KR20080096833A - 신규한 크로멘-2-온 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 유용한 화학식 I의 신규한 크로멘-2-온 유도체에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 치료방법에서 화합물의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q는 크로멘-2-온 그룹이고, 여기서 상기 크로멘-2-온 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R1은 수소 또는 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R2 및 R3은 함께 -(CH2)-(CH2)- 또는 -(CH)=(CH)-를 형성한다.
모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제, 크로멘-2-온 유도체
Description
본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 유용한 크로멘-2-온 유도체에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 당해 화합물의 치료방법에서의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI)는 현재 우울증 및 공황 장애를 포함하는 몇몇의 CNS 장애의 치료에서 효능이 있다. SSRI는 일반적으로 유효하고, 우수하게 허용되고, 용이하게 투여되는 것으로 정신병 의사 및 1차 진료 의사에 의해 인지된다. 그러나, 이들은 다수의 바람직하지 않은 특징이 있다.
따라서, 모노아민 신경전달물질 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린의 재흡수 활성에 관련한 최적화된 약리학적 프로파일, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 대 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 활성의 비를 갖는 화합물이 매우 필요하다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 Q는 하기한 바와 같다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 사람을 포함하는 포유동물의 질환, 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공하고, 여기서, 당해 질환, 질병 또는 상태는 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제에 반응한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 사람을 포함하는 동물 생체의 질환, 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법에 관한 것이고, 여기서, 당해 장애, 질병 또는 상태는 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제에 반응하고, 당해 방법은 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 동물 생체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 다음 상세한 설명 및 실시예로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다.
제1 양태에서, 본 발명은 크로멘-2-온 유도체인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Q는 크로멘-2-온 그룹이고, 여기서 상기 크로멘-2-온 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R1은 수소 또는 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R2 및 R3은 함께 -(CH2)-(CH2)- 또는 -(CH)=(CH)-를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, R2 및 R3은 -(CH2)-(CH2)-를 형성하고, R1은 상기 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬이다. 추가의 양태에서, R1은 C2-6-알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 C2-6-알킬, 예를 들면, 에틸 또는 프로필, 특히 이소프로필이다. 추가의 양태에서, R1은 알케닐, 예를 들면, 알릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 알콕시알킬, 예를 들면, 알콕시에틸, 특히 메톡시에틸이다. 추가의 양태에서, R1은 수소이다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 알킬, 예를 들면, 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, R2 및 R3은 함께 -(CH)=(CH)-를 형성하고, R1은 제1항에 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 수소 또는 알킬이다. 추가의 양태에서, R1은 수소이다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 알킬, 예를 들면, 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, Q는 크로멘-2-온-일이다. 화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, Q는 크로멘-2-온-7-일이다. 화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, Q는 크로멘-2-온-6-일이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 추가의 양태에서, Q는 치환된 크로멘-2-온-일, 예를 들면, 할로, 시아노 또는 알킬 치환된 크로멘-2-온-일이다. 화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, Q는 치환된 크로멘-2-온-7-일, 예를 들면, 할로, 시아노 또는 알킬 치환된 크로멘-2-온-7-일이다. 화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, Q는 치환된 크로멘-2-온-6-일, 예를 들면, 할로, 시아노 또는 알킬 치환된 크로멘-2-온-6-일이다.
추가의 양태에서, Q는 크로멘-2-온-일이고, 당해 크로멘-2-온-일 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 3 위치에서 치환된다.
또 다른 추가의 특정 양태에서, Q는 3-할로-크로멘-2-온-일, 예를 들면, 3-할로-크로멘-2-온-6-일 또는 3-할로-크로멘-2-온-7-일이다. 특정 양태에서, Q는 3-브로모-크로멘-2-온-6-일, 3-브로모-크로멘-2-온-7-일, 3-클로로-크로멘-2-온-6-일 또는 3-클로로-크로멘-2-온-7-일이다.
추가의 특정 양태에서, Q는 3-시아노-크로멘-2-온-일, 예를 들면, 3-시아노-크로멘-2-온-6-일 또는 3-시아노-크로멘-2-온-7-일이다.
추가의 특정 양태에서, Q는 알킬-시아노-크로멘-2-온-일, 예를 들면, 메틸-시아노-크로멘-2-온-일, 예를 들면, 4-메틸-3-시아노-크로멘-2-온-일이다. 특정 양태에서, Q는 4-메틸-3-시아노-크로멘-2-온-6-일 또는 4-메틸-3-시아노-크로멘-2-온-7-일이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은
엑소-3-브로모-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-2-옥소-2H-크로멘-3-카보니트릴;
엑소-6-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-3-브로모-크로멘-2-온;
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-3-클로로-크로멘-2-온;
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-카보니트릴;
엑소-7-(8-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;
엑소-7-(8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;
엑소-7-[8-(2-메톡시-에틸)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-크로멘-2-온;
엑소-7-(8-알릴-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)옥시)-크로멘-2-온;
엑소-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일옥시)-크로멘-2-온;
엑소-3-브로모-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 및
엑소-3-클로로-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기한 양태의 2개 이상의 배합이 본 발명의 범위내에서 고려된다.
