JP2009526816A - 新規クロメン−2−オン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害薬として有用な式(I)の新規のクロメン−2−オン誘導体に関する。他の態様においては、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。式(I)においては、Qは、クロメン−2−オン基を表し、このクロメン−2−オン基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、R1は、水素又はアルキルを表し、このアルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、R2及びR3は、一緒になって−(CH2)−(CH2)−又は−(CH)=(CH)−を形成する。
Description
本発明は、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害薬として有用な新規のクロメン−2−オン誘導体に関する。
他の態様においては、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。
セロトニン選択的再取り込み阻害薬(SSRI)は、現在、うつ病及びパニック障害を含む数種のCNS障害の治療における効能を提供している。SSRIは、精神科医及び一次診療医によって、有効であり、耐容性良好であり投与が容易であると一般的に認められている。しかしながら、それらはいくつかの望ましくない特徴と関係がある。
したがって、セロトニン再取り込み対ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性の比などの、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込み活性に関する最適化された薬理学的特性を有する化合物についての依然として強いニーズがある。
その第1の態様においては、本発明は、式Iの化合物、
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する(式中、R1、R2、R3及びQは以下に記載される通りである)。
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する(式中、R1、R2、R3及びQは以下に記載される通りである)。
その第2の態様においては、本発明は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に、治療有効量の本発明の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物を提供する。
さらなる態様においては、本発明は、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用の薬剤組成物の製造のための、本発明の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である。
よりさらなる態様においては、本発明は、ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法に関し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応し、この方法は、それを必要とするこのような生きている動物体に、治療有効量の本発明の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当分野の技術者には明らかになるであろう。
クロメン−2−オン誘導体
その第1の態様においては、本発明は、式Iの化合物、
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する
[式中、
Qは、クロメン−2−オン基を表し、
このクロメン−2−オン基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
R1は、水素又はアルキルを表し、
このアルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
R2及びR3は、一緒になって−(CH2)−(CH2)−又は−(CH)=(CH)−を形成する]。
その第1の態様においては、本発明は、式Iの化合物、
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する
[式中、
Qは、クロメン−2−オン基を表し、
このクロメン−2−オン基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
R1は、水素又はアルキルを表し、
このアルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
R2及びR3は、一緒になって−(CH2)−(CH2)−又は−(CH)=(CH)−を形成する]。
式Iの化合物の一実施形態においては、R2及びR3は、一緒になって−(CH2)−(CH2)−を形成し、R1は上記に定義された通りである。特別な実施形態においては、R1はアルキル、アルケニル又はアルコキシアルキルを表す。さらなる実施形態においては、R1はC2〜6アルキル、アルケニル又はアルコキシアルキルを表す。よりさらなる実施形態においては、R1はエチル又はプロピル、特にイソプロピルなどのC2〜6アルキルを表す。さらなる実施形態においては、R1はアリルなどのアルケニルを表す。よりさらなる実施形態においては、R1はアルコキシエチル、特にメトキシエチルなどのアルコキシアルキルを表す。さらなる実施形態においては、R1は水素を表す。よりさらなる実施形態においては、R1はメチルなどのアルキルを表す。
式Iの化合物のさらなる実施形態においては、R2及びR3は、一緒になって−(CH)=(CH)−を形成し、R1は請求項1に定義された通りである。特別な実施形態においては、R1は水素又はアルキルを表す。さらなる実施形態においては、R1は水素を表す。よりさらなる実施形態においては、R1はメチルなどのアルキルを表す。
式Iの化合物のさらなる実施形態においては、Qはクロメン−2−オン−イルを表す。式Iの化合物の特別な実施形態においては、Qはクロメン−2−オン−7−イルを表す。式Iの化合物の特別な実施形態においては、Qはクロメン−2−オン−6−イルを表す。
式Iの化合物のよりさらなる実施形態においては、Qは、ハロ、シアノ又はアルキル置換クロメン−2−オン−イルなどの置換クロメン−2−オン−イルを表す。式Iの化合物の特別な実施形態においては、Qは、ハロ、シアノ又はアルキル置換クロメン−2−オン−7−イルなどの置換クロメン−2−オン−7−イルを表す。式Iの化合物の特別な実施形態においては、Qは、ハロ、シアノ又はアルキル置換クロメン−2−オン−6−イルなどの置換クロメン−2−オン−6−イルを表す。
さらなる実施形態においては、Qは、クロメン−2−オン−イルを表し、このクロメン−2−オン−イル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される置換基で3位において置換されている。
よりさらに特別な実施形態においては、Qは、3−ハロ−クロメン−2−オン−6−イル又は3−ハロ−クロメン−2−オン−7−イルなどの3−ハロ−クロメン−2−オン−イルを表す。特別な実施形態においては、Qは、3−ブロモ−クロメン−2−オン−6−イル、3−ブロモ−クロメン−2−オン−7−イル、3−クロロ−クロメン−2−オン−6−イル又は3−クロロ−クロメン−2−オン−7−イルを表す。
さらに特別な実施形態においては、Qは、3−シアノ−クロメン−2−オン−6−イル又は3−シアノ−クロメン−2−オン−7−イルなどの3−シアノ−クロメン−2−オン−イルを表す。
さらに特別な実施形態においては、Qは、4−メチル−3−シアノ−クロメン−2−オン−イルなどのメチル−シアノ−クロメン−2−オン−イルなどのアルキル−シアノ−クロメン−2−オン−イルを表す。特別な実施形態においては、Qは、4−メチル−3−シアノ−クロメン−2−オン−6−イル又は4−メチル−3−シアノ−クロメン−2−オン−7−イルを表す。
特別な実施形態においては、本発明の化合物は、
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル;
エキソ−6−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−ブロモ−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−クロロ−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル;
エキソ−7−(8−エチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−イソプロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−[8−(2−メトキシ−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ]−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アリル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)オキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−3−クロロ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
又は薬学的に許容されるその塩である。
