JP2018515456A - 粒子及び粉末から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ - Google Patents

粒子及び粉末から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ Download PDF

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Abstract

本発明は、２種の薬理学的活性成分を含むタンパレジスタント医薬剤形であって、その剤形が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、両方の薬理学的活性成分の、欧州薬局方による急速放出、好ましくは、即時放出をもたらす、タンパレジスタント医薬剤形に関する。本発明による剤形は、１種超の薬理学的活性成分を含有する剤形を固定用量組合せとして投与することによって達成される医薬併用療法のために有用である。

Description

本発明は、２種の薬理学的活性成分を含むタンパレジスタント医薬剤形であって、その剤形が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、両方の薬理学的活性成分の、欧州薬局方による急速放出、好ましくは即時放出をもたらすタンパレジスタント医薬剤形に関する。本発明による剤形は、１種超の薬理学的活性成分を固定用量組合せとして含有する剤形を投与することによって達成される医薬併用療法のために有用である。
併用療法では、組み合わされる薬物は典型的には、異なる標的を有する（多標的組合せ）。多標的組合せの背後にある科学的合理性は、個々の薬物単独では達成することができない治療効果である。組合せの薬物は、一緒に相加的に、またはさらに相乗的にも作用し、共に機能して所望の治療効果の完遂を達成する。例えば、疼痛療法において多標的組合せを使用することの主な利点は、薬物、例えば、鎮痛薬が、治療において多くの望ましくない副作用を加えることなく、たいていの単一の鎮痛薬よりも多くの、疼痛に関係するシグナル伝達カスケードに対して作用し得ることである。対照的に、組合せ内の追加の薬物の存在を考慮して、組合せにおける各薬物の個々の投薬量を多くの場合に減少させることができるので、望ましくない副作用の低減が達成される場合がある。
多数の薬物が、乱用または誤用される可能性を有し、すなわち、その使用目的と一致しない作用を生じさせるために使用され得る。したがって、例えば、中程度及び重度の疼痛を制御する際に優れた有効性を示すオピオイドは、酩酊に類似する多幸状態を誘発するために乱用されることが多い。したがって、特に、向精神作用を有する薬物は乱用される。
乱用を可能とするために、錠剤またはカプセル剤などの対応する剤形は、乱用者によって圧潰、例えば、摩砕され、薬物は、そうして得られた粉末から、好ましくは水性液体を使用して抽出され、任意選択で濾過された後に、得られた溶液は、非経口投与、特に静脈内投与される。この種の投与は、経口での乱用と比較して、薬物のさらに急速な分散をもたらし、乱用者が望む結果、すなわち、キック（ｋｉｃｋ）を伴う。粉末化剤形を経鼻投与する、すなわち、鼻から吸引した場合にも、このキックまたはこれらの酩酊様多幸状態に達する。
薬物乱用を回避するための様々なコンセプトが開発されてきた。
剤形が改ざんされた場合には、それらの嫌悪作用または拮抗作用のみを生じるような手法で、剤形に、嫌悪剤及び／または拮抗剤を組み込むことが提案されている。しかしながら、そのような嫌悪剤、例えば、苦味物質、刺激剤、着色剤、催吐剤などの存在は、原則的に望ましくなく、嫌悪剤及び／または拮抗剤に頼ることなく、十分なタンパレジスタンスを提供する必要がある。
乱用を防止する別のコンセプトは、医薬剤形の機械的特性、特に破壊強度（圧潰に対する抵抗性）の増大に依存する。機械的特性、特にこれらの医薬剤形の高い破壊強度によって、それらはタンパレジスタントとなる。そのような医薬剤形の主な利点は、従来の手段による微粉砕、特に、細粒化、例えば、乳鉢での摩砕またはハンマーを用いた破損が不可能であるか、または少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、潜在的な乱用者が通常利用可能な手段による剤形の乱用に必要な粉末化が防止されるか、または少なくとも複雑になる。そのような医薬剤形は、従来の手段によって粉末化することができず、したがって、粉末化形態で、例えば、経鼻投与することができないので、その中に含有される薬物の薬物乱用を回避するために有用である。そのような破壊抵抗性医薬剤形と関連して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、ＷＯ２００６／０８２０９９、ＷＯ２００８／１０７１４９、ＷＯ２００９／０９２６０１、ＷＯ２０１１／００９６０３、ＷＯ２０１１／００９６０２、ＷＯ２００９／１３５６８０、ＷＯ２０１１／０９５３１４、ＷＯ２０１２／０２８３１７、ＷＯ２０１２／０２８３１８、ＷＯ２０１２／０２８３１９、ＷＯ２０１１／００９６０４、ＷＯ２０１３／０１７２４２、ＷＯ２０１３／０１７２３４、ＷＯ２０１３／０５０５３９、ＷＯ２０１３／１２７８３０、ＷＯ２０１３／０７２３９５、ＷＯ２０１３／１２７８３１、ＷＯ２０１３／１５６４５３、ＷＯ２０１３／１６７７３５、ＷＯ２０１５／００４２４５、ＷＯ２０１４／１９１３９６、及びＷＯ２０１４／１９１３９７を参照することができる。
乱用を防止するためのさらに別のコンセプトは、剤形が改ざんされた場合、例えば、非経口投与、例えば、静脈内注射のための製剤を調製するために、液体に供された場合に、生じる組成物の粘度を上昇させる補助物質の存在に依存する。前記補助物質は、得られた組成物の粘度を、液体をシリンジ内に吸引することができない程度に上昇させる。薬物を剤形から、少なくともある程度は抽出することができるが、抽出物は、その後の乱用のために有用ではない。
ＷＯ２００８／０３３５２３は、乱用されやすい１種の医薬品活性成分を少なくとも包含し得る細粒を包含し得る医薬組成物を開示している。その粒子は、アルコール可溶性材料及びアルコール不溶性ならびに少なくとも部分的に水溶性の材料を両方含有する。両方の材料が、アルコール及び水の存在下で細粒化される。その細粒はまた、耐圧潰性を示すコーティングを包含してよい。細粒への材料の堆積は、アルコールベースの溶媒を使用して行われる。
ＷＯ２００８／１０７１４９は、乱用の可能性を有する１種または複数種の活性物質、少なくとも１種の合成または天然ポリマー、及び少なくとも１種の崩壊剤を含有する、乱用が防止される多粒子剤形を開示している。この医薬剤形の個々の粒子は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を有し、４５分後に、少なくとも７５％の活性物質を放出する。例示されているカプセル剤は、薬理学的活性化合物の急速な放出をもたらす。崩壊剤は好ましくは、微粒子中に含有されない。崩壊剤が微粒子中に含有される場合、その含有率は、かなり低い。この参照文献は、その崩壊作用の他にも、崩壊剤が、溶媒抽出に対する抵抗性などのタンパレジスタンスに関する何らかの有益効果を有し得るという情報を何ら含まない。
ＷＯ２０１０／１４０００７は、薬物を含む溶融押出粒子を含む剤形を開示している。この溶融押出粒子は、マトリックス中に不連続相として存在する。その剤形は、薬物の持効性放出をもたらす。
ＷＯ２０１２／０６１７７９は、一実施形態では、薬学的に許容されるマトリックス中に均一に分散されている複数の別個のドメインを含む乱用抑止薬物製剤に関し、前記ドメインは、高い破壊じん性を有し、少なくとも１種のポリマー及び少なくとも１種の乱用関連薬物を含む。別の実施形態では、この発明は、薬学的に許容されるマトリックス中に均一に分散された複数の別個の機械的強化粒子を含む製剤に関し、前記マトリックスは、高い破壊じん性を有し、少なくとも１種のポリマー及び少なくとも１種の活性薬剤、少なくとも１種の乱用関連薬物、または少なくとも１種の活性薬剤及び少なくとも１種の乱用関連薬物の組合せを含む。
ＷＯ２０１３／０１７２４２及びＷＯ２０１３／０１７２３４は、錠剤の全重量の１／３超の量のマトリックス材料；及び錠剤の全重量の２／３未満の量の複数の微粒子を含むタンパレジスタント錠剤を開示しており；前記微粒子は、薬理学的活性化合物及びポリアルキレンオキシドを含み；マトリックス材料内に不連続相を形成している。マトリックス材料は、崩壊剤を含んでよい。この参照文献は、その崩壊作用の他にも、崩壊剤が、溶媒抽出に対する抵抗性などのタンパレジスタンスに関する何らかの有益効果を有し得るという情報を何ら含まない。
ＷＯ２０１３／０３０１７７は、パラセタモール及びオキシコドンをベースとする乱用抵抗性錠剤製剤に関する。
ＷＯ２０１４／１９０４４０は、乱用されやすい少なくとも１種の薬学的活性成分；多糖、糖、糖由来アルコール、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、カラゲナン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゲランゴム、ザンサンガム、ポロキサマー、カーボポール、ポリオックス、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ハイパーメロース、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のゲル化ポリマー化合物；少なくとも１種の崩壊剤及び任意選択で少なくとも１種の界面活性剤を含む経口投与可能な即時放出性乱用抑止医薬製剤に関し、前記製剤は、改ざんされ、水性、アルコール性、酸性及び塩基性媒体に曝露された場合に、注射または経鼻吸入による乱用の抑止に関する特性を示す。
ＷＯ２０１４／１９１３９６は、（ｉ）第１の薬理学的活性成分（Ａ１）を含有し、その持効性放出を提供する少なくとも１つの成形セグメント（Ｓ１）、及び（ｉｉ）第２の薬理学的活性成分（Ａ２）を含有し、その即時放出を提供する少なくとも１つのさらなるセグメント（Ｓ２）を含み、少なくとも１つの成形セグメント（Ｓ１）が、少なくとも１つのさらなるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強度を示し、少なくとも１つの成形セグメント（Ｓ１）が、５００Ｎ超の破壊強度を示す、医薬剤形に関する。
米国特許出願公開第２００３／０９２７２４号は、治療効果の急速な開始をもたらすオピオイド鎮痛薬及び非オピオイド鎮痛薬を有する即時放出ポーション、ならびに比較的長期間の治療効果をもたらすオピオイド鎮痛薬及び非オピオイド鎮痛薬の持続性放出ポーションを包含する経口錠剤組成物に関する。
米国特許出願公開第２００７／０２９２５０８号は、脂質コーティングされた基質及びケイ化添加剤を含む経口崩壊剤形を開示している。
米国特許出願公開第２０１０／００９２５５３号は、その組成及び構造によって、誤用を回避することができるようになっている固体の多粒子経口医薬形態を開示している。そのマイクロ粒子は、薬物の変更放出を保証し、同時に、誤用を回避するように、耐圧潰性を、コーティングされたマイクロ粒子に付与する極めて厚いコーティング層を有する。
米国特許出願公開第２０１２／００７７８７９号は、圧縮可能性が不十分な治療用化合物を含有する固体剤形を調製するためのプロセスを開示している。そのプロセスは、例えば、造粒添加剤と共に治療用化合物（複数可）を溶融造粒するために、押出機、特に二軸スクリュー押出機の使用を規定する。
米国特許出願公開第２０１３／２８９０６２号は、鎮痛有効量のオピオイド鎮痛薬が、マトリックスを形成するためのポリマーと組み合わされているオピオイド鎮痛薬の乱用抑止剤形に関する。
従来のタンパレジスタント剤形の特性は、いずれの観点においても十分ではない。今日のタンパレジスタント剤形が満たすべき要件は、複雑であり、相互に組み合わせてアレンジすることが困難な場合がある。特定の手段が、特定の態様においてタンパレジスタントを改善すると同時に、その同じ手段が、別の態様ではタンパレジスタントを悪化さ得る、またはさもなければ剤形の特性に対して有害な作用を有し得る。
例えば、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために、剤形を改ざんしようとした場合に、シリンジを用いて残りの部分から分離することができる製剤の液体部分は、可能な限り少なくあるべきである。例えば、経鼻投与による乱用に適した製剤を調製するために、剤形を圧潰しようとした場合に、圧潰された粉末の粒径は、あったとしても、粘膜を介しての吸収が生じるとしてもゆっくり進行するように、可能な限り大きくあるべきである。
即時薬物放出をもたらす剤形の薬物放出及び崩壊時間は、長時間の薬物放出（例えば、持続性放出、延長性放出、遅延性放出など）をもたらす剤形の設計とは実質的に異なる設計を必要とする。即時放出をもたらす剤形は典型的には、頻繁な投与のためにカスタマイズされるので、薬物の１日投薬量全体を含有する必要はない。しかしながら、タンパレジスタンス、例えば、破壊強度の上昇及び／または適切な液体中での抽出後の粘度の上昇を達成するために添加される補助物質は多くの場合に、薬物放出に対して遅延作用を有するので、一方ではタンパレジスタンス及び他方では即時薬物放出が相互に拮抗し、バランスをとることが必要となり得る。その結果、即時薬物放出をもたらすタンパレジスタント剤形は典型的には、多粒子であるのに対し、その粒子は、中程度のサイズの粒子である。一方で、その粒子は、粒子をタンパレジスタントにするために十分な量の補助物質を含有するためには十分に大きい。他方で、その粒子は、即時薬物放出を可能にするために十分に小さい。
タンパレジスタント剤形について無視することのできない別の態様は、患者の服薬遵守である。これに関して、特に、経口剤形の総体積は、患者が嚥下できるように、一定の限界を超えてはならない。剤形の体積は、薬物の効力／有効性によってかなりの影響を受ける。１日投与量が合計でわずか数マイクログラムである場合、小さな剤形を製造することができる。しかしながら、１日投薬量が、合計で数百ミリグラムになる場合、剤形は、ますます大きくなる。さらに、剤形の体積は、タンパレジスタンス及び／または所望の放出反応速度に寄与する補助物質の存在によってかなりの影響を受ける。相当な体積及びサイズを有する従来の剤形は多くの場合に、嚥下を容易にするために、投与前に断片化または分解される。しかしながら、タンパレジスタント剤形を扱う場合、これは常に実現可能というわけではない。これは、薬物乱用を回避するコンセプトが、そのような断片化の防止に依存するためである。持効性薬物放出をもたらすタンパレジスタント剤形では、薬物放出を遅延させるという根底にあるコンセプトによって、断片化も許容され得ない。
上記態様は原則的に、すべてのタンパレジスタント剤形に当てはまるが、タンパレジスタント剤形が１種超の薬物を含有する場合に、追加の問題が生じる。これらの状況下では、所望の放出反応速度、タンパレジスタンス、貯蔵安定性、及びさらなる特性を達成するために、すべての薬物が、それ自体の配合を必要とし得る。特に薬物が異なる効力／有効性を有し、それによりある薬物は、数ミリグラムしか必要とされないが、他の薬物（複数可）の含有量は、数百ミリグラムの範囲であることが必要とされる場合には、単一の投薬量において、これらの要件すべてを満たすことは、特に困難、かつ複雑になり得る。例えば、ヒドロコドンとアセトアミノフェンとの組合せの適切な投薬量を含有する剤形は、例えば、ヒドロコドンよりも約３０倍多いアセトアミノフェンを含有する場合がある。
さらに、タンパレジスタント剤形は通常、市場において、同じ薬物（複数可）を含有するそれらの非タンパレジスタントカウンターパートと競合するので、タンパレジスタント剤形を調製するプロセスは、効率的、単純、かつ容易でなければならない。さもなければ、タンパレジスタント剤形は高価になって、薬物乱用及び誤用の回避に関するそれらの利点にも関わらず、市場での発売及び確立において問題を有することとなる。しかしながら、タンパレジスタント剤形の製造はおそらく常に、それらの非タンパレジスタントカウンターパートの製造よりも面倒で、したがって、費用がかかる。個々の構成要素が多数のタンパレジスタント剤形の調製のために有用である場合に、タンパレジスタント剤形のこの経済的な不利は少なくとも部分的に補償され得る。例えば、特定の薬物を含有し、かつ前記薬物について特定の放出反応速度を示す特定のタンパレジスタント粒子を、種々の製品において様々な他の薬物と組み合わせることができる場合に、前記タンパレジスタント粒子を、バルク材料として提供することができる。微粒子剤形の別の利点は、例えば、多峰薬物放出を達成するために、同じ薬物または異なる薬物を含有する異なる特性の粒子を、キットの意味で、相互に組み合わせることができることである。
本発明の目的は、その中に含有される２種の薬理学的活性化合物の急速放出をもたらし、かつ従来技術のタンパレジスタント医薬剤形と比較して利点を有する、タンパレジスタント医薬剤形を提供することである。
この目的は、特許請求の範囲に記載の対象によって達成されている。
本発明の第１の態様は、向精神作用を有する薬理学的活性成分ａ及び薬理学的活性成分ｂを含むタンパレジスタント医薬剤形であって；
その剤形が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、薬理学的活性成分ａの、欧州薬局方による急速放出、好ましくは即時放出、及び薬理学的活性成分ｂの、欧州薬局方による急速放出、好ましくは即時放出をもたらし；
薬理学的活性成分ａの少なくとも１ポーション、好ましくはその全量が、その中に薬理学的活性成分ａが包埋されるポリマーマトリックスを含む１個または複数個の粒子Ａ中に含有され；かつ
薬理学的活性成分ｂの少なくとも１ポーションが、１個または複数個の粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有される、タンパレジスタント医薬剤形に関する。
一方では、薬理学的活性成分ａ、さらには、薬理学的活性成分ｂの急速放出、好ましくは即時放出をもたらし、かつ他方では、タンパレジスタンスの改善をもたらすタンパレジスタント剤形を提供することができることが、意外にも見い出されている。
さらに、本発明による剤形は、タンパレジスタンスと、患者服薬遵守などの、２種の薬理学的活性成分の急速放出をもたらす剤形に望ましい他の特性との良好なバランスを提供することが、意外にも見い出されている。
またさらに、本発明による剤形は、所望の治療効果を得るために、かなり異なる量で含有されるはずであるような、実質的に異なる効力／有効性を有する２種以上の薬理学的活性成分の組合せに有用であることが、意外にも見い出されている。
またさらに、より多量の全量で存在する薬理学的活性成分を、その二峰性または三峰性放出をもたらすことなく、剤形の異なるコンパートメントに含有される２つ以上のポーションに分割することができることが、意外にも見い出されている。例えば、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＡは、薬理学的活性成分ａと一緒に、１個または複数個の粒子Ａに含有されていてよい一方で、薬理学的活性成分ｂの別のポーションｂＰは、粒子Ａの外側に、粉末の形態で存在してよいことが見出されている。そのような本発明による剤形は、薬理学的活性成分ｂの急速放出をなおもたらすが、粒子（複数可）Ａからの放出の機構は、粉末からの放出の機構とは異なることが見出されている。
さらに、本発明による剤形は、効率的で、複雑でなく、容易なプロセスによって製造することができる。本発明による剤形は、製造の過程で、好ましくは相互に別々に調製され、次いで、最後に組み合わされて、本発明による剤形をもたらす個々の構成要素または単位から構成されるので、前記個々の構成要素は、多数のタンパレジスタント剤形を調製するために有用であり、プロセスは、費用効率がなおより高くなる。
本発明による剤形の根底にあるコンセプトは、投薬量、放出プロファイル、タンパレジスタンス、患者服薬遵守、製造の容易さなどに関して、高い柔軟度をもたらす。本発明による剤形は、別々に調製される様々な構成要素から調製することができる。前記様々な構成要素からの特定の構成要素の特定の選択によって、多様な異なる要件を満たす剤形を調整することが可能となる。例えば、例えば薬理学的活性化合物ａの含有量が異なる様々な３種の異なる種類の粒子（複数可）Ａを利用可能とすることができる。薬理学的活性成分ａの所定の全投薬量を有する本発明による医薬剤形を製造する場合、薬理学的活性成分ａの前記全投薬量を達成するために、粒子Ａ１、Ａ２、及びＡ３の異なる組合せを選択してよい。例えば、粒子Ａ１が、０．２５ｍｇの投薬量を含有してよく、粒子Ａ２が、１．５０ｍｇの投薬量を含有してよく、粒子Ａ３が、３．５０ｍｇの投薬量を含有してよいと、例えば、５．００ｍｇの薬理学的活性成分ａの全投薬量は、
２０個の粒子Ａ１；
２個の粒子Ａ１と、３個の粒子Ａ２との組合せ；
１個の粒子Ａ２と、１個の粒子Ａ３との組合せ；または
６個の粒子Ａ１と、１個の粒子Ａ３との組合せ
によって達成され得る。
本発明による剤形の根底にあるコンセプトの別の利点は、ほぼすべての組合せを、カプセル剤に充填しても、または錠剤に圧縮してもよいことである。当初の非タンパレジスタント製品での製造承認に関する確信要件を満たす必要があるタンパレジスタント製品を提供する場合に、この柔軟性は、特定の利点を有する。したがって、本発明は、高い柔軟度で、既存の非タンパレジスタント製品に対するタンパレジスタントカウンターパートを利用可能とする。当初の試験において、信頼区間が満たされなければ、本発明は、確信要件を適えるために、剤形の特性をわずかに変更するための簡単かつ予測可能な手段を提供する。
さらに、剤形をカプセル剤の形態で提供することは、患者服薬遵守に関する追加の利点を有する。カプセル剤はまた、小児適用、特にスプリンクルカプセル剤のために特に有用である。
破壊強度試験を行った場合の、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）の好ましい挙動、特にそれらの変形性が示されている。 破壊強度試験を行った場合の、従来の粒子（複数可）の挙動が示されている。 ヒドロコドン（薬理学的活性成分ａ）の放出に関する、例示剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが示されている。 アセトアミノフェン（薬理学的活性成分ｂ）の放出に関する、例示剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが示されている。 本発明による医薬剤形の好ましい実施形態が示されている。図５Ａは、多数の粒子Ａ（１）、及び粒子Ａの外側に粉末（２）の形態で含有される薬理学的活性成分ｂを含むカプセル剤を例示している。粒子Ａ（１）は、追加的に、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＡ及び／または薬理学的活性成分ｂのポーションｂＣを含むコーティングを含んでよい。図５Ｂによるカプセル剤は、追加的に、粒子Ｂ（３）中に含有される薬理学的活性成分ｂのポーションｂＢを含む一方で、図５Ｃによるカプセル剤は、追加的に、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧを細粒（４）の形態で含む。
本明細書において使用される場合、「医薬剤形」または「剤形」という用語は、薬理学的活性成分ａ、さらには、薬理学的活性成分ｂを含み、かつ実際に、好ましくは患者に経口投与するか、または経口摂取させる医薬実体を指す。
好ましくは、本発明による剤形は、カプセル剤または錠剤である。剤形が、薬理学的活性成分ｂの少なくともポーションｂＰを粉末の形態で含有する場合、（非圧縮）粉末を、錠剤の形態で製剤化することは困難であるので、剤形は好ましくは、カプセル剤である。
好ましい一実施形態では、剤形がカプセル剤である場合、これは好ましくは、スプリンクルカプセル剤または多数のスプリンクルカプセル剤である。そのカプセル剤は、粒子及びすべての添加剤を、ばらばらの充填物、すなわち、均一な混合物の形態で、または層（層状カプセル充填物）の形態で含んでよい。
別の好ましい実施形態では、剤形が錠剤である場合、錠剤は、粒子（複数可）Ａ及び任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂを、外側マトリックス材料中に、均質な分散で、またはマントル錠剤の形態で含んでよい。
剤形は、「粒子（複数可）Ａ」と称される第１の種類の粒子、及び任意選択で、「粒子（複数可）Ｂ」と称される第２の種類の追加の粒子（複数可）を含む。粒子（複数可）Ａ、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂ、及び／または剤形自体は、フィルムコーティングされていてよい。薬理学的活性成分ｂの少なくともポーションｂＰが粉末の形態、すなわち、材料のばらの複数の微細な切片またはばらばらの材料の堆積で存在する場合、本発明による剤形は好ましくは、カプセル剤である。
本発明による剤形は、１個または複数個の粒子Ａ及び任意選択で、追加的に、１個または複数個の粒子Ｂを含む。下記では、これは、いずれの場合にも、粒子の数が独立に、１個または複数個であってよいことを表現するために、「粒子（複数可）Ａ」及び「粒子（複数可）Ｂ」と称される。「粒子（複数可）」と称されている場合、個々の実施形態は独立に、粒子（複数可）Ａ、及び任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂの両方に当てはまる。
本発明による剤形は、その製造において、圧縮または成形されてよく、ほぼ任意のサイズ、形状、重量、及び色であってよい。たいていの剤形は、全体として嚥下されることが意図されており、したがって、好ましい本発明による剤形は、経口投与のために設計されている。しかしながら、別法では、剤形は、口中で溶解されるか、咀嚼されるか、または液体もしくは食物中に溶解もしくは分散され、その後に嚥下されてよく、一部は、体腔内に配置されてよい。したがって、本発明による剤形は別法では、頬側、舌、直腸または膣投与に適合されてよい。インプラントも、実行可能である。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は好ましくは、ＭＵＰＳ製剤（マルチユニットペレットシステム）とみなされ得る。好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、モノリシックである。別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、モノリシックではない。これに関して、モノリシックは好ましくは、剤形が、ジョイントまたはシームのない材料から形成もしくは構成されているか、または単一ユニットからなるか、もしくはそれを構成していることを意味する。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、すべての成分を、カプセル剤と比較して、比較的高い密度を有する高密度コンパクトユニット中に含有する。別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、すべての成分を、高密度コンパクトユニットと比較して、比較的低い密度を有するカプセル中に含有する。
本発明による剤形の利点は、製造時に、粒子（複数可）Ａを、異なる量の添加剤と混合し、それによって、異なる濃度の剤形を製造し得ることである。本発明による剤形の別の利点は、製造時に、異なる粒子（複数可）Ａ、すなわち、異なる構成を有する粒子Ａを相互に混合し、それによって、異なる特性、例えば、異なる放出速度、異なる薬理学的活性成分ａなどの剤形を製造し得ることである。
本発明による剤形は、優れた貯蔵安定性によって特徴づけられる。好ましくは４０℃及び７５％相対湿度での１２カ月、９カ月、６カ月、３カ月、２カ月、または４週間にわたる貯蔵後に、薬理学的活性成分ａの含有量及び薬理学的活性成分ｂの含有量は、相互に独立に、貯蔵前のその元の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらにより好ましくは少なくとも９９．０％、またより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％になる。剤形中の薬理学的活性成分ａ及び薬理学的活性成分ｂの含有量を測定するための適切な方法は、当業者に公知である。これに関して、欧州薬局方またはＵＳＰ、特に逆相ＨＰＬＣ分析が参照される。好ましくは剤形を、閉鎖、好ましくは密閉容器内で貯蔵する。
本発明による剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇの範囲、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲、さらにより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲、またより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲、最も好ましくは０．３ｇ〜０．８ｇの範囲の全重量を有する。好ましい一実施形態では、剤形の全重量は、５００±４５０ｍｇ、より好ましくは５００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは５００±２００ｍｇ、またより好ましくは５００±１５０ｍｇ、最も好ましくは５００±１００ｍｇ、特に５００±５０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態では、剤形の全重量は、６００±４５０ｍｇ、より好ましくは６００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは６００±２００ｍｇ、またより好ましくは６００±１５０ｍｇ、最も好ましくは６００±１００ｍｇ、特に６００±５０ｍｇの範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、剤形の全重量は、７００±４５０ｍｇ、より好ましくは７００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは７００±２００ｍｇ、またより好ましくは７００±１５０ｍｇ、最も好ましくは７００±１００ｍｇ、特に７００±５０ｍｇの範囲内である。また別の好ましい実施形態では、剤形の全重量は、８００±４５０ｍｇ、より好ましくは８００±３００ｍｇ、さらにより好ましくは８００±２００ｍｇ、またより好ましくは８００±１５０ｍｇ、最も好ましくは８００±１００ｍｇ、特に８００±５０ｍｇの範囲内である。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、好ましくは例えば、１１ｍｍまたは１３ｍｍの直径を有する円形剤形である。この実施形態の剤形は、好ましくは１ｍｍ〜３０ｍｍの範囲、特に２ｍｍ〜２５ｍｍの範囲、より特に５ｍｍ〜２３ｍｍ、なおより特に７ｍｍ〜１３ｍｍの直径；及び１．０ｍｍ〜１２ｍｍの範囲、特に２．０ｍｍ〜１０ｍｍの範囲、なおより特に３．０ｍｍ〜９．０ｍｍ、なおさらに特に４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの厚さを有する。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は好ましくは、例えば、１７ｍｍの長さ及び例えば、７ｍｍの幅を有する長円形剤形である。好ましい実施形態では、本発明による剤形は、例えば、２２ｍｍの長さ及び例えば、７ｍｍの幅；または２３ｍｍの長さ及び７ｍｍ幅を有し；これらの実施形態は、カプセル剤で特に好ましい。この実施形態の剤形は、好ましくは１ｍｍ〜３０ｍｍ、特に２ｍｍ〜２５ｍｍの範囲、より特に５ｍｍ〜２３ｍｍ、なおより特に７ｍｍ〜２０ｍｍの長手方向伸長（縦伸長）；１ｍｍ〜３０ｍｍの範囲、特に２ｍｍ〜２５ｍｍの範囲、より特に５ｍｍ〜２３ｍｍ、なおより特に７ｍｍ〜１３ｍｍの幅；及び１．０ｍｍ〜１２ｍｍの範囲、特に２．０ｍｍ〜１０ｍｍ、なおより特に３．０ｍｍ〜９．０ｍｍ、なおさらに特に４．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲の厚さを有する。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、フィルムコーティングされていない。
別の好ましい実施形態では、従来のコーティングを部分的に、または全体に備えた本発明による剤形を提供する。本発明による剤形は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切なコーティング材料は、例えば、商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｇｌｏｓ（登録商標）、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という商標名で市販されている。
適切な材料の例には、セルロースエステル及びセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ポリ（メタ）アクリラート、例えば、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリラートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリラートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタート；及び天然のフィルム形成物質が包含される。
特に好ましい一実施形態では、コーティングは、水溶性である。好ましい一実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールをベースとし、追加的に、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０、及び／または顔料を含有してよい。別の好ましい実施形態では、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは３〜１５ｍＰａｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０タイプをベースとする。
コーティングは、胃液に対して抵抗性であり、放出環境のｐＨ値に応じて溶解し得る。このコーティングを用いて、本発明による剤形が、溶解せずに胃を通過し、活性化合物が小腸でのみ放出されることを保証することが可能である。胃液に対して抵抗性であるコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。
コーティングは、剤形の審美的印象及び／または味覚、ならびにそれを嚥下することができる容易性を改善するために適用することもできる。本発明による剤形のコーティングは、他の目的、例えば、安定性及び貯蔵寿命の改善にも役立ち得る。適切なコーティング製剤は、膜形成ポリマー、例えば、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、ヒプロメロースなど、可塑剤、例えば、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、乳白剤、例えば、二酸化チタンなど、及び膜平滑剤（ｆｉｌｍ ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）、例えば、タルクなどを含む。適切なコーティング溶媒は、水、さらには、有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。本発明によるコーティングされた剤形は好ましくは、初めに、核を作成し、その後、従来の技術、例えば、コーティングパン内でのコーティングを使用して、前記核をコーティングすることによって調製される。
本発明による剤形を投与することができる対象は、特に限定されない。好ましくは対象は、動物、より好ましくはヒトである。
本発明によるタンパレジスタント剤形は、薬理学的活性成分ａを含む粒子（複数可）Ａを含む。好ましくは、粒子（複数可）Ａは、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ａの全量を含有する、すなわち、本発明による剤形は好ましくは、薬理学的活性成分ａを、粒子（複数可）Ａの外側に含有しない。粒子（複数可）Ａは、少なくとも薬理学的活性成分ａ、及び好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスを含有する。しかしながら好ましくは、粒子（複数可）Ａは、崩壊剤、抗酸化剤、及び可塑剤などの追加の医薬品添加剤を含有する。薬理学的活性成分ａは、好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックス中に包埋されている、好ましくは分散されている。
薬理学的活性成分ａは、特に限定されない。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）Ａ及び剤形はそれぞれ、薬理学的活性成分ｂの他に、１種のみの薬理学的活性成分ａを含有する。別の好ましい実施形態では、粒子（複数可）Ａ及び剤形は、それぞれ、薬理学的活性成分ｂの他に、２種以上の薬理学的活性成分ａの組合せを含有する。
好ましくは薬理学的活性成分ａは、乱用される可能性を有する活性成分である。乱用される可能性を有する活性成分は、当業者に公知であり、例えば、精神安定薬、刺激薬、バルビツレート、麻薬、オピオイド、またはオピオイド誘導体を含む。
好ましくは薬理学的活性成分ａは、向精神作用を示し、すなわち、向精神効果を有する。
好ましくは薬理学的活性成分ａは、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬、及び他の麻薬からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、オピオイドである。ＡＴＣインデックスによれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに区分される。
別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、刺激薬である。刺激薬は、精神的もしくは物理的機能、またはそれら両方において一時的な改善を誘発する精神活性薬物である。これらの種類の作用の例には、覚醒、運動、及び敏捷性の増強が包含され得る。好ましい刺激薬は、フェニルエチルアミン誘導体である。ＡＴＣインデックスによれば、刺激薬は、種々のクラス及び群、例えば、精神興奮薬、特に精神刺激薬、ＡＤＨＤのために使用される薬剤、及び向知性薬、特に中枢作用性交感神経興奮薬；及び例えば、経鼻製剤、特に全身使用のための経鼻鬱血除去薬、特に交感神経興奮薬に含有される。