치환체의 정의
본 발명의 범위에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
본 발명의 범위에서, 알킬 그룹은 일가의 포화된 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 쇄이다. 탄화수소 쇄는 바람직하게는 탄소원자수가 1 내지 6개(C1-6-알킬)이고, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함한다. 바람직한 양태에서, 알킬은 C1-4-알킬 그룹이고, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 알킬은 C1-3-알킬 그룹이고, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
본 발명의 범위에서, 알케닐 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소 쇄이고, 디-엔, 트리-엔 및 폴리-엔을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 알케닐 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고 탄소원자수가 2 내지 6개(C2-6-알케닐)이다. 가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 알케닐 그룹은 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐, 또는 1,3-부타디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐이다.
본 발명의 범위에서, 알키닐 그룹은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소 쇄이고, 디-인, 트리-인 및 폴리-인을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 알키닐 그룹은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고 탄소원자수가 2개 내지 6개(C2-6-알키닐)이다. 가장 바람직한 양태에서, 본 발명의 알키닐 그룹는 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐, 또는 1,3-부타디이닐; 1-, 2-, 3-, 4-펜티닐, 또는 1,3-펜타디이닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥사디이닐 또는 1,3,5-헥사트리이닐이다.
본 발명의 범위에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클릭 알킬 그룹이고, 바람직하게는 탄소원자수가 3 내지 7개(C3-7-사이클로알킬)이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
알콕시는 O-알킬이고, 여기서, 알킬은 상기한 바와 같다.
사이클로알콕시는 O-사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 상기한 바와 같다.
사이클로알킬알킬은 상기한 사이클로알킬 및 상기한 알킬이고, 예를 들면, 사이클로프로필메틸을 의미한다.
아미노는 NH2 또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2이고, 여기서, 알킬은 상기한 바와 같다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화합물은 의도되는 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화합물의 약리학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 예비- 또는 전구약물 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비-독성 무기 및 유기 산 부가 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 유도체, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 등이다. 이러한 염은 당해 기술분야에 공지되고 기술된 방법으로 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되지 않는 것으로 고려되는 기타 산, 예를 들면, 옥살산은 본 발명의 화학적 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 음이온성 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 라이신 및 암모늄 염 등을 포함한다. 이러한 양이온성 염은 당해 기술분야에 공지되고 기술된 방법으로 형성될 수 있다.
본 발명의 범위에서, N-함유 화합물의 "오늄 염"은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 고려된다. 바람직한 "오늄 염"은 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 형태의 예는 본 발명에 따른 물질의 적합한 전구약물의 예를 포함하고, 모화합물의 하나 이상의 반응성 또는 유도가능한 그룹에서 개질된 화합물을 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹에서 개질된 화합물이 특히 바람직하다. 적합한 유도체의 예는 에스테르 또는 아미드이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 가용성 또는 불용성 형태로 제공될 수 있다. 가용성 형태는 또한 수화된 형태, 예를 들면, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 불용성 형태가 본 발명의 목적을 위한 불용성 형태와 동일한 것으로 고려된다.
입체 이성체
본 발명의 화합물이 에난티오머, 디아스테레오머 및 시스-트랜스-이성체를 포함하는 상이한 입체이성체 형태로서 존재한다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다.
예를 들면, 화학식 I의 그룹 -O-Q는 특히 아자바이사이클릭 환에 상대적으로 엑소 또는 엔도 배열일 수 있다.
본 발명은 모든 이러한 이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물을 포함한다.
라세미 형태를 공지된 방법 및 기술로 광학 거울상이성체로 분리할 수 있다. 이성체성 염을 분리하는 방법은 광학 활성 산을 사용하여 광학 활성 아민 화합물을 염기로 처리하여 유리시키는 것이다. 라세미체를 광학 거울상이성체로 분리하는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스상 크로마토그래피를 기초로 한다. 이에 따라, 본 발명의 라세미성 화합물을 이의 광학 거울상이성체로, 예를 들면, d- 또는 l-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별 결정화로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 본 발명의 화합물을 예를 들면, (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 광학 활성 활성화된 카복실산과 반응시켜 부분입체이성체 아미드를 형성시키거나, 본 발명의 화합물을 광학 활성 클로로포메이트 등과 반응시켜 부분입체이성체 카바메이트를 형성시켜 분리할 수 있다.