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル;
エキソ−6−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−ブロモ−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−クロロ−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル;
エキソ−7−(8−エチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−イソプロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−[8−(2−メトキシ−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ]−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アリル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)オキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−3−クロロ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
又は薬学的に許容されるその塩である。
上記に記載された実施形態の2つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内であると考えられる。
置換基の定義
本発明の文脈においては、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
本発明の文脈においては、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
本発明の文脈においては、アルキル基は、一価の飽和、直鎖又は分枝炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は、好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含めて1から6個の炭素原子(C1〜6−アルキル)を含む。1つの好ましい実施形態においては、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二ブチル、及び第三ブチルを含めてC1〜4−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態においては、アルキルは、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいC1〜3アルキル基を表す。
本発明の文脈においては、アルケニル基は、ジエン、トリエン及びポリエンを含む1個又は複数の二重結合を含有する炭素鎖を表す。1つの好ましい実施形態においては、本発明のアルケニル基は、少なくとも1個の二重結合を含む2から6個の炭素原子(C2〜6−アルケニル)を含む。1つの最も好ましい実施形態においては、本発明のアルケニル基は、エテニル;1−若しくは2−プロペニル;1−、2−若しくは3−ブテニル、又は1,3−ブタジエニル;1−、2−、3−、4−若しくは5−ヘキセニル、又は1,3−ヘキサジエニル、又は1,3,5−ヘキサトリエニルである。
本発明の文脈においては、アルキニル基は、ジイン、トリイン及びポリインを含む1個又は複数の三重結合を含有する炭素鎖を表す。1つの好ましい実施形態においては、本発明のアルキニル基は、少なくとも1個の三重結合を含む2から6個の炭素原子(C2〜6−アルキニル)を含む。その最も好ましい実施形態においては、本発明のアルキニル基は、エチニル;1−、若しくは2−プロピニル;1−、2−、若しくは3−ブチニル、又は1,3−ブタジニル;1−、2−、3−、4−ペンチニル、又は1,3−ペンタジニル;1−、2−、3−、4−、若しくは5−ヘキシニル、又は1,3−ヘキサジニル又は1,3,5−ヘキサトリニルである。
本発明の文脈においては、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む、好ましくは3から7個の炭素原子を含有する環状アルキル基(C3〜7−シクロアルキル)を表す。
アルコキシはO−アルキルであり、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。
シクロアルコキシはO−シクロアルキルを意味し、ここで、シクロアルキルは上記に定義された通りである。
シクロアルキルアルキルは上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
アミノはNH2又はNH−アルキル又はN−(アルキル)2であり、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、所望の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に(即ち生理学的に)許容される塩、及びプリドラッグ(predrug)又はプロドラッグ形態が含まれる。
本発明の化合物は、所望の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に(即ち生理学的に)許容される塩、及びプリドラッグ(predrug)又はプロドラッグ形態が含まれる。
薬学的に許容される付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、ヘプタン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及び同様のものなどの無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩が含まれるが、これに限定されるものではない。このような塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
薬学的に許容されないと考えられるシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩の獲得における中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、アニオン基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウム塩などが含まれるが、これに限定されるものではない。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
本発明の文脈においては、N含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩と考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
本発明の化合物のプリドラッグ形態又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の1つ又は複数の反応基又は誘導体化可能な基において修飾された化合物を含む本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれる。特に興味深いのはカルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基において修飾された化合物である。適切な誘導体の例はエステル又はアミドである。
本発明の化合物は、水、エタノール、及び同様のものなどの薬学的に許容される溶媒と共に、溶解性形態又は不溶性形態で提供することができる。溶解性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物、及び同様のものなどの水和形態も含むことができる。一般的に、溶解性形態は、本発明の目的のために不溶性形態と等価であると考えられる。
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー及びシストランス異性体を含む様々な立体異性体で存在しうることは、当分野の技術者には理解されよう。
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー及びシストランス異性体を含む様々な立体異性体で存在しうることは、当分野の技術者には理解されよう。
例えば、式Iの基−O−Qは、特にアザビシクロ環に対してエキソ又はエンド配置であってよい。
本発明は、すべてのこのような異性体及びラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物を含む。
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。異性体塩を分割する1つの方法は、光学活性酸の使用、及び塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によるものである。ラセミ体を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物は、したがって、例えば、d−又はl−(酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくはカンファースルホン酸塩)塩の分別晶出によってそれらの光学対掌体に分割することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物と(+)若しくは(−)フェニルアラニン、(+)若しくは(−)フェニルグリシン、(+)若しくは(−)カンファン酸などの光学活性な活性カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と光学活性クロロホルメートなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によっても分割することができる。
