JP2012526744A - クロメン−２−オン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本出願は、新規な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン誘導体及びモノアミン神経物質再取り込み阻害剤としてそれらの使用を開示する。他の態様では、本出願は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物を開示する。

Description

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な、新規な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン誘導体に関する。

他の態様では、本発明は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は現在、うつ病及びパニック障害を含む、いくつかのＣＮＳ障害の治療に効力を与えている。ＳＳＲＩは一般に、有効で、十分な耐容性があり且つ投与が容易であるとして精神科医及び一次診療医によって認められている。しかし、それらは、いくつかの望ましくない特徴を伴う。

したがって、ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性に対する、セロトニン再取り込みの比などの、モノアミン神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関して最適化された薬理学的プロファイルを有する化合物に対する強い必要性が依然としてある。

国際公開第２００６／０３５０３４号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）、及び国際公開第２００７／０９３６０４号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）には、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用なクロメン−２−オン誘導体が記載されている。

本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としての活性を示す新規な化合物を提供することである。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し；式中、Ｒ^１は以下に定義されるとおりである。

別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である、ヒトを含む、動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のための方法であって、それを必要としているそのような動物生体に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法に関する。

別の態様では、本発明の化合物が、疼痛の治療又は緩和に有用であることが見出された。

本発明の別の実施形態は、速度論的挙動、生物学的利用能、溶解度、効力及び／又は副作用などの最適な薬力学的及び／又は薬物動態学的特性を有する化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中Ｒ^１は、水素を表す。

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、ｅｘｏ−７−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）オキシ］−３−メチル−クロメン−２−オン；又はその薬学的に許容される塩である。

別の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬剤として有用である。

別の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療又は緩和に有用である。

別の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の治療又は緩和に有用である。

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、薬剤の製造のための、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のための医薬組成物の製造を提供する。

別の実施形態では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療又は緩和のための方法であって、それを必要としているそのような動物生体に、治療有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法を提供する。

置換基の定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して用いられる場合、以下の用語は、示された意味を有する：

本明細書で用いられる「治療」という用語は、疾患、障害又は状態を治療するための患者の管理及び対処を意味する。この用語は、疾患、障害又は状態の進行の遅延化、症状及び合併症の緩和又は軽減、並びに／或いは疾患、障害又は状態の治癒又は除去を含むことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特に人である。

本明細書で用いられる「疾患」、「状態」及び「障害」という用語は、人間の正常な生理状態でない患者の状態を特定するために同義的に用いられる。

本明細書で用いられる「薬剤」という用語は、薬学的に活性な化合物の患者への投与に適した医薬組成物を意味する。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、正常な医薬適用、即ち、患者における副作用を生じさせないことなどに適していることを意味する。

本明細書で用いられる「有効量」という用語は、患者の治療が、治療なしと比較して有効であるために十分である投与量を意味する。

本明細書で用いられる化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒、緩和又は部分的に停止させるために十分な量を意味する。これを達成するために適切な量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患又は傷害の重症度並びに対象の体重及び全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、それらがすべて訓練された医師又は獣医師の通常の技術範囲内である、値のマトリックスを作成し、そのマトリックス中の種々の点を試験することによって、通常の実験を用いて達成され得る。

薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、意図した投与に適した任意の形態で提供され得る。適切な形態は、本発明の化合物の薬学的に（即ち、生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態を含む。

薬学的に許容される付加塩の例には、非毒性の無機及び有機の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンテート（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。このような塩は、当技術分野でよく知られ、記載されている手順によって形成され得る。

本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン性塩の例には、アニオン性基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウムの塩などが含まれるが、これらに限定されない。このようなカチオン性塩は、当技術分野でよく知られ、記載されている手順によって形成され得る。

本発明の文脈において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩と企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。

本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形態の例には、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、その親化合物の１個又は複数の反応性又は誘導体化可能な基において修飾された化合物が含まれる。特に、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基において修飾された化合物を対象とする。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。

本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと一緒に、溶解性又は非溶解性形態で提供されてもよい。溶解性形態は、水和形態、例えば、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含んでもよい。一般に、溶解性形態は、本発明の目的にとって非溶解性形態と同等と考えられる。

標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識又は非標識形態で使用され得る。本発明の文脈において、標識化合物は、自然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えた１個又は複数の原子を有する。標識は、前記化合物の定量的検出を容易にさせる。

