ΜΚΜ6000, 180^, Тур ΚΜ13 на протяжении 2 мин, затем следовала экстракция в кипящую воду на протяжении 5 мин. Результаты подытожены в приведенной ниже таблице.
Таблица 6
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые размолотые
содержание [%] (п = 3) 1 2,38 38,58
2 2,51 17,47
3 1,51 38,99
среднее значение [%] 2,13 31,68
Нарезанные цилиндры демонстрировали предел прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию), который составлял 1000 Н (среднее значение, η = 10), который определяли с применением установки для испытания материалов Ζ\νκΊ\ Ζ 2.5, Емакс = 2,5 кН, максимальное перемещение 1150 мм.
- 43 032465
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ΐη νίίτο, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 5.
Пример 7.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 116,48 33,28
ЕКах® 40Ь-03 233,52 66,72
общее количество 350,00 100,00
Профиль высвобождения трамадола НС1 из гранул определяли в условиях ΐη νίίτο, применяя метод вращающейся корзинки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 3.
Пример 7А.
Нарезанные цилиндры изготавливали в соответствии с ОП1 с таким же составом, как и гранулы примера 7.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ΐη νΐίΓο, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 5.
Пример 8.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:__________________
вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 116,48 33,28
ЕКах® 660 233,52 66,72
общее количество 350,00 100,00
Профиль высвобождения трамадола НС1 из гранул определяли в условиях ΐη νΐίΓο, применяя метод вращающейся корзинки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 3.
Пример 8А.
Нарезанные цилиндры изготавливали в соответствии с ОП1 с таким же составом, как и гранулы примера 8.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ΐη νΐίΓο, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8) (без груза, η=3). Результаты подытожены на фиг. 5.
В примерах 7 и 7А и 8 и 8А соответственно, в обоих случаях фармацевтически активным веществом был трамадол НС1, полимером матрицы высвобождения был ЭВА. Состав как нарезанных цилиндров (диаметр головки экструдера 1,0 мм), так и гранул (диаметр головки экструдера 5,0 мм) был одинаковым. Принимая во внимание фиг. 3 и 5 становится очевидным, что размер частиц не влияет на характеристики высвобождения ЭВА, поскольку в обоих случаях можно наблюдать пролонгированное высвобождение (ПВ) трамадола НС1.
Пример 9.
Изготавливали нарезанные цилиндры в соответствии с ОП2, которые имели следующий состав:
Вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 50,00 14,30
ЕЕах ЭВА 40\¥ 212,50 60,7
Ксантан 35,00 10,00
гпмц, 17,50 5,00
СагЬоро1 35,00 10,00
общее количество 350,00 100,00
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ΐη νίίτο, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8), с грузом типа 1, η=3. Результаты показаны на фиг. 6.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров также определяли в водном эта
- 44 032465 ноле, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл 0,1Ν НС1 40% Е10Н, с грузом типа 1, п=3. Результаты показаны на фиг. 7.
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в.в. инъекцию, экстракцию проводили в соответствии с примером 2. Результаты подытожены в приведенной ниже таб лице.
Таблица 7
Сымитированное изготовление в.в. инъекции
целые подверженные манипуляции
содержание [%] (п=3) 1 3,50 -
2 1,49 -
3 3,31 -
среднее значение [%] 2.77 -
Пример 10.
Изготавливали нарезанные цилиндры в соответствии с ОП2, имеющие следующий состав:
Вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 50,00 14,30
Еках ЭВА 40\У 107,50 30,70
Еках 265А 105,00 30,00
Ксантан 35,00 10,00
КоШсоа! 8К 52,50 15,00
общее количество 350,00 100,00
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ш уйго, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8), с грузом типа 1, п=3. Результаты подытожены на фиг. 6.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров также определяли в водном этаноле, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл 0,1Ν НС1 40% Е10Н, с грузом типа 1, п=3. Результаты подытожены на фиг. 7.
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в.в. инъекцию, экстракцию проводили в соответствии с примером 2. Результаты подытожены в приведенной ниже таб лице.
Таблица 8
Сымитированное изготовление в.в. инъекции
целые подверженные манипуляции
содержание [%] (п=3) 1 2,65 -
2 1,24 -
3 1,86 -
среднее значение [%] 1,92 -
Пример 11.