光学異性体を分割するためのさらなる方法は当分野で周知である。このような方法には、Jaques J、Collet A、及びWilen Sによって「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)」、John Wiley and Sons、New York(1981)に記載されたものが含まれる。
光学活性化合物は、光学活性な出発原料又は中間体から調製することもできる。
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈においては、標識化合物は、自然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換された1個又は複数の原子を有する。標識化は前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
本発明の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈においては、標識化合物は、自然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換された1個又は複数の原子を有する。標識化は前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
本発明の標識化合物は、種々の診断方法における診断用手段、放射性追跡子、又はモニタリング剤(monitoring agent)として、及びインビボ受容体画像用に有用でありうる。
本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも1つの放射性核種を標識として含有する。陽電子放出核種は使用のためのすべての候補である。本発明に関して、放射性核種は、好ましくは2H(重水素)、3H(三重水素)、13C、14C、131I、125I、123I、及び18Fから選択される。
本発明の標識異性体を検知するための物理的方法は、陽電子放出型断層撮影(PET)、単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)、核磁気共鳴分光法(MRS)、核磁気共鳴映像法(MRI)、及びX線コンピューター体軸断層撮影(CAT)、又はそれらの組合せから選択することができる。
調製方法
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法、例えば実施例に記載された方法により調製することができる。本出願に記載された方法のための出発原料は周知であるか、市販の化学物質から通常の方法によって容易に調製することができる。
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法、例えば実施例に記載された方法により調製することができる。本出願に記載された方法のための出発原料は周知であるか、市販の化学物質から通常の方法によって容易に調製することができる。
本発明の1種の化合物は、通常の方法を使用して本発明の別の化合物に変換することもできる。
本明細書に記載された反応の最終生成物は、通常の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
生物活性
本発明の化合物は、例えばWO97/30997(NeuroSearch A/S)に記載されたように、シナプトソーム中においてモノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するその能力について試験することができる。これらの試験において観察されたバランスのとれた活性に基づき、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和に有用であると考えられ、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である。
本発明の化合物は、例えばWO97/30997(NeuroSearch A/S)に記載されたように、シナプトソーム中においてモノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するその能力について試験することができる。これらの試験において観察されたバランスのとれた活性に基づき、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和に有用であると考えられ、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である。
特別な実施形態においては、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に伴ううつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、一般的な病状による気分障害、物質誘発性気分障害、偽認知症、ガンザー症候群、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、肥満、不安神経症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老年認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群による認知症、加齢による記憶障害、特定の恐怖症、社会恐怖、社会不安障害、心的外傷後ストレス傷害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、窃盗癖、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛の痛み、緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、うつ病に関係する痛み、線維筋痛、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌の痛み、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群(PMPS)、脳卒中後の痛み、薬物誘発性の神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻想肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿症、性的不全、早漏、勃起困難、勃起不全、女性早発オルガスムス、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習不能症、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中による脳損傷、脳卒中による神経細胞損傷、ジルドラトゥレット病、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗的行為障害又は脳卒中後の能力障害の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。好ましい実施形態においては、上記化合物は、うつ病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
活性薬剤成分(API)の適切な用量は、投与の厳密なモード、それが投与される形態、考慮される適応症、対象と特に関係する対象の体重、さらに担当の医師又は獣医の好みと経験に応じて、1日あたり約0.1から約1000mgのAPIの範囲、1日あたり約10から約500mgのAPIのより好ましい範囲、1日あたり約30から約100mgのAPIの最も好ましい範囲に含まれることが現在考えられている。
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモル範囲、即ち1未満から約100μMにおいて生物活性を示す。
薬剤組成物
別の態様においては、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規の薬剤組成物を提供する。
別の態様においては、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規の薬剤組成物を提供する。
治療における使用のための本発明の化合物は、原料のままの化合物の形態で投与することができるが、1種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び/又は他の通例の製薬助剤と共に、場合によっては生理学的に許容される塩の形態の活性成分を薬剤組成物中に導入することが好ましい。
1つの好ましい実施形態においては、本発明は、当技術分野で周知であり使用される、1種又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合によっては、他の治療且つ/又は予防成分と一緒に、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは誘導体を含む薬剤組成物を提供する。この担体は、この製剤の他の成分と相溶性であり、それらのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」必要がある。
