CN105503888A - 一种盐酸纳洛酮晶型化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式（I）所示的纳洛酮晶型化合物。该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的纳洛酮晶型化合物是具有改善的稳定性，而采用本发明的纳洛酮新晶型化合物制得的制剂较现有技术相比具有较好的药效。

Description

一种盐酸纳洛酮晶型化合物
技术领域
本发明涉及药物领域，涉及一种盐酸纳洛酮晶型化合物。
背景技术
盐酸纳洛酮(NaloxoneHydrochloride)是特异性吗啡受体拮抗剂，化学名为17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐，合成于1960年，美国1971年开始用于临床，1975年收载在美国药典。该药与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡呔，能竞争性地阻断并取代阿片样物质和受体的结合，清除阿片类药物中毒症状，并能迅速诱发阿片成瘾者的戒断症状。国内由军事医学科学院毒物药物研究所1985年首先合成，于1990年获得纳洛酮新药证书和生产文号，广泛用于麻醉过量、休克、酒精中毒、脑梗塞、心跳呼吸骤停和呼吸抑制等。
盐酸纳洛酮在临床上的适应症为：麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒，首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。盐酸纳洛酮是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于：
（1）解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒；
（2）拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗；
（3）解救急性乙醇中毒：静注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒；
（4）对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值；
（5）促醒作用，可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。
纳洛酮因其显著的疗效和明确的作用机制，具有广泛的应用前景，众多制药厂商竞相进行研究开发。目前市场上销售的纳洛酮主要为片剂和注射剂。由于纳洛酮主要在肝脏中代谢，首过效应明显，所以生物利用度低，口服效果差，临床上主要应用纳洛酮注射剂。
纳洛酮的分子结构中有酚羟基结构，易被氧化，在特殊的条件下，比如光照、加热等，可以加速这一氧化过程，由于纳洛酮容易受外界环境的影响而变质，给纳洛酮的生产、运输和储存都带来了很多的不便。
目前，有很多的研究在改进盐酸纳洛酮原料药合成工艺，获得高纯度产品，或者改进制剂的处方及工艺，使得获得制剂更稳定。但是盐酸纳洛酮原料药如果在储存的过程中出现变质或降解，无论合成或制剂的工艺多么优异，均不能保证制剂产品的质量。CN103304570A公开了一种盐酸纳洛酮晶型，用以解决其溶解性问题，但是现有技术中的盐酸纳洛酮产品在水溶液中溶解性很好，制剂的复溶性也不存在较大问题，且该晶型也没有解决现有技术中盐酸纳洛酮存储稳定的问题。张雅军等在“盐酸纳洛酮晶型分析”（《药物分析杂志》，2007.27（02）169~170页）中给出了三种盐酸纳洛酮的三种晶型，并对三种晶型的物理参数进行了分析，但是没有给出三种晶型的稳定性数据，也没有给出三种晶型的具体制备方法。因此仍需进行相关研究来解决盐酸纳洛酮原料药存在的不稳定性问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸纳洛酮晶型化合物，该晶型化合物是盐酸纳洛酮的一种新晶型结构，该晶型结构具有改善的存储稳定性。
同时，本发明的目的还在于提供所述的盐酸纳洛酮晶型化合物的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种式（I）所示的盐酸纳洛酮晶型化合物，其中，
式（I）
所述的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
更进一步地，该盐酸纳洛酮晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图数据如下：
序号 衍射角2θ（度） d值 相对强度（%）
1 4.918 17.95421 27.1
2 6.481 13.62778 14.6
3 7.415 11.91332 11.8
4 8.08 10.93416 13.7
5 10.425 8.47907 11.9
6 12.937 6.83766 12.5
7 13.649 6.48265 5.1
8 14.922 5.93235 8.8
9 16.27 5.44351 4.5
10 17.216 5.14666 27.9
11 19.826 4.4746 100
12 21.219 4.18378 19.4
13 22.624 3.92706 22.5
14 23.471 3.78722 10.3
15 25.5 3.49029 27
16 26.153 3.40465 8.9
17 26.701 3.33599 8.2
18 30.549 2.92397 4.2
19 31.378 2.84854 5.2
20 32.203 2.7775 3.1
21 32.817 2.72692 5.8
22 37.64 2.38779 2.6
一些实施方式中将本发明所述盐酸纳洛酮晶型化合物制备成了的药物组合物。
一些实施方式中将本发明所述的药物组合物，所述药物组合物为液体制剂。
一些实施方式中将本发明所述的药物组合物，所述药物组合物为粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。