Изготавливали нарезанные цилиндры в соответствии с ОП2, имеющие следующий состав:
Вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 50,00 14,30
Еках 265А 195,00 55,70
Ксантан 35,00 10,00
КоШсоа! ΙΚ 70,00 20,00
общее количество 350,00 100,00
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ш уйго, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8), с грузом типа 1, п=3. Результаты подытожены на фиг. 6.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров также определяли в водном этаноле, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл 0,1Ν НС1 40% Е10Н, с грузом типа 1, п=3. Результаты подытожены на фиг. 7.
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в.в. инъекцию,
- 45 032465 экстракцию проводили в соответствии с примером 2. Результаты подытожены в приведенной ниже таблице.
Таблица 9
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые подверженные манипуляции
содержание [%] 1 15,15 -
2 13,90 -
(п=3) 3 12,59 -
среднее значение [%] 13,26 -
Пример 12.
Изготавливали нарезанные цилиндры в соответствии с ОП2, имеющие следующий состав:
Вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Трамадол НС1 50,00 14,30
Е1уах 265А 125,00 35,70
Еках 40\У 70,00 20,00
КоШсоа! ΙΚ 70,00 20,00
Ксантан 35,00 10,00
общее количество 350,00 100,00
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ίη νίίΓο, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл забуференного раствора, имитирующего кишечный сок (рН 6,8), с грузом типа 1, η=3. Результаты подытожены на фиг. 6.
Профиль высвобождения трамадола НС1 из нарезанных цилиндров также определяли в водном этаноле, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 75 об/мин в 600 мл 0,1Ν НС1 40% ΕίΟΗ, с грузом типа 1, η=3. Результаты подытожены на фиг. 7.
Для того чтобы сымитировать попытку потребляющего наркотики лица изготовить в. в. инъекцию, экстракцию проводили в соответствии с примером 2. Результаты подытожены в приведенной ниже таб лице.
Таблица 10
Сымитированное изготовление в. в. инъекции
целые подверженные манипуляции
содержание [%] (п=3) 1 15,29 -
2 15,90 -
3 8,59 -
среднее значение [%] 13,26 -
Примеры 9-12 демонстрируют устойчивость лекарственных форм, содержащих ЭВА, против сброса дозы в водный этанол. Сравнивая фиг. 6 и 7 становится очевидным, что характер растворения соответствующей монолитной формы (т. е. нарезанных цилиндров с диаметром головки экструдера 5 мм) в водный этанол является одинаковым с характером растворения в условиях ίη νίίΓο. Так, часть лекарственной формы с контролированным высвобождением не может быть разрушена с помощью экстракции этано лом или с помощью сопутствующего поглощения этанола.
Для всех примеров 9-12 манипуляция с нарезанными цилиндрами не позволяет извлечь фармакологически действующее вещество.
Сравнительный пример 13.
Изготавливали гранулы, имеющие следующий состав:___________________
Вещество в таблетке [мг] содержание [%]
Тапентадол НС1 116.48 33,28
Гипромеллоза 100000 мПа-с 44,0 12,57
ПЭГ 6000 35,00 10,00
альфа Токоферол 0,04 0,01
ПЭО 7 Μΐο 154.48 44.14
общее количество 350,00 100,00
- 46 032465
Профили высвобождения тапентадола НС1 из гранул определяли в условиях ίη νίΐτο, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл 0,1Ν НС1 (без груза, п=3). Результаты подытожены на фиг. 8.
Сравнительный пример 13 А.
Изготавливали нарезанные цилиндры в соответствии с ОП1 с таким же составом, как и гранулы примера 13.
Профиль высвобождения тапентадола НС1 из нарезанных цилиндров определяли в условиях ίη νίίτο, применяя метод лопастной мешалки в соответствии с Европейской фармакопеей со скоростью вращения 50 об/мин в 900 мл 0,1Ν НС1 (без груза, п=3). Результаты показаны на фиг. 8.
В примерах 13 и 13 А в обоих случаях фармацевтически активным веществом был тапентадол НС1, полимером матрицы высвобождения был ПЭО.
Состав как нарезанных цилиндров, так и гранул был одинаковым. Принимая во внимание фиг. 8 становится очевидным, что в случае гранул (диаметр головки экструдера 1,0 мм) наблюдается немедленное высвобождение (НВ) тапентадола НС1, в то время как в случае нарезанных цилиндров (диаметр головки экструдера 6,0 мм) наблюдается пролонгированное высвобождение (ПВ). Так, в случае ПЭО в сравнении с ЭВА размер частиц имеет выраженное влияние на характер растворения фармацевтически активного вещества. Чем меньше частицы, тем быстрее высвобождение.