本発明の薬剤組成物は、経口投与、直腸投与、気管支内投与、経鼻投与、肺投与、局所投与(口腔投与と舌下投与を含む)、経皮投与、膣投与又は非経口投与(皮膚適用、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、脳内投与、眼内注射又は眼内注入を含む)に適したもの、或いは粉末及び液体エアゾール投与を含む、吸入若しくは吹送、又は持続放出系による投与に適した形態のものであってよい。持続放出系の適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品の形態、例えばフィルム又はマイクロカプセルであってよい。
本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、したがって、薬剤組成物及びその単位剤形にすることができる。このような形態には、固体、特には錠剤、充てんカプセル、粉末形態とペレット形態、及び液体、特には水溶液と非水溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、及びそれを充てんしたカプセル、経口使用のためのものすべて、直腸投与用坐剤、及び非経口使用のための滅菌注射液が含まれる。このような薬剤組成物及びその単位剤形は、さらなる活性化合物若しくは活性成分と一緒に、又はさらなる活性化合物若しくは活性成分無しに、通常の割合で通常の成分を含むことができ、このような単位剤形は、用いる所望の日用量範囲に比例した任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。
本発明の化合物は、多種多様の経口剤形及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含むことができることは当分野の技術者に明らかであろう。
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は固体又は液体のいずれかであってよい。固形製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用しうる1種又は複数の物質であってよい。
粉末においては、担体は微粉化した活性成分との混合物中にある微粉化した固体である。
錠剤においては、活性成分は、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状とサイズに成形される。
粉末及び錠剤は、好ましくは、5%又は10%から約70%の活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、及び同様のものである。用語「製剤」は、担体を含む又は含まない活性成分が、したがってそれと共同する担体により囲まれているカプセルを提供する担体としての封入材と活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジは含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などの低融点ワックスを最初に溶融し、活性成分をその中に攪拌しながら均一に分散させる。次いで、この溶融均一混合物を好都合なサイズの型に注ぎ入れ、冷却しそれにより固化させる。
膣投与に適する組成物は、活性成分に加えて適切であることが当技術分野で周知である担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫又は噴霧として提供することができる。
液体製剤には、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
本発明による化合物は、したがって、非経口投与(例えば注入、例えばボーラス注入法若しくは持続注入による)用に製剤化することができ、アンプル、予め充てんされた注射器、少量注入の単位剤形で、又は添加保存料を含む反復投与容器で提供することができる。組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液としての形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤などの製剤化剤を含むことができる。別法として、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル、例えば無菌の、発熱物質を含まない水での構成用の、無菌固体の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってよい。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、所望による適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、天然ゴム若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水中に分散させることによって作製することができる。
同様に含まれるのは、使用の直前の経口投与用の液体形態製剤への変換を意図した固体形態製剤である。このような液体形態には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。活性成分に加えて、このような製剤は、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、及び同様のものを含むことができる。
表皮への局所投与用には、本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローション、又は経皮貼布として製剤化することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を添加して、水性又は油性ベースを用いて製剤化することができる。ローションは、水性又は油性ベースを用いて製剤化することができ、一般的に1種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含む。
口中の局所投与に適した組成物には、味付けされたベース(通常はショ糖とアラビアゴム若しくはトラガカント)中に活性成分を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性なベース中に活性成分を含むパステル剤;並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
溶液又は懸濁液は、通常の手段、例えば、スポイト、ピペット又は噴霧により鼻腔に直接適用される。組成物は単回投与形態又は多回投与形態で提供することができる。
気道への投与も、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で、活性成分が提供されるエアゾール製剤を利用して達成することができる。エアゾールは、好都合に、レシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は、計量バルブの提供により制御することができる。
別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン(PVP)などの適切な粉末ベース中の化合物の粉末混合物で提供することができる。都合よくは、粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック(これから吸入器を利用して粉末を投与できる)で提供することができる。
経鼻投与用組成物を含む気道への投与を目的とした組成物においては、組成物は、一般的に、例えば5ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で周知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。
必要に応じて、活性成分の持続放出をもたらすように適合された組成物を用いることができる。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態においては、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に再分割される。単位剤形は、包装製剤とすることができ、この包装は、別々の量の製剤、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末を含む。同様に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ自体であってよく、或いは適切な数の包装形態のこれらのいずれかであってよい。
経口投与用の錠剤又はカプセル、及び静脈内投与と持続注入用の液体は、好ましい組成物である。
製剤及び投与のための技術のさらなる詳細は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.、Easton、PA)の最新版に見出すことができる。
治療有効用量は、症状又は状態を改善する活性成分の量に相当する。治療効果及び毒性効果、例えばED50及びLD50は、細胞培養又は実験動物における標準の薬理学的手法によって求めることができる。治療効果と毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、比LD50/ED50で表すことができる。大きな治療指数を示す薬剤組成物が好ましい。
投与される用量は、当然ながら、治療すべき個体の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形とレジメン、及び所望の結果に対して慎重に調節される必要があり、厳密な用量は当然ながら開業医によって決定されるべきである。
実際の用量は、治療すべき疾患の性質と重篤性によって決まり、医師の裁量の範囲に含まれ、本発明の特定の状況に所望の治療効果を生ずるための用量の滴定によって変えることができる。しかしながら、個別の用量あたり約0.1から約500mgの活性成分、好ましくは約1から約100mgの活性成分、最も好ましくは約1から約10mgの活性成分を含む薬剤組成物は、治療上の措置に適することが現在考えられる。
活性成分は、1日あたり1回又は数回の用量で投与することができる。満足のいく結果は、特定の場合において、0.1μg/kgi.v.及び1μg/kg p.o.の低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、約10mg/kg i.v.及び100mg/kg p.o.であると現在考えられる。好ましい範囲は、約0.1μg/kgから約10mg/kg/日 i.v.及び約1μg/kgから約100mg/kg/日 p.o.である。
治療方法
別の態様においては、本発明は、ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法を提供し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応し、この方法は、それを必要とするヒトを含むこのような生きている動物体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
別の態様においては、本発明は、ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法を提供し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応し、この方法は、それを必要とするヒトを含むこのような生きている動物体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
適切な用量範囲は、投与の厳密なモード、それが投与される形態、それに対して投与が指示される適用症、関係する対象と関係する対象の体重、さらに担当の医師又は獣医の好みと経験に応じて、1日あたり0.1から1000mg、1日あたり10〜500mg、特に1日あたり30〜100mgであることが現在考えられる。
本発明は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を何ら制限することを意図していない以下の実施例を参照してさらに例証される。
調製実施例
空気に対して敏感な試薬又は中間体を関与させるすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中でおこなった。ワークアップ手順における乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
空気に対して敏感な試薬又は中間体を関与させるすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中でおこなった。ワークアップ手順における乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
エンド−安息香酸8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルエステル
ベンゾイルクロリド(84.3g、600mmol)を、トロピン(70.6g、500mmol)、カリウム第三−ブトキシド(67.3g、600mmol)及びTHF(500ml)の混合物に30分かけて<30℃において添加した。この混合物を室温において2時間攪拌した。水(1L)を添加し、次いでジエチルエーテル(2×500ml)で抽出した。この有機層を水(2×200ml)で2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(200ml)で洗浄した。このエーテル相を乾燥し、エタノール中の塩酸(170ml、3M)を添加した。析出した塩酸塩をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。過剰なアンモニア水を添加し、次いで酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物で抽出することによって、この遊離塩基を得た。収量66.8g(54%)。
エンド−安息香酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルエステル
2,2,2−トリクロロエチルクロロホルメート(75.0ml、544mmol)を、エンド−安息香酸8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルエステル(66.8g、272mmol)及び乾燥トルエン(500ml)の混合物に一滴ずつ添加した。この混合物を室温に放置して1時間攪拌し、次いで100℃で15時間攪拌した。水(250ml)を添加し、次いで1時間攪拌した。この相を分離し、この有機相を水(2×200ml)で2回洗浄した。中間体3−ベンゾイルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸トリクロロメチルエステルの混合物を乾燥し、蒸発させた。酢酸(350ml)を添加し、次いで亜鉛(53.4g、817mmol)を3時間かけて添加した。水(100ml)を添加し、氷を添加することによって冷却し、濃アンモニア水(約400ml)を添加することによってアルカリ性にし、この混合物をジクロロメタン(2×300ml)で抽出した。収量44.5g(61%)。
エンド−3−ベンゾイルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステル
THF(100ml)中に溶解したジ−第三−ブチルジカルボネート(39.9g、183mmol)を、エンド−安息香酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルエステル(44.5g、166.4mmol)、トリエチルアミン(67.4g、666mmol)及びTHF(250ml)の攪拌した混合物に0.5時間かけて室温において添加し、次いで1時間攪拌した。水(1L)を添加し、この混合物をジエチルエーテル(2×300ml)で抽出した。この集めたエーテル相を水(2×200ml)で2回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量60.1g(100%)。
エンド−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステル
エンド−3−ベンゾイルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステル(55.0g、166mmol)、水酸化カリウム(11.2g、199mmol)及びエタノール(99%、400ml)の混合物を室温において3日間攪拌した。カリウムベンゾエートを、ろ過によって分離し、このろ液を蒸発させた。ジエチルエーテル(200ml)を添加し、残余のカリウムベンゾエートを、ろ過によって分離し、このろ液を蒸発させた。この生成物を石油で摩砕した。収量30.0g(80%)。Mp139.5〜140.8℃。
方法1
エキソ−7−(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン
トリフェニルホスフィン(7.5g、28.6mmol)をジオキサン(70ml)中に溶解し、8℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート(5.0g、28.6mmol)を、この混合物に15℃未満で添加し、次いで15分間攪拌した。エンド−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステル(5.0g、22.0mmol)及び7−ヒドロキシクマリン(4.3g、26.4mmol)を、この混合物に添加した。発熱反応のため温度が上昇した。この混合物を放置して室温において15時間攪拌した。水(200ml)を添加し、次いでジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。この混合物を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン及び5%メタノールを溶媒として用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。この粗生成物をジエチルエーテル(200ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(3×200ml、1M)で洗浄した。この生成物を乾燥し、蒸発させた。収量5.32g(65%)。
エキソ−3−(3−シアノ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステル(中間体)
7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル及びエンド−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法1により調製した。
7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル及びエンド−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法1により調製した。
方法2A
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(0.60g、1.6mmol)及び酢酸(10ml)中の塩酸(10ml、1M)の混合物を1時間攪拌した。ジエチルエーテル(50ml)を添加し、この沈殿をろ過し、ジエチルエーテル(10ml)で洗浄した。収量0.28g(57%)。Mp>300℃。
