JP6085307B2 - 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形 - Google Patents

薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形 Download PDF

Info

Publication number
JP6085307B2
JP6085307B2 JP2014541653A JP2014541653A JP6085307B2 JP 6085307 B2 JP6085307 B2 JP 6085307B2 JP 2014541653 A JP2014541653 A JP 2014541653A JP 2014541653 A JP2014541653 A JP 2014541653A JP 6085307 B2 JP6085307 B2 JP 6085307B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
weight
dosage form
pharmaceutical dosage
acid
opioid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014541653A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014533668A (ja
Inventor
ガイスラー、アンヤ
バルンシャイト・ルッツ
シュヴィーア・ゼバスティアン
バルトロメウス・ヨハネス
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47191746&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6085307(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2014533668A publication Critical patent/JP2014533668A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6085307B2 publication Critical patent/JP6085307B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、そして（ｉ）薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト；（ｉｉ）オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤；（ｉｉｉ）少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含み；そして、（ａ）（ｉｖ）陰イオン性ポリマーを含む；および／または（ｂ）少なくとも３か月の４０°Ｃでの保管安定性を有する、経口投与用の医薬剤形（＝医薬製剤）に関する。
オピオイドアゴニストを含むタンパーレジスタント医薬剤形は、長年にわたって知られている。医薬剤形をタンパーレジスタントにする概念のいくつかは、オピオイドアンタゴニストの存在に依拠している。
いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは放出可能な形態で提供され、オピオイドアンタゴニストは隔離されており、医薬剤形が所定の方法で、すなわち、元のままで経口的に投与される場合には放出されない。医薬剤形が、例えば機械的破砕、例えば粉状化によって不正使用される場合にのみ、オピオイドアンタゴニストが医薬剤形から放出され、それによってその拮抗作用を展開させ、オピオイドアゴニストの悪用を回避する。
他の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、所定の投与、例えば経口投与時に医薬剤形から放出されるが、その化学的性質、薬物動態特性および薬力学的特性により、オピオイドアンタゴニストの拮抗作用は展開しない。
これは、所定の経路により、例えば経口的に投与された場合にバイオアベイラビリティーを有しないかまたは非常に乏しいバイオアベイラビリティーのみを有するオピオイドアンタゴニストを使用することにより達成できる。医薬剤形が、例えば成分の液体抽出および該液体抽出物の別の経路による、典型的には非経口的、例えば静脈内への投与によって不正使用される場合にのみ、オピオイドアンタゴニストは十分なバイオアベイラビリティーを有し、その結果、それがその拮抗作用を展開させ、オピオイドアゴニストの悪用を回避できる。
ＥＰ１４９２５０６（特許文献１）は、オピオイドアゴニストであるオキシコドンとオピオイドアンタゴニストであるナロキソンとの組み合わせを含み、これらが両方ともエチルセルロースの親油性マトリックスに埋め込まれている医薬剤形を開示している。このタイプの医薬剤形は、Ｔａｒｇｉｎ（登録商標）として現在市販されている。静脈内投与による乱用は、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンによって防ぐことができる。しかしながら、ナロキソンは経口投与時に生物学的に利用可能でないので、該剤形は、経口投与によって悪用することができる。さらに、剤形の悪用を防ぐこともできない。該剤形の破壊強度は３００Ｎを大幅に下回る。
ＵＳ５８６６１６４（特許文献２）は、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび高分子量ポリ（アルキレン）またはポリ（カルボキシメチルセルロースを含む浸透性の剤形に関する。
ＷＯ２０１０／１４０００７（特許文献３）は、マトリックス中に不連続相として存在する溶融押出された微粒子を含むタンパーレジスタント剤形を開示している。該微粒子は薬剤、例えばオピオイドアゴニストおよび場合によりオピオイドアンタゴニストを含む。
医薬剤形をタンパーレジスタントにする他の構想は、医薬剤形の機械的性質、特に大幅に増加させた破壊強度（耐粉砕性）に依拠する。このような医薬剤形の主な利点は、通常の手段、例えば、乳鉢中でのすり砕き又はハンマーによる破砕によって粉砕すること、特に粉状化することが不可能であるか、又は少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、乱用者にとって利用可能な慣用の手段によっては、このような医薬剤形は、乱用に好適な形態、例えば経鼻投与のための粉末に変換することができない。
そのような医薬剤形は、医薬剤形中のオピオイドアゴニストから位置的に隔てられた嫌忌剤、例えば、オピオイドアンタゴニストをさらに含むことができ、すなわち、医薬剤形は、オピオイドアゴニストを含むが、オピオイドアンタゴニストを含まないサブユニット、および、オピオイドアンタゴニストを含むがオピオイドアゴニストを含まない他のサブユニットを含む。これらの医薬剤形が所定の方法で投与される場合、オピオイドアンタゴニストは医薬剤形から放出されず、したがって、いずれの作用も示さない。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献４）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献５）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献６）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献８）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献９）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献１０）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献１１）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献１２）およびＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１３）を参照できる。
ＥＰ１８９７５４５（特許文献１４）は、ポリエチレンオキシドの親水性マトリックスに埋め込まれているオピオイドアゴニストオキシコドンを含む医薬剤形を開示している。該剤形は粉末混合物の圧縮、それに続く加熱によって製造される。このタイプの医薬剤形は、オキシコンチン（登録商標）として現在市販されている。これらの剤形はオピオイドアンタゴニストを含まない。
前記の公知のタンパーレジスタント医薬剤形はあらゆる点で満足ではない。最終の医薬剤形を形成させる前に、異なるサブユニットを別々に製造し、続いて互いに混合する必要があるため、製造が複雑で面倒である。これらの状況下では、含量均一性および他の要件を満たすのが困難である。更に、オピオイドアゴニストの放出プロファイルは概して、オピオイドアンタゴニストのそれとは異なる。これは、それらの異なる化学的性質により、医薬剤形の他の賦形剤におけるオピオイドアゴニストの分散性が、概して、オピオイドアンタゴニストの分散性と異なるからである。放出媒体におけるそれらの溶解度にも同じことが当てはまる。更に、剤形の保管安定性および有効期間を改善する必要がある。
ＥＰ１４９２５０６ ＵＳ５８６６１６４ ＷＯ２０１０／１４０００７ ＷＯ２００５／０１６３１３ ＷＯ２００５／０１６３１４ ＷＯ２００５／０６３２１４ ＷＯ２００５／１０２２８６ ＷＯ２００６／００２８８３ ＷＯ２００６／００２８８４ ＷＯ２００６／００２８８６ ＷＯ２００６／０８２０９７ ＷＯ２００６／０８２０９９ ＷＯ２００８／１０７１４９ ＥＰ１８９７５４５
オピオイドアゴニストを含有し、従来技術の医薬剤形と比較して有利な点を有するタンパーレジスタント医薬剤形に対する需要が存在する。
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
本発明の第一の態様は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、そして（ｉ）薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト；（ｉｉ）オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤；（ｉｉｉ）少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含み；そして、（ａ）（ｉｖ）陰イオン性ポリマーを含む；および／または（ｂ）少なくとも３か月の４０°Ｃでの保管安定性を有する、経口投与用の医薬剤形に関する。
驚くべきことに、本発明のオピオイドアンタゴニストを含有する医薬剤形によってタンパーレジスタンスに関する以下の目的を同時に達成できることが見出された：
− 医薬剤形が不正使用されず、所定の経口経路によって投与されると、特に、オピオイドアンタゴニストは好ましくは、経口投与された場合に非常に生物学的利用可能性が乏しいかまたは生物学的に利用可能でないので、オピオイドアゴニストはその所望の薬理学的効果を発現し、同時に放出されるオピオイドアンタゴニストはオピオイドアゴニストのこの効果を抑止しない。それにもかかわらず、腸では、経口投与されたオピオイドアンタゴニストが局所的にオピオイド受容体を遮断し、それによって便秘（さもなければオピオイドアゴニストによる誘導によって生じる望ましくない有害事象）を防ぐ；
− 医薬剤形が活性成分の液体抽出により不正使用され、その後規定されていない非経口経路により投与されると、オピオイドアンタゴニストは十分に生物学的に利用可能であり、従って十分にその拮抗作用を発現して、それによって、オピオイドアゴニストの悪用が回避される；
− 特に、例えば経鼻投与に好適な粉末を調製するために、乱用者にとって通常利用可能な慣用的な手段によって医薬剤形を機械的に崩壊させる試みがなされた場合、そのような試みは、医薬剤形の増加した破壊強度のために失敗する。
さらに、驚くべきことに、本発明の嫌忌剤を含有する医薬剤形によってタンパーレジスタンスに関する以下の目的を同時に達成できることが見出された：
− 医薬剤形が不正使用されず、所定の経口経路によって投与されると、薬理学的に活性な成分、好ましくは、オピオイドアゴニストはその所望の薬理効果を発現し、嫌忌剤は薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのこの効果を抑止しない；
− 医薬剤形が活性成分の液体抽出により不正使用され、その後規定されていない非経口経路により投与されると、嫌忌剤が十分にその嫌悪効果を発現し、それによって、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの悪用が回避される；
− 特に、例えば経鼻投与に好適な粉末を調製するために、乱用者にとって通常利用可能な慣用的な手段によって医薬剤形を機械的に崩壊させる試みがなされた場合、そのような試みは、医薬剤形の増加した破壊強度のために失敗する。
またさらに、驚くべきことに、陰イオン性ポリマーを添加することにより、医薬剤形の有効期間および保管安定性を改善できることが見出された。さらに、驚くべきことに、特定の量のポリアルキレンオキシド（医薬剤形の増加した破壊強度は概して、これに依拠する）を、医薬剤形の機械的特性およびタンパーレジスタンスを悪化させることなく、陰イオン性ポリマーで置き換えられることが見出された。
本発明の剤形は、経口による乱用、アルコール性の液体による用量ダンピングおよび意図的でない誤用を避けるか、または少なくとも実質的に妨げるために適している。
本発明による医薬剤形は、
（ｉ）薬理学的に活性な成分；
（ｉｉ）オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤；および
（ｉｉｉ）少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む。
更に、
− 医薬剤形が、（ａ）さらに（ｉｖ）陰イオン性ポリマーを含むか（選択肢１）；又は
− 医薬剤形が、（ｂ）少なくとも３か月の４０°Ｃでの保管安定性を有するか（選択肢２）；又は
− 医薬剤形が、（ａ）さらに（ｉｖ）陰イオン性ポリマーを含み、そして（ｂ）少なくとも３か月の４０°Ｃでの保管安定性を有する（選択肢３）。
本発明による医薬剤形はオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤を含み、すなわち、当該医薬剤形はオピオイドアンタゴニストを含むが嫌忌剤を含まないか、または嫌忌剤を含むがオピオイドアンタゴニストを含まないか、またはオピオイドアンタゴニストおよび嫌忌剤の両方を含む。
好ましい実施形態において、医薬剤形はオピオイドアンタゴニストを含む。
これらの状況の下では、薬理学的に活性な成分は、好ましくはオピオイドアゴニストである。医薬剤形がオピオイドアゴニストを含まない場合、該医薬剤形は、好ましくは、オピオイドアンタゴニストも含まない。
好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストは、医薬剤形にわたって、または、医薬剤形がフィルムコーティングを含む場合には医薬剤形のコーティングされたコアにわたって均一に分布する。好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストと、オピオイドアンタゴニストとは、互いに密接に混合され、ポリアルキレンオキシドおよび好ましくは存在する陰イオン性ポリマー中において、好ましくは分子分散形態で、均一に分散される。
好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストは、オピオイドアンタゴニストから位置的に隔てられていない。好ましくは、医薬剤形は、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストを含むがオピオイドアンタゴニストを含まないサブユニットも、オピオイドアンタゴニストを含むが薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストを含まないサブユニットも、含有しない。
好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストと、オピオイドアンタゴニストとは、ポリアルキレンオキシドおよび好ましくは存在する陰イオン性ポリマーを含む長期放出マトリックスに埋め込まれている。
したがって、長期放出マトリックスは好ましくは親水性マトリックスである。驚くべきことに、長期放出マトリックスからの、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストの放出が、マトリックス中への放出媒体の浸食および拡散により制御される組み合わされたメカニズムに依拠することが見出された。
好ましくは、薬理学的に活性な成分（これは好ましくはオピオイドアゴニストである）、オピオイドアンタゴニスト、ポリアルキレンオキシドおよび好ましくは存在する陰イオン性ポリマーを互いに密接に混合して、均一な混合物を形成する。
好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの放出プロファイルは、マトリックス遅延性である。好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストは、ポリアルキレンオキシドおよび好ましくは存在する陰イオン性ポリマーを含むマトリックス中に埋め込まれており、前記マトリックスが、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの、医薬剤形からの放出を制御する。
当業者に公知である生理学的に許容可能な材料を、補助的なマトリックス材料として使用することができる。ポリマー、特に好ましくは、セルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルを、好ましくは、親水性マトリックス材料として使用する。エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはそれらの誘導体、例えば、それらの塩を、特に極めて好ましくは、マトリックス材料として使用する。
驚くべきことに、長期放出マトリックスからの、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストと、オピオイドアンタゴニストとの両方の放出が、放出媒体のｐＨ値から実質的に独立していることが見出された。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回の投与またはより頻繁な投与に適合されている。
組成物Ｃ−１から製造された場合の錠剤Ｃ−１７ 円形、Ｃ−１７ 両凸およびＣ−１５ 楕円形（異なる錠剤フォーマット）からのオキシコドンの、市販のＴａｒｇｉｎ（登録商標）錠と比較したｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 異なる放出媒体（ブランクのＦｅｓｓｉｆ、ｐＨ １．２、ｐＨ ６．８、および水性エタノール４０％（ｖ／ｖ））における、組成物Ｃ−１５ 楕円形から製造されるような錠剤からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 組成物Ｃ−２から製造された場合の錠剤Ｃ−２７ 円形、Ｃ−２７ 両凸およびＣ−２５ 楕円形（異なる錠剤フォーマット）からのオキシコドンの、市販のＴａｒｇｉｎ（登録商標）錠と比較したｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 異なる放出媒体（ブランクのＦｅｓｓｉｆ、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および水性エタノール４０％（ｖ／ｖ））における、組成物Ｃ−２５ 楕円形から製造されるような錠剤からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 組成物Ｉ−１から製造された場合の錠剤Ｉ−１７ 円形、Ｉ−１７ 両凸およびＩ−１５ 楕円形（異なる錠剤フォーマット）からのオキシコドンの、市販のＴａｒｇｉｎ（登録商標）錠と比較したｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 異なる放出媒体（ブランクのＦｅｓｓｉｆ、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および水性エタノール４０％（ｖ／ｖ））における、組成物Ｉ−１５ 楕円形から製造されるような錠剤からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−１５ 楕円形からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−１５ 楕円形からのナロキソンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−２５ 楕円形からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−２５ 楕円形からのナロキソンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｉ−１５ 楕円形からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。 種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｉ−１５ 楕円形からのナロキソンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
本明細書の目的において、「１日２回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約１２時間毎である、又は個々の投与間の時間区間が異なる、例えば、８時間と１６時間若しくは１０時間と１４時間であることを意味する。
本明細書の目的において、「１日３回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約８時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、６時間、６時間及び１２時間；または７時間、７時間及び１０時間であることを意味する。
好ましい実施態様では、欧州薬局方に従って、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルに本質的に一致し、すなわち、本質的に同一であるか、または少なくとも似ている。本明細書の目的において、「本質的に一致する」は、好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストが同次の速度論に従って放出されること、好ましくは両方とも長期放出プロファイルに従って放出されることを意味し、しかしながら、好ましくは、「本質的に一致する」は、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストの一方が即座に放出され、他方が長期様式で放出される医薬剤形を包含しない。
驚くべきことに、前記医薬剤形はポリアルキレンオキシドを、好ましくは陰イオン性ポリマー、すなわち、親水性ポリマーと組み合わせて含むが、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストの、本質的に同一であるかまたは少なくとも似ているｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを達成できることが見出された。医薬剤形の少なくとも３００Ｎという大幅に増加した破壊強度を達成するためには、ポリアルキレンオキシドが必要である。親水性マトリックスに埋め込まれたオピオイドアゴニストとしてのチリジンおよびオピオイドアンタゴニストとしてのナロキソンを含む医薬剤形は、そのようなオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの本質的に同一であるかまたは少なくとも似ているｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを付与しないことが知られている（ＥＰ１４９２５０６、段落［００２６］参照）。むしろ、これらの医薬剤形は、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルとは実質的に異なるオピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニスト両方の本質的に同一であるかまたは少なくとも似ているｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを有することが望ましいので、どうにかして両方のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを近づける試みが本技術分野ではなされてきた。しかしながら、これは、少なくとも３００Ｎの増加した破壊強度を有する医薬剤形を製造するのに通常は適していない疎水性マトリックス材料に基づいて達成することができた。驚くべきことに、好ましくは陰イオン性ポリマーと組み合わせた、そして場合により追加的なマトリックスポリマーと組み合わせた、親水性マトリックス材料、すなわちポリアルキレンオキシドに基づいてさえ同じことを達成できることが今回見出された。
好ましくは、全ての時点で、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、確実に、オピオイドアンタゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルから、１０％より大きく逸脱せず、より好ましくは９％以下、さらに好ましくは８％以下、より一層好ましくは７％以下、さらに一層好ましくは６％以下、最も好ましくは５％以下、特に４％以下または３％以下である。例えば、医薬剤形が欧州薬局方に従うｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で投与の２時間後に２３％のオピオイドアンタゴニストを放出する場合、それは好ましくは、投与の２時間後に２３±１０％（＝１３％〜３３％）の薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストを放出する。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストの少なくとも部分的な遅延もしくは長期放出をもたらす。
制御放出又は長期放出は、本発明によれば、好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストが、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの治療作用を延長する目的で服用頻度を減らして比較的長期間にわたって放出される放出プロファイルを意味するものと理解される。好ましくは、用語「長期放出」の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名法に関するヨーロッパのガイドライン（ＣＨＭＰ）による。これは、特に経口投与で達成される。「少なくとも部分的な遅延又は長期放出」という表現は、本発明によれば、医薬剤形中に含まれた薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストの改変された放出を保障するいずれの医薬剤形もカバーする。医薬剤形は、好ましくは、コーティングされているかまたはコーティングされていない医薬剤形を含み、これらは、放出速度または放出場所を意図的に変化させるために、特定の補助物質を用いて、特定のプロセスによりまたはこれら２つの可能な選択肢を組み合わせることにより製造される。
本発明による医薬剤形の場合、制御放出形態の放出プロファイルを、例えば、以下のように改変することができる：延長放出（ｅｘｔｅｎｔｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、反復作用放出（ｒｅｐａｅｔ ａｃｔｉｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）および持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）。
本明細書の目的において、「制御放出」は好ましくは、活性化合物の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書の目的において、「延長放出」は好ましくは、活性化合物の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書の目的において、「反復作用放出」は好ましくは、活性化合物の第１の部分が最初に放出され、その後に続いて、活性化合物の少なくとも１つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細の目的書において、「長期放出」は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性化合物の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細の目的書において、「持続放出」は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ ＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年；及び欧州薬局方を参照できる。
本発明による医薬剤形は、１種または２種以上の薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤を、少なくとも部分的に、さらなる制御放出形態で含むことができ、当該制御放出は、当業者に公知の慣用の材料および方法の助けにより、例えば物質を制御放出マトリックスに埋め込むか、または１種または２種以上の制御放出コーティングを施すことにより達成することができる。しかし、遅延放出性材料の添加が必要な破壊強度を損なうことがないように、物質の放出を制御しなければならない。本発明による医薬剤形からの制御放出は、好ましくは、マトリックス中に薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤を埋め込むことによって達成される。好ましくは、ポリアルキレンオキシドおよび好ましくは存在する陰イオン性ポリマーは、場合によりマトリックス材料としても作用する補助物質と組み合わされて、マトリックス材料として役立つ。マトリックス材料として作用する補助物質が、放出を制御する。マトリックス材料は、例えば、そこからの放出が主に浸食と拡散によって生じる親水性のゲル形成材料であることができる。
好ましくは、放出プロファイルは、好ましくは薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤を、ポリアルキレンオキシド、好ましくは存在する陰イオン性ポリマーおよび場合により、追加的なマトリックス材料を含むマトリックスに埋め込むことにより、実質的にマトリックス制御されている。好ましくは、放出プロファイルは浸透駆動性ではない。好ましくは、放出の速度論は０次ではない。
好ましい実施形態において、欧州薬局方に従い、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル、またはオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル、好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、ならびにオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤の両方のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、各場合において、以下の放出プロファイルＲ１〜Ｒ５０のうちのいずれかの同一のものを満たす：
Figure 0006085307
好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、欧州薬局方を参照できる。好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、以下の条件下で測定する：シンカー（タイプ１または２）を備えた３７°Ｃの温度の６００ｍｌのブランクＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ５．０）。パドルの回転速度は、１５０／分に調整する。薬理学的に活性な成分を、分光測定によって２１８ｎｍの波長で検出する。
好ましくは、本発明の医薬剤形の放出プロファイルは保管時に安定であり、好ましくは密封容器中で上昇させた温度、例えば４０℃において３ヵ月間の保管時に安定である。これに関連して、「安定である」とは、初期放出プロファイルを、保管後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルが、確実に、２０％より大きく互いに逸脱せず、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、より一層好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、モノリシックである。好ましくは、医薬剤形はモノリシックな塊である。医薬剤形は、好ましくは、熱成形により、特に好ましくはホットメルト押出によって調製される。溶解押出されたストランドは、好ましくは、モノリスに切断され、その後好ましくは錠剤を形成する。これに関連して、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末又は顆粒（コンプレッシ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ））の圧縮よって製造される医薬剤形ではなく、成形された押出物と理解すべきである。
