CN105682643A - 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防篡改的、包含具有精神药物作用的药理活性成分和乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物的口服药物剂型，其提供抗溶剂萃取、抗研磨和防止在含水乙醇中的剂量倾泻。

Description

含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型

发明领域

本发明涉及一种防篡改的、包含具有精神药物作用的药理活性成分和乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物的口服药物剂型，该剂型提供抗溶剂萃取、抗研磨和防止在含水乙醇中的剂量倾泻。

发明背景

大量的药理活性物质具有被滥用或误用的可能性，即它们可被用来产生与其预期用途不一致的作用。因此，例如在控制严重到非常严重的疼痛中表现出良好疗效的阿片样物质经常被滥用，以诱导类似于极其兴奋的欣快状态。特别是，具有精神药物作用的活性物质因而被滥用。

为了能够滥用，相应的药物剂型，例如药物剂型或胶囊被压碎，例如通过滥用者研磨，活性物质用优选的水性液体从如此获得的粉末提取并任选在通过原棉或纤维素填料过滤后，得到的溶液经胃肠外，特别是静脉内给予。这种剂量类型与口服滥用比较，导致活性物质甚至更快的扩散，伴有滥用者所希望的结果，即兴奋(kick)。如果粉末状药物剂型经鼻给予，即吸入，则也可达到这种兴奋或这些极其兴奋-样的欣快状态。

避免药物滥用的各种概念已经产生。

已经提出以这样一种方式在药物剂型中掺入厌恶剂(aversive agent)和/或拮抗剂，以致它们在药物剂型被篡改时仅产生其厌恶和/或拮抗作用。然而，这样的厌恶剂的存在在原则上是不可取的，并且存在对提供充分的防篡改而不依赖于厌恶剂和/或拮抗剂的需求。

防止滥用的另一个概念依赖于药物剂型的机械性能，特别是增加的断裂强度(抗压碎性)。这样的药物剂型的主要优点是通过常规手段粉碎，特别是粉末化，例如在研钵中研磨或用锤子敲碎，是不可能的或至少基本上被阻碍。因此，药物剂型通过通常为潜在的滥用者可以利用的手段粉末化(这对于滥用是必需的)被防止或至少是复杂的。这样的药物剂型对于避免其中包含的药理活性成分的药物滥用是有用的，因为它们不可能通过常规手段被粉末化，因此，不能以粉末形式例如经鼻给予。机械特性，特别是这些药物剂型的高断裂强度使得它们为防篡改的。在这样的防篡改药物剂型的背景中，可参见，例如，WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099，和WO2009/092601。

除了篡改药物剂型以滥用其中包含的药物外，同时摄入乙醇对从缓释口服制剂体内释放药物(剂量倾泻)的潜在影响最近已变得越来越受关注。控释或缓释制剂典型地含有相对于其即释相对物更高的量的药理活性成分。如果制剂的控释部分容易失效，最终结果是暴露于活性药物和可能的安全关注的潜在增加。为改进安全性和和规避故意篡改(例如溶解控释药物剂型于乙醇中以提取药物)，减少这样的制剂的缓释部分在乙醇中的溶出度，可具有益处。因此，存在对开发具有减少在醇中剂量倾泻的可能性的新制剂的需求。

然而，现有技术的这些药物剂型的特性在每一个方面都不满足。

C. Vervaet等, Eur. J. Pharm. Biopharm. 77, 2011, 297-305公开作为口服持续释放剂型的基质的乙烯醋酸乙烯酯，所述剂型含有作为药理活性成分的酒石酸美托洛尔并经由热熔挤出产生。C. Vervaet等, Eur. J. Pharm. Biopharm. 82, 2012, 526-533公开酒石酸美托洛尔从基于乙烯醋酸乙烯酯和聚环氧乙烷的热熔挤出基质的持续释放。B.Sreenivasa Rao等, Indian J. Pharm. Sci. 65, 2003, 496-502公开一种用控制释放速率的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物制备利福平的烧结基质片剂的方法。然而，这些参考文献完全未提及从乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物制备防篡改药物剂型的可能性。

WO 2009/051819 A1公开用于递送治疗剂如阿片样物质的植入物，和这样的植入物的制备和应用。WO 03/070191 A1公开一种经皮-递药装置，据说该装置为防篡改的并包含阿片样物质或其药学上可接受的盐和酰基阿片拮抗剂或其药学上可接受的盐。

本发明的目的是提供防篡改和抗剂量倾泻的、含有具有精神药物作用的药理活性成分的口服药物剂型，其具有与现有技术的药物剂型相比的优势。

这个目的已通过本专利的权利要求而获得。

已经令人惊奇地发现，可制备包含乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物和具有精神药物作用的药理活性成分的药物剂型，其中药物剂型表现出防篡改性，尤其分别是在药理活性成分的抗溶剂萃取、药物剂型的抗研磨，以及防止药理活性成分在含水乙醇中的剂量倾泻方面。

本发明的第一方面涉及一种防篡改的、包含具有精神药物作用的药理活性成分和乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物的口服药物剂型，该剂型提供抗溶剂萃取、抗研磨，并防止在含水乙醇中的剂量倾泻。

优选地，依据本发明的药物剂型经加热成型，更优选地经热熔挤出。加热成型优选地意指在制备药物剂型的过程中，将包含EVA聚合物和药理活性成分的混合物加热至高于环境温度，优选至少60℃或至少80℃的温度，并优选地在至少1巴或至少2巴，更优选至少10巴或至少30巴的压力下压制。可在施加热之前、期间或之后施加压缩力。

如本文所用的，术语"药物剂型"指包含药理活性成分并实际上给予患者，或由患者服用的药物实体。它可在其制备中被压制或模制，并且它可具有几乎任何大小、形状、重量和颜色。

药物剂型优选地为固体或半固体。

依据本发明的药物剂型的实例包括，但不限于，片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、小丸药、囊剂和泡腾片、粉末剂等。在本发明的一个实施方案中，将组合物配制为胶囊剂。根据这个实施方案，药物剂型包括硬或软明胶胶囊剂。

大多数药物剂型意欲整个被吞咽，因此将依据本发明的药物剂型设计用于口服给予。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型是单片的。在这点上，“单片的”优选地意指药物剂型由没有连接或接缝的材料形成，或包含没有连接或接缝的材料，或由单一单位组成，或构成单一单位。

在另一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型不是单片的。优选地，依据本发明的药物剂型是多颗粒的，即包含大量的颗粒。多颗粒药物剂型的优点在于，颗粒可以不同的量混合，从而产生不同强度的药物剂型。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型可被视为一种MUPS制剂(多单位小丸药系统)。优选地，依据本发明的药物剂型与具有相当高密度的胶囊相比，在密集的压实单位中含有所有的成分。在这些情况下，依据本发明的药物剂型优选地包含具有不同形态和特性的亚单位，即含有药物的颗粒和外层基质材料，其中颗粒在外层基质材料内形成不连续相。外层基质材料的成分优选地不同于含有药物的颗粒的成分。优选地，外层基质材料既不含有具有精神药物作用的药理活性成分，也不含有EVA聚合物。

所述颗粒典型地具有不同于外层基质材料的机械性能的机械性能。优选地，颗粒具有比外层基质材料更高的机械强度。颗粒可优选地通过常规手段例如固态核磁共振波谱、光栅电子显微镜、太赫兹光谱等而可视化。

依据本发明的药物剂型优选地具有在0.01-1.5 g的范围内，更优选地在0.05-1.2g的范围内，仍更优选地在0.1 g-1.0 g的范围内，还更优选地在0.2 g-0.9 g的范围内，和最优选地在0.3 g-0.8 g的范围内的总重量。在一优选的实施方案中，药物剂型的总重量是在350±300 mg，更优选地在350±250 mg，仍更优选地在350±200 mg，还更优选地在350±150 mg，最优选地在350±100 mg，和特别是在350±50 mg的范围内。在另一优选的实施方案中，药物剂型的总重量是在500±450 mg，更优选地在500±300 mg，仍更优选地在500±200 mg，还更优选地在500±150 mg，最优选地在500±100 mg，和特别是在500±50 mg的范围内。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型是一种圆形的药物剂型。这个实施方案的药物剂型优选地具有在约1 mm-约30 mm的范围内，特别是在约2 mm-约25 mm，更特别是约5 mm-约23 mm，甚至更特别是约7 mm-约13 mm的范围内的直径；和在约1.0 mm-约12 mm的范围内，特别是在约2.0 mm-约10 mm，甚至更特别是在3.0 mm-约9.0 mm，甚至更特别是在约4.0 mm-约8.0 mm的范围内的厚度。

在另一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型是一种椭圆形的药物剂型。这个实施方案的药物剂型优选地具有约1 mm-约30 mm，特别是约2 mm-约25 mm，更特别是约5mm-约23 mm，甚至更特别是约7 mm-约20 mm范围内的纵向延伸(长度延伸)；在约1 mm-约30mm的范围内，特别是在约2 mm-约25 mm，更特别是约5 mm-约23 mm，甚至更特别是约7 mm-约13 mm的范围内的宽度；和在约1.0 mm-约12 mm的范围内，特别是在约2.0 mm-约10 mm，甚至更特别是从3.0 mm-约9.0 mm，甚至更特别是从约4.0 mm-约8.0 mm的范围内的厚度。

当依据本发明的药物剂型是单片的时，它优选地在任何方向上都具有至少2.0mm，更优选至少2.5 mm，仍更优选至少3.0 mm，还更优选至少3.5 mm，甚至更特别优选至少4.0 mm，最优选至少4.5 mm和尤其是至少5.0 mm的延伸。优选地，当剂型是单片的时，它在任何方向上都具有超过2.0 mm的延伸。

为了说明书的目的，“在任何方向上”优选地意指在三维空间的每一个方向上。

依据本发明的药物剂型可任选地包含包衣，例如装饰性包衣。包衣优选地在药物剂型形成后施用。包衣可在固化过程之前或之后施用。依据本发明的药物剂型优选地用常规薄膜包衣组合物进行薄膜包衣。合适的包衣材料是可市售获得的，例如以商品名Opadry^®和Eudragit^®获得。

合适的材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、聚(甲基)丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯；和天然成膜剂。

包衣可以是抗胃液的并作为释放环境的pH值的函数溶解。通过这种包衣，有可能确保依据本发明的药物剂型在通过胃时不溶解，而活性化合物仅在肠道中释放。抗胃液的包衣优选地在5和7.5之间的pH值下溶解。

也可应用包衣例如以改善药物剂型的美观印象和/或味道，且使得它们可以轻松地被吞咽。对依据本发明的药物剂型进行包衣也可适用于其它目的，例如改善稳定性和保质期。合适的包衣制剂包含成膜聚合物例如，聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，例如羟丙甲纤维素；增塑剂例如，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光剂，例如，二氧化钛；和薄膜平滑剂，例如，滑石粉。合适的包衣溶剂是水以及有机溶剂。有机溶剂的实例是醇，例如乙醇或异丙醇；酮，例如丙酮；或卤代烃，例如二氯甲烷。依据本发明的包衣的药物剂型优选地通过首先制备片芯，随后使用常规技术包衣所述片芯，例如在包衣锅中包衣来制备。

优选地，依据本发明的药物剂型包含一种延长释放基质。

延长释放基质又优选地包含作为延长释放基质材料的EVA聚合物和任选的另外的延长释放基质材料。

在一优选的实施方案中，延长释放基质不含有任何另外的延长释放基质材料。

药理活性成分优选地包埋在包含EVA聚合物的延长释放基质中。优选地，药理活性成分分散在延长释放基质中。

优选地，药物剂型提供药理活性成分的延长释放。特别优选地，包含EVA聚合物的延长释放基质提供包埋在其中的药理活性成分的延长释放。

在一优选的实施方案中，

(i) 药理活性成分包埋在包含EVA聚合物的延长释放基质中；和/或

(ii) 药物剂型提供药理活性成分的延长释放。

当依据本发明的药物剂型为单片的并包含延长释放基质时，延长释放基质优选地形成药物剂型的主体。

当依据本发明的药物剂型是多颗粒的，例如呈现为小丸药的形式时，颗粒优选地包含延长释放基质和包含在药物剂型中的药理活性成分的总量的至少一部分。优选地，颗粒包含总量的包含在药物剂型中的药理活性成分。

当依据本发明的药物剂型可被视为优选地包含含有药物的颗粒和外层基质材料的MUPS制剂时，外层基质材料不是延长释放基质的成分并且与延长释放基质材料区分开来和任选地存在依据本发明药物剂型的延长释放基质的另外的延长释放基质材料。

为了说明书的目的，术语"颗粒"指例如在20℃或于室温或环境温度下为固体的物质的离散块。优选地颗粒在20℃为固体。优选地，颗粒为整粒的。优选地，药理活性成分和EVA聚合物均匀紧密地分布在颗粒中，以致颗粒不含有其中药理活性成分存在而EVA聚合物缺乏或者其中EVA聚合物存在而药理活性成分缺乏的任何部分。

当药物剂型为多颗粒时，它优选地包含众多的即多个含有药理活性成分的颗粒(含有药物的颗粒)并可任选地进一步包含不含任何药理活性成分的颗粒(无药物颗粒)。

在一优选的实施方案中，药物剂型优选地包含至多10，更优选至多9，仍更优选至多8，还更优选至多7，甚至更优选至多6，最优选至多5，和特别是至多4或3或2个含有药物的颗粒。在另一优选的实施方案中，药物剂型优选地包含至少2，更优选至少4，仍更优选至少6，还更优选至少8，甚至更特别优选至少10，最优选至少15和尤其是至少20或至少100或至少1000个含有药物的颗粒。

当颗粒经薄膜包衣时，EVA聚合物优选均匀地分布在颗粒的芯中，即薄膜包衣优选地不含EVA聚合物。

当颗粒含有延长释放基质并经薄膜包衣时，延长释放基质优选地均匀地分布在颗粒的芯中，即薄膜包衣优选地既不含有延长释放基质材料，任选地也不存在另外的延长释放基质材料。

所述颗粒优选地具有肉眼可见的尺寸，典型地平均直径是在100 µm-2000 µm，优选地200 µm-1500 µm，更优选地300 µm-1500 µm，仍更优选地400 µm-1500 µm，最优选地500 µm-1500 µm，和特别是600 µm-1500 µm的范围内。优选地，药物剂型中的颗粒具有至少50 µm，更优选至少100 µm，仍更优选至少150 µm或至少200 µm，还更优选至少250 µm或至少300 µm，最优选至少400 µm或至少500 µm，和尤其是至少550 µm或至少600 µm的平均粒径。优选地，药物剂型中的颗粒具有至少700 µm，更优选至少800 µm，最优选至少900 µm和尤其是至少1000 µm的平均粒径。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型包含作为不连续相的颗粒，即颗粒在外层基质材料(其又优选地形成连续相)中形成不连续相。在这点上，不连续意指并非各个和每一个颗粒与另一颗粒紧密接触，但颗粒通过颗粒包埋在其中的外层基质材料至少部分地彼此分离。换言之，颗粒优选地在依据本发明的药物剂型中不形成单一的粘在一起的质块。

优选地，当药物剂型为多颗粒时，在依据本发明的药物剂型中的颗粒含量为基于药物剂型的总重量的至多95 wt.-%，更优选至多90 wt.-%，仍更优选至多85 wt.-%，还更优选至多80 wt.-%，最优选至多75 wt.-%和特别是至多70 wt.-%。

优选地，当药物剂型为多颗粒时，在依据本发明的药物剂型中的颗粒含量为基于药物剂型的总重量的至少10 wt.-%、至少15 wt.-%、至少20 wt.-%或至少25 wt.-%；更优选至少30 wt.-%、至少35 wt.-%、至少40 wt.-%或至少45 wt.-%；最优选至少50 wt.-%、至少55 wt.-%、至少60 wt.-%或至少65 wt.-%；和尤其是至少70 wt.-%、至少75 wt.-%、至少80wt.-%或至少85 wt.-%。

当药物剂型为多颗粒时，颗粒的形状没有特别的限制。当颗粒优选地通过热熔挤出制备时，存在于依据本发明的药物剂型中的优选颗粒一般地呈圆柱体形状。因此，这样的颗粒的直径是其圆形横截面的直径。圆柱体形状是由挤压过程造成的，依据该挤压过程，圆形横截面的直径是挤压模具的函数和圆柱体的长度是切割长度的函数，据此被挤出的束状材料优选地切割成大致预定长度的条。

典型地，长宽比被认为是球形形状的一种重要的量度。长宽比被定义为最大直径(d_max)与其正交Feret-直径的比率。对于非球形颗粒，长宽比具有大于1的值。所述值越小，则颗粒越圆。在一优选的实施方案中，颗粒的长宽比为至多1.40，更优选至多1.35，仍更优选至多1.30，还更优选至多1.25，甚至更优选至多1.20，最优选至多1.15和特别是至多1.10。在另一优选的实施方案中，颗粒的长宽比为至少1.10，更优选至少1.15，仍更优选至少1.20，还更优选至少1.25，甚至更特别优选至少1.30，最优选至少1.35和尤其是至少1.40。

优选的颗粒具有约1000 μm或更小的平均长度和平均直径。当颗粒通过挤出技术制备时，颗粒的"长度"是平行于挤出方向的颗粒的尺寸。颗粒的"直径"是垂直于挤出方向的最大尺寸。

特别优选的颗粒具有少于约2000 μm，更优选地少于约1000或800 μm，仍更优选地少于约650 μm的平均直径。特别优选的颗粒具有少于700 μm，特别是少于600 μm，仍然更特别是少于500 μm，例如少于400 μm的平均直径。特别优选的颗粒具有的平均直径在200-1500 μm，更优选400-800 μm，仍更优选450-700 μm，还更优选500-650 μm，例如约500-600μm的范围内。进一步优选的颗粒具有在约300 μm和约400 μm之间，约400 μm和500 μm之间，或约500 μm和600 μm之间，或600 µm和700 µm之间或700 µm和800 µm之间的平均直径。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型中存在的颗粒具有在500-5000 µm，更优选地750-4600 µm，仍更优选地1000-4200 µm，还更优选地1250-3800 µm，甚至更优选地1500-3400 µm，最优选地1750-3200 µm和特别是2000-3000 µm范围内的平均长度。依据这种实施方案，依据本发明的药物剂型中存在的颗粒优选地具有少于约4000 μm，更优选地少于约3000 μm，仍更优选地少于约2000 μm的平均长度，例如约1800 µm、约1600 µm、约1400 μm、约1200 μm或约1000 μm的长度。