В приведенных выше примерах 1-12 во всех случаях фармацевтически активным веществом был трамадол НС1, при этом в примерах 13 и 13А фармацевтически активное вещество представляло собой тапентадол НС1. Однако как тапентадол НС1, так и трамадол НС1 показывают сопоставимый характер растворения, и оба являются растворимыми в воде; по этой причине сопоставимой является и их зависимость характера растворения от размера частиц.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармакологически действующее вещество, имеющее психотропное действие, которое представляет собой опиоид, стимулятор или их физиологически приемлемую соль, и этиленвинилацетатный (ЭВА) полимер, которая обеспечивает устойчивость к экстракции растворителем, устойчивость к измельчению и устойчивость к сбросу дозы в водный этанол, причем лекарственная форма является экструдированной из горячего расплава.
  2. 2. Лекарственная форма по п.1, где (Ι) фармакологически действующее вещество заключено в матрицу пролонгированного высвобождения, содержащую ЭВА полимер; и/или (ΙΙ) фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает пролонгированное высвобождение фармакологически действующего вещества.
  3. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, где ЭВА полимер содержит по меньшей мере 50 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
  4. 4. Лекарственная форма по п.3, где ЭВА полимер содержит от 50 до 95 мас.% повторяющихся звеньев этилена относительно общей массы ЭВА полимера.
  5. 5. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, где ЭВА полимер имеет скорость течения расплава при температуре 190°С и 2,16 кг от 1 до 160 г/10 мин, установленную в соответствии со стандартом Л8ТМ Ό1238.
  6. 6. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, где содержание ЭВА полимера находится в пределах диапазона от 20 до 80 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы.
  7. 7. Лекарственная форма по п.6, где содержание ЭВА полимера составляет по меньшей мере 30 мас.% относительно общей массы фармацевтической лекарственной формы.
  8. 8. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, которая является монолитной и имеет предел прочности на разрыв по меньшей мере 300 Н или которая состоит из множества частиц, где, по меньшей мере, фракция отдельных частиц имеет предел прочности на разрыв по меньшей мере 300 Н.
  9. 9. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, которая является монолитной и имеет протяжённость в любом направлении по меньшей мере 2,0 мм или которая состоит из множества частиц, где отдельные частицы, содержащие лекарственное вещество, имеют протяжённость в любом направлении по меньшей мере 2,0 мм.
  10. 10. Способ изготовления защищенной от применения не по назначению пероральной фармацевтической лекарственной формы, содержащий стадии:
    (Ι) смешивание фармакологически действующего вещества, этиленвинилацетатного (ЭВА) полимера и дополнительных вспомогательных веществ и (ΙΙ) термоформование смеси, полученной на стадии (Ι), где указанную смесь подвергают воздействию давления одновременно с нагревом или до или после применения нагрева.
  11. 11. Способ по п.10, где защищенная от применения не по назначению фармацевтическая лекарст
    - 47 032465 венная форма представляет собой фармацевтическую лекарственную форму по любому из пп.1-9.
  12. 12. Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, которая получена способом по п.10 или 11.
    Размер частиц [мм]
EA201600100A 2013-07-12 2014-07-10 Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления EA032465B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13176303 2013-07-12
PCT/EP2014/064830 WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2014-07-10 Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600100A1 EA201600100A1 (ru) 2016-07-29
EA032465B1 true EA032465B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=48783054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600100A EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2014-07-10 Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10624862B2 (ru)
EP (1) EP3019157A1 (ru)
JP (1) JP6449871B2 (ru)
KR (1) KR20160031526A (ru)
CN (1) CN105682643B (ru)
AU (1) AU2014289187B2 (ru)
BR (1) BR112016000194A8 (ru)
CA (1) CA2917136C (ru)
EA (1) EA032465B1 (ru)
IL (1) IL243277B (ru)
MX (1) MX368846B (ru)
WO (1) WO2015004245A1 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
NO2736497T3 (ru) 2011-07-29 2018-01-20
CN103841964A (zh) 2011-07-29 2014-06-04 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CA2868142A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
US20160310437A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
BR112017022335A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh combinação de dose fixa inviolável que fornece rápida liberação de dois fármacos a partir de partículas e matriz
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
AU2017241266B2 (en) * 2016-03-31 2022-02-10 SpecGx LLC Extended release, abuse deterrent dosage forms
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
EP3801462A4 (en) 2018-05-24 2022-03-16 Celanese EVA Performance Polymers LLC IMPLANTABLE DEVICE FOR EXTENDED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND
MX2020012459A (es) * 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.