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は嫌忌剤を含有する。
これらの状況下では、薬理学的に活性な成分はオピオイドアゴニストであることができ、またはオピオイドアゴニストでないこともできる。
嫌忌剤は当業者に公知であり、前記剤形が不正使用された場合に、剤形に含まれる薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの乱用を目的とする不正使用を回避できるかまたは少なくとも実質的に妨げられるように乱用者に不快な（嫌悪の）感覚を与える剤として理解されるべきである。
好ましい嫌忌剤には、以下が含まれるがこれらに限定はされない：
（ａ）鼻腔および／または咽頭を刺激する物質（以下では「成分（ａ）」とも呼ぶ）、
（ｂ）粘度増加剤および／またはゲル化剤（以下では、「成分（ｂ）」とも呼ぶ）、
（ｃ）催吐薬（以下では、「成分（ｃ）」とも呼ぶ）、
（ｄ）色素（以下では、「成分（ｄ）」とも呼ぶ）、
（ｅ）苦味物質（以下では、「成分（ｅ）」とも呼ぶ）、
（ｆ）界面活性剤（以下では、「成分（ｆ）」とも呼ぶ）、
および、（ａ）＋（ｂ）、（ａ）＋（ｃ）、（ａ）＋（ｄ）、（ａ）＋（ｅ）、（ａ）＋（ｆ）；（ｂ）＋（ｃ）、（ｂ）＋（ｄ）、（ｂ）＋（ｅ）、（ｂ）＋（ｆ）；（ｃ）＋（ｄ）、（ｃ）＋（ｅ）、（ｃ）＋（ｆ）；（ｄ）＋（ｅ）、（ｄ）＋（ｆ）；および（ｅ）＋（ｆ）を含む、上記のいずれかの組み合わせ。
３つからなる好ましい組み合せには以下が含まれる：（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）， （ａ）＋（ｂ）＋（ｄ），（ａ）＋（ｂ）＋（ｅ），（ａ）＋（ｂ）＋（ｆ）；
（ａ）＋（ｃ）＋（ｄ），（ａ）＋（ｃ）＋（ｅ），（ａ）＋（ｃ）＋（ｆ）；
（ａ）＋（ｄ）＋（ｅ），（ａ）＋（ｄ）＋（ｆ）；（ａ）＋（ｅ）＋（ｆ）；
（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ），（ｂ）＋（ｃ）＋（ｅ），（ｂ）＋（ｃ）＋（ｆ）；
（ｂ）＋（ｄ）＋（ｅ），（ｂ）＋（ｄ）＋（ｆ）；（ｂ）＋（ｅ）＋（ｆ）；
（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ），（ｃ）＋（ｄ）＋（ｆ）；（ｃ）＋（ｅ）＋（ｆ）；
（ｄ）＋（ｅ）＋（ｆ）。
好ましい実施形態では、本発明による剤形は、成分（ａ）、すなわち、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質を含む。
本発明における好ましい成分（ａ）、すなわち、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質は、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て不正に投与された場合に、乱用者にとって非常に不快であるために彼／彼女が投与の継続を希望しない身体的な反応、例えば、灼熱感を引き起こすか、または、対応するオピオイドの服用を生理的に妨害する（例えば増加された鼻水又はくしゃみのため）、任意の物質である。通常鼻腔および／または咽頭を刺激するこれらの物質はまた、非経口的に、特に静脈内に投与された場合に、乱用者が該物質の服用を継続することを望まないか、継続できないように、非常に不快な感覚または耐え難い痛みでさえ引き起こし得る。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する特に好適な物質は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。通常使用されるべき適切な物質およびその量自体は、当業者に知られているか、または簡単な予備試験によって同定することができる。
成分（ａ）は、好ましくは、少なくとも１種の辛味物質薬剤（ｈｏｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｒｕｇ）の１つもしくは２つ以上の構成要素または１つまたは２つ以上の植物部分をベースとする。該当する辛味物質薬剤は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降に記載されている。
本発明の方法によって得られた剤形は、好ましくは、各場合に剤形の全重量に対して、０．０１〜３０重量％、特に好ましくは０．１〜０．５重量％の量で対応する辛味物質薬剤の植物部分を含むことができる。対応する辛味物質薬剤の１種または２種以上の構成要素が使用される場合、本発明の方法によって得られた投薬単位におけるそれらの量は、好ましくは、剤形の全重量に対して０．００１〜０．００５重量％である。
Ａｌｌｉｉ ｓａｔｉｖｉ ｂｕｌｂｕｓ（ニンニク）、Ａｓａｒｉ ｒｈｉｚｏｍａ ｃｕｍ ｈｅｒｂａ（アサルム（Ａｓａｒｕｍ）根および葉）、Ｃａｌａｍｉ ｒｈｉｚｏｍａ（ショウブ根）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ ａｃｅｒ（カイエンペッパー）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ ｌｏｎｇａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ウコン根）、Ｃｕｒｃｕｍａｅ ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ジャワウコン根）、Ｇａｌａｎｇａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ガランガル根）、Ｍｙｒｉｓｔｉｃａｅ ｓｅｍｅｎ（ナツメグ）、Ｐｉｐｅｒｉｓ ｎｉｇｒｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）、Ｓｉｎａｐｉｓ ａｌｂａｅ ｓｅｍｅｎ（白カラシ種）、Ｓｉｎａｐｉｓ ｎｉｇｒｉ ｓｅｍｅｎ（黒カラシ種）、Ｚｅｒｏａｒｉａｅ ｒｈｉｚｏｍａ（ｚｅｏｄｏａｒｙ根）およびＺｉｎｇｉｂｅｒｉｓ ｒｈｉｚｏｍａ（ショウガ根）を含む群から、特に好ましくは、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（トウガラシ）、Ｃａｐｓｉｃｉ ｆｒｕｃｔｕｓ ａｃｅｒ（カイエンペッパー）およびＰｉｐｅｒｉｓ ｎｉｇｒｉ ｆｒｕｃｔｕｓ（コショウ）を含む群から選択される少なくとも１種の辛味物質薬剤の１つまたは２つ以上の構成要素を、好ましくは、本発明に係る剤形に成分（ａ）として含有させることができる。
辛味物質薬剤の構成要素は、好ましくは、ｏ−メトキシ（メチル）フェノール化合物、酸アミド化合物、からし油またはスルフィド化合物、またはそれら由来の化合物を含む。特に好ましくは、辛味物質薬剤の少なくとも１つの構成要素は、ミリスチシン、エレミシン、イソオイゲノール、α−アサロン、サフロール、ジンジェロール、キサントリゾール、カプサイシノイド、好ましくは、カプサイシン、カプサイシン誘導体、例えばＮ−バニリル−９Ｅ−オクタデセンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノルカプサイシンおよびノモルカプサイシン、ピペリン、好ましくは、トランス−ピペリン、グルコシノレート（好ましくは非揮発性からし油に基づいた、特に好ましくは、ｐ−ヒドロキシベンジルからし油、メチルメルカプトからし油またはメチルスルホニルからし油に基づいた）、およびこれらの構成要素から誘導された化合物からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、本発明の剤形は、成分（ｂ）、すなわち、粘度増加剤および／またはゲル化剤を含み、これは必要最小限量の水性液体の助力で、剤形から得られた抽出物とゲルを形成し、当該ゲルは、安全に投与することが実質的にできず、好ましくは、さらなる量の水性液体へ導入される場合、視覚的に識別可能なままである。
本発明の目的に関して、視覚的に識別可能とは、必要最小量の水性液体の助けにより形成されるオピオイド含有ゲルが、好ましくは皮下注射針の助けにより、３７℃においてさらなる量の水性液体に導入されると、実質的に不溶性で、粘着性のままであり、非経口的に、特に静脈内に安全に投与できる方法では容易に分散することができないことを意味する。前記物質は、好ましくは、少なくとも１分、好ましくは少なくとも１０分間、視覚的に識別可能のままである。
抽出物の増加した粘性は、針の通過または注射をさらに困難にするか、または不可能にさえする。ゲルが視覚的に識別可能のままである場合、これは、さらなる量の水性液体への導入、例えば、注射による血液への導入時に得られるゲルが、最初は、粘着性の大きい糸状の形態にとどまり、それは実際に小さい断片に機械的に破壊され得るが、非経口的に、特に静脈内に安全に投与できるような方法では分散できず、または溶解さえできないことを意味する。従って、そのようなゲルの静脈内投与は、ほとんどの場合に乱用者の健康への深刻な損傷をもたらすであろう。少なくとも１つの場合により存在する成分（ａ）または（ｃ）〜（ｄ）との組み合わせにおいて、これは、追加的に不快な灼熱感、吐き気、悪臭および／または視覚的な抑止力を生ずる。
粘度増加剤および／またはゲル化剤が本発明の剤形における成分（ｂ）として好適であるかどうかを確認するためには、オピオイドを、好ましくは、粘度増加剤と混合し、１０ｍｌの水に２５℃において懸濁する。これが、上記の条件を満たすゲルの形成をもたらす場合には、対応する粘度増加剤は、本発明の剤形の乱用を防止または回避するのに好適である。
好ましい粘度増加剤および／またはゲル化剤には、例えば１１重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、ＣＭＣ−ＮａＣ３００Ｐ（登録商標）、ＦｒｉｍｕｌｓｉｏｎＢＬＣ−５（登録商標）、ＴｙｌｏｓｅＣ３００Ｐ（登録商標））、イナゴマメ粉末（Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＡ−２００、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＩＤ／１５０、Ｃｅｓａｇｕｍ（登録商標）ＬＮ−１）、ペクチン類、例えば柑橘類ペクチン（Ｃｅｓａｐｅｃｔｉｎ（登録商標）ＨＭ Ｍｅｄｉｕｍ Ｒａｐｉｄ Ｓｅｔ）、リンゴペクチン、レモン果皮由来のペクチン、ワキシーメイズデンプン（Ｃ＊Ｇｅｌ０４２０１（登録商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ ＡＬＧ（Ｅ４０１）（登録商標））、グァー粉末（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ ＢＭ（登録商標）、Ｐｏｌｙｇｕｍ２６／１−７５（登録商標））、イオタ型カラギーナン（Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ Ｄ０２１（登録商標））、カラヤゴム、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）ゴム（Ｋｅｌｃｏｇｅｌ Ｆ（登録商標）、Ｋｅｋｃｏｇｅｌ ＬＴ１００（登録商標）、ガラクトマンナン（Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ１５０（登録商標））、タラ（ｔａｒａ）ビーン粉末（Ｐｏｌｙｇｕｍ ４３／１（登録商標））、プロピレングリコールアルギネート（Ｐｒｏｔａｎａｌ−Ｅｓｔｅｒ ＳＤ−ＬＢ（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、タラ（ｔａｒａ）ゴム（Ｖｉｄｏｇｕｍ ＳＰ２００（登録商標））、発酵多糖ウェラン（ｗｅｌａｎ）ゴム（Ｋ１Ａ９６）、キサンタンゴム（Ｘａｎｔｕｒａｌ１８０（登録商標））からなる群を含むが、これらに限定はされない。かっこ内に記載されている名称は、それによって例示の材料が商業的に知られている商標名である。一般に、０．１〜５重量％の粘度増加剤の量は、上記の条件を満たすのに十分である。成分（ｂ）は、提供される場合には、好ましくは、剤形あたり≧５ｍｇの量で本発明の剤形中に存在する。
特に好ましい実施態様において、成分（ｂ）として存在する粘度増加剤および／またはゲル化剤は、必要最小量の水性液体を用いて剤形から抽出する時に、気泡を封入したゲルを形成するものである。得られるゲルは不透明な外観で識別され、乱用の可能性のある者に追加の視覚的な警告を与え、彼／彼女にゲルを非経口的に投与する気をなくさせる。
粘度増加剤および他の構成要素を本発明の剤形中で互いに空間的に離れた配置で製剤化することも可能である。
さらに別の好ましい実施態様において、本発明の剤形は、成分（ｃ）、すなわち、好ましくは本発明の剤形の他の成分から空間的に離れた配置で存在する催吐薬を含み、適切に使用される場合には、体内でその効果を発揮しないように意図される。
オピオイドの乱用を防ぐために好適な催吐薬は、当業者に公知であり、本発明の剤形中に、それら自体として、または対応する誘導体、特に、エステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特に、それらの塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。イペカクアンハ（トコン）の根の一種または複数の構成要素に、好ましくは、構成要素エメチンに基づいている催吐剤を、好ましくは、例えば、「“Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ” ｂｙ Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ，２ｎｄ，ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２」に記載されているように、本発明に係る剤形において考慮することができる。
本発明に係る剤形は、剤形あたり、好ましくは、≧１０ｍｇの量、特に好ましくは≧２０ｍｇ、極めて特に好ましくは≧４０ｍｇの量で、催吐性エメチンを成分（ｃ）として含むことができる。アポモルヒネも同様に、好ましくは、投与単位あたり、好ましくは≧３ｍｇ、特に好ましくは≧５ｍｇ、極めて特に好ましくは≧７ｍｇの量で、追加的な乱用に抵抗できるための催吐剤として使用することができる。
さらに別の好ましい実施態様において、本発明の剤形は、成分（ｄ）、すなわち、対応する水性溶液の強力な着色をもたらす色素を含み、特に、非経口、好ましくは静脈内投与のためにオピオイドを抽出しようとすると、当該着色が乱用の可能性のある者に対する抑止力として作用し得る。必要な抑止に必要な好適な色素および量は、例えばＷＯ０３／０１５５３１に見出すことができる。
別の好ましい実施形態では、本発明の剤形は、成分（ｅ）、すなわち苦味剤を含む。結果として生じる剤形の風味の劣悪化は、さらに経口および／または鼻腔による乱用を防止する。好適な苦味物質および使用に有効な量はＵＳ−２００３／００６４０９９ Ａ１で見出すことができる。好適な苦味物質は、好ましくは芳香油、好ましくは、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、好ましくはレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。
本発明の好ましい成分（ｆ）、すなわち界面活性剤は、非イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤である。イオン性界面活性剤が特に好ましい。
オピオイドアゴニストが粘膜を経て、例えば経鼻的に乱用される場合、界面活性剤は嫌忌剤として機能でき、それは不快な灼熱感をもたらすことが見出された。
好ましい実施形態では、界面活性剤は、１０±９、より好ましくは１０±６、最も好ましくは１０±３；または１５±９、より好ましくは１５±６、最も好ましくは１５±３；または２０±９、より好ましくは２０±６、最も好ましくは２０±３；または２５±９、より好ましくは２５±６、最も好ましくは２５±３；または３０±９、より好ましくは３０±６、最も好ましくは３０±３；または３５±９、より好ましくは３５±６、最も好ましくは３５±３の範囲内のＨＬＢ値（親水性親油性バランス）を有する。
アニオン界面活性剤の好ましい例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
特に成分（ｃ）および／または（ｅ）が本発明の剤形に含まれる場合、適切に投与される場合には剤形が患者またはオピオイドの有効性を損なう嫌悪効果を実質的に引き起こさないことができるような方法で製剤化され、またはそのような低用量で存在することを確実にするように注意を払うべきである。本発明の剤形が成分（ｃ）および／または（ｅ）を含有する場合には、剤形は、適切に経口投与される場合には、負の作用を生じないように選択されなければならない。しかし、剤形の意図されている用量が、特に子供によってふと超えられる場合に、または乱用時において、悪心または嘔吐傾向または悪臭を生じる。適切な経口投与時において患者がなおも耐えることができる成分（ｃ）および／または（ｅ）の特定の量は、簡単な予備試験によって当業者が決定することができる。
しかし、本発明の剤形が実質的に粉状化できないという事実に関係なく、成分（ｃ）および／または（ｅ）を含有する剤形がプロテクションと共に提供される場合には、これらの成分は、好ましくは、乱用により投与されると、乱用者に強力な嫌悪作用をもたらすのに十分に高い用量で使用されるべきである。
これは、好ましくは、少なくともオピオイドを成分（ｃ）および／または（ｅ）から空間的に分離することによって達成され、オピオイドは少なくとも１つのサブユニット（Ｘ）に存在し、成分（ｃ）および／または（ｅ）は少なくとも１つのサブユニット（Ｙ）に存在し、剤形が適切に投与される場合には、成分（ｃ）および（ｅ）は摂取時および／または体内において効果を発揮せず、製剤の残りの成分は同一である。
本発明に係る剤形が成分（ｃ）または（ｅ）の少なくとも２つを含む場合には、これらは各々同じまたは異なるサブユニット（Ｙ）に存在してもよい。好ましくは、存在する場合には、全ての成分（ｃ）および（ｅ）は、１つの同じサブユニット（Ｙ）に存在する。本発明の目的のためには、サブユニットは固体製剤であり、各々の場合において、当業者に公知の従来の補助物質とは別に、オピオイド、好ましくはまた少なくともポリアルキレンオキシドおよび場合により少なくとも１種の場合により存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）を含有する。
本発明の剤形のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）においてオピオイドを成分（ｃ）または（ｅ）から分離した製剤の実質的な利点は、適切に投与される場合に、成分（ｃ）および／または（ｅ）が生体内でほとんど放出されないかまたは患者もしくは治療の成功を損なう効果を発揮しない程度の少量しか放出されないか、または患者の体を通過時に、有効となるべく十分に吸収することができない位置において遊離されるということである。剤形が適切に投与される場合には、好ましくは、成分（ｃ）および／または（ｅ）のいずれもほとんどが患者の生体内に放出されないか、または患者に気づかれない。上記の条件が、特定の成分（ｃ）および／または（ｅ）とサブユニットまたは剤形の製剤化との相関的要素として変化し得ることは当業者に理解される。特定の剤形の最適の製剤化は、単純な予備試験によって決定することができる。
予想に反して、乱用者が、オピオイドを乱用する目的のために、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）をサブユニット（Ｙ）に含む本発明のこのような剤形の粉砕に成功し、好適な抽出剤で抽出される粉末を入手した場合には、オピオイドだけでなく、特定の成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）が、オピオイドから容易に分離することができない形態で得られ、その結果、不正使用された剤形が、特に経口および／または非経口投与によって投与されると、摂取時および／または体内でその効果を、成分（ｃ）および／または（ｅ）に対応する乱用者における追加の嫌悪効果と組み合わされて発揮するか、またはオピオイドを抽出しようとすると、成分（ｄ）によって引き起こされる着色が抑止力として作用し、従って剤形の乱用を防止する。
オピオイドが、好ましくは、異なるサブユニットにおける製剤化によって成分（ｃ）および／または（ｄ）から空間的に分離されている剤形は、多数の異なる方法で製剤化することができ、成分（ｃ）および／または（ｄ）の放出に関する上記条件が満たされることを条件として、そのような剤形の対応するサブユニットは各々、互いに対して任意の望ましい空間的配置で存在することができる。
適切な投与時においては乱用抵抗性もオピオイドの放出も製剤の性質によって妨害されないことを条件として、場合によりまた存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｆ）は、好ましくは、本発明に係る剤形内において、特定のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）においてならびにサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）に対応する独立のサブユニットの形態で製剤化できることは当業者に理解される。
本発明の剤形の好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は多粒子形態で存在し、ここで、顆粒、スフェロイド、ビーズまたはペレットが好ましく、そして、機械的な選択によってサブユニット（Ｘ）を（Ｙ）から分離することが不可能であるように、同じ形態、すなわち形状がサブユニット（Ｘ）およびサブユニット（Ｙ）の両方に選択される。多粒子形態は、好ましくは、０．１〜３ｍｍ、好ましくは、０．５〜２ｍｍの範囲のサイズである。多粒子形態におけるサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）も、好ましくは、錠剤に圧縮成形されることができ、各々の場合において最終的な製剤化は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）も得られる剤形において保持される方法で進行する。同一形状の多粒子サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、乱用者が単純な選別によって互いを分離できないように、互いに視覚的に識別可能であるべきではない。これは、例えば、この識別機能とは別に、例えば１つまたは２つ以上のオピオイドの遅延放出、または特定のサブユニットへの胃液抵抗性仕上げの付与などのさらに別の機能を組み入れることができる同一のコーティングの適用によって達成することができる。
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、各々の場合において、互いに対して層状に配置される。層状のサブユニット（Ｘ）および（Ｙ）は、好ましくは、本発明に係る剤形において互いに対して垂直または水平にこの目的のために配置され、各々の場合において、１つまたは２つ以上の層状サブユニット（Ｘ）および１つまたは２つ以上の層状サブユニット（Ｙ）は、好ましい層配列（Ｘ）−（Ｙ）または（Ｘ）−（Ｙ）−（Ｘ）とは別に、場合により成分（ａ）および／または（ｂ）を含有する層と組み合わせて、任意の望ましい他の層配列を考慮することができるように剤形に存在することができる。
本発明に係る別の好ましい剤形は、サブユニット（Ｙ）が、サブユニット（Ｘ）によって完全に取り囲まれているコアを形成するものであり、分離層（Ｚ）が前記層の間に存在することができる。このような構造は、好ましくは、上記の多粒子形態にも好適であり、従って、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の両方ならびに本発明に係る硬度の要件を好ましくは満足すべきな場合により存在する分離層（Ｚ）は、本発明の方法を用いて１つの同じ多粒子形態に製剤化される。
本発明に係る剤形のさらなる好ましい実施態様において、サブユニット（Ｘ）は、サブユニット（Ｙ）によって取り囲まれるコアを形成し、後者は、コアから剤形の表面に至る少なくとも１つの通路を含む。
本発明の剤形は、サブユニット（Ｘ）の１つの層とサブユニット（Ｙ）の１つの層の間に、各々の場合において、サブユニット（Ｘ）を空間的に（Ｙ）から分離する働きをする１つまたは２つ以上の、好ましくは１つの、場合により膨潤性の分離層（Ｚ）を含むことができる。
本発明に係る剤形が層状サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）ならびに場合により存在する分離層（Ｚ）を少なくとも部分的に垂直または水平の配置で含む場合、剤形は、好ましくは、本発明の方法を用いて製造された、錠剤、共押出物またはラミネートの形態を取る。
１つの特に好ましい実施態様において、サブユニット（Ｙ）の自由表面の全体、および場合によりサブユニット（単数または複数）（Ｘ）の自由表面の少なくとも一部、および場合により場合により存在する分離層（単数または複数）（Ｚ）の自由表面の少なくとも一部は、成分（ｃ）および／または（ｄ）および／または（ｅ）および／または（ｆ）の放出を防止する少なくとも１つのバリヤー層（Ｚ’）でコーティングすることができる。バリヤー層（Ｚ’）も、好ましくは、本発明による硬度条件を満たすべきである。
本発明の剤形の別の特に好ましい実施態様は、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）の層ならびにその間に配置されている少なくとも１つのプッシュ層（ｐ）、および場合により分離層（Ｚ）の垂直または水平の配置を含み、該剤形において、サブユニット（Ｘ）および（Ｙ）、プッシュ層および場合により存在する分離層（Ｚ）からなる層構造の自由表面の全体に、放出媒体、すなわち従来的に生理学的な液体には透過性であるが、オピオイドに対しておよび成分（ｃ）および／または（ｅ）に対しては実質的に不透過性である半透性コーティング（Ｅ）が提供され、そしてこのコーティング（Ｅ）はサブユニット（Ｘ）の領域においてオピオイドを放出するための少なくとも１つの開口部を含む。
さらなる好ましい実施態様において、本発明に係る剤形のサブユニット（Ｘ）は錠剤の形態であり、そのエッジ面および場合により２つの主要面の一方が、成分（ｃ）および／または（ｅ）を含有するバリア層（Ｚ’）で覆われている。
本発明による製造において使用されるサブユニット（単数または複数）（Ｘ）または（Ｙ）のおよび場合により存在する分離層（単数または複数）（Ｚ）のおよび／またはバリヤー層（単数または複数）（Ｚ’）の補助物質が、剤形におけるそれらの配置、投与様式の相関的要素として、および特定のオピオイドの、場合により存在する成分（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｄ）の、および成分（ｃ）および／または（ｅ）の相関的要素として変わることは、当業者には理解される。必要な特性を有する物質自体は、各々の場合において、当業者に公知である。
本発明に係る剤形のサブユニット（Ｙ）からの成分（ｃ）および／または（ｅ）の放出が被覆、好ましくは、バリヤー層の助けによって防止される場合には、該サブユニットは、当業者に公知の従来の材料からなることができ、好ましくはポリアルキレンオキシドを含むことができ、好ましくは本発明に従って製造することができる。
成分（ｃ）および／または（ｅ）の放出を防止するために対応するバリヤー層（Ｚ’）が提供されていない場合には、サブユニットの材料は、サブユニット（Ｙ）からの特定の成分（ｃ）の放出が実質的に排除されるように選択されるべきである。
バリヤー層を製造するのに好適であると以下に記載する材料は、好ましくは、本発明の目的に使用することができ、好ましくは、硬度条件を満たすためにポリアルキレンオキシドを含むべきである。
好ましい材料は、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、好ましくは、２０：８０のモル比のポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］のコポリマー（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ２０（登録商標）の名称で市販されている）、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、（メタ）アクリル酸およびそのエステルに基づいたポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ハロゲン化ポリビニル、ポリグリコリド、ポリシロキサンおよびポリウレタンならびにそれらのコポリマーからなる群から選択されるものである。特に好適な材料は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、（低、中または高分子量の）セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレート、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルイソブチルエーテル、ポリビニルアセテートおよびポリ塩化ビニルからなる群から選択することができる。
特に好適なコポリマーは、ブチルメタクリレートとイソブチルメタクリレートのコポリマー、メチルビニルエーテルと高分子量マレイン酸のコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノエチルエステルのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマーおよびビニルアルコールとビニルアセテートのコポリマーを含む群から選択することができる。バリヤー層を調製するために特に好適なさらなる材料は、デンプン−充填（ｓｔａｒｃｈ−ｆｉｌｌｅｄ）ポリカプロラクトン、脂肪族ポリエステルアミド、脂肪族および芳香族ポリエステルウレタン、ポリヒドロキシアルカノエート、特にポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、カゼイン、ポリラクチドおよびコポリラクチドである。
前述の材料は、場合により、好ましくはモノステアリン酸グリセリル、半合成トリグリセリド誘導体、半合成グリセリド、硬化ヒマシ油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、滑石、安息香酸ナトリウム、ホウ酸およびコロイダルシリカ、脂肪酸、置換トリグリセリド、グリセリド、ポリオキシアルキルエングリコールおよびそれらの誘導体からなる群から選択される当業者に公知のさらなる慣用の補助物質と混合することができる。
本発明の剤形が分離層（Ｚ’）を含む場合、前記層は、覆われていないサブユニット（Ｙ）のように、好ましくは、バリア層に関して記載した上記の材料からなることができる。当業者は、特定のサブユニットからのオピオイドの、または嫌忌剤の放出を、分離層の厚さによって制御できることを理解するであろう。
本発明による医薬剤形は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは少なくとも１，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの、特に５００，０００〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシドを含む。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、それらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される。
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、２、３、４又は５種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質が異なり分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
本明細書の目的においては、ポリアルキレングリコールが２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい実施形態において、医薬剤形中に含有される全ポリアルキレンオキシドの全分子量にわたる重量平均は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０〜９９重量％、より好ましくは２５〜９５重量％、さらに好ましくは３０〜９０重量％、より一層好ましくは３０〜８５重量％、最も好ましくは３０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％の範囲内にある。
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに好ましくは少なくとも２０重量％、より一層好ましくは少なくとも２５重量％、特に少なくとも３０重量％である。
