CN103304570A - 一种盐酸纳洛酮化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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CN103304570A CN2013102917720A CN201310291772A CN103304570A CN 103304570 A CN103304570 A CN 103304570A CN 2013102917720 A CN2013102917720 A CN 2013102917720A CN 201310291772 A CN201310291772 A CN 201310291772A CN 103304570 A CN103304570 A CN 103304570A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳洛酮化合物，所述盐酸纳洛酮化合物的结构式如下：

Description

一种盐酸纳洛酮化合物、其制备方法及其药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳洛酮化合物、该盐酸纳洛酮化合物的制备方法、含有该盐酸纳洛酮化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。
背景技术
盐酸纳洛酮：分子式C19H22ClNO4，分子量363.84，CAS号357-08-4，中文化学名为17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐，英文名称NaloxoneHydrochloride，为白色结晶性粉末。
纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。
适应症：麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒，首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。
CN102174049A公开了一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺。是将中间体14-羟基降吗啡酮与烯丙基溴以DMF为溶剂,进行烯丙基化反应,烯丙基化反应液经处理得到纳洛酮碱,对纳洛酮碱进行精制处理后,再进行成盐反应。该发明通过对纳洛酮碱进行精制,提高了纳洛酮碱的质量含量,减少了杂质的产生,使成盐时HCl的准确用量得以保证,避免了成盐时变为胶体结团的现象,提高了产品质量和收率,同时革除了柱层析工艺,提高了生产效率,降低了成本。
CN101768164A公开了一种盐酸纳洛酮化合物,通过该方法可以得到高纯度的盐酸纳洛酮,属于医药技术领域。通过酸碱反应,聚酰胺树脂洗脱处理,活性炭吸附,大大提高了盐酸纳洛酮的纯度,优化了制剂的产品质量,保障了临床用药的安全;该方法工艺简单,成本低,收率高,适合于工业化生产。
为了获得一种性能更为优良的盐酸纳洛酮化合物，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种盐酸纳洛酮化合物，所述的盐酸纳洛酮化合物具有更好的溶解性能、复溶性好。
本发明的第二目的在于提供一种上述的盐酸纳洛酮化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸纳洛酮化合物的药物组合物。
本发明的第四目的在于提供一种上述的药物组合物的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种盐酸纳洛酮化合物，所述盐酸纳洛酮化合物的结构式如下：
所述盐酸纳洛酮化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度、复溶性也各有差异。
本发明提供了一种全新的盐酸纳洛酮化合物，该盐酸纳洛酮化合物具有全新的固体内部分子排列结构，与现有技术的盐酸纳洛酮相比，晶格对本发明提供的盐酸纳洛酮的分子的束缚性减弱，盐酸纳洛酮分子更易从晶格中挣脱出来进入溶剂中，本发明提供的盐酸纳洛酮化合物具有更好的溶解性能，复溶性更好。发明人通过溶解性能实验，结果表明本发明所提供的盐酸纳洛酮化合物相对于现有技术中的盐酸纳洛酮，在水中的溶解速率更快，溶解性能良好，复溶性好。
一种所述的盐酸纳洛酮化合物的制备方法，所述制备方法包括：于反应釜中加入盐酸纳洛酮原料药、甲醇/二甲亚砜的混合溶液，其中盐酸纳洛酮与混合溶液的用量比为1g：7-12ml，甲醇与二甲亚砜的体积比为1：1-2，调节pH至4.5～6.0，活性炭脱色除菌，密封，于110-130℃烘箱中放置12-36h，取出反应釜，将反应釜置于40-80KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至55-60℃，打开反应釜，在搅拌条件下滴加三氯甲烷，三氯甲烷与甲醇/二甲亚砜的混合溶液的体积比为4-8：1，滴加完后自然降温至室温并关闭超声波，过滤，洗涤，干燥，得白色粉末。
本发明的发明人经过反复的实验，以市售的盐酸纳洛酮粗品为原料，不断改变包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等实验条件，最终得到了一种全新的盐酸纳洛酮化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的盐酸纳洛酮化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的盐酸纳洛酮不同。
所述盐酸纳洛酮化合物的制备方法中，加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