GR1009791B (el) * 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
AU2020259406A1 (en) 2019-04-17 2021-11-04 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin
WO2021175773A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
WO2021219577A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Dosage form comprising hot-melt extruded pellets containing eva copolymer and gliding agent
WO2021219576A1 (en) * 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Multiparticulate dosage form containing eva copolymer and additional excipient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005102286A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
WO2006002884A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichtungsform

Family Cites Families (569)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
CH503520A (de) 1969-12-15 1971-02-28 Inventa Ag Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen
DE2210071A1 (de) 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
WO1987000045A1 (en) 1985-06-24 1987-01-15 Ici Australia Limited Ingestible capsules
WO1987000052A1 (en) 1985-06-28 1987-01-15 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4992279A (en) 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US5198226A (en) 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
AU7077287A (en) 1986-03-31 1987-10-08 Union Carbide Corporation Alkylene oxide polymerisation catalyst
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
WO1988003408A1 (en) 1986-11-10 1988-05-19 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892889A (en) 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
ATE72111T1 (de) 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
KR900700071A (ko) 1987-12-17 1990-08-11 로버어트 에이 아미테이지 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4954346A (en) 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
US5496563A (en) 1991-08-30 1996-03-05 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Dry gel composition
US5593694A (en) 1991-10-04 1997-01-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained release tablet
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
DK0615438T3 (da) 1991-12-05 1996-11-11 Mallinckrodt Veterinary Inc En carbohydratglasmatrix til langvarig frigivelse af et terapeutisk middel
ATE157864T1 (de) 1991-12-18 1997-09-15 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
AU4316393A (en) 1992-05-22 1993-12-30 Godecke Aktiengesellschaft Process for preparing delayed-action medicinal compositions
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
KR100355130B1 (ko) 1992-09-18 2003-01-30 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 하이드로겔서방성정제
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
EP0675710B1 (en) 1992-12-23 1999-08-25 Saitec S.R.L. Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained
GB2273874A (en) 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP2036558A3 (en) 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
PT654263E (pt) 1993-11-23 2002-06-28 Euro Celtique Sa Metodo para a preparacao de uma composicao de libertyacao prolongada
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
AU1266895A (en) 1993-12-20 1995-07-10 Procter & Gamble Company, The Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
MX9603480A (es) 1994-02-16 1997-12-31 Abbott Lab Procedimiento para preparar formulaciones farmaceuticas en particulas finas.
SE9503924D0 (sv) 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2130311C1 (ru) 1994-05-06 1999-05-20 Пфайзер Инк. Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US6355656B1 (en) 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
PT914097E (pt) 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
CA2577233C (en) 1996-04-05 2009-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition containing angiotensin ii antagonist
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
JP2000514406A (ja) 1996-06-06 2000-10-31 ビフォーダン アクティーゼルスカブ アルギン酸から成る経口投与製剤用腸溶性被膜
PT1014941E (pt) 1996-06-26 2009-07-08 Univ Texas Formulação farmacêutica extrudível por termofusão
DE69739165D1 (de) 1996-07-08 2009-01-29 Penwest Pharmaceuticals Co Matrix mit verzögerter freisetzung für hochdosierte unlösliche arzneistoffe
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
EP0947559B1 (en) 1996-11-05 2004-10-27 NOVAMONT S.p.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer
AU1340497A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Mts Systems Corporation Magnetostrictive position sensing probe with waveguide referenced to tip
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
PT998271E (pt) 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
EP1027305A1 (en) 1997-09-10 2000-08-16 AlliedSignal Inc. Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
DE59803468D1 (de) 1997-11-28 2002-04-25 Knoll Ag Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen
KR20010032718A (ko) 1997-12-03 2001-04-25 빌프리더 하이더 폴리에테르 에스테르 아미드
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
WO1999032120A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
JP2002502908A (ja) 1998-02-06 2002-01-29 ユニオン・カーバイド・ケミカルズ・アンド・プラスティックス・テクノロジー・コーポレイション アルキレンオキシドポリマー組成物
WO1999045067A1 (fr) 1998-03-05 1999-09-10 Mitsui Chemicals, Inc. Composition a base d'acide polylactique et son film
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
KR20010042419A (ko) 1998-04-02 2001-05-25 조셉 제이. 스위니 낮은 ｋ 유전체를 에칭하는 방법
DK1067910T3 (da) 1998-04-03 2004-10-04 Egalet As Komposition med styret afgivelse
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
GT199900148A (es) 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
US6268177B1 (en) 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
WO2000040205A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
CN1145493C (zh) 1999-02-04 2004-04-14 尼基摩株式会社 动脉硬化防止材料
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6384020B1 (en) 1999-07-14 2002-05-07 Shire Laboratories, Inc. Rapid immediate release oral dosage form
EP1204406A2 (en) 1999-07-29 2002-05-15 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
KR100507400B1 (ko) 1999-08-04 2005-08-10 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 안정한 경구용 의약 조성물
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
CN1202815C (zh) 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
BRPI0108380B8 (pt) 2000-02-08 2021-05-25 Euro Celtique S/A fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
MXPA02011656A (es) 2000-05-23 2004-07-30 Cenes Pharmaceuticals Inc Moleculas de acido nucleico nrg-2, polipeptidos, y metodos de diagnostico y terapeuticos.
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
WO2002026262A2 (en) 2000-09-25 2002-04-04 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
CN1466422A (zh) 2000-09-27 2004-01-07 丹尼斯科有限公司 抗微生物剂
WO2002026928A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
HU230686B1 (en) 2000-10-30 2017-08-28 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone compositions
WO2002035991A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
CA2444569C (en) 2001-04-18 2011-01-04 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
ATE328028T1 (de) 2001-05-01 2006-06-15 Union Carbide Chem Plastic Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend polyalkylenoxide mit verringerten mengen an ameisensäure und ameisensäurederivaten
UA81224C2 (ru) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
WO2002090316A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 The Johns Hopkins University Method of inhibiting methamphetamine synthesis
US20030004177A1 (en) 2001-05-11 2003-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
WO2002094172A2 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003002100A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
EP1404332A1 (en) 2001-07-06 2004-04-07 Penwest Pharmaceuticals Company Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications
US20030130297A1 (en) 2001-07-06 2003-07-10 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
DK1416842T3 (da) 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
US6883976B2 (en) 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
BR0212020A (pt) 2001-08-06 2005-08-16 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
ATE381924T1 (de) 2001-09-21 2008-01-15 Egalet As Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
AU2002342755A1 (en) 2001-09-26 2003-04-14 Klaus-Jurgen Steffens Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance
US20030091635A1 (en) 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
ES2311073T3 (es) 2001-09-28 2009-02-01 Mcneil-Ppc, Inc. Forma de dosificacion que tiene un nucleo interno y un revestimiento externo.
MXPA04003306A (es) 2001-10-09 2004-07-23 Procter & Gamble Composiciones acuosas para tratar superficies.