本発明の標識化合物は、診断ツール、放射線トレーサ、又は様々な診断法におけるモニタリング剤として、及びインビボでの受容体画像化に有用であり得る。

本発明の標識異性体は好ましくは、標識として少なくとも１個の放射性核種を含有している。陽電子放出放射性核種は、すべて使用の候補である。本発明の文脈において、放射性核種は好ましくは、^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、及び^１８Ｆから選択される。

本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像化コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、及びコンピュータＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）又はこれらの組合せから選択され得る。

調製方法
本発明の化合物は、化学合成のための慣用の方法、例えば、実施例に記載されているものによって調製され得る。本出願に記載の方法のための出発物質は、既知であるか又は市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製され得る。

また、本発明のある化合物は、従来の方法を用いて本発明の別の化合物に転換され得る。

本明細書で記載される反応の最終生成物は、従来の技術によって、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離され得る。

生物活性
本発明の化合物は、例えば、国際公開第９７／３０９９７号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈＡ／Ｓ）又は国際公開第９７／１６４５１号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ Ａ／Ｓ）に記載されるように、シナプトソームにおけるモノアミンドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するそれらの能力について試験され得る。本発明の化合物は、例えば、下記のもの：背景技術に記載のもの：注射された足をひるませること、並びに舐めること及び／又は噛みつくことからなる３段階自発的侵害受容行動（ｔｒｉｐｈａｓｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ）が開始されるラット後足中へのホルマリン注射により、それらの抗侵害受容活性についても試験され得る。第１段階は、侵害受容器の直接の化学的刺激として生じ、有害な阻害調節経路、主として、脳幹核から始まる５−ＨＴ及びＮＡ経路の活性化に起因し得る間期と呼ばれる相対的無活動の期間が続く。第２段階は、一次求心性衝動の増加の結果として生じ、その後、侵害受容脊髄ニューロンが感作される（Ｃｏｄｅｒｒｅら、１９９３年）。動物：成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｃｎａｎｄｉｎａｖｉａ，Ａｌｌｅｒｏｅｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）。実験は、国際疼痛研究学会（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、１９８３年）及び動物に対する実験に関するデンマーク委員会の倫理ガイドラインに従って行った。ビヒクルの１群及び処置剤の３群からなる、全４群のラット（群あたりｎ＝８）において試験した（合計３２匹のラット）。手順：正常な未傷害ラット（体重１５０〜３００ｇ）のホルマリン誘発ひるみ行動の評価を、自動侵害受容分析器（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｅｒ）（カリフォルニア大学（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；Ｙａｋｓｈら、２００１年）を用いて行った。ＭＥＤ及びＥＤ５０値は、可能な場合に計算した。データ（平均±標準誤差）は、一元配置分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、続いてボンフェローニのｔ検定（Ｂｏｎｆｅｒｏｎｎｉ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）を用いて分析した。

これらの試験で観察された均衡のとれた活性に基づいて、本発明の化合物は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は傷害又は状態の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、気分傷害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、全身性の医学的状態に起因する気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢性認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存症、窃盗癖、中毒性物質の使用の停止により引き起こされる禁断症候群、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、うつ病に伴う疼痛、線維筋痛、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後疼痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期晩期症候群、心的外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態、尿失禁、緊張性尿失禁、切迫性尿失禁、夜尿、性的機能障害、早漏、勃起困難、勃起不全、早期女性オルガスム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性神経損傷、ジルドラトゥレット症候群、耳鳴、チック障害、身体醜形障害、反抗的挑戦性障害又は脳卒中後能力障害の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。別の特別の実施形態では、本発明の化合物は、うつ病の治療又は緩和に有用であると考えられる。別の特別の実施形態では、本発明の化合物は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は緩和に有用であると考えられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、軽度疼痛、中等度疼痛又は激痛、神経因性疼痛、中枢神経因性疼痛、糖尿病性神経障害関連痛、疱疹後神経痛関連痛、末梢神経損傷関連痛、幻肢痛関連痛、線維筋痛関連痛、慢性疲労症候群関連痛、慢性局所痛症候群関連痛、体性痛、内臓痛又は皮膚痛、炎症又は感染によって引き起こされる疼痛、骨関節炎関連痛、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、神経異常興奮性障害、末梢神経異常興奮性、慢性頭痛、片頭痛、片頭痛関連障害、緊張性頭痛及び抑うつ病の結果として又はそれに伴って生じる任意の疼痛の治療又は緩和に有用であると考えられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、疼痛の治療又は緩和に有用であると考えられる。

現在のところ、活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０から約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは約３０から約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、しかし、正確な投与方式、それが投与される形態、考えられる適応症、対象及び特に関与する対象の体重、並びに担当の医師又は獣医師の選好及び経験に依存する。

本発明の好ましい化合物は、サブマイクロモル及びマイクロモルの範囲、即ち、１未満から約１００μＭの生物活性を示す。

医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。

治療における使用のための本発明の化合物は、粗化合物の形態で投与され得るが、活性成分を、場合によって生理学的に許容される塩の形態で、１種又は複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝剤、賦形剤、及び／又は他の通例の医薬補助剤と一緒に医薬組成物中に導入することが好ましい。

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、１種又は複数の薬学的に許容される担体、並びに場合によって、当技術分野で知られ、使用されている他の治療成分及び／若しくは予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は、配合物の他の成分と適合しており、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔内、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣又は非経口（皮内、皮下、筋内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入）投与に適したもの、或いは散剤及び液体エアロゾル投与を含む吸入若しくは吹送による又は徐放系による投与に適したものであり得る。徐放系の適切な例には、そのマトリックスが成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態であり得る、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれる。

したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、又は賦形剤と一緒に、医薬組成物及びその単位製剤の形態に置かれ得る。このような形態には、固形剤、特に、錠剤、充填カプセル剤、散剤及びペレット剤の形態、及び液剤、特に水性液剤又は非水性液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、及びそれらで充填されたカプセル剤（すべて経口用）、直腸投与のための坐剤、並びに非経口使用のための滅菌注射剤が含まれる。このような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は主成分を含んで又は含まずに、従来の比率で従来の成分を含んでもよく、このような単位剤形は、用いられる意図された１日投与量の範囲に相応する任意の適当な有効量の活性成分を含有してもよい。

本発明の化合物は、多種多様の経口及び非経口剤形で投与され得る。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含み得ることは当業者に明らかである。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体又は液体であり得る。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性粒剤が含まれる。固体担体は、賦形剤、芳香剤、可溶化剤、潤沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材としても機能を果し得る１種又は複数の物質であり得る。

散剤では、担体は、微粉化した活性化合物との混合物の状態にある、微粉化した固体である。

錠剤では、活性成分は、必要な結合能を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。

散剤及び錠剤は、５又は１０から約７０パーセントの活性化合物を含有し得る。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、セルロース、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、活性化合物が、担体と一緒に又はなしで、担体によって囲まれており、したがって、担体が活性化合物と結びついているカプセルを与える担体としてのカプセル化材と、活性化合物との配合物を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はココアバターとの混合物などの低融点ワックスを最初に融解させ、活性成分を撹拌によってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を、都合のよい寸法の型中に注ぎ入れ、冷却させ、それにより固化させる。

膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて適切であると当技術分野で知られている担体などを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物又はスプレーとして提示され得る。

液体製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水液剤又は水−プロピレングリコール液剤を含む。例えば、非経口注射用液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤として配合され得る。

したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注入、例えば、ボーラス注入又は連続注入による）用に配合することができ、添加保存剤と一緒に、アンプル、事前充填注射器、小容量注入における単位用量形態で又は多回用量容器で提示され得る。本組成物は、油性又は水性のビヒクル中懸濁剤、液剤、又は乳剤などの形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固形物の無菌単離によって又は適切なビヒクル、例えば、滅菌の、発熱物質を含まない水による、使用前の再構成のために溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。

経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて、適当な着色剤、芳香剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製され得る。

経口使用に適した水性懸濁剤は、粘性物質、例えば、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他の周知の懸濁化剤などと一緒に水中に、微粉化した活性成分を分散させることによって作製され得る。

経口投与のために、使用直前に液体形態の製剤への変換が意図される固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。活性成分に加えて、このような製剤は、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。

表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして配合され得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤及び／若しくはゲル化剤を添加とともに水性又は油性基剤と配合され得る。ローション剤は、水性又は油性基剤と配合することができ、一般に１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。

口腔における局所投与に適した組成物は、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントである芳香化基剤中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む芳香錠；並びに適当な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を包含する。

液剤又は懸濁剤は、従来の手段、例えば、点滴器、ピペット又は噴霧器によって鼻腔に直接適用される。本組成物は、単回又は多回用量の形態で提供され得る。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与する患者によって行われ得る。噴霧器の場合、これは、例えば、計量噴霧式噴霧器ポンプによって行われ得る。

気道への投与も、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガスなどの適当な推進剤と一緒に加圧パックで供給されるエアロゾル配合物によって行われ得る。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤も都合よく含有し得る。薬剤の用量は、計量弁の設備によって制御され得る。

或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。都合よくは、粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又は粉末が吸入器によって投与され得るブリスター包装の単位用量形態で提供され得る。

鼻腔内組成物を含めて、気道への投与が意図された組成物では、本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で既知の手段、例えば、微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得ることができる。

必要に応じて、活性成分の徐放を与えるために適合させた組成物を用いることができる。

本医薬製剤は好ましくは、単位剤形である。このような形態では、製剤は、適当量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位剤形は、包装製剤であることができ、この包装品は、個別的な量の製剤、例えば、包装錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有する。また、単位剤形はそれ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはトローチ剤であり得るか、又は包装形態中の適当な数のこれらのいずれかであり得る。

一実施形態では、本発明は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤を提供する。

別の実施形態では、本発明は、静脈内投与及び連続注入のための液剤を提供する。

配合及び投与のための技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）の最新版に見出すことができる。

投与される用量は、当然、投与経路、剤形及び投与計画、並びに所望される結果に加えて、治療される患者の年齢、体重及び状態に注意深く合わせなければならず、且つ正確な投与量は、当然、医師によって決定されなければならない。

実際の投与量は、治療される疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果をもたらすために、本発明の特定の状況への投与量の漸増によって変化させ得る。しかし、現在のところ、個々の用量当たり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が、治療上の処置に適切であることが企図される。

活性成分は、１日当たり１又は数用量で投与され得る。特定の場合において、満足な結果は、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇ程度に低い投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、現在のところ、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ、及び経口で約１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。範囲は、静脈内で約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び経口で約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

治療の方法
別の態様では、本発明は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である、ヒトを含む、動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和のための方法であって、それを必要としている、ヒトを含む、そのような動物生体に、有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む上記方法を提供する。

現在のところ、適切な投与量の範囲は、正確な投与方式、投与される形態、投与が目的とされる適応症、関与する対象及び関与する対象の体重、さらに担当の医師又は獣医師の選好及び経験に通常どおり依存して、１日に０．１から１０００ミリグラム、１日に１０〜５００ミリグラム、特に１日に３０〜１００ミリグラムであると企図される。

以下の実施例及び一般手順は、本明細書で特定される一般式（Ｉ）についての中間体化合物及び最終生成物に言及する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に説明される。時には、その反応は、本発明の開示される範囲内に包含される各化合物に対して記載されるとおりに適用できないことがあり得る。これが起こる化合物は、当業者に容易に理解される。これらの場合に、反応は、当業者に知られている従来の修正によって首尾よく行うことができ、これは、妨害基の適切な保護、他の従来の反応剤へ変えること、又は反応条件の通常の修正によるものである。或いは、本明細書で開示される又はそうでなければ従来の他の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用できる。すべての調製方法において、すべての出発物質は、既知であるか又は既知の出発物質から容易に調製され得る。

空気に敏感な反応剤又は中間体を必要とするすべての反応は、窒素下又は無水溶媒中で行った。硫酸マグネシウムは、後処理手順における乾燥剤として用い、溶媒は、減圧下で蒸発させた。

実施例で用いた略語は、以下の意味を有する：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン

調製実施例
ｅｎｄｏ−安息香酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル

塩化ベンゾイル（８４．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）を、トロピン（７０．６ｇ、５００ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍｌ）の混合物に３０℃未満で３０分間添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、続いてジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×２００ｍｌ）で２回、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。エーテル相を乾燥させ、エタノール中塩酸（１７０ｍｌ、３Ｍ）を添加した。沈殿した塩酸塩をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。過剰のアンモニア水を添加し、続いて酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物で抽出することによって、遊離の塩基を得た。収量６６．８ｇ（５４％）。

ｅｎｄｏ−安息香酸８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル

２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（７５．０ｍｌ、５４４ｍｍｏｌ）を、ｅｎｄｏ−安息香酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル（６６．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（５００ｍｌ）の混合物に滴下した。この混合物を室温で１時間、続いて１００℃で１５時間撹拌させた。水（２５０ｍｌ）を添加し、続いて１時間撹拌した。相を分離させ、有機相を水（２×２００ｍｌ）で２回洗浄した。中間体３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸トリクロロメチルエステルの混合物を乾燥させ、蒸発させた。酢酸（３５０ｍｌ）を添加し、続いて３時間かけて亜鉛（５３．４ｇ、８１７ｍｍｏｌ）を添加した。水（１００ｍｌ）を添加し、氷を添加して冷却し、濃アンモニア水（約：４００ｍｌ）を添加してアルカリ性にし、混合物をＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。収量４４．５ｇ（６１％）。

ｅｎｄｏ−３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（３９．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、ｅｎｄｏ−安息香酸８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルエステル（４４．５ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６７．４ｇ、６６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５０ｍｌ）の撹拌した混合物に、室温で０．５時間添加し、続いて１時間撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。収集したエーテル相を水（２×２００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。収量６０．１ｇ（１００％）。

ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ｅｎｄｏ−３−ベンゾイルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．２ｇ、１９９ｍｍｏｌ）及びエタノール（９９％、４００ｍｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。安息香酸カリウムをろ過により分離させ、ろ液を蒸発させた。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、残存する安息香酸カリウムをろ過により分離させ、ろ液を蒸発させた。生成物を石油と一緒に粉砕した。収量３０．０ｇ（８０％）。融点１３９．５〜１４０．８℃。

（例１）
ｅｘｏ−３−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）

トリフェニルホスフィン（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解させ、２０℃未満に冷却させた。この混合物に、ジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中４０％）（６．２ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を２０℃未満で添加し、続いて１０分間撹拌した。ｅｎｄｏ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後に、この混合物に７−ヒドロキシ−３−メチル−クロメン−２−オン（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。発熱反応のために温度は２８℃に上昇した。この混合物を室温で１５時間撹拌させた。水（５０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、０．１Ｍ）を添加し、続いて撹拌した。この混合物をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。収量２．５０ｇ（５７％）。

ｅｘｏ−７−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）オキシ］−３−メチル−クロメン−２−オン塩酸塩（化合物１．１）

酢酸中ｅｘｏ−３−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及び塩化水素（２０ｍｌ、１Ｍ）を懸濁液として混合し、室温で撹拌し、透明な溶液になった。０．５時間後、沈殿した塩酸塩である生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。収量１．１５ｇ（５７％）。

試験実施例
インビトロでの阻害活性
化合物を、国際公開第９７／１６４５１号に記載されたとおりに、シナプトソーム中モノアミン神経伝達物質であるドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するその能力について試験した。

試験値は、ＩＣ_５０（^３Ｈ−ＤＡ、^３Ｈ−ＮＡ、又は^３Ｈ−５−ＨＴの特定の結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））として示す。

本発明の選択化合物を試験することによって得た試験結果は、以下の表に見られる：

上記から、本発明の特定の実施形態を説明の目的のために本明細書で説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることが理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるとおりに限定されるべきではない。

上記の説明、特許請求の範囲及び／又は添付の図面で開示された特徴は、別個及びそれらの任意の組合せの両方で、本発明をその様々な形態で実現するための材料であり得る。

Claims (12)

1. 式中、Ｒ^１は水素を表す、式（Ｉ）：
   

   

   
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. ｅｘｏ−７−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）オキシ］−３−メチル−クロメン−２−オン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
3. ｅｘｏ−７−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）オキシ］−３−メチル−クロメン−２−オン塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
4. 治療有効量の請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
5. 薬剤の製造のための、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
6. 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のための医薬組成物の製造のための、請求項５に記載の使用。
7. 疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、又は注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項６に記載の使用。
8. 疾患、障害又は状態が、疼痛である、請求項６に記載の使用。
9. 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療又は緩和のための方法であって、それを必要としているそのような動物生体に、治療有効量の請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
10. 薬剤としての使用のための、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
11. 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である疾患又は障害又は状態の治療又は緩和における使用のための、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
12. 疾患、障害又は状態が、疼痛である、請求項１１に記載の化合物。