一些实施方式中将本发明所述盐酸纳洛酮晶型化合物可以应用于制备解救麻醉性镇痛药急性中毒药物、拮抗麻醉性镇痛药、解救急性乙醇中毒药物中。
一些实施方式中将本发明所述的药物组合物可以应用于制备解救麻醉性镇痛药急性中毒药物、拮抗麻醉性镇痛药、解救急性乙醇中毒药物中。
对于同一种化合物，因为结晶条件如溶剂、反溶剂、温度、冷却速度等的不同，可以得到不同晶格排列的结晶，即多晶型。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。本发明通过大量的研究得到了一种存储稳定性改善的盐酸纳洛酮新晶型。
本发明还进一步提供所述的盐酸纳洛酮晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）取盐酸纳洛酮粗品，加入1mol/L的盐酸水溶液中，加热至50℃~60℃溶解，得到溶液；
2）向步骤1）所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液；
3）室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
本发明人经过大量的反复的试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、反溶剂、温度等结晶条件，最终得到了一种盐酸纳洛酮的新晶型，该新晶型的盐酸纳洛酮与现有技术的盐酸纳洛酮相比具有较好的稳定性。
附图说明
图1：本发明实施例1制得的盐酸纳洛酮晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：
1）取盐酸纳洛酮粗品60mg，加入20mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液中，加热至50℃~60℃溶解，得到溶液；
2）向步骤1）所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液；
3）室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
将得到的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1所示。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：62.71（62.72）、H：6.10（6.09）、Cl：9.73（9.74）、N：3.83（3.85）、O：17.60（17.59）。
实施例2：
1）取盐酸纳洛酮粗品50mg，加入5mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液中，加热至50℃~60℃溶解，得到溶液；
2）向步骤1）所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液；
3）室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
将得到的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1结果相近，图谱数据2θ差值不超过±0.2。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：62.73（62.72）、H：6.10（6.09）、Cl：9.75（9.74）、N：3.84（3.85）、O：17.61（17.59）。
实施例3：
1）取盐酸纳洛酮粗品100mg，加入30mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液中，加热至50℃~60℃溶解，得到溶液；
2）向步骤1）所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液；
3）室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
将得到的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱，如图1结果相近，图谱数据2θ差值不超过±0.1。
元素分析结果：
实测值（计算值），C：62.70（62.72）、H：6.10（6.09）、Cl：9.72（9.74）、N：3.84（3.85）、O：17.58（17.59）。
实施例4：冻干粉针
取实施例1制备的盐酸纳洛酮晶型常温常压环境放置6个月，然后取0.4-2g盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加100ml无菌注射用水，加0.2％甘氨酸搅拌使溶，加5％氢氧化纳调PH值4-7，然后加0.1-0.5％活性炭，搅拌5-10分钟，加无菌注射用水至全量1000ml，无菌过滤，真空冷冻干燥或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
实施例5：水针
称取实施例1盐酸纳洛酮新晶型2g、聚乙二醇2g，加注射用水至全量的1900ml，搅拌使之溶解均匀；用2mol/L的稀盐酸调节溶液的pH值为3.5；加注射用水至2000ml，用0.22μm的微孔滤膜过滤，制成1000支；半成品检验；灌装封口：将药液灌装于安瓿中熔封；在110℃流通蒸汽下灭菌30min，成品检验，灯检包装即得。
对比例1：
按专利CN103304570A说明书实施例1方法制备盐酸纳洛酮，得白色粉末，HPLC含量为98.76%。
对比例2：
市售盐酸纳洛酮，HPLC含量为97.46%，购自湖北创联康成药物化学有限公司。
对比例3：
取对比例1制备的样品，按实施例4方法制备冻干粉针。
对比例4
取对比例2制备的样品，按实施例4方法制备冻干粉针。
试验例1：本发明盐酸纳洛酮晶型化合物的溶解性能
用析晶法测定了本发明盐酸纳洛酮晶型和现有技术盐酸纳洛酮晶型在15℃的水中的溶解度。结果见表1.
表1不同的盐酸纳洛酮晶型的溶解度
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2
溶解度 37.9mg/ml 36.5mg/ml 37.6 mg/ml 38.3 mg/ml 37.1 mg/ml 34.9 mg/ml
由该实验可知，与市售对比例2的盐酸纳洛酮相比，本发明的盐酸纳洛酮新晶型在水中溶解度较大；与对比例1的盐酸纳洛酮晶型相比溶解度不相上下。
试验例2：稳定性研究
1、光照实验
操作：取本发明的盐酸纳洛酮新晶型及对比例1样品适量平铺于培养皿中(约2mm厚度)，置于4500Lx士500Lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样检测。检测方法按药典（2015版）对应的盐酸纳洛酮有关物质及含量检测方法检测。
表2不同的盐酸纳洛酮晶型的光照实验结果
2、高温实验
取本发明的盐酸纳洛酮新晶型及对比例1样品适量平铺于培养皿中(约2mm厚度)，置于60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样检测。检测方法同光照实验。
表3不同的盐酸纳洛酮晶型的高温实验结果
3、高湿实验
取本发明的盐酸纳洛酮新晶型及对比例1样品平铺于培养皿中(约2mm厚度)，置于室温25℃士2℃、相对湿度RH90％士5％的条件下放置10天，于第5、10天取样检测。检测方法同光照实验。
表4不同的盐酸纳洛酮晶型的高湿实验结果
4、加速实验
取本发明的盐酸纳洛酮新晶型及对比例1样品，置温度40℃±2℃、相对湿度RH75％±5％条件下，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样一次，检测方法同光照实验。
表5不同的盐酸纳洛酮晶型的加速实验结果
由上述实验数据可知，本发明的盐酸纳洛酮新晶型在光照、高温、高湿及加速实验条件下稳定性优于对比例1及对比例2产品。
试验例3：解救麻醉性镇痛药急性中毒实验
选用♂昆明小鼠，体重19-22g。将昆明小鼠随机分成二组，对照组8只，实验组各8只，采用剂量递增法皮下注射(sc)吗啡形成吗啡依赖模型，具体方法如下：每日给药3次(6:00，12:00，18:00)，共7d，每日剂量分别为5，10，20，40，80，160，160mg·kg-1，d7只在晨6:00给药1次，末次给药后3h随机将实验组小鼠再分为吗啡依赖组(简称依赖组)和盐酸纳洛酮催促戒断组(简称戒断组)。实验组腹腔注射(ip)盐酸纳洛酮4.5mg/kg。观察盒(28cm×23cm×40cm)底部放少许木屑，小鼠ip盐酸盐酸纳洛酮或生理盐水后立即放入观测盒内，记录15min内跳跃、“湿狗”样抖动、打洞(逃避反应)的次数，以及15min内各组出现上睑下垂、腹泻、前爪震颤的动物数，对照组注射盐水。
表6不同的盐酸纳洛酮晶型的解救麻醉性镇痛药急性中毒实验结果
结论：本发明实施例4产品对麻醉性镇痛药急性中毒小鼠的治疗效果优于对比例3及对比例4组。
实验例4：对急性酒精肝损伤的影响
取健康、无孕、体重为20±2克的小白鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组各10支，各组均禁食18小时后，按下述剂量给药：
1）对照组：生理盐水5g/kg注射；
2）模型组：50％乙醇5g/kg灌胃；
3）实施例4组、对比例3、对比例4组：50％乙醇5g/kg灌胃，1小时后按5g/kg液注射。
各组小鼠均在乙醇注射12小时后，自眼眶动脉取血，并颈椎脱臼处死、解剖，在相同部位取小块肝脏，在10％福尔马林溶液中固定，留待做病理。所采血离心2000转/分，15分钟；血清进行SGPT(血清谷丙转氨酶)、SchE(胆碱酯酶)的测定。其余肝脏制备肝匀浆，每只鼠肝脏称重加缓冲液配成20％肝细胞匀浆，离心3400转/分，取上清液，用缓冲液稀释3倍，稀释液进行肝匀浆中甘油三酯的含量测定。SGPT的测定采用比色法，SCHE的测定采用指示剂法，结果见表7
表7不同的盐酸纳洛酮晶型的对急性酒精肝损伤的影响结果
注：同对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；同模型组比较 △ P＜0.05， △△ P＜0.01。
结论：本发明实施例4产品对急性酒精肝损伤小鼠的治疗效果优于对比例3及对比例4组。
实施例4、对比例3、对比例4均为盐酸纳洛酮放置六个月后才被制备冻干粉，冻干粉制备工艺，在解救麻醉性镇痛药急性中毒实验和对急性酒精肝损伤的影响实验中表现出了不同的活性，可能与盐酸纳洛酮晶型的稳定性有关。本发明盐酸纳洛酮晶型化合物在储存过程中表现了优异的稳定性，而现有技术晶型在储存中则需谨慎处理，否则可能影响其最终制剂的疗效。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种式（Ⅰ）所示的盐酸纳洛酮晶型化合物，
式（Ⅰ）
其特征在于，所述的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种包含权1所述盐酸纳洛酮晶型化合物的药物组合物。
3.一种权2所述的药物组合物，所述药物组合物为液体制剂。
4.一种权3所述的药物组合物，所述药物组合物为粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。
5.一种如权1所述盐酸纳洛酮晶型化合物在制备解救麻醉性镇痛药急性中毒药物、拮抗麻醉性镇痛药、解救急性乙醇中毒药物中的应用。
6.一种如权2至权4任意一项所述的药物组合物在制备解救麻醉性镇痛药急性中毒药物、拮抗麻醉性镇痛药、解救急性乙醇中毒药物中的应用。
7.一种如权1所述盐酸纳洛酮晶型化合物的制备方法：其特征在于包含如下步骤：
1）取盐酸纳洛酮粗品，加入1mol/L的盐酸水溶液中，加热至50℃~60℃溶解，得到溶液；
2）向步骤1）所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液；
3）室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
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WO2023168502A1 (pt) * 2022-03-08 2023-09-14 Eurofarma Laboratórios S.A. Forma cristalina anidra t de cloridrato de naloxona e seu processo de obtenção

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