所述盐酸纳洛酮化合物的制备方法中，优选的，加入活性炭的量为药液总体积的0.2-0.3%g/ml。
本发明还提供了一种含有所述的盐酸纳洛酮化合物的药物组合物。
本发明通过改变盐酸纳洛酮化合物的固体内部分子排列结构，得到的盐酸纳洛酮化合物具有更好的溶解性能，溶解速率快，复溶性好，以该盐酸纳洛酮化合物制成的药物组合物在水中更易溶解，这既使得制剂配料时能在较低的温度下溶解，更有利于注射剂的制备，便于配伍，使用方便，质量可控。
本发明中，所述组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为为固体制剂或液体制剂，更优选的，所述的药物组合物为粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。
所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动，即可实现本发明的目的。
按重量份计，所述小容量注射液包括盐酸纳洛酮0.4-4份、氯化钠9-90份和注射用水1000-10000份。
按重量份计，所述大容量注射液包括盐酸纳洛酮4-8份、氯化钠180-450份和注射用水20000-50000份。
按重量份计，所述粉针剂包括盐酸纳洛酮1-4份、甘露醇40-100份。
一种所述的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：
（1）于反应釜中加入盐酸纳洛酮原料药、甲醇/二甲亚砜的混合溶液，其中盐酸纳洛酮与混合溶液的用量比为1g：7-12ml，甲醇与二甲亚砜的体积比为1：1-2，调节pH至4.5～6.0，活性炭脱色除菌，密封，于110-130℃烘箱中放置12-36h，取出反应釜，将反应釜置于40-80KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至55-60℃，打开反应釜，在搅拌条件下滴加三氯甲烷，三氯甲烷与甲醇/二甲亚砜的混合溶液的体积比为4-8：1，滴加完后自然降温至室温并关闭超声波，过滤，洗涤，干燥，得白色粉末；
（2）将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。
所述的药学上可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
上述制备方法的步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物的方法均可采用现有技术的制备方法，如将白色粉末与药学上可接受的载体制成片剂、缓释剂、胶囊、小容量注射液、口服液、大容量注射液、粉针剂等，均可参考现有技术中的盐酸纳洛酮相同剂型的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
优选的，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至3.0-4.0，加入医用活性炭，脱色除菌，灌封于安瓿中或输液瓶或输液袋中，110-120℃热压灭菌。
优选的，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至3.0-4.0，加入医用活性炭，脱色除菌，冷冻干燥。
与现有技术相比，本发明提供的盐酸纳洛酮化合物及其药物组合物具有如下优点：
（1）本发明的盐酸纳洛酮化合物具有更好的溶解性能、溶解速率快、复溶性好；
（2）本发明的含有所述盐酸纳洛酮的药物组合物溶解性能好，溶解速率快，易于配伍，质量可控，极大地提高了患者的用药安全。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸纳洛酮化合物的X-粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
盐酸纳洛酮化合物的制备：
于反应釜中加入盐酸纳洛酮原料药50g、甲醇/二甲亚砜的混合溶液，其中盐酸纳洛酮与混合溶液的用量比为1g：12ml，甲醇与二甲亚砜的体积比为1：2，用饱和碳酸氢钠调节pH至4.5，加入活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附25min，过滤脱碳除菌，密封，于110℃烘箱中放置12h，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至60℃，打开反应釜，在搅拌条件下滴加三氯甲烷，三氯甲烷与甲醇/二甲亚砜的混合溶液的体积比为8：1，滴加完后自然降温至室温并关闭超声波，过滤，用甲醇/二甲亚砜的混合溶液洗涤3次，减压干燥4g，得白色粉末。收率74.1%，HPLC含量99.92%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。
实施例2
盐酸纳洛酮化合物的制备：
于反应釜中加入盐酸纳洛酮原料药50g、甲醇/二甲亚砜的混合溶液，其中盐酸纳洛酮与混合溶液的用量比为1g：7ml，甲醇与二甲亚砜的体积比为1：1，用饱和碳酸氢钠调节pH至6.0，加入活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌，密封，于130℃烘箱中放置36h，取出反应釜，将反应釜置于80KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至55℃，打开反应釜，在搅拌条件下滴加三氯甲烷，三氯甲烷与甲醇/二甲亚砜的混合溶液的体积比为4：1，滴加完后自然降温至室温并关闭超声波，过滤，用甲醇/二甲亚砜的混合溶液洗涤3次，减压干燥4g，得白色粉末。收率74.7%，HPLC含量99.88%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实施例3
盐酸纳洛酮小容量注射液的制备
Figure BDA00003501662000051
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的盐酸纳洛酮、氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至3.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。115℃热压灭菌15min。即得。
实施例4
盐酸纳洛酮小容量注射液的制备
Figure BDA00003501662000061
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的盐酸纳洛酮、氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至4.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附30分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。120℃热压灭菌15min。即得。
实施例5
盐酸纳洛酮小容量注射液的制备
Figure BDA00003501662000062
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的盐酸纳洛酮、氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至3.5。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附25分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的安瓿中。110℃热压灭菌15min。即得。
实施例6
盐酸纳洛酮大容量注射液的制备
Figure BDA00003501662000071
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的盐酸纳洛酮、氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至3.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附20分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的20ml的输液瓶或输液袋中，120℃热压灭菌15min，即得。
实施例7
盐酸纳洛酮大容量注射液的制备
Figure BDA00003501662000072
取70%配制总量的70℃新鲜注射用水于处理后的配料罐中，通氮60min。投入处方量的实施例1制备的盐酸纳洛酮、氯化钠，在氮气保护下搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌混合均匀，调节pH至4.0。将药液温度降至30℃，继续通氮保护。加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭至药液中，在氮气保护下搅拌吸附25分钟，脱炭过滤。用孔径为0.45μm的微孔滤膜精滤，取样做可见异物检查，符合规定后输送至灌封。通氮灌封：按规格要求灌装封口于常规工艺洗净并经灭菌的20ml的输液瓶或输液袋中，115℃热压灭菌15min，即得。
实施例8
盐酸纳洛酮粉针剂的制备
先加入800ml注射用水于配液罐中，再加入实施例1制备的盐酸纳洛酮1g、甘露醇40g，搅拌至完全溶解后，调节药液pH值至3.0，补充注射用水200ml，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.05%g/ml，搅拌吸附30min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，每瓶含盐酸纳洛酮1mg，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。
实施例9
盐酸纳洛酮粉针剂的制备
先加入2000ml注射用水于配液罐中，再加入实施例1制备的盐酸纳洛酮4g、甘露醇100g，搅拌至完全溶解后，调节药液pH值至4.0，补充注射用水500ml，混和均匀。加入药用活性炭，活性炭的量为药液总体积的0.05%g/ml，搅拌吸附25min，脱炭，中间体检测合格后，除菌过滤，所得滤液分装至注射剂西林瓶中，每瓶含盐酸纳洛酮1mg，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段。预冻：约1.5小时将搁板温度降至-45℃左右，待样品温度达-35℃时，保温3小时，保温结束后，设置搁板温度为-2℃。一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃以下，打开箱阱阀，抽真空至10pa以下，加热搁板（约1.5小时）升温至-2±1℃，保温至冰晶消失后，再保温3小时。二次干燥：约0.5小时快速将搁板温度升至15±1℃，保温1小时；搁板继续升温至40℃左右，待样品温度升至35℃起计时，再保温约5小时。检查真空度变化情况，结束整个冻干过程，全压塞，出箱。实验例1
本试验例对实施例1～2所制备的盐酸纳洛酮中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1有关物质的检验结果
制剂 甲醇 二甲亚砜 三氯甲烷 其它有关物质
实施例1产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
实施例2产品 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
实验例2
本实验例考察了本发明提供的盐酸纳洛酮的溶解性能
一、溶解度
按OT-42方法测定了本发明所提供的盐酸纳洛酮化合物和现有技术中的盐酸纳洛酮在15℃的水中的溶解度。
表2不同的盐酸纳洛酮化合物的溶解度
样品1 样品2 样品3 样品4
15℃时的溶解度 37.2mg/ml 36.8mg/ml 31.5mg/ml 32.4mg/ml
样品1为实施例1的产品；
样品2为实施例2的产品；
样品3为参照CN102174049A实施例1的方法制备的盐酸纳洛酮，HPLC含量为99.43%。
样品4为市售的盐酸纳洛酮，产自济南浩化实业有限责任公司。
由该实验可知，与现有技术的盐酸纳洛酮相比，本发明提供的盐酸纳洛酮在水中具有较大的溶解度，溶解性能好，易于配伍，更适宜制成注射制剂。
二、溶解速率
称取样品1-4的盐酸纳洛酮各0.2g，取4个烧杯，每个烧杯中分别量取15ml的蒸馏水，蒸馏水的温度为15℃，将烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌速率为15rpm，在搅拌的条件下将4种盐酸纳洛酮样品分别加入到4个烧杯中，并记录每种盐酸纳洛酮样品的溶解时间，结果见表3。
表3盐酸纳洛酮的溶解速率
Figure BDA00003501662000101
样品1为实施例1的产品；
样品2为实施例2的产品；
样品3为参照CN102174049A实施例1的方法制备的盐酸纳洛酮，HPLC含量为99.43%。
样品4为市售的盐酸纳洛酮，产自济南浩化实业有限责任公司。
由该实验可知，与现有技术的盐酸纳洛酮相比，本发明提供的盐酸纳洛酮在水中的溶解速率更快，复溶性更好，易于配伍，更适宜制成注射制剂。

Claims (9)

1.一种盐酸纳洛酮化合物，其特征在于，所述盐酸纳洛酮化合物的结构式如下：
Figure FDA00003501661900011
所述盐酸纳洛酮化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的盐酸纳洛酮化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：于反应釜中加入盐酸纳洛酮原料药、甲醇/二甲亚砜的混合溶液，其中盐酸纳洛酮与混合溶液的用量比为1g：7-12ml，甲醇与二甲亚砜的体积比为1：1-2，调节pH至4.5～6.0，活性炭脱色除菌，密封，于110-130℃烘箱中放置12-36h，取出反应釜，将反应釜置于40-80KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至55-60℃，打开反应釜，在搅拌条件下滴加三氯甲烷，三氯甲烷与甲醇/二甲亚砜的混合溶液的体积比为4-8：1，滴加完后自然降温至室温并关闭超声波，过滤，洗涤，干燥，得白色粉末。
3.一种含有权利要求1所述的盐酸纳洛酮化合物的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂，优选的，所述的药物组合物为粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述小容量注射液包括盐酸纳洛酮0.4-4份、氯化钠9-90份和注射用水1000-10000份。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述大容量注射液包括盐酸纳洛酮4-8份、氯化钠180-450份和注射用水20000-50000份。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述粉针剂包括盐酸纳洛酮1-4份、甘露醇40-100份。
8.一种权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：（1）于反应釜中加入盐酸纳洛酮原料药、甲醇/二甲亚砜的混合溶液，其中盐酸纳洛酮与混合溶液的用量比为1g：7-12ml，甲醇与二甲亚砜的体积比为1：1-2，调节pH至4.5～6.0，活性炭脱色除菌，密封，于110-130℃烘箱中放置12-36h，取出反应釜，将反应釜置于40-80KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至55-60℃，打开反应釜，在搅拌条件下滴加三氯甲烷，三氯甲烷与甲醇/二甲亚砜的混合溶液的体积比为4-8：1，滴加完后自然降温至室温并关闭超声波，过滤，洗涤，干燥，得白色粉末；
（2）将白色粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至3.0-4.0，加入医用活性炭，脱色除菌，灌封于安瓿中或输液瓶或输液袋中，110-120℃热压灭菌。10、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将白色粉末与药学上可接受的载体溶于注射用水中，搅拌至全部溶解，调节pH至3.0-4.0，加入医用活性炭，脱色除菌，冷冻干燥。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103690495A (zh) * 2013-12-19 2014-04-02 贵州景峰注射剂有限公司 注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法
CN105503888A (zh) * 2016-02-03 2016-04-20 郭琨 一种盐酸纳洛酮晶型化合物
CN107485563A (zh) * 2017-08-09 2017-12-19 北京市永康药业有限公司 盐酸纳洛酮注射液的制备器及其制备方法
WO2023168502A1 (pt) * 2022-03-08 2023-09-14 Eurofarma Laboratórios S.A. Forma cristalina anidra t de cloridrato de naloxona e seu processo de obtenção

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1530110A (zh) * 2003-03-05 2004-09-22 山东绿叶制药股份有限公司 一种纳洛酮冻干粉针制剂及其制备工艺
CN1562023A (zh) * 2004-03-17 2005-01-12 北京奇源益德药物研究所 盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法
CN1615867A (zh) * 2004-10-22 2005-05-18 北京阳光润禾科技有限公司 注射用盐酸纳洛酮冻干粉针制剂
CN1626083A (zh) * 2004-08-09 2005-06-15 复旦大学 盐酸纳洛酮粉针剂及其制备方法
CN101057830A (zh) * 2007-05-10 2007-10-24 北京天川军威医药技术开发有限公司 盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物及其制备方法
WO2008068471A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Orexo Ab New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
CN102166198A (zh) * 2011-03-30 2011-08-31 重庆健能医药开发有限公司 稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法
CN102174049A (zh) * 2011-03-11 2011-09-07 山东新华制药股份有限公司 一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺
CN102727449A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 重庆药友制药有限责任公司 稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法
WO2013072395A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1530110A (zh) * 2003-03-05 2004-09-22 山东绿叶制药股份有限公司 一种纳洛酮冻干粉针制剂及其制备工艺
CN1562023A (zh) * 2004-03-17 2005-01-12 北京奇源益德药物研究所 盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法
CN1626083A (zh) * 2004-08-09 2005-06-15 复旦大学 盐酸纳洛酮粉针剂及其制备方法
CN1615867A (zh) * 2004-10-22 2005-05-18 北京阳光润禾科技有限公司 注射用盐酸纳洛酮冻干粉针制剂
WO2008068471A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Orexo Ab New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
CN101057830A (zh) * 2007-05-10 2007-10-24 北京天川军威医药技术开发有限公司 盐酸纳洛酮舌下喷雾给药系统或组合物及其制备方法
CN102174049A (zh) * 2011-03-11 2011-09-07 山东新华制药股份有限公司 一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺
CN102166198A (zh) * 2011-03-30 2011-08-31 重庆健能医药开发有限公司 稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法
CN102727449A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 重庆药友制药有限责任公司 稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法
WO2013072395A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103690495A (zh) * 2013-12-19 2014-04-02 贵州景峰注射剂有限公司 注射用盐酸纳洛酮的冷冻干燥方法
CN105503888A (zh) * 2016-02-03 2016-04-20 郭琨 一种盐酸纳洛酮晶型化合物
CN105503888B (zh) * 2016-02-03 2016-07-06 郭琨 一种盐酸纳洛酮晶型化合物
CN107485563A (zh) * 2017-08-09 2017-12-19 北京市永康药业有限公司 盐酸纳洛酮注射液的制备器及其制备方法
CN107485563B (zh) * 2017-08-09 2020-07-28 北京市永康药业有限公司 盐酸纳洛酮注射液的制备器及其制备方法
WO2023168502A1 (pt) * 2022-03-08 2023-09-14 Eurofarma Laboratórios S.A. Forma cristalina anidra t de cloridrato de naloxona e seu processo de obtenção

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