下記のオピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬、または他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、すなわち、乱用の可能性を有し、したがって、好ましくはそれぞれ、剤形及び粒子（複数可）Ａ中に含有される：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カシン／Ｄ−ノルシュードエフェドリン、セブラノパドール、クロルジアゼポキシド、クロバザムクロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デクス−アンフェタミン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルホン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール（ｆａｘｅｌａｄｏｌ）、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニール、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、リスデキサンフェタミンジメシラート、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタクワロン、３−メチルフェンタニール、４−メチルフェンタニール、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベルソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、シュードエフェドリン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シス及びトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくはラセミ体として、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、それぞれの場合におけるそれらの対応する誘導体、生理学的に許容される鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマー、及びラセミ体、ならびにそれらの生理学的に許容される誘導体、例えば、エーテル、エステル、またはアミド、ならびに、それぞれの場合におけるそれらの生理学的に許容される化合物、特にそれらの酸または塩基付加塩、及び溶媒和物、例えば塩酸塩。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０、及びセバコイルジナルブフィン（ｓｅｂａｃｏｙｌ ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）エステルからなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドール、及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるオピオイドである。
別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、アンフェタミン、デクス−アンフェタミン、デクス−メチルフェニデート、アトモキセチン、カフェイン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、フェンカンファミン、フェノゾロン、フェネチリン、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、プロリンタン、リスデキサンフェタミン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ニコチン、ペモリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、ジメチルアミルアミン、及びシュードエフェドリンからなる群から選択される刺激薬である。
薬理学的活性成分ａは、生理学的に許容される塩、例えば、生理学的に許容される酸付加塩の形態で存在してよい。
生理学的に許容される酸付加塩は、活性成分の塩基形態を適切な有機及び無機酸で処理することによって好都合に得ることができる酸付加塩形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分を、適切な有機及び無機塩基での処理によって、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。付加塩という用語は、活性成分を形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
薬理学的活性成分ａは、剤形中に、治療有効量で存在する。治療有効量を構成する量は、使用される活性成分、処置を受ける状態、前記状態の重症度、処置を受ける患者、及び投与頻度によって様々である。
剤形中の薬理学的活性成分ａの含有量は、制限されない。投与に適合する薬理学的活性成分ａの用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、なおより好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい一実施形態では、剤形中に含有される薬理学的活性成分ａの全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらにより好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、またより好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
当業者であれば、剤形中に包含される薬理学的活性成分ａの適切な量を容易に決定することができる。例えば、鎮痛薬の場合には、剤形中に存在する薬理学的活性成分ａの全量は、無痛をもたらすために十分な量である。患者に投与される薬理学的活性成分ａの全用量は、薬理学的活性成分ａの性質、患者の体重、疼痛の重症度、投与される他の治療薬の性質などを包含する多数の因子に応じて様々である。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、剤形中に、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、２５０±５ｍｇ、２６０±５ｍｇ、２７０±５ｍｇ、２８０±５ｍｇ、２９０±５ｍｇ、または３００±５ｍｇの量で含有される。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、剤形中に、２．５±１ｍｇ、５．０±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ、２５０±２．５ｍｇ、２５５±２．５ｍｇ、２６０±２．５ｍｇ、または２６５±２．５ｍｇの量で含有される。
特に好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与するために適合されている。この実施形態では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、剤形中に、２５〜１００ｍｇの量で含有される。
特に好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与するために適合されている。この実施形態では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、剤形中に、５〜４０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回投与するために適合されている。この実施形態では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、剤形中に、１０〜８０ｍｇの量で含有される。
別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、剤形は、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与するために適合されている。この実施形態では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、剤形中に、５〜８０ｍｇの量で含有される。オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩は好ましくは、薬理学的活性成分ｂとしてのアセトアモニフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）と組み合わされる。
さらに別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌであり、剤形は、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与するために適合されている。この実施形態では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、剤形中に、２〜５２ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌであり、剤形は、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与するために適合されている。この実施形態では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、剤形中に、４〜１０４ｍｇの量で含有される。
また別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、ヒドロコドン、好ましくはその酒石酸水素塩であり、剤形は、１日１回、１日２回、１日３回、またはより頻繁に投与するために適合されている。この実施形態では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、剤形中に、２．５〜１０ｍｇの量で含有される。ヒドロコドン、好ましくはその酒石酸水素塩は好ましくは、薬理学的活性成分ｂとしてのアセトアミノフェンと組み合わされる。
好ましくは、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて少なくとも０．５重量％である。
好ましくは、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも３．０重量％、さらにより好ましくは少なくとも３．５重量％、またより好ましくは少なくとも４．０重量％、最も好ましくは少なくとも４．５重量％である。
好ましくは、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて、多くても７０重量％、より好ましくは多くても６５重量％、さらにより好ましくは多くても６０重量％、またより好ましくは多くても５５重量％、最も好ましくは多くても５０重量％である。
好ましくは、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらにより好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。
本発明による剤形中に存在する粒子（複数可）Ａは、好ましくは剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて薬理学的活性成分ａ１〜７５重量％、より好ましくは薬理学的活性成分ａ２〜７０重量％、さらにより好ましくは薬理学的活性成分ａ３〜６５重量％を含む。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、それぞれの場合に、剤形の全重量に基づいて０．５０±０．４５重量％、または０．７５±０．７０重量％、または１．００±０．９０重量％、または１．２５±１．２０重量％、または１．５０±１．４０重量％、または１．７５±１．７０重量％、または２．００±１．９０重量％、または２．２５±２．２０重量％、または２．５０±２．４０重量％、または２．７５±２．５０、または３．００±２．８０；より好ましくは０．５０±０．４０重量％、または０．７５±０．６０重量％、または１．００±０．８０重量％、または１．２５±１．１０重量％、または１．５０±１．２５重量％、または１．７５±１．５０重量％、または２．００±１．７５重量％、または２．２５±２．００重量％、または２．５０±２．２５重量％、または２．７５±２．３０、または３．００±２．６０；さらにより好ましくは０．５０±０．３５重量％、または０．７５±０．５０重量％、または１．００±０．７０重量％、または１．２５±１．００重量％、または１．５０±１．１５重量％、または１．７５±１．３０重量％、または２．００±１．５０重量％、または２．２５±１．９０重量％、または２．５０±２．１０重量％または２．７５±２．１０、または３．００±２．４０；またより好ましくは０．５０±０．３０重量％、または０．７５±０．４０重量％、または１．００±０．６０重量％、または１．２５±０．８０重量％、または１．５０±１．００重量％、または１．７５±１．１０重量％、または２．００±１．４０重量％、または２．２５±１．６０重量％、または２．５０±１．８０重量％、または２．７５±１．９０、または３．００±２．２０；なおより好ましくは０．５０±０．２５重量％、または０．７５±０．３０重量％、または１．００±０．５０重量％、または１．２５±０．６０重量％、または１．５０±０．８０重量％、または１．７５±０．９０重量％、または２．００±１．３０重量％、または２．２５±１．４０重量％、または２．５０±１．５０重量％、または２．７５±１．７０、または３．００±２．００；最も好ましくは０．５０±０．２０重量％、または０．７５±０．２５重量％、または１．００±０．４０重量％、または１．２５±０．５０重量％、または１．５０±０．６０重量％、または１．７５±０．７０重量％、または２．００±１．１０重量％、または２．２５±１．２０重量％、または２．５０±１．３０重量％または２．７５±１．５０、または３．００±１．８０；特に０．５０±０．１５重量％、または０．７５±０．２０重量％、または１．００±０．３０重量％、または１．２５±０．４０重量％、または１．５０±０．５０重量％、または１．７５±０．６０重量％、または２．００±０．７０重量％、または２．２５±０．８０重量％、または２．５０±０．９０重量％、または２．７５±１．３０、または３．００±１．６０の範囲内である。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、それぞれの場合に、粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて２．０±１．９重量％、または２．５±２．４重量％、または３．０±２．９重量％、または３．５±３．４重量％、または４．０±３．９重量％、または４．５±４．４重量％、または５．０±４．９重量％、または５．５±５．４重量％、または６．０±５．９重量％；より好ましくは２．０±１．７重量％、または２．５±２．２重量％、または３．０±２．６重量％、または３．５±３．１重量％、または４．０±３．５重量％、または４．５±４．０重量％、または５．０±４．４重量％、または５．５±４．９重量％、または６．０±５．３重量％、または６．５±５．８重量％、または７．０±６．３重量％、または７．５±６．９重量％、または８．０±７．４重量％；さらにより好ましくは２．０±１．５重量％、または２．５±２．０重量％、または３．０±２．３重量％、または３．５±２．８重量％、または４．０±３．１重量％、または４．５±３．６重量％、または５．０±３．９重量％、または５．５±４．４重量％、または６．０±４．７重量％、または６．５±５．２重量％、または７．０±５．８重量％、または７．５±６．２重量％、または８．０±６．８重量％；またより好ましくは２．０±１．３重量％、または２．５±１．８重量％、または３．０±２．０重量％、または３．５±２．５重量％、または４．０±２．７重量％、または４．５±３．２重量％、または５．０±３．４重量％、または５．５±３．９重量％、または６．０±４．１重量％、または６．５±４．７重量％、または７．０±５．２重量％、または７．５±５．７重量％、または８．０±６．２重量％；なおより好ましくは２．０±１．１重量％、または２．５±１．６重量％、または３．０±１．７重量％、または３．５±２．２重量％、または４．０±２．４重量％、または４．５±２．８重量％、または５．０±２．９重量％、または５．５±３．４重量％、または６．０±３．５重量％、または６．５±４．２重量％、または７．０±４．７重量％、または７．５±５．２重量％、または８．０±５．７重量％；最も好ましくは２．０±０．９重量％、または２．５±１．４重量％、または３．０±１．４重量％、または３．５±１．９重量％、または４．０±２．１重量％、または４．５±２．４重量％、または５．０±２．４重量％、または５．５±２．９重量％、または６．０±２．９重量％、または６．５±３．２重量％、または７．０±３．７重量％、または７．５±４．２重量％、または８．０±４．７重量％；特に２．０±０．７重量％、または２．５±１．２重量％、または３．０±１．１重量％、または３．５±１．６重量％、または４．０±１．８重量％、または４．５±２．０重量％、または５．０±１．９重量％、または５．５±２．４重量％、または６．０±２．３重量％、または６．５±２．７重量％、または７．０±３．２重量％、または７．５±３．７重量％、または８．０±４．２重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて１０±６重量％、より好ましくは１０±５重量％、さらにより好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて１５±６重量％、より好ましくは１５±５重量％、さらにより好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらにより好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内である。また別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて２５±６重量％、より好ましくは２５±５重量％、さらにより好ましくは２５±４重量％、最も好ましくは２５±３重量％、特に２５±２重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて３０±６重量％、より好ましくは３０±５重量％、さらにより好ましくは３０±４重量％、最も好ましくは３０±３重量％、特に３０±２重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、さらにより好ましくは３５±２０重量％、またより好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて４５±３０重量％、より好ましくは４５±２５重量％、さらにより好ましくは４５±２０重量％、またより好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて５５±３０重量％、より好ましくは５５±２５重量％、さらにより好ましくは５５±２０重量％、またより好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。
本発明による剤形の製剤中に包含される薬理学的活性成分ａは、好ましくは５００ミクロン未満、さらにより好ましくは３００ミクロン未満、またより好ましくは２００または１００ミクロン未満の平均粒径を有する。平均粒径に下限はなく、例えば、５０ミクロンであってよい。薬理学的活性成分ａ（及びｂ）の粒径は、当技術分野で従来の任意の技術、例えば、レーザー光散乱、ふるい分析、光学顕微鏡法、または画像分析によって決定してよい。一般的に言って、薬理学的活性成分ａ粒子の最大寸法は、粒子（複数可）Ａのサイズ未満（例えば、粒子（複数可）Ａの最小寸法未満）であることが好ましい。
当業者は、ｔ１／２、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及び生物学的利用能などの薬物動態パラメーターを決定する方法を知っている。説明の目的で、３−（２−ジメチルアミノメチルシクロヘキシル）フェノールの血漿中濃度から決定され得る薬物動態パラメーターは、下記のとおり定義する：
Figure 2018515456
上記パラメーターは、それぞれの場合に、すべての調査患者／試験対象での個々の値の平均値として述べられる。
当業者は、活性成分の薬物動態パラメーターを、血漿中の活性成分の測定濃度から算出し得る方法を知っている。これに関連して、例えば、Ｗｉｌｌｉ Ｃａｗｅｌｌｏ （ｅｄ．）Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ−ｆｒｅｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｓｈａｋｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａａｃｈｅｎ（１９９９）が参照され得る。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、タペンタドールまたはその生理学的に許容される塩、例えば、塩酸塩である。好ましくは、本発明による剤形は、少なくとも２２％、より好ましくは少なくとも２４％、さらにより好ましくは少なくとも２６％、またより好ましくは少なくとも２８％、最も好ましくは少なくとも３０％、特に少なくとも３２％のタペンタドールの平均絶対生物学的利用能をもたらす。タペンタドールのＴｍａｘは、好ましくは１．２５±１．２０時間、より好ましくは１．２５±１．００時間、さらにより好ましくは１．２５±０．８０時間、またより好ましくは１．２５±０．６０時間、最も好ましくは１．２５±０．４０時間、特に１．２５±０．２０時間の範囲内である。タペンタドールのｔ１／２は、好ましくは４．０±２．８時間、より好ましくは４．０±２．４時間、さらにより好ましくは４．０±２．０時間、またより好ましくは４．０±１．６時間、最も好ましくは４．０±１．２時間、特に４．０±０．８時間の範囲内である。好ましくはタペンタドール１００ｍｇの用量に対して正規化された場合に、タペンタドールのＣｍａｘは、好ましくは９０±８５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは９０±７５ｎｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは９０±６５ｎｇ／ｍＬ、またより好ましくは９０±５５ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは９０±４５ｎｇ／ｍＬ、特に９０±３５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；かつ／またはタペンタドールのＡＵＣは、好ましくは４２０±４００ｎｇ／ｍＬ・時間、より好ましくは４２０±３５０ｎｇ／ｍＬ・時間、さらにより好ましくは４２０±３００ｎｇ／ｍＬ・時間、またより好ましくは４２０±２５０ｎｇ／ｍＬ・時間、最も好ましくは４２０±２００ｎｇ／ｍＬ・時間、特に４２０±１５０ｎｇ／ｍＬ・時間の範囲内である。
別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、オキシコドンまたはその生理学的に許容される塩、例えば、塩酸塩である。好ましくは、本発明による剤形は、少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、またより好ましくは少なくとも５５％、最も好ましくは少なくとも６０％、特に少なくとも７０％のオキシコドンの平均絶対生物学的利用能をもたらす。オキシコドンのＴｍａｘは、好ましくは２．６±２．５時間、より好ましくは２．６±２．０時間、さらにより好ましくは２．６±１．８時間、またより好ましくは２．６±０．１．６時間、最も好ましくは２．６±１．４時間、特に２．６±１．２時間の範囲内である。オキシコドンのｔ１／２は、好ましくは３．８±３．５時間、より好ましくは３．８±３．０時間、さらにより好ましくは３．８±２．５時間、またより好ましくは３．８±２．０時間、最も好ましくは３．８±１．５時間、特に３．８±１．０時間の範囲内である。好ましくはオキシコドン３０ｍｇの用量に対して正規化された場合に、オキシコドンのＣｍａｘは、好ましくは４０±３５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは４０±３０ｎｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは４０±２５ｎｇ／ｍＬ、またより好ましくは４０±２０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは４０±１５ｎｇ／ｍＬ、特に４０±１０ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；かつ／またはオキシコドンのＡＵＣは、好ましくは２７０±２５０ｎｇ／ｍＬ・時間、より好ましくは２７０±２００ｎｇ／ｍＬ・時間、さらにより好ましくは２７０±１５０ｎｇ／ｍＬ・時間、またより好ましくは２７０±１００ｎｇ／ｍＬ・時間、最も好ましくは２７０±７５ｎｇ／ｍＬ・時間、特に２７０±５０ｎｇ／ｍＬ・時間の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩、例えば、酒石酸水素塩である。ヒドロコドンのＴｍａｘは、好ましくは１．３±１．２時間、より好ましくは１．３±１．０時間、さらにより好ましくは１．３±０．８時間、またより好ましくは１．３±０．６時間、最も好ましくは１．３±０．４時間、特に１．３±０．２時間の範囲内である。ヒドロコドンのｔ１／２は、好ましくは３．８±３．５時間、より好ましくは３．８±３．０時間、さらにより好ましくは３．８±２．５時間、またより好ましくは３．８±２．０時間、最も好ましくは３．８±１．５時間、特に３．８±１．０時間の範囲内である。
また別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、モルヒネまたはその生理学的に許容される塩、例えば、硫酸塩である。好ましくは、本発明による剤形は、少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２０％、さらにより好ましくは少なくとも２５％、またより好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、特に少なくとも４０％のモルヒネの平均絶対生物学的利用能をもたらす。モルヒネのＴｍａｘは、好ましくは０．６２５±０．６０時間、より好ましくは０．６２５±０．５０時間、さらにより好ましくは０．６２５±０．４０時間、またより好ましくは０．６２５±０．３０時間、最も好ましくは０．６２５±０．２０時間、特に０．６２５±０．１５時間の範囲内である。好ましくは硫酸モルヒネ３０ｍｇの用量に対して正規化された場合に、モルヒネのＣｍａｘは、好ましくは２５±２０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは２５±１５ｎｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２５±１０ｎｇ／ｍＬ、またより好ましくは２５±５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；かつ／またはモルヒネのＡＵＣは、好ましくは５０±４５ｎｇ／ｍＬ・時間、より好ましくは５０±４０ｎｇ／ｍＬ・時間、さらにより好ましくは５０±３５ｎｇ／ｍＬ・時間、またより好ましくは５０±３０ｎｇ／ｍＬ・時間、最も好ましくは５０±２５ｎｇ／ｍＬ・時間、特に５０±２０ｎｇ／ｍＬ・時間の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、アンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩である。アンフェタミンのＴｍａｘは、好ましくは１．７±１．２時間、より好ましくは１．７±１．０時間、さらにより好ましくは１．７±０．８時間、またより好ましくは１．７±０．６時間、最も好ましくは１．７±０．４時間、特に１．７±０．２時間の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ａは、デクス−アンフェタミンまたはその生理学的に許容される塩、例えば、硫酸塩である。デクス−アンフェタミンのＴｍａｘは、好ましくは３．０±２．９時間、より好ましくは３．０±２．５時間、さらにより好ましくは３．０±２．１時間、またより好ましくは３．０±１．７時間、最も好ましくは３．０±１．３時間、特に３．０±０．９時間の範囲内である。デクス−アンフェタミンのｔ１／２は、好ましくは１０±６．０時間、より好ましくは１０±５．０時間、さらにより好ましくは１０±４．０時間、またより好ましくは１０±３．０時間、最も好ましくは１０±２．０時間、特に１０±１．０時間の範囲内である。
薬理学的活性成分ｂは、特に限定されない。薬理学的活性成分ｂは、薬理学的活性成分ａとは異なる。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、向精神作用を示さない。
別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］、及び［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
特に好ましい一実施形態では、
（ｉ）薬理学的活性成分ａは、向精神作用を有し；かつ／または
（ｉｉ）薬理学的活性成分ｂは、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］、及び［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
好ましくは、薬理学的活性成分ｂは、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサラート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、アセトアミノフェン（パラセタモール）、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラック、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルファート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、硫酸コンドロイチン、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、アウラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、ブシラミン、それらの生理学的に許容される塩、さらには、それらの混合物からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン、より好ましくはアセトアミノフェンである。
特に好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、薬理学的活性成分ｂは、アセトアミノフェンである。
薬理学的活性成分ｂは、剤形中に、治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理学的活性成分、処置を受ける状態、前記状態の重症度、処置を受ける患者、及び薬理学的活性成分が含有される剤形またはセグメントが即時または遅延性放出のために設計されているかどうかによって様々である。
剤形中の薬理学的活性成分ｂの全量は、制限されない。投与に適合する薬理学的活性成分ｂの全量は、好ましくは０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇまたは０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇまたは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、なおより好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい一実施形態では、剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全量は、１０〜１，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜９００ｍｇ、さらにより好ましくは１００〜８００ｍｇ、またより好ましくは２００〜６００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜５００ｍｇ、特に３００〜４００ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態では、剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１２〜４５０ｍｇ、さらにより好ましくは１４〜４００ｍｇ、またより好ましくは１６〜３７５ｍｇ、最も好ましくは１８〜３５０ｍｇ、特に２０〜３２５ｍｇの範囲内である。
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、剤形中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ、または２５０±５ｍｇの量で含有される。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ、または２５０±２．５ｍｇの量で含有される。さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、剤形中に、２５０±１０ｍｇ、２７５±１０ｍｇ、３００±１０ｍｇ、３２５±１０ｍｇ、３５０±１０ｍｇ、３７５±１０ｍｇ、４００±１０ｍｇ、４２５±１０ｍｇ、４５０±１０ｍｇ、４７５±１０ｍｇ、５００±１０ｍｇ、５２５±１０ｍｇ、５５０±１０ｍｇ、５７５±１０ｍｇ、または６００±１０ｍｇの量で含有される。
薬理学的活性成分ｂの全含有率は、剤形の全重量に基づいて好ましくは約０．０１重量％〜約９５重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約８０重量％、なおより好ましくは約１．０重量％〜約５０重量％、またより好ましくは約１．５重量％〜約３０重量％、及び最も好ましくは約２．０重量％〜２０重量％の範囲である。
好ましくは、薬理学的活性成分ｂの全含有率は、剤形の全重量に基づいて０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらにより好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有率は、剤形の全重量に基づいて２０±１５重量％、より好ましくは２０±１２重量％、さらにより好ましくは２０±１０重量％、最も好ましくは２０±７重量％、特に２０±５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有率は、剤形の全重量に基づいて３０±１５重量％、より好ましくは３０±１２重量％、さらにより好ましくは３０±１０重量％、最も好ましくは３０±７重量％、特に３０±５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有率は、剤形の全重量に基づいて４０±１５重量％、より好ましくは４０±１２重量％、さらにより好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７重量％、特に４０±５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有率は、剤形の全重量に基づいて５０±１５重量％、より好ましくは５０±１２重量％、さらにより好ましくは５０±１０重量％、最も好ましくは５０±７重量％、特に５０±５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有率は、剤形の全重量に基づいて６０±１５重量％、より好ましくは６０±１２重量％、さらにより好ましくは６０±１０重量％、最も好ましくは６０±７重量％、特に６０±５重量％の範囲内である。
特に好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、アセトアミノフェンである。この実施形態では、アセトアミノフェンは好ましくは、粒子（複数可）Ｂまたは剤形中に、１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、さらにより好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で含有される。
別の特に好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ｂは、イブプロフェンである。この実施形態では、イブプロフェンは好ましくは、粒子（複数可）Ｂまたは剤形中に、１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、さらにより好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で含有される。
本発明による剤形の製剤中に包含される薬理学的活性成分ｂは、好ましくは５００ミクロン未満、さらにより好ましくは３００ミクロン未満、またより好ましくは２００または１００ミクロン未満の平均粒径を有する。平均粒径に下限はなく、例えば、５０ミクロンであってよい。一般的に言って、薬理学的活性成分ｂ粒子の最大寸法は、粒子（複数可）Ａのサイズ未満（例えば、粒子（複数可）Ａの最小寸法未満）であることが好ましい。
薬理学的活性成分ａ及び薬理学的活性成分ｂの好ましい組合せＡ１〜Ａ３６を、本明細書において下記の表においてまとめるが、薬理学的活性成分ａ、さらには、薬理学的活性成分ｂはそれぞれ、その生理学的に許容される塩、特に塩酸塩または酒石酸水素塩も指す：
Figure 2018515456
好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａの全含有量対薬理学的活性成分ｂの全含有量の相対重量比［ａ：ｂ］は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、さらにより好ましくは（６±１）：１、またより好ましくは（５±１）：１、なおより好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特に（２±１）：１の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有量対薬理学的活性成分ａの全含有量の相対重量比［ｂ：ａ］は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、さらにより好ましくは（６±１）：１、またより好ましくは（５±１）：１、なおより好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特には（２±１）：１の範囲内である。
好ましくは、薬理学的活性成分ｂの全含有量対薬理学的活性成分ａの全含有量の相対重量比［ｂ：ａ］は、１０：１〜１５０：１、より好ましくは１０：１〜５０：１、または３０：１〜１４０：１の範囲内である。
本発明による剤形は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、薬理学的活性成分ａ、及び独立に、薬理学的活性成分ｂの、欧州薬局方による急速放出、好ましくは即時放出をもたらす。
別段に表さない限り、すべてのパーセントは、重量％である。
好ましくは、本発明による剤形は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で（ｉ）０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１）６００ｍｌ中７５ｒｐｍで、または（ｉｉ）脱塩水９００ｍｌ中５０ｒｐｍで、３０分（ＵＳＰ装置ＩＩ）後に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ａの少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、さらには、独立に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％が放出されているような放出プロファイルをもたらす。
剤形に適用される場合の「即時放出」という用語は、当業者によって理解され、これは、個々の剤形について構造的関係を有する。この用語は、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）の最新版、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ １０９２、“ＴＨＥ ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ： ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＡＮＤ ＶＡＬＩＤＡＴＩＯＮ”、項目 “ＳＴＵＤＹ ＤＥＳＩＧＮ”、 “Ｔｉｍｅ Ｐｏｉｎｔｓ”において定義されている。即時放出剤形では、その処理の持続時間は典型的には、３０〜６０分であり；大抵の場合に、単一時点の表示で、薬局方の目的には十分である。製品の比較ならびに性能の産業上及び規制上のコンセプトによって、追加の時点が必要とされることがあり、これらは、製品登録または認可のために必要とされることもある。溶解曲線の上昇及びプラトー相を適切に特徴付けるために、十分な数の時点が選択されるべきである。いくつかのＦＤＡガイダンスにおいて引用されるＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍによれば、急速溶解生成物と共に製剤化された高溶解性、高浸透性の薬物が１５分以内に活性薬物物質の８５％以上を放出することを示せれば、それらに対してプロファイル比較を行う必要はない。これらの種類の製品では、ワンポイント試験で十分である。しかしながら、大抵の製品は、このカテゴリーに該当しない。即時放出製品の溶解プロファイルは典型的には、３０〜４５分目で８５％〜１００％に達する漸増を示す。したがって、大抵の即時放出製品では、１５、２０、３０、４５、及び６０分の範囲の溶解時点が通常である。
特に好ましい一実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で（ｉ）０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１）６００ｍｌ中７５ｒｐｍで、または（ｉｉ）脱塩水９００ｍｌ中５０ｒｐｍで欧州薬局方によるバスケット法を使用して７５ｒｐｍで、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での１時間後に、剤形は、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ａの少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、またより好ましくは少なくとも７５％、なおより好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％、及び独立に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、またより好ましくは少なくとも７５％、なおより好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも８５％特に少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％を放出している。
好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、本発明による剤形は、３０分後に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ａの少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、またより好ましくは少なくとも８２％、最も好ましくは少なくとも８４％、特に少なくとも８６％、及び独立に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、またより好ましくは少なくとも８２％、最も好ましくは少なくとも８４％、特に少なくとも８６％を放出している。
好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、本発明による剤形は、１０分後に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ａの少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７３％、さらにより好ましくは少なくとも７６％、またより好ましくは少なくとも７８％、最も好ましくは少なくとも８０％、特に少なくとも８２％、及び独立に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７３％、さらにより好ましくは少なくとも７６％、またより好ましくは少なくとも７８％、最も好ましくは少なくとも８０％、特に少なくとも８２％を放出している。
好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、剤形は、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ａのうち、５分後に少なくとも１０％、１０分後に少なくとも２０％、１５分後に少なくとも３０％、２０分後に少なくとも４０％、３０分後に少なくとも６０％、４０分後に少なくとも７０％、５０分後に少なくとも８０％、６０分後に少なくとも９０％または９９％、及び独立に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ｂのうち、５分後に少なくとも１０％、１０分後に少なくとも２０％、１５分後に少なくとも３０％、２０分後に少なくとも４０％、３０分後に少なくとも６０％、４０分後に少なくとも７０％、５０分後に少なくとも８０％、６０分後に少なくとも９０％または９９％を放出している。
好ましくは、剤形は、０．１Ｍ ＨＣｌ６００ｍｌ中ｐＨ１で、かつ７５ｒｐｍでＵＳＰ装置ＩＩを使用すると、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ａの少なくとも５０重量％；及び／または剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも５０重量％を放出する。
適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ条件は、当業者に公知である。これに関して、例えば、欧州薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルを次の条件下で測定する：シンカーを備えていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、模擬腸管液６００ｍＬ、ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５。好ましい一実施形態では、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに上昇させる。別の好ましい実施形態では、放出プロファイルを、次の条件下で決定する：バスケット法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ６００ｍＬまたはＳＩＦ ｓｐ６００ｍＬ（ｐＨ６．８）または０．１Ｎ ＨＣｌ＋４０％エタノール６００ｍＬ。
薬理学的活性成分ａ及び薬理学的活性成分ｂの放出に独立に当てはまるさらなる好ましい放出プロファイルＢ１〜Ｂ１０を、本明細書において下記の表においてまとめた［すべてのデータは、放出される薬理学的活性成分ａ／ｂの重量％による］：
Figure 2018515456
好ましくは、本発明による剤形の放出プロファイル、薬学的活性成分ａ／ｂ、及び医薬品添加剤は、貯蔵下で、好ましくは密閉容器内で、高温、例えば、４０℃で、３カ月間にわたる貯蔵下で安定している。
放出プロファイルに関連して、「安定している」は、当初放出プロファイルを、貯蔵後の放出プロファイルと比較した場合に、任意の所与の時点で、それらの放出プロファイルが相互に、２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは１０％以下、またより好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下離れていることを意味する。
薬物及び医薬品添加剤に関連して、「安定している」は、その剤形が、医薬製品の貯蔵寿命に関するＥＭＥＡの要件を満たしていることを意味する。
本発明による剤形は、１種を超える薬理学的活性成分ａ及び／または１種を超える薬理学的活性成分ａを含んでよい。
本発明による剤形はまた、１種または複数種の追加の薬理学的活性成分（複数可）ｃを含んでよい。追加の薬理学的活性成分ｃは、乱用されやすくても、または乱用されにくくてもよい。追加の薬理学的活性成分（複数可）ｃは、粒子（複数可）Ａ内に存在してもよいし、または粒子（複数可）Ａの外側に存在してもよい。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、オピオイドアンタゴニストを含有しないが、別の好ましい実施形態では、本発明による剤形、好ましくは粒子（複数可）Ａは、オピオイド（アゴニスト）、さらには、オピオイドアンタゴニストを含む。
いずれの従来のオピオイドアンタゴニストも、例えば、ナルトレキソンもしくはナロキソンまたはそれらの薬学的に許容される塩も存在してよい。その塩を包含するナロキソンが特に好ましい。オピオイドアンタゴニストは、粒子（複数可）Ａ内に、またはマトリックス内に存在してよい。別法では、オピオイドアンタゴニストを、薬理学的活性成分ａとは別の粒子（複数可）Ａにおいて供給してよい。そのような粒子（複数可）Ａの好ましい組成は、薬理学的活性成分ａを含有する粒子（複数可）Ａについて記載した組成と同じである。
本発明による剤形におけるオピオイドアゴニスト対オピオイドアンタゴニストの比は、好ましくは重量で１：１〜３：１、例えば、重量で２：１である。
別の好ましい実施形態では、粒子（複数可）Ａも、剤形も、いずれのオピオイドアンタゴニストも含まない。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、１日１回投与するために適合されている。別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、１日２回投与するために適合されている。さらに別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、１日３回投与するために適合されている。また別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、１日３回よりも頻繁に、例えば、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、または１日８回投与するために適合されている。
本明細書では、「１日２回」は、個々の投与の間の同じか、またはほぼ同じ時間的間隔、すなわち、１２時間毎、または異なる時間的間隔、例えば、８及び１６時間、または１０及び１４時間を意味する。
本明細書では、「１日３回」は、個々の投与の間の同じか、またはほぼ同じ時間的間隔、すなわち、８時間毎、または異なる時間的間隔、例えば、６、６及び１２時間；または７、７及び１０時間を意味する。
好ましくは、本発明による剤形は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、長くても１０分、より好ましくは長くても８分、または長くても６分、または長くても５分、より好ましくは長くても４分、さらにより好ましくは長くても３分、またより好ましくは長くても２．５分、最も好ましくは長くても２分、特に長くても１．５分の、欧州薬局方によって測定される崩壊時間を有する。
タンパレジスタンス、崩壊時間及び薬物放出、薬物負荷、加工性（特に製錠性）、ならびに患者服薬遵守の間に最良の折衷をもたらす経口剤形を設計することができることが、意外にも見い出されている。
タンパレジスタンス及び薬物放出は相互に拮抗する。粒子（複数可）Ａは典型的には、小さくなるほど、薬理学的活性成分ａのより急速な放出を示す一方で、タンパレジスタンスは、乱用、例えば、静脈内投与を効果的に防止するために、粒子（複数可）Ａのある程度の最小サイズを必要とする。粒子（複数可）Ａは、大きくなるほど、経鼻で乱用されるには適さなくなる。粒子（複数可）Ａが小さくなるほど、ゲル形成がより急速に生じる。したがって、最良の折衷を見い出すことによって、一方では薬物放出を、かつ他方ではタンパレジスタンスを最適化することができる。
本発明による剤形は、１個または複数個の粒子（複数可）Ａ、典型的には、多数の粒子Ａを含む。粒子（複数可）Ａは、好ましくはポリアルキレンオキシド及び好ましくはさらなる添加剤を含むポリマーマトリックス中に包埋されている薬理学的活性成分ａを含む。
本明細書では、「粒子」という用語は、例えば、２０℃または室温で、または周囲温度で固体である材料の別個の塊を指す。好ましくは、粒子は、２０℃で固体である。好ましくは、個々の粒子（複数可）Ａは、モノリスである。しかしながら、多数の粒子Ａは、モノリシックではなく、多粒子である。好ましくは、粒子（複数可）Ａが、薬理学的活性成分ａがポリマーマトリックスの非存在下で存在するか、またはポリマーマトリックスが薬理学的活性成分ａの非存在下で存在するいずれのセグメントも含有しないように、薬理学的活性成分ａ及びポリマーマトリックスの構成成分は、粒子（複数可）Ａ中に十分に均一に分散されている。
本発明による剤形が、１個の粒子Ａを含むことは、原則的には可能である。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、複数個の粒子Ａ、より好ましくは多数の粒子Ａを含む。
好ましい一実施形態では、剤形は、少なくとも２個、または少なくとも３個、または少なくとも４個、または少なくとも５個の粒子Ａを含む。好ましくは剤形は、１０個以下、または９個以下、または８個以下、または７個以下の粒子Ａを含む。
別の好ましい実施形態では、粒子Ａの合計数は、２０〜６００個の範囲内である。より好ましくは、剤形は、少なくとも３０個、または少なくとも６０個、または少なくとも９０個、または少なくとも１２０個、または少なくとも１５０個の粒子Ａを含む。好ましくは、剤形は、５００個以下、または４００個以下、または３００個以下、または２００個以下の粒子Ａを含む。
好ましくは、剤形が、１個より多い粒子Ａを含有する場合、個々の粒子Ａは、同じか、または異なるサイズ、形状、及び／または組成であってよい。
好ましい一実施形態では、すべての粒子Ａは、成分の同じ混合物から作製され、かつ／または実質的に、同じサイズ、形状、重量、及び組成である。
別の好ましい実施形態では、粒子Ａは、好ましくはサイズ、形状、重量、組成、放出プロファイル、破壊強度、及び溶媒抽出に対する抵抗性からなる群から選択される少なくとも１つの特性が相互に異なる少なくとも２つ、または少なくとも３つの異なる種類、例えば、粒子Ａ１、粒子Ａ２、及び任意選択で、粒子Ａ３に区分され得る。
粒子（複数可）の含有率に、特に制限はなく、好ましくは、全含有率は、剤形の全重量に基づいて１０重量％〜８０重量％の範囲内である。好ましくは、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて多くても９９重量％、または多くても９８重量％、または多くても９６重量％、または多くても９４重量％、より好ましくは多くても９２重量％、または多くても９０重量％、または多くても８８重量％、または多くても８６重量％、さらにより好ましくは多くても８４重量％、または多くても８２重量％、または多くても８０重量％、または多くても７８重量％、またより好ましくは多くても７６重量％、または多くても７４重量％、または多くても７２重量％、または多くても７０重量％、最も好ましくは多くても６５重量％、または多くても６０重量％、または多くても５５重量％、または多くても５０重量％、特に多くても４５重量％、または多くても４０重量％、または多くても３５重量％、または多くても３０重量％である。
好ましくは、本発明による剤形中の粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて少なくとも２．５重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも３．５重量％または少なくとも４．０重量％；より好ましくは少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも５．５重量％または少なくとも６．０重量％；さらにより好ましくは少なくとも６．５重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも７．５重量％または少なくとも８．０重量％；またより好ましくは少なくとも８．５重量％、少なくとも９．０重量％、少なくとも９．５重量％または少なくとも１０重量％；なおより好ましくは少なくとも１１重量％、少なくとも１２重量％、少なくとも１３重量％または少なくとも１４重量％；最も好ましくは少なくとも１５重量％、少なくとも１７．５重量％、少なくとも２０重量％または少なくとも２２．５重量％；特に少なくとも２５重量％、少なくとも２７．５重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも３５重量％である。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて１０±７．５重量％、より好ましくは１０±５．０重量％、さらにより好ましくは１０±４．０重量％、またより好ましくは１０±３．０重量％、最も好ましくは１０±２．０重量％、特に１０±１．０重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて１５±１２．５重量％、より好ましくは１５±１０重量％、さらにより好ましくは１５±８．０重量％、またより好ましくは１５±６．０重量％、最も好ましくは１５±４．０重量％、特に１５±２．０重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて２０±１７．５重量％、より好ましくは２０±１５重量％、さらにより好ましくは２０±１２．５重量％、またより好ましくは２０±１０重量％、最も好ましくは２０±７．５重量％、特に２０±５重量％の範囲内である。また別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて２５±１７．５重量％、より好ましくは２５±１５重量％、さらにより好ましくは２５±１２．５重量％、またより好ましくは２５±１０重量％、最も好ましくは２５±７．５重量％、特に２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて３０±１７．５重量％、より好ましくは３０±１５重量％、さらにより好ましくは３０±１２．５重量％、またより好ましくは３０±１０重量％、最も好ましくは３０±７．５重量％、特に３０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて３５±１７．５重量％、より好ましくは３５±１５重量％、さらにより好ましくは３５±１２．５重量％、またより好ましくは３５±１０重量％、最も好ましくは３５±７．５重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中での粒子（複数可）Ａの含有率は、剤形の全重量に基づいて４０±１７．５重量％、より好ましくは４０±１５重量％、さらにより好ましくは４０±１２．５重量％、またより好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７．５重量％、特に４０±５重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、薬理学的活性成分ａを含む１個または複数個の粒子（複数可）Ａ、さらには、薬理学的活性成分ｂを含む１個または複数個の粒子（複数可）Ｂを含む。異なる薬理学的活性成分ａ及びｂの他にも、それぞれ、粒子（複数可）Ａ及び粒子（複数可）Ｂは好ましくは、ただし相互に独立に、対応する組成及び特性を有するので、下記では、「粒子（複数可）」は、これらの好ましい実施形態が独立に、粒子（複数可）Ａ、さらには、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂに当てはまることを意味することとする。
粒子（複数可）がフィルムコーティングされている場合、ポリマーマトリックスは、好ましくは剤形の核中に均一に分散されている、すなわち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリマーマトリックスを含有しない。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体が、もちろん、１種または複数種のポリマーを含有してもよいが、それらは好ましくは、核中に含有されるポリマーマトリックスの構成成分とは異なる。
粒子（複数可）の形状は、特に限定されない。粒子（複数可）は好ましくは、加熱溶融押出によって製造されるので、本発明による剤形中に存在する好ましい粒子（複数可）は一般に、円筒の形状である。したがって、そのような粒子（複数可）の直径は、それらの円形断面の直径である。円筒形状は、押出プロセスに起因し、それによると、円形断面の直径は、押出金型の関数であり、円筒の長さは切断長さの関数であり、それに従って材料の押出ストランドが好ましくはほぼ所定の長さに切断される。
本発明による剤形を製造するために円筒状、すなわち、球状粒子（複数可）の適合性は、予期されない。典型的には、アスペクト比が、球状形状の重要な尺度とみなされる。アスペクト比は、最大直径（ｄｍａｘ）及びその直交フェレー径の比として定義される。非球状粒子（複数可）では、アスペクト比は、１超の値を有する。その値が小さくなるほど、粒子（複数可）はより球状になる。１．１未満のアスペクト比は、典型的には、十分と判断されるが、しかしながら、１．２超のアスペクト比は、典型的には従来の剤形の製造には不適切と判断される。本発明者らは、意外にも、本発明による剤形を製造する場合に、１．２超のアスペクト比を有する粒子（複数可）でさえ、問題なく加工することができること、及び球状粒子（複数可）を提供することは必要ないことを見い出している。好ましい一実施形態では、粒子（複数可）のアスペクト比は、高くても１．４０、より好ましくは高くても１．３５、さらにより好ましくは高くても１．３０、またより好ましくは高くても１．２５、なおより好ましくは高くても１．２０、最も好ましくは高くても１．１５、特に高くても１．１０である。別の好ましい実施形態では、粒子（複数可）のアスペクト比は、低くても１．１０、より好ましくは低くても１．１５、さらにより好ましくは低くても１．２０、またより好ましくは低くても１．２５、なおより好ましくは低くても１．３０、最も好ましくは低くても１．３５、特に低くても１．４０である。
粒子（複数可）は、巨視的なサイズであり、典型的には、平均直径は、１００μｍ〜１５００μｍ、好ましくは２００μｍ〜１５００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜１５００μｍ、さらにより好ましくは４００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは５００μｍ〜１５００μｍ、特に６００μｍ〜１５００μｍの範囲内である。
本発明による剤形中の粒子（複数可）は、巨視的なサイズであり、すなわち、典型的には、少なくとも５０μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ、さらにより好ましくは少なくとも１５０μｍまたは少なくとも２００μｍ、またより好ましくは少なくとも２５０μｍまたは少なくとも３００μｍ、最も好ましくは少なくとも４００μｍまたは少なくとも５００μｍ、特に少なくとも５５０μｍ、または少なくとも６００μｍの平均粒子（複数可）サイズを有する。
好ましい粒子（複数可）は、１０００μｍ以下の平均長さ及び平均直径を有する。粒子（複数可）が押出技術によって製造される場合、粒子（複数可）の「長さ」は、押出の方向と平行である粒子（複数可）の寸法である。粒子（複数可）の「直径」は、押出の方向に対して垂直な最大寸法である。
特に好ましい粒子（複数可）は、１０００μｍ未満、より好ましくは８００μｍ未満、さらにより好ましくは６５０μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子（複数可）は、７００μｍ未満、特に６００μｍ未満、さらにより特に５００μｍ未満、例えば、４００μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子（複数可）は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、さらにより好ましくは４５０〜７００μｍ、またより好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば、５００〜６００μｍの範囲の平均直径を有する。さらに好ましい粒子（複数可）は、３００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜５００μｍ、または５００μｍ〜６００μｍ、または６００μｍ〜７００μｍ、または７００μｍ〜８００μｍの平均直径を有する。
本発明による剤形中に存在する好ましい粒子（複数可）は、１０００μｍ未満の平均長さ、好ましくは８００μｍ未満の平均長さ、さらにより好ましくは６５０μｍ未満の平均長さ、例えば、８００μｍ、７００μｍ、６００μｍ、５００μｍ、４００μｍ、または３００μｍの長さを有する。特に好ましい粒子（複数可）は、７００μｍ未満、特に６５０μｍ未満、さらにより特に５５０μｍ未満、例えば、４５０μｍ未満の平均長さを有する。したがって、特に好ましい粒子（複数可）は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、さらにより好ましくは４５０〜７００μｍ、またより好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば、５００〜６００μｍの範囲の平均長さを有する。マイクロ粒子（複数可）の最小平均長さは、切断ステップによって決定され、例えば、５００μｍ、４００μｍ、３００μｍ、または２００μｍであってよい。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）は、（ｉ）１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、さらにより好ましくは１０００±２００μｍ、またより好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍの平均直径；及び／または（ｉｉ）１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、さらにより好ましくは１０００±２００μｍ、またより好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍの平均長さを有する。
粒子（複数可）のサイズは、当技術分野で公知の任意の従来の手順、例えば、レーザー光散乱、ふるい分析、光学顕微鏡法、または画像分析によって決定してよい。
好ましくは、個々の粒子（複数可）は、０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲内の重量を有する。
好ましい実施形態では、個々の粒子（複数可）は、好ましくは１．０±０．９ｍｇ、または１．０±０．８ｍｇ、または１．０±０．７ｍｇ、または１．０±０．６ｍｇ、または１．０±０．５ｍｇ、または１．０±０．４ｍｇ、または１．０±０．３ｍｇ；または１．５±０．９ｍｇ、または１．５±０．８ｍｇ、または１．５±０．７ｍｇ、または１．５±０．６ｍｇ、または１．５±０．５ｍｇ、または１．５±０．４ｍｇ、または１．５±０．３ｍｇ；または２．０±０．９ｍｇ、または２．０±０．８ｍｇ、または２．０±０．７ｍｇ、または２．０±０．６ｍｇ、または２．０±０．５ｍｇ、または２．０±０．４ｍｇ、または２．０±０．３ｍｇ；または２．５±０．９ｍｇ、または２．５±０．８ｍｇ、または２．５±０．７ｍｇ、または２．５±０．６ｍｇ、または２．５±０．５ｍｇ、または２．５±０．４ｍｇ、または２．５±０．３ｍｇ；または３．０±０．９ｍｇ、または３．０±０．８ｍｇ、または３．０±０．７ｍｇ、または３．０±０．６ｍｇ、または３．０±０．５ｍｇ、または３．０±０．４ｍｇ、または３．０±０．３ｍｇの範囲内の重量を有する。
好ましくは、粒子（複数可）Ａは、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の、粒子Ａ全体としての全重量を有する。好ましい実施形態では、粒子（複数可）Ａの全重量は、１８０±１７０ｍｇ、または１８０±１５０ｍｇ、または１８０±１３０ｍｇ、または１８０±１１０ｍｇ、または１８０±９０ｍｇ、または１８０±７０ｍｇ、または１８０±５０ｍｇ、または１８０±３０ｍｇの範囲内である。
好ましくは、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、下記では「ａａｗ」と称される算術平均重量を有し、その場合、前記１個または複数個の粒子（複数可）中に含有される個々の粒子（複数可）の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、またより好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が、ａａｗ±３０％、より好ましくはａａｗ±２５％、さらにより好ましくはａａｗ±２０％、またより好ましくはａａｗ±１５％、最も好ましくはａａｗ±１０％、特にａａｗ±５％の範囲内の個別重量を有する。例えば、本発明による剤形が複数の１００個の粒子を含有し、前記複数の粒子のａａｗが１．００ｍｇであれば、少なくとも７５個の個々の粒子（すなわち、７５％）が、０．７０〜１．３０ｍｇ（１．００ｍｇ±３０％）の範囲内の個別重量を有する。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）は、フィルムコーティングされていない。別の好ましい実施形態では、粒子（複数可）は、フィルムコーティングされている。
本発明による粒子（複数可）に、任意選択で、部分的に、または完全に、従来のコーティングを与えることができる。本発明による粒子（複数可）は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切なコーティング材料は、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という商標名で市販されている。
粒子（複数可）がフィルムコーティングされている場合、乾燥フィルムコーティングの含有率は、粒子（複数可）の全重量に基づいて、好ましくは多くても５重量％、より好ましくは多くても４重量％、さらにより好ましくは多くても３．５重量％、またより好ましくは多くても３重量％、最も好ましくは多くても２．５重量％、特に多くても２重量％である。特に好ましい一実施形態では、剤形の全重量に基づく、かつ／または粒子（複数可）（コーティングされていない出発材料）の全重量に基づく重量上昇率は、３．０〜４．７重量％、より好ましくは３．１〜４．６重量％、さらにより好ましくは３．２〜４．５重量％、またより好ましくは３．３〜４．４重量％、最も好ましくは３．４〜４．３重量％、特に３．５〜４．２重量％の範囲内である。
本発明の好ましい一実施形態では、粒子（複数可）Ａのフィルムコーティングは、薬理学的活性成分ｂの全量またはそのポーションｂＣを含有する。
本発明によるタンパレジスタント剤形は、ポリマーマトリックスを含む１個または複数個の粒子（複数可）Ａを含み、その際、ポリマーマトリックスは、好ましくはポリアルキレンオキシドを、好ましくは剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて少なくとも２５重量％の含有率で含む。任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂも、粒子（複数可）Ａとは独立に、ポリマーマトリックスを含んでよく、その際、ポリマーマトリックスは、好ましくはポリアルキレンオキシドを、好ましくは剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）Ｂの全重量に基づいて少なくとも２５重量％の含有率で含む。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、及びポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーから選択される。ポリエチレンオキシドが好ましい。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷ及びＭηを決定するための適切な方法は、当業者に知られている。Ｍηは、好ましくは流動学的測定によって決定される一方で、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定され得る。
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する１種のポリアルキレンオキシド、または２種、３種、４種、もしくは５種のポリマーなどの異なるポリマー、例えば、化学的性質は同じだが、平均分子量が異なるポリマー、化学的性質は異なるが、平均分子量は同じポリマー、または化学的性質が異なり、さらには分子量が異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含んでよい。
本明細書では、ポリアルキレングリコールは、２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有する一方で、ポリアルキレンオキシドは、２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい一実施形態では、剤形中に含有されるすべてのポリアルキレンオキシドの分子量全体としての重量平均は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する場合に、ポリアルキレングリコールは、あったとしても、好ましくは考慮されない。
ポリアルキレンオキシドを、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルキ）アクリラート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチラート−コ−３−ヒドロキシバレラート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）など；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシナート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択で、修飾された側鎖を含む多糖）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコール及びポリブチレンテレフタラートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、そのコポリマー、そのブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー（登録商標））、ならびに上述のポリマーの少なくとも２種の混合物、または上述の特徴を有する他のポリマーからなる群から選択される１種または複数種の異なるポリマーと組み合わせてよい。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらにより好ましくは２．５±１．０、またより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
ポリアルキレンオキシドは好ましくは、２５℃で、５重量％水溶液中で、モデルＲＶＦ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して測定して、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらにより好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰ；２重量％水溶液で、上述の粘度計（スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して測定して、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰ、もしくは２，０００〜４，０００ｃＰ；または１重量％水溶液で、上述の粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して測定して、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰ、もしくは７，５００〜１０，０００ｃＰの粘度を有する。
本発明による剤形において使用するために適したポリエチレンオキシドは、Ｄｏｗから市販されている。例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ−１２Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ ＮＦ、またはＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０３ＮＦを、本発明による剤形において使用してよい。これらの製品の特性に関する詳細については、例えば、製品仕様書を参照することができる。
好ましくはポリアルキレンオキシドの総含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて２５〜８０重量％、より好ましくは２５〜７５重量％、さらにより好ましくは２５〜７０重量％、またより好ましくは２５〜６５重量％、最も好ましくは３０〜６５重量％、特に３５〜６５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシドの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、さらにより好ましくは少なくとも４０重量％、またより好ましくは少なくとも４５重量％、特に少なくとも５０重量％である。
好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシドの総含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて３５±８重量％、より好ましくは３５±６重量％、最も好ましくは３５±４重量％、特に３５±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの総含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて４０±１２重量％、より好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７重量％、特に４０±３重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの総含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて４５±１６重量％、より好ましくは４５±１２重量％、最も好ましくは４５±８重量％、特に４５±４重量％の範囲内である。また別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの総含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて５０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、特に５０±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシドの総含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。なおさらに好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシドの総含有率は、６０±２０重量％、より好ましくは６０±１５重量％、最も好ましくは６０±１０重量％、特に６０±５重量％の範囲内である。いっそうさらなる好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシドの総含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、及び最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。
好ましくは、ポリアルキレンオキシド対薬理学的活性成分ａの相対重量比は、３０：１〜１：１０、より好ましくは２０：１〜１：１、さらにより好ましくは１５：１〜５：１、またより好ましくは１４：１〜６：１、最も好ましくは１３：１〜７：１、特に１２：１〜８：１の範囲内である。
本発明による剤形は、タンパレジスタントである。
本明細書において使用される場合、「タンパレジスタント」という用語は、乳鉢内での摩砕、またはハンマーを用いての圧潰などの従来の手段による、誤用または乱用に、特に経鼻及び／または静脈内投与に適した形態への変換に対して、好ましくは抵抗性を有する剤形を指す。これに関して、剤形自体は、従来の手段によって圧潰可能であってよい。しかしながら、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）Ａは好ましくは、従来の手段によってさらには粉末化することはできないような機械的特性を示す。同じことが、独立に、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂにも当てはまり得る。粒子（複数可）Ａは巨視的なサイズであり、かつ薬理学的活性成分ａを含有するので、また、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂは独立に、巨視的なサイズであってよく、かつ薬理学的活性成分ｂを含有するので、それらを経鼻投与することはできず、それによって、剤形は、タンパレジスタントになっている。
好ましくは、粒子（複数可）Ａは、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する。好ましくは剤形全体自体は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有さず、すなわち、典型的には、剤形自体、例えば、錠剤またはカプセル剤の破壊強度は、３００Ｎ未満である。
剤形が追加的に、粒子（複数可）Ｂを含有する場合、これらの粒子（複数可）Ｂも、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有してよい。しかしながら、あまり好ましくはないが、本発明は、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂが少なくとも３００Ｎの破壊強度を有さない実施形態も包含する。
好ましくは、粒子（複数可）は、剤形の残りの構成成分から分離された後も、タンパレジスタンスをもたらすようなタンパレジスタントである。したがって、好ましくは粒子（複数可）自体が、それをタンパレジスタントにするために必要なすべての成分を含有する。
好ましくは、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために、剤形を改ざんしようとした場合に、シリンジを用いて残りの部分から分離することができる製剤の液体部分は、可能な限り少なく、好ましくはこれは、元々含有された薬理学的活性成分ａの２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下、さらにより好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を含有する。
同じことが、薬理学的活性成分ｂに当てはまり得る。しかしながら、好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ａは、薬理学的活性成分ｂよりも乱用されやすい。
好ましくは、この特性は、（ｉ）無傷であるか、または手作業で微粉砕されている剤形を、２本のスプーンによって精製水５ｍｌに分配し、（ｉｉ）その液体を沸点まで加熱し、（ｉｉｉ）その液体を、さらなる精製水を添加せずに、カバーされた容器内で、５分間にわたって沸騰させ、（ｉｖ）その熱い液体をシリンジ（タバコフィルターを備えた針２１Ｇ）内に吸引し、（ｖ）シリンジ内の液体に含有される薬理学的活性成分ａ及び／またはｂの量を決定することによって試験される。
さらに、ハンマーまたは乳鉢を用いて剤形を破壊しようとした場合に、粒子（複数可）は、好ましくは相互に接着して、それによって、未処理粒子（複数可）よりもサイズの大きな凝集体及び凝集塊をそれぞれ形成する傾向がある。
好ましくは、タンパレジスタントは、粒子（複数可）の機械的特性に基づき達成されるので、微粉砕は回避されるか、または少なくとも実質的に妨げられる。本発明によれば、微粉砕という用語は、乱用者にとって常に利用可能な従来の手段、例えば、乳棒及び乳鉢、ハンマー、マレット、または力の作用下で粉末化するための他の従来の手段を使用する、粒子（複数可）の粉末化を意味する。したがって、タンパレジスタンスは、好ましくは従来の手段を使用する粒子（複数可）の粉末化を回避するか、または少なくとも実質的に妨げることを意味する。
好ましくは、本発明による粒子（複数可）の機械的特性、特にそれらの破壊強度及び変形性は実質的に、好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスの存在及び空間的分散に依存するが、前記特性を達成するためには、それが単に存在するだけでは、典型的には、十分ではない。剤形を調製するための従来の方法を用いて、薬理学的活性成分ａ／ｂ、ポリアルキレンオキシドなどのポリマーマトリックスの成分、及び任意選択で、さらなる添加剤を単に加工することによっては、本発明による粒子（複数可）の有利な機械的特性は、自動的に達成され得ない。事実、調製のために、常に適切な装置を選択する必要があり、重要な加工パラメーター、特に圧力／力、温度、及び時間を調節する必要がある。したがって、従来の装置を使用するとしても、プロセスプロトコルを通常は、必要な基準を満たすように適合させる必要がある。
一般に、所望の特性を示す粒子（複数可）は、粒子（複数可）の調製中に、
適切な成分を、
適切な量で、
十分な圧力に、
十分な温度で、
十分な期間にわたって、
曝露した場合にのみ、得ることができる。
したがって、使用される装置に関わらず、プロセスプロトコルを、必要とされる基準を満たすように適合させることが必要である。したがって、粒子（複数可）の破壊強度及び変形性は、組成から分離可能である。
本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は好ましくは、少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎ、または少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも８００Ｎ、またより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
例えば、粒子（複数可）が、例えば３００Ｎまたは５００Ｎの特定の破壊強度を示すかどうかを確かめるために、典型的には、前記粒子（複数可）を、それぞれ３００Ｎ及び５００Ｎよりもかなり高い力に掛ける必要はない。したがって、所望の破壊強度に対応する力をやや超えたら、例えばそれぞれ３３０Ｎ及び５５０Ｎの力で、破壊強度試験を通常、停止することができる。
剤形及び粒子（複数可）の「破壊強度」（耐圧潰性）は、当業者に公知である。これに関して、Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ， Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ， ２． Ａｕｆｌａｇｅ， Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ， ２００２； Ｈ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ： Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ， Ｖｏｌ． ２， Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ； ２ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９０；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ； １ ｅｄｉｔｉｏｎを参照することができる。
本明細書では、破壊強度は好ましくは、粒子（複数可）を破損するために必要な力の量と定義される（＝破断力）。したがって、本明細書では、粒子は、破壊される、すなわち、相互に分離される少なくとも２つの独立した部分に破損される場合には、好ましくは、所望の破壊強度を示さない。
しかしながら、別の好ましい実施形態では、測定中に測定された最大力から力が５０％（閾値）減少すれば、粒子は、破壊されたとみなされる（下記を参照されたい）。
本発明による粒子（複数可）は、それらの破壊強度によって、それらが、例えば、乳棒及び乳鉢、ハンマー、マレット、または粉末化のための他の通常の手段、特にこの目的のために開発されたデバイス（錠剤粉砕機）などの従来の手段で、力を適用することによって粉末化することができないことにおいて、剤形中に含有され得る従来の粒子とは区別される。これに関して、「粉末化」は、小さな粒子に細かく砕くことを意味する。粉末化の回避によって事実上、経口または非経口、特に静脈内または経鼻乱用は排除される。
従来の粒子は典型的には、２００Ｎをかなり下回る破壊強度を有する。
従来の円形剤形／粒子の破壊強度は、次の実験式に従って推定され得る：破壊強度［Ｎ］＝１０×剤形／粒子の直径［ｍｍ］。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形剤形／粒子は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とすることになる。しかしながら、そのような粒子、ましてや複数個のそのような粒子を含有する剤形は、嚥下することができない場合がある。上記実験式は好ましくは、従来のものではなく、むしろ特殊である本発明による粒子（複数可）には当てはまらない。
さらに、実際の平均咀嚼力は、２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ． Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ， ２００２， ８１（７）， ４６４−４６８を参照されたい）。これは、２００Ｎをかなり下回る破壊強度を有する従来の粒子が、自然な咀嚼で圧潰され得るのに対して、本発明による粒子（複数可）は好ましくは、圧潰され得ないことを意味する。
なおさらに、９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは、３０ｋｇ超の重力に対応し、すなわち、本発明による粒子（複数可）は好ましくは、粉末化されることなく、３０ｋｇ超の重量に耐えることができる。
剤形の破壊強度を測定する方法は、当業者に公知である。適切なデバイスが市販されている。
例えば、破壊強度（耐圧潰性）は、欧州薬局方５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ」に従って測定することができる。その試験では、規定の条件下で、それぞれ、圧潰によってそれらを破壊するために必要な力によって測定される剤形及び粒子（複数可）の耐圧潰性を決定することが意図されている。装置は、相互に対向する２つのジョーからなり、その一方が、他方に向かって移動する。ジョーの平坦面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの圧潰表面は、平坦であり、かつそれぞれ剤形及び単一粒子との接触帯域よりも広い。装置は、１ニュートンの精度のシステムを使用して、目盛り付けされている。剤形及び粒子はそれぞれ、適用可能であれば、各医薬剤形及び粒子それぞれの測定のために形状、破壊マーク（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び印を、力の適用方向（及び破壊強度が測定されるはずの伸長方向）に対して同じように配列することを考慮して、ジョーの間に配置される。各決定の前に、すべての破片を除去しておくことに注意して、測定はそれぞれ１０個の剤形及び粒子で実施される。結果は、測定された力の平均、最小値、及び最大値で表され、全てニュートンで表される。
破壊強度（破壊力）の同様の記載を、ＵＳＰにおいて見出すことができる。破壊強度を、そこに記載されている方法に従って別法で測定することができ、それには、破壊強度は、剤形及び粒子をそれぞれ特殊な平面において破損する（すなわち、破壊する）ために必要とされる力であると述べられている。剤形及び粒子はそれぞれ一般に、２つのプラテンの間に配置され、そのうちの一方が移動して、剤形及び粒子それぞれに十分な力を適用して、破損をもたらす。従来の円形（環状断面）剤形及び粒子それぞれで、負荷は、それらの直径（時に、直径負荷と称される）にわたって生じ、破損は、平面で生じる。剤形及び粒子それぞれの破壊力は一般に、医薬文献において、硬度と呼ばれるが、この用語の使用は、誤解を招きやすい。材料科学では、硬度という用語は、小型プローブによる貫通または押込に対する表面の抵抗性を指す。圧潰強度という用語も、往々にして、圧縮負荷の適用に対する剤形及び粒子それぞれの抵抗性を説明するために使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を説明するが、剤形及び粒子がそれぞれ、試験中に、実際に圧潰されることを暗示しているものの、多くの場合に、そのようなことはない。
別法では、破壊強度（耐圧潰性）は、ＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することができ、これは、欧州薬局方において記載されている方法の変更形態とみなすことができる。測定に使用される装置は好ましくは、「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」材料試験機であり、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮであり、最大延伸の１１５０ｍｍを有し、１本のカラムと１個のスピンドルが設置され、後部すきまは１００ｍｍであり、試験速度は０．１〜８００ｍｍ／分の間で調節可能であり、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウエアを伴っている。当業者は、試験速度を、例えば、１０ｍｍ／分、２０ｍｍ／分、または例えば４０ｍｍ／分に正確に調節する方法を知っている。測定は、ねじ込み式インサートを有する圧力ピストン、及びシリンダー（直径１０ｍｍ）、Ｆｍａｘ １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、クラス０．５では１０Ｎから、クラス１では２ＮからＩＳＯ７５００−１、ＤＩＮ５５３５０−１８に準じた製造会社の検査証Ｍを有する力変換器を使用して行われ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、試験器の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９であり、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ００５０Ｎ．Ｐ０１であり、心立デバイスの注文番号はＢＯ７００００Ｓ０６である。
ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウエア（ｔｅｓｔＸｐｅｒｔ Ｖ１０．１１）を使用する場合、以下の例証された設定及びパラメーターが有用であることが判明している：ＬＥ位置：クランピング長１５０ｍｍ。ＬＥ速度：５００ｍｍ／分、予備移動後のクランピング長：１９５ｍｍ、予備移動速度：５００ｍｍ／分、予備力制御なし−予備力：予備力１Ｎ、予備力速度１０ｍｍ／分−サンプルデータ：サンプルフォームなし、測定長さ横断距離１０ｍｍ、試験前のインプット不要−試験／試験の終了；試験速度：位置−１０ｍｍ／分に制御、遅延速度シフト：１、力の遮断閾値５０％Ｆｍａｘ、破壊試験に関する力閾値なし、最大長さ変動なし、力上限：６００Ｎ−伸長補正：測定長さの修正なし−試験後アクション：試験後ＬＥを設定、サンプルのアンロードなし−ＴＲＳ：データメモリー：破壊１μｍまでＴＲＳ距離間隔、ＴＲＳ時間的間隔０．１ｓ、ＴＲＳ力間隔１Ｎ−機械；横断距離コントローラー：上部ソフトエンド３５８ｍｍ、下部ソフトエンド１９２ｍｍ−下部試験スペース。上部プレートとａｍｂｏｓの並列配置は保証されるべきである−これらの部分は試験の間またはその後に触れてはならない。試験後、小さい間隙（例えば０．１または０．２ｍｍ）が、試験された粒子と密接に接触した２つのブラケット間になおも存在するはずであり、これが残存する変形した微粒子の厚さを表している。
好ましい一実施形態では、粒子は、類似の形態の少なくとも２つの別々の破片に破損された場合に破壊されたとみなされる。変形した粒子の形態と異なる形態を有する分離した物質、例えば塵は、破壊の定義では、適格な破片とはみなされない
本発明による粒子（複数可）は、好ましくは破壊強度（耐圧潰性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、任意選択で同じく、十分な硬度、耐力、疲労強度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ、圧縮強度及び／または弾性率を、任意選択で、低い温度でも（例えば−２４℃未満、−４０℃未満または液体窒素中でも）を示し、そのために、自然な咀嚼、乳鉢における摩砕、粉砕などによって粉末化することは事実上不可能である。したがって好ましくは、低いまたは非常に低い温度においても、例えば、剤形を、そのもろさを増加させるために初めに、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満の温度まで、または液体窒素中で冷やした場合でさえも、本発明による粒子（複数可）の比較的高い破壊強度は維持される。
本発明による粒子（複数可）は好ましくは、特定の程度の破壊強度によって特徴づけられる。これは、粒子（複数可）が特定の程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、剤形のタンパレジスタントは、必ずしも粒子（複数可）の硬度に依存しない。例えば、その破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さそれぞれによって、粒子（複数可）を好ましくは、例えばハンマーを使用して外力をはたらかせる場合に、例えば可塑的に変形させることができるが、粉末化、すなわち、多数の断片に砕くことはできない。換言すると、本発明による粒子（複数可）は好ましくは、特定の程度の破壊強度によって特徴づけられるが、必ずしも特定の程度の形態安定性によっても特徴づけられるとは限らない。
したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形または塑性流動）粒子を好ましくは前記伸張方向で所望の破壊強度を有するとみなすこととする。
本発明による剤形中に存在する好ましい粒子（複数可）は、当技術分野で現在許容される試験方法によって決定した場合に適切な引張強さを有するものである。さらなる好ましい粒子（複数可）は、本分野の試験方法によって決定されるとおりのヤング率を有するものである。まださらに好ましい粒子（複数可）は、許容される破断点伸びを有するものである。
本発明による粒子（複数可）が増大した破壊強度を有しているか否かに関わらず、本発明による粒子（複数可）は好ましくは、一定程度の変形性を示す。本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は好ましくは、それらが上記のとおりの破壊強度試験を行った場合に、力の変異−変位ダイアグラム（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ−ｄｉａｇｒａｍ）で力の増加、好ましくは安定な増加を、対応する変異が減少すると示すような変形性を有する。
この機械的特性、すなわち個々の粒子（複数可）の変形性は、図１及び２において示されている。
図１は、測定、及び対応する力−変位ダイアグラム（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ−ｄｉａｇｒａｍ）を概略的に図示している。特に図１Ａは、測定の開始時の初期状況を示す。サンプル粒子（２）を、それぞれが粒子（２）の表面と密接に接触する上部ジョー（１ａ）と下部ジョー（１ｂ）の間に配置する。上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の間の初期変位ｄ０は、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の表面と垂直な粒子の伸張に一致する。この時には、力を全く及ぼさず、したがって、下記の力−変位ダイアグラムにグラフは示されない。測定を始める時に、上部ジョーを、下部ジョー（１ｂ）の方向に、好ましくは一定の速度で移動させる。図１Ｂは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の移動によって、力が粒子（２）に及ぼされる状況を示す。その変形性のために、粒子（２）は破損されずに平たくなる。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ１だけ減少した後に、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で、力Ｆ１が測定されることを示している。図１Ｃは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の連続的な移動によって、粒子（２）に及ぼされる力がさらなる変形を引き起こすが、粒子（２）は破損されない状況を示している。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ２だけ減少した後に、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で、力Ｆ２が測定されることを示している。これらの状況下で、粒子（２）は破壊されず（破損されず）、力−変位ダイアグラムにおいて力の実質的に安定な増加が測定される。
対照的に、図２は、本発明による粒子（複数可）のような変形性の程度を有しない従来の比較可能な粒子の測定、及び対応する力−変位ダイアグラムを概略的に示している。図２Ａは、測定の開始時の初期状況を示す。比較可能なサンプル粒子（２）を、それぞれが比較可能な粒子（２）の表面と密接に接触する上部ジョー（１ａ）と下部ジョー（１ｂ）の間に配置する。ジョー（１ａ）と下部ジョー（１ｂ）の間の初期変位ｄ０は、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の表面と垂直な比較可能な微粒子の伸張に一致する。この時には、力を全く及ぼさず、したがって、下記の力−変位ダイアグラムにグラフは示されない。測定を始める時に、上部ジョーを、下部ジョー（１ｂ）の方向に、好ましくは一定の速度で移動させる。図２Ｂは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の移動によって、力が比較可能な粒子（２）に及ぼされる状況を示す。多少の変形性のために、比較可能な粒子（２）は破損されずにわずかに平たくなる。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ１だけ減少した後に、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で、力Ｆ１が測定されることを示している。図２Ｃは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の連続的な移動によって、粒子（２）に及ぼされる力が比較可能な微粒子（２）の突然の破損を引き起こす状況を示している。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ２だけ減少した後に、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で、粒子の破損時に突然下がる力Ｆ２が測定されることを示している。これらの状況下で、粒子（２）は破壊され（破損され）、力−変位ダイアグラムにおいて力の安定な増加は測定されない。力の急な低下（減少）は容易に認識することができ、測定のために定量化する必要はない。力−変位ダイアグラムにおける安定な増加は、ｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で粒子が破壊された時に終了する。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）が、好ましくは少なくとも上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、元々の変位ｄ０の９０％の値（すなわち、ｄ＝０．９・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の８０％の変位ｄ、より好ましくは元々の変位ｄ０の７０％の変位ｄ、さらにより好ましくは元々の変位ｄ０の６０％の変位ｄ、またより好ましくは元々の変位ｄ０の５０％の変位ｄ、なおより好ましくは元々の変位ｄ０の４０％の変位ｄ、最も好ましくは元々の変位ｄ０の３０％の変位ｄ、特に元々の変位ｄ０の２０％の変位ｄ、または元々の変位ｄ０の１５％の変位ｄ、元々の変位ｄ０の１０％の変位ｄまたは元々の変位ｄ０の５％の変位ｄに減少するまで行われた場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、対応する変異が減少すると示すような変形性を有する。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、それらが上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）が、好ましくは少なくとも上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、０．８０ｍｍまたは０．７５ｍｍ、好ましくは０．７０ｍｍまたは０．６５ｍｍ、より好ましくは０．６０ｍｍまたは０．５５ｍｍ、さらにより好ましくは０．５０ｍｍまたは０．４５ｍｍ、またより好ましくは０．４０ｍｍまたは０．３５ｍｍ、なおより好ましくは０．３０ｍｍまたは０．２５ｍｍ、最も好ましくは０．２０ｍｍまたは０．１５ｍｍ、特に０．１０または０．０５ｍｍに減少するまで行われた場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、対応する変異が減少すると示すような変形性を有する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）が、少なくとも上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、元々の変位ｄ０の５０％（すなわち、ｄ＝ｄ０／２）に減少するまで行われた場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、対応する変異が減少すると示すような変形性を有するが、前記の変位（ｄ＝ｄ０／２）で測定される力は、少なくとも２５Ｎまたは少なくとも５０Ｎ、好ましくは少なくとも７５Ｎまたは少なくとも１００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも１５０Ｎまたは少なくとも２００Ｎ、またより好ましくは少なくとも２５０Ｎまたは少なくとも３００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも３５０Ｎまたは少なくとも４００Ｎ、最も好ましくは少なくとも４５０Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、特に少なくとも６２５Ｎ、または少なくとも７５０Ｎ、または少なくとも８７５Ｎ、または少なくとも１０００Ｎ、または少なくとも１２５０Ｎ、または少なくとも１５００Ｎである。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）が、少なくとも上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、少なくとも０．１ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．３ｍｍ、またより好ましくは少なくとも０．４ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも０．５ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６ｍｍ、特に少なくとも０．７ｍｍ減少するまで行われた場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、対応する変異が減少すると示すような変形性を有するが、前記の変位で測定される力は、５．０Ｎ〜２５０Ｎ、より好ましくは７．５Ｎ〜２２５Ｎ、さらにより好ましくは１０Ｎ〜２００Ｎ、またより好ましくは１５Ｎ〜１７５Ｎ、なおより好ましくは２０Ｎ〜１５０Ｎ、最も好ましくは２５Ｎ〜１２５Ｎ、特に３０Ｎ〜１００Ｎの範囲内である。
また別の実施形態では、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎ、または６００Ｎの一定の力を、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果、前記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで受ける場合に、破損されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、元々の変位ｄ０の多くても９０％（すなわち、ｄ≦０．９・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０のの多くても８０％（すなわち、ｄ≦０．８・ｄ０）、より好ましくは元々の変位ｄ０の多くても７０％（すなわち、ｄ≦０．７・ｄ０）、さらにより好ましくは元々の変位ｄ０の多くても６０％（すなわち、ｄ≦０．６・ｄ０）、またより好ましくは元々の変位ｄ０の多くても５０％（すなわち、ｄ≦０．５・ｄ０）、なおより好ましくは元々の変位ｄ０の多くても４０％（すなわち、ｄ≦０．４・ｄ０）、最も好ましくは元々の変位ｄ０の多くても３０％（すなわち、ｄ≦０．３・ｄ０）、特に元々の変位ｄ０の多くても２０％（すなわち、ｄ≦０．２・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の多くても１５％（すなわち、ｄ≦０．１５・ｄ０）、元々の変位ｄ０の多くても１０％（すなわち、ｄ≦０．１・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の多くても５％（すなわち、ｄ≦０．０５・ｄ０）である。
好ましくは、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、それらが上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎ、または６００Ｎの一定の力を、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果、前記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで受ける場合に、破損されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、多くても０．８０ｍｍまたは多くても０．７５ｍｍ、好ましくは多くても０．７０ｍｍまたは多くても０．６５ｍｍ、より好ましくは多くても０．６０ｍｍまたは多くても０．５５ｍｍ、さらにより好ましくは多くても０．５０ｍｍまたは多くても０．４５ｍｍ、またより好ましくは多くても０．４０ｍｍまたは多くても０．３５ｍｍ、なおより好ましくは多くても０．３０ｍｍまたは多くても０．２５ｍｍ、最も好ましくは多くても０．２０ｍｍまたは多くても０．１５ｍｍ、特に多くても０．１０または多くても０．０５ｍｍである。
別の実施形態では、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎ、または６００Ｎの一定の力を、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果、前記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで受ける場合に、破損されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、元々の変位ｄ０の少なくとも５％（すなわち、ｄ≧０．０５・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも１０％（すなわち、ｄ≧０．１・ｄ０）、より好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも１５％（すなわち、ｄ≧０．１５・ｄ０）、さらにより好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも２０％（すなわち、ｄ≧０．２・ｄ０）、またより好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも３０％（すなわち、ｄ≧０．３・ｄ０）、なおより好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも４０％（すなわち、ｄ≧０．４・ｄ０）、最も好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも５０％（すなわち、ｄ≧０．５・ｄ０）、特に元々の変位ｄ０の少なくとも６０％（すなわち、ｄ≧０．６・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の少なくとも７０％（すなわち、ｄ≧０．７・ｄ０）、元々の変位ｄ０の少なくとも８０％（すなわち、ｄ≧０．８・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の少なくとも９０％（すなわち、ｄ≧０．９・ｄ０）である。
好ましくは、本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）は、上記のとおりの破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５」の材料試験装置、一定速度）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎ、または６００Ｎの一定の力を、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果、前記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで受ける場合に、破損されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）及び下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、少なくとも０．０５ｍｍまたは少なくとも０．１０ｍｍ、好ましくは少なくとも０．１５ｍｍまたは少なくとも０．２０ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２５ｍｍまたは少なくとも０．３０ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも０．３５ｍｍまたは少なくとも０．４０ｍｍ、またより好ましくは少なくとも０．４５ｍｍまたは少なくとも０．５０ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも０．５５ｍｍまたは少なくとも０．６０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６５ｍｍまたは少なくとも０．７０ｍｍ、特に少なくとも０．７５または少なくとも０．８０ｍｍである。
本発明による剤形は、好ましくは薬理学的活性成分ａに対するアンタゴニスト、好ましくは向精神物質に対するアンタゴニスト、特にオピオイドに対するアンタゴニストを含有しない。所与の薬理学的活性成分ａに適したアンタゴニストは、当業者に公知であり、そのままで、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合に、対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在してよい。本発明による剤形は好ましくは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィン、またはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群のうちから選択されるアンタゴニストを好ましくは、それぞれの場合に任意選択で、対応する生理学的に許容される化合物、特に塩基、塩、または溶媒和物の形態で含有せず；神経遮断薬、例えば、ハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン、及びブロムペリドールを含む群のうちから選択される化合物を含有しない。
さらに、本発明による剤形は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用有効量は、米国特許出願公開第２００３／００６４０９９Ａ１号において見出すことができ、対応する開示は、本出願の開示と認められるべきであり、参照として本明細書に組み込まれる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ペパーミント油、ユーカリ油、クヘントウ油、メントール、果実香気物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツもしくはこれらの混合物の香気物質、及び／または安息香酸デナトニウム（ｄｅｎａｔｏｎｉｕｍ ｂｅｎｚｏａｔｅ）である。
したがって、本発明による剤形は好ましくは、薬理学的活性成分ａのアンタゴニストも、苦味物質も含有しない。
特に好ましい実施形態では、本発明による剤形は、
合計数が２０〜６００個の範囲内であり；かつ／または
成分の実質的に同じ混合物から作製されていて；かつ／または
実質的に同じサイズ、形状、重量、及び組成を有し；かつ／または
円筒形状を有し；かつ／または
実質的に同じ破壊強度を有し；
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し；かつ／または
０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均個別重量を有し；かつ／または
１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有し；かつ／または
全含有率が剤形の全重量に基づいて１０重量％〜８０重量％の範囲内であり；かつ／または
剤形の残りの構成成分から分離された後も、タンパレジスタンスをもたらすようなタンパレジスタントであり；かつ／または
剤形中に含有される薬理学的活性成分ａの全量を含有し；かつ／または
薬理学的活性成分ａの実質的に同じ含有率を有し；かつ／または
実質的に同じｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し；かつ／または
ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での３０分後に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ａの少なくとも８０重量％を放出しており；かつ／または
熱溶融押出によって熱成形されている、多数の粒子Ａを含む。
本発明による剤形は、薬理学的活性成分ｂの少なくとも１ポーションを、粒子（複数可）Ａの外側に粉末の形態で含む。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全量は、粒子（複数可）Ａの外側に粉末の形態で含有される。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全量のポーションｂＰは、粒子（複数可）Ａの外側に粉末の形態で含有されるが、薬理学的活性成分ｂの残りは、本発明による剤形の他の部分に含有される。
薬理学的活性成分ｂの１ポーションが、１個または複数個の粒子（複数可）Ａ中に存在する場合、前記ポーションは、「ポーションｂＡ」と称される。前記ポーションｂＡは、粒子（複数可）Ｂ中に含有されず、粒子（複数可）Ａのコーティング中にも含有されず、粉末の形態でも存在せず、細粒の形態でも存在しない。
薬理学的活性成分ｂの１ポーションが、粒子（複数可）Ａの外側に、１個または複数個の粒子（複数可）Ｂ中に存在する場合、前記ポーションは、「ポーションｂＢ」と称される。前記ポーションｂＢは、粒子（複数可）Ａ中に含有されず、粒子（複数可）Ａのコーティング中にも含有されず、粉末の形態でも存在せず、細粒の形態でも存在しない。
薬理学的活性成分ｂの１ポーションが、粒子（複数可）Ａの外側に、粒子（複数可）Ａのコーティング中に存在する場合、前記ポーションは、「ポーションｂＣ」と称される。前記ポーションｂＣは、粒子（複数可）Ａ中に含有されず、粒子（複数可）Ａ中にも含有されず、粉末の形態でも存在せず、細粒の形態でも存在しない。
薬理学的活性成分ｂの１ポーションが、粒子（複数可）Ａの外側に細粒の形態で存在する場合、前記ポーションは、「ポーションｂＧ」と称される。前記ポーションｂＧは、粒子（複数可）Ａ中に含有されず、粒子（複数可）Ａのコーティング中にも含有されず、粒子（複数可）Ｂ中にも含有されず、粉末の形態でも存在しない。
薬理学的活性成分ｂの１ポーションが、粒子（複数可）Ａの外側に、粉末の形態で存在する場合、前記ポーションは、「ポーションｂＰ」と称される。前記ポーションｂＰは、粒子（複数可）Ａ中に含有されず、粒子（複数可）Ａのコーティング中にも含有されず、粒子（複数可）Ｂ中にも含有されず、細粒の形態でも存在しない。
好ましくは、薬理学的活性成分ｂの全量が、剤形の異なる位置に存在する複数のポーションに分割されている場合、薬理学的活性成分ｂの全量は、好ましくは３つ以下のポーション、より好ましくは２つ以下のポーションに分割されている。
したがって、薬理学的活性成分ｂの全量が、２つのポーションに分割されている場合、ポーションｂＰは、粉末の形態で粒子（複数可）Ａの外側に存在するが、好ましくは粉末の形態で粒子（複数可）Ａの外側に存在しない薬理学的活性成分ｂの残量全体は、ポーションｂＡとして粒子（複数可）Ａ中に、またはポーションｂＢとして粒子（複数可）Ｂ中に、またはポーションｂＣとして粒子（複数可）Ａのコーティング中に、またはポーションｂＧとして粒子（複数可）Ａの外側に細粒の形態で存在する。
好ましくは、ポーションｂＰ対ポーションｂＡの相対重量比、またはポーションｂＰ対ポーションｂＢの相対重量比、またはポーションｂＰ対ポーションｂＣの相対重量比、またはポーションｂＰ対ポーションｂＧの相対重量比は、１００：１〜１：１００、より好ましくは５０：１〜１：５０、さらにより好ましくは１０：１〜１：１０、またより好ましくは５：１〜１：５の範囲内である。
好ましい一実施形態では、ポーションｂＰの重量は、ポーションｂＡの重量よりも大きいか、またはポーションｂＰの重量は、ポーションｂＢの重量よりも大きいか、またはポーションｂＰの重量は、ポーションｂＣの重量よりも大きいか、またはポーションｂＰの重量は、ポーションｂＧの重量よりも大きい。
別の好ましい実施形態では、ポーションｂＡの重量は、ポーションｂＰの重量よりも大きいか、またはポーションｂＢの重量は、ポーションｂＰの重量よりも大きいか、またはポーションｂＣの重量は、ポーションｂＰの重量よりも大きいか、またはポーションｂＧの重量は、ポーションｂＰの重量よりも大きい。
剤形中での薬理学的活性成分ａ及び薬理学的活性成分ｂの特に好ましい分散を、実施形態Ｘ１〜Ｘ２５として、本明細書において下記の表においてまとめる：
Figure 2018515456
本発明によれば、薬理学的活性成分ｂの少なくとも１ポーション（すなわち、ポーションｂＰ）は、粒子（複数可）Ａの外側に粉末の形態で含有される。
本発明による剤形の好ましい一実施形態では、ポーションｂＰは、薬理学的活性成分ｂからなる。
本明細書では、「粉末」は、振盪または傾斜させた場合に、自由流動してもよいが、自由流動するは必要がない多数の非常に微細な粒子から構成される任意の乾燥したバルク固体を指す。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＰの含有率は、少なくとも１０重量％、または少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％、または約１００重量％である。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＰの含有率は、９０重量％以下、または８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下である。
剤形が、薬理学的活性成分ｂの粉末がカプセル中に、粒子（複数可）Ａ及び任意選択で、さらなる成分と一緒にばらばらに含有されているカプセル剤であることが好ましい。
粉末は、薬理学的活性成分ｂの急速放出、好ましくは即時放出をもたらす。好ましくはｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での３０分後に、剤形は、剤形中に粉末の形態で元々含有された薬理学的活性成分ｂ（ポーションｂＰ）の少なくとも８０重量％を放出している。任意選択で存在するポーションｂＡ、ｂＢ及びｂＣと比較すると、粉末は、比較的急速な放出をもたらすことが見出されている。好ましい実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、剤形中に粉末の形態で元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも８０重量％が、２８分後、または２６分後、または２４分後、または２２分後、または２０分後、または１８分後、または１６分後、または１４分後、または１２分後、または１０分後に放出されている。
本発明による剤形の好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰは、粒子（複数可）Ａの外側に粉末の形態で含有されており、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＡ、好ましくは残りは、粒子（複数可）Ａ中に含有されている。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＡの含有率は、少なくとも１０重量％、または少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％、または約１００重量％である。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＡの含有率は、９０重量％以下、または８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下である。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）Ａ中の薬理学的活性成分ｂの含有率は、それぞれの場合に、粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて２．０±１．９重量％、または２．５±２．４重量％、または３．０±２．９重量％、または３．５±３．４重量％、または４．０±３．９重量％、または４．５±４．４重量％、または５．０±４．９重量％、または５．５±５．４重量％、または６．０±５．９重量％；より好ましくは２．０±１．７重量％、または２．５±２．２重量％、または３．０±２．６重量％、または３．５±３．１重量％、または４．０±３．５重量％、または４．５±４．０重量％、または５．０±４．４重量％、または５．５±４．９重量％、または６．０±５．３重量％、または６．５±５．８重量％、または７．０±６．３重量％、または７．５±６．９重量％、または８．０±７．４重量％、または８．５±８．０重量％、または９．０±８．５重量％、または９．５±９．０重量％、または１０±９．５重量％、または１１±１０重量％、または１２±１１重量％、または１３±１２重量％、または１４±１３重量％、または１５±１４重量％；さらにより好ましくは２．０±１．５重量％、または２．５±２．０重量％、または３．０±２．３重量％、または３．５±２．８重量％、または４．０±３．１重量％、または４．５±３．６重量％、または５．０±３．９重量％、または５．５±４．４重量％、または６．０±４．７重量％、または６．５±５．２重量％、または７．０±５．８重量％、または７．５±６．２重量％、または８．０±６．８重量％、または８．５±７．０重量％、または９．０±７．５重量％、または９．５±８．０重量％、または１０±９．０重量％、または１１±９．５重量％、または１２±１０重量％、または１３±１１重量％、または１４±１２重量％、または１５±１３重量％；またより好ましくは２．０±１．３重量％、または２．５±１．８重量％、または３．０±２．０重量％、または３．５±２．５重量％、または４．０±２．７重量％、または４．５±３．２重量％、または５．０±３．４重量％、または５．５±３．９重量％、または６．０±４．１重量％、または６．５±４．７重量％、または７．０±５．２重量％、または７．５±５．７重量％、または８．０±６．２重量％、または８．５±６．０重量％、または９．０±６．５重量％、または９．５±７．０重量％、または１０±８．５重量％、または１１±９重量％、または１２±１０重量％、または１３±１１重量％、または１４±１２重量％、または１５±１３重量％；なおより好ましくは２．０±１．１重量％、または２．５±１．６重量％、または３．０±１．７重量％、または３．５±２．２重量％、または４．０±２．４重量％、または４．５±２．８重量％、または５．０±２．９重量％、または５．５±３．４重量％、または６．０±３．５重量％、または６．５±４．２重量％、または７．０±４．７重量％、または７．５±５．２重量％、または８．０±５．７重量％、または８．５±５．０重量％、または９．０±５．５重量％、または９．５±６．０重量％、または１０±６．５重量％、または１１±８重量％、または１２±９重量％、または１３±１０重量％、または１４±１１重量％、または１５±１２重量％；最も好ましくは２．０±０．９重量％、または２．５±１．４重量％、または３．０±１．４重量％、または３．５±１．９重量％、または４．０±２．１重量％、または４．５±２．４重量％、または５．０±２．４重量％、または５．５±２．９重量％、または６．０±２．９重量％、または６．５±３．２重量％、または７．０±３．７重量％、または７．５±４．２重量％、または８．０±４．７重量％、または８．５±４．０重量％、または９．０±４．５重量％、または９．５±５．０重量％、または１０±５．５重量％、または１１±７重量％、または１２±８重量％、または１３±９重量％、または１４±１０重量％、または１５±１１重量％；特に２．０±０．７重量％、または２．５±１．２重量％、または３．０±１．１重量％、または３．５±１．６重量％、または４．０±１．８重量％、または４．５±２．０重量％、または５．０±１．９重量％、または５．５±２．４重量％、または６．０±２．３重量％、または６．５±２．７重量％、または７．０±３．２重量％、または７．５±３．７重量％、または８．０±４．２重量％、または８．５±２．０重量％、または９．０±２．５重量％、または９．５±３．０重量％、または１０±３．５重量％、または１１±４．０重量％、または１２±５．０重量％、または１３±６．０重量％、または１４±７．０重量％、または１５±８．０重量％の範囲内である。
粒子（複数可）Ａは、薬理学的活性成分ｂの急速放出、好ましくは即時放出をもたらす。好ましくはｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での３０分後に、粒子（複数可）Ａは、粒子（複数可）Ａ（ポーションｂＡ）中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも８０重量％を放出している。
本発明による剤形の好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰは、粒子（複数可）Ａの外側に粉末の形態で含有されており、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＣ、好ましくは残りは、粒子（複数可）Ａのコーティング中に含有されている。
本発明による粒子（複数可）Ａは好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされる。そのようなコーティング組成物は好ましくは、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＣと混合されて、粒子（複数可）Ａの外面に適用される。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＣの含有率は、少なくとも１０重量％、または少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％、または約１００重量％である。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＣの含有率は、９０重量％以下、または８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下である。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）Ａのコーティング中の薬理学的活性成分ｂの含有率は、それぞれの場合に、粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて、または粒子（複数可）Ａのコーティングの全重量に基づいて２．０±１．９重量％、または２．５±２．４重量％、または３．０±２．９重量％、または３．５±３．４重量％、または４．０±３．９重量％、または４．５±４．４重量％、または５．０±４．９重量％、または５．５±５．４重量％、または６．０±５．９重量％；より好ましくは２．０±１．７重量％、または２．５±２．２重量％、または３．０±２．６重量％、または３．５±３．１重量％、または４．０±３．５重量％、または４．５±４．０重量％、または５．０±４．４重量％、または５．５±４．９重量％、または６．０±５．３重量％、または６．５±５．８重量％、または７．０±６．３重量％、または７．５±６．９重量％、または８．０±７．４重量％、または８．５±８．０重量％、または９．０±８．５重量％、または９．５±９．０重量％、または１０±９．５重量％、または１１±１０重量％、または１２±１１重量％、または１３±１２重量％、または１４±１３重量％、または１５±１４重量％；さらにより好ましくは２．０±１．５重量％、または２．５±２．０重量％、または３．０±２．３重量％、または３．５±２．８重量％、または４．０±３．１重量％、または４．５±３．６重量％、または５．０±３．９重量％、または５．５±４．４重量％、または６．０±４．７重量％、または６．５±５．２重量％、または７．０±５．８重量％、または７．５±６．２重量％、または８．０±６．８重量％、または８．５±７．０重量％、または９．０±７．５重量％、または９．５±８．０重量％、または１０±９．０重量％、または１１±９．５重量％、または１２±１０重量％、または１３±１１重量％、または１４±１２重量％、または１５±１３重量％；またより好ましくは２．０±１．３重量％、または２．５±１．８重量％、または３．０±２．０重量％、または３．５±２．５重量％、または４．０±２．７重量％、または４．５±３．２重量％、または５．０±３．４重量％、または５．５±３．９重量％、または６．０±４．１重量％、または６．５±４．７重量％、または７．０±５．２重量％、または７．５±５．７重量％、または８．０±６．２重量％、または８．５±６．０重量％、または９．０±６．５重量％、または９．５±７．０重量％、または１０±８．５重量％、または１１±９重量％、または１２±１０重量％、または１３±１１重量％、または１４±１２重量％、または１５±１３重量％；なおより好ましくは２．０±１．１重量％、または２．５±１．６重量％、または３．０±１．７重量％、または３．５±２．２重量％、または４．０±２．４重量％、または４．５±２．８重量％、または５．０±２．９重量％、または５．５±３．４重量％、または６．０±３．５重量％、または６．５±４．２重量％、または７．０±４．７重量％、または７．５±５．２重量％、または８．０±５．７重量％、または８．５±５．０重量％、または９．０±５．５重量％、または９．５±６．０重量％、または１０±６．５重量％、または１１±８重量％、または１２±９重量％、または１３±１０重量％、または１４±１１重量％、または１５±１２重量％；最も好ましくは２．０±０．９重量％、または２．５±１．４重量％、または３．０±１．４重量％、または３．５±１．９重量％、または４．０±２．１重量％、または４．５±２．４重量％、または５．０±２．４重量％、または５．５±２．９重量％、または６．０±２．９重量％、または６．５±３．２重量％、または７．０±３．７重量％、または７．５±４．２重量％、または８．０±４．７重量％、または８．５±４．０重量％、または９．０±４．５重量％、または９．５±５．０重量％、または１０±５．５重量％、または１１±７重量％、または１２±８重量％、または１３±９重量％、または１４±１０重量％、または１５±１１重量％；特に２．０±０．７重量％、または２．５±１．２重量％、または３．０±１．１重量％、または３．５±１．６重量％、または４．０±１．８重量％、または４．５±２．０重量％、または５．０±１．９重量％、または５．５±２．４重量％、または６．０±２．３重量％、または６．５±２．７重量％、または７．０±３．２重量％、または７．５±３．７重量％、または８．０±４．２重量％、または８．５±２．０重量％、または９．０±２．５重量％、または９．５±３．０重量％、または１０±３．５重量％、または１１±４．０重量％、または１２±５．０重量％、または１３±６．０重量％、または１４±７．０重量％、または１５±８．０重量％の範囲内である。
粒子（複数可）Ａのコーティングは、薬理学的活性成分ｂの急速放出、好ましくは即時放出をもたらす。好ましくはｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での３０分後に、粒子（複数可）Ａのコーティングは、粒子（複数可）Ａのコーティング中に元々含有された薬理学的活性成分ｂ（ポーションｂＣ）の少なくとも８０重量％を放出している。
本発明による剤形の好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰは、粒子（複数可）Ａの外側に粉末の形態で含有され、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＢ、好ましくは残りは、粒子（複数可）Ａとは異なる１個または複数個の粒子（複数可）Ｂ中に含有される。
剤形の粒子（複数可）Ｂは、剤形の粒子（複数可）Ａとは異なる。しかしながら、好ましい一実施形態では、潜在的な乱用者が粒子（複数可）Ａを粒子（複数可）Ｂから手作業で分離することができないように、粒子（複数可）Ｂは、粒子（複数可）Ａとは視覚的に区別不可能である。この実施形態によれば、粒子（複数可）Ａ及び粒子（複数可）Ｂは、実質的に同じサイズ、形状、色、重量、密度、形態、表面外観などを有する。この実施形態は、薬理学的活性成分ａが、薬理学的活性成分ｂよりも乱用されやすい場合に、特に有利である。これらの状況下では、粒子（複数可）Ｂ中に含有されるすべての添加剤は、例えば、溶媒抽出に対する抵抗性に関して剤形のタンパレジスタンス全体に寄与する。潜在的な乱用は、粒子（複数可）Ｂ中に含有されるタンパレジスタント添加剤を、粒子（複数可）Ｂ中に含有される乱用の可能性を有する薬理学的活性成分ａから手作業で分離することができない。
粒子（複数可）Ｂは、薬理学的活性成分ｂの急速放出、好ましくは即時放出をもたらす。好ましくはｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での３０分後に、粒子（複数可）Ｂは、粒子（複数可）Ｂ中に元々含有された薬理学的活性成分ｂ（ポーションｂＢ）の少なくとも８０重量％を放出している。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、１個の粒子Ｂを含む。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形は、複数個の粒子Ｂを含む。好ましくは剤形は、少なくとも２個、または少なくとも３個、または少なくとも４個、または少なくとも５個の粒子Ｂを含む。好ましくは剤形は、１０個以下、または９個以下、または８個以下、または７個以下の粒子Ｂを含む。
好ましくは、剤形が、１個よりも多い粒子Ｂを含有する場合、個々の粒子Ｂは、同じか、または異なるサイズ、形状、及び／または組成を有してよい。好ましくはすべての粒子Ｂは、成分の同じ混合物から作製され、実質的に同じサイズ及び形状及び組成である。
本発明による剤形の粒子（複数可）Ａについて、特に個数、サイズ、形状、剤形中での含有率、構成成分の性質、構成成分の品質、及び機能特性（タンパレジスタンス及び放出プロファイルなど）に関して上述してきたすべての好ましい実施形態は、同様に、かつ独立に、本発明による剤形の粒子（複数可）Ｂにも当てはまり、したがって、本明細書において下記で繰り返さない。しかしながら、薬理学的活性成分ａが、薬理学的活性成分ｂによって置き換えられることとなる。
好ましくは、粒子Ｂは、
その中に薬理学的活性成分ｂのポーションｂＢが包埋されるポリマーマトリックスを含み；かつ／または
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する。
好ましい実施形態では、粒子（複数可）Ｂの含有率は、剤形の全重量に基づいて少なくとも２．５重量％、少なくとも５重量％、少なくとも７．５重量％または少なくとも１０重量％；少なくとも１２．５重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも１７．５重量％または少なくとも２０重量％；少なくとも２２．５重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも２７．５重量％または少なくとも３０重量％；少なくとも３２．５重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも３７．５重量％または少なくとも４０重量％；より好ましくは少なくとも４２．５重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４７．５重量％または少なくとも５０重量％；さらにより好ましくは少なくとも５２．５重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも５７．５重量％または少なくとも６０重量％；またより好ましくは少なくとも６２．５重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも６７．５重量％または少なくとも６０重量％；最も好ましくは少なくとも７２．５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも７７．５重量％または少なくとも７０重量％；特に少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも８７．５重量％または少なくとも９０重量％である。
好ましくは、粒子（複数可）Ｂの含有率は、剤形の全重量に基づいて多くても９０重量％、多くても８７．５重量％、多くても８５重量％、または多くても８２．５重量％；より好ましくは多くても８０重量％、多くても７７．５重量％、多くても７５重量％または多くても７２．５重量％；さらにより好ましくは多くても７０重量％、多くても６７．５重量％、多くても６５重量％または多くても６２．５重量％；またより好ましくは多くても６０重量％、多くても５７．５重量％、多くても５５重量％または多くても５２．５重量％；最も好ましくは多くても５０重量％、多くても４７．５重量％、多くても４５重量％または多くても４２．５重量％；特に多くても４０重量％、多くても３７．５重量％、または多くても３５重量％である。
好ましくは、薬理学的活性成分ｂの全含有量は、粒子（複数可）Ｂの全重量に基づいて０．０１〜９９．９９重量％超、より好ましくは０．１〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５〜９５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有量は、粒子（複数可）Ｂの全重量に基づいて２０±６重量％、３０±６重量％または４０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、３０±５重量％または４０±５重量％、さらにより好ましくは２０±４重量％、３０±４重量％または４０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、３０±３重量％または４０±３重量％特に２０±２重量％、３０±２重量％または４０±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有量は、粒子（複数可）Ｂの全重量に基づいて５０±２０重量％、６０±２０重量％、７０±２０重量％または８０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、６０±１５重量％、７０±１５重量％または８０±１５重量％、さらにより好ましくは５０±１２重量％、６０±１２重量％、７０±１２重量％または８０±１２重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、６０±１０重量％、７０±１０重量％または８０±１０重量％、特に５０±５重量％、６０±５重量％、７０±５重量％または８０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、薬理学的活性成分ｂの全含有率は、粒子（複数可）Ｂの全重量に基づいて９０±１０重量％、より好ましくは９０±８重量％、さらにより好ましくは９０±６重量％、最も好ましくは９０±４重量％特に９０±２重量％の範囲内である。
特に好ましい実施形態では、本発明による剤形は、
合計数が２０〜６００個の範囲内であり；かつ／または
成分の実質的に同じ混合物から作製されていて；かつ／または
実質的に同じサイズ、形状、重量、及び組成を有し；かつ／または
円筒形状を有し；かつ／または
実質的に同じ破壊強度を有し；
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し；かつ／または
０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均個別重量を有し；かつ／または
１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有し；かつ／または
全含有率が剤形の全重量に基づいて１０重量％〜８０重量％の範囲内であり；かつ／または
それらが剤形の残りの構成成分から分離された後も、タンパレジスタンスをもたらすようなタンパレジスタントであり；かつ／または
剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全量を含有し；かつ／または
薬理学的活性成分ｂの実質的に同じ含有率を有し；かつ／または
実質的に同じｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し；かつ／または
ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での３０分後に、剤形中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも８０重量％を放出しており；かつ／または
熱溶融押出によって熱成形されている、多数の粒子（複数可）Ｂを含む。
好ましくは、剤形中での粒子（複数可）Ａ対粒子（複数可）Ｂの相対重量比は、粒子Ａの全重量に、かつ粒子（複数可）Ｂの全重量に基づいて１：１０〜１０：１、より好ましくは１：８〜８：１、さらにより好ましくは１：７〜６：１、なおより好ましくは１：６〜５：１、またより好ましくは１：５〜４：１、最も好ましくは１：４〜３：１、特に１：３〜２：１、または１：２〜１：１である。
本発明による剤形の好ましい一実施形態では、薬理学的活性成分ｂの１ポーションｂＰは、粒子Ａの外側に粉末の形態で含有され、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧ、好ましくは残りは、粒子Ａの外側に細粒の形態で含有される。細粒は、粒子（複数可）Ａ及び任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂも含むばらばらの材料の堆積、例えば、カプセル充填物の形態で、またはその中に粒子（複数可）Ａ及び任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂが包埋される錠剤の外側マトリックス材料を形成してよい圧縮材料として存在してよい。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＧの含有率は、少なくとも１０重量％、または少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％、または約１００重量％である。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形中に含有される薬理学的活性成分ｂの全含有量に対するポーションｂＧの含有率は、９０重量％以下、または８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下である。
細粒は、薬理学的活性成分ｂの急速放出、好ましくは即時放出をもたらす。好ましくはｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下での３０分後に、細粒は、細粒中に元々含有された薬理学的活性成分ｂ（ポーションｂＧ）の少なくとも８０重量％を放出している。任意選択で存在するポーションｂＡ、ｂＢ、及びｂＣと比較すると、細粒は、比較的急速な放出をもたらすことが見出されている。好ましい実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、細粒中に元々含有された薬理学的活性成分ｂの少なくとも８０重量％が、２８分後、または２６分後、または２４分後、または２２分後、または２０分後、または１８分後、または１６分後、または１４分後、または１２分後、または１０分後に放出されている。
好ましい一実施形態では、細粒中の薬理学的活性成分ｂの含有率は、細粒の全重量に基づいて４０．００±３５．００重量％、より好ましくは４０．００±３０．００重量％、さらにより好ましくは４０．００±２５．００重量％、またより好ましくは４０．００±２０．００重量％、なおより好ましくは４０．００±１５．００重量％、最も好ましくは４０．００±１０．００重量％、特に４０．００±５．００重量％の範囲内である。
別の好ましい実施形態では、細粒中の薬理学的活性成分ｂの含有率は、細粒の全重量に基づいて５０．００±３５．００重量％、より好ましくは５０．００±３０．００重量％、さらにより好ましくは５０．００±２５．００重量％、またより好ましくは５０．００±２０．００重量％、なおより好ましくは５０．００±１５．００重量％、最も好ましくは５０．００±１０．００重量％、特に５０．００±５．００重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、細粒中の薬理学的活性成分ｂの含有率は、細粒の全重量に基づいて６０．００±３５．００重量％、より好ましくは６０．００±３０．００重量％、さらにより好ましくは６０．００±２５．００重量％、またより好ましくは６０．００±２０．００重量％、なおより好ましくは６０．００±１５．００重量％、最も好ましくは６０．００±１０．００重量％、特に６０．００±５．００重量％の範囲内である。
また別の好ましい実施形態では、細粒中の薬理学的活性成分ｂの含有率は、細粒の全重量に基づいて７０．００±２８．００重量％、より好ましくは７０．００±２４．００重量％、さらにより好ましくは７０．００±２０．００重量％、またより好ましくは７０．００±１６．００重量％、なおより好ましくは７０．００±１２．００重量％、最も好ましくは７０．００±８．００重量％、特に７０．００±４．００重量％の範囲内である。
好ましくは、本発明による細粒は、糖、例えば、ラクトース、糖アルコール、例えば、マンニトール、またはセルロース及びその誘導体、例えば、微結晶性セルロースなどの増量剤または結合剤を含む。
好ましい一実施形態では、細粒中の増量剤／結合剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて２０．００±１８．００重量％、より好ましくは２０．００±１６．００重量％、さらにより好ましくは２０．００±１４．００重量％、またより好ましくは２０．００±１２．００重量％、なおより好ましくは２０．００±１０．００重量％、最も好ましくは２０．００±７．５０重量％、特に２０．００±５．００重量％の範囲内である。
別の好ましい実施形態では、細粒中の増量剤／結合剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて３０．００±２８．００重量％、より好ましくは３０．００±２４．００重量％、さらにより好ましくは３０．００±２０．００重量％、またより好ましくは３０．００±１６．００重量％、なおより好ましくは３０．００±１２．００重量％、最も好ましくは３０．００±８．００重量％、特に３０．００±４．００重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、細粒中の増量剤／結合剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて４０．００±３５．００重量％、より好ましくは４０．００±３０．００重量％、さらにより好ましくは４０．００±２５．００重量％、またより好ましくは４０．００±２０．００重量％、なおより好ましくは４０．００±１５．００重量％、最も好ましくは４０．００±１０．００重量％、特に４０．００±５．００重量％の範囲内である。
好ましくは、本発明による細粒は、崩壊剤を含む。
適切な崩壊剤は、当業者に公知であり、好ましくは多糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アクリラート、ガス放出物質、及び上述のもののいずれかの混合物からなる群から選択される。
好ましいデンプンには、限定されないが、「標準デンプン」（例えば、天然トウモロコシデンプン）及びα化デンプン（例えば、ｓｔａｒｃｈ １５００）が包含される。
好ましいデンプン誘導体には、限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルデンプンナトリウム、例えば、Ｖｉｖａｓｔａｒ（登録商標））が包含される。
好ましいセルロース誘導体には、限定されないが、クロスカルメロースナトリウム（＝架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；例えば、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標））、カルメロースカルシウム（カルシウムカルボキシメチルセルロース）、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、低置換度カルメロースナトリウム（低置換度カルボキシメチルセルロースナトリウム；平均置換度（ＤＳ）０．２０〜０．４０、Ｍｒ８０，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ９００４−３２−４、Ｅ４６６）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５〜１６％の範囲内のプロピル基の含有率を有する；ＣＡＳ９００４−６４−２）が包含される。
好ましいアクリラートには、限定されないが、カーボポールが包含される。
好ましいポリビニルピロリドンには、限定されないが、クロスポビドン（ＰＶＰ Ｃｌ）が包含される。
好ましいガス放出物質には、限定されないが、炭酸水素ナトリウムが包含される。
好ましい崩壊剤には、限定されないが、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、Ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；ダイズから得られる多糖混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；トウモロコシデンプンまたは前処理トウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ＣＩ）（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）；デンプン及び前処理デンプン、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））、ならびにそれらの混合物が包含される。架橋ポリマー、特に架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）または架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ＣＩ）は、特に好ましい崩壊剤である。
特に好ましい崩壊剤は、
−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、Ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；
−架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；
−アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；
−ダイズから得られる多糖混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；
−デンプン及び前処理デンプン、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））；
−トウモロコシデンプンまたは前処理トウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；
−及び上述のもののいずれかの混合物
からなる群から選択される。
好ましくは、崩壊剤の含有率は、医薬剤形の全重量に基づいて、かつ／または細粒の全重量に基づいて少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１２重量％、さらにより好ましくは少なくとも１４重量％、またより好ましくは少なくとも１５重量％、なおより好ましくは少なくとも１６重量％、最も好ましくは少なくとも１８重量％、特に少なくとも１９重量％である。
好ましい一実施形態では、細粒中の崩壊剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて４．００±３．５０重量％、より好ましくは４．００±３．００重量％、さらにより好ましくは４．００±２．５０重量％、またより好ましくは４．００±２．００重量％、なおより好ましくは４．００±１．５０重量％、最も好ましくは４．００±１．００重量％、特に４．００±３．００重量％の範囲内である。
別の好ましい実施形態では、細粒中の崩壊剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて６．００±５．５０重量％、より好ましくは６．００±５．００重量％、さらにより好ましくは６．００±４．５０重量％、またより好ましくは６．００±４．００重量％、なおより好ましくは６．００±３．５０重量％、最も好ましくは６．００±２．５０重量％、特に６．００±１．５０重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、細粒中の崩壊剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて８．００±７．００重量％、より好ましくは８．００±６．００重量％、さらにより好ましくは８．００±５．００重量％、またより好ましくは８．００±４．００重量％、なおより好ましくは８．００±３．００重量％、最も好ましくは８．００±２．００重量％、特に８．００±１．００重量％の範囲内である。
また別の好ましい実施形態では、細粒中の崩壊剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて１０．００±９．００重量％、より好ましくは１０．００±８．００重量％、さらにより好ましくは１０．００±７．００重量％、またより好ましくは１０．００±６．００重量％、なおより好ましくは１０．００±５．００重量％、最も好ましくは１０．００±４．００重量％、特に１０．００±３．００重量％の範囲内である。
好ましくは、本発明による細粒は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは高分散二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ２００、ＡｅｒｏｓｉｌＣＯＫ８５）を含む。
好ましい一実施形態では、細粒中での滑沢剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて２．００±１．８０重量％、より好ましくは２．００±１．６０重量％、さらにより好ましくは２．００±１．４０重量％、またより好ましくは２．００±１．２０重量％、なおより好ましくは２．００±１．００重量％、最も好ましくは２．００±０．８０重量％、特に２．００±０．６０重量％の範囲内である。
別の好ましい実施形態では、細粒中の滑沢剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて４．００±３．５０重量％、より好ましくは４．００±３．００重量％、さらにより好ましくは４．００±２．５０重量％、またより好ましくは４．００±２．００重量％、なおより好ましくは４．００±１．５０重量％、最も好ましくは４．００±１．００重量％、特に４．００±３．００重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、細粒中の滑沢剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて６．００±５．５０重量％、より好ましくは６．００±５．００重量％、さらにより好ましくは６．００±４．５０重量％、またより好ましくは６．００±４．００重量％、なおより好ましくは６．００±３．５０重量％、最も好ましくは６．００±２．５０重量％、特に６．００±１．５０重量％の範囲内である。
また別の好ましい実施形態では、細粒中の滑沢剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて８．００±７．００重量％、より好ましくは８．００±６．００重量％、さらにより好ましくは８．００±５．００重量％、またより好ましくは８．００±４．００重量％、なおより好ましくは８．００±３．００重量％、最も好ましくは８．００±２．００重量％、特に８．００±１．００重量％の範囲内である。
さらに好ましい一実施形態では、細粒中の滑沢剤の含有率は、細粒の全重量に基づいて１０．００±９．００重量％、より好ましくは１０．００±８．００重量％、さらにより好ましくは１０．００±７．００重量％、またより好ましくは１０．００±６．００重量％、なおより好ましくは１０．００±５．００重量％、最も好ましくは１０．００±４．００重量％、特に１０．００±３．００重量％の範囲内である。
好ましくは、本発明による細粒は、結合剤、例えば、さらなるポリマーなど、好ましくはセルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。好ましい結合剤は、多糖及びそれらの誘導体、例えば、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、及び合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される。好ましい結合剤には、限定されないがが、
−セルロース、例えば、微結晶性セルロース；
−セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）；
−デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはα化デンプン；及び
−合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンが包含される。
好ましい一実施形態では、細粒中での結合剤、好ましくはさらなるポリマーの含有率は、細粒の全重量に基づいて１．５０±１．４０重量％、より好ましくは１．５０±１．２０重量％、さらにより好ましくは１．５０±１．００重量％、またより好ましくは１．５０±０．８０重量％、なおより好ましくは１．５０±０．６０重量％、最も好ましくは１．５０±０．４０重量％、特に１．５０±０．２０重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、粒子（複数可）Ａがマトリックス材料のマトリックス中に含有されている錠剤である。「マトリックス材料」は、粒子（複数可）Ａ及び任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂの「ポリマーマトリックス」と混同されるべきではない。下記では、この好ましい実施形態を、「本発明による好ましい錠剤」と称する。
本発明による好ましい錠剤が粒子（複数可）Ｂを含む場合、粒子（複数可）Ａについて記載される下記の好ましい実施形態は、同様に、かつ独立に、粒子（複数可）Ｂにも当てはまり得る。したがって、下記では、粒子（複数可）Ａ及び任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂの間で特定の区別が必要ない場合には、一般に、「粒子（複数可）」と称されるが、それでも、粒子（複数可）Ａ及び粒子（複数可）Ｂの品質及び量の表示は、相互になお独立していることが示唆されている。
本発明による好ましい錠剤は、異なる形態及び特性、すなわち、粒子（複数可）及びマトリックス材料を有するサブユニットを含み、その際、粒子（複数可）は、不連続相を、マトリックス材料内で形成している。粒子（複数可）は典型的には、マトリックス材料の機械的特性とは異なる機械的特性を有する。好ましくは粒子（複数可）は、マトリックス材料よりも高い機械的強度を有する。本発明による好ましい錠剤内の粒子（複数可）を、Ｘ線、固相核磁気共鳴分光法、ラスタ電子顕微鏡法、テラヘルツ分光法などの従来の手段によって、可視化することができる。
本発明による好ましい錠剤では、粒子（複数可）は、マトリックス材料中に組み込まれる。巨視的観点では、マトリックス材料は好ましくは、連続相を形成していて、その中に、粒子（複数可）が不連続相として包埋される。
好ましくは、マトリックス材料は、均一な凝集塊、好ましくは固体構成成分の均一な混合物であり、その中に、粒子（複数可）が包埋されて、それによって、粒子（複数可）を相互に空間的に分離している。粒子（複数可）の表面が相互に接触するか、または少なくとも非常に近接することは可能であるが、本発明による好ましい錠剤内で、複数の粒子（複数可）が好ましくは単一連続凝集塊とみなされ得ない。
換言すると、本発明による好ましい錠剤は、粒子（複数可）を、その中に薬理学的活性成分ａ、及び好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスが好ましくは均質に含有されている第１の種類の体積要素（複数可）として、かつマトリックス材料を、粒子（複数可）を形成する材料とは異なり、好ましくは薬理学的活性成分ａ／ｂも、ポリマーマトリックス、ポリアルキレンオキシドも含有しないが、任意選択で、ポリエチレンオキシドとは分子量が異なるポリエチレングリコールは含有する第２の種類の体積要素として含む。
薬理学的活性成分のポーションｂＰが粉末の形態で存在する場合、前記粉末は、本発明による好ましい錠剤のマトリックス材料の構成成分である。
薬理学的活性成分のポーションｂＧが細粒の形態で存在する場合、前記細粒は、本発明による好ましい錠剤のマトリックス材料の構成成分である。
本発明による好ましい錠剤におけるマトリックス材料の目的は、崩壊した本発明による好ましい錠剤からの、すなわち、それぞれ、粒子（複数可）Ａからの、かつ任意選択で粒子（複数可）Ｂからの、粒子（複数可）Ａのコーティングからの、細粒からの、かつ粉末からの薬理学的活性成分ａ及びｂの急速な崩壊及びその後の放出を保証することである。したがって、マトリックス材料は好ましくは、それぞれ崩壊及び薬物放出に対して遅延作用を有し得るいずれの添加剤も含有しない。したがって、マトリックス材料は好ましくは、持続性放出製剤においてマトリックス材料として典型的に使用されるいずれのポリマーも含有しない。
本発明による好ましい錠剤は好ましくは、マトリックス材料を、本発明による好ましい錠剤の全重量の１／３超の量で含む。したがって、好ましくはポリアルキレンオキシドを含み、かつ本発明による好ましい錠剤の粒子（複数可）Ａ中に含有されるポリマーマトリックスも好ましくは、マトリックス材料中には含有されない。
好ましくは、本発明による好ましい錠剤の粒子（複数可）Ａ中に含有される薬理学的活性成分ａも好ましくは、マトリックス材料中には含有されない。したがって、好ましい一実施形態では、本発明による好ましい錠剤中に含有される薬理学的活性成分ａの全量は、不連続相をマトリックス材料内で形成している粒子（複数可）Ａ中に存在し；連続相を形成しているマトリックス材料は、いずれの薬理学的活性成分ａも含有しない。
好ましくは、その少なくとも１ポーションが好ましくは粉末として、かつ／または細粒の形態で存在する薬理学的活性成分ｂは、マトリックス材料中に含有される一方で、本発明による好ましい錠剤の圧縮は典型的には、前記粉末及び／または細粒の圧縮を、典型的には、マトリックス材料の他の構成成分と混合した形でもたらしている。
好ましくは、マトリックス材料の含有率は、本発明による好ましい錠剤の全重量に基づいて少なくとも３５重量％、少なくとも３７．５重量％または少なくとも４０重量％；より好ましくは少なくとも４２．５重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４７．５重量％または少なくとも５０重量％；さらにより好ましくは少なくとも５２．５重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも５７．５重量％または少なくとも６０重量％；またより好ましくは少なくとも６２．５重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも６７．５重量％または少なくとも６０重量％；最も好ましくは少なくとも７２．５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも７７．５重量％または少なくとも７０重量％；特に少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも８７．５重量％、または少なくとも９０重量％である。
好ましくは、マトリックス材料の含有率は、本発明による好ましい錠剤の全重量に基づいて多くても９０重量％、多くても８７．５重量％、多くても８５重量％、または多くても８２．５重量％；より好ましくは多くても８０重量％、多くても７７．５重量％、多くても７５重量％または多くても７２．５重量％；さらにより好ましくは多くても７０重量％、多くても６７．５重量％、多くても６５重量％または多くても６２．５重量％；またより好ましくは多くても６０重量％、多くても５７．５重量％、多くても５５重量％または多くても５２．５重量％；最も好ましくは多くても５０重量％、多くても４７．５重量％、多くても４５重量％または多くても４２．５重量％；特に多くても４０重量％、多くても３７．５重量％、または多くても３５重量％である。
好ましい一実施形態では、マトリックス材料の含有率は、本発明による好ましい錠剤の全重量に基づいて４０±５重量％、より好ましくは４０±２．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含有率は、本発明による好ましい錠剤の全重量に基づいて４５±１０重量％、より好ましくは４５±７．５重量％、さらにより好ましくは４５±５重量％、最も好ましくは４５±２．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含有率は、本発明による好ましい錠剤の全重量に基づいて５０±１０重量％、より好ましくは５０±７．５重量％、さらにより好ましくは５０±５重量％、最も好ましくは５０±２．５重量％の範囲内である。また別の好ましい実施形態では、マトリックス材料の含有率は、本発明による好ましい錠剤の全重量に基づいて５５±１０重量％、より好ましくは５５±７．５重量％、さらにより好ましくは５５±５重量％、最も好ましくは５５±２．５重量％の範囲内である。
好ましくは、マトリックス材料は、少なくとも２種の異なる構成成分、より好ましくは少なくとも３種の異なる構成成分の混合物、好ましくは均一な混合物である。好ましい一実施形態では、マトリックス材料のすべての構成成分は、マトリックス材料によって形成される連続相中に、均一に分散されている。
本発明による好ましい錠剤の変異型では、粒子（複数可）Ａは、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂによって、かつ／または任意選択で存在する細粒によって形成される外側マトリックス材料中に組み込まれていてよい。巨視的観点では、粒子（複数可）Ｂによって形成される外側マトリックス材料は好ましくは、その中に粒子（複数可）Ａが包埋される連続相を形成する。
定義の目的では、「外側マトリックス材料」は好ましくは、粒子（複数可）Ｂ及び／または細粒を含むか、またはそれらからなり、したがって、好ましくは薬理学的活性成分ｂ及び任意選択で、既に上記した従来の医薬品添加剤を含む。
好ましくは、外側マトリックス材料は、その中に粒子（複数可）Ａが包埋されている固体構成成分の均一な粉末または凝集塊、好ましくは均一な混合物である。この実施形態によれば、粒子（複数可）Ａは好ましくは、相互に空間的に分離されている。粒子（複数可）Ａの表面が相互に接触するか、または少なくとも非常に近接することは可能であるが、剤形内で、複数の粒子（複数可）Ａが好ましくは単一連続凝集塊とみなされ得ない。
換言すると、粒子（複数可）Ａが粒子（複数可）Ｂ及び／または細粒によって形成されている外側マトリックス材料中に含有されている場合、本発明による剤形は好ましくは、粒子（複数可）Ａを、第１の種類の体積要素として、かつ粒子（複数可）Ｂ及び／または細粒によって形成される外側マトリックス材料を、粒子（複数可）Ａを形成する材料とは異なる第２の種類の体積要素として含む。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）Ｂは、粒子（複数可）Ａの破壊強度よりも低い破壊強度を示す。好ましくは粒子（複数可）Ｂは、０Ｎ〜多くても５００Ｎの範囲内の破壊強度を示す。好ましくは粒子（複数可）Ｂは、０Ｎ〜４５０Ｎ、より好ましくは０Ｎ〜４００Ｎ、さらにより好ましくは０Ｎ〜３５０Ｎ、またより好ましくは０Ｎ〜３００Ｎ、最も好ましくは０Ｎ〜２５０Ｎ、特に０Ｎ〜２００Ｎの範囲内の破壊強度を示す。好ましい一実施形態では、粒子（複数可）Ｂは、多くても５００Ｎ、より好ましくは多くても３００Ｎ、さらにより好ましくは多くても２５０Ｎ、またより好ましくは多くても２００Ｎ、なおより好ましくは多くても１５０Ｎ、最も好ましくは多くても１００Ｎ、特に多くても５０Ｎの破壊強度を示す。
好ましくは、粒子（複数可）Ａの破壊強度は、粒子（複数可）Ｂの破壊強度よりも相対的に少なくとも５０Ｎ高い、より好ましくは少なくとも１００Ｎ高い、さらにより好ましくは少なくとも１５０Ｎ高い、またより好ましくは少なくとも２００Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも２５０Ｎ高い、最も好ましくは少なくとも３００Ｎ高い、特に少なくとも３５０Ｎ高い。
本発明による剤形は、剤形中に従来含有される追加の医薬品添加剤、例えば、増量剤、結合剤、分散剤、湿潤剤、崩壊剤、ゲル化剤、抗酸化剤、防腐剤、滑沢剤、可塑剤、増量剤、結合剤などを従来の量で含有してよい。
前記添加剤は、相互に独立に、粒子（複数可）Ａ、本発明による好ましい錠剤のマトリックス材料、カプセル充填物、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂ、粒子（複数可）Ａの任意選択で存在するコーティング、及び任意選択で存在する細粒中にそれぞれ存在してよい。
当業者は、適切な添加剤を、さらには、これらの添加剤のそれぞれの量を容易に決定することができるであろう。本発明による剤形を製剤化するために使用してよい薬学的に許容される担体及び添加剤の具体的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （１９８６）において記載されている。
好ましくは、粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒は独立に、１種または複数種の増量剤または結合剤を含む。多くの増量剤が、結合剤とみなされ得て、逆も同様であるが、本明細書では、「増量剤／結合剤」は、増量剤、結合剤またはその両方として適している任意の添加剤を指す。したがって、粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒は独立に、好ましくは増量剤／結合剤を含む。
好ましい増量剤（＝増量剤／結合剤）は、二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）、ＥｘＣｅｌ（登録商標）、Ｖｉｔａｃｅｌｌ（登録商標））；セルロースエーテル（例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標））；マンニトール；デキストリン；デキストロース；リン酸水素カルシウム（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））；リン酸三カルシウム、マルトデキストリン（例えば、Ｅｍｄｅｘ（登録商標））；ラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｗ Ｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）；Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｔｏｓｅ（登録商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（登録商標））；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；サッカロース（例えば、Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｕｇａｒ Ｔａｂ（登録商標））；マグネシウム塩（例えば、ＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、ＭｇＳｉＯ３）；デンプン及び前処理デンプン（例えば、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００）からなる群から選択される。好ましい結合剤は、アルギナート；キトサン；及び上述の増量剤のいずれか（＝増量剤／結合剤）からなる群から選択される。
数種の増量剤／結合剤は、他の目的にも役立つことがある。例えば、二酸化ケイ素は、流動化促進剤として優れた機能を示すことが公知である。好ましくは粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒は独立に、二酸化ケイ素などの流動化促進剤を含む。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有率は独立に、それぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒の全重量に基づいて５０±２５重量％、より好ましくは５０±２０重量％、さらにより好ましくは５０±１５重量％、またより好ましくは５０±１０重量％、最も好ましくは５０±７．５重量％、特に５０±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有率は独立に、それぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒の全重量に基づいて６５±２５重量％、より好ましくは６５±２０重量％、さらにより好ましくは６５±１５重量％、またより好ましくは６５±１０重量％、最も好ましくは６５±７．５重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有率は独立に、それぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒の全重量に基づいて８０±１９重量％、より好ましくは８０±１７．５重量％、さらにより好ましくは８０±１５重量％、またより好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±７．５重量％、特に８０±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有率は独立に、それぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒の全重量に基づいて９０±９重量％、より好ましくは９０±８重量％、さらにより好ましくは９０±７重量％、またより好ましくは９０±６重量％、最も好ましくは９０±５重量％、特に９０±４重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、剤形中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の全含有率は、剤形の全重量に基づいて２５±２４重量％、より好ましくは２５±２０重量％、さらにより好ましくは２５±１６重量％、またより好ましくは２５±１２重量％、最も好ましくは２５±８重量％、特に２５±４重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、剤形中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の全含有率は、剤形の全重量に基づいて３０±２９重量％、より好ましくは３０±２５重量％、さらにより好ましくは３０±２０重量％、またより好ましくは３０±１５重量％、最も好ましくは３０±１０重量％、特に３０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、剤形中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の全含有率は、剤形の全重量に基づいて３５±３４重量％、より好ましくは３５±２８重量％、さらにより好ましくは３５±２２重量％、またより好ましくは３５±１６重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±４重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、剤形中での増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の全含有率は、剤形の全重量に基づいて４０±３９重量％、より好ましくは４０±３２重量％、さらにより好ましくは４０±２５重量％、またより好ましくは４０±１８重量％、最も好ましくは４０±１１重量％、特に４０±４重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、特に剤形がカプセル剤である場合、カプセル剤は好ましくは、任意選択で、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＣを含めてコーティングされている粒子（複数可）Ａを、かつ／または粉末の形態の薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰを、かつ／または任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂを、かつ／または薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧを含む任意選択で存在する細粒を；かつ加えて、増量剤／結合剤、好ましくはラクトースまたはマンニトールを充填される。
好ましい一実施形態では、増量剤／結合剤の全含有率は、剤形の全重量に基づいて好ましくは２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、さらにより好ましくは２５±１０重量％、及び最も好ましくは２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、増量剤／結合剤の全含有率は、好ましくは剤形の全重量に基づいて３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、さらにより好ましくは３５±２０重量％、またより好ましくは３５±１５重量％、なおより好ましくは３５±１０重量％、最も好ましくは３５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、増量剤／結合剤の全含有率は、剤形の全重量に基づいて好ましくは４５±４０重量％、より好ましくは４５±３５重量％、さらにより好ましくは４５±３０重量％、またより好ましくは４５±２５重量％、なおより好ましくは４５±２０重量％、最も好ましくは４５±１５重量％、特に４５±１０重量％の範囲内である。また別の好ましい実施形態では、増量剤／結合剤の全含有率は、剤形の全重量に基づいて好ましくは５５±４０重量％、より好ましくは５５±３５重量％、さらにより好ましくは５５±３０重量％、またより好ましくは５５±２５重量％、なおより好ましくは５５±２０重量％、及び最も好ましくは５５±１５重量％、特に５５±１０重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、増量剤／結合剤の全含有率は、剤形の全重量に基づいて好ましくは６５±３０重量％、より好ましくは６５±２５重量％、さらにより好ましくは６５±２０重量％、またより好ましくは６５±１５重量％、なおより好ましくは６５±１０重量％、最も好ましくは６５±５重量％の範囲内である。
カプセル充填物中の増量剤／結合剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、本発明による剤形からの薬理学的活性成分ａ及び／または薬理学的活性成分ｂの放出を促進し得ることが、意外にも見い出された。
好ましくは、増量剤／結合剤は、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂ中には含有されるが、本発明による剤形の粒子（複数可）Ａ中には含有されない。
好ましくは、粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒は独立に、崩壊剤を含み、その際、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて５．０重量％より多い。
好ましい一実施形態では、特に剤形がカプセル剤である場合、剤形は、崩壊剤の総量を、粒子（複数可）内に含有し、すなわち、粒子（複数可）の外側には、好ましくは崩壊剤は存在しない。さらに、崩壊剤は好ましくは、粒子（複数可）中に均一に分散されている。好ましくは粒子（複数可）がコーティングされている場合、コーティングは、崩壊剤を含有しない。
別の好ましい実施形態では、特に剤形が錠剤である場合、剤形は、崩壊剤を、粒子（複数可）内に、さらには、粒子（複数可）の外側に含有する。好ましい一実施形態では、粒子（複数可）内の崩壊剤の性質は、粒子（複数可）の外側の崩壊剤の性質と同一である。しかしながら、粒子（複数可）内と、粒子（複数可）外とで異なる崩壊剤も、本発明では想定される。さらに、崩壊剤は好ましくは、粒子（複数可）中に均一に分散されている。好ましくは粒子（複数可）がコーティングされている場合、コーティングは、崩壊剤を含有しない。
さらに別の好ましい実施形態では、特に剤形が本発明による好ましい錠剤である場合、剤形は、崩壊剤を、粒子（複数可）の外側に、かつ任意選択で、粒子内にも含有する。
適切な崩壊剤は、当業者に公知であり、好ましくは多糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アクリラート、及びガス放出物質からなる群から選択される。クロスカルメロースは、崩壊剤として特に好ましい。
好ましいデンプンには、限定されないが、「標準デンプン」（例えば、天然トウモロコシデンプン）及びα化デンプン（例えば、ｓｔａｒｃｈ １５００）が包含される。
好ましいデンプン誘導体には、限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルデンプンナトリウム、例えば、Ｖｉｖａｓｔａｒ（登録商標））が包含される。
好ましいセルロース誘導体には、限定されないが、クロスカルメロースナトリウム（＝架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；例えば、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標））が包含される。
好ましいセルロース誘導体には、限定されないが、クロスカルメロースナトリウム（＝架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；例えば、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標））、カルメロースカルシウム（カルシウムカルボキシメチルセルロース）、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、低置換度カルメロースナトリウム（低置換度カルボキシメチルセルロースナトリウム；平均置換度（ＤＳ）０．２０〜０．４０、Ｍｒ８０，０００〜６００，０００ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ９００４−３２−４、Ｅ４６６）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５〜１６％の範囲内のプロピル基の含有率を有する；ＣＡＳ９００４−６４−２）が包含される。
好ましいアクリラートには、限定されないが、カーボポールが包含される。
好ましいポリビニルピロリドンには、限定されないが、クロスポビドン（ＰＶＰ Ｃｌ）が包含される。
好ましいガス放出物質には、限定されないが、炭酸水素ナトリウムが包含される。
好ましい崩壊剤には、限定されないが、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、Ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；ダイズから得られる多糖混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；トウモロコシデンプンまたは前処理トウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ＣＩ）（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）；デンプン及び前処理デンプン、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））、及びそれらの混合物が包含される。架橋ポリマー、特に架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）または架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ＣＩ）は、特に好ましい崩壊剤である。
特に好ましい崩壊剤は、
−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えば、Ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；
−架橋カゼイン（例えば、Ｅｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；
−アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム；
−ダイズから得られる多糖混合物（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；
−デンプン及び前処理デンプン、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））；
−トウモロコシデンプンまたは前処理トウモロコシデンプン（例えば、Ａｍｉｊｅｌ（登録商標））；
−及び上述のもののいずれかの混合物
からなる群から選択される。
好ましくは、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１２重量％、さらにより好ましくは少なくとも１４重量％、またより好ましくは少なくとも１５重量％、なおより好ましくは少なくとも１６重量％、最も好ましくは少なくとも１８重量％、特に少なくとも１９重量％である。
崩壊剤の含有率は典型的には、一方では即時放出特性を、かつ他方では溶媒抽出に対する抵抗性の最良のバランスをもたらす最適量を有することが意外にも判明している。前記最適量は、様々であってよいが、好ましくは剤形の全重量に対して、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて約１０重量％〜約２０重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて、１５±９．０重量％、より好ましくは１５±８．５重量％、さらにより好ましくは１５±８．０重量％、またより好ましくは１５±７．５重量％、最も好ましくは１５±７．０重量％、特に１５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて１５±６．０重量％、より好ましくは１５±５．５重量％、さらにより好ましくは１５±５．０重量％、またより好ましくは１５±４．５重量％、最も好ましくは１５±４．０重量％、特に１５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて１５±３．０重量％、より好ましくは１５±２．５重量％、さらにより好ましくは１５±２．０重量％、またより好ましくは１５±１．５重量％、最も好ましくは１５±１．０重量％、特に１５±０．５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて２０±１５重量％または２０±１４重量％、より好ましくは２０±１３重量％、さらにより好ましくは２０±１２重量％、またより好ましくは２０±１１重量％、最も好ましくは２０±１０重量％、特に２０±９．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて２０±９．０重量％、より好ましくは２０±８．５重量％、さらにより好ましくは２０±８．０重量％、またより好ましくは２０±７．５重量％、最も好ましくは２０±７．０重量％、特に２０±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて２０±６．０重量％、より好ましくは２０±５．５重量％、さらにより好ましくは２０±５．０重量％、またより好ましくは２０±４．５重量％、最も好ましくは２０±４．０重量％、特に２０±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて２０±３．０重量％、より好ましくは２０±２．５重量％、さらにより好ましくは２０±２．０重量％、またより好ましくは２０±１．５重量％、最も好ましくは２０±１．０重量％、特に２０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて２５±９．０重量％、より好ましくは２５±８．５重量％、さらにより好ましくは２５±８．０重量％、またより好ましくは２５±７．５重量％、最も好ましくは２５±７．０重量％、特に２５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて２５±６．０重量％、より好ましくは２５±５．５重量％、さらにより好ましくは２５±５．０重量％、またより好ましくは２５±４．５重量％、最も好ましくは２５±４．０重量％、特に２５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、崩壊剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて２５±３．０重量％、より好ましくは２５±２．５重量％、さらにより好ましくは２５±２．０重量％、またより好ましくは２５±１．５重量％、最も好ましくは２５±１．０重量％、特に２５±０．５重量％の範囲内である。
本発明による剤形が、１種超の崩壊剤、例えば、２種の異なる崩壊剤の混合物を含有する場合、上記パーセンテージは好ましくは、崩壊剤の全含有率を指す。
好ましくは、ポリアルキレンオキシド対崩壊剤の相対重量比は、８：１〜１：５、より好ましくは７：１〜１：４、さらにより好ましくは６：１〜１：３、またより好ましくは５：１〜１：２、最も好ましくは４：１〜１：１、特に３：１〜２：１の範囲内である。
好ましくは、薬理学的活性成分ａ対崩壊剤の相対重量比は、４：１〜１：１０、より好ましくは３：１〜１：９、さらにより好ましくは２：１〜１：８、またより好ましくは１：１〜１：７、最も好ましくは１：２〜１：６、特に１：３〜１：５の範囲内である。
剤形は、１種の崩壊剤または異なる崩壊剤の混合物を含有してよい。好ましくは剤形は、１種の崩壊剤を含有する。
好ましくは、本発明による剤形及び／または粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／または細粒は独立に、好ましくは多糖またはポリアクリラート（アクリル酸ポリマー）であるゲル化剤を追加的に含む。
ゲル化剤は原則的に、本発明による剤形の溶媒抽出に対する総合的な抵抗性に寄与し得るが、これに関して、１種または複数種のゲル化剤と組み合わせた、比較的多量の１種または複数種の崩壊剤が、特に有利であることが予想外にも見い出されている。比較的多量の１種または複数種の崩壊剤と１種または複数種のゲル化剤との組合せは、薬理学的活性成分ａの変更及び薬理学的活性成分ｂの変更に対して堅牢であることが意外にも見い出されている。したがって、本発明によれば、所与の薬理学的活性成分を別の薬理学的活性成分に交換しても、好ましくは本発明による剤形の溶媒抽出に対する総合的な抵抗性は実質的に変わらない。
本明細書において使用される場合、「ゲル化剤」という用語は、溶媒（例えば、水）と接触した場合に、溶媒を吸収して膨潤し、それによって、粘稠性または半粘稠性物質を形成する化合物を指すために使用される。好ましいゲル化剤は、架橋されない。この物質は、水性及び水性アルコール性媒体の両方において、薬理学的活性成分の放出を緩和し得る。十分に水和すると、ある量の可溶化された薬理学的活性成分の量を含有し得、かつシリンジに吸引され得る流動溶媒の量をかなり減少及び／または最小化する濃厚な粘稠性溶液または分散液が典型的には生じる。形成されるゲルは、ゲル構造内に薬理学的活性成分を捕捉することによって、溶媒で抽出可能な薬理学的活性成分の総量も減少させ得る。したがって、ゲル化剤は、タンパレジスタンスを本発明による剤形に与える際に重要な役割を果たし得る。
ゲル化剤には、薬学的に許容されるポリマー、典型的には、親水性ポリマー、例えば、ヒドロゲルが包含される。ゲル化剤の代表的な例には、ザンサンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、グアー、トラガカント、アカイカ（ａｃａｉｃａ）（アラビアゴム）、カラヤ、タラ、及びゲランゴムなどのゴム；ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ（ウロン）酸、及びそれらの混合物が包含される。
好ましいゲル化剤には、アクリル酸ポリマーが包含される。
したがって、好ましい一実施形態では、粒子（複数可）のポリマーマトリックスは、ポリアルキレンオキシド及びアクリル酸ポリマーの組合せを含む。好ましくは、ポリアルキレンオキシド対アクリル酸ポリマーの相対重量比は、１０：１〜１：６、より好ましくは９：１〜１：５、さらにより好ましくは８：１〜１：４、またより好ましくは７：１〜１：３、なおより好ましくは６：１〜１：２、最も好ましくは５：１〜１：１、特に４：１〜２：１の範囲内である。
好ましいアクリル酸ポリマーは、アニオン系ポリマー、すなわち、アニオン系アクリル酸モノマーに由来する。アニオン系アクリル酸モノマーには、限定されないが、
−カルボン酸、特にアクリル酸自体、メタクリル酸、エタクリル酸、アルファ−クロロアクリル酸、アルファ−シアノアクリル酸、ベータ−メチル−アクリル酸（クロトン酸）、アルファ−フェニルアクリル酸、ベータ−アクリロキシプロピオン酸、ソルビン酸、アルファ−クロロソルビン酸、アンゲリカ酸、ケイ皮酸、ｐ−クロロケイ皮酸、ベータ−スチリルアクリル酸（１−カルボキシ−４−フェニルブタジエン−１，３）、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、マレイン酸、フマル酸、トリカルボキシエチレン、マレイン酸無水物、及びそれらの組合せ；ならびに
−スルホン酸、特に脂肪族または芳香族ビニルスルホン酸、例えば、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルトルエンスルホン酸及びスチレンスルホン酸；アクリル酸及びメタクリルスルホン酸、例えば、スルホエチルアクリラート、スルホエチルメタクリラート、スルホプロピルアクリラート、スルホプロピルメタクリラート、２−ヒドロキシ−３−アクリルオキシプロピルスルホン酸、２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロピルスルホン酸、及び２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸が包含される。
好ましくは、アニオン系アクリル酸モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、及び／または２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸からなる群から選択される。アクリル酸が、特に好ましい。
好ましい一実施形態では、アクリル酸ポリマーは架橋されている、すなわち、架橋剤を含むモノマー組成物に由来する。適切な架橋剤には、
−少なくとも２つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基を有する化合物；
−少なくとも１つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基、及びアクリル酸ポリマーの繰り返し単位の１個または複数個の別の官能基と反応することができる少なくとも１個の官能基を有する化合物；
−アクリル酸ポリマーの繰り返し単位の１個または複数個の他の官能基と反応することができる少なくとも２個の官能基を有する化合物；及び
−例えば、アニオン系官能基を介してイオン架橋を形成し得る多価金属化合物が包含される。
好ましい一実施形態では、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）が、架橋剤として含有されるが、ポリオールのアリルまたはビニル誘導体、例えば、アリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールは、あまり好ましくない。この実施形態は、好ましくはＵＳＰによるポリカルボフィル種のポリアクリル酸ポリマーによって実現される。
別の好ましい実施形態では、ポリオールのアリル誘導体、例えば、アリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールが、架橋剤として含有されるが、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）は、あまり好ましくない。この実施形態は、好ましくはＵＳＰまたは欧州薬局方によるカルボマー種のポリアクリル酸ポリマーによって実現される。
好ましい一実施形態では、アクリル酸ポリマーは、任意選択で、好ましくはアリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールで、特にアリルペンタエリトリトールで架橋されているアクリル酸のホモポリマーである。別の好ましい実施形態では、アクリル酸ポリマーは、任意選択で、好ましくはアリルペンタエリトリトールで架橋されているアクリル酸及びＣ１０〜Ｃ３０−アルキルアクリラートのコポリマーである。別の好ましい実施形態では、アクリル酸ポリマーは、いわゆる、インターポリマー、すなわち、任意選択で、好ましくはアリルスクロースもしくはアリルペンタエリトリトールで架橋されているアクリル酸のホモポリマー；または任意選択で、好ましくはアリルペンタエリトリトールで架橋されているアクリル酸及びＣ１０〜Ｃ３０−アルキルアクリラートのコポリマーであり；これは、ポリエチレングリコール及び長鎖アルキル酸、好ましくはＣ８〜Ｃ３０−アルキル酸のブロックコポリマーを含有する。この種のポリマーは、例えば、商標カーボポール（登録商標）という商標名で市販されている。
好ましくは、ゲル化剤、好ましくはザンサンガムの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて少なくとも１．０重量％、より好ましくは少なくとも２．０重量％、さらにより好ましくは少なくとも３．０重量％、最も好ましくは少なくとも４．０重量％である。
好ましくは、ゲル化剤、好ましくはザンサンガムの含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／または粒子（複数可）の全重量に基づいて５．０±４．５重量％、より好ましくは５．０±４．０重量％、さらにより好ましくは５．０±３．５重量％、またより好ましくは５．０±３．０重量％、なおより好ましくは５．０±２．５重量％、最も好ましくは５．０±２．０重量％、特に５．０±１．５重量％の範囲内である。
好ましくは、崩壊剤：ゲル化剤の相対重量比は、１１：１〜１：５、より好ましくは１０：１〜１：４、さらにより好ましくは９：１〜１：３、またより好ましくは８：１〜１：２、なおより好ましくは７：１〜１：１、最も好ましくは６：１〜２：１、特に５：１〜３：１の範囲内である。
好ましくは、本発明による剤形及び／もしくは粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、ならびに／または細粒は独立に、抗酸化剤をさらに含む。適切な抗酸化剤には、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びその誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸（ｇａｌｌｕｓ ａｃｉｄ）エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソール、ならびにα−トコフェロールが包含される。抗酸化剤は好ましくは、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０３重量％〜５重量％、最も好ましくは０．０５重量％〜２．５重量％の量で存在する。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形及び／もしくは粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、ならびに／または細粒は独立に、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は好ましくは、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて０．０１重量％〜２０重量％の範囲、より好ましくは０．０２重量％〜１０重量％の範囲、さらにより好ましくは０．０５重量％〜５重量％の範囲、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％の範囲である。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形及び／もしくは粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、ならびに／または細粒は独立に、好ましくはセルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される別のポリマーをさらに含む。
さらなるポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は好ましくは、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて、好ましくは０．１重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくは１．０重量％〜２０重量％の範囲、最も好ましくは２．０重量％〜１５重量％の範囲、特に３．５重量％〜１０．５重量％の範囲である。
粒子（複数可）のポリマーマトリックスが、ポリアルキレンオキシドを含む場合、好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシド対さらなるポリマーの相対重量比は、４．５±２：１、より好ましくは４．５±１．５：１、さらにより好ましくは４．５±１：１、またより好ましくは４．５±０．５：１、最も好ましくは４．５±０．２：１、特に４．５±０．１：１の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド対さらなるポリマーの相対重量比は、８±７：１、より好ましくは８±６：１、さらにより好ましくは８±５：１、またより好ましくは８±４：１、最も好ましくは８±３：１、特に８±２：１の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド対さらなるポリマーの相対重量比は、１１±８：１、より好ましくは１１±７：１、さらにより好ましくは１１±６：１、またより好ましくは１１±５：１、最も好ましくは１１±４：１、特に１１±３：１の範囲内である。
別の好ましい実施形態では、本発明による剤形及び／または粒子（複数可）は、ポリアルキレンオキシド及び任意選択で、ポリエチレングリコールの他に、いずれのさらなるポリマーも含有しない。
好ましい一実施形態では、本発明による剤形は、少なくとも１種の滑沢剤を含有する。好ましくは滑沢剤は、剤形中で、粒子（複数可）の外側に含有され、すなわち、粒子（複数可）自体は好ましくは、滑沢剤を含有しない。滑沢剤は独立に、コーティング、外側マトリックス材料、及び／または細粒中に含有され得る。
特に好ましい滑沢剤は、
−ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸；
−脂肪酸、好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びそれらの混合物を包含する）；特に好ましくはＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド、例えば、グリセロールベヘナート、グリセロールパルミトステアラート、及びグリセロールモノステアラート；
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えば、グリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジエステル及びモノエステル、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプラート、マクロゴールグリセロールラウラート、マクロゴールグリセロロココアート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｏｃｏｃｏａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノラート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアラート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプラート、マクロゴールグリセロールオレアート、マクロゴールグリセロールステアラート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアラート、及びマクロゴールグリセロールリジノレアートとの混合物；
−ポリグリコール化グリセリド、例えば、商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として知られており、市販されているもの；
−直鎖または分枝鎖であってよい脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オール、及び２−ヘキシルデカン−１−オール；
−１０．０００〜６０．０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコール；ならびに
−天然、半合成、または合成ろう、好ましくは少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃の軟化点を有するろう、特にカルナウバろう及びみつろう
から選択される。
好ましくは、滑沢剤の量は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて０．０１重量％〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．０５重量％〜７．５重量％の範囲、最も好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲、特に０．１重量％〜１重量％の範囲である。
別の好ましい実施形態では、剤形は、滑沢剤を含有しない。
好ましくは、本発明による剤形ならびに／または粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒は独立に、可塑剤をさらに含む。可塑剤は、好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ろう、及び／またはミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００（Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００）である。
好ましくは、可塑剤の含有率は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて０．５〜３０重量％、より好ましくは１．０〜２５重量％、さらにより好ましくは２．５重量％〜２２．５重量％、またより好ましくは５．０重量％〜２０重量％、最も好ましくは６〜２０重量％、特に７重量％〜１７．５重量％の範囲内である。
好ましい一実施形態では、可塑剤は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらにより好ましくは７±４重量％、またより好ましくは７±３重量％、最も好ましくは７±２重量％、特に７±１重量％の範囲内の含有率を有するポリアルキレングリコールである。別の好ましい実施形態では、可塑剤は、剤形の全重量に基づいて、かつ／またはそれぞれ粒子（複数可）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物、及び／もしくは細粒の全重量に基づいて１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらにより好ましくは１０±５重量％、またより好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有率を有するポリアルキレングリコールである。
好ましい一実施形態では、ポリアルキレンオキシド対ポリアルキレングリコールの相対重量比は、５．４±２：１、より好ましくは５．４±１．５：１、さらにより好ましくは５．４±１：１、またより好ましくは５．４±０．５：１、最も好ましくは５．４±０．２：１、特に５．４±０．１：１の範囲内である。この比は、相対的に高いポリアルキレンオキシド含有率及び良好な押出適性の要件を満たす。
可塑剤は時に、滑沢剤として作用し得、滑沢剤は時に、可塑剤として作用し得る。
好ましい一実施形態では、特に粒子（複数可）が、薬理学的活性成分ｂ、特にアセトアミノフェンの少なくともポーションｂＡまたはｂＢを含有する場合、可塑剤を省くことができる。他の薬理学的活性成分ｂのうちでもアセトアミノフェンは、例えば、熱押出技術において、可塑剤として作用し得ることが意外にも見い出されている。
好ましくは、熱溶融押出され、かつ本発明による剤形中に含有される粒子（複数可）Ａの好ましい組成では、ポリマーマトリックスは、５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシドを含む。
粒子（複数可）Ａが、薬理学的活性成分ａは含むが、薬理学的活性成分ｂを含まない場合、特に好ましい実施形態Ｃ１〜Ｃ１２を、本明細書において下記の表においてまとめる：
Figure 2018515456
粒子（複数可）Ａが、薬理学的活性成分ａ、さらには、薬理学的活性成分ｂを含む場合、特に好ましい実施形態Ｄ１〜Ｄ４を、本明細書において下記の表においてまとめる：
Figure 2018515456
上記表において、薬理学的活性成分ｂ、酸、可塑剤、抗酸化剤、架橋ポリアクリル酸、及びゲル化剤に関しての「任意選択の」は、これらの添加剤が、相互に独立に、粒子（複数可）Ａ中に含有されても、または含有されなくてもよく、それらが粒子（複数可）Ａ中に含有されている場合、重量％でのそれらの含有率は、規定されているとおりであることを意味する。
好ましくは、同じく熱溶融押出され、かつ本発明による剤形中に含有される任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂの好ましい組成では、ポリマーマトリックスは、５０万〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシドを含む。特に好ましい実施形態Ｅ１〜Ｅ１２を、本明細書において下記の表においてまとめる：
Figure 2018515456
上記表において、酸、可塑剤、抗酸化剤、及び架橋ポリアクリル酸に関しての「任意選択の」は、これらの添加剤が、相互に独立に、粒子（複数可）Ｂ中に含有されても、または含有されなくてもよく、それらが粒子（複数可）Ｂ中に含有されている場合、重量％でのそれらの含有率は、規定されているとおりであることを意味する。
好ましい実施形態では、粒子（複数可）Ａ及び／または粒子（複数可）Ｂは、薬理学的活性成分ｂの少なくともポーションｂＣを含むコーティングを含む。コーティング組成物Ｆ１〜Ｆ４の特に好ましい実施形態を、本明細書において下記の表においてまとめる：
Figure 2018515456
本発明による細粒の特に好ましい実施形態Ｇ１〜Ｇ４を、本明細書において下記の表においてまとめる：
Figure 2018515456
上記表において、崩壊剤及びさらなるポリマーに関しての「任意選択の」は、これらの添加剤が、相互に独立に、細粒中に含有されても、または含有されなくてもよく、それらが細粒中に含有されている場合、重量％でのそれらの含有率は、規定されているとおりであることを意味する。
本発明による剤形の好ましい一実施形態では、粒子（複数可）Ａ及び／または任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂは、熱溶融押出されない。したがって、本発明による粒子（複数可）は、好ましくは溶融押出によって調製されるが、本発明による粒子（複数可）を製造するために、高温でのプレス成形、または第１のステップにおいて、従来の圧縮によって製造された粒子（複数可）を加熱し、次いで、第２のステップで、粒子（複数可）中のポリアルキレンオキシドの軟化温度を越えて加熱して硬質剤形を形成することなどの、熱成形の他の方法を使用してもよい。これに関して、熱成形は、熱の適用後の塊の形成または成形を意味する。好ましい一実施形態では、粒子（複数可）は、熱溶融押出によって熱成形される。
好ましい一実施形態では、粒子（複数可）を、熱溶融押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて調製する。好ましくは溶融押出によって溶融押出ストランドを得、それを好ましくはモノリスに切断し、次いで、それを任意選択で圧縮し、粒子（複数可）を形成する。好ましくは圧縮を、好ましくは溶融押出によって得られたモノリシック塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮ステップを好ましくは、周囲温度、すなわち、２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリシック塊で実施する。押出によって得られたストランドに対して、そのまま圧縮ステップを行ってもよいし、または圧縮ステップの前に切断してもよい。この切断は、例えば熱溶融押出により押出ストランドがまだ暖かい場合には、高温で、または周囲温度で、すなわち、押出ストランドを冷却した後で、例えば回転ナイフまたは圧縮空気を使用して、通常の技術によって行うことができる。押出ストランドがまだ暖かい場合には、押出ストランドの押出粒子（複数可）への単体化は好ましくは、押出ストランドが押出ダイを出た直後にそれを切断することによって行う。押出ストランドがまだ温かいときに、すなわち、押出ステップのほぼ直後に、圧縮ステップまたは切断ステップを行うことも可能である。押出を好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて実施する。
本発明による剤形の粒子（複数可）を種々のプロセスによって生成してよく、そのうちの特に好ましいプロセスを、下記でより詳細に説明する。いくつかの適切なプロセスは、従来技術において既に記載されている。これに関して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、及びＷＯ２００６／０８２０９９を参照することができる。
概して、本発明による粒子（複数可）の生成プロセスは、好ましくは下記のステップを含む：
（ａ）全ての成分を混合するステップ；
（ｂ）任意選択で、ステップ（ａ）から得られた混合物を、好ましくはステップ（ａ）から得られた混合物に熱及び／または力を適用することによって予備形成するステップであって、供給される熱の量は、好ましくはポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するのには十分ではないステップ；
（ｃ）熱及び力を適用することによって混合物を硬化させるステップであって、力を適用する間及び／または力を加える前に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量は、ポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分であり；その後、材料を冷却し、力を除去するステップ
（ｄ）任意選択で、硬化した混合物を単体化するステップ；
（ｅ）任意選択で、フィルムコーティングを施すステップ。
好ましい一実施形態では、成分の混合物を加熱し、続いて、例えば、破壊強度などの点において、所望の機械的特性を達成するために十分な条件（時間、温度、及び圧力）下で圧縮する。この技術は、例えば、加熱され、かつ／または加熱混合物を充填される製錠ツールを用いて達成され得て、これを続いて、熱をさらに供給せずに、または熱を同時に追加的に供給して圧縮する。
別の好ましい実施形態では、成分の混合物を加熱し、同時に、例えば、破壊強度などの点において、所望の機械的特性を達成するために十分な条件（時間、温度、及び圧力）下で圧縮する。この技術は、混合物が加熱され、同時に、押出力に曝露され、最終的に、加熱混合物の圧縮をもたらす１つまたは複数の加熱帯域を備えた押出機を用いて達成され得る。
さらに別の実施形態では、成分の混合物を、周囲条件下で、十分な圧力で圧縮し、続いて、例えば、破壊強度などの点において、所望の機械的特性を達成するために十分な条件（時間、温度）下で加熱（硬化）する。この技術は、例えば、圧縮された物品を十分な時間にわたって、十分な温度で、好ましくはいかなるさらなる圧力もかけずに硬化させる硬化オーブンを用いて達成され得る。そのようなプロセスは、例えば、米国特許出願公開第２００９／００８１２９０号においてさらに記載されている。
熱は、例えば、接触によって、もしくは熱風などの高温ガスを用いて、または超音波を用いて直接的に、あるいは摩擦及び／または剪断によって間接的に供給することができる。力を適用することができ、かつ／あるいは粒子（複数可）を、例えば、直接製錠することによって、または適切な押出機を用いて、特に一軸もしくは二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（それぞれ、一軸スクリュー押出機及び二軸スクリュー押出機）を用いて、もしくは遊星歯車押出機を用いて、成形することができる。
粒子（複数可）の最終形状は、熱及び力を適用することによって混合物の硬化中に（ステップ（ｃ））、またはその後のステップ（ステップ（ｅ））において与えてよい。両方の場合において、すべての構成要素の混合物は、好ましくは可塑化状態であり、すなわち、好ましくは成形を、ポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点を超える温度で行う。しかしながら、より低い温度、例えば周囲温度での押出も実行可能であり、好ましい場合もある。
本発明による粒子（複数可）を製造するための特に好ましいプロセスは、熱溶融押出を伴う。このプロセスでは、本発明による粒子（複数可）は、押出機を用いて熱成形によって生成され、好ましくは押出物に必然的な変色が観察されない。
このプロセスは、
ａ）全ての構成要素を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機において、ポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点まで加熱し、力の適用によって押出機の出口オリフィスを介して押し出すこと、
ｃ）依然として可塑性である押出物を単体化し、粒子（複数可）に形成すること、または
ｄ）冷却され、かつ任意選択で再加熱された単体化押出物を、粒子（複数可）に形成すること
によって特徴付けられる。
プロセスステップａ）による構成要素の混合を押出機において進行させてもよい。
構成要素を、当業者に公知の混合機内で混合してもよい。混合機は、例えば、ロール混合機、振盪混合機、剪断混合機、または強制混合機であってよい。
ポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点まで押出機において加熱されている、好ましくは溶融した混合物を、少なくとも１つの穴、好ましくは多数の穴を有するダイを介して押出機から押し出す。
本発明によるプロセスは、適切な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
好ましくは、押出を、水の非存在下で行い、すなわち、水を添加しない。しかしながら、痕跡量の水（例えば、大気湿度に起因する）が存在してもよい。
押出機は好ましくは、供給区域及び任意選択で混合区域の下流にある第１の帯域において進行しているポリアルキレンオキシドの少なくとも軟化点までの混合物の加熱を伴う、少なくとも２つの温度帯域を含む。混合物の処理量は好ましくは、１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／時である。好ましい一実施形態では、処理量は、０．５ｋｇ／時〜３．５ｋｇ／時である。別の好ましい実施形態では、処理量は、４〜１５ｋｇ／時である。
好ましい一実施形態では、ダイヘッド圧力は、２５〜２００バールの範囲内である。ダイヘッド圧力を、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調節することができる。
ダイの形状または穴の形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイまたは穴は、丸形、長方形または楕円形の断面を示してよく、丸形断面は好ましくは、０．１ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜０．９ｍｍの直径を有する。好ましくはダイまたは穴は、丸型断面を有する。本発明により使用される押出機のケーシングを加熱または冷却してよい。対応する温度制御、すなわち、加熱または冷却は、押し出される混合物がポリアルキレンオキシドの軟化温度に相当する少なくとも平均温度（生成物温度）を示し、加工される薬理学的活性成分ａが損傷を受け得る温度を超えて上昇しないように調整される。好ましくは押し出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であるが、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に調節される。典型的な押出温度は、１２０℃及び１５０℃である。
好ましい一実施形態では、押出機のトルクは、３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクを、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調節することができる。
溶融混合物を押し出し、任意選択で、１つまたは複数の押出ストランドを冷却した後に、押出物を、好ましくは単体化する。この単体化を、好ましくは旋回式または回転式のナイフ、ワイヤ、ブレードを用いて、またはレーザーカッターを用いて押出物を切断することによって行ってよい。
好ましくは、任意選択で、単体化された押出物または本発明による粒子（複数可）の最終形状の中間貯蔵または最終貯蔵を、例えば、酸素捕捉物質を用いて達成され得る酸素非含有雰囲気下で行う。
最終形状を粒子（複数可）に与えるために、単体化押出物を、粒子（複数可）にプレス成形してよい。
少なくとも可塑化混合物への、押出機における力の適用は、押出機における搬送デバイスの回転速度及びその形状を制御することによって、ならびに可塑化された混合物の押出に必要な圧力が押出機の中で、好ましくは押出の直前に増大するように、出口オリフィスを寸法決定することによって調節される。それぞれの特定の組成において、所望の機械的特性を剤形に生じるために必要な押出パラメーターは、簡単な先行試験によって確立することができる。
例えば、限定されないが、押出は、スクリュー直径１８または２７ｍｍの二軸スクリュー押出機ＺＳＥ１８型またはＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ，Ｎｕｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行ってよい。偏心端部または鈍端部を有するスクリューを使用してよい。１つの丸形の穴、またはそれぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０ｍｍの直径を有する多数の穴を有する加熱可能なダイを使用してよい。二軸スクリュー押出機ＺＳＥ１８型では、押出パラメーターを、例えば下記の値に調節してよい：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；送達速度 ＺＳＥ１８では２ｋｇ／時間またはＺＳＥ２７では５ｋｇ／ｈ、１０ｋｇ／ｈ、もしくはさらに２０ｋｇ／ｈ以上；生成物温度：ダイの前方では１２５℃及びダイの後方では１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。処理量は一般に、押出機出口にあるダイの数の増加によって増大させることができる。
好ましくは、押出を、二軸スクリュー押出機または遊星歯車押出機を用いて行うが、二軸スクリュー押出機（共回転または二重反転）が特に好ましい。
本発明による粒子（複数可）を好ましくは、押出物に必然的な変色が観察されない押出機を用いて熱成形によって生成する。粒子（複数可）を、例えば、Ｍｉｃｒｏ Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて生成してよい。
本発明による粒子（複数可）を調製するためのプロセスを好ましくは、連続的に行う。好ましくは、そのプロセスは、すべての構成要素の均一な混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが均一な特性を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、均一な密度、活性化合物の均一な分散、均一な機械的性質、均一な多孔性、均一な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的特性、例えば、放出プロファイルの安定性の均一性を保証し得て、不合格品の量を少なく保つことができる。
好ましくは、本発明による粒子（複数可）は「押出ペレット」とみなすことができる。「押出ペレット」という用語は、当業者によって理解される構造的な意味を有する。当業者は、下記を包含するいくつかの技術によって、ペレット化剤形を調製することができることを知っている：
−ノンパレイル糖または微結晶セルロースビーズ上での薬物の層状化、
−噴霧乾燥、
−噴霧凍結、
−回転造粒（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
−熱溶融押出、
−低融点材料の球状化、または
−湿塊の押出−球状化。
したがって、「押出ペレット」は、熱溶融押出によって、または押出−球状化のいずれかによって得ることができる。
押出ペレットは典型的には、異なる形状を有するので、「押出ペレット」は他のタイプのペレットと区別することができる。押出ペレットの形状は典型的には、完全な球状の円形よりも、切断された棒様のものである。
押出ペレットは構造的に異なるので、「押出ペレット」は他のタイプのペレットと区別することができる。例えば、ノンパレイル上に薬物を層状化すると、コアを有する多層ペレットが得られるが、押出では典型的には、すべての成分の均一な混合物を含むモノリシックな塊が得られる。同様に、噴霧乾燥及び噴霧凍結は典型的には、球体をもたらすが、押出は典型的には、円筒状の押出物をもたらし、これを続いて、球状化することができる。
「押出ペレット」と「凝集ペレット」との間の構造的相違は顕著である。それというのも、それらは、ペレットからの活性物質の放出に影響を及ぼし、その結果、異なる薬理学的プロファイルをもたらし得るためである。したがって、医薬製剤分野の当業者は、「押出ペレット」が「凝集ペレット」と等価であるとは考えないであろう。
粒子（複数可）Ａのコーティングが、薬理学的活性成分ｂの全量またはそのポーションｂＣを含む場合、前記コーティングを、噴霧コーティング、浸漬コーティング、流動床流体においてなどの従来の手段によって、粒子（複数可）Ａに適用してよい。適切な方法及び装置は、当業者に公知である。
その目的のために、コーティングのすべての構成成分を好ましくは相互に、任意選択で、１種または複数種の溶媒と混合し、次いで、粒子（複数可）Ａ上に適用する。混合物が１種または複数種の溶媒を含有する場合、その適用を好ましくは蒸発条件下で進める。
本発明による細粒が、薬理学的活性成分ｂの全量またはそのポーションｂＣを含む場合、前記細粒を好ましくは湿式造粒技術によって、または乾式造粒技術によって製造する。適切な方法及び装置は、当業者に公知である。
好ましい一実施形態では、細粒を、湿式造粒プロセスによって、好ましくはワンポット造粒機内で製造する。好ましい造粒溶媒には、限定されないが、水、エタノール、及びその混合物が包含される。好ましくは造粒を、流動床造粒機内で達成する。別法では、造粒を、湿式押出によって達成してよい。
別の好ましい実施形態では、細粒を、乾式造粒、続いて任意選択で、ローラー圧縮によって製造する。
本発明による剤形を、任意の従来の方法によって調製してよい。適切な方法及び装置は、当業者に公知である。
剤形がカプセル剤である場合、すべての構成要素を、別々に、または混合物として、カプセル中に充填してよい。前記成分は、限定されないが、薬理学的活性成分ｂまたはそのポーションｂＣを含むコーティングを任意選択で備えていてよい粒子（複数可）Ａ、任意選択で存在する粒子（複数可）Ｂ、薬理学的活性成分ｂの任意選択で存在する粉末、及び薬理学的活性成分ｂの任意選択で存在する細粒をそれぞれ包含してよい。
剤形が錠剤である場合、その錠剤は好ましくは、圧縮によって調製される。したがって、粒子（複数可）を好ましくは、例えば、本発明による好ましい表のマトリックス材料、薬理学的活性成分ｂの任意選択で存在する粉末、及び薬理学的活性成分ｂの任意選択で存在する細粒とそれぞれ混合、例えば、ブレンド及び／または造粒（例えば、湿式造粒）し、次いで、得られたミックス（例えば、ブレンドまたは細粒）を好ましくは金型内で圧縮して、剤形を形成する。粒子（複数可）を、他のプロセスを使用して、例えば、溶融造粒（例えば、脂肪アルコールならびに／または水溶性ワックス及び／もしくは水不溶性ワックスを使用）または高せん断造粒、続く、圧縮によって、マトリックス内に組み込んでよいことも想像される。
本発明による剤形を偏心プレスによって製造する場合、圧縮力は、好ましくは５〜３０ｋＮ、好ましくは５〜２５ｋＮの範囲内である。本発明による剤形を回転プレス機を用いて製造する場合、圧縮力は、好ましくは５〜４０ｋＮの範囲内、特定の実施形態では、＞２５ｋＮ、他の実施形態では、約１３ｋＮである。
本発明による粒子（複数可）Ａ及び剤形を、医薬品において、例えば、鎮痛薬として使用してよい。したがって、粒子（複数可）Ａ及び剤形は、疼痛の処置または管理のために特に適している。そのような剤形では、薬理学的活性成分ａは好ましくは、鎮痛薬である。
本発明によるさらなる態様は、疼痛の処置における使用に関する上記のような剤形に関する。本発明のさらなる態様は、疼痛を処置するための本発明による剤形を製造するための薬理学的活性成分ａ及び／または薬理学的活性成分ｂの使用に関する。本発明のさらなる態様は、本発明による剤形を、それを必要とする対象に投与、好ましくは経口投与することを含む、疼痛を処置するための方法に関する。
本発明によるさらなる態様は、その中に含有される薬理学的活性成分ａ及び任意選択で、同じく、薬理学的活性成分ｂの乱用を回避または阻止するための、本発明による剤形の使用に関する。
本発明によるさらなる態様は、その中に含有される薬理学的活性成分ａの故意ではない過剰投与を回避または阻止するための、本発明による剤形の使用に関する。
これに関して、本発明はまた、障害を予防及び／または処置し、それによって、特に機械的作用による剤形の粉砕による薬理学的活性成分ａの過剰投与を予防するための本発明による剤形を製造するための薬理学的活性成分ａ及び／または薬理学的活性成分ｂの使用に関する。
下記の実施例で、本発明をさらに例示するが、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
一般作業手順
秤量し（１０ｋｇバランス）、ふるい掛けし（手動ふるい、１．０ｍｍ）、ブレンドすることによって、様々な成分の粉末混合物を製造した。次いで、こうして得られた粉末混合物を熱溶融押出した（二軸スクリュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ１８、鈍端の混練素子、及び８×０．８ｍｍの押出直径）。押出物をペレット化し（ＬＭＰ）、次いで、分析した。
ＵＳＰ（装置ＩＩ）に従って、０．１Ｍ ＨＣｌ６００ｍｌ（ｐＨ１）中、７５ｒｐｍ（ｎ＝３）で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解を試験した。
粒子（複数可）Ａを、沸騰水５ｍｌ中に分配することによって、溶媒抽出に対する抵抗性を試験した。５分間にわたる沸騰の後に、液体をシリンジ（タバコフィルターを備えた針２１Ｇ）に吸引し、シリンジ内の液体中に含有される薬理学的活性成分ａの量をＨＰＬＣによって決定した。
調製例Ａ−タンパレジスタントな熱溶融押出ヒドロコドン粒子−粒子（複数可）Ａ：
秤量し（１０ｋｇバランス）、ふるい掛けし（手動ふるい、１．０ｍｍ）、ブレンドすることによって、様々な成分の粉末混合物を製造した。次いで、こうして得られた粉末混合物を熱溶融押出した（二軸スクリュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ１８、鈍端の混練素子、及び８×０．８ｍｍの押出直径）。押出物をペレット化し（ＬＭＰ）、次いで、分析した。
下記の成分の粉末混合物を製造し、続いて、下記の押出条件下で、熱溶融押出した（粒子１５００ｇ、粒子当たり１８０ｍｇ）：
Figure 2018515456
調製例Ｂ−タンパレジスタントな熱溶融押出アセトアミノフェン粒子−粒子（複数可）Ｂ：
秤量し（１０ｋｇバランス）、ふるい掛けし（手動ふるい、１．０ｍｍ）、ブレンドすることによって、様々な成分の粉末混合物を製造した。次いで、こうして得られた粉末混合物を熱溶融押出した（二軸スクリュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ１８、鈍端の混練素子、及び８×０．８ｍｍの押出直径）。押出物をペレット化し（ＬＭＰ）、次いで、分析した。
下記の成分の粉末混合物を製造し、続いて、下記の押出条件下で、熱溶融押出した（粒子５００ｇ、粒子当たり１８０ｍｇ）：
Figure 2018515456
調製例Ｃ及びＤ−タンパレジスタントな熱溶融押出ヒドロコドン／アセトアミノフェン粒子−粒子（複数可）Ａ：
秤量し（１０ｋｇバランス）、ふるい掛けし（手動ふるい、１．０ｍｍ）、ブレンドすることによって、様々な成分の粉末混合物を製造した。次いで、こうして得られた粉末混合物を熱溶融押出した（二軸スクリュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ１８、鈍端の混練素子、及び８×０．８ｍｍの押出直径）。押出物をペレット化し（ＬＭＰ）、次いで、分析した。
下記の成分の粉末混合物を製造し、続いて、下記の押出条件下で、熱溶融押出した（粒子５００ｇ、粒子当たり１８０ｍｇ）：
Figure 2018515456
調製例Ａ〜Ｄにおいて得られた中間体生成物及び粉末アセトアミノフェンから、十分に規定された量を、異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに充填することによって、様々な医薬剤形を調製した。
これらの剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを測定した。剤形の個々の組成、さらには、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出測定の結果を、本明細書において下記の表において示す。ヒドロコドン（薬理学的活性成分ａ）の放出に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、図３において示されている。アセトアミノフェン（薬理学的活性成分ｂ）の放出に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、図４において示されている。
Figure 2018515456
上記のデータから、薬理学的活性成分ｂを粉末の形態で提供する場合に、その急速な放出が達成され得ることが明らかになっている。
本発明による実施例１及び２によるカプセル剤は、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＡを粒子Ａ（粒子Ａ１８０ｍｇはアセトアミノフェン１８．０ｍｇを含有）中に、かつ薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰ（アセトアミノフェン３０７．０ｍｇ）を粉末の形態で粒子Ａの外側に含有した。図３及び４において示されているとおり、両方のカプセル剤は、薬理学的活性成分ａ及びｂの両方の優れた放出を示している。
本発明による実施例３によるカプセル剤は、薬理学的活性成分ｂのポーションｂＢを粒子Ｂ（粒子Ｂ１８０ｍｇはアセトアミノフェン１８．０ｍｇを含有）中に、かつ薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰ（アセトアミノフェン３０７．０ｍｇ）を粉末の形態で粒子Ａの外側及び粒子Ｂの外側に含有した。図３及び４において示されているとおり、このカプセル剤も、薬理学的活性成分ａ及びｂの両方の優れた放出を示している。
比較例４によるカプセル剤は、薬理学的活性成分ｂを粉末の形態で粒子Ａの外側に含有しなかった。代わりに、実施例３と比較して、より高い含有率の粒子Ｂを包含した（粒子Ｂ３６０ｍｇはアセトアミノフェン３６ｍｇを含有）。比較例によるこれらのカプセル剤はまだ、比較的少量のアセトアミノフェンの迅速な放出をもたらしたが、本発明の実施例１〜３によるカプセル剤によってもたらされる放出は、有意により早い。
実施例Ｅ−崩壊剤の品質パートＩ：
粒子中に任意選択で存在する崩壊剤の影響を調査した。組成物Ｅ−１〜Ｅ−３を調製し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解、さらには、溶媒抽出に対する抵抗性を決定した。
Figure 2018515456
上記の比較データから、所与の条件下で、崩壊剤２０重量％（この場合、デンプングリコール酸ナトリウム）の含有率で、最良の結果が達成され得たことが明らかになっている。
実施例Ｆ−崩壊剤の品質パートＩＩ：
粒子中に任意選択で存在する崩壊剤の影響を調査した。組成物Ｆ−１〜Ｆ−４を調製し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解、さらには、溶媒抽出に対する抵抗性を決定した。
Figure 2018515456
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験によって、次の放出プロファイルが明らかになった：
Figure 2018515456
タンパレジスタンスについての試験は、下記の結果をもたらした（すべての試験ペレットは、破壊強度試験機がその上限の力に達した後も、無傷なままであった）：
Figure 2018515456
上記の比較データから、所与の条件下で、比較的低い含有率の崩壊剤が、溶媒抽出に対する抵抗性の改善をもたらすことが明らかになっている。

Claims (68)

  1. 向精神作用を有する薬理学的活性成分ａ及び薬理学的活性成分ｂを含むタンパレジスタント医薬剤形であって；
    前記薬理学的活性成分ａの少なくとも１ポーションが、その中に前記薬理学的活性成分ａが包埋されるポリマーマトリックスを含む１個または複数個の粒子Ａ中に含有され；
    前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも１ポーションが、前記１個または複数個の粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有され；かつ
    前記剤形が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後に、
    前記剤形中に元々含有される前記薬理学的活性成分ａの少なくとも５０重量％；及び／または
    前記剤形中に元々含有される前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも５０重量％を放出する、前記タンパレジスタント医薬剤形。
  2. 前記放出が、０．１Ｍ ＨＣｌ６００ｍｌ、ｐＨ１で、かつ７５ｒｐｍで、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定される、請求項１に記載の剤形。
  3. 前記薬理学的活性成分ａが、乱用される可能性を有する活性成分である、請求項１または２に記載の剤形。
  4. 前記薬理学的活性成分ａが、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬、及び他の麻薬からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  5. 前記薬理学的活性成分ａが、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、及びモルフィナン誘導体からなる群から選択されるオピオイドである、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  6. 前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドール、及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるオピオイドである、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  7. 前記薬理学的活性成分ａが、ヒドロコドンの生理学的に許容される塩、好ましくは、酒石酸水素塩である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  8. 前記薬理学的活性成分ａが、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記活性成分を投与してから前記活性成分の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間的間隔（ｔｍａｘ）が、１．３±１．２時間の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  9. 前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドンの生理学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  10. 前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記活性成分を投与してから前記活性成分の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間的間隔（ｔｍａｘ）が、２．６±２．５時間の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  11. 前記薬理学的活性成分ｂが、非オピオイド鎮痛薬である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  12. 前記薬理学的活性成分ｂが、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］、及び［Ｎ０２Ｃ］からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  13. −ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］が、ブチルピラゾリジン、酢酸誘導体、オキシカム、プロピオン酸誘導体、フェナマート、コキシブ、ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルファート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、硫酸コンドロイチン、アボカド及びダイズ油、不けん化物、ならびにフェプラゾンからなる群から選択され；
    −ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ｃ］が、キノリン、金製剤及びペニシラミン及びブシラミンからなる群から選択され；
    −ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｎ０２Ｂ］が、サリチル酸及びその誘導体、ピラゾロン、アニリド、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ならびにカンナビノイドからなる群から選択され；かつ
    −ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｎ０２Ｃ］が、バッカクアルカロイド、コルチコステロイド誘導体、選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニスト、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロンからなる群から選択される、請求項１２に記載の剤形。
  14. 前記薬理学的活性成分ｂが、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンである、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  15. 前記薬理学的活性成分ｂ対前記薬理学的活性成分ａの相対重量比が、１０：１〜１５０：１の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  16. 前記薬理学的活性成分ａが、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記薬理学的活性成分ｂが、アセトアミノフェンである、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  17. 前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記薬理学的活性成分ｂが、アセトアミノフェンである、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  18. 前記１個または複数個の粒子Ａの合計数が、２０〜６００の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  19. 前記１個または複数個の粒子Ａが、成分の同じ混合物から作製されている、かつ／または実質的に、同じサイズ、形状、重量、及び組成である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  20. 前記１個または複数個の粒子Ａが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均個別重量を有する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  21. 前記１個または複数個の粒子Ａが、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  22. 前記１個または複数個の粒子Ａの全含有率が、前記剤形の全重量に基づいて合計１０重量％〜８０重量％になる、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  23. 前記１個または複数個の粒子Ａが、前記剤形の残りの構成成分から分離された後も、タンパレジスタンスをもたらすようなタンパレジスタントである、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  24. 前記１個または複数個の粒子Ａが、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  25. 前記１個または複数個の粒子Ａが、前記剤形中に含有される前記薬理学的活性成分ａの全量を含有する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  26. 粒子Ａが、１種のみの薬理学的活性成分ａを含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  27. 粒子Ａが、２種以上の薬理学的活性成分ａの組合せを含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の剤形。
  28. 粒子Ａが、崩壊剤、抗酸化剤、及び可塑剤からなる群から選択される追加の医薬品添加剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  29. 前記１個または複数個の粒子Ａが、熱溶融押出によって熱成形されている、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  30. 前記粒子（複数可）Ａが、３０分後に、０．１Ｍ ＨＣｌ６００ｍｌ、ｐＨ１で、かつ７５ｒｐｍでのｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、
    粒子（複数可）Ａ中に元々含有された前記薬理学的活性成分ａの少なくとも８０重量％、及び／または
    粒子（複数可）Ａ中に元々含有された前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも８０％を放出する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  31. 前記ポリマーマトリックスが、ポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  32. 前記ポリマーマトリックスが、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、及びポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーから選択されるポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  33. 前記ポリマーマトリックスが、ポリエチレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  34. 前記ポリマーマトリックスが、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  35. 前記ポリマーマトリックスが、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  36. 前記ポリアルキレンオキシドの総含有率が、前記粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて少なくとも２５重量％の範囲にある、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  37. 前記ポリアルキレンオキシドの総含有率が、前記剤形の全重量に基づいて、かつ／または前記粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて２５〜８０重量％の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  38. 前記ポリアルキレンオキシドの総含有率が、前記剤形の全重量に基づいて、かつ／または前記粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて５０±２０重量％の範囲にある、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  39. 前記薬理学的活性成分ｂの全量が、前記粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有されている、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  40. 前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰが、前記粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＡが、粒子Ａ中に含有されている、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  41. 前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰが、前記粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＣが、粒子Ａのコーティング中に含有されている、請求項１〜３９のいずれかに記載の剤形。
  42. 前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰが、前記粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＢが、粒子Ａとは異なる１個または複数個の粒子Ｂ中に含有されている、請求項１〜３９のいずれかに記載の剤形。
  43. 前記１個または複数個の粒子Ｂがそれぞれ、その中に前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＢが包埋されるポリマーマトリックスを含む、請求項４２に記載の剤形。
  44. 前記１個または複数個の粒子Ｂがそれぞれ、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、請求項４２または４３に記載の剤形。
  45. 前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰが、前記粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧが、粒子Ａの外側に、細粒の形態で含有されている、請求項１〜３９のいずれかに記載の剤形。
  46. ポーションｂＰ対ポーションｂＡ、ポーションｂＰ対ポーションｂＢ、ポーションｂＰ対ポーションｂＣ、及びポーションｂＰ対ポーションｂＧの相対重量比がそれぞれ、１００：１〜１：１００の範囲内である、請求項４０〜４５のいずれかに記載の剤形。
  47. 前記ポーションｂＰが、前記薬理学的活性成分ｂからなる、請求項４０〜４６のいずれかに記載の剤形。
  48. ポーションｂＰの含有率が、前記剤形中に含有される前記薬理学的活性成分ｂの全含有率に対して少なくとも７０重量％である、請求項４０〜４７のいずれかに記載の剤形。
  49. 前記剤形が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後に、ポーションｂＰの少なくとも８０重量％を放出する、請求項４０〜４８のいずれかに記載の剤形。
  50. カプセル充填物が、前記ポーションｂＰを粒子（複数可）Ａ及び／または粒子（複数可）Ｂ、細粒、ならびに任選択でさらなる成分と一緒に含有するカプセル剤である、請求項４０〜４９のいずれかに記載の剤形。
  51. 前記カプセル充填物が、増量剤、結合剤、分散剤、湿潤剤、崩壊剤、ゲル化剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、及び可塑剤からなる群から選択されるさらなる成分を含有する、請求項５０に記載の剤形。
  52. 前記増量剤または結合剤が、二酸化ケイ素、微結晶性セルロース；セルロースエーテル；マンニトール；デキストリン；デキストロース；リン酸水素カルシウム；リン酸三カルシウム、マルトデキストリン；ラクトース；ポリビニルピロリドン；サッカロース；マグネシウム塩；デンプン；前処理デンプン；アルギナート、及びキトサンからなる群から選択される、請求項５１に記載の剤形。
  53. 前記増量剤または結合剤材料が、ラクトースである、請求項５１または５２に記載の剤形。
  54. 前記増量剤または結合剤材料が、マンニトールである、請求項５１〜５３のいずれかに記載の剤形。
  55. 前記増量剤または結合剤の含有率が、前記剤形の全重量に基づいて３５±３０重量％の範囲内である、請求項５１〜５４のいずれかに記載の剤形。
  56. 前記増量剤または結合剤の含有率が、前記剤形の全重量に基づいて６５±３０重量％の範囲内である、請求項５１〜５５のいずれかに記載の剤形。
  57. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を含む、請求項４２〜５６のいずれかに記載の剤形。
  58. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、多糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アクリラート、ガス放出物質、及び上述のもののいずれかの混合物から選択される崩壊剤を含む、請求項４２〜５７のいずれかに記載の剤形。
  59. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、クロスカルメロースを崩壊剤として含む、請求項４２〜５８のいずれかに記載の剤形。
  60. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、クロスカルメロースナトリウム及び／またはα化デンプン及び／またはデンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として含む、請求項４２〜５９のいずれかに記載の剤形。
  61. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子（複数可）の全重量に基づいて１０重量％〜２０重量％の範囲内の含有率で含む、請求項４２〜６０のいずれかに記載の剤形。
  62. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子（複数可）の全重量に基づいて少なくとも１２重量％の含有率で含む、請求項４２〜６１のいずれかに記載の剤形。
  63. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子（複数可）の全重量に基づいて少なくとも１５重量％の含有率で含む、請求項４２〜６２のいずれかに記載の剤形。
  64. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子（複数可）の全重量に基づいて少なくとも２０重量％の含有率で含む、請求項４２〜６３のいずれかに記載の剤形。
  65. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子（複数可）の全重量に基づいて２０．００±６．００重量％の範囲内の含有率で含む、請求項４２〜６４のいずれかに記載の剤形。
  66. 前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子（複数可）の全重量に基づいて１５±３．０重量％範囲内の含有率で含む、請求項４２〜６５のいずれかに記載の剤形。
  67. 前記剤形が、カプセル剤または錠剤である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
  68. 疼痛の処置に使用するための、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
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