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2464653C (en) 2001-10-29 2011-10-18 Therics, Inc. System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
CA2464528A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US20030175345A1 (en) 2001-12-06 2003-09-18 Hite Michael P. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030158265A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
PT2425821T (pt) 2002-04-05 2017-08-23 Mundipharma Farmacêutica Lda Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
WO2003089506A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
US20040010000A1 (en) 2002-04-29 2004-01-15 Ayer Atul D. Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
CA2486075A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
AU2003245345A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Alza Corporation Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
AU2003247876B2 (en) 2002-07-05 2006-10-05 Collegium Pharmaceutical, Inc Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
MY136318A (en) 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
JP2006501234A (ja) 2002-08-21 2006-01-12 フォークス ファーマシューティカルズ リミテッド 錠剤製造における、クエン酸およびラクチトール等の水溶性糖水溶液の、造粒液としての使用
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
US20040077677A1 (en) 2002-09-17 2004-04-22 Wyeth Oral formulations
KR101018527B1 (ko) 2002-09-20 2011-03-03 에프엠씨 코포레이션 미정질 셀룰로즈를 함유하는 화장품 조성물
DE60319252T2 (de) 2002-09-21 2009-03-05 Zhang, Shuyi Formulierung von acetaminophen und tramadol mit verzögerter freisetzung
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
JP2004143071A (ja) 2002-10-23 2004-05-20 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
KR20050083816A (ko) 2002-10-25 2005-08-26 라보팜 인코포레이트 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US7018658B2 (en) 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040121003A1 (en) 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
CA2518834A1 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
WO2004084868A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Morphine controlled release system
DE602004014747D1 (de) 2003-03-26 2008-08-14 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
CA2519556C (en) 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
PE20081297A1 (es) 2003-04-30 2008-09-17 Purdue Pharma Lp Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
HU227142B1 (en) 2003-07-02 2010-08-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Capsule of improved release containing fluconazole
US20050015730A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
NZ545202A (en) 2003-08-06 2010-03-26 Gruenenthal Chemie Abuse-proofed dosage form comprising opiods and a high molecular weight polyethylene oxide
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20050063214A1 (en) 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
AU2004277898B2 (en) 2003-09-25 2009-04-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
AU2004277980A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Alza Corporation Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
AU2004285547A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
BRPI0417348A (pt) 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
EP1691892B1 (en) 2003-12-09 2007-02-28 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP2007517061A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 アルザ・コーポレーシヨン 新規薬剤組成物及び投与形態物
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
SI2351555T1 (sl) * 2004-02-23 2017-01-31 Euro-Celtique S.A. Naprava za transdermalno dajanje opioida, varna pred zlorabo
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
US20050271594A1 (en) 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
TWI547431B (zh) 2004-06-09 2016-09-01 史密斯克萊美占公司 生產藥物之裝置及方法
PL1612203T3 (pl) 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Gmbh Krystaliczne postacie chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
PL1765298T3 (pl) 2004-07-01 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania stałej postaci dawkowania, która jest zabezpieczona przez nadużywaniem, wykorzystujący wytłaczarkę z przekładnią planetarną
AR053304A1 (es) 2004-07-01 2007-05-02 Gruenenthal Gmbh Formas farmaceuticas orales protegidas frente al abuso con liberacion controlada de (1r,2r)-3-(3 dimetilamino-1-etil-2metil-propil)fenol y procedimiento para su produccion.
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CA2573948C (en) 2004-07-27 2014-05-13 Unilever Plc Hair care compositions comprising a non-ionic ethylene oxide polymer and a non-ionic cellulose ether polymer
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US7426948B2 (en) 2004-10-08 2008-09-23 Phibrowood, Llc Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
AU2006209547C1 (en) 2005-01-26 2022-04-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer drug containing alpha,alpha,alpha-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
EP3228308A1 (en) 2005-01-28 2017-10-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
CA2597492A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an hmg-coa reductase inhibitor
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
KR100941761B1 (ko) 2005-03-04 2010-02-11 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 오피오이드 조성물에서 α,β-불포화 케톤의 감소 방법
US20060204575A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
US7639658B2 (en) 2005-03-18 2009-12-29 Qualcomm Incorporated Efficient wireless transmission opportunity handoff
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
CN101227892B (zh) 2005-04-08 2013-06-05 舌交付有限公司 口腔给药系统
NZ562304A (en) 2005-05-10 2010-06-25 Novartis Ag Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds e.g. metformin hydrochloride
NZ563846A (en) 2005-06-03 2010-03-26 Egalet As A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
RU2008104638A (ru) 2005-07-07 2009-08-20 Фарнэм Компаниз, Инк. (Us) Фармацевтические композиции хорошо растворимых в воде лекарственных средств, обеспечивающих их замедленное высвобождение
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
EP1909769A2 (en) 2005-08-01 2008-04-16 Alpharma, Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
JP2009503071A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 イーストマン ケミカル カンパニー トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート粉末及びその製造方法
US20070048373A1 (en) 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods
KR101384927B1 (ko) 2005-10-14 2014-04-11 가부시키가이샤 아피닉스 신규 디히드로슈도에리트로마이신 유도체
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
DE102005058569B4 (de) 2005-12-08 2010-07-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
WO2007085024A2 (en) 2006-01-21 2007-07-26 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20100226855A1 (en) 2006-03-02 2010-09-09 Spherics, Inc. Rate-Controlled Oral Dosage Formulations
CA2644095A1 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Mallinckrodt Inc. Processes for preparing morphinan-6-one products with low levels of alpha, beta-unsaturated ketone compounds
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
EP2010366B1 (en) 2006-03-24 2017-03-22 Auxilium International Holdings, Inc. Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate
NZ572207A (en) 2006-03-24 2012-02-24 Auxilium Int Holdings Inc Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
WO2007138466A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
ES2385612T3 (es) 2006-06-19 2012-07-27 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
WO2008008120A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Fmc Corporation Solid form
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
US20080020032A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
KR101400824B1 (ko) 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
CA2652981C (en) 2006-10-10 2012-05-01 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
DE102006062120A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Grünenthal GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
AU2008207200B2 (en) 2007-01-16 2011-02-17 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
WO2008098151A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Kempharm, Inc. Polar hydrophilic prodrugs of amphetamine and other stimulants and processes for making and using the same
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
ES2350029T3 (es) 2007-03-02 2011-01-17 Farnam Companies, Inc. Pellets de liberación sostenida que comprenden un material tipo cera.