在另一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型中存在的颗粒具有在200-1000μm，更优选地400-800 μm，仍更优选地450-700 μm，还更优选地500-650 μm，例如约500-600μm范围内的平均长度。依据这种实施方案，依据本发明的药物剂型中存在的颗粒优选地具有少于约1000 μm，更优选地少于约800 μm，仍更优选地少于约650 μm的平均长度，例如约800 µm、约700 µm、约600 μm、约500 μm、约400 μm或约300 μm的长度。特别优选的颗粒具有少于700 μm，特别是少于650 μm，仍然更特别是少于550 μm，例如少于450 μm的平均长度。

颗粒的最小平均长度通过切割步骤确定并可以是，例如4.0 mm、3.0 mm、2.0 mm、2.5 mm、2.0 mm、1.5 mm、1.0 mm、0.9 mm、0.8 mm、0.7 mm、0.6 mm、0.5 mm、0.4 mm、0.3 mm或0.2 mm。

在一优选的实施方案中，当药物剂型为多颗粒时，单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少2.0 mm，更优选至少2.2 mm，仍更优选至少2.5 mm，还更优选至少2.8mm，甚至更特别优选至少3.0 mm，最优选至少3.2 mm，和尤其是至少3.5 mm或4.0 mm的延伸。优选地，当剂型为多颗粒时，单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有超过2.0 mm的延伸。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有超过2.0 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有超过2.0 mm的延伸。

特别优选地，依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有至少2.0 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少2.0 mm的延伸。

在另一优选的实施方案中，

- 依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有至少2.5 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少2.2 mm的延伸；或

- 依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有至少3.0 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少2.5 mm的延伸；或

- 依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有至少3.5 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少2.8 mm的延伸；或

- 依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有至少4.0 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少3.0 mm的延伸；或

- 依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有至少4.5 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少3.2 mm的延伸；或

- 依据本发明的药物剂型为单片的并在任何方向上都具有至少5.0 mm的延伸；或是多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少3.5 mm或至少4.0 mm的延伸。

颗粒的大小可通过本领域已知的任何常规程序确定，例如激光光散射、筛分分析、光学显微镜术或图像分析。

优选地，当药物剂型为多颗粒时，包含在依据本发明的药物剂型中的多个颗粒具有算术平均重量，在下文称为"aaw"，其中至少70%，更优选至少75%，仍更优选至少80%，还更优选至少85%，最优选至少90%和尤其是至少95%的包含在所述多个颗粒中的单个颗粒具有在aaw±30%，更优选aaw±25%，仍更优选aaw±20%，还更优选aaw±15%，最优选aaw±10%，和特别是aaw±5%范围内的单个重量。例如，如果依据本发明的药物剂型含有100个颗粒和所述多个颗粒的aaw为1.00 mg时，至少75个单独的颗粒(即75%)具有在0.70-1.30 mg (1.00mg ±30%)范围内的单个重量。

在一优选的实施方案中，颗粒，更优选地含有药物的颗粒，各自具有少于20 mg，更优选地少于18 mg，仍更优选地少于16 mg，还更优选地少于14 mg，甚至更优选地少于12 mg或少于10 mg，最优选地少于8 mg，和特别是少于6或4 mg的重量。依据这种实施方案，所有的单个颗粒各自优选地具有1-19 mg，更优选地1.5-15 mg，仍更优选地2.0-12 mg，还更优选地2.2-10 mg，甚至更优选地2.5-8 mg，最优选地2.8-6 mg和特别是3-5 mg的重量。

在另一优选的实施方案中，颗粒，更优选地含有药物的颗粒，各自具有20 mg或更大的重量。依据这种实施方案，所有的单个颗粒优选地各自具有至少30 mg，更优选至少40mg，仍更优选至少50 mg，最优选至少60 mg和尤其是至少100 mg的重量。优选地，所有的单个颗粒各自具有20-1000 mg，更优选地30-800 mg，仍更优选地40-600 mg，还更优选地50-400 mg，甚至更优选地60-200 mg，最优选地70-150 mg和特别是80-120 mg的重量。依据这个实施方案，药物剂型的颗粒，更优选地含有药物的药物剂型的颗粒，优选地各自在任何给定的方向具有至少2.0 mm或3.0 mm的延伸和具有至少20 mg的重量。

在一优选的实施方案中，当药物剂型为多颗粒时，颗粒不经薄膜包衣。

在另一优选的实施方案中，当药物剂型为多颗粒时，颗粒经薄膜包衣。依据本发明的颗粒可任选部分地或完全地用常规包衣提供。颗粒优选地用常规薄膜包衣组合物进行薄膜包衣。合适的包衣材料是可市售获得的，例如以商品名Opadry^®和Eudragit^®获得。

合适的材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、乙基纤维素(EC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚(甲基)丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醋酸酯；和天然成膜剂。

包衣材料可含有赋形剂例如稳定剂(例如表面活性剂例如聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、十二烷基硫酸钠等)。薄膜包衣材料的合适的赋形剂是技术人员已知的。

在特别优选的实施方案中，包衣是水溶性的。

虽然不太优选，但包衣在原则上可为抗胃液的并作为释放环境的pH值的函数溶解。通过这种包衣，有可能确保依据本发明的药物剂型在通过胃时而不溶解，而活性化合物仅在肠道中释放。抗胃液的包衣优选地在5和7.5之间的pH值下溶解。用于延迟释放活性化合物和应用抗胃液包衣的相应材料和方法是本领域技术人员已知的，例如从Kurt H.Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart的"包衣药物剂型-基本原理、制备技术、生物药物方面、试验方法和原材料(Coated Pharmaceutical dosageforms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects,Test Methods and Raw Materials)"，第一版, 1998, Medpharm Scientific Publishers已知。

一种特别优选的包衣含有聚乙烯醇和任选地还含有赋形剂例如黄原胶和/或滑石粉。

当药物剂型为多颗粒时，颗粒至少含有具有精神药物作用的药理活性成分和EVA聚合物，优选地含有EVA聚合物作为延长释放基质材料的延长释放基质和任选地另外的延长释放基质材料。然而，优选地，颗粒还含有另外的药用赋形剂例如抗氧化剂和增塑剂。

当药物剂型为多颗粒时，颗粒可能例如松散地包含在胶囊中，或颗粒可掺入外层基质材料中。从宏观角度看，外层基质材料优选地形成连续相，其中颗粒作为不连续相被包埋。

优选地，外层基质材料优选地为均匀的粘结在一起的质块，优选地为固体成分的均匀的混合物，其中颗粒被包埋，从而在空间上把颗粒彼此分开。虽然颗粒的表面彼此接触或至少彼此非常紧密地接近是可能的，但多个颗粒优选地在药物剂型内不能被视为单一连续的粘结在一起的质块。

换言之，当药物剂型为多颗粒和颗粒被包含在外层基质材料中时，依据本发明的药物剂型优选地包含作为第一类体积单元的颗粒(其中包含药理活性成分和EVA聚合物)，和作为第二类体积单元的外层基质材料(其不同于形成优选地既不含药理活性成分，又不含EVA聚合物的颗粒的材料)。

当药物剂型为多颗粒和颗粒包含在外层基质材料中时，颗粒与外层基质材料的相对重量比不是特别受限的。优选地，所述相对重量比是在1: 1.00±0.75，更优选在1 :1.00±0.50，仍更优选在1 : 1.00±0.40，还更优选在1 : 1.00±0.30，最优选在1 : 1.00±0.20，和特别是在1 : 1.00±0.10的范围内。

优选地，外层基质材料的含量为基于药物剂型的总重量的至少2.5 wt.-%、至少5wt.-%、至少7.5 wt.-%或至少10 wt.-%；至少 12.5 wt.-%、至少15 wt.-%、至少17.5 wt.-%或至少20 wt.-%；至少 22.5 wt.-%、至少25 wt.-%、至少27.5 wt.-%或至少30 wt.-%；至少32.5 wt.-%、至少35 wt.-%、至少37.5 wt.-%或至少40 wt.-%；更优选至少42.5 wt.-%、至少45 wt.-%、至少47.5 wt.-%或至少50 wt.-%；仍更优选至少52.5 wt.-%、至少55 wt.-%、至少57.5 wt.-%或至少60 wt.-%；还更优选至少62.5 wt.-%、至少65 wt.-%、至少67.5wt.-%或至少60 wt.-%；最优选至少72.5 wt.-%、至少75 wt.-%、至少77.5 wt.-%或至少70wt.-%；和尤其是至少82.5 wt.-%、至少85 wt.-%、至少87.5 wt.-%或至少90 wt.-%。

优选地，外层基质材料的含量为基于药物剂型的总重量的至多90 wt.-%、至多87.5 wt.-%、至多85 wt.-%，或至多82.5 wt.-%；更优选至多80 wt.-%、至多77.5 wt.-%、至多75 wt.-%或至多72.5 wt.-%；仍更优选至多70 wt.-%、至多67.5 wt.-%、至多65 wt.-%或至多62.5 wt.-%；还更优选至多60 wt.-%、至多57.5 wt.-%、至多55 wt.-%或至多52.5wt.-%；最优选至多50 wt.-%、至多47.5 wt.-%、至多45 wt.-%或至多42.5 wt.-%；和特别是至多40 wt.-%、至多37.5 wt.-%，或至多35 wt.-%。

优选地，外层基质材料是混合物，优选地为至少2种不同的成分，更优选地为至少3种不同的成分的均匀的混合物。在一优选的实施方案中，外层基质材料的所有的成分均匀地分布在由外层基质材料形成的连续相中。

优选地，外层基质材料也以颗粒形式提供，即在制备依据本发明的药物剂型的过程中，优选地将外层基质材料的成分加工为颗粒，随后与含有药理活性成分和EVA聚合物的颗粒混合，然后被压制成药物剂型。

优选地，外层基质材料的颗粒的平均大小是在含有药理活性成分和EVA聚合物的颗粒的平均大小的±60%，更优选在±50%，仍更优选在±40%，还更优选在±30%，最优选在±20%，和特别是±10%的范围内。

外层基质材料的颗粒可通过从粉末混合物制备聚集体和附聚物的常规方法例如制粒和压实制备。

在一优选的实施方案中，将外层基质材料的所有成分的混合物共混并预压实，从而产生预压实的外层基质材料。

外层基质材料优选地不含任何药理活性成分。

优选地，外层基质材料包含填充剂或粘合剂。由于许多填充剂可被视为粘合剂和反之亦可，为了说明书的目的，"填充剂/粘合剂"指适合作为填充剂、粘合剂或二者的任何赋形剂。因此，外层基质材料优选地包含填充剂/粘合剂。

优选的填充剂(=填充剂/粘合剂)选自二氧化硅(如Aerosil^®)、微晶纤维素(如Avicel^®、Elcema^®、Emocel^®、ExCel^®、Vitacell^®)；纤维素醚(如Natrosol^®、Klucel^®、Methocel^®、Blanose^®、Pharmacoat^®、Viscontran^®)；甘露醇；糊精；右旋糖；磷酸氢钙(如Emcompress^®)；麦芽糊精(如Emdex^®)；乳糖(如Fast-Flow Lactose^®、Ludipress^®、Pharmaceutical dosage formtose^®、Zeparox^®)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP) (如Kollidone^®、Polyplasdone^®、Polydone^®)；蔗糖(如Nu-Tab^®、Sugar Tab^®)；镁盐(如MgCO₃、MgO、MgSiO₃)；淀粉和预处理淀粉(如Prejel^®、Primotab^® ET、Starch^® 1500)。优选的粘合剂选自藻酸盐；壳聚糖；和以上提及的任何填充剂(=填充剂/粘合剂)。

一些填充剂/粘合剂也可适用于其它目的。例如，已知二氧化硅表现出作为助流剂的优异功能。因此，优选地，外层基质材料包含助流剂例如二氧化硅。

在一优选的实施方案中，在外层基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量是在基于外层基质材料的总重量的50±25 wt.-%，更优选在50±20 wt.-%，仍更优选在50±15 wt.-%，还更优选在50±10 wt.-%，最优选在50±7.5 wt.-%，和特别是在50±5 wt.-%的范围内。在另一优选的实施方案中，在外层基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量在基于外层基质材料的总重量的65±25 wt.-%，更优选在65±20 wt.-%，仍更优选在65±15 wt.-%，还更优选在65±10 wt.-%，最优选在65±7.5wt.-%，和特别是在65±5 wt.-%的范围内。在还一个优选的实施方案中，在外层基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量在基于外层基质材料的总重量的80±19 wt.-%，更优选在80±17.5 wt.-%，仍更优选在80±15 wt.-%，还更优选在80±10wt.-%，最优选在80±7.5 wt.-%，和特别是在80±5 wt.-%的范围内。在另一优选的实施方案中，在外层基质材料中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量在基于外层基质材料的总重量的90±9 wt.-%，更优选地90±8 wt.-%，仍更优选地90±7 wt.-%，还更优选地90±6 wt.-%，最优选地90±5 wt.-%，和特别是90±4 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，在药物剂型中的填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物的含量是在基于药物剂型的总重量的25±24 wt.-%，更优选在25±20 wt.-%，仍更优选在25±16 wt.-%，还更优选在25±12 wt.-%，最优选在25±8 wt.-%，和特别是在25±4wt.-%的范围内。在另一优选的实施方案中，填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物在药物剂型中的含量是在基于药物剂型的总重量的30±29 wt.-%，更优选在30±25 wt.-%，仍更优选在30±20 wt.-%，还更优选在30±15 wt.-%，最优选在30±10 wt.-%，和特别是在30±5 wt.-%的范围内。在还一个优选的实施方案中，填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物在药物剂型中的含量是在基于药物剂型的总重量的35±34 wt.-%，更优选在35±28wt.-%，仍更优选在35±22 wt.-%，还更优选在35±16 wt.-%，最优选在35±10 wt.-%，和特别是35±4 wt.-%的范围内。在另一优选的实施方案中，填充剂/粘合剂或填充剂/粘合剂的混合物在药物剂型中的含量是在基于药物剂型的总重量的40±39 wt.-%，更优选在40±32wt.-%，仍更优选在40±25 wt.-%，还更优选在40±18 wt.-%，最优选在40±11 wt.-%，和特别是40±4 wt.-%的范围内。

优选地，填充剂/粘合剂包含在外层基质材料中，但不包含在依据本发明的药物剂型的含有药物的颗粒内。

优选地，外层基质材料包含稀释剂或润滑剂，优选地选自硬脂酸钙；硬脂酸镁；甘油一山萮酸酯(glycerol monobehenate) (例如Compritol^®)；Myvatex^®；Precirol^®；Precirol^® Ato5；硬脂酰富马酸钠(如Pruv^®)；和滑石。硬脂酸镁是特别是优选的。优选地，润滑剂在外层基质材料中的含量是基于外层基质材料的总重量和基于药物剂型的总重量的至多10.0 wt.-%，更优选至多7.5 wt.-%，仍更优选至多5.0 wt.-%，还更优选至多2.0wt.-%，甚至更优选至多1.0 wt.-%，和最优选至多0.5 wt.-%。

在特别优选的实施方案中，外层基质材料包含填充剂/粘合剂和润滑剂的组合。

依据本发明的药物剂型的外层基质材料可另外地含有本领域常用的其它赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、香味添加剂、助流剂、调湿剂和崩解剂。技术人员将能够容易地确定这些赋形剂的每一种的适当量。

然而，在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型的外层基质材料由一种或多种崩解剂、一种或多种填充剂/粘合剂和一种或多种润滑剂组成，但不含任何其它成分。

在特别优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型的外层基质材料不含一种或多种凝胶形成剂和/或硅酮。

如本文所用的，术语"凝胶形成剂"被用来指在与溶剂(例如水)接触时，吸收溶剂并溶胀，从而形成一种粘滞或半-粘滞物质的化合物。优选的凝胶形成剂是不交联的。这种物质可在水性介质和含水醇性介质二者中减缓药理活性成分从包埋的颗粒中释放。在完全水合后，通常产生一种显著地减少和/或最大限度地减少游离溶剂的量的稠厚粘性溶液或分散液，其可含有一定量的溶解的药理活性成分，且其可被抽入注射器中。通过将药理活性成分包埋在凝胶结构内，形成的凝胶也可减少用溶剂可提取的药理活性成分的总量。因此，凝胶形成剂可在赋予依据本发明的药物剂型的防篡改性方面起重要作用。

优选地不包含在外层基质材料中的凝胶形成剂包括药学上可接受的聚合物，典型地为亲水性聚合物，例如水凝胶。凝胶形成剂的代表性实例包括聚环氧烷例如聚环氧乙烷、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚(糖醛)酸及其混合物。

当药物剂型包含药理活性成分优选地包埋在其中的延长释放基质时，优选地，延长释放基质，即延长释放基质材料和任选存在的另外的延长释放基质材料的总含量在相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的5-95 wt.-%，更优选在15-90 wt.-%，仍更优选在25-88 wt.-%，还更优选在35-86 wt.-%，甚至更优选在地45-84 wt.-%，最优选在55-82 wt.-%和特别是在60-80 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，延长释放基质的含量为基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的至少20 wt.-%，更优选至少30 wt.-%，仍更优选至少40 wt.-%，还更优选至少50 wt.-%和尤其是至少60 wt.-%。

在一优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的30±20 wt.-%，更优选在30±15 wt.-%，最优选在30±10 wt.-%，和特别是在30±5 wt.-%的范围内。

在另一优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的35±20 wt.-%，更优选地35±15 wt.-%，最优选地35±10 wt.-%，和特别是35±5 wt.-%的范围内。

在还一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的40±20 wt.-%，更优选在40±15 wt.-%，和最优选在40±10 wt.-%，和特别是在40±5 wt.-%的范围内。

在又一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的45±20 wt.-%，更优选在45±15 wt.-%，和最优选在45±10 wt.-%，和特别是在45±5 wt.-%的范围内。

在甚至另一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的50±20 wt.-%，更优选在50±15 wt.-%，和最优选在50±10 wt.-%，和特别是在50±5 wt.-%的范围内。

在进一步优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的55±20 wt.-%，更优选在55±15 wt.-%，和最优选在55±10 wt.-%，和特别是在55±5 wt.-%的范围内。

在更进一步优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的60±20 wt.-%，更优选在60±15 wt.-%，和最优选在60±10 wt.-%，和特别是在60±5 wt.-%的范围内。

在还更优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的65±20 wt.-%，更优选在65±15 wt.-%，和最优选在65±10 wt.-%，和特别是在65±5 wt.-%的范围内。

在甚至进一步优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的70±20 wt.-%，更优选在70±15 wt.-%，和最优选在70±10 wt.-%，和特别是在70±5 wt.-%的范围内。

在另一个更优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的75±20 wt.-%，更优选在75±15 wt.-%，和最优选在75±10 wt.-%，和特别是在75±5 wt.-%的范围内。

在还一个优选的实施方案中，延长释放基质的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的80±20 wt.-%，更优选在80±15 wt.-%，和最优选在80±10 wt.-%，和特别是在80±5 wt.-%的范围内。

优选地，延长释放基质与药理活性成分的相对重量比是在20:1-1:20，更优选在15:1-1:15，仍更优选在10:1-1:10，还更优选在7:1-1:7，最优选在5:1-1:5，和特别是在3:1-1:1的范围内。

不管药物剂型是否是多颗粒的，依据本发明的药物剂型包含具有精神药物作用的药理活性成分和EVA聚合物。

特别优选地，依据本发明的药物剂型包含含有作为延长释放基质材料的EVA聚合物的延长释放基质，所述药理活性成分包埋在其中。

优选地，通过使含有乙烯和醋酸乙烯酯的混合物聚合可获得EVA聚合物。在聚合反应后，包含在EVA聚合物中的醋酸乙烯酯的醋酸酯基团可任选地经受产生羟基的部分或完全水解。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物包含衍生自乙烯和醋酸乙烯酯和/或乙烯醇的重复单位。

依据这个实施方案，EVA聚合物可包含衍生自以下的重复单位：

(i)乙烯和醋酸乙烯酯；或

(ii)乙烯和乙烯醇；或

(iii)乙烯、醋酸乙烯酯和乙烯醇。

实施方案中(i)和(iii)是特别优选的。

优选地，在EVA聚合物内的乙烯重复单位的相对摩尔含量大于在EVA聚合物内的醋酸乙烯酯重复单位和/或乙烯醇重复单位的相对摩尔含量。

优选地，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的至少10 wt.-%，更优选至少20wt.-%，仍更优选至少25 wt.-%，还更优选至少30 wt.-%，甚至更特别优选至少35 wt.-%，最优选至少40 wt.-%和尤其是至少45 wt.-%的乙烯重复单位。

特别优选地，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的至少50 wt.-%，更优选至少52 wt.-%，仍更优选至少54 wt.-%，还更优选至少55 wt.-%，甚至更特别优选至少56wt.-%，最优选至少57 wt.-%和尤其是至少58 wt.-%的乙烯重复单位。

在另一优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的至少60wt.-%，更优选至少62 wt.-%，仍更优选至少64 wt.-%，还更优选至少66 wt.-%，甚至更特别优选至少68 wt.-%，最优选至少69 wt.-%和尤其是至少70 wt.-%的乙烯重复单位。

在还一个优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的至少72wt.-%，更优选至少75 wt.-%，仍更优选至少78 wt.-%，还更优选至少80 wt.-%，甚至更特别优选至少82 wt.-%，最优选至少84 wt.-%和尤其是至少86 wt.-%的乙烯重复单位。

优选地，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的30-99 wt.-%的乙烯重复单位。

特别优选地，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的50至95 wt.-%的乙烯重复单位。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物的总重量的30±25wt.-%，更优选30±20 wt.-%，仍更优选30±17 wt.-%，还更优选30±13 wt.-%，甚至更优选30±10 wt.-%，最优选30±7 wt.-%和特别是30±5 wt.-%的乙烯重复单位。

在另一优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的40±35wt.-%，更优选40±30 wt.-%，仍更优选40±25 wt.-%，还更优选40±20 wt.-%，甚至更优选40±15 wt.-%，最优选40±10 wt.-%和特别是40±5 wt.-%的乙烯重复单位。

在还一个优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的50±45wt.-%，更优选50±35 wt.-%，仍更优选50±25 wt.-%，还更优选50±20 wt.-%，甚至更优选50±15 wt.-%，最优选50±10 wt.-%和特别是50±5 wt.-%的乙烯重复单位。

在再一个优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的60±35wt.-%，更优选60±30 wt.-%，仍更优选60±25 wt.-%，还更优选60±20 wt.-%，甚至更优选60±15 wt.-%，最优选60±10 wt.-%和特别是60±5 wt.-%的乙烯重复单位。

在进一步优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的70±25wt.-%，更优选70±20 wt.-%，仍更优选70±17 wt.-%，还更优选70±13 wt.-%，甚至更优选70±10 wt.-%，最优选70±7 wt.-%和特别是70±5 wt.-%的乙烯重复单位。

在更进一步优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的80±15wt.-%，更优选80±12 wt.-%，仍更优选80±10 wt.-%，还更优选80±8 wt.-%，甚至更优选80±6 wt.-%，最优选80±4 wt.-%和特别是80±2 wt.-%的乙烯重复单位。

在还更优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的90±15wt.-%，更优选90±12 wt.-%，仍更优选90±10 wt.-%，还更优选90±8 wt.-%，甚至更优选90±6 wt.-%，最优选90±4 wt.-%和特别是90±2 wt.-%的乙烯重复单位。

在特别优选的实施方案中，EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的60±5wt.-%的乙烯重复单位。

优选地，醋酸乙烯酯重复单位与乙烯醇重复单位的摩尔比是在1000:1-1:1000，更优选在从900:1-1:900，仍更优选在从500:1-1:500，还更优选在从300:1-1:100，甚至更优选在从200:1-1:10，最优选在从100:1-10:1，和特别是在约100:1的范围内。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的至少1 g/10 min，更优选至少2 g/10 min，仍更优选至少2.5 g/10 min，还更优选至少5 g/10 min，甚至更特别优选至少10 g/10 min，最优选至少20 g/10 min和尤其是至少30g/10 min的熔体流动速率。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的至少40 g/10 min，更优选至少42 g/10 min，仍更优选至少44 g/10 min，还更优选至少46 g/10 min，甚至更特别优选至少48 g/10 min，最优选至少49 g/10 min和尤其是至少50 g/10 min的熔体流动速率。

在另一优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的至少55 g/10 min，更优选至少70 g/10 min，仍更优选至少85 g/10 min，还更优选至少100 g/10 min，甚至更特别优选至少115 g/10 min，最优选至少130 g/10 min和尤其是至少140 g/10 min的熔体流动速率。

优选地，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的在1至160g/10 min范围内的熔体流动速率。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的2.5±2 g/10 min，更优选2.5±1.5 g/10 min，仍更优选2.5±1.0 g/10 min，还更优选2.5±0.8 g/10 min，甚至更优选2.5±0.6 g/10 min，最优选2.5±0.4 g/10 min和特别是2.5±0.2 g/10 min的熔体流动速率。

在另一优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的3±2 g/10 min，更优选3±1.5 g/10 min，仍更优选3±1.0 g/10 min，还更优选3±0.8 g/10 min，甚至更优选3±0.6 g/10 min，最优选3±0.4 g/10 min和特别是3±0.2 g/10 min的熔体流动速率。

在还一个优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的10±16 g/10 min，更优选10±14 g/10 min，仍更优选10±12 g/10 min，还更优选10±10 g/10 min，甚至更优选10±8 g/10 min，最优选10±6 g/10 min和特别是10±4 g/10 min的熔体流动速率。

在再一个优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的20±15 g/10 min，更优选20±13 g/10 min，仍更优选20±11 g/10 min，还更优选20±9 g/10 min，甚至更优选20±7 g/10 min，最优选20±5 g/10 min和特别是20±4g/10 min的熔体流动速率。

在甚至另一个优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的30±25 g/10 min，更优选30±20 g/10 min，仍更优选30±16 g/10 min，还更优选30±13 g/10 min，甚至更优选30±10 g/10 min，最优选30±7 g/10 min和特别是30±5 g/10 min的熔体流动速率。

在进一步优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的40±35 g/10 min，更优选40±25 g/10 min，仍更优选40±15 g/10 min，还更优选40±13 g/10 min，甚至更优选40±10 g/10 min，最优选40±7 g/10 min和特别是40±5 g/10 min的熔体流动速率。

在更进一步优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的52±20 g/10 min，更优选52±16 g/10 min，仍更优选52±13 g/10 min，还更优选52±10 g/10 min，甚至更优选52±7 g/10 min，最优选52±5 g/10 min和特别是52±2 g/10 min的熔体流动速率。

在还更优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的60±35 g/10 min，更优选60±25 g/10 min，仍更优选60±15 g/10 min，还更优选60±13 g/10 min，甚至更优选60±10 g/10 min，最优选60±7 g/10 min和特别是60±5g/10 min的熔体流动速率。

在甚至更优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的80±35 g/10 min，更优选80±25 g/10 min，仍更优选80±15 g/10 min，还更优选80±13 g/10 min，甚至更优选80±10 g/10 min，最优选80±7 g/10 min和特别是80±5 g/10 min的熔体流动速率。

在另一优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的100±35 g/10 min，更优选100±25 g/10 min，仍更优选100±15 g/10 min，还更优选100±13 g/10 min，甚至更优选100±10 g/10 min，最优选100±7 g/10 min和特别是100±5 g/10 min的熔体流动速率。

在还一个优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的125±35 g/10 min，更优选125±25 g/10 min，仍更优选125±15 g/10 min，还更优选125±13 g/10 min，甚至更优选125±10 g/10 min，最优选125±7 g/10 min和特别是125±5 g/10 min的熔体流动速率。

在再一个优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTMD1238测量的150±35 g/10 min，更优选150±25 g/10 min，仍更优选150±15 g/10 min，还更优选150±13 g/10 min，甚至更优选150±10 g/10 min，最优选150±7 g/10 min和特别是150±5 g/10 min的熔体流动速率。

在特别优选的实施方案中，EVA聚合物具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的52±2 g/10 min的熔体流动速率。

EVA聚合物可包含具有特定的熔体流动速率的单一EVA聚合物，或不同的EVA聚合物，例如两种、三种、四种或五种EVA聚合物的混合物(共混物)，例如，具有相同的化学性质但不同的熔体流动速率的EVA聚合物、具有不同的化学性质但相同的熔体流动速率的EVA聚合物、或具有不同的化学性质以及不同的熔体流动速率的EVA聚合物。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物包含具有特定熔体流动速率的单一EVA聚合物。依据这个实施方案，EVA优选地包含具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的52±2 g/10 min的熔体流动速率和优选地含有相对于EVA聚合物总重量的60±5 wt.-%的乙烯重复单位的单一EVA聚合物。

EVA聚合物优选地具有根据ASTM D3418，经由差示扫描量热法(DSC)测定的在40-100℃范围内的熔点。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物具有根据ASTM D3418，经由差示扫描量热法(DSC)测定的40±10℃、47±10℃、52±10℃、58±10℃、65±10℃、70±10℃、80±10℃、90±10℃或96±10℃，更优选地40±5℃、47±5℃、52±5℃、58±5℃、65±5℃、70±5℃、80±5℃、90±5℃或96±5℃的熔点。

EVA聚合物优选地具有根据ASTM D3418，经由DSC测定的在20-80℃范围内的冰点。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物具有根据ASTM D3418，经由DSC测定的20±10℃、27±10℃、30±10℃、35±10℃、40±10℃、49±10℃、60±10℃、70±10℃或74±10℃，更优选地20±5℃、27±5℃、30±5℃、35±5℃、40±5℃、49±5℃、60±5℃、70±5℃或74±℃的冰点。

特别优选地，EVA聚合物具有根据ASTM D3418，经由DSC测定的47±5℃的熔点和27±5℃的冰点。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物均匀地分布于依据本发明的药物剂型中。

当药物剂型为多颗粒时，EVA聚合物优选地均匀地分布在依据本发明的含有药理活性成分的颗粒中。优选地，药理活性成分和EVA聚合物分别紧密地均匀分布在药物剂型和颗粒中，以致药物剂型和颗粒分别不含其中药理活性成分存在而EVA聚合物缺乏，或者其中EVA聚合物存在而药理活性成分缺乏的任何部分。

当药物剂型和颗粒分别经薄膜包衣时，EVA聚合物优选地分别均匀地分布在药物剂型和颗粒的芯中，即薄膜包衣优选地不含EVA聚合物。虽然如此，薄膜包衣同样地可当然含有一种或多种聚合物，然而，其优选地不同于包含在芯中的EVA聚合物。

适合用于依据本发明的药物剂型的EVA聚合物是可市售获得的，例如得自Celanese，例如Ateva^® 1081、Ateva^® 1070、Ateva^® 1075A、Ateva^® 1221、Ateva^® 11231、Ateva^® 1241、Ateva^® 1615、Ateva^® 1641、Ateva^® 1608、Ateva^® 1609、Ateva^® 1811、Ateva^® 1813、Ateva^® 1820、Ateva^® 1821A、Ateva^® 1850A、Ateva^® 1880A、Ateva^® 1941、Ateva^®2005A、Ateva^® 2030、Ateva^® 2020、Ateva^® 2604A、Ateva^® 2810A、Ateva^® 2861A、Ateva^®9020、Ateva^® 2820A、Ateva^® 2821A、Ateva^® 9021A、Ateva^® 2825A、Ateva^® 2830A、Ateva^®2842A、Ateva^® 2842AC、Ateva^® 2850A、Ateva^® 9030、Ateva^® 3325A、Ateva^® 3325AC、Ateva^® 4030AC、VitalDose^® EVA；和得自DuPont，例如，Elvax^® 40W、Elvax^® 220W、Elvax^® 265、Elvax^® 40L-03、Elvax^® 660、Elvax^® 150、Elvax^® 150W、Elvax^® 210W、Elvax^® 240W、Elvax^® 250、Elvax^® 260、Elvax^® 350、Elvax^® 360、Elvax^® 410、Elvax^® 420、Elvax^® 440、Elvax^® 450、Elvax^® 460、Elvax^® 470、Elvax^® 550、Elvax^® 560、Elvax^® 650Q、Elvax^® 670、Elvax^® 750、Elvax^® 760、Elvax^® 760Q、Elvax^® 770。优选的聚合物是Elvax^® 40W、Elvax^®220W、Elvax^® 265、Elvax^® 40L-03和Elvax^® 660。对于有关这些产品的特性的细节，可参照例如产品说明书。

EVA聚合物的含量优选地是在相对于药物剂型的总重量的5.0-95 wt.-%，更优选7-94 wt.-%，仍更优选9-93 wt.-%，还更优选11-92 wt.-%，最优选13-91 wt.-%，和特别是在15-90 wt.-%的范围内。当药物剂型为多颗粒时，这些百分比值优选地相对于颗粒的总重量，而非药物剂型的总重量。

在特别优选的实施方案中，EVA聚合物的含量在相对于药物剂型的总重量或当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的从20至80 wt.-%，更优选25-78 wt.-%，仍更优选30-76 wt.-%，还更优选35-74 wt.-%，最优选40-72 wt.-%和特别是在45-70 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的至少2 wt.-%，更优选至少5wt.-%，仍更优选至少10 wt.-%，还更优选至少15 wt.-%和尤其是至少20 wt.-%。

在另一优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的至少30 wt.-%，更优选至少35 wt.-%，仍更优选至少40 wt.-%，还更优选至少45 wt.-%，甚至更特别优选至少50，最优选至少55 wt.-%和尤其是至少60 wt.-%。

在一优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的20±15 wt.-%，更优选20±12wt.-%，仍更优选20±10 wt.-%，还更优选20±8 wt.-%，甚至更优选20±6 wt.-%，最优选20±4 wt.-%和特别是20±2 wt.-%。

在另一优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的30±25 wt.-%，更优选30±20 wt.-%，仍更优选30±17 wt.-%，还更优选30±13 wt.-%，甚至更优选30±10 wt.-%，最优选30±7 wt.-%和特别是30±5 wt.-%。

在还一个优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的40±35 wt.-%，更优选40±30 wt.-%，仍更优选40±25 wt.-%，还更优选40±20 wt.-%，甚至更优选40±15 wt.-%，最优选40±10 wt.-%和特别是40±5 wt.-%。

在再一个优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的50±45 wt.-%，更优选50±35 wt.-%，仍更优选50±25 wt.-%，还更优选50±20 wt.-%，甚至更优选50±15 wt.-%，最优选50±10 wt.-%和特别是50±5 wt.-%。

在甚至另一个优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的55±40 wt.-%，更优选55±35 wt.-%，仍更优选55±25 wt.-%，还更优选55±20 wt.-%，甚至更优选55±15wt.-%，最优选55±10 wt.-%和特别是55±5 wt.-%。

在进一步优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的60±35 wt.-%，更优选60±30 wt.-%，仍更优选60±25 wt.-%，还更优选60±20 wt.-%，甚至更优选60±15 wt.-%，最优选60±10 wt.-%和特别是60±5 wt.-%。

在更进一步优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的65±30 wt.-%，更优选65±25 wt.-%，仍更优选65±20 wt.-%，还更优选65±15 wt.-%，甚至更优选65±10wt.-%，最优选65±7 wt.-%和特别是65±5 wt.-%。

在还更优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的70±25 wt.-%，更优选70±20 wt.-%，仍更优选70±17 wt.-%，还更优选70±13 wt.-%，甚至更优选70±10 wt.-%，最优选70±7 wt.-%和特别是70±5 wt.-%。

在甚至更优选的实施方案中，EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的80±15 wt.-%，更优选80±12 wt.-%，仍更优选80±10 wt.-%，还更优选80±8 wt.-%，甚至更优选80±6 wt.-%，最优选80±4 wt.-%和特别是80±2 wt.-%。

当药物剂型包含含有作为延长释放基质材料的EVA聚合物的延长释放基质时，EVA聚合物的含量优选在相对于延长释放基质的总重量，即延长释放基质材料和任选存在的另外的延长释放基质材料的总重量的5-100 wt.-%，更优选20-98 wt.-%，仍更优选35-96wt.-%，还更优选45-95 wt.-%，甚至更优选55-94 wt.-%，最优选65-93 wt.-%，和特别是75-92 wt.-%的范围内。

优选地，EVA聚合物与药理活性成分的相对重量比是在20:1-1:20，更优选15:1-1:15，仍更优选10:1-1:10，还更优选7:1-1:7，最优选5:1-1:5，和特别是在3:1-1:1范围内。

在一优选的实施方案中，当依据本发明的药物剂型包含延长释放基质时，延长释放基质除了包含延长释放基质材料，即EVA聚合物外，还包含另外的延长释放基质材料。因此，另外的延长释放基质材料将不同于依据本发明的药物剂型的延长释放基质的延长释放基质材料。

优选地，另外的延长释放基质材料是选自聚环氧烷、丙烯酸聚合物、交联丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物、蜡质材料、聚烷撑二醇和天然多糖例如纤维素、纤维素衍生物和黄原胶的聚合物。

另外的延长释放基质材料的含量优选在相对于延长释放基质的总重量的1至90wt.-%，更优选2-80 wt.-%，仍更优选3-70 wt.-%，还更优选3.5-60 wt.-%，甚至更优选4-50wt.-%，最优选4.5-40 wt.-%，和特别是5-30 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的含量为基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的至少2 wt.-%，更优选至少5 wt.-%，仍更优选至少10 wt.-%，还更优选至少15 wt.-%和尤其是至少20wt.-%。

另外的延长释放基质材料的总含量优选在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的1至60 wt.-%，更优选2-45 wt.-%，仍更优选3-35 wt.-%，还更优选4-28 wt.-%，甚至更优选5-25 wt.-%，最优选5-22 wt.-%，和特别是5-20 wt.-%。

在一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的5±4 wt.-%，更优选5±3 wt.-%，最优选5±2 wt.-%，和特别是5±1 wt.-%的范围内。

在另一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的7.5±6wt.-%，更优选7.5±4 wt.-%，最优选7.5±3 wt.-%，和特别是7.5±2 wt.-%的范围内。

在还一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的10±8wt.-%，更优选10±6 wt.-%，最优选10±4 wt.-%，和特别是10±2 wt.-%的范围内。

在再一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的15±12wt.-%，更优选15±10 wt.-%，最优选15±7 wt.-%，和特别是15±3 wt.-%的范围内。

在甚至另一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的20±16 wt.-%，更优选20±12 wt.-%，最优选20±8 wt.-%，和特别是20±4 wt.-%的范围内。

在进一步优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的25±20wt.-%，更优选25±15 wt.-%，最优选25±10 wt.-%，和特别是25±5 wt.-%的范围内。

在更进一步优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的30±20 wt.-%，更优选30±15 wt.-%，最优选30±10 wt.-%，和特别是30±5 wt.-%的范围内。

在还更优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的35±20wt.-%，更优选35±15 wt.-%，最优选35±10 wt.-%，和特别是35±5 wt.-%的范围内。

在甚至更优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的40±20wt.-%，更优选40±15 wt.-%，和最优选40±10 wt.-%，和特别是40±5 wt.-%的范围内。

在另一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的45±20wt.-%，更优选45±15 wt.-%，和最优选45±10 wt.-%，和特别是45±5 wt.-%的范围内。

在还一个优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的50±20wt.-%，更优选50±15 wt.-%，和最优选50±10 wt.-%，和特别是50±5 wt.-%的范围内。

优选地，另外的延长释放基质材料与药理活性成分的相对重量比是在20:1-1:20，更优选10:1-1:15，仍更优选7:1-1:10，还更优选5:1-1:7，最优选1:1-1:5，和特别是1:2-1:5的范围内。

优选地，另外的延长释放基质材料与延长释放基质的延长释放基质材料的相对重量比是在20:1-1:20，更优选10:1-1:18，仍更优选7:1-1:16，还更优选5:1-1:14，最优选1:1-1:12，和特别是在1:5-1:10的范围内。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型包含延长释放基质，其又包含

(i) 作为延长释放基质材料的EVA聚合物，其中EVA聚合物包含具有在190℃和2.16 kg时，依据ASTM D1238测量的52±2 g/10 min的熔体流动速率和优选地含有相对于EVA聚合物总重量的60±5 wt.-%的乙烯重复单位的单一EVA聚合物；和

(ii) 另外的延长释放基质材料，其优选地为选自以下的聚合物：聚环氧烷、交联丙烯酸聚合物和基于聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的基质；

其中

(iii) 延长释放基质材料的相对重量含量优选地大于另外的延长释放基质材料的相对重量含量。

在一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是聚环氧烷，优选聚环氧乙烷，特别是优选地具有至少500,000 g/mol的重均分子量。

当延长释放基质的另外的延长释放基质材料包含聚环氧烷时，其优选地不另外包含任何其它另外的延长释放基质材料。

当药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)颗粒为薄膜包衣时，聚环氧烷优选地均匀地分布在药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)所述颗粒中，即薄膜包衣优选地不含聚环氧烷。虽然如此，薄膜包衣同样地可当然含有一种或多种聚合物，然而，其优选地不同于包含在药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)颗粒中的聚环氧烷。

优选地，聚环氧烷选自聚亚甲基氧化物(polymethylene oxide)、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，或其共聚物或混合物。

优选地，聚环氧烷的重均分子量(M_W)以及优选地粘均分子量(M_η)为超过200,000g/mol或至少500,000 g/mol，优选至少1,000,000 g/mol或至少2,500,000 g/mol，更优选地在约1,000,000 g/mol-约15,000,000 g/mol的范围内，和最优选地在约5,000,000 g/mol-约10,000,000 g/mol的范围内。确定M_W和M_η的合适的方法是本领域技术人员已知的。M_η优选地由流变学测量确定，而M_W可由凝胶渗透色谱法(GPC)测定。

优选地，聚环氧烷的分子量分散性M_w/M_η是在2.5±2.0，更优选地2.5±1.5，仍更优选地2.5±1.0，还更优选地2.5±0.8，最优选地2.5±0.6，和特别是2.5±0.4的范围内。

聚环氧烷优选具有在25℃，在1 wt.-%水性溶液中测量的30-17,600 mPa·s，更优选55-17,600 mPa·s，仍更优选600-17,600 mPa·s，还更优选4,500-17,600 mPa·s，甚至更优选4,500-12,000 mPa·s，最优选5,000-10,500 mPa·s和特别是5,500-7,500 mPa·s或7,500-10,000 mPa·s的粘度。

聚环氧烷可包含具有特定平均分子量的单一聚环氧烷，或不同聚合物，例如两种、三种、四种或五种聚合物的混合物(共混物)，例如，具有相同的化学性质但不同的平均分子量的聚合物、具有不同的化学性质但相同的平均分子量的聚合物、或具有不同的化学性质以及不同的分子量的聚合物。

为了说明书的目的，聚烷撑二醇(polyalkylene glycol)具有至多20,000 g/mol的分子量，而聚环氧烷具有超过20,000 g/mol的分子量。优选地，包含在药物剂型中的所有聚环氧烷的全部分子量的平均重量为超过200,000 g/mol。因此，当测定聚环氧烷的重均分子量时，聚烷撑二醇，如果有的话，优选不在考虑之中。

在特别优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是聚环氧烷，更优选聚环氧乙烷，其重均分子量(M_W)以及优选地粘均分子量(M_η)在约5,000,000 g/mol-约10,000,000g/mol范围内。

聚环氧烷的总含量优选地是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的1-60 wt.-%，更优选地3-45 wt.-%，仍更优选地5-35 wt.-%，还更优选地7-28 wt.-%，甚至更优选地8-25 wt.-%，最优选地9-22 wt.-%，和特别是10-20 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，聚环氧烷的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的15±12 wt.-%，更优选地15±10 wt.-%，最优选地15±7 wt.-%，和特别是15±3 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物。

当延长释放基质的另外的延长释放基质材料包含聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物时，其优选地不另外包含任何其它另外的延长释放基质材料。

当药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)颗粒经薄膜包衣时，聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物优选均匀地分布在药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)所述颗粒内，即薄膜包衣优选地不含任何聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物。虽然如此，薄膜包衣同样地可当然含有一种或多种聚合物，然而，其优选地不同于包含在药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)颗粒中的聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物。

优选地，聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物含有10-30 wt.-%的聚乙烯吡咯烷酮和70-90 wt.-%的聚醋酸乙烯酯，更优选18-21 wt.-%的聚乙烯吡咯烷酮和75-85wt.-%的聚醋酸乙烯酯和最优选19 wt.-%的聚乙烯吡咯烷酮和80 wt.-%的聚醋酸乙烯酯。

聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮之间的重量比优选地是在20:1-1:20，更优选地16:1-1:10，仍更优选地13:1-1:5，还更优选地10:1-1:2，甚至更优选地7:1-1:1，最优选地5:1-2:1和特别是4.5:1-3.5:1的范围内。

优选地，聚醋酸乙烯酯具有450,000±100,000 g/mol，更优选450,000±80,000g/mol，仍更优选450,000±50,000 g/mol，还更优选450,000±10,000 g/mol，甚至更优选450,000±1,000 g/mol，最优选450,000±500 g/mol和特别是450,000±100 g/mol的重均分子量(M_W)。M_W可通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定。

优选地，聚乙烯吡咯烷酮具有50,000±10,000 g/mol，更优选50,000±8,000 g/mol，仍更优选50,000±5,000 g/mol，还更优选50,000±1,000 g/mol，甚至更优选50,000±800 g/mol，最优选50,000±500 g/mol和特别是50,000±100 g/mol的重均分子量(M_W)。

聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物的重均分子量(M_W)可表示为K-值，该值依据在USP和Ph. Eur.专论“聚维酮”中描述的方法，在1%的四氢呋喃溶液中测定，其中K-值优选是在40-80，更优选45-78，仍更优选50-75，最优选55-70和特别是在60-65的范围内。

优选地，聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物的玻璃态转变温度(T_g)是在35±10℃，更优选35±6℃和最优选35±3℃的范围内。

在特别优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物，其中所述混合物具有依据在USP和Ph. Eur.专论“聚维酮”中描述的方法，在1%的四氢呋喃溶液中测定的在60-65范围内的K-值和/或其中聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮之间的重量比是在4.5:1-3.5:1的范围内。

聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物的总含量优选地在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的1.0-60 wt.-%，更优选地2.0-50 wt.-%，仍更优选地3.0-40 wt.-%，还更优选地3.5-30 wt.-%，甚至更优选地4.0-25 wt.-%，最优选地4.5-20 wt.-%，和特别是5-15 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的10±8 wt.-%，更优选在10±6 wt.-%，最优选在10±4 wt.-%，和特别是在10±2 wt.-%的范围内。

适合用于依据本发明的药物剂型的聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物是可市售获得的，例如得自BASF，例如Kollidon^® SR。对于有关这些产品的特性的细节，可参照例如产品说明书。

在另一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是丙烯酸聚合物。

当延长释放基质的另外的延长释放基质材料包含丙烯酸聚合物时，其优选地不另外包含任何其它另外的延长释放基质材料。

当药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)颗粒经薄膜包衣时，丙烯酸聚合物优选地均匀地分布在药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)所述颗粒中，即薄膜包衣优选地不含丙烯酸聚合物。虽然如此，薄膜包衣同样地可当然含有一种或多种聚合物，然而，其优选地不同于包含在药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)颗粒中的丙烯酸聚合物。

优选地，丙烯酸聚合物具有在100,000 g/mol-2,000,000 g/mol范围内的重均分子量。在一优选的实施方案中，丙烯酸聚合物具有至少150,000或至少200,000 g/mol，优选至少250,000 g/mol或至少300,000 g/mol，更优选在约300,000 g/mol-约2,000,000 g/mol的范围内，和最优选在约300,000 g/mol-约1,000,000 g/mol的范围内的重均分子量(M_W)或粘均分子量(M_η)。确定M_W和M_η的合适的方法的本领域技术人员已知的。M_η优选地由流变学测量确定，而M_W可由凝胶渗透色谱法(GPC)测定。

丙烯酸聚合物可以是非离子丙烯酸聚合物或离子丙烯酸聚合物。为了说明书的目的，"非离子聚合物"指不含有超过1摩尔.-%离子、即阴离子或阳离子的单体单位，优选地完全不含离子单体单位的聚合物。

在一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是离子丙烯酸聚合物。

优选的离子丙烯酸聚合物是阴离子丙烯酸聚合物。优选的阴离子丙烯酸聚合物包括，但不限于一种或两种不同的C_1-4-烷基(甲基)丙烯酸酯单体和可共聚的阴离子单体例如丙烯酸的均聚物或共聚物。

为了说明书的目的，"(甲基)丙烯基"指丙烯基以及甲基丙烯基。

在一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是阴离子丙烯酸聚合物，优选聚丙烯酸。依据这个实施方案，聚丙烯酸优选具有在2,000-20,000 mPa·s，更优选3,000-18,000 mPa·s，仍更优选3,500-16,000 mPa·s，还更优选3,600-14,000 mPa·s，甚至更优选3,700-13,000 mPa·s，最优选3,800-12,000，和特别是4,000-11,000 mPa·s的范围内的粘度(在25℃和0.5 wt.-%，中和至pH 7.3-7.8下，用布鲁克菲尔德RVT，20 rpm, 主轴编号5测量)。

丙烯酸聚合物，优选阴离子丙烯酸聚合物，更优选聚丙烯酸聚合物可任选地被交联。优选的交联剂包括烯丙基季戊四醇、烯丙基蔗糖、乙二醇二(甲基丙烯酸酯)、亚甲基双丙烯酰胺和二乙烯基苯。

在特别优选的实施方案中，阴离子丙烯酸聚合物是这样的聚丙烯酸聚合物，其优选与烯丙基季戊四醇交联，并具有4,000-11,000 mPa·s的粘度(在25℃和0.5 wt.-%，中和至pH 7.3-7.8下，用布鲁克菲尔德RVT，20 rpm，主轴编号5测量)。

优选地，阴离子丙烯酸聚合物(优选聚丙烯酸，更优选交联的聚丙烯酸)的总含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的1.0-60 wt.-%，更优选2.0-50 wt.-%，仍更优选3.0-40 wt.-%，还更优选3.5-30wt.-%，甚至更优选4.0-20 wt.-%，最优选4.5-15 wt.-%，和特别是5.0-12 wt.-%的范围内。

适合用于依据本发明的药物剂型的聚丙烯酸聚合物是可市售获得的，例如得自Lubrizol，例如Carbopol^® 71G、Carbopol^® 971P、Carbopol^® 981和Carbopol^® 941。对于有关这些产品的特性的细节，可参照例如产品说明书。

其它优选的阴离子丙烯酸聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的三元共聚物。优选地，阴离子丙烯酸聚合物具有在280,000±250,000 g/mol，更优选280,000±200,000 g/mol，仍更优选280,000±180,000 g/mol，还更优选280,000±160,000 g/mol，甚至更优选280,000±140,000 g/mol，最优选280,000±120,000 g/mol，和特别是280,000±100,000 g/mol的范围内的重均分子量。

更优选的离子丙烯酸聚合物是阳离子丙烯酸聚合物。优选的阳离子丙烯酸聚合物包括，但不限于一种或两种不同的C_1-4-烷基(甲基)丙烯酸酯单体和可共聚的阳离子单体的共聚物，例如三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物。优选的代表物是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的含有季铵盐基团的甲基丙烯酸酯的三元共聚物，优选三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物。优选地，阳离子丙烯酸聚合物具有在32,000±30,000 g/mol，更优选32,000±27,000 g/mol，仍更优选32,000±23,000 g/mol，还更优选32,000±20,000 g/mol，甚至更优选32,000±17,000 g/mol，最优选32,000±13,000 g/mol，和特别是在32,000±10,000 g/mol的范围内的重均分子量。

在另一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是非离子丙烯酸聚合物。

适合用于依据本发明的药物剂型的非离子丙烯酸聚合物是可市售获得的，例如得自Evonik。例如，Eudragit^® NE30D、Eudragit^® NE40D和Eudragit^® NM30D，其作为聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯) 2:1的含水分散体提供，可用于依据本发明的药物剂型。对于有关这些产品的特性的细节，可参照例如产品说明书。

在另一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料是蜡质材料。

优选地，蜡质材料选自

- 甘油酯，特别是甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯，

- 脂肪酸与脂肪醇的酯，和

- 石蜡。

当延长释放基质的另外的延长释放基质材料包含蜡质材料时，其优选地不另外包含任何其它另外的延长释放基质材料。

如本文所用的"蜡质材料"指在加热时熔化成具有低粘度的液体形式并在冷却时再次凝固为固态的材料。优选地，蜡质材料具有至少30℃，更优选至少35℃，仍更优选至少40℃，还更优选至少45℃，甚至更特别优选至少50℃，最优选至少55℃，和尤其是至少60℃的熔点。

当蜡质材料为或包含甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物时，其优选甘油和羧酸的一酯、二酯或三酯，而羧酸优选地选自脂肪酸、羟基脂肪酸和芳香酸。

优选的脂肪酸的甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物；优选C₆-C₂₂脂肪酸。特别优选的是C₁₆-C₂₂脂肪酸的不完全甘油酯，例如山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三豆蔻酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。

术语"脂肪酸"是本领域总所周知的并包括例如不饱和的代表物，例如肉豆蔻油酸、棕榈油酸(palmitoleic acid)、杉皮酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸；以及饱和的代表物例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸和蜡酸。

术语"羟基脂肪酸"也是本领域公所周知的并包括例如2-羟基己酸、2-羟基辛酸、2-羟基癸酸、2-羟基十二烷酸、β-羟基月桂酸、2-羟基十四烷酸、β-羟基肉豆蔻酸、15-羟基十五烷酸、16-羟基十六烷酸、β-羟基棕榈酸、12-羟基十八烷酸、α-羟基硬脂酸和α-羟基花生酸。

脂肪酸和羟基脂肪酸优选地为饱和的。

当蜡质材料为或包含甘油二酯或甘油三酯时，脂肪酸、羟基脂肪酸和芳香酸可分别为相同的或不同的。

依据本发明的这个实施方案，蜡质材料优选地为根据Ph. Eur.的硬脂肪(固体动物脂肪(adeps solidus))。

优选地，蜡质材料是选自氢化大豆油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油、氢化棉籽油及其混合物的甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。

当蜡质材料是或包含脂肪酸与脂肪醇的酯时，脂肪酸优选地为饱和的脂肪酸。脂肪酸的优选的实例在有关甘油酯的上文已经提及。脂肪醇优选地衍生自脂肪酸且优选地也是饱和的。

脂肪酸与脂肪醇的酯的优选代表物包括，但不限于天然蜡例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、棕榈酸鲸蜡酯、油酸油醇酯、鲸蜡(鲸脑油)、小烛树蜡、小冠椰子蜡、甘蔗蜡和retamo蜡。

当蜡质材料是或包含石蜡时，石蜡优选地为根据Ph. Eur.的硬石蜡(固体石蜡、地蜡、zeresin)。

蜡质材料可包含单一蜡质材料，或不同的蜡质材料，例如两种、三种、四种或五种蜡质材料的混合物(共混物)，其各自优选地选自甘油酯，特别是甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯；脂肪酸与脂肪醇的酯；和石蜡。

适合用于依据本发明的药物剂型的蜡质材料是可市售获得的，例如白蜂蜡、黄蜂蜡、Kolliwax^TM HCO、Dynasan^®118、Compritol^® 888 ATO、Precirol^® ATO 5、Gelucire^® 44/14。对于有关这些产品的特性的细节，可参照例如产品说明书。

优选的聚烷撑二醇包括，但不限于聚亚甲基氧化物(polymethylene oxide)、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和其共聚物或混合物。为了说明书的目的，聚烷撑二醇具有至多20,000g/mol的分子量，而聚环氧烷具有超过20,000 g/mol的分子量。

在一优选的实施方案中，聚烷撑二醇具有在约1,000 g/mol-约18000 g/mol的范围内，和最优选在约5,000 g/mol-约8,000 g/mol的范围内的重均分子量(M_W)或粘均分子量(M_η)。确定M_W和M_η的合适的方法是本领域技术人员已知的。M_η优选地由流变学测量确定，而M_W可由凝胶渗透色谱法(GPC)测定。

优选的纤维素和纤维素衍生物包括，但不限于微晶纤维素、纤维素酯和纤维素醚。

优选的纤维素醚包括非离子纤维素醚例如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；以及离子纤维素醚，即阳离子纤维素醚或阴离子纤维素醚例如羧甲基纤维素。

然而，鉴于它们在含水乙醇中的良好溶解性，乙基纤维素和丙基纤维素优选地仅以相当低的量(优选至多1.0 wt.-%)包含在内，或完全不包含在依据本发明的药物剂型中。

优选的黄原胶包括，但不限于从Danisco获得的Grindsted^® Xanthan 80 Pharma和从Roeper获得的CEROGA Xanthan Gum Type 602。

可市售获得的合适的黄原胶包括得自CP Kelco的XANTURAL^® 75、XANTURAL^® 180和XANTURAL^® 11K；得自Vanderbilt Minerals的VANZAN^® NF、VANZAN^® NF-F、VANZAN^® NF-C；得自Zibo Hailan Chemical Co.的Haixan^® PM80、Haixan^® PM200、Haixan^® PM40；得自ICD Biochemistry Co.的黄原胶药用级PHARM200和得自Jungbunzlauer的黄原胶。

可供选择或另外地，另外的延长释放基质材料可包含一种或多种聚合物，优选地选自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯、聚(羟基脂肪酸)例如聚(3-羟基丁酸酯-共聚-3-羟基戊酸酯) (Biopol^®)、聚(羟基戊酸)、聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选地具有改性的侧链的多糖)、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇和聚丁烯对苯二甲酸酯的嵌段聚合物(Polyactive^®)、聚酐(Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段-共聚物(例如，Poloxamer^®)，和至少两种所述聚合物的混合物，或具有以上特点的其它聚合物。

依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒可含有另外的通常以常规量包含在药物剂型中的药用赋形剂，例如抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、增塑剂、填充剂、粘合剂等。

技术人员将能够容易地确定适当的其它赋形剂以及这些赋形剂的每一种的量。药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述于药用赋形剂手册，美国药学会(Handbook ofPharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association) (1986)中。

在一优选的实施方案中，依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒不含崩解剂。依据这种实施方案，依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒优选地不含羟基乙酸淀粉钠。

优选地，依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒还包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、丁羟回醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸盐、二羟基丙硫醇、磷酸、维生素C、维生素E及其衍生物、苯甲酸松柏酯、去甲二氢愈创木酸、五倍子酸酯(gallus acid esters)、亚硫酸氢钠，特别优选地是丁羟甲苯或丁羟回醚和α-生育酚。抗氧化剂优选地以分别基于药物剂型和颗粒总重量的0.01 wt.-%-10 wt.-%，更优选地以0.03 wt.-%-5 wt.-%，最优选地以0.05 wt.-%-2.5 wt.-%的量存在。

在一优选的实施方案中，依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒还包含酸，优选地为柠檬酸。酸的量优选地是在分别基于药物剂型和颗粒的总重量的0.01 wt.-%-约20 wt.-%的范围内，更优选在0.02 wt.-%-约10 wt.-%的范围内，和仍更优选在0.05 wt.-%-约5 wt.-%的范围内，和最优选在0.1 wt.-%-约1.0 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒含有至少一种润滑剂。在另一优选的实施方案中，依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒不含润滑剂。

特别优选的润滑剂选自

- 硬脂酸镁和硬脂酸；

- 聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如具有在200-4000 g/mol范围内的分子量的甘油一酯、二酯和三酯和聚乙二醇的二酯和一酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油辛癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯，和聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯；

- 聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glycerides)，例如已知和可以商品名"Labrasol"经市售获得的聚乙二醇化甘油酯；

-可以是线性或分支的脂肪醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇；和

- 具有10.000和60.000 g/mol之间的分子量的聚乙二醇。

优选地，润滑剂的量是在分别基于药物剂型和颗粒的总重量的从0.01 wt.-%至约10 wt.-%的范围内，更优选在0.05 wt.-%至约7.5 wt.-%的范围内，最优选在0.1 wt.-%至约5 wt.-%的范围内，和特别是在0.1 wt.-%至约1 wt.-%的范围内。

优选地，依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒还包含增塑剂。增塑剂分别改善延长释放基质材料和另外的延长释放基质材料的可加工性。优选的增塑剂是聚烷撑二醇，像聚乙二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡和/或微晶蜡。特别优选的增塑剂是聚乙二醇，例如PEG 6000。

优选地，增塑剂的含量是在分别基于药物剂型和颗粒的总重量的从0.5至30wt.-%，更优选1.0至25 wt.-%，仍更优选2.5 wt.-%至22.5 wt.-%，还更优选地5.0 wt.-%至20 wt.-%，最优选6至20 wt.-%和特别是在7 wt.-%至17.5 wt.-%的范围内。

增塑剂可有时用作润滑剂，而润滑剂可有时用作增塑剂。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型不含刺激鼻道和/或咽的物质，即当经由鼻道和/或咽给予时，该物质产生对患者(他/她不希望的)如此令人不快的或者不能继续给予，例如灼烧感，或生理学上抵消相应的活性化合物的服用的物理反应，例如由于增加的鼻分泌或喷嚏。刺激鼻道和/或咽的物质的进一步的实例为引起灼烧感、瘙痒、强烈喷嚏、增加分泌形成或至少两种这些刺激的组合的那些物质。常规使用的相应物质及其量是本领域技术人员已知的。因此刺激鼻道和/或咽的一些物质是以一种或多种成分或一种或多种植物部分的热物质药物(hot substance drug)为基础的。相应的热物质药物是本领域技术人员本身已知的并例如描述于Prof. Dr. Hildebert Wagner的"PharmazeutischeBiologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe"，第2次修订版，Gustav Fischer Verlag,Stuttgart-New York, 1982，第82页以及下文等。相应的描述作为参考引入并视为本公开内容的一部分。

依据本发明的药物剂型还优选地不含对药理活性成分的拮抗剂，优选地不含对精神药物物质的拮抗剂，特别是不含对阿片样物质的拮抗剂。适合于给定药理活性成分的拮抗剂是本领域技术人员已知的并可原样存在或以相应的衍生物，特别是酯或醚的形式存在，或在各种情况下以相应的生理学上可接受的化合物的形式，特别是以其盐或溶剂合物的形式存在。依据本发明的药物剂型优选地不含选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、nalide、纳美酮、烯丙吗啡或naluphine的拮抗剂，在各种情况下任选地以相应的生理学上可接受的化合物的形式，特别是以碱、盐或溶剂合物的形式存在；和不含精神抑制药，例如选自氟哌啶醇、异丙嗪(promethacine)、氟奋乃静、奋乃静、左美丙嗪，硫利达嗪、甲哌丙嗪、氯丙嗪、氯丙硫新、珠氯噻醇、氟哌噻吨、丙硫喷地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多的化合物。

依据本发明的药物剂型还更优选地不含催吐剂。催吐剂是本领域技术人员已知的并可原样存在或以相应的衍生物，特别是酯或醚的形式，或在各种情况下以相应的生理学上可接受的化合物的形式，特别是以其盐或溶剂合物的形式存在。依据本发明的药物剂型优选地不含基于吐根树(吐根)的根的一种或多种成分，例如基于成分吐根碱的催吐剂，如例如于Prof. Dr. Hildebert Wagner 的"Pharmazeutische Biologie - Drogen undihre Inhaltsstoffe"，第2次修订版，Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York,1982中所述的。相应的文字描述据此引入作为参考并认为是本公开内容的一部分。依据本发明的药物剂型还优选地不含作为催吐剂的阿朴吗啡。

最后，依据本发明的药物剂型还优选地不含苦味物质。苦味物质和有效使用的量可在US-2003/0064099 A1中发现，其相应的公开内容应被认为是本申请的公开内容并据此引入作为参考。苦味物质的实例是芳香油，如薄荷油、桉树油、苦杏仁油、薄荷醇、果实香味物质、从柠檬、桔子、酸柚、葡萄柚或其混合物获得的芳香物质，和/或苯甲酸地那铵。

因此，依据本发明的药物剂型优选地既不含有刺激鼻道和/或咽的物质，也不含有对药理活性成分的拮抗剂，也不含有催吐剂，也不含有苦味物质。

在一优选的实施方案中，药物剂型提供药理活性成分的延长释放。

特别优选地，药理活性成分包埋在包含EVA聚合物的延长释放基质中，其中延长释放基质提供药理活性成分的延长释放。

为了说明书的目的，"延长释放"优选地意指这样的产品，其中在给药后，从制剂释放活性化合物的速率随时间推移而减少，以维持治疗活性，减少毒性作用，或为了一些其它治疗目的例如减少给药频率。

优选地，在生理条件下，依据本发明的药物剂型在30分钟后释放0.1-75%，在240分钟后释放0.5-95%，在480分钟后释放1.0-100%和在720分钟后释放2.5-100%的药理活性成分(A)。进一步优选的释放模式R₁-R₈概述于本文的下表中[所有数据以释放的药理活性成分的wt.-%计]：

进一步优选的释放模式R₉-R₁₆概述于本文下面的表格[所有数据以释放的药理活性成分的wt.-%计]：

合适的体外条件是技术人员已知的。在这方面，可以参考例如，Eur. Ph.。优选地，释放模式在以下条件下测量：未装配沉子的浆式装置，50 rpm, 37±5℃, 900 mL模拟肠液pH6.8 (磷酸盐缓冲液)或pH 4.5。在一优选的实施方案中，桨的转速增加至75 rpm。

优选地，依据本发明的药物剂型的释放模式、药理活性成分、EVA聚合物、任选存在的另外的延长释放基质材料和任选存在的药用赋形剂在贮存时，优选地在升高的温度，例如40℃，在密封容器中贮存3个月时是稳定的。

与释放模式连用时，术语"稳定的"优选地意指，当比较初始释放模式与贮存后的释放模式时，在任何给定的时间点，释放模式彼此偏离不超过20%，更优选地不超过15%，仍更优选地不超过10%，还更优选地不超过7.5%，最优选地不超过5.0%和特别是不超过2.5%。

与药理活性成分、EVA聚合物、任选存在的另外的延长释放基质材料和任选的药用赋形剂连用时，术语"稳定的"优选地意指药物剂型满足EMEA关于药品的保质期的必要条件。

在一优选的实施方案中，另外的延长释放基质材料对药理活性成分的释放模式发挥影响。依据这种实施方案，依据本发明的包含药理活性成分、EVA聚合物和另外的延长释放基质材料的药物剂型优选地表现出比包含相同的类型和量的药理活性成分和EVA聚合物，但不含任何另外的延长释放基质材料的药物剂型增加的药理活性成分的释放速率。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型适合于每日给予1次。在另一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型适合于每日给予2次。在又一个优选的实施方案，依据本发明的药物剂型适合于每日给予3次。在还一个优选的实施方案，依据本发明的药物剂型适合于比每日3次更频繁地给予，例如每日4次、每日5次、每日6次、每日7次或每日8次。

为了本说明书的目的，"每日2次"意指各次给药之间的相等或近乎相等的时间间隔，即约每12小时，或不同的时间间隔，例如，8和16小时或10和14小时。

为了本说明书的目的，"每日3次"意指各次给药之间的相等或近乎相等的时间间隔，即约每8小时，或不同的时间间隔，例如，6、6和12小时；或7、7和10小时。

依据本发明的药物剂型提供在抗溶剂萃取、抗研磨并防止在含水乙醇中的剂量倾泻方面的防篡改。

优选地，依据本发明的药物剂型的延长释放基质不仅提供药理活性成分的延长释放，而且另外地提供防篡改性，即抗溶剂萃取、抗研磨，并防止在含水乙醇中的剂量倾泻。

如本文所用的，术语"防篡改"指对通过常规手段，特别是用于鼻和/或静脉内给予而转换成适合误用或滥用的形式有抵抗力的药物剂型。

在这点上，当药物剂型为多颗粒时，同样地它可通过常规手段例如在研钵中研磨或通过锤子击碎来破碎。然而，当药物剂型为多颗粒时，含有药理活性成分颗粒的表现出机械性能，以致它们不再能通过常规手段被粉碎。当颗粒具有肉眼可见大小和含有药理活性成分时，它们不能经鼻给予，从而使得药物剂型为防篡改的。

此外，当试图通过锤子或研钵破坏药物剂型时，颗粒趋向于彼此粘附，从而分别形成聚集体和附聚物，其大小大于未处理的颗粒。

依据本发明的药物剂型表现出针对溶剂萃取的抗性。优选地，延长释放基质提供依据本发明的具有抗溶剂萃取的药物剂型。

优选地，当试图篡改药物剂型以制备适合于通过静脉内给予而滥用的制剂时，可于室温下通过注射器从剩余物分离的制剂的液体部分应尽可能的少，优选地它含有不超过75或45或40 wt.-%，更优选地不超过35 wt.-%，仍更优选地不超过30 wt.-%，还更优选地不超过25 wt.-%，甚至更优选地不超过20 wt.-%，最优选地不超过15 wt.-%和特别是不超过10 wt.-%的原始含有的药理活性成分。

优选地，这种特性通过(i) 将完整的或者已用两把汤匙手工粉碎的药物剂型分散于5 ml溶剂(纯净水或含水乙醇(40 vol.%))中，(ii) 允许分散液于室温下静置10 min，(iii) 将热的液体吸入注射器(配备香烟滤嘴的21G针)，和(iv) 测定包含在注射器内液体中的药理活性成分的量来测试。

依据本发明的药物剂型表现出抗研磨。优选地，延长释放基质提供依据本发明的具有抗研磨的药物剂型。

优选地，当依据本发明的药物剂型用一个商业咖啡磨，优选Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13处理2分钟时，如此获得的物质的总重量的42±17.5 wt.-%，更优选地42±15 wt.-%，仍更优选地42±12.5 wt.-%，还更优选地42±10 wt.-%，甚至更优选地42±7.5wt.-%，最优选地42±5 wt.-%，和特别是42±2.5 wt.-%不通过具有1.000 mm的筛目尺寸的筛。

优选地，当依据本发明的药物剂型用一个商业咖啡磨，优选地Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13处理2分钟时，如此获得的物质的总重量的57±17.5 wt.-%，更优选地57±15 wt.-%，仍更优选地57±12.5 wt.-%，还更优选地57±10 wt.-%，甚至更优选地57±7.5wt.-%，最优选地57±5 wt.-%，和特别是57±2.5 wt.-%不通过具有1.000 mm的筛目尺寸的筛。

优选地，当依据本发明的药物剂型用一个商业咖啡磨，优选地Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13处理2分钟时，如此获得的物质的总重量的至少50 wt.-%，更优选至少55wt.-%，仍更优选至少60 wt.-%，还更优选至少65 wt.-%，甚至更特别优选至少70 wt.-%，最优选至少75 wt.-%，和尤其是至少80 wt.-%不通过具有1.000 mm的筛目尺寸的筛。

经研磨的药物剂型的粒径分布优选地通过筛分分析测定。

在一优选的实施方案中，研磨药物剂型的超过55%，更优选地超过60%，仍更优选地超过65%，还更优选地超过70%，最优选地75%和特别是超过80%的颗粒具有在0.2-3.3 nm，更优选在0.4-3.1 nm，最优选在0.6-2.9和特别是在0.7-2.8 nm范围内的尺寸。

优选的颗粒分布P₁-P₄概述于下表中：

更优选的颗粒分布P₅-P₈概述于下表中：

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型为单片的并具有至少300 N的断裂强度或，当依据本发明的药物剂型是多颗粒时，至少一部分单独的颗粒具有至少300 N的断裂强度。

优选地，机械性能，特别是断裂强度，基本上依赖于EVA聚合物(延长释放基质材料)的存在和空间分布，虽然仅仅它的存在通常不足以获得所述特性。有利的机械性能可能不会通过用于制备药物剂型的常规方法，简单处理药理活性成分、EVA聚合物(延长释放基质材料)、任选的另外的延长释放基质材料和任选的其它赋形剂而自动实现。事实上，必须选择用于制备的常用的合适设备，且必须调整关键的工艺参数，特别是压力/力、温度和时间。因此，即使使用常规设备，通常必须调整加工方案以满足所需标准。

一般来说，所需特性仅仅在制备药物剂型的过程中

- 合适的成分

- 以合适的量

暴露于

- 足够的压力

- 在足够的温度下

- 持续足够的时间段

才可获得。

因此，不管使用的设备如何，必须调整加工方案以满足所需标准。因此，断裂强度是可从组成区分的。

依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或(当它是多颗粒时)颗粒优选地具有至少300 N，至少400 N，或至少500 N，优选至少600 N，更优选至少700 N，仍更优选至少800 N，还更优选至少1000 N，最优选至少1250 N和尤其是至少1500 N的断裂强度。

当药物剂型是椭圆形片剂时，优选地，药物剂型横向和纵向的断裂强度各自为至少200 N、至少300 N、至少400 N、至少500 N、至少600 N、至少700 N、至少800 N、至少1000N或至少1500 N。

药物剂型和颗粒的"断裂强度" (抗压碎性)是技术人员已知的。在这方面，它可参考，例如，W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor VerlagAulendorf, 2002；H Liebermann等, Pharmaceutical dosage forms: Pharmaceuticaldosage forms, 第2卷, Informa Healthcare；第2版, 1990；和制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology), Informa Healthcare；第1版。

为了说明书的目的，断裂强度优选地定义为分别破碎药物剂型和颗粒所必需的力的量(=破碎力)。因此，为了说明书的目的，药物剂型和颗粒在其破裂，即断裂成至少两个彼此分离的独立部分时，优选地各自不显示出所需断裂强度。然而，在另一优选的实施方案中，如果力降低在测量期间测量的最高力的25% (阈值)，则药物剂型和颗粒分别被认为断裂(见下文)。

依据本发明的药物剂型和颗粒分别与常规药物剂型和颗粒的不同之处在于，由于它们的断裂强度，它们不能通过用常规工具，例如杵和研钵、锤、槌棒或其它用于粉末化的常用工具，尤其是为这个目的开发的装置(药物剂型破碎机)施加力而粉碎。在这方面，"粉碎"意指破碎成小颗粒。避免粉末化实际上排除了口服或胃肠外，特别是静脉内或鼻滥用。

常规药物剂型和颗粒典型地分别具有远低于200 N的断裂强度。

常规圆形药物剂型/颗粒的断裂强度可依据以下经验公式估算：

断裂强度[N] = 10 x药物剂型/颗粒的直径[mm]。

因此，依据所述经验公式，具有至少300 N的断裂强度的圆形药物剂型/颗粒将需要至少30 mm的直径。然而，这样的颗粒不能被吞下，更不用说含有多个这样的颗粒的药物剂型。以上经验公式优选分别不适用于不是常规的而是相当特别的依据本发明的药物剂型和颗粒。

此外，有效平均咀嚼力是约220 N (参见例如，P.A. Proeschel等, J Dent Res,2002, 81(7), 464-468)。这意指分别具有断裂强度远低于200 N的常规药物剂型和颗粒可在自发咀嚼时被粉碎，而依据本发明的药物剂型和颗粒可优选地各自不被粉碎。

更进一步地，当施加约9.81 m/s²的重力加速度时，300 N对应于30 kg以上的重力，即依据本发明的药物剂型和颗粒可优选地分别经受超过30 kg的重量而不被粉碎。

测量断裂强度的方法是技术人员已知的。合适的装置是可市售获得的。

例如，断裂强度(抗压碎性)可根据Eur. Ph. 5.0, 2.9.8或6.0, 2.09.08 "药物剂型的抗压碎性"测量。颗粒可经受与药物剂型相同或类似的断裂强度试验。试验的目的是在限定条件下分别确定药物剂型和单个颗粒的抗压碎性，通过碾碎使它们分裂所需的力来测量。设备由2个相互面对的钳夹组成，其中一个朝向另一个移动。钳夹的平坦表面与运动方向垂直。钳夹的夹碎表面是平坦的且大于分别与药物剂型和单个颗粒的接触区。设备使用一个具有1牛顿精度的系统校准。将药物剂型和颗粒分别置于钳夹之间，在可应用时，考虑到形状、折痕和刻字；对于每次测量，将药物剂型和颗粒分别以同样的方式朝向与所施加的力一致的方向(和其中断裂强度是待测量的延伸方向)。测量分别在10个药物剂型和颗粒上进行，注意在每次测定之前已除去所有的碎片。结果表示为所测量的力的平均值、最小值和最大值，全部以牛顿表示。

断裂强度(破碎力)的类似的描述可在USP中找到。或者，断裂强度可根据本文描述的方法测量，其中叙述了断裂强度是造成药物剂型和颗粒分别在一个特定的平面上失败(即，破裂)所需的力。药物剂型和颗粒一般都是分别放在两个压板之间，其中一个移动以分别向药物剂型和颗粒施加足够的力，以造成破裂。对于常规的圆形(圆截面)药物剂型和颗粒，载荷分别发生在它们的直径上(有时称为径向载荷)，和断裂发生在平面上。药物剂型和颗粒各自的破碎力在药学文献中通常称为硬度；然而，采用这种术语是容易误解的。在材料科学中，术语硬度指表面对由一个小探头的渗透或压痕的阻力。术语抗碎强度也经常用来描述药物剂型和颗粒分别对施加压缩载荷的抵抗力。虽然该术语描述测试的真实性比硬度更准确，但它意味着在测试过程中药物剂型和颗粒实际上是被分别压碎的，这通常不是这样的情况。

或者，断裂强度(抗压碎性)可根据WO 2008/107149测量，其可被视为描述于Eur.Ph中的方法的修改。用于该测量的设备优选地为"Zwick Z 2.5"材料测试仪，F_max = 2.5kN，伴有1150 mm的最大牵引，其应该设置有一个柱和一个轴，其后100 mm的间隙和在0.1和800 mm/min之间的可调节的测试速度以及testControl软件。测量使用具有螺钉插件和气缸(直径10 mm)的压力活塞，力传感器，F_max. 1 kN，直径= 8 mm，从10 N的级0.5，从2 N的级1至ISO 7500-1进行，根据制造商的DIN 55350-18的测试证书M (Zwick总力F_max = 1.45kN) (所有设备购自Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany)，对于测试仪的订单号BTC-FR2.5 TH. D09，对于力传感器的订单号BTC-LC 0050N. P01，对于定心装置的订单号BO70000 S06。

在一优选的实施方案中，如果药物剂型和颗粒断裂成至少两个分离的部分，则药物剂型和颗粒各自被认为断裂。

依据本发明的药物剂型和颗粒优选地各自表现出在宽温度范围内的机械强度，除了断裂强度(抗压碎性)，任选地还在低温度(例如在-24℃以下，-40℃以下或可能地甚至在液氮中)任选表现出足够的硬度、耐冲击性、冲击弹性、抗拉强度和/或弹性模量，因为它实际上不可能通过自主咀嚼，在研钵中研磨，重击等粉碎。因此，优选地，依据本发明的药物剂型和颗粒的相当高的断裂强度即使在低温或极低温度下也可分别维持，例如，当药物剂型最初冷却例如至-25℃以下，-40℃以下温度或甚至在液氮中，以增加其脆性时。

依据本发明的药物剂型和颗粒各自以某种程度的断裂强度为特征。这并不意味着它还必须表现出某种程度的硬度。硬度和断裂强度是不同的物理特性。因此，药物剂型的防篡改性不一定取决于药物剂型和颗粒各自的硬度。例如，由于其各自的断裂强度、冲击强度、弹性模量和抗拉强度，当施加一个外力，例如使用锤子时，药物剂型和颗粒各自可优选地被变形，如塑性变形，但不被粉碎，即破碎成大量的碎片。换言之，依据本发明的药物剂型和颗粒各自以某种程度的断裂强度为特征，但不必还以某种程度的形状稳定性为特征。

因此，在本说明书的含义中，当暴露于在一个特定的延伸方向的力时，变形但不折断(塑性变形或塑性流动)的药物剂型和颗粒各自优选地被视为具有在所述延伸方向上的所需断裂强度。

优选的药物剂型和颗粒分别为具有如由本领域目前可接受的试验方法测定的合适抗拉强度的那些药物剂型和颗粒。进一步优选的药物剂型和颗粒分别为具有如由本领域的试验方法测定的杨氏模数的那些药物剂型和颗粒。更进一步优选的药物剂型和颗粒分别为具有可接受的断裂伸长率的那些药物剂型和颗粒。

依据本发明的药物剂型表现出防止在含水乙醇中的剂量倾泻。优选地，延长的释放基质提供在含水乙醇中防止剂量倾泻的依据本发明的药物剂型。

药物剂型可在体外使用乙醇/ 0%、20%和40%的模拟胃液测试，以评价醇提取能力。测试优选地使用标准程序进行，例如USP设备1 (篮)或USP设备2 (浆)，于37℃，以例如50rpm或75 rpm在例如500 ml介质中，使用Perkin Elmer UV/VIS分光计λ20，在用于检测其中存在的药理活性成分的适宜波长的UV。采样时间点优选地包括0.5和1小时。

优选地，当比较于37℃在模拟胃液中的体外释放模式与于37℃在乙醇/模拟胃液(40 vol.-%)中的体外释放模式时，在乙醇/模拟胃液(40 vol.-%)中的体外释放模式优选基本上并不比在模拟胃液中的体外释放加速。优选地，在这一点上，"基本上"意指在任何给定的时间点，在乙醇/模拟胃液(40 vol.-%)中的体外释放相对偏离在模拟胃液中的体外释放不超过+25%，更优选地不超过+20%，仍更优选地不超过+15%，还更优选地不超过+10%，甚至更优选地不超过+7.5%，最优选地不超过+5.0%和特别是不超过+2.5%。

依据本发明，与在模拟胃液中的体外释放比较，在乙醇/模拟胃液(40 vol.-%)中的体外释放的显著的相对加速受到抑制。然而，与在模拟胃液中的体外释放比较，在乙醇/模拟胃液(40 vol.-%)中的体外释放的显著的相对加速，例如，相对偏移-25%或更多，可以是可能的和甚至可能是合乎需要的。

具有精神药物作用的药理活性成分不受特别的限制。

为了定义的目的，具有精神药物作用的药理活性成分优选地意指越过血脑屏障且主要在中枢神经系统起作用的任何药理活性成分，在中枢神经系统中它影响脑功能，导致知觉、情绪、意识、认知和行为的改变。

在一优选的实施方案中，药物剂型仅含有单一药理活性成分。在另一优选的实施方案中，药物剂型含有两种或更多种药理活性成分的组合。

优选地，依据本发明的药物剂型包含具有滥用可能性和在乙醇中的剂量倾泻可能性的药理活性成分。具有滥用可能性的活性成分是本领域技术人员已知的并包括例如镇静剂、兴奋剂、巴比妥类、麻醉药、阿片样物质或阿片样物质衍生物。

优选地，药理活性成分选自阿片制剂、阿片样物质、兴奋剂、镇静剂、其它麻醉药和麻醉剂。优选地，药理活性成分选自醚；卤代烃；镇痛巴比妥类；和巴比妥类与其它药物的组合；阿片样麻醉剂；或任何其它常用麻醉剂。

在一特别优选的实施方案中，药理活性成分是阿片样物质或其生理学上可接受的盐。

依据ATC索引，阿片样物质被分为天然罂粟生物碱、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗啡烷衍生物、东罂粟碱(oripavine)衍生物、吗啡烷衍生物和其它。

以下阿片制剂、阿片样物质、镇静剂、麻醉剂或其它麻醉药是具有精神药物作用，即具有滥用可能性的物质，因此优选地分别包含在药物剂型和颗粒内：阿芬太尼、阿洛巴比妥、烯丙罗定、阿法罗定、阿普唑仑、安非拉酮、安非他明、苯丙胺苄氰、异戊巴比妥、阿尼利定、阿朴可待因、阿索马多、巴比妥、羟基哌替啶、苄吗啡、贝齐米特、溴西泮、溴替唑仑、丁丙诺啡、丁巴比妥、布托啡诺、卡马西泮、卡芬太尼、阿茶碱/D-去甲伪麻黄碱、利眠宁、氯巴占氯苯达诺、氯硝西泮、氯尼他秦、氯氮、氯噻西泮、氯噁唑仑、可卡因、可待因、环己巴比妥、环丙甲吗喃醇、环丙诺啡、地洛西泮、地索吗啡、右吗拉胺(dextromoramide)、右丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、海洛因(diamorphone)、地西泮、双氢可待因、双氢吗啡、双氢吗啡酮、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、屈大麻酚、依他佐辛、艾司唑仑(estazolam)、依索庚嗪、乙甲噻丁、氯氟乙酯、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、faxeladol、芬坎法明、芬乙茶碱、苯哌酰胺、芬普雷司、芬太尼、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟甲吗啡烷、氯胺酮、(S)-氯胺酮、凯他唑仑、凯托米酮、左醋美沙朵(LAAM)、左美沙酮、左啡诺、左芬啡烷、levoxemacin、甲磺酸利右苯丙胺、洛芬太尼、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、马吲哚、美达西泮、美芬雷司、哌替啶、甲丙氨酯、metapon、美普他酚、美他佐辛、甲基吗啡、甲基苯丙胺、美沙酮、甲喹酮、3-甲基芬太尼、4-甲基芬太尼、哌醋甲酯、甲基苯巴比妥、甲乙哌酮、美托酮、咪达唑仑、莫达非尼、吗啡、麦罗啡、大麻隆、nalbuphene、烯丙吗啡、罂粟碱、尼可吗啡、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、鸦片、奥沙西泮、奥沙唑仑、羟考酮、羟吗啡酮、罂粟(Papaver somniferum)、阿片全碱、pernoline、喷他佐辛、戊巴比妥、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福尔可定、芬美曲秦、苯巴比妥、芬特明、匹那西泮、哌苯甲醇、哌腈米特、普拉西泮、普罗法多、普罗庚嗪、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、仲丁比妥、司可巴比妥、舒芬太尼、他喷他多、替马西泮、四氢西泮、替利定(顺式和反式)、曲马多、三唑仑、乙烯比妥、N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-(二甲基氨基)甲基-4-(对-氟代苄氧基)-1-(间-甲氧基苯基)环己醇、(1R,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基)苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R,3R)-1-二甲基氨基-3(3-甲氧基­苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS,­3RS,­6RS)-6-二甲基­氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环­己烷-1,3-二醇，优选地作为外消旋物，2-(4-异丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲基­氨基甲基-1-羟基-环­己基)苯基酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲基氨基­甲基-1-羟基-环­­己基)苯基酯、2-(4-异丁基-苯基)­丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基酯、(RR-SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基­氨基­甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-三氟­甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲基­氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基­甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲基­氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羟基-联苯基-4-甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环­己基)-苯基酯，和相应的立体异构化合物，在每种情况下的其相应的衍生物，生理学上可接受的对映体、立体异构体、非对映体和外消旋体及其生理学上可接受的衍生物，例如醚、酯或酰胺，和在每种情况下的其生理学上可接受的化合物，特别是其酸或碱加成盐和溶剂合物，例如盐酸盐。

在一优选的实施方案中，药理活性成分选自曲马多、他喷他多、faxeladol和阿索马多。

在另一优选的实施方案中，药理活性成分选自DPI-125、M6G (CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290和癸二酰基dinalbuphine酯。

在又一个优选的实施方案，药理活性成分选自羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多、他喷他多、吗啡、丁丙诺啡及其生理学上可接受的盐。

在还一个优选的实施方案，药理活性成分选自1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟代-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚，特别是其半柠檬酸盐；1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)­五亚甲基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚，特别是其柠檬酸盐；和1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟代吲哚，特别是其半柠檬酸盐。从例如WO 2004/043967、WO 2005/066183已知这些化合物。

药理活性成分可以生理学上可接受的盐，例如生理学上可接受的酸加成盐的形式存在。

生理学上可接受的酸加成盐包括可通过用适宜的有机和无机酸处理活性成分的碱形式而方便地获得的酸加成盐形式。含有酸性质子的活性成分可通过用适宜的有机和无机碱处理而转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。术语加成盐还包括活性成分能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样的形式的实例有例如水合物、醇化物等。

已经令人惊奇地发现，可优化分别在药物剂型和在颗粒中的药理活性成分的含量，以提供在防篡改性、崩解时间和药物释放、药物载荷、加工能力(特别是药物剂量成形能力)和患者依从性之间的最好的妥协。

药理活性成分以治疗有效量存在于药物剂型中。构成治疗有效量的量依据所用的活性成分，要治疗的病症，所述病症的严重性，待治疗的患者，和给药的频率而变化。

药理活性成分在药物剂型中的含量不受限制。适合于给予的药理活性成分的剂量优选地在0.1 mg-500 mg的范围内，更优选在1.0 mg-400 mg的范围内，甚至更优选在5.0mg-300 mg的范围内，和最优选在10 mg-250 mg的范围内。在一优选的实施方案中，包含在药物剂型中的药理活性成分的总量是在0.01-200 mg，更优选在0.1-190 mg，仍更优选在1.0-180 mg，还更优选在1.5-160 mg，最优选在2.0-100 mg和特别在2.5-80 mg的范围内。

优选地，药理活性成分的含量是在基于药物剂型的总重量的0.01-80 wt.-%，更优选在0.1-50 wt.-%，仍更优选在1-35 wt.-%的范围内。

在一优选的实施方案中，药理活性成分的含量是在各种情况下，基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的5.0±4.5 wt.-%，或7.5±7.0 wt.-%，或10±9.0 wt.-%，或12.5±12.0 wt.-%，或15±14 wt.-%，或17.5±17.0 wt.-%，或20±19 wt.-%，或22.5±22.0 wt.-%，或25±24 wt.-%；更优选在5.0±4.0wt.-%，或7.5±6.0 wt.-%，或10±8.0 wt.-%，或12.5±12.0 wt.-%，或15±12 wt.-%，或17.5±15.0 wt.-%，或20±19 wt.-%，或22.5±22.0 wt.-%，或25±24 wt.-%；仍更优选在5.0±3.5 wt.-%，或7.5±5.0 wt.-%，或10±7.0 wt.-%，或12.5±10.0 wt.-%，或15±10wt.-%，或17.5±13.0 wt.-%，或20±17 wt.-%，或22.5±19.0 wt.-%，或25±21 wt.-%；还更优选在5.0±3.0 wt.-%，或7.5±4.0 wt.-%，或10±6.0 wt.-%，或12.5±8.0 wt.-%，或15±8.0 wt.-%，或17.5±11.0 wt.-%，或20±15 wt.-%，或22.5±16.0 wt.-%，或25±18wt.-%；甚至更优选在5.0±2.5 wt.-%，或7.5±3.0 wt.-%，或10±5.0 wt.-%，或12.5±6.0wt.-%，或15±6.0 wt.-%，或17.5±9.0 wt.-%，或20±13 wt.-%，或22.5±13.0 wt.-%，或25±15 wt.-%；最优选在5.0±2.0 wt.-%，或7.5±2.0 wt.-%，或10±4.0 wt.-%，或12.5±4.0 wt.-%，或15±4.0 wt.-%，或17.5±7.0 wt.-%，或20±11 wt.-%，或22.5±10.0wt.-%，或25±12 wt.-%；和特别是在5.0±1.5 wt.-%，或7.5±1.0 wt.-%，或10±3.0wt.-%，或12.5±2.0 wt.-%，或15±2.0 wt.-%，或17.5±5.0 wt.-%，或20±9 wt.-%，或22.5±7.0 wt.-%，或25±9 wt.-%的范围内。

在另一优选的实施方案中，药理活性成分的含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的20±6 wt.-%，更优选在20±5 wt.-%，仍更优选在20±4 wt.-%，最优选在20±3 wt.-%，和特别是在20±2 wt.-%的范围内。在还一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的25±6 wt.-%，更优选在25±5 wt.-%，仍更优选在25±4 wt.-%，最优选在25±3 wt.-%，和特别是在25±2wt.-%的范围内。在再一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的30±6 wt.-%，更优选地30±5 wt.-%，仍更优选地30±4 wt.-%，最优选地30±3 wt.-%，和特别是30±2wt.-%的范围内。在甚至另一个优选的实施方案中，药理活性成分的含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的34±6wt.-%，更优选地34±5 wt.-%，仍更优选地34±4 wt.-%，最优选地34±3 wt.-%，和特别是34±2 wt.-%的范围内。在进一步优选的实施方案中，药理活性成分的含量是在基于药物剂型的总重量或者，当药物剂型为多颗粒时，基于含有药理活性成分的颗粒总重量的40±6wt.-%，更优选地40±5 wt.-%，仍更优选地40±4 wt.-%，最优选地40±3 wt.-%，和特别是40±2 wt.-%的范围内。

技术人员可容易地确定包含在药物剂型中的药理活性成分的适宜量。例如，在镇痛剂的情况下，存在于药物剂型中的药理活性成分的总量是足以提供痛觉丧失的量。以剂量给予患者的药理活性成分的总量将取决于多种因素包括药理活性成分的性质，患者的体重，疼痛的严重性，待给予的其它治疗剂的性质等而变化。

在一优选的实施方案中，药理活性成分以以下量包含在药物剂型中：27.5±5 mg、10±5 mg、20±5 mg、30±5 mg、40±5 mg、50±5 mg、60±5 mg、70±5 mg、80±5 mg、90±5mg、100±5 mg、110±5 mg、120±5 mg、130±5、140±5 mg、150±5 mg、160±5 mg、170±5mg、180±5 mg、190±5 mg、200±5 mg、210±5 mg、220±5 mg、230±5 mg、240±5 mg、250±5 mg、260±5 mg、270±5 mg、280±5 mg、290±5 mg，或300±5 mg。在另一优选的实施方案中，药理活性成分以以下量包含在药物剂型中：5±2.5 mg、7.5±2.5 mg、10±2.5 mg、15±2.5 mg、20±2.5 mg、25±2.5 mg、30±2.5 mg、35±2.5 mg、40±2.5 mg、45±2.5 mg、50±2.5 mg、55±2.5 mg、60±2.5 mg、65±2.5 mg、70±2.5 mg、75±2.5 mg、80±2.5 mg、85±2.5 mg、90±2.5 mg、95±2.5 mg、100±2.5 mg、105±2.5 mg、110±2.5 mg、115±2.5mg、120±2.5 mg、125±2.5 mg、130±2.5 mg、135±2.5 mg、140±2.5 mg、145±2.5 mg、150±2.5 mg、155±2.5 mg、160±2.5 mg、165±2.5 mg、170±2.5 mg、175±2.5 mg、180±2.5 mg、185±2.5 mg、190±2.5 mg、195±2.5 mg、200±2.5 mg、205±2.5 mg、210±2.5mg、215±2.5 mg、220±2.5 mg、225±2.5 mg、230±2.5 mg、235±2.5 mg、240±2.5 mg、245±2.5 mg、250±2.5 mg、255±2.5 mg、260±2.5 mg，或265±2.5 mg。

在一特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟考酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予2次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从1至80 mg的总量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟考酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予1次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从2-320 mg的总量包含在药物剂型中。

在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是羟吗啡酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予2次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从5-40 mg的总量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是羟吗啡酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予1次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从10-80 mg的总量包含在药物剂型中。

在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是他喷他多，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日1次或每日2次给予。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从25-250 mg的总量包含在药物剂型中。

在又一个特别优选的实施方案，药理活性成分是氢吗啡酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予2次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从2-52 mg的总量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是氢吗啡酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予1次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从4-104 mg的总量包含在药物剂型中。

在还一个特别优选的实施方案，药理活性成分是曲马多，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予2次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从5-300 mg的总量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是曲马多，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予1次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从10-500 mg的总量包含在药物剂型中。

在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是氢可酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予2次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从5-250 mg的总量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是氢可酮，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予1次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从5-250 mg的总量包含在药物剂型中。

在又一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是吗啡，优选地为其HCl或H₂SO₄盐，和药物剂型适合于每日给予2次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从5-250mg的总量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是吗啡，优选地为其HCl或H₂SO₄盐，和药物剂型适合于每日给予1次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从5-250 mg的总量包含在药物剂型中。

在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是丁丙诺啡，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予2次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从1至12 mg的总量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分是丁丙诺啡，优选地为其HCl盐，和药物剂型适合于每日给予1次。在这个实施方案中，药理活性成分优选地以从2-12 mg的总量包含在药物剂型中。

当药物剂型为多颗粒时，存在于依据本发明的药物剂型中的颗粒优选地包含基于颗粒的总重量的3-75 wt.-%的药理活性成分，更优选5-70 wt.-%的药理活性成分，仍更优选7.5-65 wt.-%的药理活性成分。

当药物剂型为多颗粒时，药理活性成分的含量优选地为基于颗粒的总重量的至少5 wt.-%，更优选至少10 wt.-%，仍更优选至少15 wt.-%，还更优选至少20 wt.-%，最优选至少25 wt.-%和尤其是至少30 wt.-%。

当药物剂型为多颗粒时，药理活性成分的含量优选地为基于颗粒的总重量的至多70 wt.-%，更优选至多65 wt.-%，仍更优选至多60 wt.-%，还更优选至多55 wt.-%，最优选至多50 wt.-%。

在一优选的实施方案中，当药物剂型为多颗粒时，药理活性成分的含量是在基于颗粒的总重量的35±30 wt.-%，更优选在35±25 wt.-%，仍更优选在35±20 wt.-%，还更优选在35±15 wt.-%，最优选在35±10 wt.-%，和特别是在35±5 wt.-%的范围内。在另一优选的实施方案中，当药物剂型为多颗粒时，药理活性成分的含量是在基于颗粒的总重量的45±30 wt.-%，更优选45±25 wt.-%，仍更优选45±20 wt.-%，还更优选45±15 wt.-%，最优选45±10 wt.-%，和特别是在45±5 wt.-%的范围内。在又一个优选的实施方案，当药物剂型为多颗粒时，药理活性成分的含量是在基于颗粒的总重量的55±30 wt.-%，更优选地55±25 wt.-%，仍更优选地55±20 wt.-%，还更优选地55±15 wt.-%，最优选地55±10wt.-%，和特别是55±5 wt.-%的范围内。

在制备依据本发明的药物剂型中包含的药理活性成分优选地具有少于500微米，仍更优选地少于300微米，还更优选地少于200或100微米的平均粒径。对平均粒径没有低限，它可以是例如50微米。药理活性成分的粒径可通过本领域的任何常规技术，例如激光光散射、筛分分析、光学显微镜术或图像分析测定。一般来说，优选药理活性成分颗粒的最大尺寸小于颗粒的大小(例如少于颗粒的最小尺寸)。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型，优选颗粒，包含阿片样物质(激动剂)以及阿片样物质拮抗剂。

可存在任何常规阿片样物质拮抗剂，例如纳曲酮或纳洛酮或它们的药学上可接受的盐。纳洛酮，包括其盐，是特别优选的。阿片样物质拮抗剂可存在于颗粒内或基质内。或者，阿片样物质拮抗剂可以分开的颗粒提供给药理活性成分。这样的颗粒的优选组成与对含有药理活性成分的颗粒所描述的相同。

在依据本发明的药物剂型中阿片样物质激动剂与阿片样物质拮抗剂的比例优选地为1 :1-3:1重量，例如约2:1重量。

在另一优选的实施方案中，无论是颗粒或是药物剂型都不包含任何阿片样物质拮抗剂。

优选地，依据本发明的药物剂型含有超过相对于药物剂型的总重量的20 wt.-%，更优选地超过30 wt.-%，仍更优选地超过40 wt.-%，还更优选地超过50 wt.-%，最优选地超过60 wt.-%，和特别是超过70 wt.-%的化合物，所述化合物不溶于或难溶于乙醇。

为了说明书的目的，不溶于或难溶于乙醇的化合物于室温下，在含水乙醇(96 %)中优选地具有小于1000 mg/L，更优选地小于800 mg/L，甚至更优选地小于500 mg/L，最优选地小于100 mg/L和特别是小于10 mg/L或小于1 mg/L的最大溶解性。

优选地，依据本发明的药物剂型含有相对于包含在药物剂型中的聚合物总量的超过50 wt.-%，更优选超过60 wt.-%，仍更优选超过70 wt.-%，还更优选超过80 wt.-%，最优选超过90 wt.-%，和特别是超过95 wt.-%的聚合物，其不溶于或难溶于乙醇。

不溶于或难溶于乙醇的依据本发明的优选聚合物为黄原胶、瓜尔胶和一些类型的HPMC。技术人员已知在本发明的意义内，什么类型的HPMC是不溶于或难溶于乙醇的。

在特别优选的实施方案中，依据本发明的完整药物剂型含有不溶于或难溶于乙醇的聚合物和可溶于乙醇的聚合物，其中不溶于或难溶于乙醇的聚合物的量相对于包含在剂型中的聚合物的总量为30-100 wt.-%，更优选50-100 wt.-%，仍更优选60-95 wt.-%或100wt.-%，还更优选70-90 wt.-%或100 wt.-%，最优选80-90 wt.-%或90-100 wt.-%，和特别是超过95 wt.-%或超过99 wt.-%。

药物剂型或(当药物剂型为多颗粒时)颗粒的优选组成如在本文下表中的实施方案B^1-B⁶中概述：

^a) 分别相对于剂型和颗粒的总重量。

依据本发明的药物剂型可以给予的受试者没有特别的限制。优选地，受试者是动物，更优选地是人。

依据本发明的含有药理活性成分的药物剂型或颗粒(当它是多颗粒时)优选地经热形成，优选地通过熔融-挤出，虽然加热成型的其它方法也可能是有用的，例如在升高的温度下模压或加热通过在第一个步骤中常规压制制备的压实件，然后在第二个步骤加热至EVA聚合物和延长释放基质材料各自的软化温度以上，形成抗破裂、硬化的压实件，即分别为单片的剂型或颗粒。在这点上，加热成型优选地意指在施加热之后、之前或期间形成或成型质块。优选地，加热成型通过热熔挤出进行。

在一优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型经热熔挤出。

在一优选的实施方案中，热熔挤出通过双螺杆挤出机进行。熔融挤出优选地提供熔融挤压束，其优选被切割成单件，然后将其任选地压制和形成。优选地，压制通过冲模和冲头，优选地从通过熔融挤出获得的单片质块实现。如果经由熔融挤出获得，压制步骤优选地用表现出环境温度，即在范围从20至25℃的温度下的单片质块进行。

通过挤出获得的束可原样经受压制步骤，或者可在压制步骤之前被切割。这种切割可通过常用技术，例如使用旋转刀具或压缩空气，在升高的温度下，例如在挤出的束由于热熔挤出而仍是温热时，或在环境温度下，即在挤出的束已允许冷却后进行。当挤出的束仍是温热时，挤出的束分别切割成挤出的单片药物剂型和颗粒优选地通过在其从挤压模具挤出后即刻切割挤出的束进行。

然而，当挤出的束在冷却状态下切割时，挤出束的后续切割优选地通过任选地将仍然温热的挤出束经传送带传输，允许其冷却并凝结，随后切割之来进行。或者，成型如EP-A 240 906中所述，使压出物通过两个反向旋转的压光辊之间并分别直接成型为药物剂型和颗粒而发生。当然还可能的是，使在挤出步骤后仍然温热(或多或少)的挤出束即刻经受压制步骤或切割步骤。挤出优选地通过双螺杆挤出机进行。

依据本发明的药物剂型和颗粒各自可通过不同的方法产生，其中特别优选的方法在下文更详细地说明。几种合适的方法在现有技术中已有描述。在这方面，可以参考，例如，WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097，和WO 2006/082099。

一般来说，生产依据本发明的颗粒的方法优选地包括以下步骤：

(a) 混合所有的成分；

(b) 任选地预-成型从步骤(a)获得的混合物，优选通过施加热和/或力于从步骤(a)获得的混合物，施加的热的量优选地不足以加热EVA聚合物和延长的释放基质材料分别达到其软化点；

(c) 通过施加热和力硬化混合物，可能的是，在施加力期间和/或之前施加热，而施加的热量足以加热EVA聚合物和延长的释放基质材料至少分别达到其软化点；其后允许材料冷却并消除力；

(d) 任选地切割硬化的混合物；

(e) 任选地成型颗粒；和

(f) 任选地提供薄膜包衣。

热可例如通过接触或通过热气体例如热空气，或用超声波辅助直接供应；或通过摩擦和/或剪切间接供应。可施加力和/或颗粒可例如通过直接药物剂型形成或用合适的挤出机，特别是通过装配有一或两根螺杆的螺杆挤出机(分别为单一螺杆挤出机和双螺杆挤出机)或通过行星齿轮挤出机来成型。

药物剂型和颗粒的最终形状各自可在通过施加热和力硬化混合物期间(步骤(c))，或者在随后的步骤(步骤(e))中提供。在这两种情况下，所有的成分的混合物优选地呈现热塑化状态，即优选地，成型至少在EVA聚合物和延长的释放基质材料各自的软化点以上的温度进行。然而，在较低温度，例如环境温度下挤出也是可能的并可能是优选的。

成型可例如，通过包括适宜形状的冲模和冲头的药物剂型成型压制机进行。

本发明的另一方面涉及一种生产防篡改的口服药物剂型的方法，其包括以下步骤

(i) 混合药理活性成分、乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物和任选的其它赋形剂；和

(ii) 热成型步骤(i)得到的混合物，其中所述混合物在应用热的同时或之前或之后经受压力。

在一优选的实施方案中，通过所述方法生产的防篡改的口服药物剂型是依据上述的防篡改的口服药物剂型。

一种制备依据本发明的颗粒的特别优选的方法涉及热熔挤出。在这种方法中，依据本发明的药物剂型和颗粒分别通过加热成型，用挤出机辅助生产，优选地没有任何可观察到的挤出物的随后变色。

这种方法的特征在于

a) 混合所有的成分，

b) 在挤出机中加热生成的混合物至少分别达到EVA聚合物和延长的释放基质材料的软化点，并经施加力通过挤出机出口孔挤出，

c) 切割仍然可塑的挤出物并分别成型为药物剂型和颗粒，或

d) 冷却的和任选地再加热的已切割的挤出物被分别成型为药物剂型和颗粒。

依据方法步骤a)混合成分也可在挤出机中进行。

所述成分也可在本领域技术人员已知的混合机中混合。混合机可以是例如辊式混合机、摇动混合机、剪切混合机或强制式混合机。

优选熔融的混合物(其已在挤出机中被加热至少达到EVA聚合物和延长的释放基质材料各自的软化点)，从挤出机通过具有至少一个孔的冲模被挤出。

依据本发明的方法需要使用合适的挤出机，优选螺杆挤出机。装配有两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)是特别是优选的。

在一优选的实施方案中，挤出在没有水(即不加入水)的情况下进行。然而，可存在微量水(例如，由大气湿度造成)。

挤出的束优选地为无水的，这优选地意指挤出束的含水量优选地为至多10wt.-%，或至多7.5 wt.-%，或至多5.0 wt.-%，或至多4.0 wt.-%，或至多3.0 wt.-%，或至多2.0 wt.-%，更优选至多1.7 wt.-%，仍更优选至多1.5 wt.-%，还更优选至多1.3 wt.-%，甚至更优选至多1.0 wt.-%，最优选至多0.7 wt.-%，和特别是至多0.5 wt.-%。

挤出机优选地包括至少两个温度区，加热混合物至少达到EVA聚合物和延长的释放基质材料的各自的软化点(在第一区进行)，其在进料区和任选的混合区的下游。混合物的通过量优选地为1.0 kg-15 kg/小时。在一优选的实施方案中，通过量是0.2 kg/小时-3.5 kg/小时。在另一优选的实施方案中，通过量是4-15 kg/小时。

在一优选的实施方案中，冲头压力是在从0.5至200巴的范围内。冲头压力可尤其通过冲模几何形状、温度模式、挤出速度、在冲模中的孔数、螺杆构造、在挤出机的第一进料步骤等调整。

在一优选的实施方案中，冲头压力是在20±19巴，更优选在20±15巴，和特别是在20±10巴的范围内；或冲头压力是在30±20巴，更优选在30±15巴，和特别是在30±10巴的范围内；或冲头压力是在40±20巴，更优选在40±15巴，和特别是在40±10巴的范围内；或冲头压力是在50±20巴，更优选地50±15巴，和特别是在50±10巴的范围内；或冲头压力是在60±20巴，更优选在60±15巴，和特别是在60±10巴的范围内；或冲头压力是在70±20巴，更优选在70±15巴，和特别是在70±10巴的范围内；或冲头压力是在80±20巴，更优选在80±15巴，和特别是在80±10巴的范围内；或冲头压力是在90±20巴，更优选在90±15巴，和特别是在90±10巴的范围内；或冲头压力是在100±20巴，更优选在100±15巴，和特别是在100±10巴的范围内。

冲模几何形状或孔的几何形状是可自由选择的。冲模或孔可相应地表现出扁平(薄膜)、圆形、椭圆形或卵形横截面，其中圆形横截面对于挤出的颗粒优选地具有0.1 mm-2mm的直径和对于挤出的单片药物剂型的较大直径。优选地，冲模或孔具有圆形横截面。依据本发明所用的挤出机的壳体可以加热或冷却。相应的温度控制，即加热或冷却，是这样安排的，即挤出的混合物表现出对应于延长释放基质材料的软化温度的至少平均温度(产品温度)且不升高至可损害要加工的药理活性成分的温度以上。优选地，要挤出的混合物的温度被调整至低于180℃，优选地低于150℃，但至少至EVA聚合物和延长的释放基质材料各自的软化温度。典型的挤出温度是120℃和150℃。

在一优选的实施方案中，挤出机扭矩在从30至95%的范围内。挤出机扭矩可尤其通过冲模几何形状、温度模式、挤出速度、在冲模中的孔数、螺杆构造、在挤出机中的第一进料步骤等调整。

在熔化的混合物挤出和任选的一个或多个挤出束冷却后，挤出物优选地被切割。这种切割可优选地通过旋转或旋转刀具、金属丝、刀片或借助于激光切割机切割挤出物来进行。

优选地，任选切割的挤出物或依据本发明的药物剂型和颗粒各自的最终形状的中间或最终存储在可例如通过氧清除剂获得的无氧气氛下进行。

经切割的挤出物可经压制分别形成为药物剂型和颗粒，以赋予药物剂型和颗粒各自的最终形状。

在挤出机中施加至至少可塑的混合物上的力通过控制挤出机中的传输装置的旋转速度及其几何形状并通过设置出口孔尺寸，以在挤出机中建立挤出可塑性混合物所必要的压力(优选地在挤出前即刻)的这样的方式调整。对于每个特定组合物，产生具有所需机械性能的药物剂型所必需的挤出参数可通过简单的初步测试建立。

例如，但不限于，挤出可通过双螺杆挤出机ZSE 18或ZSE 27型(Leistritz, Nürnberg, Germany)或Thermo Scientific* Pharma 16 HME (螺杆直径16、18或27 mm)进行。可使用具有偏心或钝头的螺杆。可使用带有圆形孔或大量孔(各自具有直径0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0或6.0 mm)的可加热冲模。挤出参数可例如调节至以下值：螺杆的旋转速度：120 Upm；传递速率对于Pharma 16为0.5 kg/h，对于ZSE18为2 kg/h或对于ZSE 27为8 kg/h；产品温度：在冲模前为100-125℃而在冲模后为125-135℃；和夹套温度：110℃。

优选地，挤出通过双螺杆挤出机或行星齿轮式挤出机进行，双螺杆挤出机(同向旋转或反向旋转)是特别是优选的。

依据本发明的药物剂型和颗粒各自优选地通过加热成型，在挤出机的辅助下产生，但没有任何可观察到的挤出物的随后变色。

制备依据本发明的药物剂型和颗粒的方法各自优选地连续地进行。优选地，该方法包括挤出所有成分的均匀的混合物。如果如此获得的中间体，例如通过挤出获得的束，表现出均一的特性，则它是特别有利的。特别合乎需要的是，均匀的密度、活性化合物的均匀分布、均匀的机械性能、均匀的多孔性、表面的均匀外观等。只有在这些情况下，药理学特性的均匀性，例如释放模式的稳定性，可以确保，而不合格的量可保持在低水平。

优选地，药物剂型是多颗粒的和依据本发明的颗粒可被视为"挤出的小丸粒"。术语“挤出的小丸粒”具有为本领域技术人员理解的结构含义。本领域技术人员已知，丸粒状药物剂型可通过许多技术制备，包括：

将药物层压在极品糖或微晶纤维素珠上，

喷雾干燥，

喷雾冷凝，

旋转制粒法，

热熔挤出，

低熔点材料的滚圆，或

湿块挤出滚圆法。

因此，"挤出的小丸粒"可通过热熔挤出或者通过挤出-滚圆法获得。

"挤出的小丸粒"可与其它类型的小丸粒区分，因为它们在结构上是不同的。例如，层压在极品糖上的药物产生多层具有芯的小丸药，而挤出通常产生包含所有成分的均匀混合物的单片质块。类似地，喷雾干燥和喷雾冷凝通常产生球体，而挤出通常产生圆柱体挤出物，其可随后被滚圆。

在“挤出的小丸粒”和“凝聚的小丸粒”之间的结构差异是显著的，因为它们可影响活性物质从小丸药释放，从而导致不同的药理学特性。因此，药物制剂领域的技术人员将不认为“挤出的小丸粒”与“凝聚的小丸粒”是等同的。

依据本发明的药物剂型可通过任何常规方法制备。然而，优选地，药物剂型通过压制制备。因此，如前定义的颗粒优选被混合，例如与外层基质材料共混和/或制粒(例如湿法制粒)，然后优选地，将生成的混合物(例如共混物或颗粒)在模具中压制以形成药物剂型。也已设想，本文描述的颗粒可使用其它方法，例如通过熔融造粒(例如使用脂肪醇和/或水溶性蜡和/或水不溶性蜡)或高剪切造粒掺入基质中，接着压制。

当依据本发明的药物剂型通过一个偏心压制机制备时，压缩力优选地在从5至15kN的范围内。当依据本发明的药物剂型通过旋转压制机制备时，压缩力优选地在从5至40kN的范围内，在某些实施方案中>25 kN，在其它实施方案中为约13 kN。

本发明的另一个方面涉及可通过任何上述方法获得的防篡改的、口服药物剂型。

依据本发明的药物剂型的特征在于良好的贮存稳定性。优选地，在40℃和75%相对湿度下贮存4周后，药理活性成分的含量占其贮存前原始含量的至少98.0%，更优选至少98.5%，仍更优选至少99.0%，还更优选至少99.2%，最优选至少99.4%和尤其是至少99.6%。测量药物剂型中药理活性成分含量的合适方法是技术人员已知的。在这方面，应参考Eur.Ph.或USP，特别是反相HPLC分析。优选地，药物剂型在密闭的、优选密封容器中贮存。

依据本发明的药物剂型可用于医学，例如作为镇痛剂。因此药物剂型特别适合于疼痛的治疗或控制。在这样的药物剂型中，药理活性成分优选地为止痛有效的。

本发明的进一步方面涉及用于治疗疼痛的如上所述的药物剂型。

本发明的进一步方面涉及药理活性成分在制备用于治疗疼痛的如上所述的药物剂型中的用途。

本发明的进一步方面涉及一种治疗疼痛的方法，前包括给予有需要的受试者如上所述的药物剂型。

依据本发明的进一步方面涉及如上所述的药物剂型的用途，其用于提供其中包含的药理活性成分的延长释放。

依据本发明的进一步方面涉及如上所述的药物剂型的用途，其用于避免或阻碍滥用其中包含的药理活性成分。

依据本发明的进一步方面涉及如上所述的药物剂型的用途，其用于避免或阻碍包含于其中的药理活性成分的意外的剂量过量。

在这点上，本发明还涉及如上所述的药物剂型的用途，其用于预防和/或治疗病症，从而防止药理活性成分的剂量过量，特别是由于通过机械作用粉碎药物剂型所致的剂量过量。

在一特别优选的实施方案中，

- 依据本发明的药物剂型为单片的或多颗粒或MUPS制剂；和/或

- 依据本发明的药物剂型经热熔挤出；和/或

- 依据本发明的药物剂型提供具有精神药物作用的药理活性成分的延长释放；和/或

- 具有精神药物作用的药理活性成分是阿片样物质或其生理学上可接受的盐；和/或

- 药理活性成分的含量在基于药物剂型的总重量的从1至35 wt.-%的范围内；和/或

- EVA聚合物包含衍生自乙烯和醋酸乙烯酯和/或乙烯醇的重复单位；和/或

- EVA聚合物含有相对于EVA聚合物的总重量的60±30 wt.-%，更优选60±5 wt.-%的乙烯重复单位；和/或

- EVA聚合物具有依据ASTM D1238测量的、于190℃和2.16 kg的52±2 g/10 min的熔体流动速率；和/或

- EVA聚合物的含量在相对于药物剂型的总重量或，当药物剂型为多颗粒时，相对于含有药理活性成分的颗粒总重量的从45-70 wt.-%的范围内；和/或

- 药理活性成分包埋在一种含有作为延长释放基质材料的EVA聚合物和另外的延长释放基质材料的延长释放基质中；其中

-另外的延长释放基质材料的含量在相对于延长释放基质的总重量的5-30 wt.-%的范围内；和/或

- 另外的延长释放基质材料是聚环氧烷，优选具有重均分子量至少5,000,000 g/mol的聚环氧乙烷；或

- 另外的延长释放基质材料是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的混合物，其中所述混合物具有在范围从60-65的K-值，以依据描述于USP和Ph. Eur. 专论“聚维酮”中的方法，在1%的四氢呋喃溶液中测量，其中聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮之间的重量比在4.5:1-3.5:1的范围内；或

- 另外的延长释放基质材料是阴离子丙烯酸聚合物，优选聚丙烯酸聚合物，其与具有4,000-11,000 mPa·s的粘度的烯丙基季戊四醇交联，所述粘度用布鲁克菲尔德RVT, 20rpm, 主轴编号5于25℃和0.5 wt.-%中和至pH 7.3 - 7.8测量。

实施例

为制备小丸药，通过称重成分(批量大小500.0 g)、过筛(筛目尺寸1.0 mm)，在Bohle LM 40 MC 20中共混，生产药理活性成分、EVA和赋形剂的混合物，接着使用Leistritz ZSE 18熔融挤出机MICRO 18 GL-40D Pharma型(熔融温度124℃，螺杆旋转速度100 rpm，冲模直径1.0 mm，熔融压力1-4巴)挤出。挤出的束在环境空气中冷却并经手工切割得到小丸粒。

用于制备切削棒的通用程序1 (GP1)：通过称重成分(批量大小500.0 g)、过筛(筛目尺寸1.0 mm)，在Bohle LM 40 MC 20中共混生产药理活性成分、EVA和赋形剂的混合物，接着使用Leistritz Micro 18 HME (熔融温度约124℃，螺杆旋转速度50-100 rpm，冲模直径5.0 mm，熔融压力16-47巴)挤出。挤出的束在环境空气中冷却并用加热刀具经手工切割成切削棒。

用于制备切削棒的通用程序2 (GP2)：通过称重成分(批量大小500.0 g)、过筛(筛目尺寸1.0 mm)，在Bohle LM 40 MC 20中共混生产药理活性成分、EVA和赋形剂的混合物，接着使用Leistritz Micro 27 lab挤出机(熔融温度约124℃，螺杆旋转速度50-100 rpm，冲模直径5.0 mm，熔融压力16-47巴)挤出。挤出的束在环境空气中冷却并用加热刀具经手工切割成切削棒。

使小丸粒和切削棒分别经受不同的试验，以评价关于分别包含在小丸粒和切削棒中的药理活性成分的防篡改性。

材料

Elvax^® 40W　 　乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(40 wt.-%醋酸乙烯酯共聚单体)

Elvax^® 40L-03 　乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(40 wt.-%醋酸乙烯酯共聚单体)

Elvax^® 220W 　乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(28 wt.-%醋酸乙烯酯共聚单体)

Elvax^® 265 　 　乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(28 wt.-%醋酸乙烯酯共聚单体)

Elvax^® 660 　　乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(12 wt.-%醋酸乙烯酯共聚单体)

PEO 7 Mio.　 　聚环氧乙烷(7 mio)

Kollidon SR　 　聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物

Carbopol 71G　　丙烯酸与季戊四醇的烯丙基醚交联的聚合物

Xanthan　　　 　一种包含含有葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸的五糖重复单位的多糖

HPMC　　　 　羟丙基甲基纤维素

Kollicoat IR　　聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物

实施例1：

制备具有以下组成的小丸药：

用一个商业咖啡磨，Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13研磨小丸药2分钟。此后，使研磨的小丸药经受筛分分析。其结果概述于图1。

曲马多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用篮法，以75 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图3中。

实施例2：

制备具有以下组成的小丸药：

用一个商业咖啡磨, Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13研磨小丸药2分钟。此后，研磨的小丸药经受筛分分析。其结果概述于图2。

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，小丸药用一个商业咖啡磨，BoschMKM6000型，180W, Typ KM13研磨2分钟，接着在沸水中萃取5 min。结果概述于下表中。

表1：模拟的静脉注射制剂

曲马多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用篮法，以75 rpm分别在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8)和在900 mL 40%乙醇的0.1 N HCl溶液(无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图3和4中。

实施例3：

制备具有以下组成的小丸药：

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，小丸药用一个商业咖啡磨，Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13研磨2分钟，接着在沸水中萃取5 min。结果概述于下表中。

表2：模拟的静脉注射制剂

曲马多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用篮法，以75 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图3中。

实施例3A：

依据GP1制备与实施例3的小丸药具有相同组成的切削棒。

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图5中。

实施例4:

制备具有以下组成的小丸药：

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，小丸药用一个商业咖啡磨，Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13研磨2分钟，接着在沸水中萃取5 min。结果概述于下表中。

表3：模拟的静脉注射制剂

曲马多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用篮法，以75 rpm分别在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8)和在900 mL 40%乙醇的0.1 N HCl溶液(无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图3和4中。

实施例4A：

依据GP1制备与实施例4的小丸药具有相同组成的切削棒。

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，切削棒用一个商业咖啡磨，BoschMKM6000型，180W, Typ KM13研磨2分钟，接着在沸水中萃取5 min。结果概述于下表中。

表4：模拟的静脉注射制剂

切削棒显示出用Zwick Z 2.5材料测试仪(F_max = 2.5 kN，最大牵引：1150 mm)测定的1000 N (平均值，n = 10)的断裂强度(抗压碎性)。

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图5中。

实施例5：

制备具有以下组成的小丸药：

实施例5A：

依据GP1制备与实施例5的小丸药具有相同组成的切削棒。

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图5中。

实施例6：

制备具有以下组成的小丸药：

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，小丸药用一个商业咖啡磨，Bosch MKM6000型，180W, Typ KM13研磨2分钟，接着在沸水中萃取5 min。结果概述于下表中。

表5：模拟的静脉注射制剂

曲马多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用篮法，以75 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图3中。

实施例6A：

依据GP1制备与实施例6的小丸药具有相同组成的切削棒。

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，切削棒用一个商业咖啡磨，BoschMKM6000型，180W, Typ KM13研磨2分钟，接着在沸水中萃取5 min。结果概述于下表中。

表6: 模拟的静脉注射制剂

切削棒显示出用Zwick Z 2.5材料测试仪(F_max = 2.5 kN，最大牵引：1150 mm)测定的1000 N (平均值，n = 10)的断裂强度(抗压碎性)。

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图5中。

实施例7：

制备具有以下组成的小丸药：

曲马多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用篮法，以75 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图3中。

实施例7A：

依据GP1制备与实施例7的小丸药具有相同组成的切削棒。

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图5中。

实施例8：

制备具有以下组成的小丸药：

曲马多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用篮法，以75 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图3中。

实施例8A：

依据GP1制备与实施例8的小丸药具有相同组成的切削棒。

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50 rpm在900 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图5中。

分别在实施例7和7A，和在实施例8和8A中，在两种情况下的药理活性物质是曲马多HCl，释放的聚合物是EVA。切削棒(冲模直径1.0 mm)和小丸药(冲模直径5.0 mm)两者中的组成是相同的。考虑到图3和5，粒径对EVA的释放行为没有影响是显而易见的，因为在两种情况下可观察到曲马多HCl的延长释放(PR)。

实施例9

依据GP2制备具有以下组成的切削棒：

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以75 rpm在600 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图6中。

曲马多HCl从切削棒的释放模式还在含水乙醇中，依据Ph. Eur.使用浆法，以75rpm在600 mL 0.1 N HCl 40% EtOH (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图7中。

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，萃取依据实施例2进行。结果概述于下表中。

表7：模拟的静脉注射制剂

实施例10

依据GP2制备具有以下组成的切削棒：

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以75 rpm在600 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图6中。

曲马多HCl从切削棒的释放模式还在含水乙醇中，依据Ph. Eur.使用浆法，以75rpm在600 mL 0.1 N HCl 40% EtOH (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图7中。

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，萃取依据实施例2进行。结果概述于下表中。

表8: 模拟的静脉注射制剂

实施例11

依据GP2制备具有以下组成的切削棒：

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以75 rpm在600 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图6中。

曲马多HCl从切削棒的释放模式还在含水乙醇中，依据Ph. Eur.使用浆法，以75rpm在600 mL 0.1 N HCl 40% EtOH (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图7中。

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，萃取依据实施例2进行。结果概述于下表中。

表9：模拟的静脉注射制剂

实施例12

依据GP2制备具有以下组成的切削棒：

曲马多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以75 rpm在600 mL缓冲的SIF sp (pH 6.8) (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图6中。

曲马多HCl从切削棒的释放模式还在含水乙醇中，依据Ph. Eur.使用浆法，以75rpm在600 mL 0.1 N HCl 40% EtOH (带有沉子型1，n = 3)中测定。结果概述于图7中。

为模拟吸毒成瘾者制备静脉注射剂的尝试，萃取依据实施例2进行。结果概述于下表中。

表10：模拟的静脉注射制剂

实施例9-12显示了含有EVA的制剂针对在含水乙醇中的剂量倾泻的抗性。比较图6和7，显而易见的是，相应的单片形式(即具有冲模直径5 mm的切削棒)在含水乙醇中的溶出行为等于在体外条件下的溶出行为。因此，制剂的控释部分不能通过用乙醇萃取或通过伴随的乙醇吸收而失效。

对于所有的实施例9-12，切削棒的处理不允许药理活性成分的清除。

比较实施例13

制备具有以下组成的小丸药：

他喷他多HCl从小丸药的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50 rpm在900 mL 0.1N HCl (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图8中。

比较实施例13A

依据GP1制备具有与实施例13的小丸药相同组成的切削棒。

他喷他多HCl从切削棒的释放模式在体外条件下，依据Ph. Eur.使用浆法，以50rpm在900 mL 0.1N HCl (无沉子，n = 3)中测定。结果概述于图8中。

在实施例13和13A中，在两种情况下的药理活性物质是他喷他多HCl，聚合物释放物质是PEO。切削棒和小丸药二者的组成是相同的。考虑到图8，很明显对于小丸药(冲模直径1.0 mm)，可观察到他喷他多HCl的即刻-释放(IR)，而对于切削的棒(冲模直径6.0 mm)，观察到延长-释放(PR)。因此，对于PEO和与EVA形成对比，粒径对药理活性物质的溶出行为具有显著的影响。颗粒越小，释放越快。

在以上实施例1-12中，在所有的情况下，药理活性物质是曲马多HCl，而在实施例13和13A中，所述物质是他喷他多HCl。然而，他喷他多HCl和曲马多HCl二者均显示出可比较的溶出行为且二者均为水溶性的；因此溶出行为对粒径的依赖性是可比较的。

Claims (15)

1.一种防篡改的、包含具有精神药物作用的药理活性成分和乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物的口服药物剂型，所述剂型提供抗溶剂萃取、抗研磨和防止在含水乙醇中的剂量倾泻。

2.依据权利要求1的药物剂型，其中

(i) 所述药理活性成分包埋在一种包含EVA聚合物的延长释放基质中；和/或

(ii) 所述药物剂型提供药理活性成分的延长释放。

3.依据权利要求1或2的药物剂型，其中EVA聚合物包含衍生自乙烯和醋酸乙烯酯和/或乙烯醇的重复单位。

4.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的至少50 wt.-%的乙烯重复单位。

5.依据权利要求4的药物剂型，其中EVA聚合物含有相对于EVA聚合物总重量的从50至95 wt.-%的乙烯重复单位。

6.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中EVA聚合物在190℃和2.16 kg时，具有依据ASTM D1238测量的在从1至160 g/10 min的范围内的熔体流动速率。

7.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中EVA聚合物的含量在相对于药物剂型总重量的从20至80 wt.-%的范围内。

8.依据权利要求7的药物剂型，其中EVA聚合物的含量为相对于药物剂型的总重量的至少30 wt.-%。

9.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其为单片的并具有至少300 N的断裂强度；或其为多颗粒的，其中至少一部分单独的颗粒具有至少300 N的断裂强度。

10.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其为单片的并在任何方向上都具有至少2.0 mm的延伸；或其为多颗粒的，其中单独的含有药物的颗粒在任何方向上都具有至少2.0mm的延伸。

11.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中药理活性成分是阿片样物质或其生理学上可接受的盐。

12.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其是热熔挤出的。

13.一种生产防篡改的口服药物剂型的方法，其包括以下步骤：

(i) 混合药理活性成分、乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)聚合物和任选的其它赋形剂；和

(ii) 使步骤(i)中得到的混合物热成型，其中所述混合物在应用热的同时或之前或之后经受压力。

14.依据权利要求13的方法，其中防篡改药物剂型是依据权利要求1-12的任一项的药物剂型。

15.一种通过依据权利要求13或14的方法可获得的防篡改的口服药物剂型。