광학 이성체를 분리하는 추가의 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌에 기재된 것을 포함한다[참조: Jaques J, Collet A, & Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)].
광학 활성 화합물을 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
표지화된 화합물
본 발명의 화합물은 표지화된 또는 비표지화된 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 범위에서, 표지화된 화합물은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지화는 이러한 화합물의 정량적 검출을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 표지화된 화합물은 다양한 진단학적 방법에서 및 생체 수용체 화상에서 진단학적 장치, 방사선 추적자 또는 모니터링 제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 표지화된 이성체는 바람직하게는 하나 이상의 방사성 핵종을 표지로서 포함한다. 양전자 방출 방사성 핵종은 모두 사용하기 위한 후보이다. 본 발명의 범위에서, 방사성 핵종은 바람직하게는 2H(중수소), 3H(트리튬), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, 및 18F로부터 선택된다.
본 발명의 표지화된 이성체를 검출하는 물리적인 방법은 양전자 단층촬영술(Position Emission Tomography; PET), 단일 광자 영상 전산화 단층촬영술(Single Photon Imaging Computed Tomography; SPECT), 자기공명 분광기(Magnetic Resonance Spectroscopy; MRS), 자기공명 영상(Magnetic Resonance Imaging; MRI), 및 전산화 축 X선 단층촬영술(Computed Axial X-ray Tomography; CAT), 또는 이의 배합으로부터 선택될 수 있다.
제조방법
본 발명의 화합물을, 예를 들면, 실시예에 기재된 통상적인 화학적 합성 방법으로 제조할 수 있다. 본원에 기재된 방법을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나, 통상적인 방법으로 시판되는 물질로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 또다른 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 변환시킬 수 있다.
본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상적인 기술, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등으로 분리될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물을, 예를 들면, 제WO 97/30997호(NeuroSearch A/S)에 기재된 바와 같이, 시냅토솜 중 모노아민 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 능력을 시험할 수 있다. 이들 시험에서 관찰된 안정된 활성을 기준으로 하여, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물의 질환, 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 고려되고, 여기서, 질환, 질병 또는 상태는 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제에 반응한다.
구체적인 양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 따른 2차 우울증, 주요우울장애, 기분저하 장애, 양극 장애, 양극 I 장애, 양극 II 장애, 순환기분성 장애, 일반 의학적 상태에 기인한 기분 장애, 물질-유도된 기분 장애, 거짓치매, 간저 증후군(Ganser's syndrome), 강박 장애, 공황 장애, 광장공포증이 없는 공황 장애, 광장공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포증, 공황 발작, 기억 결함, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 비만, 불안, 전신 불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨병(parkinsonism), 치매, 노화 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 후천성 면역결핍 증후군 치매 복합증, 노화 기억 기능장애, 특이성 공포증, 사회화 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 중독, 알콜중독증, 도벽, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증, 약물-유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감신경 의존성 통증, 삼차 신경통, 치통, 근막 통증, 환상사지 통증, 병적과식, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 요실금, 복압요실금, 절박요실금, 야간요실금, 성기능장애, 조루증, 발기장애, 발기기능장애, 여성조기극치감, 하지불안 증후군, 주기성 사지운동증, 식이장애, 신경성 식욕부진, 수면장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애(Asperger's disorder), 레트 장애(Rett's disorder), 소아기 붕괴성 장애, 학습부진, 운동기술 장애, 무언증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중-유도된 뇌손상, 뇌졸중-유도된 신경세포 손상, 질 드 라 투렛 질환(Gilles de la Tourettes disease), 이명, 틱 장애, 신체 이형 질환, 적대적 반항 장애 또는 뇌졸중후 기능장애의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 고려된다. 바람직한 양태에서, 화합물은 우울증의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 고려된다.
활성 약제학적 성분(API)의 적합한 투여량은, 정확한 투여 방법, 투여되는 형태, 고려되는 징후, 피험자 및 특히 관련 피험자의 체중 및 추가로 담당 의사 또는 수의사의 경험 및 선호도에 좌우되어, 1일 약 0.1 내지 약 1000mg API의 범위, 보다 바람직하게는 1일 약 10 내지 약 500mg API의 범위, 가장 바람직하게는 1일 약 30 내지 약 100mg API의 범위이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 생물학적 활성을 마이크로몰 이하의 범위, 즉 1 내지 약 100μM에서 나타낸다.
약제학적 조성물
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 치료용으로 원료 화합물의 형태로 투여할 수 있고, 활성 성분을 임의의 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 약제학적 조성물 중에 하나 이상의 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 다른 통상적인 약제학적 보조제와 함께 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 당해 기술분야에 공지되거나 사용되는 임의의 다른 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체는 당해 제형의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수혜자에게 해롭지 않다는 관점에서 "허용"될 수 있어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 코, 폐, 국소(볼 및 설하를 포함함), 경피, 질 또는 비경구(피부, 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입을 포함함) 투여에 적합한 형태, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입 또는 흡수에 의한 투여, 또는 지연된 방출 시스템에 적합한 형태일 수 있다. 지연된 방출 시스템의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 매트릭스는 성형 제품, 예를 들면, 막 또는 미세캡슐제 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 형태 및 이의 단위 투여형일 수 있다. 이러한 형태는 고체, 및 특히 정제, 충전된 캡슐제, 산제 및 펠릿 형태, 및 액제, 특히, 수성 또는 비-수성 용제, 현탁제, 유제, 엘릭서제, 및 동일물로 충전된 캡슐제, 경구용도의 모든 물질, 직장 투여용 좌제, 및 비경구용 멸균 주사제를 포함한다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단일 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 포함하지 않고 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 이러한 단일 투여형은 활성 성분의 적합한 유효량을 사용되는 의도된 1일 투여 범위에 적합하게 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여형으로 광범위하게 투여할 수 있다. 다음 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명하다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 캐세이, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고형 담체는 하나 이상의 물질이고, 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캘슐화 물질로서 작용할 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 고체이고, 이는 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물 중에 존재한다.
정제에서, 활성 성분을 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축한다.
산제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 5 또는 10 내지 약 70%를 포함한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 캡슐제를 제공하는 활성 화합물의 제형을 포함하고, 여기서, 활성 성분을, 담체와 함께 또는 담체없이, 담체로 둘러싸이고, 이에 따라 담체와 함께 존재한다. 유사하게, 케세이 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 캐세이, 및 로젠지제는 경구 투여용으로 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리코라이드 또는 코코아버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반하여 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물은 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시키고, 이에 따라 고형화시킨다.
질내 투여용으로 적합한 조성물을 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 활성 성분 이외에, 당해 기술분야에 공지된 적합한 담체를 포함하여 제조할 수 있다.
액체 제제는 용제, 현탁제 및 유제, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사 액체 제제는 용제로서 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액중에 제형화할 수 있다.
이에 따라, 본 발명에 따른 화합물을 비경구 투여용(예: 주사, 예를 들면, 덩어리 주사 또는 연속 주입)으로 제형화할 수 있고, 앰풀, 예비충전된 시린지, 소량 주입의 단일 투여 단위 또는 첨가된 보존제와 함께 다중-투여 용기로 존재할 수 있다. 조성물을 현탁제, 용제 또는 유제로서 유성 또는 수성 비히클 중에 형성할 수 있고, 제형화제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 멸균 고체 무균 분리에 의해, 또는 용액의 동결건조에 의해 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균, 발열물질-비함유 물로 구조화하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
경구 용도에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 경우에 따라 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 다른 공지된 현탁제와 함께 물에 용해시켜 제조될 수 있다.
또한 경구 투여용 액체 제제로 사용하기 직전에 전환시키는 것으로 의도되는 고체 투여형 제제가 포함된다. 당해 액체 투여형은 용제, 현탁제 및 유화제를 포함한다. 활성 성분 이외에, 당해 제제는 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 감미제 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 포함할 수 있다.
표피의 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피성 패치로 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성 기재로 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 부가하여 제형화할 수 있다. 로션을 수성 또는 유성 기재로 제형화할 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
구강내 국소 투여에 적합한 조성물은 일반적으로 수크로스 및 아라비아검 또는 트라가칸트를 포함하는 향미 기재중 활성화제를 포함하는 로젠지제; 불활성 기재, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아라비아검 중 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강청정제를 포함한다.
용제 또는 현탁제를 통상적인 방법, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용한다. 조성물을 단일 또는 다중-투여형으로 제조할 수 있다.
호흡관에 투여는 또한 에어로졸 제형을 통해 성취될 수 있고, 여기서, 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체로 압축된 팩내에 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게 계면활성제, 예를 들면, 레시틴을 포함한다. 약물의 투여량은 계량 밸브를 제공하여 조절될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 적합한 분말 기재, 예를 들면, 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 중 건조 분말, 예를 들면, 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 용이하게도, 분말 담체는 비내 공동에 젤을 형성할 수 있다. 분말 조성물은 단일 투여형, 예를 들면, 캡슐제, 또는 젤라틴의 카트리지 또는 분말이 흡입기를 통해 투여될 수 있는 블리스터 팩(blister pack)으로 존재할 수 있다.
비내 조성물을 포함하는 호흡 관에 투여하기 위해 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 5㎛ 미만 정도의 소입자 크기일 수 있다. 이러한 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 미세화로 수득될 수 있다.
경우에 따라, 활성 성분의 지연된 방출을 제공하기 위해 개조된 조성물을 사용할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제형은 적합한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투여형으로 분리된다. 단위 투여형은 패키지 제형, 제형의 분리된 양을 포함하는 패키지, 예를 들면, 패키지 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 중 산제일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐제, 정제, 케세이 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 패키지 형태로 적합한 개수로 존재할 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여용 및 연속 주입용 액제가 바람직한 조성물이다.
제형 및 투여에 대한 기술의 추가의 상세한 사항은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)]의 최신판에서 발견할 수 있다.
치료학적 유효량은 징후 또는 상태를 개선시키는 활성 성분의 양을 언급한다. 치료학적 효능 및 독성, 예를 들면, ED50 및 LD50은 세포 배양 또는 시험 동물에서 표준 약리학적 방법으로 측정될 수 있다. 치료학적 효과 및 독성 효과의 투여량 비는 치료학적 인덱스이고, LD50/ED50 비로서 표현된다. 광범위한 치료학적 인덱스를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다.
투여되는 투여량은 당연히 연령, 체중 및 치료될 개인의 상태 뿐만 아니라, 투여방법, 투여형 및 섭생, 및 목적하는 결과에 따라 주의깊게 조절되어야 하고, 정확한 투여량은 당연히 전문의에 의해 결정되어야 한다.
정확한 투여량은 치료될 질환의 특성 및 중증도에 의존하고, 의사의 재량내에 있고, 본 발명의 특수한 환경에 투여량을 적정하여 다양하게 하여 목적하는 치료학적 효과를 제공할 수 있다. 그러나, 개별적인 투여당 활성 성분 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg을 포함하는 약제학적 조성물이 치료학적으로 적합한 것으로 고려된다.
활성 성분을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다. 특정 예에서, 만족스러운 결과를 0.1㎍/kg i.v. 및 1㎍/kg p.o.만큼 낮은 투여량에서도 수득할 수 있다. 투여 범위의 상한은 현재 약 10mg/kg i.v. 및 100mg/kg p.o.인 것으로 고려된다. 바람직한 범위는 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg/일 i.v., 약 1㎍/kg 내지 약 100mg/kg/일 p.o.이다
치료방법
또다른 양태에서, 본 발명은 질환, 사람을 포함하는 동물 생체의 질환, 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법을 제공하고, 당해 질병 또는 상태는 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제에 반응하고, 당해 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 동물 생체에 투여함을 포함한다.
적합한 투여 범위는 1일 0.1 내지 1000mg, 10 내지 500mg, 특히 30 내지 100mg이고, 정확한 투여방법, 투여형태, 투여가 지시되는 징후, 관련 피험자 및 피험자의 체중, 및 추가로 전문의나 수의사의 선호도 및 경험에 좌우된다.
본 발명을 다음 실시예를 참조하여 추가로 설명하는 것이며, 당해 실시예는 청구된 본 발명의 범위를 어떤 방법으로든 제한하려는 의도는 아니다.
예비 실시예
공기 민감성 시약 또는 중간체와 관련된 모든 반응은 질소하에서 무수 용매 중에서 수행되었다. 황산마그네슘을 후처리 과정에서 건조제로서 사용하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
엔도-벤조산 8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르
벤조일클로라이드(84.3g, 600mmol)를 30분 동안 30℃ 미만에서 트로핀(70.6g, 500mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(67.3g, 600mmol) 및 THF(500㎖)의 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(1L)을 가한 다음, 디에틸에테르(2 x 500㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물(2 x 200㎖)로 2회 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액(200㎖)으로 세척하였다. 에테르 상을 건조 시키고, 에탄올(170㎖, 3M) 중의 염산을 가하였다. 침전된 하이드로클로라이드를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 유리 염기를 과량의 수성 암모늄을 가해 수득한 다음, 에틸아세테이트 및 디에틸에테르의 혼합물로 추출하였다. 수율 66.8g(54%).
엔도-벤조산 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르
2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(75.0㎖, 544mmol)를 엔도-벤조산 8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르(66.8g, 272mmol) 및 무수 톨루엔(500㎖)의 혼합물에 적하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 15시간 동안 100℃에서 가열하였다. 물(250㎖)을 가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물(2 x 200㎖)로 2회 세척하였다. 중간체 3-벤조일옥시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 트리클로로메틸 에스테르의 혼합물을 건조시키고, 증발시켰다. 아세트산(350㎖)을 가한 다음, 아연(53.4g, 817mmol)을 3시간 동안 가하였다. 물(100㎖)을 가한 다음, 얼음을 가하고, 농축 수성 암모니아(약 400㎖)를 가해 염기성을 만들고, 상기 혼합물을 디클로로메탄(2 X 300㎖)으로 추출하였다. 수율 44.5 g(61%).
엔도-3-벤조일옥시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF(100㎖) 중에 용해된 디-3급-부틸-디카보네이트(39.9g, 183mmol)를 0.5시간 동안 실온에서 엔도-벤조산 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르(44.5g, 166.4mmol), 트리에틸아민(67.4g, 666mmol) 및 THF(250㎖)의 교반된 혼합물에 가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 물(1L)을 가하고, 상기 혼합물을 디에틸에테르(2 x 300㎖)로 추출하였다. 수집된 에테르 상을 물(2 x 200㎖)로 2회 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수율 60.1g(100%).
엔도-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
엔도-3-벤조일옥시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(55.0g, 166mmol), 수산화칼륨(11.2g 199mmol) 및 에탄올(99%, 400㎖)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 칼륨 벤조에이트를 여과하여 분리시키고, 여과물을 증발시켰다. 디에틸에테르(200㎖)를 가하고, 잔여 칼륨 벤조에이트를 여과로 분리하고, 여과물을 증발시켰다. 생성물을 페트롤륨으로 분쇄하였다. 수율 30.0g(80%). Mp 139.5-140.8℃.
방법 1
엑소-7-(8-3급-부톡시카보닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온
트리페닐포스핀(7.5g, 28.6mmol)을 디옥산(70㎖) 중에 용해시키고, 8℃에서 냉각시켰다. 디에틸아조카복실레이트(5.0g, 28.6mmol)를 15℃ 이하에서 상기 혼합물에 가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 엔도-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.0g, 22.0mmol) 및 7-하이드록시코우마린(4.3g, 26.4mmol)을 상기 혼합물에 가하였다. 발열 반응으로 인해 온도가 상승하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(200㎖)을 가한 다음, 디에틸에테르(2 x 100㎖)로 추출하였다. 상기 혼합물을 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피는 디클로로메탄 및 5% 메탄올을 용매로서 사용한다. 조악한 생성물을 디에틸에테르(200㎖) 중에 용해시키고, 수성 수산화나트 륨(3 x 200㎖, 1M)으로 세척하고. 생성물을 건조시키고 증발시였다. 수율 5.32g(65%).
엑소-3-(3-시아노-2-옥소-2H-크로멘-7-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체)를 방법 1에 따라 7-하이드록시-2-옥소-2H-크로멘-3-카보니트릴 및 엔도-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
방법 2A
엑소-7-(8-H-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 염산 염
아세트산(10㎖) 중의 엑소-7-(8-3급-부톡시카보닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온(0.60g, 1.6mmol) 및 염산(10㎖, 1M)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(50㎖)를 가하고, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르(10㎖)로 세척하였다. 수율 0.28g(57%). Mp > 300℃.
방법 2B
엑소-3-브로모-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 염산 염
아세트산(500㎖, 1M) 중의 엑소-7-[(8-3급-부톡시카보닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)옥시]-3-브로모-크로멘-2-온(30g, 65.3mmol) 및 염화수소의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(500㎖)를 가하고, 침전물을 교반하고, 여과하여 분리하였다. 수율 25g(99%). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 350.0405 Da. Calc. 350.039182 Da, dev. 3.8 ppm를 나타냈다.
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-2-옥소-2H-크로멘-3-카보니트릴 염산 염을 엑소-3-(3-시아노-2-옥소-2H-크로멘-7-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 2B에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 297.1238 Da. Calc. 297.123918 Da, dev. -0.4 ppm을 나타냈다.
엑소-6-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-3-브로모-크로멘-2-온 염산 염을 엑소-3-(3-브로모-2-옥소-2H-크로멘-6-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 2B에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 350.0379 Da. Calc. 350.039182 Da, dev. -3.7 ppm를 나타 냈다.
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-3-클로로-크로멘-2-온 염산 염을 엑소-3-(3-클로로-2-옥소-2H-크로멘-7-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 2B에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 306.0894 Da. Calc. 306.089697 Da, dev. -1 ppm를 나타냈다.
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-카보니트릴 염산 염을 엑소-3-(3-시아노-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 2B에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 311.1401 Da. Calc. 311.139568 Da, dev. 1.7 ppm을 나타내었다.
방법 3
엑소-7-(8-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 염산 염
엑소-7-(8-H-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온(3.1g, 10.1mmol), 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%(0.29g 12.1mmol), 요오도에탄(2.46g, 15.8mmol) 및 테트라하이드로푸란(75㎖)를 60℃에서 3시간 동안 교반하 였다. 하이드로클로라이드를 에탄올(75㎖) 및 농축 염산(1㎖)을 가해 침전시켰다. 결정질 생성물을 에탄올(100㎖, 96%)로부터 재결정화시켰다. 수율 1.71g(51%). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 300.1596 Da. Calc. 300.159969 Da, dev. -1.2 ppm을 나타내었다.
엑소-7-(8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 염산 염을 방법 1A에 따라 엑소-7-(8-H-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 314.1746 Da. Calc. 314.175619 Da, dev. -3.2 ppm를 나타내었다.
엑소-7-[8-(2-메톡시-에틸)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-크로멘-2-온 염산 염을 방법 1A에 따라 엑소-7-(8-H-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 330.1691 Da. Calc. 330.170534 Da, dev. -4.3 ppm를 나타내었다.
엑소-7-(8-알릴-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 염산 염을 방법 1A에 따라 엑소-7-(8-H-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 312.1584 Da. Calc. 312.159969 Da, dev. -5 ppm를 나타내었다.
방법 4A
엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)옥시)-크로멘-2-온 염산 염
2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(3.7g, 17.6mmol)를 엑소-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일옥시)-크로멘-2-온(1.0g, 3.5mmol) 및 톨루엔(20㎖)의 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 물(10㎖)을 가하고, 유기 상을 분리하고, 물(2 x 25㎖)로 세척하였다. 증발에 의해 수득된 조악한 혼합물을 아세트산(10㎖) 및 물(10㎖) 중에 용해시켰다. 아연 분말(2.3g, 35.3mmol)을 혼합물에 가한 다음, 5시간 동안 교반하였다. 빙수(20㎖)를 가한 다음, 농축 수성 암모니아(20㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2 x 20㎖)으로 추출하였다. 염산 염을, 에탄올에 용해된 염산을 디에틸에테르에 용해된 유리 염기에 가해 침전시켰다. 수율 70mg(5%). Mp >280℃(분해). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 270.1117 Da. Calc. 270.113019 Da, dev. -4.9 ppm를 나타내었다.
방법 4B
엑소-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일옥시)-크로멘-2-온 염산 염
디옥산(100㎖) 중의 디에틸아조디카복실레이트(10.5g, 60.3mmol)의 혼합물을 디옥산(80㎖) 중에 실온에서 용해시킨 트리페닐포스핀(15.8g, 60.3mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디옥산(30㎖) 중의 용해된 엔도-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]-옥트-6-엔-3-올(7.0g, 50.3mmol)을 상기 혼합물에 15℃에서 가한 다음, 7-하이드록시코우마린(9.0g, 55.3mmol)을 가하였다. 발열 반응으로 인해 온도가 30℃로 상승하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 물(200㎖) 및 수성 염산(15㎖, 4 M)을 가하고 및 디에틸에테르(3 x 50㎖)로 세척하였다. 수성 상을 수산화나트륨(50㎖, 4M)을 가하여 염기성으로 만든 다음, 디에틸에테르(3 x 100㎖)로 추출하였다. 수율 1.2g(8%). 염산 염을 에탄올 중에 용해된 염산의 혼합물을 가해 제조하였다. Mp >275℃. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 284.1275 Da. Calc. 284.128669 Da, dev. -4.1 ppm를 나타내었다.
방법 4C
엔도-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-올(중간체)
아연 분말(10g) 및 염산(10㎖, 1M)을 1분 동안 교반하고, 염산(3 x 10㎖, 1M) 및 물(5 x 10㎖)로 세척한 다음, 수성 황산구리(25㎖, 2%), 물(5 x 10㎖), 에탄올(10㎖, 96%) 및 디에틸에테르(10㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다. 표제 화합물을 스코폴아민 하이드로브로마이드 트리하이드레이트 및 아연 분말으로부터 제조한 다음, 문헌[참조: Tetrahedron Letters 42(2001), p 1975.]에 따라 수성 수산화나 트륨 처리로 가수분해시켰다.
방법 5
엑소-7-[(8-3급-부톡시카보닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)옥시]-3-브로모-크로멘-2-온(중간체)
브롬(1.38㎖, 27.0mmol)을 엑소-7-(8-3급-부톡시카보닐-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온(7.8g, 21.0mmol), 아세트산(150㎖) 및 나트륨 아세테이트(5.2g, 63.0mmol)의 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 물(100㎖)을 가하였다. 침전물을 여과하고, 물(10㎖), 메탄올(5㎖) 및 디에틸에테르(20㎖)로 세척하였다. 수율 7.5g(79%).
엑소-3-(3-클로로-2-옥소-2H-크로멘-7-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸(중간체)을 방법 5에 따라 아세트산 중에 용해된 엑소-7-(8-3급-부톡시카보닐-8-아자-바이사이클로-[3.2.1]-옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 및 염소(브롬 대신)로부터 제조하였다.
엑소-3-(3-브로모-2-옥소-2H-크로멘-6-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체)를 방법 5에 따라 3-(2-옥소-2H-크로멘-6-일옥시)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
엑소-3-브로모-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 유리 염기를 방법 5에 따라 엑소-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온으로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 364.0547 Da. Calc. 364.054832 Da, dev. -0.4 ppm를 나타내었다.
엑소-3-클로로-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 염산 염을 방법 5에 따라 아세트산 중에 용해된 엑소-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 및 염소(브롬 대신)로부터 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 320.1068 Da. Calc. 320.105347 Da, dev. 4.5 ppm를 나타내었다.
시험 실시예
시험관 내 억제 활성
다수의 화합물에 대해 제WO 97/16451호에 기재된 바에 따라 시냅토좀 내에서 모노아민 신경전달물질 도파민(DA), 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌(5-HT)의 재흡수를 억제하는 능력을 시험하였다.
시험 값은 IC50(3H-DA, 3H-NA 또는 3H-5-HT의 특정 결합을 50%로 억제하는 시 험 물질의 농도(μM))로서 제공된다.
선택된 본 발명의 화합물을 시험함으로써 수득된 시험 결과를 하기 표에 나타낸다.
| 시험 화합물 | DA-흡수 IC50(μM) | NA-흡수 IC50(μM) | 5-HT-흡수 IC50(μM) |
| 방법 2B의 첫번째 화합물: 엑소-3-브로모-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 | 0.044 | 0.017 | 0.0012 |
| 방법 2B의 끝에서 두번째 화합물: 엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-3-클로로-크로멘-2-온 | 0.054 | 0.014 | 0.00059 |
| 방법 4B의 첫번째 화합물: 엑소-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일옥시)-크로멘-2-온 | 0.70 | 0.72 | 0.036 |
Claims (12)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
상기 화학식 I에서,Q는 크로멘-2-온 그룹이고, 여기서 상기 크로멘-2-온 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,R1은 수소 또는 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,R2 및 R3은 함께 -(CH2)-(CH2)- 또는 -(CH)=(CH)-를 형성한다. - 제1항에 있어서,R2 및 R3이 함께 -(CH2)-(CH2)-를 형성하고,R1이 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 제2항에 있어서,R1이 알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서,R2 및 R3이 함께 -(CH)=(CH)-를 형성하고,R1이 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 제4항에 있어서,R1이 수소 또는 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 크로멘-2-온-일이고, 상기 크로멘-2-온-일 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 하 이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 3 위치에서 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서,엑소-3-브로모-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-2-옥소-2H-크로멘-3-카보니트릴;엑소-6-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-3-브로모-크로멘-2-온;엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-3-클로로-크로멘-2-온;엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-카보니트릴;엑소-7-(8-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;엑소-7-(8-이소프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;엑소-7-[8-(2-메톡시-에틸)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-크로멘-2-온;엑소-7-(8-알릴-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온;엑소-7-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)옥시)-크로멘-2-온;엑소-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일옥시)-크로멘-2-온;엑소-3-브로모-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온 및엑소-3-클로로-7-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-크로멘-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제를 제조하기 위한 용도.
- 제9항에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제에 반응하는 질환, 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 질환, 질병 또는 상태가 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 따른 2차 우울증, 주요우울장애, 기분저하 장애, 양극 장애, 양극 I 장애, 양극 II 장애, 순환기분성 장애, 일반 의학적 상태에 기인한 기분 장애, 물질-유도된 기분 장애, 거짓치매, 간저 증후군(Ganser's syndrome), 강박 장애, 공황 장애, 광장공포증이 없는 공황 장애, 광장공포증이 있는 공황 장애 , 공황 장애 병력이 없는 광장공포증, 공황 발작, 기억 결함, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 비만, 불안, 전신 불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병(Parkinson's disease), 파킨슨병(parkinsonism), 치매, 노화 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 후천성 면역결핍 증후군 치매 복합증, 노화 기억 기능장애, 특이성 공포증, 사회화 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 중독, 알콜중독증, 도벽, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증, 약물-유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감신경 의존성 통증, 삼차 신경통, 치통, 근막 통증, 환상사지 통증, 병적과식, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 요실금, 복압요실금, 절박요실금, 야간요실금, 성기능장애, 조루증, 발기장애, 발기기능장애, 여성조기극치감, 하지불안 증후군, 주기성 사지운동증, 식이장애, 신경성 식욕부진, 수면장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애(Asperger's disorder), 레트 장애(Rett's disorder), 소아기 붕괴성 장애, 학습부진, 운동기술 장애, 무언증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중-유도된 뇌손상, 뇌졸중-유도된 신경세포 손상, 질 드 라 투렛 질환(Gilles de la Tourettes disease), 이명, 틱 장애, 신체 이형 질환, 적대적 반항 장애 또는 뇌줄중후 기능장애인 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 이성체 또는 이성체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 동물 생체에 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함하는 동물 생체의 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제에 반응하는 질환, 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법.
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