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(0.60g、1.6mmol)及び酢酸(10ml)中の塩酸(10ml、1M)の混合物を1時間攪拌した。ジエチルエーテル(50ml)を添加し、この沈殿をろ過し、ジエチルエーテル(10ml)で洗浄した。収量0.28g(57%)。Mp>300℃。
方法2B
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−[(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)オキシ]−3−ブロモ−クロメン−2−オン(30g、65.3mmol)及び酢酸中の塩化水素(500ml、1M)の混合物を室温において3時間攪拌した。ジエチルエーテル(500ml)を添加し、この沈殿を攪拌し、ろ過によって単離した。収量25g(99%)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、350.0405Daを示す。計算値:350.039182Da、dev.3.8ppm。
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−[(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)オキシ]−3−ブロモ−クロメン−2−オン(30g、65.3mmol)及び酢酸中の塩化水素(500ml、1M)の混合物を室温において3時間攪拌した。ジエチルエーテル(500ml)を添加し、この沈殿を攪拌し、ろ過によって単離した。収量25g(99%)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、350.0405Daを示す。計算値:350.039182Da、dev.3.8ppm。
エキソ−7−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル塩酸塩
エキソ−3−(3−シアノ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、297.1238Daを示す。計算値:297.123918Da、dev.−0.4ppm。
エキソ−3−(3−シアノ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、297.1238Daを示す。計算値:297.123918Da、dev.−0.4ppm。
エキソ−6−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−ブロモ−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−3−(3−ブロモ−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、350.0379Daを示す。計算値:350.039182Da、dev.−3.7ppm。
エキソ−3−(3−ブロモ−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、350.0379Daを示す。計算値:350.039182Da、dev.−3.7ppm。
エキソ−7−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−クロロ−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−3−(3−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、306.0894Daを示す。計算値:306.089697Da、dev.−1ppm。
エキソ−3−(3−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、306.0894Daを示す。計算値:306.089697Da、dev.−1ppm。
エキソ−7−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル塩酸塩
エキソ−3−(3−シアノ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、311.1401Daを示す。計算値:311.139568Da、dev.1.7ppm。
エキソ−3−(3−シアノ−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法2Bにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、311.1401Daを示す。計算値:311.139568Da、dev.1.7ppm。
方法3
エキソ−7−(8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(3.1g、10.1mmol)、鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.29g、12.1mmol)、ヨードエタン(2.46g、15.8mmol)及びテトラヒドロフラン(75ml)の混合物を60℃において3時間攪拌した。エタノール(75ml)及び濃塩酸(1ml)を添加することによって、この塩酸塩を析出した。この結晶生成物を、エタノール(100ml、96%)から再結晶した。収量1.71g(51%)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、300.1596Daを示す。計算値:300.159969Da、dev.−1.2ppm。
エキソ−7−(8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(3.1g、10.1mmol)、鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.29g、12.1mmol)、ヨードエタン(2.46g、15.8mmol)及びテトラヒドロフラン(75ml)の混合物を60℃において3時間攪拌した。エタノール(75ml)及び濃塩酸(1ml)を添加することによって、この塩酸塩を析出した。この結晶生成物を、エタノール(100ml、96%)から再結晶した。収量1.71g(51%)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、300.1596Daを示す。計算値:300.159969Da、dev.−1.2ppm。
エキソ−7−(8−イソプロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法1Aにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、314.1746Daを示す。計算値:314.175619Da、dev.−3.2ppm。
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法1Aにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、314.1746Daを示す。計算値:314.175619Da、dev.−3.2ppm。
エキソ−7−[8−(2−メトキシ−エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ]−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法1Aにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、330.1691Daを示す。計算値:330.170534Da、dev.−4.3ppm。
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法1Aにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、330.1691Daを示す。計算値:330.170534Da、dev.−4.3ppm。
エキソ−7−(8−アリル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法1Aにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、312.1584Daを示す。計算値:312.159969Da、dev.−5ppm。
エキソ−7−(8−H−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法1Aにより調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、312.1584Daを示す。計算値:312.159969Da、dev.−5ppm。
方法4A
エキソ−7−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)オキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
2,2,2−トリクロロエチルクロロホルメート(3.7g、17.6mmol)を、エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(1.0g、3.5mmol)及びトルエン(20ml)の混合物に添加した。この混合物を室温において30分間、次いで100℃において15時間攪拌した。水(10ml)を添加し、この有機相を分離し、水(2×25ml)で洗浄した。蒸発によって得られたこの粗混合物を、酢酸(10ml)及び水(10ml)中に溶解した。亜鉛粉(2.3g、35.3mmol)を、少しずつこの混合物に添加し、次いで5時間攪拌した。氷水(20ml)、次いで濃アンモニア水(20ml)を添加した。この混合物を、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。エタノール中に溶解した塩酸を、ジエチルエーテルに溶解した遊離塩基に添加することによって、この塩酸塩を析出した。収量70mg(5%)。Mp>280℃(dec.)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、270.1117Daを示す。計算値:270.113019Da、dev.−4.9ppm。
エキソ−7−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)オキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
2,2,2−トリクロロエチルクロロホルメート(3.7g、17.6mmol)を、エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(1.0g、3.5mmol)及びトルエン(20ml)の混合物に添加した。この混合物を室温において30分間、次いで100℃において15時間攪拌した。水(10ml)を添加し、この有機相を分離し、水(2×25ml)で洗浄した。蒸発によって得られたこの粗混合物を、酢酸(10ml)及び水(10ml)中に溶解した。亜鉛粉(2.3g、35.3mmol)を、少しずつこの混合物に添加し、次いで5時間攪拌した。氷水(20ml)、次いで濃アンモニア水(20ml)を添加した。この混合物を、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。エタノール中に溶解した塩酸を、ジエチルエーテルに溶解した遊離塩基に添加することによって、この塩酸塩を析出した。収量70mg(5%)。Mp>280℃(dec.)。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、270.1117Daを示す。計算値:270.113019Da、dev.−4.9ppm。
方法4B
エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
ジオキサン(100ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(10.5g、60.3mmol)の混合物を、ジオキサン(80ml)中に溶解したトリフェニルホスフィン(15.8g、60.3mmol)に室温において添加した。この混合物を15分間攪拌した。ジオキサン(30ml)中に溶解したエンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−6−エン−3−オール(7.0g、50.3mmol)を、この混合物に15℃において添加し、次いで7−ヒドロキシクマリン(9.0g、55.3mmol)を添加した。発熱反応のため温度が30℃に上昇した。この混合物を室温において終夜攪拌し、次いで4時間還流した。水(200ml)及び塩酸水溶液(15ml、4M)を添加し、ジエチルエーテル(3×50ml)で洗浄した。水酸化ナトリウム(50ml、4M)を添加することによって、この水相をアルカリ性にし、次いでジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。収量1.2g(8%)。エタノール中に溶解した塩酸の混合物を添加することによって、この塩酸塩を調製した。Mp>275℃。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、284.1275Daを示す。計算値:284.128669Da、dev.−4.1ppm。
エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
ジオキサン(100ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(10.5g、60.3mmol)の混合物を、ジオキサン(80ml)中に溶解したトリフェニルホスフィン(15.8g、60.3mmol)に室温において添加した。この混合物を15分間攪拌した。ジオキサン(30ml)中に溶解したエンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−6−エン−3−オール(7.0g、50.3mmol)を、この混合物に15℃において添加し、次いで7−ヒドロキシクマリン(9.0g、55.3mmol)を添加した。発熱反応のため温度が30℃に上昇した。この混合物を室温において終夜攪拌し、次いで4時間還流した。水(200ml)及び塩酸水溶液(15ml、4M)を添加し、ジエチルエーテル(3×50ml)で洗浄した。水酸化ナトリウム(50ml、4M)を添加することによって、この水相をアルカリ性にし、次いでジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。収量1.2g(8%)。エタノール中に溶解した塩酸の混合物を添加することによって、この塩酸塩を調製した。Mp>275℃。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、284.1275Daを示す。計算値:284.128669Da、dev.−4.1ppm。
方法4C
エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−オール(中間体)
亜鉛粉(10g)及び塩酸(10ml、1M)の混合物を1分間攪拌し、塩酸(3×10ml、1M)及び水(5×10ml)、次いで硫酸銅水溶液(25ml、2%)、水(5×10ml)、エタノール(10ml、96%)及びジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、次いで乾燥した。表題化合物を、スコポラミン臭化水素酸塩三水和物及び亜鉛粉から調製し、次いでTetrahedron Letters 42(2001)、1975頁による水酸化ナトリウム水溶液での処理によって加水分解した。
エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−オール(中間体)
亜鉛粉(10g)及び塩酸(10ml、1M)の混合物を1分間攪拌し、塩酸(3×10ml、1M)及び水(5×10ml)、次いで硫酸銅水溶液(25ml、2%)、水(5×10ml)、エタノール(10ml、96%)及びジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、次いで乾燥した。表題化合物を、スコポラミン臭化水素酸塩三水和物及び亜鉛粉から調製し、次いでTetrahedron Letters 42(2001)、1975頁による水酸化ナトリウム水溶液での処理によって加水分解した。
方法5
エキソ−7−[(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)オキシ]−3−ブロモ−クロメン−2−オン(中間体)
臭素(1.38ml、27.0mmol)を、エキソ−7−(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(7.8g、21.0mmol)、酢酸(150ml)及び酢酸ナトリウム(5.2g、63.0mmol)の混合物に添加した。この混合物を室温において90分間攪拌した。水(100ml)を添加した。この沈殿をろ過し、水(10ml)、メタノール(5ml)及びジエチルエーテル(20ml)で洗浄した。収量7.5g(79%)。
エキソ−7−[(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)オキシ]−3−ブロモ−クロメン−2−オン(中間体)
臭素(1.38ml、27.0mmol)を、エキソ−7−(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン(7.8g、21.0mmol)、酢酸(150ml)及び酢酸ナトリウム(5.2g、63.0mmol)の混合物に添加した。この混合物を室温において90分間攪拌した。水(100ml)を添加した。この沈殿をろ過し、水(10ml)、メタノール(5ml)及びジエチルエーテル(20ml)で洗浄した。収量7.5g(79%)。
エキソ−3−(3−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチル(中間体)
エキソ−7−(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン及び酢酸に溶解した塩素(臭素の代わり)から方法5により調製した。
エキソ−7−(8−第三−ブトキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン及び酢酸に溶解した塩素(臭素の代わり)から方法5により調製した。
エキソ−3−(3−ブロモ−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステル(中間体)
3−(2−オキソ−2H−クロメン−6−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法5により調製した。
3−(2−オキソ−2H−クロメン−6−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法5により調製した。