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20080260836A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
JP2010527285A (ja) 2007-04-26 2010-08-12 シグモイド・ファーマ・リミテッド 複数のミニカプセルの製造
WO2008142627A2 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
CA2690956C (en) 2007-07-01 2017-01-03 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
RU2477995C2 (ru) 2007-07-20 2013-03-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков
EP2200591A2 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
ES2611794T3 (es) 2007-09-13 2017-05-10 Cima Labs Inc. Formulación de medicamentos resistentes al abuso
WO2009051819A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
MX2010005680A (es) 2007-11-23 2010-12-21 Protect Pharmaceutical Corp Composiciones de tapentadol.
US8415401B2 (en) 2007-12-06 2013-04-09 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
AU2008334580A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Basf Se Salts of active ingredients with polymeric counter-ions
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
EA201071035A1 (ru) 2008-03-05 2011-04-29 Панацеа Биотек Лимитед Фармацевтические композиции модифицированного высвобождения, содержащие микофенолат, и способ их получения
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
TWI519322B (zh) 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
CN102123701B (zh) 2008-05-09 2013-03-27 格吕伦塔尔有限公司 使用喷雾冻凝步骤制备中间粉末制剂以及最终固体剂型的方法
WO2010003078A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Novartis Ag Melt granulation process
WO2010022193A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
FR2936709B1 (fr) 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
US20100099696A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
EP2362768B1 (en) 2008-10-27 2016-04-20 Alza Corporation Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form
CA2743639A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Patheon Inc. Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
ES2414856T3 (es) 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750400A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
ES2607209T3 (es) 2009-02-06 2017-03-29 Egalet Ltd. Composiciones farmacéuticas resistentes al abuso
HUE032817T2 (en) 2009-03-18 2017-11-28 Evonik Roehm Gmbh Regulated release pharmaceutical composition comprising a coating containing neutral vinyl polymers and excipients and resistant to the influence of ethanol
EP2246063A1 (en) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
CA2766179A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
ES2569925T3 (es) 2009-09-30 2016-05-13 Acura Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones de disuasión del abuso
JP5529884B2 (ja) 2009-11-13 2014-06-25 森六ケミカルズ株式会社 微粉末の製造方法及び同方法で製造された微粉末
WO2011068722A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal testosterone device and delivery
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
US20120321716A1 (en) 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for preventing abuse of solid dosage forms
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
CN102869349A (zh) 2010-03-09 2013-01-09 阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司 耐酒精的肠溶药物组合物
CA2795158C (en) * 2010-04-02 2019-10-22 Alltranz Inc. Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
JP5905872B2 (ja) 2010-04-07 2016-04-20 ルピン・リミテッド タペンタドールの制御放出医薬組成物
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
ES2689520T3 (es) 2010-04-23 2018-11-14 Kempharm, Inc. Formulación terapéutica para reducir los efectos secundarios de fármacos
FR2959935B1 (fr) 2010-05-14 2013-02-08 Ethypharm Sa Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
RU2013114411A (ru) 2010-09-02 2014-10-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
US20120202838A1 (en) 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
LT3287123T (lt) 2011-03-04 2020-06-10 Grünenthal GmbH Vandeninė farmacinė tapentadolio kompozicija, skirta gerti
SI2701693T1 (sl) 2011-04-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Tapentadol za preprečevanje in zdravljenje depresije in anksioznosti
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
JP6042880B2 (ja) 2011-06-01 2016-12-14 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 放出を制御された固形剤形
WO2013003845A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
NO2736497T3 (ru) 2011-07-29 2018-01-20
CN103841964A (zh) 2011-07-29 2014-06-04 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
US20140206717A1 (en) 2011-08-16 2014-07-24 John Higgins Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
MX2014003973A (es) 2011-10-06 2014-05-07 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide.
MX349725B (es) 2011-11-17 2017-08-10 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral a prueba de manipulacion que comprende un agente antagonista y/o aversivo opioide, oxido de polialquileno y un polimero anionico.
JP6144274B2 (ja) 2011-12-09 2017-06-07 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ポリ（イプシロン−カプロラクトン）およびポリエチレンオキシドを含む医薬剤形
JP2013155124A (ja) 2012-01-30 2013-08-15 Moriroku Chemicals Co Ltd 医薬品の原末及びその製造方法
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA028224B1 (ru) 2012-03-02 2017-10-31 Роудс Фармасьютикалз Л.П. Лекарственные формы немедленного высвобождения с защитой от несанкционированного применения
CA2868142A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2870012A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Grunenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2880011A4 (en) 2012-08-01 2016-03-23 Acura Pharmaceuticals Inc STABILIZATION OF SYNTHESIS SYSTEMS OF METHAMPHETAMINE IN SINGLE PREGNANCY
PL2887925T3 (pl) 2012-08-27 2017-07-31 Evonik Röhm Gmbh Odporna żołądkowo kompozycja farmaceutyczna lub nutraceutyczna z odpornością na wpływ etanolu
KR101973235B1 (ko) 2012-08-27 2019-08-16 에보니크 룀 게엠베하 에탄올의 영향에 대해 지속 방출 특성 및 내성을 갖는 제약 또는 기능식품 조성물
WO2014038593A2 (ja) 2012-09-05 2014-03-13 テイカ製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用造粒物
EP2906202A4 (en) 2012-10-15 2016-04-27 Isa Odidi DRUG FORMULATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
US20140275143A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mallinckrodt Llc Compositions Comprising An Opioid And An Additional Active Pharmaceutical Ingredient For Rapid Onset And Extended Duration Of Analgesia That May Be Administered Without Regard To Food
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
US10420729B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 R.P. Scherer Technologies, Llc Abuse resistant capsule
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015048597A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daya Drug Discoveries, Inc. Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US20160089439A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Satara Pharmaceuticals, LLC Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients
US20170112766A1 (en) 2015-04-24 2017-04-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005102286A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
WO2006002884A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichtungsform

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. ALMEIDA; S. POSSEMIERS; M.N. BOONE; T. DE BEER; T. QUINTEN; L. VAN HOOREBEKE; J.P. REMON; C. VERVAET;: "Ethylene vinyl acetate as matrix for oral sustained release dosage forms produced via hot-melt extrusion", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS., ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM., NL, vol. 77, no. 2, 6 December 2010 (2010-12-06), NL, pages 297 - 305, XP028132525, ISSN: 0939-6411, DOI: 10.1016/j.ejpb.2010.12.004 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ715801A (en) 2021-07-30
US20200197327A1 (en) 2020-06-25
AU2014289187A1 (en) 2016-02-04
MX368846B (es) 2019-10-18
CN105682643A (zh) 2016-06-15
EP3019157A1 (en) 2016-05-18
JP2016526567A (ja) 2016-09-05
WO2015004245A1 (en) 2015-01-15
KR20160031526A (ko) 2016-03-22
AU2014289187B2 (en) 2019-07-11
IL243277A0 (en) 2016-02-29
BR112016000194A8 (pt) 2019-12-31
MX2016000330A (es) 2016-05-09
JP6449871B2 (ja) 2019-01-09
IL243277B (en) 2020-05-31
US20150017250A1 (en) 2015-01-15
CN105682643B (zh) 2019-12-13
EA201600100A1 (ru) 2016-07-29
CA2917136C (en) 2022-05-31
US10624862B2 (en) 2020-04-21
CA2917136A1 (en) 2015-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032465B1 (ru) Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
AU2013248351B2 (en) Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
JP6117249B2 (ja) 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
US9636303B2 (en) Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2846835B1 (en) Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2765971C (en) Hot-melt extruded controlled release dosage form
AU2016251854A1 (en) Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
CA2855718A1 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
US20180028472A1 (en) Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
CA2933983A1 (en) Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
NZ623291B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM