MX2011005109A - Derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y su uso como inhibidores de la re-absorcion del neurotansmisor de monoamina. - Google Patents

Derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y su uso como inhibidores de la re-absorcion del neurotansmisor de monoamina.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno útiles como inhibidores de la re-absorción del neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

Description

DERIVADOS DE 8 -AZABICICLO [3.2.1] OCT-2 -ENO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RE-ABSORCION DEL NEUROTRANSMISOR DE MONOAMINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno útiles como inhibidores de la reabsorción del neurotransraisor de monoamina.
En otros aspectos la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y para composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.
Antecedentes de la Invención WO 02/30405 (NeuroSearch A/S) describe un grupo de derivados de 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno que tienen una doble actividad, de un inhibidor de reabsorción nicotínico y un agonista o antagonista de monoamina o un inhibidor de reabsorción de monoamina. Uno de los compuestos descritos es el racemato (±) -3- (2-benzotienil) -8H-8-azabiciclo [3.2.1] -oct-2-eno (compuesto 1D1 , método D, página 16) .
WO 2006/064031 (NeuroSearch A/S) describe los enantiómeros de los derivados de 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno, tal como (±) -3- (2-benzotienil) -8H-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2 -eno, que tiene un perfil farmacológico como inhibidores de reabsorción de monoamina, en particular Ref. 219592 con respecto al nivel de actividad en la reabsorción de los neurotransmisores de monoamina, serotonina, dopamina y noradrenalina, tales como la proporción de la reabsorción de serotonina contra la actividad de la reabsorción noradrenalina y dopamina.
Breve Descripción de la Invención Es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que muestran la actividad como inhibidores de reabsorción del neurotransmisor de monoamina.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1 y R2 son como se define a continuación .
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, cuyo método comprende el paso de administrar a tal cuerpo del animal viviente en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros objetos de la invención serán evidentes para el experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
Descripción Detallada de la Invención En un aspecto la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) : cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde R1 representa hidrógeno o alquilo de Ci.6; y R2 representa hidroxi o alcoxi de Ci-6.
En una modalidad de la invención, en la Fórmula (I), R1 representa hidrógeno. En otra modalidad, R1 representa alquilo de Ci-6, por ejemplo, metilo, etilo o propilo.
En otra modalidad de la invención, en la Fórmula (I), R2 representa hidroxi. En otra modalidad, R2 representa alcoxi de Ci-6, por ejemplo, metoxi o etoxi .
En otra modalidad de la invención, en la Fórmula (I), R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi. En otra modalidad, R1 representa hidrógeno y R2 representa metoxi. En otra modalidad, R1 representa hidrógeno y R2 representa etoxi.
En otra modalidad de la invención, en la Fórmula (I), R1 representa metilo y R2 representa hidroxi. En otra modalidad, R1 representa metilo y R2 representa metoxi. En otra modalidad, R1 representa metilo y R2 representa etoxi .
En otra modalidad de la invención, en la Fórmula (I), R1 representa hidrógeno y R2 representa 5-hidroxi. En otra modalidad, R1 representa hidrógeno y R2 representa 5-metoxi .
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la invención es: (±) -3- (5 -Metoxi -benzo [b] tiofen-2-ilo) -8-aza-biciclo[3.2.1] oct-2 -eno ; (±) -2- (8-Aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] tiofen-5-ol ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 representa hidrógeno; y R2 representa hidroxi o alcoxi de Ci-6, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 2- (8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] iofen-5-ol, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables, cuya composición es para administración oral.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) , cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiomeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi o o alcoxi de Ci-6, de la invención, cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiomeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables, cuya composición es para administración oral.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo) -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno, cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiomeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables, cuya composición es para administración oral.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 2- (8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] tiofen-5-ol, cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiomeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables, cuya composición es para administración oral.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I) , cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi o alcoxi de Ci-6, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica .
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 3- (5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica .
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 2- (8-aza-biciclo[3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] tiofen-5-ol, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica .
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi o alcoxi de C1-6, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central .
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 3- (5-metoxi-benzo [b] tiofen-2 -ilo) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2- eno, cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiomeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 2- (8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] tiofen-5-ol, cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección que es un trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor o un trastorno depresivo principal .
En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I), cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi o alcoxi de C1-6, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección que es un trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor o un trastorno depresivo principal.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 3- ( 5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo) -8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección que es un trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor o un trastorno depresivo principal.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 2- (8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] tiofen-5-ol, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección que es un trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor o un trastorno depresivo principal.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula (I) , cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi o alcoxi de C1-6, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 3- (5-metoxi-benzo [b] iofen-2 - ilo) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 2 - ( 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2 -en-3 -ilo) benzo [b] tiofen-5-ol , cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la sensibilidad a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, cuyo método comprende el paso de administrar a tal cuerpo del animal viviente en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la sensibilidad de la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, cuyo método comprende el paso de administrar a tal cuerpo del animal viviente en la necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) , cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiomeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi o alcoxi de 01-6.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la sensibilidad para la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, cuyo método comprende el paso de administrar a tal cuerpo del animal viviente en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- ( 5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo)-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno, cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de sus enantiomeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la sensibilidad para la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, cuyo método comprende el paso de administrar a tal cuerpo del animal viviente en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 2- ( 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] tiofen-5-ol , cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describe anteriormente se consideran dentro del alcance de la presente invención.
Definición de Sustituyentes Como se utilizan en toda la presente especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo de C1-6" como se utiliza en la presente significa un grupo hidrocarburo ramificado o recto saturado que tiene de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de Ci-3, alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-6, alquilo de C2-6, alquilo de C3-6, y similares. Los ejemplos representativos son metilo, etilo, propilo (por ejemplo, prop-l-ilo, prop-2-ilo (o iso-propilo) ) , butilo (por ejemplo, 2-metilprop-2-ilo (o ter-butilo) , but-l-ilo, but-2-ilo) , pentilo (por ejemplo, •pent-l-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo) , 2-metilbut-l-ilo, 3-metilbut-l-ilo, hexilo (por ejemplo, hex-l-ilo) , y similares.
El término "hidroxi" deberá significar el radical -OH.
El término "alcoxi de C1-6" como se utiliza en la presente se refiere a un radical alquilo de Ci-6-0-. Los ejemplos representativos son metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, 1 -propoxi, 2 -propoxi) , butoxi (por ejemplo, 1-butoxi , 2-butoxi, 2-metilo-2-propoxi) , pentoxi (1-pentoxi, 2-pentoxi), hexoxi (1-hexoxi, 3-hexoxi), y similares.
Ciertos de los términos definidos pueden ocurrir más de una vez en la formula estructural, y después de tal aparición cada término deberá definirse independientemente del otro.
El término "tratamiento" como se utiliza en la presente significa la administración del cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o afección. El término pretende incluir el retraso del avance de la enfermedad, trastorno o afección, el alivio de apaciguamiento de los síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El paciente a ser tratado preferiblemente es un mamífero, en particular un ser humano.
Los términos "enfermedad" , "afección" y "trastorno" como se utiliza en la presente se utilizan de manera intercambiable para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre.
El término "medicamento" como se utiliza en la presente significa una composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente .
El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, no dando origen a efectos adversos en pacientes, etc.
El término "cantidad efectiva" como se utiliza en la presente significa una dosis que es suficiente con el fin de que el tratamiento del paciente sea efectivo comparado con no tratamiento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto como se utiliza en la presente significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o parcialmente detener las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. En una cantidad adecuada a lograr se define como "cantidad terapéuticamente efectiva" . Las cantidades efectivas para cada propósito dependerán de la severidad de la enfermedad o daño así como el peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada puede lograrse utilizando experimentación de rutina, mediante la construcción de una matriz de valores y el ensayo de puntos diferentes en la matriz, que todos están dentro de la experiencia de un médico o veterinario entrenado.
Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto de la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración provista. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente) y formas pre- o pro-fármacos del compuesto de la invención.
Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas no tóxicas, tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencensulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metansulfonato, naftalen-2 -sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, toluen-p-sulfonato, y similares. Tales sales pueden formarse a través de procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica .
Los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención incluyen, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, la colina, el lisinio, y la sal de amino, y similares de un compuesto de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden formarse a través de procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen sales de alquil -onio, sales de cicloalquil-onio, y sales de cicloalquilalquil -onio .
Los ejemplos de formas de pre- o profármaco del compuesto de la invención incluyen ejemplos de profármacos adecuados para sustancias de acuerdo con la invención que incluyen compuestos modificados en uno o más de los grupos reactivos o derivatizables de la presente compuesto. De particular interés son los compuestos modificados en el grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Los ejemplos de derivados adecuados son ásteres o amidas.