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン遊離塩基
エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法5により調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、364.0547Daを示す。計算値:364.054832Da、dev.−0.4ppm。
エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オンから方法5により調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、364.0547Daを示す。計算値:364.054832Da、dev.−0.4ppm。
エキソ−3−クロロ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン塩酸塩
エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン及び酢酸中に溶解した塩素(臭素の代わり)から方法5により調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、320.1068Daを示す。計算値:320.105347Da、dev.4.5ppm。
エキソ−7−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン及び酢酸中に溶解した塩素(臭素の代わり)から方法5により調製した。[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、320.1068Daを示す。計算値:320.105347Da、dev.4.5ppm。
(試験実施例)
インビトロ阻害活性
いくつかの化合物を、WO97/16451に記載されたように、シナプトソーム中におけるモノアミン神経伝達物質のドーパミン(DA)、ノルアドレナリン(NA)及びセロトニン(5−HT)の再取り込みを阻害するその能力について試験した。
インビトロ阻害活性
いくつかの化合物を、WO97/16451に記載されたように、シナプトソーム中におけるモノアミン神経伝達物質のドーパミン(DA)、ノルアドレナリン(NA)及びセロトニン(5−HT)の再取り込みを阻害するその能力について試験した。
試験値は、IC50(3H−DA、3H−NA、又は3H−5−HTの特定の結合を50%阻害する試験物質の濃度(μM))として与えられる。
Claims (12)
- 式Iの化合物、
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩
[式中、
Qは、クロメン−2−オン基を表し、
このクロメン−2−オン基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
R1は、水素又はアルキルを表し、
このアルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
R2及びR3は、一緒になって−(CH2)−(CH2)−又は−(CH)=(CH)−を形成する]。 - R2及びR3が、一緒になって−(CH2)−(CH2)−を形成し、R1が請求項1において定義された通りである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アルキル、アルケニル又はアルコキシアルキルを表す、請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が、一緒になって−(CH)=(CH)−を形成し、R1が請求項1において定義された通りである、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素又はアルキルを表す、請求項4に記載の化合物。
- Qが、クロメン−2−オン−イルを表し、このクロメン−2−オン−イル基が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される置換基で3位において置換されている、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル;
エキソ−6−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−ブロモ−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−3−クロロ−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−カルボニトリル;
エキソ−7−(8−エチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−イソプロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−[8−(2−メトキシ−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ]−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アリル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イル)オキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−6−エン−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−3−ブロモ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
エキソ−3−クロロ−7−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシ)−クロメン−2−オン;
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも1種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に、治療有効量の請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物。
- 薬剤の製造のための、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用の薬剤組成物の製造のための請求項9に記載の使用であって、該疾患、障害又は状態が中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である、上記使用。
- 前記疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に伴ううつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、一般的な病状による気分障害、物質誘発性気分障害、偽認知症、ガンザー症候群、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、肥満、不安神経症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老年認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群による認知症、加齢による記憶障害、特定の恐怖症、社会恐怖、社会不安障害、心的外傷後ストレス傷害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、窃盗癖、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛の痛み、緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、うつ病に関係する痛み、線維筋痛、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌の痛み、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群(PMPS)、脳卒中後の痛み、薬物誘発性の神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻想肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿症、性的不全、早漏、勃起困難、勃起不全、女性早発オルガスムス、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習不能症、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中による脳損傷、脳卒中による神経細胞損傷、ジルドラトゥレット病、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗的行為障害又は脳卒中後の能力障害である、請求項10に記載の使用。
- ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法であって、該疾患、障害又は状態が、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応し、該方法が、それを必要とするこのような生きている動物体に、治療有効量の請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む上記方法。
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