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、最大で８０重量％、より好ましくは最大で７５重量％、さらに好ましくは最大で７０重量％、より一層好ましくは最大で６５重量％、特に最大で６０重量％である。別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、最大で５５重量％、より好ましくは最大で５０重量％、さらに好ましくは最大で４８重量％、より一層好ましくは最大で４５重量％、特に最大で４２重量％である。
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、最も好ましくは２５±１０重量％、特に２５±５重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内にある。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、４０±２０重量％、より好ましくは４０±１５重量％、最も好ましくは４０±１０重量％、特に４０±５重量％の範囲内にある。さらに別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内にある。さらにまた別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内にある。さらに好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内にある。さらにまた好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内にある。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドの全体含有量は、８０±１５重量％、より好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±５重量％の範囲内である。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドとオピオイドアゴニストとの相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１または少なくとも９：１である。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドと薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストとの相対重量比は、５：１〜１：１、より好ましくは４：１〜２：１の範囲内にある。
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、本発明の医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、ポリアルキレンオキシドが、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤が埋め込まれるマトリックスを形成する。
特に好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤、ポリアルキレンオキシドおよび好ましくは存在する陰イオン性ポリマーは、医薬剤形の中で密接に均一に分布し、その結果、医薬剤形は、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストがオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤および／またはポリアルキレンオキシドおよび／または好ましくは存在する陰イオン性ポリマーの非存在下で存在するか、またはオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤が薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストおよび／またはポリアルキレンオキシドおよび／または好ましくは存在する陰イオン性ポリマーの非存在下で存在するか、またはポリアルキレンオキシドが薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストおよび／またはオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤および／または好ましくは存在する陰イオン性ポリマーの非存在下で存在するか、または好ましくは存在する陰イオン性ポリマーが薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストおよび／またはオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤および／またはポリアルキレンオキシドの非存在下で存在するいずれのセグメントも含まない。
医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、ポリアルキレンオキシドは好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布し、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリアルキレンオキシドを含有しないが、例えばポリエチレングリコールを含むことができる。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体はもちろん１種又は２種以上のポリマーを含有し得るが、好ましくは、コアに含有されるポリアルキレンオキシドとは異なる。
ポリアルキレンオキシドは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、場合により修飾された側鎖を有する多糖）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、および上記ポリマーのうちの少なくとも２種の混合物、または上記の特性を備えた他のポリマー、からなる群から選択される１種または２種以上の異なるポリマーと組み合わせることができる。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらに好ましくは２．５±１．０、より一層好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内にある。
ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、２５°Ｃで、５重量％の水溶液中でモデルＲＶＦ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して測定した場合に、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらに好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰの粘度；上記粘度計（スピンドルｎｏ．１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して２重量％の水溶液で測定した場合に、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４，０００ｃＰの粘度；または、上記粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して１重量％の水溶液で測定した場合に、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰまたは７，５００〜１０，０００ｃＰの粘度を有する。
本発明による医薬剤形は、ポリアルキレンオキシドに加えて、好ましくは、陰イオン性ポリマー、好ましくはアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合により得られる陰イオン性ポリマーを、プロトン化形態または生理学的に許容可能な塩で含む。好ましくは、アニオン性官能基は、カルボキシル基、スルホニル基、硫酸基及びホスホリル基から選択される。
好ましくは、陰イオン性ポリマーは少なくとも３個の繰り返し単位（例えばモノマー単位）、より好ましくは少なくとも１０個の繰り返し単位、さらに好ましくは少なくとも１００個の繰り返し単位、最も好ましくは少なくとも１，０００個の繰り返し単位、特に少なくとも１０，０００個の繰り返し単位を含む。
薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤は従って、好ましくは、ポリアルキレンオキシドおよび前記陰イオン性ポリマーを含む制御放出マトリックスに埋め込まれている。
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、カルボキシル基、スルホニル基、硫酸基及びホスホリル基から選択される陰イオン性官能基を含む。
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、陰イオン性のオリゴ糖類でも陰イオン性の多糖類でもない。陰イオン性のオリゴ糖類および陰イオン性の多糖類の例はウロン酸に由来する。より好ましくは、陰イオン性ポリマーはセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムではない。
好ましくは、医薬剤形は、陰イオン性のオリゴ糖類または陰イオン性の多糖類を含まない。より好ましくは、医薬剤形はカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムを含まない。
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、アクリル酸、アルキルアクリレートおよびアルキルアルカクリレート（ａｌｋｙｌ ａｌｋａｃｒｙｌａｔｅｓ）から選択されるモノマーまたはその組み合わせに由来する。
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、エチレン性不飽和カルボン酸、エチレン性不飽和カルボン酸無水物、エチレン性不飽和スルホン酸およびこれらの混合物から選択されるエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合により得ることができる。
好ましいエチレン性不飽和カルボン酸及びエチレン性不飽和カルボン酸無水物モノマーには、アクリル酸類、代表的にはアクリル酸自体、メタクリル酸、エタクリル酸、α−クロルアクリル酸、α−シアノアクリル酸、β−メチル−アクリル酸（クロトン酸）、α−フェニルアクリル酸、β−アクリルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、α−クロロソルビン酸、アンゲリカ酸、桂皮酸、ｐ−クロロ桂皮酸、β−スチリルアクリル酸（１−カルボキシ−４−フェニルブタジエン−１，３）、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、マレイン酸、フマル酸、トリカルボキシエチレン及び無水マレイン酸が含まれる。
好ましいエチレン性不飽和スルホン酸には、脂肪族又は芳香族ビニルスルホン酸、例えば、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルトルエンスルホン酸及びスチレンスルホン酸；アクリル及びメタクリルスルホン酸、例えば、スルホエチルアクリレート、スルホエチルメタクリレート、スルホプロピルアクリレート、スルホプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシ−３−アクリルオキシプロピルスルホン酸、２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロピルスルホン酸及び２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸が含まれる。
好ましくは、モノマー組成物は、アクリル酸、メタクリル酸及び／又は２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸を含む。アクリル酸が特に好ましい。
陰イオン性ポリマーは、このようなモノマー組成物の重合により得ることができる。これには、実際にこのようなモノマー組成物から得られたことは必ずしも必要ではない。すなわち、陰イオン性ポリマーは、プロトン化された形態又はその生理学的に許容可能な塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーの重合によって生じる少なくとも１つの繰り返し単位を含むポリマーである。
陰イオン性ポリマーは、線状であっても、分岐していても、架橋されていてもよい。
好ましくは、陰イオン性ポリマーは親水性であり、より好ましくは水溶性又は水膨潤性である。
陰イオン性ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであることができる。陰イオン性ポリマーがホモポリマーである場合には、それは単一の種類の繰り返し単位を含み、すなわち、単一の種類のモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物である。アクリル酸のホモポリマー、すなわちポリアクリル酸が特に好ましい。
陰イオン性ポリマーがコポリマーである場合、それは、２種、３種又は４種以上の異なる繰り返し単位を含むことができ、すなわち、２種、３種又は４種以上の異なるモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物であることができる。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、アニオン性官能基、好ましくは酸性基、より好ましくはカルボキシル基を有する約５０ｍｏｌ％〜９９．９９９ｍｏｌ％、より好ましくは約７５ｍｏｌ％〜９９．９９ｍｏｌ％の繰り返し単位を含むコポリマーである。
好ましくは、陰イオン性ポリマーは、カルボキシル基あたり、７６±５０ｇ／ｍｏｌの、より好ましくは７６±３０ｇ／ｍｏｌの、さらに好ましくは７６±２０ｇ／ｍｏｌの、最も好ましくは７６±１０ｇ／ｍｏｌの平均当量を有する。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーを誘導できるモノマー組成物は、さらに架橋剤を含み、すなわち、この実施形態において、陰イオン性ポリマーは架橋されている。
好適な架橋剤には以下が含まれる：
− 少なくとも２つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基を有する化合物；
− 少なくとも１つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基と、陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の別の官能基と反応できる少なくとも１つの官能基とを有する化合物；
− 陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の他の官能基と反応できる少なくとも２つの官能基を有する化合物；および
− イオン性架橋結合を、例えばアニオン性官能基によって形成できる多価金属化合物。
少なくとも２つの重合可能な二重結合、好ましくはアリル基を有する架橋剤が、特に好ましい。
少なくとも２つの重合可能な二重結合を有する架橋剤には、（ｉ）ジビニル又はポリビニル化合物、例えば、ジビニルベンゼン及びジビニルトルエン；（ｉｉ）不飽和モノ又はポリカルボン酸とポリオールとのジエステル又はポリエステル（例えば、ポリオール、例えば、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリン又はポリオキシエチレングリコールのジアクリル酸エステル又はトリアクリル酸エステルを含む）；（ｉｉｉ）ビスアクリルアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド；（ｉｖ）ポリイソシアネートとヒドロキシル基含有モノマーとを反応させることによって得ることができるカルバミルエステル；（ｖ）ポリオールのジアリルエーテル又はポリアリルエーテル；
（ｖｉ）ポリカルボン酸のジアリルエステル又はポリアリルエステル、例えば、ジアリルフタレート、ジアリルアジペートなど；（ｖｉｉ）不飽和モノ又はポリカルボン酸とポリオールのモノアリルエステルとのエステル、例えば、ポリエチレングリコールモノアリルエーテルのアクリル酸エステル；および（ｖｉｉｉ）ジアリルアミン又はトリアリルアミン。
好ましい一実施形態において、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）が架橋剤として含有されるが、ポリオールのアリル又はビニル誘導体、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールはあまり好ましくない。この実施形態は好ましくは、ポリカルボフィル型のポリアクリル酸ポリマーによって米国薬局方に従って実現する。
別の好ましい実施形態において、ポリオールのアリル誘導体、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールが架橋剤として含有されるが、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）はあまり好ましくない。この実施形態は好ましくは、カルボマー型のポリアクリル酸ポリマーによって米国薬局方または欧州薬局方に従って実現される。
少なくとも１つの重合可能な二重結合と、陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の他の官能基と反応できる少なくとも１つの官能基とを有する架橋剤には、Ｎ−メチロールアクリルアミド、アクリル酸グリシジルなどが含まれる。
陰イオン性ポリマーの１つまたは２つ以上の繰り返し単位の他の官能基と反応できる少なくとも２つの官能基を有する好適な架橋剤には、グリオキサール；ポリオール、例えば、エチレングリコール；ポリアミン、例えば、アルキレンジアミン（例えば、エチレンジアミン）、ポリアルキレンポリアミン、ポリエポキシド、ジグリシジルエーテル又はポリグリシジルエーテルなどが含まれる。
イオン性架橋結合を形成できる好適な多価金属架橋剤には、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及び亜鉛の酸化物、水酸化物及び弱酸塩（例えば、炭酸塩、酢酸塩など）、例えば、酸化カルシウム及び二酢酸亜鉛が含まれる。
全てのこの種の架橋剤のうち、ここで使用するのに最も好ましいのは、ジオール誘導体及びポリオール誘導体、より具体的には、アリルスクロース、アリルペンタエリスリトール、ジビニルグリコール、ジビニルポリエチレングリコール及びジオールの（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択されるものである。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーを誘導できるモノマー組成物は、架橋剤を、陰イオン性ポリマーを形成する全モノマーを基準として、最大で１．０ｍｏｌ％、より好ましくは最大で０．１ｍｏｌ％、さらに好ましくは最大で約０．０１ｍｏｌ％、最も好ましくは最大で０．００５ｍｏｌ％の量で含む。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、アクリル酸のホモポリマー（場合により架橋されており、好ましくはアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されており、特にアリルペンタエリスリトールで架橋されている）である。別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、アクリル酸とＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートとのコポリマー（場合により架橋されている、好ましくはアリルペンタエリスリトールで架橋されている）である。別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、いわゆるインターポリマー、即ち、アクリル酸のホモポリマー（場合により架橋されており、好ましくはアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されている）；又はアクリル酸とＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートとのコポリマー（場合により架橋されており、好ましくはアリルペンタエリスリトールで架橋されている）であって；ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸（好ましくはＣ８〜Ｃ３０アルキル酸）のブロックコポリマーを含有するものである。この種のポリマーは、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で市販されている。
別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、好ましくは本発明による医薬剤形は、ポリエチレングリコールとアルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有しない。
陰イオン性ポリマーがインターポリマーである場合には、これは好ましくは、１．０重量％溶液でｐＨ７．５において４７，０００〜７７，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５２，０００〜７２，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５７，０００〜６７，０００ｍＰａ・ｓの範囲内の粘度を有する。
好ましくは、陰イオン性ポリマーに含有されるアニオン性官能基の少なくとも一部は、中和された形態で存在し、即ち、プロトン化された形態では存在せず、代わりに塩形成性カチオンとの塩である。好適な塩形成性カチオンとしては、アルカリ金属、アンモニウム、置換アンモニウム及びアミンが挙げられる。より好ましくは、アニオン性官能基の少なくとも一部、例えば、カルボン酸アニオン及び／又はスルホン酸アニオンは、ナトリウムカチオン又はカリウムカチオンの塩である。
アニオン性官能基の全量を基準とする、中和されたアニオン性官能基のこの百分率を、本明細書書中では「中和度」と称する。好ましい実施形態において、中和度は、２．５±２．４％、より好ましくは２．５±２．０％、さらに好ましくは２．５±１．５％、さらに好ましくは２．５±１．０％、最も好ましくは２．５±０．５％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、中和度は、３５±３０％、より好ましくは３５±２５％、さらに好ましくは３５±２０％、さらに好ましくは３５±１５％、最も好ましくは３５±１０％、特に３５±５％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、中和度は、６５±３０％、より好ましくは６５±２５％、さらに好ましくは６５±２０％、さらに好ましくは６５±１５％、最も好ましくは６５±１０％、特に６５±５％の範囲内にある。
陰イオン性ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、好ましくは、０．１重量％〜９５重量％、より好ましくは０．５重量％〜８０重量％、さらに好ましくは１．０重量％〜５０重量％、最も好ましくは１．５重量％〜２０％重量％、特に２．０重量％〜１０重量％の範囲である。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．５〜２５重量％、より好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．０〜２２．５重量％、さらに好ましくは３．０〜２０重量％、最も好ましくは４．０〜１７．５重量％、特に５．０〜１５重量％に達する。
好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、５．０±４．５重量％、より好ましくは５．０±４．０重量％、よりさらに好ましくは５．０±３．５重量％、より一層好ましくは５．０±３．０重量％、最も好ましくは５．０±２．５重量％、特に５．０±２．０重量％の範囲内にある。
別の好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１０±９重量％、より好ましくは１０±８重量％、よりさらに好ましくは１０±７重量％、より一層好ましくは１０±６重量％、最も好ましくは１０±５重量％、特に１０±２．５重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１５±１４重量％、より好ましくは１５±１２．５重量％、よりさらに好ましくは１５±１０重量％、より一層好ましくは１５±７．５重量％、最も好ましくは１５±５重量％、特に１５±２．５重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、陰イオン性ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±１５重量％、より好ましくは２０±１２．５重量％、よりさらに好ましくは２０±１０重量％、より一層好ましくは２０±７．５重量％、最も好ましくは２０±５重量％、特に２０±２．５重量％の範囲内にある。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約５００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約６００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。Ｍｗを測定するための好適な方法は、当業者には公知である。例えば、Ｍｗは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定できる。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＫＡは、６．０±２．０、より好ましくは６．０±１．５、さらに好ましくは６．０±１．０、最も好ましくは６．０±０．５である。別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＫＡは、７．０±２．０、より好ましくは７．０±１．５、さらに好ましくは７．０±１．０、最も好ましくは７．０±０．５である。さらに別の実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＫＡは、８．０±２．０、より好ましくは８．０±１．５、さらに好ましくは８．０±１．０、最も好ましくは８．０±０．５である。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＨ（１重量％の水性分散液における）は、３．０±３．０、より好ましくは３．０±２．０、さらに好ましくは３．０±１．５、最も好ましくは３．０±１．０である。
別の好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーのｐＨ（１重量％の水性分散液における）は、６．０±３．０、より好ましくは６．０±２．０、さらに好ましくは６．０±１．５、最も好ましくは６．０±１．０である。
陰イオン性ポリマーは、好ましくは、０．５重量％水性溶液中でｐＨ７．５及び２５℃においてブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ）によって測定された場合、２，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐ）、より好ましくは３，０００〜８０，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４，０００〜６０，０００ｍＰａ・ｓ、特に４，０００〜１１，０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。
好ましい実施形態において、陰イオン性ポリマーは、０．５重量％水性溶液中でｐＨ７．５及び２５℃においてブルックフィールド粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ）によって測定された場合、１０，０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐ）を超える粘度、好ましくは少なくとも１１，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも１５，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは少なくとも２０，０００ｍＰａ・ｓ又は少なくとも３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。
好ましい実施形態では、前記ポリアルキレンオキシドと前記陰イオン性ポリマーとの相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１８：１〜１：１０、さらにより好ましくは１６：１〜１：５、より一層好ましくは１４：１〜１：１、最も好ましくは１２：１〜２：１、特に１０：１〜３：１の範囲内にある。好ましい実施形態において、前記ポリアルキレンオキシドと前記陰イオン性ポリマーとの相対重量比は、１５：１〜７：１、より好ましくは１０：１〜６：１、最も好ましくは９：１〜７：１の範囲内である。
好ましくは、前記陰イオン性ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．５〜２５重量％、より好ましくは１．０〜２０重量％、さらにより好ましくは１．５〜２２．５重量％、より一層好ましくは２．０〜２０重量％、最も好ましくは２．５〜１７．５重量％、特に３．０〜１５重量％に達する。
好ましい実施形態では、長期放出マトリックスは、追加のマトリックスポリマーを含む。
本発明による好ましい実施形態では、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー、ポリ無水物、ポリアセタール、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびそれらのコポリマーからなる群から選択される、少なくとも１つの追加的ポリマー（好ましくはしかし、必ずしも少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量（Ｍｗ）を有していない）とさらに組み合わされる。セルロースエステルおよびセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が特に好ましい。
好ましい実施形態では、前記の追加的ポリマーは、ポリアルキレンオキシドでも、ポリアルキレングリコールでも、陰イオン性ポリマーでもない。それにもかかわらず、医薬剤形は、ポリアルキレングリコールを、例えば、可塑剤として含有することができるが、この場合には、医薬剤形は、好ましくは、ポリマーの四成分混合物である：ポリアルキレンオキシド＋陰イオン性ポリマー＋追加的ポリマー＋可塑剤。
特に好ましい実施形態では、前記の追加的ポリマーは、親水性セルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）であり、好ましくは１，０００〜１５０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは３，０００〜１５０，０００の平均粘度（好ましくはキャピラリー式粘度測定法または回転式粘度測定法によって測定された）を有する。好ましい実施形態では、平均粘度は、１１０，０００±５０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは１１０，０００±４０，０００ｍＰａｓ、さらに好ましくは１１０，０００±３０，０００ｍＰａｓ、最も好ましくは１１０，０００±２０，０００ｍＰａｓ、特に１００，０００±１０，０００ｍＰａｓの範囲内である。
好ましい実施形態では、前記ポリアルキレンオキシドと前記追加的ポリマーとの相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１０、さらにより好ましくは１０：１〜１：５、より一層好ましくは８：１〜１：１、最も好ましくは８：１〜２：１、特に８：１〜３：１の範囲内にある。好ましい一実施形態において、前記ポリアルキレンオキシドと前記の追加的ポリマーとの相対重量比は、１０：１〜２：１、より好ましくは６：１〜２：１、最も好ましくは３：１〜２：１の範囲内である。
好ましくは、前記の追加的ポリマーの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．５〜２５重量％、より好ましくは１．０〜２０重量％、さらにより好ましくは２．０〜２２．５重量％、その上より好ましくは３．０〜２０重量％、最も好ましくは４．０〜１７．５重量％、特に５．０〜１５重量％に達する。
好ましい実施形態では、前記の追加的ポリマーは、医薬剤形の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。
別の好ましい実施形態では、追加的ポリマーは、医薬剤形の全重量を基準として、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、より一層好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。
全てのポリマーは、好ましくは粉末として使用される。それらは水に可溶性であることができる。
本発明の医薬剤形を製造するために他の熱成形法、例えば、上昇させた温度でのプレス成形、または第一段階で慣用の圧縮により製造し、その後第二の段階で錠剤中のポリマーの軟化温度より高い温度への加熱により硬質錠剤を形成させる錠剤の加熱を使用できるが、好ましくは、本発明の医薬剤形は熱成形され、好ましくは、ホットメルト押出される。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって熱成形する。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１．１９±０．３０ｇ／ｃｍ３、より好ましくは１．１９±０．２５ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは１．１９±０．２０ｇ／ｃｍ３、より一層好ましくは１．１９±０．１５ｇ／ｃｍ３、最も好ましくは１．１９±０．１０ｇ／ｃｍ３、特に１．１９±０．０５ｇ／ｃｍ３の範囲内の全体密度を有する。好ましくは、本発明による医薬剤形の全体密度は、１．１７±０．０２ｇ／ｃｍ３、１．１９±０．０２ｇ／ｃｍ３または１．２１±０．０２ｇ／ｃｍ３である。医薬剤形の密度を測定する方法は、当業者に知られている。医薬剤形の全体密度は、例えば、欧州薬局方に記載されるような水銀ポロシメトリー法またはヘリウム比重びん法によって測定できる。
好ましい実施形態では、医薬剤形は、１００±７５ｍｇ、より好ましくは１００±５０ｍｇ、最も好ましくは１００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２００±７５ｍｇ、より好ましくは２００±５０ｍｇ、最も好ましくは２００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２５０±７５ｍｇ、より好ましくは２５０±５０ｍｇ、最も好ましくは２５０±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、３００±７５ｍｇ、より好ましくは３００±５０ｍｇ、最も好ましくは３００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、４００±７５ｍｇ、より好ましくは４００±５０ｍｇ、最も好ましくは４００±２５ｍｇの範囲内の全重量を有する。
好ましい実施形態では、医薬剤形は、５００±２５０ｍｇ、より好ましくは５００±２００ｍｇ、最も好ましくは５００±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、７５０±２５０ｍｇ、より好ましくは７５０±２００ｍｇ、最も好ましくは７５０±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１０００±２５０ｍｇ、より好ましくは１０００±２００ｍｇ、最も好ましくは１０００±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１２５０±２５０ｍｇ、より好ましくは１２５０±２００ｍｇ、最も好ましくは１２５０±１５０ｍｇの範囲内の全重量を有する。
本発明による医薬剤形は、薬理学的に活性な成分として、好ましくはオピオイドアゴニスト、好ましくはオキシモルフォンまたはオキシコドンを含む。本明細書の目的に関して、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストという語句はまた、遊離塩基およびその生理学的に許容可能な塩を含んでいる。
ＡＴＣ分類（ＡＴＣ ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイドアゴニスト（オピオイド）は、天然アヘンアルカロイド類、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。天然のアヘンアルカロイドの例は、モルヒネ、アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタムおよびコデインである。さらに、オピオイドアゴニストは、例えば、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、オキシモルフォンおよびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、または化合物、好ましくはそれらの塩および溶媒和物、好ましくはそれらの塩酸塩、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、好ましくはエーテル、エステルまたはアミドである。
さらなる好ましいオピオイドアゴニストには、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール（タペンタドール）、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、好ましくはラセミ体としての（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（１，１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｅｎ）−６−ｆｌｕｏｒ−１，３，４，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）、特にそのヘミクエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロ−インドール、特にそのヘミクエン酸塩、および対応する立体異性の化合物、各場合において、それらの対応する誘導体、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えばエーテル類、エステル類またはアミド類、および各場合において、それらの生理学的に許容可能な化合物、特にそれらの塩および溶媒和物、例えば塩酸塩が含まれる。
特に好ましいオピオイドアゴニストには、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロモルフォンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩が含まれる。特に好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストはオキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩である。
別の好ましい実施形態では、薬理学的に活性成分は、アセトアミノフェン、アルブテロール、アレンドロネート、アルフゾシン、アルプラゾラム、アンブリセンタン、アモキシシリン、アンフェタミン塩、アスピリン、アトモキセチン、ベンゾナテート、ビサコジル、ボセンタン、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブプロピオン、カルバマゼピン、セフロキシム、抱水クロラール、シナカルセト、シプロフロキサシン、シプフロキシシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘｉｃｉｎ）、クラリスロマイシン、クロニジン、コレスチポール、シクロベンザプリン、シクロホスファミド、ダビガトラン、ダルファムプリジン、ダリフェナシン、ダサニチブ、デキスランソプラゾール、デキサメチルフェニデート（ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、ジクロフェナク、ジダノシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ジバルプロエクス、ドクセート、ドネペジル、ドキサゾシン、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュタステリド、デュタステリド／タムスロシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エトラビリン、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｓｍｕｓ）、フェロジピン、フェンタニル、グルコン酸第一鉄、硫酸鉄（ＩＩ）、フェソテロジン、フィナステリド、フルオキセチン、フルバスタチン、フルボキサミン、ガバペンチンエナカルビル、ガバペンチン、ガランタミン、ガンシクロビル、グリピジド、グアイフェネシン、グアンファシン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、ヒヨスチアミン、イバンドロネート、イブプロフェン、イマチニブ、インジナビル、インドメタシン、イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、ラモトリジン、ランソプラゾール、レナジロミド（ｌｅｎａｄｉｌｏｍｉｄｅ）、レベチラセタム、レボドパ／カルビドパ、リチウム、ロバスタチン、ルビプロストン、メマンチン、メサラミン、メトホルミン、メチルフェニデート、メトプロロールスクシナート、メトロニダゾール、ミノサイクリン、モルヒネ硫酸塩、モルヒネ、ミコフェノレート、ナプロキセン、ナプロキセン／エソメプラゾール、ネビラピン、ニカルジビン、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニロチニブ、ニソルジピン、ニトログリセリン、オメプラゾール、オメプラゾール／重炭酸ナトリウム、クエン酸オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシコドン、膵リパーゼ（ｐａｂｃｒｅａｓｌｉｐａｓｅ）、パリペリドン、パンクレリパーゼ、パントプラゾール、パロキセチン、パゾパニブ、ペントキシフィリン、ピロキシカム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、カリウム、プラジカンテル、プロパフェノン、プロパノロール、ピリドスチグミン（ｐｙｒｉｄｏｓｉｇｍｉｎｅ）、クエチアピン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、リセドロネート、リトナビル、ロピニロール、セベラマー炭酸塩、セベラマー、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｓｍｕｓ）、ソリフェナシン、スルファサラジン、タムスロシン、タペンタドール、テリスロマイシン、テモゾロミド、テオフィリン、チプラナビル、トルテロジン、トピラマート、トラマドール、トラドゾン、バルガンシクロビル、ベンラファキシン、ベラパミル、ボリノスタット、ジレウトン、ゾルピデムおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
医薬剤形における薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの含有量は限定されない。
好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。
好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％または９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％または９±３重量％、特に、５±２重量％、７±２重量％または９±２重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態において、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらにより好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内にある。さらなる好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、より一層好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内にある。
好ましくは、医薬剤形に含有される薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストは、医薬剤形中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇまたは１６０±５ｍｇの量で含まれる。別の好ましい実施形態では、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストは、医薬剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇまたは１６０±２．５ｍｇの量で含まれる。
好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に５〜６０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に１０〜１００ｍｇの量で含有される。
別の好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。
この実施形態では、オピオイドアゴニストは、好ましくは、５〜８０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの量で、医薬剤形に含まれる。別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に１０〜３２０ｍｇの量で含有される。
さらに別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、ヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に２〜５２ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、ヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアゴニストは好ましくは、医薬剤形中に４〜１０４ｍｇの量で含有される。
本発明による医薬剤形は、優れた保管安定性を特徴とする。好ましくは、本発明による医薬剤形は、少なくとも３か月、より好ましくは少なくとも４か月間、さらに好ましくは少なくとも５か月間、より一層好ましくは少なくとも６か月間、さらにまた好ましくは少なくとも７か月間、最も好ましくは少なくとも８か月間、特に少なくとも９か月間、４０℃での保管安定性を有する。保管安定性は、好ましくは、ＥＭＥＡガイドラインＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２７３６／９９−ＩＣＨ Ｑ１Ａ（Ｒ２）（好ましくは２０１２年に有効な版）に従って決定され、および／または本発明の医薬剤形は、好ましくは、４０°Ｃおよび７５％のＲＨでの３か月の保管後に、欧州薬局方（第７版、２０１１）ＡＰＩモノグラフにより与えられる不純物限界を満たす。
好ましくは、４０℃および７５％相対湿度で４週間保管した後に、各場合における薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤の含有量は、保管前のその元々の含有量の少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、より一層好ましくは少なくとも９３％、最も好ましくは少なくとも９４％、特に少なくとも９５％に達する。医薬剤形中の薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤の含有量を測定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。この関連で、Ｅｕｒ．ｐｈ．（欧州薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析を参照する。好ましくは、医薬剤形は、閉じた、好ましくは密閉した容器、最も好ましくは酸素スカベンジャーを備えている、特に、低い相対湿度でも有効な酸素スカベンジャーを備えている容器において保管される。
好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ３．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ３．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ３．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ３．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ３．０±０．５時間後に達成される。好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ４．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ４．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ４．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ４．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ４．０±０．５時間後に達成される。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ５．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ５．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ５．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ５．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ５．０±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ６．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ６．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ６．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ６．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ６．０±０．５時間後に達成される。
好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後の薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのｔ１／２に関する平均値は、３．０±２．５時間、より好ましくは３．０±２．０時間、さらに好ましくは３．０±１．５時間、最も好ましくは３．０±１．０時間、特に３．０±０．５時間である。好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後の薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのｔ１／２に関する平均値は、４．０±２．５時間、より好ましくは４．０±２．０時間、さらに好ましくは４．０±１．５時間、最も好ましくは４．０±１．０時間、特に４．０±０．５時間である。別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後の薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのｔ１／２に関する平均値は、好ましくは５．０±２．５時間、より好ましくは５．０±２．０時間、さらに好ましくは５．０±１．５時間、最も好ましくは５．０±１．０時間、特に５．０±０．５時間である。さらに別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後の薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのｔ１／２に関する平均値は、好ましくは６．０±２．５時間、より好ましくは６．０±２．０時間、さらに好ましくは６．０±１．５時間、最も好ましくは６．０±１．０時間、特に６．０±０．５時間である。
好ましくは、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストのＣｍａｘは、０．０１ｎｇ／ｍｌ、または０．０５ｎｇ／ｍｌ、または０．１ｎｇ／ｍｌ、または０．５ｎｇ／ｍｌ、または１．０ｎｇ／ｍｌ、または２．５ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ、または４０ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ、または１００ｎｇ／ｍｌ、または１５０ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ、または２５０ｎｇ／ｍｌ、または３００ｎｇ／ｍｌ、または３５０ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ、または５００ｎｇ／ｍｌ、または７５０ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌを超えない。
好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソンおよびその類似体、例えばナルトレキソール、ナルトレキサミンおよびナロキソール誘導体、ナルメフェン、シクラザシン（ｃｙｃｌａｚａｃｉｎｅ）、レバロルファン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン、ナロルフィン、ナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）、それらの薬学的に許容可能な塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。
経口投与時には生物学的に利用可能でないかまたはほんのわずかにだけ生物学的に利用可能であるが、非経口投与時にはとても良好に生物学的に利用可能であるオピオイドアンタゴニストが特に好ましい。
所与のオピオイドアゴニストに適しているオピオイドアンタゴニストは、当業者に公知であり、それら自体として、または対応する誘導体、特に、エステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特に、それらの塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明による医薬剤形は、好ましくは、各場合に、場合により対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特に塩基、塩または溶媒和物の形態で、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド、ナルメキソン、ナロルフィンまたはナルフィンからなる群から選択されるオピオイドアンタゴニストを含む。
ナロキソンおよびナルメキソン、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩が、好ましいオピオイドアンタゴニストである。
ナロキソン、好ましくはその塩酸塩、より好ましくは塩酸塩の二水和物が、オピオイドアンタゴニストとして特に好ましい。
医薬剤形におけるオピオイドアンタゴニストの含有量は限定されない。
好ましくは、本発明の医薬剤形におけるオピオイドアンタゴニストの含有量は、腸においてオピオイド受容体を局所的に遮断するのに少なくとも十分であり、それによって、さもなければオピオイドアゴニストによって誘発されるであろう便秘を抑制するような量である。好ましくは、しかしながら、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形が不正使用される場合に、特に、活性成分の液体抽出および該液体抽出物の非経口投与によって、オピオイドアゴニストの効果を抑止するのに十分な量に増加される。この効果に必要な量は便秘の抑制に必要な量より高いという徴候がある。
好ましくは、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％または９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％または９±３重量％、特に、５±２重量％、７±２重量％または９±２重量％の範囲内にある。別の好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらに好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内にある。さらなる好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、より一層好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内にある。
好ましくは、医薬剤形に含有されるオピオイドアンタゴニストの全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、１．０±０．５ｍｇ、２．０±１．０ｍｇ、３．０±１．０ｍｇ、４．０±１．０ｍｇ、５．０±１．０ｍｇ、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、または１６０±５ｍｇの量で医薬剤形に含まれる。別の好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、医薬剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇまたは１６０±２．５ｍｇの量で含まれる。
好ましくは、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとの相対重量比は、２０：１〜１：５、より好ましくは１５：１〜１：４、さらに好ましくは１０：１〜１：３、さらに好ましく５：１〜１：２、より一層好ましくは３．５：１〜１：１．５、最も好ましくは３：１〜１：１、特に２．５：１〜１．５：１の範囲内である。
本発明の医薬剤形に含まれるオピオイドアンタゴニストの目的は、一方では、特に医薬剤形が規定していない投与経路によって、特に、液体抽出物の静脈内投与によって投与された場合の、医薬剤形のタンパーレジスタンスに関連する。
これらの状況下で、オピオイドアンタゴニストは、好ましくは、その拮抗効果を発現し、それによりオピオイドアゴニストの悪用を回避させる。他方では、オピオイドアンタゴニストの目的は、好ましくは、望ましくない有害事象を減少させること、特にさもなければオピオイドアゴニストによって誘発されるであろう便秘を抑止することである。これは、医薬剤形の規定された経口投与時に、腸におけるオピオイド受容体でオピオイドアゴニストの薬理学的効果を局所的に遮断することによって達成される。
特に好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、オピオイドアンタゴニストは好ましくは、医薬剤形中に１．０〜４０ｍｇの量で含有される。
特に好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストはオキシコドン、好ましくはその塩酸塩であり、オピオイドアンタゴニストはナロキソン、好ましくはその塩酸塩である。この実施形態のための前記オピオイドアゴニストおよび前記オピオイドアンタゴニストの好ましい含有量Ａ１〜Ａ２４をここで以下に表にまとめる：
Figure 0006085307
好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ３．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ３．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ３．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ３．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ３．０±０．５時間後に達成される。別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ３．４±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ３．４±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ３．４±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ３．４±１．０時間後、特にｔｍａｘ３．４±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ４．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ４．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ４．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ４．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ４．０±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ５．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ５．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ５．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ５．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ５．０±０．５時間後に達成される。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の医薬剤形の経口投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、オピオイドアンタゴニストの平均ピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）は平均で、ｔｍａｘ６．０±２．５時間後、より好ましくはｔｍａｘ６．０±２．０時間後、さらに好ましくはｔｍａｘ６．０±１．５時間後、最も好ましくはｔｍａｘ６．０±１．０時間後、特にｔｍａｘ６．０±０．５時間後に達成される。
好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ１／２に関する平均値は、４．０±２．５時間、より好ましくは４．０±２．０時間、さらに好ましくは４．０±１．５時間、最も好ましくは４．０±１．０時間、特に４．０±０．５時間である。別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ１／２に関する平均値は、４．３±２．５時間、より好ましくは４．３±２．０時間、さらに好ましくは４．３±１．５時間、最も好ましくは４．３±１．０時間、特に４．３±０．５時間である。さらに別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ１／２に関する平均値は、好ましくは５．０±２．５時間、より好ましくは５．０±２．０時間、さらに好ましくは５．０±１．５時間、最も好ましくは５．０±１．０時間、特に５．０±０．５時間である。さらに別の好ましい実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の医薬剤形の経口投与後のオピオイドアンタゴニストのｔ１／２に関する平均値は、好ましくは６．０±２．５時間、より好ましくは６．０±２．０時間、さらに好ましくは６．０±１．５時間、最も好ましくは６．０±１．０時間、特に６．０±０．５時間である。
好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストのＣｍａｘはオピオイドアゴニストのＣｍａｘ未満である。好ましくは、オピオイドアンタゴニストのＣｍａｘは、オピオイドアゴニストのＣｍａｘの最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で６５％、さらに一層好ましくは最大で６０％、最も好ましくは最大で５５％、特に最大で５０％である。
好ましくは、オピオイドアンタゴニストのＣｍａｘは、０．０１ｎｇ／ｍｌ、または０．０５ｎｇ／ｍｌ、または０．１ｎｇ／ｍｌ、または０．５ｎｇ／ｍｌ、または１．０ｎｇ／ｍｌ、または２．５ｎｇ／ｍｌ、または５ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ、または２０ｎｇ／ｍｌ、または３０ｎｇ／ｍｌ、または４０ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌ、または７５ｎｇ／ｍｌ、または１００ｎｇ／ｍｌ、または１５０ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ、または２５０ｎｇ／ｍｌ、または３００ｎｇ／ｍｌ、または３５０ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ、または５００ｎｇ／ｍｌ、または７５０ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌを超えない。
好ましくは、医薬剤形の経口投与後の８時間、より好ましくは１０時間、最も好ましくは１２時間の間のいずれの時点においても、オピオイドアンタゴニストの血漿濃度はオピオイドアゴニストの血漿濃度未満である。好ましくは、医薬剤形の経口投与後の８時間、より好ましくは１０時間、最も好ましくは１２時間の間のいずれの時点においても、オピオイドアンタゴニストの血漿濃度は、同一時点のオピオイドアゴニストの血漿濃度の最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で６５％、さらに一層好ましくは最大で６０％、最も好ましくは最大で５５％、特に最大で５０％である。
好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、オピオイドアンタゴニストを含むが、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応（患者にとって非常に不快であるために男性／女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの）、例えば、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を引き起こす物質、又は該当する活性化合物の服用を例えば増加した鼻水又はくしゃみのために生理的に妨害する物質を含有しない。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質の一部は、辛味物質薬物（ｈｏｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｒｕｇ）の１つ若しくは複数の構成要素又は１つ若しくは複数の植物部位をベースとする。該当する辛味物質薬物は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。
本発明による医薬剤形はさらに、好ましくは、オピオイドアンタゴニストを含むが、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又は各場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．ＨｉｌｄｅｂｅｒｔＷａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年に記載されているような、イペカクアンハ（トコン）根の１つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬剤形は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。
本発明による医薬剤形はまた、好ましくは、オピオイドアンタゴニストを含むが、苦味物質を含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。
従って、本発明による医薬剤形は、好ましくは、オピオイドアンタゴニストを含むが、嫌忌剤を含まず、すなわち、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質も、催吐薬も、苦味物質も含まない。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、神経弛緩薬、例えばハロペリドール、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールからなる群から選択される化合物を含まない。
（ｉ）薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、（ｉｉ）オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤、（ｉｉｉ）ポリアルキレンオキシドおよび（ｉｖ）陰イオン性ポリマーに加えて、本発明による医薬剤形はさらなる構成要素、例えば慣用の薬学的な賦形剤を含むことができる。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、可塑剤を含む。
可塑剤は、ポリアルキレンオキシドの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／又はミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００である。
好ましくは、可塑剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜２２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．５〜１７．５重量％、最も好ましくは５．０〜１５重量％、特に７．５〜１２．５重量％の範囲内である。
好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、５±４重量％、より好ましくは５±３．５重量％、さらに好ましくは５±３重量％、より一層好ましくは５±２．５重量％、最も好ましくは５±２重量％、特に５±１．５重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
さらに別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の全重量を基準として、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、より一層好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、酸化防止剤を含む。
好適な酸化防止剤には、アスコルビン酸、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）の塩、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｙｌｉｃ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、モノチオグリセリン、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸エステル、リン酸およびそれらの誘導体、例えば、ビタミンＥ−スクシネートまたはビタミンＥ−パルミテートおよび／または重亜硫酸ナトリウム、より好ましくは、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および／またはα−トコフェロールが含まれる。
好ましくは、酸化防止剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．００１〜５．０重量％、より好ましくは０．００２〜２．５重量％、さらに好ましくは０．００３〜１．５重量％、一層好ましくは０．００５〜１．０重量％、より一層好ましくは０．０１〜０．５重量％、最も好ましくは０．０５〜０．４重量％、特に０．１〜０．３重量％の範囲内である。
特に好ましい酸化防止剤はα−トコフェロールである。
好ましい実施形態では、α−トコフェロールの含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．２±０．１８重量％、より好ましくは０．２±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．２±０．１２重量％、より一層好ましくは０．２±０．０９重量％、最も好ましくは０．２±０．０６重量％、特に０．２±０．０３重量％の範囲内にある。
好ましい実施形態において、医薬剤形が追加的に酸を含む場合、酸、好ましくはクエン酸と、酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１〜１：８、さらに好ましくは６：１〜１：６、より一層好ましくは５：１〜１：４、最も好ましくは４：１〜１：３、特に３：１〜１：２の範囲内にある。
本発明による医薬剤形は、好ましくは、医薬剤形の全重量を基準として、０．００１〜５．０重量％の量で遊離の生理学的に許容可能な酸を含む。酸は有機または無機、液体または固体であることができる。固体の酸が好ましく、特に結晶性の有機または無機酸が好ましい。
好ましくは、酸は遊離である。これは、酸の酸性官能基が一斉に、それぞれ薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストの塩の構成要素ではないことを意味する。薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアンタゴニスト、および／またはオピオイドアゴニストが酸の塩、例えば塩酸塩として存在する場合、本発明による医薬剤形は、好ましくは、酸として別の化学的に異なる酸を含み、これは、当該薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストそれぞれの塩の構成要素としては存在しない。すなわち、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストと塩を形成する一塩基酸は、本発明の意味における遊離酸と見なすことはできない。酸が１つを超える酸性官能基を有する場合（例えばリン酸）、当該酸は、当該酸の酸性官能基の少なくとも１つが塩の形成に関与しないこと、すなわち遊離であることを条件として、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストの塩の構成要素として存在してもよい。しかしながら、好ましくは、酸の全ての酸性官能基が、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストとの塩の形成に関係しない。しかしながら、遊離酸、および、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストと塩を形成する酸は、同一であることもできる。これらの状況下では、酸は、好ましくは、それぞれ薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストと比較してモル過剰に存在する。
好ましい実施形態では、酸は、２．００±１．５０、より好ましくは２．００±１．２５、さらに好ましくは２．００±１．００、より一層好ましくは２．００±０．７５、最も好ましくは２．００±０．５０、特に２．００±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基（例えば−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＨなど）を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．２５±１．５０、より好ましくは２．２５±１．２５、さらに好ましくは２．２５±１．００、より一層好ましくは２．２５±０．７５、最も好ましくは２．２５±０．５０、特に２．２５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．５０±１．５０、より好ましくは２．５０±１．２５、さらに好ましくは２．５０±１．００、より一層好ましくは２．５０±０．７５、最も好ましくは２．５０±０．５０、特に２．５０±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、２．７５±１．５０、より好ましくは２．７５±１．２５、さらに好ましくは２．７５±１．００、より一層好ましくは２．７５±０．７５、最も好ましくは２．７５±０．５０、特に２．７５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。別の好ましい実施形態では、酸は、３．００±１．５０、より好ましくは３．００±１．２５、さらに好ましくは３．００±１．００、より一層好ましくは３．００±０．７５、最も好ましくは３．００±０．５０、特に３．００±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、３．２５±１．５０、より好ましくは３．２５±１．２５、さらに好ましくは３．２５±１．００、より一層好ましくは３．２５±０．７５、最も好ましくは３．２５±０．５０、特に３．２５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。
さらに別の好ましい実施形態では、酸は、４．５０±１．５０、より好ましくは４．５０±１．２５、さらに好ましくは４．５０±１．００、より一層好ましくは４．５０±０．７５、最も好ましくは４．５０±０．５０、特に４．５０±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、４．７５±１．５０、より好ましくは４．７５±１．２５、さらに好ましくは４．７５±１．００、より一層好ましくは４．７５±０．７５、最も好ましくは４．７５±０．５０、特に４．７５±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。さらに別の好ましい実施形態では、酸は、５．００±１．５０、より好ましくは５．００±１．２５、さらに好ましくは５．００±１．００、より一層好ましくは５．００±０．７５、最も好ましくは５．００±０．５０、特に５．００±０．２５の範囲内にあるｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含む。
好ましくは、酸は、有機カルボン酸またはスルホン酸、特にカルボン酸である。多カルボン酸（Ｍｕｌｔｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ）および／またはヒドロキシ−カルボン酸が特に好ましい。
多カルボン酸の場合には、その部分的な塩もまた多カルボン酸としてみなされるべきである（例えば部分的なナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩）。例えば、クエン酸は３つのカルボキシル基を有する多カルボン酸である。プロトン化された少なくとも１つのカルボキシル基が残っている限り（例えば、クエン酸二水素ナトリウムまたはクエン酸水素二ナトリウム）、塩は多カルボン酸と見なされるべきである。しかしながら、好ましくは、多カルボン酸の全てのカルボキシル基がプロトン化される。
好ましくは、酸は低分子量であり、すなわち、重合していない。典型的には、酸の分子量は５００ｇ／ｍｏｌ未満である。
酸の例には、飽和および不飽和モノカルボン酸、飽和および不飽和ジカルボン酸、トリカルボン酸、モノカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、ジカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、トリカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、ポリカルボン酸の、ポリヒドロキシモノカルボン酸の、ポリヒドロキシジカルボン酸の、ポリヒドロキシトリカルボン酸の、ケト酸、α−ケト酸、β−ケト酸が含まれる。
好ましくは、酸は、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプタン酸（α−ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、プロパン酸、コハク酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トス酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、グルタル酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−硫酸ドデシル、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−樟脳酸、ｄ‐カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸からなる群から選択される。
酸の含有量は好ましくは、医薬剤形の全重量を基準として、０．００１〜５．０重量％、好ましくは０．００５〜２．５重量％、より好ましくは０．０１〜２．０重量％、さらに好ましくは０．０５〜１．５重量％、最も好ましくは０．１〜１．０重量％、特に０．２〜０．９重量％の範囲内にある。
好ましくは、酸は多カルボン酸である。より好ましくは、多カルボン酸は、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸から成る群から選択される。
クエン酸が特に好ましい。
多カルボン酸、好ましくはクエン酸は、それぞれ、その無水形態で、または溶媒和物および水和物として、例えば、一水和物として存在することができる。
好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．２±０．１８重量％、より好ましくは０．２±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．２±０．１２重量％、より一層好ましくは０．２±０．０９重量％、最も好ましくは０．２±０．０６重量％、特に０．２±０．０３重量％の範囲内にある。
別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．３±０．１８重量％、より好ましくは０．３±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．３±０．１２重量％、より一層好ましくは０．３±０．０９重量％、最も好ましくは０．３±０．０６重量％、特に０．３±０．０３重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．４±０．１８重量％、より好ましくは０．４±０．１５重量％、さらに好ましくは０．４±０．１２重量％、より一層好ましくは０．４±０．０９重量％、最も好ましくは０．４±０．０６重量％、特に０．４±０．０３重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．５±０．１８重量％、より好ましくは０．５±０．１５重量％、さらに好ましくは０．５±０．１２重量％、より一層好ましくは０．５±０．０９重量％、最も好ましくは０．５±０．０６重量％、特に０．５±０．０３重量％の範囲内にある。
さらにまた好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．６±０．１８重量％、より好ましくは０．６±０．１５重量％、さらに好ましくは０．６±０．１２重量％、より好ましくは０．６±０．０９重量％、最も好ましくは０．６±０．０６重量％、特に０．６±０．０３重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．７±０．１８重量％、より好ましくは０．７±０．１５重量％、さらに好ましくは０．７±０．１２重量％、より好ましくは０．７±０．０９重量％、最も好ましくは０．７±０．０６重量％、特に０．７±０．０３重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．８±０．１８重量％、より好ましくは０．８±０．１５重量％、さらに好ましくは０．８±０．１２重量％、より一層好ましくは０．８±０．０９重量％、最も好ましくは０．８±０．０６重量％、特に０．８±０．０３重量％の範囲内にある。
さらに別の好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．８５±０．１８重量％、より好ましくは０．８５±０．１５重量％、よりさらに好ましくは０．８５±０．１２重量％、より一層好ましくは０．８５±０．０９重量％、最も好ましくは０．８５±０．０６重量％、特に０．８５±０．０３重量％の範囲内にある。
さらに別の実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、０．９±０．１８重量％、より好ましくは０．９±０．１５重量％、さらに好ましくは０．９±０．１２重量％、より一層好ましくは０．９±０．０９重量％、最も好ましくは０．９±０．０６重量％、特に０．９±０．０３重量％の範囲内にある。
さらなる好ましい実施形態では、酸、好ましくはクエン酸の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、１．０±０．１８重量％、より好ましくは１．０±０．１５重量％、さらに好ましくは１．０±０．１２重量％、より一層好ましくは１．０±０．０９重量％、最も好ましくは１．０±０．０６重量％、特に１．０±０．０３重量％の範囲内にある。
本発明による医薬剤形はまた、天然、半合成または合成のロウを含むことができる。少なくとも５０°Ｃ、より好ましくは６０°Ｃの軟化点を有するロウが好ましい。カルナウバロウとミツロウが特に好ましく、特にカルナウバロウが好ましい。
好ましくは、本発明による医薬剤形は、コーティング、好ましくは、フィルム−コーティングを含有する。適切なコーティング材料は、当業者に公知である。好適なコーティング材料は、例えば、商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
好適な材料の例としては、セルロースエステル類及びセルロースエーテル類、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；並びに天然フィルム形成剤、例えばシェラックが挙げられる。
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールをベースとし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０及び／又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０型に基づく。
医薬剤形のコーティングは、その保管安定性を増加させることができる。
コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のｐＨ値の相関的要素として溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が、溶解しないで胃を通過し、活性化合物が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ−Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ＲａｗＭａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ Ｈ．Ｂａｕｅｒ、Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓからよく知られている。
本発明による医薬剤形は、好ましくはタンパーレジスタントである。好ましくは、タンパーレジスタンスは、粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬剤形の機械的特性に基づいて達成される。本発明によれば、粉砕という語句は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる、医薬剤形の粉状化を意味する。したがって、タンパーレジスタンスは、好ましくは、従来の方法を用いた医薬剤形の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的特性、特にその破壊強度は、ポリアルキレンオキシドの存在及び空間分布に実質的に依拠する（典型的には、前記特性を達成するには、それが存在するだけでは十分でないが）。本発明による医薬剤形の有利な機械的特性は、医薬剤形製造のための慣用の方法によって、薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ポリアルキレンオキシドおよび場合によりさらなる賦形剤を単に加工することによって自動的に達成することはできない。実際に、通常、好適な装置を調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。
更に、タンパーレジスタンスは、アルコール、特にエタノールにおける医薬剤形の難溶性特性に基づいて達成され、それによって、有効にアルコール用量ダンピングを防ぐ。
本発明による医薬剤形は、少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも７５０Ｎ、さらに好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
医薬剤形の「破壊強度」（耐粉砕性）は、当業者にはよく知られている。この関連で、例えば、Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年；Ｈ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版を参照できる。
本明細書の目的に関して、破壊強度は好ましくは、医薬剤形を破砕させるのに必要な力（＝破壊力）の量と定義する。したがって、本明細書の目的では、医薬剤形は、好ましくは、破壊された場合、すなわち、相互に分離している少なくとも２つの独立した部分に破砕された場合には、所望の破壊強度を有さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、力が、測定中に測定される最大の力の２５％（閾値）減少している場合に、破壊されているとみなす（下記参照）。
本発明の医薬剤形は、それらの破壊強度のおかげで、慣用の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌または粉状化のためのその他の通常の手段、特に、この目的で開発された装置（錠剤粉砕装置）を用いて力を加えることによっては粉状化することができないという点で、慣用の医薬剤形とは区別される。この関連で、「粉状化」とは、好ましくは、粉々に砕けて、薬理学的に活性な化合物（Ａ）を適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。
従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形の錠剤の破壊強度は、以下の実験式に従って推定することができる：破壊強度［Ｎで示す］＝１０×錠剤の直径［ｍｍで示す］。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、慣用のものではなくむしろ特別である本発明の医薬剤形には当てはまらない。
さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬剤形は粉砕され得ないことを意味する。
またさらに、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは、３０ｋｇを超える重力に相当し、即ち、本発明による医薬剤形は好ましくは、３０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。
医薬剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置が市販されている。
例えば、破断強度（耐粉砕性）は、欧州薬局方５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｏｆ Ｔａｂｌｅｔｓ」に従って測定することができる。試験は、所定の条件下で、破砕によって錠剤を崩壊させるのに必要な力によって測定して、錠剤の耐粉砕性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置する。錠剤は、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。
各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、１０個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。
破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、米国薬局方にも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。通常、錠剤は２つのプレートの間に配置し、一方のプレートが、破砕を引き起こすのに十分な力を錠剤に加えるように移動する。従来の、円形（横断面が円形の）錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は面で発生する。錠剤の破壊力は一般に、製剤学の文献では硬度と呼ばれている。しかし、この用語の使用は、誤解を与える。材料科学において、硬度という語句は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。粉砕強度という語句もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、錠剤が、試験中に実際に粉砕される（当てはまらないことが多い）ことを意味する。
別法として、破壊強度（耐粉砕性）は、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４及びＷＯ２００６／０８２０９９に従っても測定でき、これらは、欧州薬局方に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ Ｚ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、ねじ込み挿入部およびシリンダー（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ．１ ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１により、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１を使用して実施し、これらは、ＤＩＮ５５３５０−１８に従う製造元の検査証Ｍを有し（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置がＺｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、ドイツ製である）、試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ ７００００ Ｓ０６である。
本発明の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型又はＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）を用いて測定する。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００及びＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、一定の速度（試験ジョーが、５〜２００ｍｍ／分の調節可能な一定速度で移動する）又は一定の力（試験ジョーが、５〜１００Ｎ／秒の直線的に調節可能な力を増加させる）の２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬剤形の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定する。
好ましい一実施形態において、医薬剤形は、少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。
本発明の医薬剤形は、好ましくは、破壊強度（耐粉砕性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、場合によりさらに、十分な硬度、耐力、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び／又は弾性率を、場合により、低い温度でも（例えば−２４℃未満、−４０℃未満またはあるいは液体窒素中でも）を示し、そのために、自発的な咀嚼、乳鉢におけるすり砕き、粉砕等により粉状化することは実質的に不可能である。したがって、好ましくは、低いまたは非常に低い温度においても、例えば、医薬剤形を、そのもろさを増加させるために、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満の温度まで、または液体窒素中でさえ最初に冷やした場合でも、本発明の医薬剤形の非常に高い破壊強度は維持される。
本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形が特定の程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形のタンパーレジスタンスは、必ずしも医薬剤形の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、前記医薬剤形は、好ましくは、例えばハンマーを用いて外力をはたらかせると、例えば可塑的に変形させることができるが、粉状化、すなわち、多数の断片に砕くことはできない。換言すれば、本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動）医薬剤形を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。
好ましい実施形態において、
（ｉ）周囲温度で３０ｍＬの精製水において３０分間、本発明の元もままの医薬剤形を撹拌し；