Los compuestos de la invención pueden ser provistos en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similar. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas, tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidato, el tetrahidrato, y similar. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para propósitos de esta invención.
Isómeros Estéricos Se apreciará por el experto en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estreoisómericas, incluyendo enantiómeros , diaestereómeros , o cis-tras-isómeros .
La invención incluye todos los isómeros y cualquiera de sus mezclas incluyendo mezclas racémicas .
Las formas racémicas pueden resolverse en antípodos ópticos a través de métodos y técnicas conocidas. Una forma de separar los compuestos enantioméricos (incluyendo intermediarios enantioméricos) es, en el caso del compuesto que es un ácido quiral, a través del uso de amina ópticamente activa, y liberando la sal resuelta, diaestereomérica a través de un tratamiento con un ácido. Otro método para resolver recematos en los antípodos ópticos se basa en cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención de esta forma pueden resolverse en sus antípodos ópticos, a través de, por ejemplo, cristalización fraccional de sales D- o L (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonatos) por ejemplo.
Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse a través de la formación de amidas diaestereoméricas a través de la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el que se deriva de (+ ) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido camfánico o a través de la formación de carbamatos diaesteroméricos mediante a reacción del compuesto de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar .
Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet ?, & Wilen S en "Enantiomers , Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981) .
Los compuestos activos ópticos también pueden preparase de materiales de partida activos ópticos.
Compuestos Marcados Los compuestos de la invención pueden utilizarse en su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención, el compuesto marcado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado natural. La marcación permitirá la fácil detección cuantitativa del compuesto.
Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, rastreadores de radio, agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para formación de imágenes del receptor in vivo.
El isómero marcado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un radionúclido como una etiqueta. El positrón que emite radionúclidos solo son candidatos para el uso. En el contexto de la esta invención, el radionúclido preferiblemente se selecciona de 2H (deuterio) , 3H (tritio) , "C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, y 18F.
El método físico para detector el isómero marcado de la presente invención puede seleccionarse de Tomografía de Emisión de Posición (PET, por sus siglas en inglés) , Tomografía Computarizada Formadora de Imágenes de Fotón Individual (SPECT, por sus siglas en inglés) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS, por sus siglas en inglés) , Formación de Imágenes de Resonancia Magnética (MRI, por sus siglas en inglés) , y Tomografía de Rayos X Axial Computarizada (CAT, por sus siglas en inglés) , o sus combinaciones.
Métodos de Preparación Los compuestos de la invención pueden prepararse a través de métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo, los derivados de los ejemplos operativos. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente invención son conocidos o pueden fácilmente prepararse a través de métodos convencionales de químicos comercialmente disponibles.
También un compuesto de la invención puede convertirse en otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas en la presente pueden aislarse a través de técnicas convencionales, por ejemplo, a través de extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Actividad Biológica Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su habilidad para inhibir la reabsorción de las monoaminas, dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas por ejemplo, tales como las describen en WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) . Con base en la actividad balanceada observada en estas pruebas el compuesto de la invención se considera útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
En una modalidad, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del humor debido a una afección médica general, trastorno del humor inducido por sustancia, pseudodemencia , síndrome de Ganser, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno del pánico, trastorno del pánico sin agorafobia, trastorno del pánico con agorafobia, agorafobia sin historial del trastorno de pánico, ataque de pánico, déficit de memoria, pérdida de la memoria, trastorno de la hiperactividad con déficit de la atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del comer, enfermedad Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, complejo de demencia con el síndrome de inmunodeficiencia adquirido, disfunción de la memoria por envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de la ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a los fármacos, abuso de fármacos, disfunción por abuso de fármacos, disfunción por abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, síntomas de retracción causados por la terminación del uso de sustancias adictivas, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza de tipo tensión crónico, dolor asociado con represión, fibromialgia , artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post-operativo, síndrome de dolor post-mastectomía (PMPS) , dolor post-infarto, neuropatía inducida por fármaco, neuropatía diabética, dolor simpatéticamente mantenido, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidades fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, estado vegetativo persistente, incontinencia urinaria, incontinencia de tensión, incontinencia apremiante, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculacion prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de piernas sin descanso, trastorno de movimiento de extremidades periódico, trastornos del comer, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos del desarrollo penetrantes, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno disgregrante de la infancia, disfunción del aprendizaje, trastorno de experiencia motora, mutismo, tricotilomanía , narcolepsia, depresión post-infarto, daño cerebral inducido por infarto, daño neuronal inducido por infarto, enfermedad de Gilíes de la Tourettes, tinitus, trastornos de contracciones nerviosas, trastornos dismórficos corporales, trastorno desafiante o posicional, o disfunciones postinfarto. En otra modalidad, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de depresión.
Si por el momento se contempla que una dosis adecuada del ingrediente farmacéuticamente activo (API) está dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg API por día, más preferido de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg API por día, más de preferencia de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg API por día, dependiente, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del físico o veterinario a cargo.
Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo sub-raicroraolar y micromolar, es decir, por debajo de 1 hasta aproximadamente 100 µ?.
Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención.
Mientras un compuesto de la invención para utilizarse en terapia puede administrarse en la forma de un compuesto químico en bruto, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, reguladores de pH, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticamente normales.
En una modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, o una de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. El portador (s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no dañino para su receptor.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser las adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (por ejemplo, bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo, inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral , o intraocular) , o los que están en una adecuada para la administración a través de inhalación o insuflación, incluyendo la administración de polvos y aerosol líquido, o a través del sistema de liberación sostenido. Los ejemplos adecuados del sistema de liberación sostenido incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden estar en la forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas .
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, de esta forma pueden colorarse en la forma de composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitaria. Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenas, formas de polvo y gránulos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas. Suspensiones, emulsiones, elíxires, y cápsulas rellenas con los mismos, todas para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diario previsto a ser utilizada.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para el experto en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el ingrediente activo, cualquiera de los compuestos de la invención o una de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas de un compuesto de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, almohadillas supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de tabletas o material encapsulante .
En polvos, el portador es un sólido finamente divido, que está en mezcla con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en porciones adecuadas y compactado en una forma y tamaño deseado. Los polvos y las tabletas pueden contener de 5 ó 10 a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, celulosa, metilcelulosa, carboxilmetilcelulosa de sodio, cera e bajo punto de fusión mantequilla de cacao y similar .
El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en donde el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que en esta forma está asociado con el mismo. Similarmente , las almohadillas y pastillas se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, almohadillas, y pastillas pueden utilizarse como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o mantequilla de cacao, primero se funde y el compuesto activo se dispersa homogéneamente ahí, a través de agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, permitiendo enfriarse, y por lo tanto solidificarse .
Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como dispositivos intrauterinos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles conteniendo además del ingrediente activo tales portadores como se conoce en la técnica que son apropiados.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución de polietilenglicol acuoso.
El compuesto de conformidad con la presente invención de esta forma puede formularse para administración parenteral (por ejemplo, a través de inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) o puede presentarse en una forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-rellenadas, una infusión con un pequeño volumen o contendores multidosis con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo, obtenido a través del aislamiento aséptico de un sólido estéril o a través de liofilización a partir de la solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógeno, estéril, antes de uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes , estabilizantes y espesantes adecuados, según se desea.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden formularse mediante la dispersión del componente activo finalmente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa , carboximelcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones de forma sólida, que pretenden la conversión en corto antes de utilizar las preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden comprender agentes colorantes, saborizantes , estabilizantes, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes , y similares.
Para administración tópica a la epidermis el compuesto de la invención puede formularse como ungüentos, cremas o lociones, o con un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes .
Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o aspersión. Las composiciones pueden provistas en una forma individual o multidosis. En el último caso de un goteo o pipeta, esto puede lograrse a través de la administración al paciente de un volumen predeterminado como apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede lograrse por ejemplo por medio de una bomba de aspersión con medición atomizante.
La administración al tracto respiratorio también puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en donde el ingrediente activo es provisto en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede convenientemente también contener un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse a través de la provisión de una válvula medidora.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser provistos en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxiproipilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosis unitaria por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques blíster de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador .
En composiciones previstas para administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales , el compuesto generalmente tendrá un pequeño tamaño de partícula por ejemplo en orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de micronizacion .
Cuando se desea, las composiciones adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente activo pueden utilizarse .
Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contener cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos empacados, en recipientes o ampollas. También, la forma de dosificación puede ser una cápsula, tableta, almohadilla, o pastilla, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas empacadas .
En una modalidad, la invención proporciona tabletas o cápsulas para administración oral. En otra modalidad, la invención proporciona tabletas para administración oral. En otra modalidad, la invención proporciona cápsulas para administración oral.
En otra modalidad, la invención proporciona líquidos para administración intravenosa e infusión continua.
Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) .
Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del ingrediente activo, que mitiga los síntomas o la afección. La eficacia y la toxicidad terapéuticas, por ejemplo, ED50 y LD50, puede determinarse a través de procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o animales experimentales. La proporción de la dosis entre los efectos terapéutico tóxico es el índice terapéutico y puede expresarse por la proporción LD50/ED5o. Las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos son preferidas.
La dosis administrada debe por supuesto ajustarse cuidadosamente según la edad, peso y condición del individuo a ser tratado, así como la ruta de administración, la forma y el régimen de dosificación, y el resultado deseado, la dosis exacta deberá por supuesto determinarse por el médico.
La dosis actual depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se está tratando, y está dentro de la discreción del médico, y puede variar a través de la concentración de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que las composiciones farmacéuticas contengan de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de 1 a aproximadamente 100 mg, más preferible de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos.
El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede, en ciertos casos, obtenerse a una dosificación tan baja como 0.1 pg/kg i.v. y 1 pg/kg p.o. El límite superior del intervalo de la dosificación actualmente se considera como estando dentro de 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos son de aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p.o.
Métodos de Terapia En otro aspecto la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, o un trastorno o una afección de un cuerpo de animal viviente incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, y cuyo método comprende administrar a tal cuerpo del animal viviente, incluyendo un humano, en la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
Actualmente se contempla que los intervalos de dosificación adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 30-100 miligramos diariamente, dependiendo como es usual el modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual la administración se dirige, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermediarios y productos finales para la fórmula general (I) identificada en la especificación. La preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se describe con detalle utilizando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción no puede aplicarse como se describe para cada compuesto incluido dentro del alcance descrito de la invención. Los compuestos para los cuales esto sucede se reconocerán fácilmente por el experto en la técnica. En estos casos las reacciones pueden llevarse a cabo con acierto mediante modificaciones convencionales conocidas por el experto en la técnica, que es, a través de la protección apropiada de los grupos de interferencia, mediante el cambio a otros reactivos convencionales, o mediante modificación de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en la presente, o por el contrario convencionales, serán aplicables para la preparación de los compuestos de la invención correspondientes. En todos los métodos de preparación, todos los materiales de partida son conocidos o pueden prepararse fácilmente de los materiales de partida .
Todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire se llevan a cabo bajo nitrógeno y en un solvente anhidro. Se utilizó sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de absorción y los solventes se evaporaron bajo presión reducida .
Ejemplo 1 3- (5-Metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2 -eno (Compuesto intermediario) Se resolvió 5-Metoxi-benzo [b] tiofen (3.20 g, 19.5 mmoles) en dietiléter (50 mi). Se agregó n-BuLi (8.58 mi, 21.45 mmoles) a la mezcla a una temperatura por debajo de 20°C. El enfriamiento se removió y la mezcla se dejó agitar por 30 minutos. La mezcla se enfrió a -70°C. Se agregó Tropinona (2.71 g, 19.5 mmoles) resuelta en dietiléter (50 mi) durante 20 minutos. La temperatura se mantuvo por debajo de -60 °C. Ocurrió la precipitación. La mezcla se agitó por 2 horas. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (20 mi, 1 M) . La mezcla se agitó por 10 minutos. El producto intermediario sólido (endo/exo-3- (5-metoxi-benzo- [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3 -ol) se filtró y lavó con agua y dietiléter. Rendimiento 3.97 g (67%). El producto intermediario se combinó con ácido acético (20 mi) y ácido clorhídrico (7 mi). La mezcla se agitó a reflujo por 1 hora. La mezcla se vertió sobre hielo. La mezcla se hizo alcalina mediante la adición de amoniaco y se extrajo con diclorometano y lavó con agua. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de columna utilizando una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso (6:1:1%). Rendimiento 2.28 g, (61 %).
Ejemplo 2 Sal de ácido clorhídrico 3- (5-Metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno (Compuesto 2.1) Se resolvió 3- (5-Metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno (2.28 g, 7.99 mmoles) en tolueno (25 mi). Se agregó 1-Cloroetilcloroformiato (2.28 g, 15.97 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se agitó a reflujo por 15 horas. Se agregó metanol (20 mi) seguido por reflujo 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. El producto se cristalizó y lavó con etanol y dietiléter. El producto se recristalizó de etanol como la sal de ácido clorhídrico, rendimiento 0.37 g (15%). El licor madre se evaporó, convirtió en la base libre mediante la adición de amoníaco acuoso y extracción con diclorometano seguido por purificación cromatográfica utilizando diclorometano, metanol y amoníaco acuoso (9:1 +1%) . Rendimiento 0.30 g (14%) . LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 272.1098 Da. Cale. 272.11091 Da, dev . -4.1 ppm .
Ejemplo 3 Sal de ácido clorhídrico 2- (8-Aza-biciclo[3.2.2]oct-2-en-3-il) -benzo [b] tiofen-5-ol (Compuesto 3.1) Se resolvió 3- (5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno (0.3O g, 1.105 mmoles) en diclorometano (25 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo tribromuro de boro (1 M, 2.21 mi, 2.21 mmoles) bajo enfriamiento, seguido por agitación por 15 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (40 mi) y la mezcla se hizo alcalina mediante la adición de amoníaco acuoso. El producto se filtró y se recristalizó con etanol (25 mi, 96%) y HCl en etanol (0.5 mi, 3 M) . Rendimiento 0.15 g (46%) .
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 258.0939 Da. Cale. 258.09526 Da, dev. -5.3 ppm.
Actividad de inhibición in vitro Los compuestos se ensayaron para su habilidad para inhibir la reabsorción de los neurotransmisores de monoamina, dopamima (DA) noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) en sinaptosomas como se describe en WO 97/16451 (NeuroSearch NS) .
Los valores de prueba se dan como IC50 (la concentración (µ?) de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de 3H-DA, 3H-NA, o H-5-HT en 50%) .
Los resultados de prueba obtenidos por los compuestos de prueba de la presente invención aparecen de la siguiente tabla: Tabla 1 De lo anterior se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la invención han sido descritas en la presente para propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada como por las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. (

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. - Un compuesto de la Fórmula I : cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado porque R1 representa hidrógeno o alquilo de C1-6; y R2 representa hidroxi o alcoxi de Ci-6.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R1 representa hidrógeno.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R2 representa metoxi .
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R2 representa hidroxi .
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (+) 3- ( 5-Metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-eno; (±) 2- (8-Aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo) -benzo [b] tiofen-5-ol ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son para uso como una composición farmacéutica.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son para uso en el tratamiento o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de
8. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. - El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica.
10. - El uso de conformidad con la reivindicación 9, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección que es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad, trastorno o afección es trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del humor debido a una afección médica general, trastorno del humor inducido por sustancia, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno del pánico, trastorno del pánico sin agorafobia, trastorno del pánico con agorafobia, agorafobia sin historial del trastorno de pánico, ataque de pánico, déficit de memoria, pérdida de la memoria, trastorno de la hiperactividad con déficit de la atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del comer, enfermedad Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, complejo de demencia con el síndrome de inmunodeficiencia adquirido, disfunción de la memoria por envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de la ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a los fármacos, abuso de fármacos, disfunción por abuso de fármacos, disfunción por abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, síntomas de retracción causados por la terminación del uso de sustancias adictivas, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza de tipo tensión crónico, dolor asociado con represión, fibromialgia, artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post-operativo, síndrome de dolor post-mastectomía (PMPS) , dolor post-infarto, neuropatía inducida por fármaco, neuropatía diabética, dolor simpatéticamente mantenido, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidades fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, estado vegetativo persistente, incontinencia urinaria, incontinencia de tensión, incontinencia apremiante, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de piernas sin descanso, trastorno de movimiento de extremidades periódico, trastornos del comer, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos del desarrollo penetrantes, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de ett, trastorno disgregante de la infancia, disfunción del aprendizaje, trastorno de experiencia motora, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post-infarto, daño cerebral inducido por infarto, daño neuronal inducido por infarto, enfermedad de Gilíes de la Tourettes, tinitus, trastornos de contracciones nerviosas, trastornos dismórficos corporales, trastorno desafiante o posicional, o disfunciones post-infarto .
12.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad, trastorno o afección es depresión .
13.- Un método para el tratamiento o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, caracterizado porque comprende el paso de administrar a tal cuerpo del animal viviente en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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