（ｉｉ）オーバーヘッド溶液を残りから、例えば、シガレットフィルターおよびカニューレを備えたシリンジ（０．８０×４０ｍｍ ＢＬ／ＬＢ；２１Ｇｘ １ １／２’’）により、分離し、そして
（ｉｉｉ）ＨＰＬＣ分析によって得られた液体における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定した場合に；
オーバヘッド液における抽出された薬理学的に活性な化合物（各場合における薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニスト）の含有量は、医薬剤形における薬理学的に活性な化合物の元々の全含有量（すなわち、それが抽出試験に付される前の）に対して、最大で８０重量％、７７．５重量％、７５重量％または７２．５重量％、より好ましくは最大で７０重量％、６７．５重量％、６５重量％または６２．５重量％、さらに好ましくは最大で６０重量％、５７．５重量％、５５重量％または５２．５重量％、より一層好ましくは最大で５０重量％、４９重量％、４８重量％または４７重量％、また一層好ましくは最大で４６重量％、４５重量％、４４重量％または４３重量％、最も好ましくは最大で４２重量％、４１重量％、４０重量％または３９重量％、特に最大で３８重量％、３７重量％、３６重量％または３５重量％に達する。好ましくは、抽出された薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの量、および抽出されたオピオイドアンタゴニストの量は、互いに、３．０重量％より大きく逸脱せず、より好ましくは２．８重量％以下、さらに好ましくは２．６重量％以下、一層好ましくは２．４重量％以下、より一層好ましくは２．２重量％以下、最も好ましくは２．０重量％以下、特に１．８重量％以下であり、ここで、パーセンテージはそれぞれ、医薬剤形に元々含まれていた薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびアンタゴニストの量に対する絶対値を意味する。
別の好ましい実施形態において、
（ｉ）３０ｍＬの沸騰精製水（約１００°Ｃ）中に本発明の元のままの医薬剤形を入れ、水を３０分間にわたって冷却し；
（ｉｉ）失われた水（もしあれば）を補い；
（ｉｉｉ）所定量のオーバーヘッド溶液を残りから、例えば、およびカニューレを備えたシリンジ（０．８０×４０ｍｍ ＢＬ／ＬＢ；２１Ｇｘ１ １／２’’）により、分離し、そして
（ｉｖ）ＨＰＬＣ分析によって得られた液体における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定した場合に；
オーバヘッド液における抽出された薬理学的に活性な化合物（各場合における薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニスト）の含有量は、医薬剤形における薬理学的に活性な化合物の元々の全含有量（すなわち、それが抽出試験に付される前の）に対して、最大で２１．５重量％、２１．０重量％、２０．５重量％または２０．０重量％、より好ましくは最大で１９．５重量％、１９．０重量％、１８．５重量％または１８．０重量％、さらに好ましくは最大で１７．５重量％、１７．０重量％、１６．５重量％または１６．０重量％、より一層好ましくは最大で１５．５重量％、１５．０重量％、１４．５重量％または１４．０重量％、また一層好ましくは最大で１３．５重量％、１３．０重量％、１２．５重量％または１２．０重量％、最も好ましくは最大で１１．５重量％、１１．０重量％、１０．５重量％または１０．０重量％、特に最大で９．５重量％、９．０重量％、８．５重量％または８．０重量％に達する。好ましくは、抽出された薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの量、および抽出されたオピオイドアンタゴニストの量は、互いに、３．０重量％より大きく逸脱せず、より好ましくは２．８重量％以下、さらに好ましくは２．６重量％以下、一層好ましくは２．４重量％以下、より一層好ましくは２．２重量％以下、最も好ましくは２．０重量％以下、特に１．８重量％以下であり、ここで、パーセンテージはそれぞれ、医薬剤形に元々含まれていた薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびアンタゴニストの量に対する絶対値を意味する。
さらに別の好ましい実施形態において、
（ｉ）３０ｍＬの水性エタノール（４０％（ｖ／ｖ））（周囲温度）において３０分間、本発明の元のままの医薬剤形を撹拌し；
（ｉｉ）オーバーヘッド溶液を残りから、例えば、シガレットフィルターおよびカニューレを備えたシリンジ（０．８０×４０ｍｍ ＢＬ／ＬＢ；２１Ｇｘ １ １／２’’）により、分離し、そして
（ｉｉｉ）ＨＰＬＣ分析によって得られた液体における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定した場合に；
オーバヘッド液における抽出された薬理学的に活性な化合物（各場合における薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニスト）の含有量は、医薬剤形における薬理学的に活性な化合物の元々の全含有量（すなわち、それが抽出試験に付される前の）に対して、最大で１８．５重量％、１８．０重量％、１７．５重量％または１７．０重量％、より好ましくは最大で１６．５重量％、１６．０重量％、１５．５重量％または１５．０重量％、さらに好ましくは最大で１４．５重量％、１４．０重量％、１３．５重量％または１３．０重量％、より一層好ましくは最大で１２．５重量％、１２．０重量％、１１．５重量％または１１．０重量％、また一層好ましくは最大で１０．５重量％、１０．０重量％、９．５重量％または９．０重量％、最も好ましくは最大で８．５重量％、８．０重量％、７．５重量％または７．０重量％、特に最大で６．５重量％、６．０重量％、５．５重量％または５．０重量％に達する。好ましくは、抽出された薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの量、および抽出されたオピオイドアンタゴニストの量は、互いに、３．０重量％より大きく逸脱せず、より好ましくは２．８重量％以下、さらに好ましくは２．６重量％以下、一層好ましくは２．４重量％以下、より一層好ましくは２．２重量％以下、最も好ましくは２．０重量％以下、特に１．８重量％以下であり、ここで、パーセンテージはそれぞれ、医薬剤形に元々含まれていた薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、およびアンタゴニストの量に対する絶対値を意味する。
好ましくは、本発明の医薬剤形を市販のコーヒーミル、好ましくはｔｙｐｅ Ｂｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００，１８０Ｗ，Ｔｙｐ ＫＭ１３で、２分間処理した場合、そのようにして得られた材料の全重量の４２±１７．５重量％、より好ましくは４２±１５重量％、さらに好ましくは４２±１２．５重量％、より一層好ましくは４２±１０重量％、また一層好ましくは４２±７．５重量％、最も好ましくは４２±５重量％、特に４２±２．５重量％が、１２５μｍのメッシュサイズを有する篩を通過するが、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩は通過しない。
好ましくは、本発明の医薬剤形を市販のコーヒーミル、好ましくはｔｙｐｅ Ｂｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００，１８０Ｗ，Ｔｙｐ ＫＭ１３で、２分間処理した場合、そのようにして得られた材料の全重量の５７±１７．５重量％、より好ましくは５７±１５重量％、さらに好ましくは５７±１２．５重量％、より一層好ましくは５７±１０重量％、また一層好ましくは５７±７．５重量％、最も好ましくは５７±５重量％、特に５７±２．５重量％が１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
好ましくは、本発明の医薬剤形を市販のコーヒーミル、好ましくはｔｙｐｅ Ｂｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００，１８０Ｗ，Ｔｙｐ ＫＭ１３で、２分間処理した場合、そのようにして得られた材料の全重量の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも５５重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％、より一層好ましくは少なくとも６５重量％、また一層好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも７５重量％、特に少なくとも８０重量％が１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
好ましくは、経口投与用の医薬剤形は、
− 少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも７５０Ｎ、より一層好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有し；および／または
− オキシコドンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアゴニストを含み；および／または
− ナロキソンおよびその生理学的に許容可能な塩から選択されるオピオイドアンタゴニスト、および／または嫌忌剤を含み；および／または
− １日２回の経口投与用に構成され；および／または
− 医薬剤形の全重量に対して、少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、さらに好ましくは少なくとも４０重量％の、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含み；および／または
− 陰イオン性ポリマーとして、場合により架橋されたアクリル酸のホモ−もしくはコポリマーを含有し；および／または
− 可塑剤、好ましくはポリエチレングリコールを含み；および／または
− 酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含み；および／または
− 場合により、遊離酸、好ましくはクエン酸を含み；および／または
− 場合により、追加的なマトリックスポリマー、好ましくはセルロースエーテル、より好ましくはＨＰＭＣを含む。
本発明による医薬剤形は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７及びＷＯ２００６／０８２０９９を参照できる。
本発明はまた、本明細書で以下に記載する方法のいずれかによって得ることができる医薬剤形に関する。
概して、本発明の医薬剤形の製造方法は、好ましくは、以下の工程を含む：
ａ）全ての成分を混合すること；
ｂ）場合により、工程（ａ）から得られた混合物を、好ましくは熱及び／又は力を工程（ａ）から得られた混合物に適用することによって、予備成形すること、ここで、供給される熱の量は、好ましくは、ポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するのに十分ではない；
ｃ）熱及び力を適用することによって混合物を硬化させること、ここで、力を適用する間及び／又は力を適用する前に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量は、ポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものである；
ｄ）場合により、硬化した混合物を単体化すること；
ｅ）場合により、医薬剤形を形作ること；および
ｆ）場合により、フィルムコーティングを施すこと。
熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給してもよい。力を適用してもよく、且つ／あるいは医薬剤形を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。
医薬剤形の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を適用する工程（工程（ｃ））によって与えてもよいし、その後の工程（工程（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物は、好ましくは、可塑化された状態にあり、即ち、好ましくは、成形を、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点より高い温度で実施する。しかし、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。
成形は、例えば、好適な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。
本発明の医薬剤形の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による医薬剤形は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。驚くべきことに、酸が変色を抑制できることが見出された。酸の不存在下において、押出物は、ベージュ〜黄色がかった着色を発現する傾向があるが、酸の存在下では、押出物は実質的に無色であり、すなわち、白色である。
この方法は、以下を特徴とする：
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱し、力を適用することによって押出機の出口オリフィスを通して押出すること、
ｃ）さらに可塑性の押出物を単体化し、医薬剤形の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を医薬剤形の形態にすること。
また、方法工程ａ）による構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。
また、該構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。
ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。
残りの成分と混合する前に、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールとともに、本発明に従って提供される。これは、２つの構成成分、すなわち、ポリアルキレンオキシドと酸化防止剤とを混合すること、好ましくは、酸化防止剤を極めて揮発性の溶媒中に溶解または懸濁させ、この溶液または懸濁液を、ポリアルキレンオキシドと均一に混合し、溶媒を、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、乾燥することによって除去することにより進めることができる。
押出機中で少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも１つのボアを有するダイに通して押出する。
本発明による方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように（即ち、例えば直径６ｍｍのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが８ｍｍ以下の直径を有するように）、押出を実施するのが好ましい。ストランドの膨張は、より好ましくは２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。
好ましくは、押出は、水の非存在下で実施し、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。
押出機は、好ましくは、少なくとも２つの温度ゾーンを含み、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点までの混合物の加熱は第１のゾーンで行われ、これは供給ゾーン及び任意選択で混合ゾーンより下流に位置する。混合物のスループットは、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい一実施形態において、スループットは、１〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、スループットは４〜１５ｋｇ／時間である。
好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜１００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整できる。
ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、楕円形又は長円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が０．１ｍｍ〜１５ｍｍであり、楕円形横断面は好ましくは縦の最大伸長が２１ｍｍ及び横の伸長が１０ｍｍである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物がポリアルキレンオキシドの軟化温度に相当する少なくとも平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工される薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストが損傷を受け得る温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジされる。好ましくは、押出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満に、しかしながら少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１３０℃である。
好ましい実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整することができる。
溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。
好ましくは、任意選択で単体化された押出物又は本発明による医薬剤形の最終形状の中間又は最終保管は、無酸素雰囲気下で実施され、これは、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。
医薬剤形に最終形状を与えるために、単体化押出物を錠剤にプレス成形してもよい。
押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。
例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。直径４、５、６、７、８又は９ｍｍの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；排出速度：ＺＳＥ１８の場合は１ｋｇ／ｈ又はＺＳＥ２７の場合は８〜１０ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイ直前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。
本発明による医薬剤形は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造される。
本発明による医薬剤形の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。
本発明のさらなる態様は、疼痛、好ましくは中等度から重度の疼痛、例えば中等度から重度の腰痛の治療のための上記のような医薬剤形の製造のための、オピオイドアンタゴニストと組み合わせた薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの使用に関する。
本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの故意でない過剰摂取を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。
この関連で、本発明はまた、上記のような薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニスト、および／または上記のようなオピオイドアンタゴニストおよび／または上記のようなポリアルキレンオキシドの、障害の予防および／または治療用の本発明の医薬剤形の製造のための使用に関し、それによって、当該薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕による、過剰摂取が妨げられる。
さらに、本発明は、障害を予防及び／又は治療するための方法であって、本発明による医薬剤形を投与するステップを含み、それによって薬理学的に活性な成分、好ましくはオピオイドアゴニストの、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕による過剰摂取を防止する方法に関する。好ましくは、前記機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中ですり砕く、たたいて粉末にする、および従来の医薬剤形の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。
以下の実施例により、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。
一般的手順：
ポリエチレンオキシド、α−トコフェロール、オキシコドン塩酸塩、ナロキソン塩酸塩及び全ての他の賦形剤を互いに秤量し、篩にかけた。
粉末を混合し、重量測定によって押出機に計量供給した。中せん断スクリューおよび直径５または７ｍｍの加熱可能な円形ダイを装着したＺＳＥ１８ ＰＨ ４０Ｄ型の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））を用いて、ホットメルト押出を実施した。押出は１ｋｇ／ｈの供給速度で１００ｒｐｍで行なわれた。
熱押出物を周囲空気によって冷却し、冷却された押出ストランドを切断片に粉砕した。切断片を、様々なサイズおよび形状のパンチを装備した偏心プレスによって成形した。
医薬剤形の破壊強度はＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００によって測定した。
測定の間に、剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、力が測定中に観察された最大の力の２５％の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度試験に不合格であるとみなした。全ての値は、１０回の測定の平均として与えられる。
薬理学的に活性な成分（オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、シンカー（タイプ１または２）ありで３７°Ｃの温度でブランクのＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ５．０）の６００ｍｌで測定された。パドルの回転速度は、１５０／分に調整した。薬理学的に活性な成分を、分光測定によって２１８ｎｍの波長で検出した。
例Ｉ
製剤の組成
以下の組成物を調製し、ホットメルト押出した：
Figure 0006085307
錠剤フォーマット
錠剤をそれぞれ、円形のパンチおよび楕円形のパンチにより粗押出物から製造した（刻印なし）。以下のフォーマットを有する錠剤を、対応するパンチにより、切断した押出物から調製した：
Figure 0006085307
分析試験 − ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出
図１Ａは、組成物Ｃ−１から製造された場合の錠剤Ｃ−１７ 円形、Ｃ−１７ 両凸およびＣ−１５ 楕円形（異なる錠剤フォーマット）からのオキシコドンの、市販のＴａｒｇｉｎ（登録商標）錠と比較したｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図１Ｂは、異なる放出媒体（ブランクのＦｅｓｓｉｆ、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および水性エタノール４０％（ｖ／ｖ））における、組成物Ｃ−１５ 楕円形から製造されるような錠剤からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図２Ａは、組成物Ｃ−２から製造された場合の錠剤Ｃ−２７ 円形、Ｃ−２７ 両凸およびＣ−２５ 楕円形（異なる錠剤フォーマット）からのオキシコドンの、市販のＴａｒｇｉｎ（登録商標）錠と比較したｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図２Ｂは、異なる放出媒体（ブランクのＦｅｓｓｉｆ、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および水性エタノール４０％（ｖ／ｖ））における、組成物Ｃ−２５ 楕円形から製造されるような錠剤からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図３Ａは、組成物Ｉ−１から製造された場合の錠剤Ｉ−１７ 円形、Ｉ−１７ 両凸およびＩ−１５ 楕円形（異なる錠剤フォーマット）からのオキシコドンの、市販のＴａｒｇｉｎ（登録商標）錠と比較したｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図３Ｂは、異なる放出媒体（ブランクのＦｅｓｓｉｆ、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および水性エタノール４０％（ｖ／ｖ））における、組成物Ｉ−１５ 楕円形から製造されるような錠剤からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
分析試験 − 含有量と破壊強度
オキシコドン、ナロキソンおよびα−トコフェロールの含有量を欧州薬局方に従って分析的に定量し、錠剤の破壊強度を測定した。結果を、ここで下記表に要約する。
Figure 0006085307
分析試験 − 不正使用の試み
ａ） 剤形を鼻経路により投与可能にするための不正使用
コーヒー挽き 粉状化
ハンマーストローク 粉状化、脆性破壊
破壊強度 粉状化
市販の家庭用コーヒーミルｔｙｐｅ Ｂｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００，１８０Ｗ，Ｔｙｐ ＫＭ１３により錠剤を処理した。引き続き、このようにして得られた材料を、底板、変位リング、蓋および１４個の篩を装備した篩塔（Ｈａｖｅｒ ＆ Ｂｏｅｃｋｅｒ、分析篩、直径５０ｍｍ）により分析し、メッシュサイズは、０．０４５ｍｍ〜４．０００ｍｍの範囲、すなわち、０．０４５ｍｍ； ０．０６３ ｍｍ； ０．０９０ｍｍ； ０．１２５ｍｍ； ０．１８０ｍｍ； ０．２５０ ｍｍ； ０．３５５ｍｍ； ０．５００ｍｍ； ０．７１０ｍｍ； １．０００ ｍｍ； １．４００ｍｍ； ２．０００ｍｍ； ２．８００ｍｍ； ４．０００ ｍｍであった。
振幅は１．５ｍｍに設定した。
ハンマーストローク試験は、自由落下重量試験装置Ｔｙｐｅ ４０−５５０−００１，４０−５５０−０１１ ｆｆ，Ｃｏｅｓｆｅｌｄ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙにより行った。
以下のパラメーターを設定した：
落下高さ：１０００ｍｍ±１％
落下重量：５００ｇ±２％
落下重量／衝撃領域の形態：２５ｍｍ ｘ ２５ｍｍ
サンプルの位置：サンプルホルダーの中央に緩く配置した
測定結果について以下の尺度に従って適格性を判断した：
（Ａ）錠剤は外観上損傷を受けていない
（Ｂ）錠剤は圧縮されたが、広く損傷を受けていない
（Ｃ）錠剤は圧縮されており、その端が傷ついている
（Ｄ）錠剤はいくつかの部分に崩壊した
（Ｅ）錠剤は粉状化された
結果を、ここで下記表に要約する。
Figure 0006085307
ｂ） 剤形を静脈経路により投与可能にするための不正使用
５ｍＬの水で５分間煮沸（元のままの錠剤、すり砕いた錠剤）；フィルターおよび大きい（Ｇ２１）針を用いて作成
薬理学的に活性な化合物の抽出可能な含有量を以下により測定した：
（ｉ）５．０ｍＬの沸騰水に錠剤を５分間付す、
（ｉｉ）失われた水（もしあれば）を補う、
（ｉｉｉ）オーバーヘッド溶液を残りから、シガレットフィルターおよびカニューレを備えたシリンジ（０．８０×４０ｍｍ ＢＬ／ＬＢ；２１Ｇｘ１ １／２’’）により、分離する、そして
（ｉｖ）ＨＰＬＣ分析によって得られた液体における薬理学的に活性な化合物の含有量を測定する。
以下の抽出含有量を測定した：
Figure 0006085307
破壊していない錠剤を、コーヒーミルによって２分間処理した。このように得られた材料を、５ｍＬの水で５分間煮沸し、上清液を２１Ｇカニューレおよびフィルターを備えたシリンジにより引き抜いた。
以下の抽出含有量を測定した：
Figure 0006085307
市販製品Ｔａｒｇｉｎ楕円形と比較して、大幅に少ないオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを、剤形Ｃ−１５ 楕円形、Ｃ−２５ 楕円形およびＩ−１５ 楕円形から抽出できた。さらに、ほぼ同量のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを、剤形Ｃ−１５ 楕円形、Ｃ−２５ 楕円形およびＩ−１５ 楕円形から抽出できた。しかしながら、市販製品Ｔａｒｇｉｎ楕円形からは、オピオイドアンタゴニストよりより多くのオピオイドアゴニストが抽出できた；この効果は乱用の回避に関して不利である。
ｃ） 剤形を経口経路により投与可能にするための不正使用
３０ ｍＬの水または４０％エタノールを用いた３０分間の抽出
３０ ｍＬの沸騰水（茶）での３０分間の抽出［水は最初に沸騰させ、次いで３０分の間冷却する］
Figure 0006085307
分析試験 − 保管安定性
剤形Ｃ−１５ 楕円形、Ｃ−２５ 楕円形およびＩ−１５ 楕円形の保管安定性を調べた。
Figure 0006085307
図４Ａは、種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−１５ 楕円形からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図４Ｂは、種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−１５ 楕円形からのナロキソンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
Figure 0006085307
図５Ａは、種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−２５ 楕円形からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図５Ｂは、種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｃ−２５ 楕円形からのナロキソンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
Figure 0006085307
図６Ａは、種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｉ−１５ 楕円形からのオキシコドンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
図６Ｂは、種々の保管条件下での保管前後の錠剤Ｉ−１５ 楕円形からのナロキソンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す。
３つの試験された製剤は全て、４０°Ｃおよび７５％のＲＨでの３か月の保管後に、欧州薬局方（第７版、２０１１）ＡＰＩモノグラフにより与えられる不純物限界を満たす。しかしながら、本発明の剤形Ｉ−１５ 楕円形が、明らかに、この試験期間内で最も良好な安定性特性を有する製剤である。
比較例
製剤の組成
１０ｍｍの直径、８ｍｍの曲率半径および３３３．０ｍｇの質量を有する円形の錠剤を、下記成分の混合物から調製した：
Figure 0006085307
トラマドールＨＣｌおよびポリエチレンオキシドを計量し、回転ガラスミキサーにおいて１４ｒｐｍで１５分間混合した。次いで、混合物を常温で、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０ （パンチフォーマット １０ｍｍ、曲率半径８ｍｍ）において、２つの異なる圧縮力で圧縮した。破壊強度を、Ｚｗｉｃｋ破壊強度試験装置によって測定した（１０錠の平均値）。
測定結果を、ここで下記表に要約する。
Figure 0006085307
上記の実験データは、増加した破壊強度、すなわち少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する医薬剤形を室温での直接圧縮により得ることができないことを実証している。
しかしながら、上昇させた温度で同一の製造工程を行った場合に、すなわち、上昇させた温度で同一の粉末混合物を圧縮した場合に、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する剤形を得ることができる。
ダイヤモンドおよびグラファイト（両方とも純粋な炭素からなる）と同様に、上記化学組成から機械的特性はあまり明らかとならない。

Claims (12)

  1. 少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、そして
    （ｉ）オキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩；
    （ｉｉ）ナロキソンまたはその生理学的に許容可能な塩；
    （ｉｉｉ）少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシド；および
    （ｉｖ）次の陰イオン性ポリマー：
    場合により架橋された、アクリル酸のホモポリマー；
    場合により架橋された、アクリル酸とＣ １０ 〜Ｃ ３０ アルキルアクリレートとのコポリマー；あるいは
    場合により架橋された、アクリル酸のホモポリマー、または場合により架橋された、アクリル酸とＣ １０ 〜Ｃ ３０ アルキルアクリレートとのコポリマー ―これらのいずれのポリマーもポリエチレングリコールとＣ ８ 〜Ｃ ３０ アルキル酸のブロックコポリマーを含有する―
    を含む、保管安定な、経口投与医薬製剤。
  2. 欧州薬局方に従って、オキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、ナロキソンまたはその生理学的に許容可能な塩のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルと本質的に一致する、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. オキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩およびナロキソンまたはその生理学的に許容可能な塩が、医薬製剤にわたって、または、医薬製剤がフィルムコーティングを含む場合には医薬製剤のコーティングされたコアにわたって均一に分布する、請求項１または２に記載の医薬製剤。
  4. オキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩およびナロキソンまたはその生理学的に許容可能な塩が、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含む長期放出マトリックスに埋め込まれている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
  5. ナロキソンに加えて、更に嫌忌剤を含むことができる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
  6. １日１回または１日２回の投与用に構成されている、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
  7. モノリシックである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
  8. 各場合において医薬製剤の全重量を基準として、ポリアルキレンオキシドの含有量が少なくとも３０重量％であり、および／または陰イオン性ポリマーの含有量が５．０±４．５重量％の範囲内である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
  9. 熱成形されている、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
  10. ホットメルト押出されている、請求項９に記載の医薬製剤。
  11. タンパーレジスタントである、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
  12. 可塑剤および／または酸化防止剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
JP2014541653A 2011-11-17 2012-11-15 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形 Expired - Fee Related JP6085307B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11009129.5 2011-11-17
EP11009129 2011-11-17
EP12001295 2012-02-28
EP12001295.0 2012-02-28
PCT/EP2012/072678 WO2013072395A1 (en) 2011-11-17 2012-11-15 Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014533668A JP2014533668A (ja) 2014-12-15
JP6085307B2 true JP6085307B2 (ja) 2017-02-22

Family

ID=47191746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014541653A Expired - Fee Related JP6085307B2 (ja) 2011-11-17 2012-11-15 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20130129826A1 (ja)
EP (1) EP2780000B1 (ja)
JP (1) JP6085307B2 (ja)
KR (1) KR20140096062A (ja)
CN (1) CN104066426A (ja)
AR (1) AR088875A1 (ja)
AU (1) AU2012338872B2 (ja)
BR (1) BR112014011504A2 (ja)
CA (1) CA2855718A1 (ja)
CL (1) CL2014000904A1 (ja)
CO (1) CO7210299A2 (ja)
EA (1) EA201400590A1 (ja)
HK (1) HK1200742A1 (ja)
IL (1) IL232054A0 (ja)
MX (1) MX349725B (ja)
PE (1) PE20141671A1 (ja)
WO (1) WO2013072395A1 (ja)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11708463B2 (en) 2018-04-06 2023-07-25 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
AU2010211220B2 (en) 2009-02-06 2013-08-01 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
TW201105316A (en) 2009-07-22 2011-02-16 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
RU2607499C2 (ru) 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MX2014015880A (es) 2012-07-06 2015-08-05 Egalet Ltd Composiciones farmaceuticas disuasivas de abuso para liberacion controlada.
BR112015000320B1 (pt) * 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CN103304570A (zh) * 2013-07-12 2013-09-18 四川省惠达药业有限公司 一种盐酸纳洛酮化合物、其制备方法及其药物组合物
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3086789A4 (en) * 2013-12-23 2017-08-02 Purdue Pharma L.P. Opioid antagonist formulations
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3174534A1 (en) * 2014-08-01 2017-06-07 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical formulation comprising an opioid agonist and an opioid antagonist prepared by melt granulation using lipid esters
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016091805A2 (de) * 2014-12-08 2016-06-16 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
BR112017022856A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-17 Gruenenthal Gmbh combinação de dose fixa inviolável que proporciona rápida liberação de duas drogas a partir de partículas
AU2016251302A1 (en) 2015-04-24 2017-11-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
US20160310428A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
WO2017009865A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Multiple pill abuse-resistant immediate release solid dosage form of hydrocodone
AU2016101552A4 (en) * 2015-09-03 2016-10-13 Acino Pharma Ag Reduction of the deallylation of naloxone during the storage of a naloxone-containing retard formulation
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
CN115337440B (zh) * 2022-08-22 2024-03-29 南通大学 一种促进伤口复原的纳米敷料及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US20030065002A1 (en) * 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
PT1492506E (pt) 2002-04-05 2009-03-16 Euro Celtique Sa Matriz para libertação sustentada, invariante e independente de compostos activos
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
JP4939217B2 (ja) * 2003-08-06 2012-05-23 グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用防止剤形
PL1740156T3 (pl) 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
WO2006002883A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
JP5700904B2 (ja) 2004-07-01 2015-04-15 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング （１ｒ，２ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを含有する乱用防止経口投与形態物
JP5259183B2 (ja) 2004-07-01 2013-08-07 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用に対して保護された経口剤形
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
CA2746888C (en) * 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
RU2607499C2 (ru) * 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
BR112013021026A2 (pt) * 2011-02-17 2016-10-11 Qrxpharma Ltd tecnologia para prevenção de abuso de formas de dosagem sólidas
AR088250A1 (es) * 2011-10-06 2014-05-21 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11708463B2 (en) 2018-04-06 2023-07-25 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]

Also Published As

Publication number Publication date
NZ623291A (en) 2016-01-29
EA201400590A1 (ru) 2014-11-28
US20130129826A1 (en) 2013-05-23
EP2780000B1 (en) 2019-04-03
CL2014000904A1 (es) 2014-08-18
CN104066426A (zh) 2014-09-24
AU2012338872B2 (en) 2017-06-22
MX2014005820A (es) 2014-06-04
JP2014533668A (ja) 2014-12-15
PE20141671A1 (es) 2014-11-22
AU2012338872A1 (en) 2014-04-17
KR20140096062A (ko) 2014-08-04
MX349725B (es) 2017-08-10
HK1200742A1 (en) 2015-08-14
CO7210299A2 (es) 2015-03-09
AR088875A1 (es) 2014-07-16
IL232054A0 (en) 2014-05-28
EP2780000A1 (en) 2014-09-24
BR112014011504A2 (pt) 2017-05-09
WO2013072395A1 (en) 2013-05-23
CA2855718A1 (en) 2013-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6085307B2 (ja) 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形
AU2012320496B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
JP6117249B2 (ja) 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
JP6316394B2 (ja) 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
JP6282261B2 (ja) 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
JP6449871B2 (ja) エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
JP5933553B2 (ja) アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
JP2018065810A (ja) 亜鉛を含む熱成形された不正使用防止医薬製剤
JP2014524925A (ja) 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
JP2016521687A (ja) １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP2018517676A (ja) 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
EA036444B1 (ru) Лекарственные формы с модифицированным высвобождением для снижения злоупотреблений
JP2018513872A (ja) 異なる粒子から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
JP2018515455A (ja) 粒子から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
JP2018513864A (ja) 粒子及びマトリックスから２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
JP2020536930A (ja) 放出調節乱用防止剤形
JP2018515456A (ja) 粒子及び粉末から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
JP2018503693A (ja) ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む改変防止剤形
NZ620252B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
NZ623291B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151113

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160829

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161205

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170105

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170127

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6085307

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees