BRPI0707853A2 - composto, quaisquer de seus isâmeros ou qualquer mistura de seus isâmeros ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, uso do mesmo, e, composiÇço farmacÊutica - Google Patents

composto, quaisquer de seus isâmeros ou qualquer mistura de seus isâmeros ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, uso do mesmo, e, composiÇço farmacÊutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0707853A2
BRPI0707853A2 BRPI0707853-6A BRPI0707853A BRPI0707853A2 BR PI0707853 A2 BRPI0707853 A2 BR PI0707853A2 BR PI0707853 A BRPI0707853 A BR PI0707853A BR PI0707853 A2 BRPI0707853 A2 BR PI0707853A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
disorder
chromen
aza
bicyclo
oct
Prior art date
Application number
BRPI0707853-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Dan Peters
John Paul Redrobe
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of BRPI0707853A2 publication Critical patent/BRPI0707853A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

COMPOSTO, QUAISQUER DE SEUS ISâMEROS OU QUALQUER MISTURA DE SEUS ISâMEROS OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, USO DO MESMO, E, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. Esta invenção refere-se a derivados novos de cromen-2-ona de fórmula (I), úteis como inibidores da reabsorção de neurotransmissor de monoamina. Em outros aspectos, a invenção refere-se ao uso destes compostos em um método para terapia e composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção. A Fórmula (I), em que Q representa um grupo cromen-2-ona; grupo cromen-2-ona este sendo opcionaLmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino, nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila; R^1^ representa hidrogênio ou alquila; cuja alquila é opcionalmente substituida com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino, nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila; e R^2^e R^3^ juntos formam -(CH~2~)-(CH~2~)- ou -(CH)=(CH)-.

Description

"COMPOSTO, QUAISQUER DE SEUS ISOMEROS OU QUALQUERMISTURA DE SEUS ISÔMEROS OU UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, USO DO MESMO, E, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA"
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a derivados novos de cromen-2-onautilizados como inibidores da reabsorção do neurotransmissor da monoamina.
Em outros aspectos, a invenção refere-se ao uso destescompostos em um método para terapia e para composições farmacêuticascompreendendo os compostos da invenção.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os Inibidores da Reabsorção Seletiva da Serotonina (SSRIs)atualmente fornecem eficácia no tratamento de diversos distúrbios do CNS,incluindo depressão e distúrbio do pânico. Os SSRIs são geralmentepercebidos por psiquiatras e médicos de cuidados primários como eficazes,bem tolerados e facilmente administrados. Entretanto, eles estão associadoscom um número de características indesejáveis.
Assim, ainda há uma forte necessidade de compostos com umperfil farmacológico otimizado com referência à atividade de reabsorção dosneurotransmissores da monoamina serotonina, dopamina e noradrenalina, talcomo a relação da reabsorção de serotonina versus a atividade de reabsorçãode noradrenalina e dopamina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃOEm seu primeiro aspecto, a invenção fornece um composto de
Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
qualquer um de seus isômeros ou qualquer mistura de seusisômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
em que R15 R2 'R3 e Q são como definidos abaixo.
Em seu segundo aspecto, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção, qualquer um de seus isômeros ou qualquer mistura deseus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto compelo menos um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de umcomposto da invenção, qualquer um de seus isômeros ou qualquer mistura deseus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para amanufatura de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção oualívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero,incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsável pelainibição da reabsorção do neurotransmissor de monoamina no sistemanervoso central.
Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um métodopara tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, cujo distúrbio,doença ou condição é responsivo à inibição da reabsorção doneurotransmissor de monoamina no sistema nervoso central, cujo métodocompreende a etapa de administrar a tal corpo de animal vivo em necessidadedo mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, qualquer um de seus isômeros ou qualquer mistura de seusisômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outros objetivos da invenção serão evidentes à pessoa hábil natécnica pela seguinte descrição detalhada e exemplos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Derivados de cromen-2-ona
Em seu primeiro aspecto a presente invenção fornececompostos de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
quaisquer de seus isômeros ou qualquer mistura de seusisômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que
Q representa um grupo cromen-2-ona;
grupo cromen-2-ona este sendo opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo de:
halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino,nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila ealquinila;
R1 representa hidrogênio ou alquila;
cuja alquila é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de:
halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino,nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila ealquinila; e
R2 e R3 juntos formam -(CH2)-(CH2)- ou -(CH)=(CH)-.
Em uma forma de realização do composto de Fórmula (I), R eR3 juntos formam -(CH2)-(CH2)-; e R1 é como definido acima. Em uma formade realização especial, R1 representa alquila, alquenila ou alcoxialquila. Emuma outra forma de realização, R1 representa C2_6-alquila, alquenila oualcoxialquila. Em ainda outra forma de realização, R1 representa C2_6-alquila,tal como etila ou propila, particularmente isopropila. Em uma outra forma derealização, R1 representa alquenila, tal como alila. Em ainda outra forma derealização, R1 representa alcoxialquila, tal como alcoxietila, particularmentemetoxietila. Em uma outra forma de realização, R1 representa hidrogênio. Emainda outra forma de realização, R1 representa alquila, tal como metila.
Em uma outra forma de realização do composto de Fórmula(I), R2 e R3 juntos formam -(CH)=(CH)-; e R1 é como definido nareivindicação 1. Em uma forma de realização especial, R1 representahidrogênio ou alquila. Em uma outra forma de realização, R1 representahidrogênio. Em ainda outra forma de realização, R1 representa alquila, talcomo metila.
Em uma outra forma de realização do composto de Fórmula(I), Q representa cromen-2-ona-ila. Em uma forma de realização especial docomposto de Fórmula (I), Q representa cromen-2-ona-7-ila. Em uma forma derealização especial do composto de Fórmula (I), Q representa cromen-2-ona-6-ila.
Em ainda outra forma de realização do composto de Fórmula(I), Q representa cromen-2-ona-ila substituída, tal como cromen-2-ona-ilasubstituída com halo, ciano ou alquila. Em uma forma de realização especialdo composto de Fórmula (I), Q representa cromen-2-ona-7-ila substituída, talcomo cromen-2-ona-7-ila substituída com halo, ciano ou alquila. Em umaforma de realização especial do composto de Fórmula (I), Q representacromen-2-ona-6-ila substituída, tal como cromen-2-ona-6-ila substituída comhalo, ciano ou alquila.
Em uma outra forma de realização, Q representa cromen-2-ona-ila; cujo grupo cromen-2-ona-ila é substituído na posição-3 por umsubstituinte selecionado do grupo consistindo de: halo, trifluorometila,trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino, nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila.
Em ainda outra forma de realização especial, Q representa 3-halo-cromen-2-ona-ila, tal como 3-halo-cromen-2-ona-6-ila ou 3-halo-cromen-2-ona-7-ila. Em uma forma de realização especial, Q representa 3-bromo-cromen-2-ona-6-ila, 3-bromo-cromen-2-ona-7-ila, 3-cloro-cromen-2-ona-6-ila ou 3-cloro-cromen-2-ona-7-ila.
Em uma outra forma de realização especial, Q representa 3-ciano-cromen-2-ona-ila, tal como 3-ciano-cromen-2-ona-6-ila ou 3-ciano-cromen-2-ona-7-ila.
Em uma outra forma de realização especial, Q representaalquil-ciano-cromen-2-ona-ila, tal como metil-ciano-cromen-2-ona-ila, talcomo 4-metil-3-ciano-cromen-2-ona-ila. Em uma forma de realizaçãoespecial, Q representa 4-metil-3-ciano-cromen-2-ona-6-ila ou 4-metil-3-ciano-cromen-2-ona-7-ila.
Em uma forma de realização especial o composto químico dainvenção é
exo-3 -Bromo-7-(8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilóxi)-cromen-2-ona;
exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-2-oxo-2H-cromeno-3-carbonitrila;
exo-6-(8-Aza-biciclo [3.2.1 ] oct-3 -ilóxi)-3 -bromo-cromen-2-ona;
exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-3-cloro-cromen-2-ona;
exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-cromeno-3 -carbonitrila;
exo-7-(8-Etil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;
exo-7-(8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;
exo-7-[8-(2-Metóxi-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-cromen-2-ona; exo-7-(8-Alil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;
exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)óxi)-cromen-2-ona;exo-7-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ilóxi)-cromen-2-ona;
exo-3-Bromo-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;
exo-3-Cloro-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Qualquer combinação de duas ou mais das formas derealização como descritas acima é considerada dentro do escopo da presenteinvenção.
Definição de Substituintes
No contexto desta invenção, halo representa flúor, cloro,bromo ou iodo.
No contexto desta invenção um grupo alquila designa umacadeia de hidrocarboneto univalente saturada, reta ou ramificada. A cadeia dehidrocarboneto preferivelmente contém de um a seis átomos de carbono (CWalquila), incluindo pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, hexila eisoexila. Em uma forma de realização preferida alquila representa um grupoC1-4-alquila, incluindo butila, isobutila, butila secundária e butila terciária. Emoutra forma de realização preferida desta invenção, alquila representa umgrupo Ci.3-alquila, que pode particularmente ser metila, etila, propila ouisopropila.
No contexto desta invenção um grupo alquenila designa umacadeia de carbono contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo di-enos,tri-enos e poli-enos. Em uma forma de realização preferida, o grupo alquenilada invenção compreende de dois a seis átomos de carbono (C2-6-alquenila),incluindo pelo menos uma ligação dupla. Em uma mais preferida forma derealização, o grupo alquenila da invenção é etenila; 1- ou 2-propenila; 1-, 2-ou 3-butenila, ou 1,3-butadienila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-hexenila, ou 1,3-hexadienila, ou 1,3,5-hexatrienila.
No contexto desta invenção um grupo alquinila designa umacadeia de carbono contendo uma ou mais ligações triplas, incluindo di-inas,tri-inas e poli-inas. Em uma forma de realização preferida, o grupo alquinilada invenção compreende de dois a seis átomos de carbono (C2-6-alquinila),incluindo pelo menos uma ligação tripla. Em sua mais preferida forma derealização o grupo alquinila da invenção é etinila; 1-, ou 2-propinila; 1-, 2-, ou-3-butinila ou 1,3-butadiinila; 1-, 2-, 3-, 4-pentinila, ou 1,3-pentadiinila; 1-, 2-,-3-, 4-, ou 5-hexinila, ou 1,3-hexadiinila ou 1,3,5-hexatriinila.
No contexto desta invenção um grupo cicloalquila designa umgrupo alquila cíclico, contendo preferivelmente de três a sete átomos decarbono (C3-7-cicloalquila), incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila e cicloeptila.
Alcóxi é O-alquila, em que alquila é como definido acima.
Cicloalcóxi significa O-cicloalquila, em que cicloalquila écomo definido acima.
Cicloalquilalquila significa cicloalquila como acima e alquilacomo acima, significando, por exemplo, ciclopropilmetila.
Amino é NH2 ou NH-alquila ou N-(alquil)2, em que alquila écomo definido acima.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
O composto químico da invenção pode ser fornecido emqualquer forma adequada para a administração pretendida. As formasadequadas incluem sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é,fisiologicamente), e formas pré- ou pró-drogas do composto químico dainvenção.
Os exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, os sais de adição não-tóxicos inorgânicos eorgânicos, tais como o cloridreto, o bromidreto, o nitrato, o perclorato, ofosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, obenzenossulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato,o fumarato, o glutamato, o glicolato, o maleato, o mandelato, ometanossulfato, o naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato, o sorbato, oestearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato, e similares. Tais saispodem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos natécnica.
Outros ácidos, tais como o ácido oxálico, que não pode serconsiderado farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado na preparação desais utilizados como intermediários na obtenção de um composto químico dainvenção e seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveisde um composto químico da invenção incluem, sem limitação, o sódio, opotássio, o cálcio, o magnésio, o zinco, o alumínio, o lítio, a colina, o lisínio eo sal de amônio, e similares, de um composto químico da invenção contendoum grupo aniônico. Tais sais catiônicos podem ser formados porprocedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.
No contexto desta invenção os "sais de ônio" dos compostoscontendo N são também considerados como sais farmaceuticamenteaceitáveis. Os "sais de ônio" preferidos incluem os sais de alquil-ônio, os saisde cicloalquil-ônio, e os sais de cicloalquilalquil-ônio.
Os exemplos das formas de pré- ou pró-drogas do compostoquímico da invenção incluem exemplos de pró-drogas adequados dassubstâncias de acordo com a invenção, incluindo os compostos modificadosem um ou mais grupos reativos ou deriváveis do composto precursor. Departicular interesse são os compostos modificados em um grupo carboxila, umgrupo hidroxila ou um grupo amino. Os exemplos de derivados adequados sãoésteres ou amidas.
O composto químico da invenção pode ser fornecido nasformas dissolúveis ou indissolúveis, junto com um solventefarmaceuticamente aceitável, tal como água, etanol, e similares. As formasdissolúveis podem também incluir as formas hidratadas, tais como omonoidrato, o diidrato, o hemiidrato, o triidrato, o tetraidrato, e similares. Emgeral, as formas dissolúveis são consideradas equivalentes às formasindissolúveis para fins desta invenção.
Isômeros Estéricos
Será observado por aqueles hábeis na técnica que oscompostos da presente invenção podem existir em diferentes formasestereoisoméricas - incluindo enantiômeros, diastereômeros e cis-trans-isômeros.
Por exemplo, o grupo -O-Q de Fórmula I pode particularmenteser na configuração exo ou endo relativa ao anel azabicíclico.
A invenção inclui todos tais isômeros e quaisquer misturasdeles, incluindo as misturas racêmicas.
As formas racêmicas podem ser decompostas nos antípodasópticos por métodos e técnicas conhecidas. Um meio de separar os saisisoméricos é pelo uso de um ácido opticamente ativo e liberando-se ocomposto de amina opticamente ativo pelo tratamento com uma base. Outrométodo para decompor racematos nos antípodas ópticos é baseado nacromatografia de uma matriz óptica ativa. Os compostos racêmicos dapresente invenção podem, assim, ser decompostos em seus antípodas ópticos,por exemplo, por cristalização fracional de sais d- ou 1- (tartaratos,mandelatos ou canforsulfonato), por exemplo.
Os compostos químicos da presente invenção podem tambémser decompostos pela formação de amidas diastereoméricas da reação doscompostos químicos da presente invenção com um ácido carboxílicoopticamente ativo ativado, tal como aquele derivado de (+) ou (-) fenilalanina,(+) ou (-) fenilglicina, (+) ou (-) ácido canfânico ou pela formação decarbamatos diastereoméricos da reação do composto químico da presenteinvenção com um cloroformiato opticamente ativo ou similares.
Os métodos adicionais para a decomposição de isômerosópticos são conhecidos na técnica. Tais métodos incluem aqueles descritospor Jaques J, Collet A, & Wilen S em "Enantiomers, Racemates, andResolutions", John Wiley e Sons, Nova Iorque (1981).
Os compostos ópticos ativos podem também ser preparados demateriais de partida ou intermediários.
Compostos Rotulados
Os compostos da invenção podem ser usados em suas formasrotuladas ou não rotuladas. No contexto desta invenção o composto rotuladotem um ou mais átomos substituídos por um átomo, tendo uma massa atômicaou número de massa diferente da massa atômica ou número de massaencontrado geralmente na natureza. O rotulamento permitirá fácil detecçãoquantitativa do dito composto.
Os compostos rotulados da invenção podem ser úteis comoferramentas diagnosticas, traçadores radioativos ou agentes de monitoração devários métodos diagnósticos e para formação de imagem de receptor in vivo.
O isômero rotulado da invenção preferivelmente contém pelomenos um radio-nuclídeo como um rótulo. Os radionuclídeos emitindopósitron são todos candidatos para uso. No contexto desta invenção oradionuclídeo é preferivelmente selecionado de H (deutério), H (trítio), C,14 131T 125t 123τ λ 18-rC, I, I, I, e F.
O método físico para detectar o isômero rotulado da presenteinvenção pode ser selecionado pela Tomografia de Emissão de Posição(PET), Tomografia computadorizada de Formação de imagem FotônicaSimples (SPECT), Espectroscopia de Ressonância magnética (MRS),Formação de imagem de Ressonância magnética (MRI) e Tomografiacomputadorizada de raio-X axial (CAT) ou suas combinações.Métodos de Preparação
Os compostos químicos da invenção podem ser preparados pormétodos convencionais para síntese química, por exemplo, aqueles descritosnos exemplos do trabalho. Os materiais de partida para os processos descritosna presente aplicação são conhecidos ou podem prontamente ser preparadospor métodos convencionais de produtos químicos comercialmentedisponíveis.
Também um composto da invenção pode ser convertido aoutro composto da invenção empregando-se métodos convencionais.
Os produtos finais das reações descritas aqui podem serisolados por técnicas convencionais, por exemplo, por extração, cristalização,destilação, cromatografia, etc.
Atividade Biológica
Os compostos da invenção podem ser testados quanto a suacapacidade em inibir a reabsorção das monoaminas dopamina, noradrenalinae serotonina em sinaptossomas, por exemplo, tais como descritos na WO97/30997 (NeuroSearch A/S). Com base na atividade equilibrada observadanestes testes, o composto da invenção é considerado útil para o tratamento,prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de ummamífero, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição éresponsivo à inibição da reabsorção do neurotransmissor de monoamina nosistema nervoso central.
Em uma forma de realização especial, os compostos dainvenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de:distúrbio do humor, depressão, depressão atípica, depressão secundária a dor,distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbiobipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio do humordevido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido porsubstância, pseudodemência, Síndrome de Ganser, distúrbio compulsivoobsessivo, distúrbio do pânico, agorafobia sem distúrbio do pânico,agorafobia com distúrbio do pânico, agorafobia sem histórico de distúrbio dopânico, ataque do pânico, déficits de memória, perda de memória, distúrbio dahiperatividade do déficit de atenção, obesidade, ansiedade, distúrbio daansiedade generalizada, distúrbio da alimentação, mal de Parkinson,parkinsonismo, demência do envelhecimento, demência senil, mal deAlzheimer, complexo de demência de síndrome da imunodeficiênciaadquirida, disfunção da memória no envelhecimento, fobia específica, fobiasocial, distúrbio da ansiedade social, distúrbio do stress pós-traumático,distúrbio do stress agudo, vício de droga, abuso de droga, abuso de cocaína,abuso de nicotina, abuso de tabaco, vício de álcool, alcoolismo, cleptomania,dor, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática, dor de enxaqueca, dor decabeça tipo-tensão, dor de cabeça tipo tensão crônica, dor associada comdepressão, fibromialgia, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, dor nas costas,dor cancerígena, dor de intestino irritável, síndrome do intestino irritável, dorpós-operatória, síndrome da dor pós-mastectomia (PMPS), dor pós-acidentevascular cerebral, neuropatia induzida por droga, neuropatia diabética, dorsimpaticamente mantida, neuralgia trigeminal, dor dental, dor miofacial, dorde membro fantasma, bulimia, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfóricopré-menstrual, síndrome da fase lútea tardia, síndrome pós-traumática,síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, incontinência ao stress,incontinência de urgência, incontinência noturna, disfunção sexual, ejaculaçãoprecoce, dificuldade de ereção, disfunção erétil, orgasmo feminino precoce,síndrome da perna inquieta, distúrbio do deslocamento periódico do membro,distúrbios de alimentação, anorexia nervosa, distúrbios do sono, distúrbios dedesenvolvimento penetrante, autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio deRett, distúrbio desintegrativo infantil, incapacidade de aprendizado, distúrbiosdas habilidades motoras, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depressão pós-acidente vascular cerebral, dano cerebral induzido por acidente vascularcerebral, dano neuronal induzido por acidente vascular cerebral, doença deGilles de Ia Tourettes, tinido, distúrbios do tique, distúrbios dismórficos docorpo, distúrbio desafiador oposicional ou incapacidades pós-acidentevascular cerebral. Em uma forma de realização preferida, os compostos sãoconsiderados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio da depressão.
É atualmente considerado que uma dosagem adequada doingrediente farmacêutico ativo (API) está dentro da faixa de cerca de 0,1 acerca de 1000 mg API por dia, mais preferida de cerca de 10 a cerca de 500mg de API por dia, muitíssimo preferida de cerca de 30 a cerca de 100 mg deAPI por dia, dependente, entretanto, do modo exato da administração, daforma na qual ela é administrada, da indicação considerada, do indivíduo e,particularmente, do peso corporal do indivíduo envolvido, e ainda apreferência e experiência do médico ou veterinário encarregado.
Os compostos preferidos da invenção mostram uma atividadebiológica na faixa sub-micromolar e micromolar, isto é, abaixo de 1 a cercade 100 μΜ.
Composições Farmacêuticas
Em outro aspecto, a invenção fornece novas composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto químico da invenção.
Embora um composto químico da invenção para uso emterapia possa ser administrado na forma do composto químico bruto, prefere-se introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente na forma de um salfisiologicamente aceitável, em uma composição farmacêutica junto com umou mais adjuvantes, excipientes, carreadores, tampões, diluentes e/ou outrosauxiliares farmacêuticos comuns.
Em uma forma de realização preferida, a invenção fornececomposições farmacêuticas compreendendo o composto químico da invenção,ou um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável, junto com um oumais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e, opcionalmente, outrosingredientes terapêuticos e/ou profiláticos, conhecidos e usados na técnica.O(s) carreador(s) deve(m) ser "aceitável(eis)", no sentido de ser(em)compatível(eis) com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial aoseu receptor.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser aquelasadequadas para administração oral, retal, brônquica, nasal, pulmonar, tópica(incluindo bucal e sub-lingual), transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindoinjeção ou infusão cutânea, sub-cutânea, intramuscular, intraperitoneal,intravenosa, intra-arterial, intracerebral, intraocular), ou aquelas em umaforma adequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo aadministração de pós e aerossóis líquidos, ou por sistemas de liberaçãosustentada. Exemplos adequados de sistemas de liberação sustentada incluemmatrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo ocomposto da invenção, cujas matrizes podem ser na forma de artigosconformados, por exemplo, películas ou microcápsulas.
O composto químico da invenção, junto com um adjuvante,carreador ou diluente convencional, pode assim ser colocado na forma decomposições farmacêuticas e suas dosagens unitárias. Tais formas incluemsólidos, e particularmente tabletes, cápsulas enchidas, pós e formas de pelotas,e líquidos, particularmente soluções aquosas ou não aquosas, suspensões,emulsões, elixires e cápsulas enchidas com o mesmo, todos para uso oral,supositórios para administração retal e soluções injetáveis estéreis para usoparenteral. Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagemunitária podem compreender ingredientes convencionais em proporçõesconvencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e taisformas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficazadequada do ingrediente ativo comensurado com a faixa de dosagem diáriapretendida a ser empregada.O composto químico da presente invenção pode seradministrado em uma larga variedade de formas de dosagem oral e parenteral.Será óbvio àqueles hábeis na técnica que as seguintes formas de dosagenspodem compreender, como componente ativo, um composto químico dainvenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto químico dainvenção.
Para preparar as composições farmacêuticas de um compostoquímico da presente invenção, os carreadores farmaceuticamente aceitáveispodem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós,tabletes, pílulas, cápsulas, cápsulas em forma de selo, supositórios e grânulosdispersáveis. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias quepodem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentesdesintegrantes de tabletes ou um material encapsulante.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem uma mistura com o componente ativo finamente dividido.
Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador,tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas ecompactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e tabletes preferivelmente contém de cinco ou dez acerca de setenta por cento do composto ativo. Os carreadores adequados sãocarbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina,dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose desódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo"preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com omaterial encapsulante como carreador, fornecendo uma cápsula em que ocomponente ativo, com ou sem carreadores, é circundado por um carreador,que fica deste modo em associação com ele. Similarmente, as cápsulas emforma de selo e pastilhas são incluídas. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas,cápsulas em forma de selo e pastilhas podem ser usadas como formas sólidasadequadas para a administração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, tal comouma mistura de ácido graxo, glicerídeo ou manteiga de cacau, é primeirofundida e o componente ativo é homogeneamente dispersado ali, como poragitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldesdimensionados convenientes, permitida esfriar, e desse modo, solidificar.
As composições adequadas para administração vaginal podemser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ousprays contendo, além do ingrediente ativo, tais carreadores que sãoconhecidos na técnica como sendo apropriados.
As preparações líquidas incluem soluções, suspensões eemulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Porexemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladascomo soluções em solução aquosa de polietileno glicol.
O composto químico, de acordo com a presente invenção,pode assim ser formulado para administração parenteral (por exemplo, porinjeção, por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e pode serapresentado na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-enchidas,infusão de volume pequeno ou em recipientes de multi-doses com umpreservativo adicionado. As composições podem ter tais formas comosuspensões, soluções ou emulsões em carreadores oleosos ou aquosos, epodem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão,estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode serna forma de pó, obtido por isolação asséptica de sólido estéril ou porliofilização da solução, para formação com um carreador adequado, porexemplo estéril, água livre de pirogêneo, antes do uso.
As soluções aquosas adequadas para uso oral podem serpreparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-seagentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados,como desejado.
As suspensões adequadas para uso oral podem ser feitasdispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com omaterial viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio ou outros agentes de suspensão bemconhecidos.
São também incluídas as preparações de forma sólida,destinadas à conversão, pouco antes do uso, em preparações de forma líquidapara administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões eemulsões. Além do componente ativo, tais preparações podem compreenderagentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantesartificiais ou naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes e similares.
Para administração tópica da epiderme, o composto dainvenção pode ser formulado como pomada, cremes ou loções, ou como umemplasto transdêrmico. Pomadas e cremes podem, por exemplo, seremformulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentesespessantes e/ou de geleificação adequados. As loções podem ser formuladascom uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou maisagentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentesde suspensão, agentes espessantes ou agentes de coloração.
As composições adequadas para administração tópica na bocaincluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada,usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte, tais como gelatina e glicerina ousacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativoem um carreador líquido adequado.
Soluções ou suspensões são diretamente aplicadas à cavidadenasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ouspray. As composições podem ser fornecidas em forma de dose única ou demulti-doses.
A administração ao trato respiratório também pode ser obtidapor meio de uma formulação aerossol, em que o ingrediente ativo é fornecidoem um pacote pressurizado com um propulsor adequado, tal comoclorofluorocarboneto (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano,triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outrogás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter umtensoativo, tal como lecitina. A dose da droga pode ser controlada pelaprovisão de uma válvula dosadora.
Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidosna forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto emuma base de pó adequada, tal como lactose, amido, derivados de amido, taiscomo hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP).Convenientemente, o carreador de pó formará um gel na cavidade nasal. Acomposição de pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, porexemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou pacotes deblister dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Em composições destinadas para a administração ao tratorespiratório, incluindo as composições intra-nasais, o composto geralmenteterá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 5 mícronsou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos natécnica, por exemplo, por micronização.
Quando desejado, as composições adaptadas para forneceremliberação sustentada do ingrediente ativo, podem ser empregadas.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente nas formasde dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendoquantidades discretas de preparação, tais como tabletes, cápsulas e pósempacotados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitáriapode ser uma cápsula, tablete, cápsulas em forma de selo ou pastilhapropriamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destasformas empacotadas.
Os tabletes ou cápsulas para administração oral e líquidos paraadministração intravenosa e infusão contínua são composições preferidas.
Outros detalhes das técnicas para formulação e administraçãopodem ser encontrados na última edição de Remington1S PharmaceuticalSciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidadede ingrediente ativo que melhora os sintomas ou condição. A eficácia etoxicidade terapêutica, por exemplo, ED50 E LD50, podem ser determinadaspor procedimentos farmacológicos padrões em culturas de células ou animaisexperimentais. A relação da dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é oíndice terapêutico, e pode ser expresso pela relação LD50/ED50. Ascomposições farmacêuticas apresentando grandes índices terapêuticos sãopreferidas.
A dose administrada deve, naturalmente, ser cuidadosamenteajustada à idade, peso e condição do indivíduo sendo tratado, bem como à viade administração, forma e regime de dosagem, e o resultado desejado e adosagem exata devem, naturalmente, ser determinados pelo médico.
A dosagem real depende da natureza e severidade da doençasendo tratada e está dentro da discrição do médico e pode ser variada pelatitulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção, paraproduzir o efeito terapêutico desejado. Entretanto, é atualmente consideradoque as composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 a cerca de 500mg do ingrediente ativo por dose individual, preferivelmente de cerca de 1 acerca de 100 mg, mais preferido de cerca de 1 a cerca de 10 mg, sãoadequadas para os tratamentos terapêuticos.
O ingrediente ativo pode ser administrado em uma oudiversas doses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certos casos, serobtido em uma dosagem tão baixa quanto 0,1 μg/kg i. v. e 1 μg/kg ρ. o. Olimite superior da variação da dosagem é atualmente considerado ser decerca de 10 mg/kg i. v. e 100 mg/kg p. o. As faixas preferidas são de cercade 0,1 μg/kg a cerca de 10 mg/kg/dia i. ν. , e de cerca de 1 μg/kg a cerca de100 mg/kg/dia p. o.
Métodos de Terapia
Em outro aspecto a invenção fornece um método para otratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, cuja doença,distúrbio ou condição seja responsivo à inibição da reabsorção doneurotransmissor de monoamina no sistema nervoso central, e cujo métodocompreende administrar a tal corpo de animal vivo, incluindo um humano,em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto dainvenção.
E atualmente contemplado que faixas de dosagens adequadassão de 0,1 a 1000 miligramas diariamente, 10-500 miligramas diariamente eespecialmente 30-100 miligramas diariamente, dependentes, como usual, doexato modo de administração, forma na qual é administrada, a indicação paraa qual a administração é dirigida, o indivíduo envolvido e o peso corporal doindivíduo envolvido, e ainda a preferência e experiência do médico ouveterinário encarregado.
EXEMPLOS
A invenção é ainda ilustrada com referência aos seguintesexemplos, que não são destinados a serem de forma alguma limitantes doescopo da invenção, como reivindicado.
Exemplos PreparatóriosTodas as reações envolvendo reagentes ou intermediáriossensíveis ao ar foram realizadas sob nitrogênio e em solventes anidros.Sulfato de magnésio foi usado como agente de secagem nos procedimentos deelaboração e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida.
<formula>formula see original document page 22</formula>8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il éster do ácido endo-benzóico
Cloreto de benzoíla (84,3 g, 600 mmol) foi adicionado durante30 min a <30°C em uma mistura de tropina (70,6 g, 500 mmol), terc-butóxidode potássio (67,3 g, 600 mmol) e THF (500 ml). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 2 h. Água (1 L) foi adicionada seguida pelaextração com éter dietílico (2 χ 500 ml). A fase orgânica foi lavada duasvezes com água (2 χ 200 ml) seguida por uma solução de cloreto de sódiosaturado aquoso (200 ml). A fase de éter foi secada e ácido clorídrico emetanol (170 ml, 3 M) foi adicionado. O cloridreto precipitado foi filtrado elavado com éter dietílico. A base livre foi obtida adicionando-se um excessode amônia aquosa, seguida pela extração com uma mistura de acetato de etilae éter dietílico. Produção 66,8 g (54 %).<formula>formula see original document page 22</formula>8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-il éster do ácido endo-Benzóico
2,2,2-Tricloroetilcloroformiato (75,0 ml, 544 mmol) foiadicionado em gotas em uma mistura de 8-metil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-iléster do ácido endo-benzóico (66,8 g, 272 mmol) e tolueno seco (500 ml). Amistura foi permitida agitar por 1 h à temperatura ambiente, seguida por 15 ha 100°C. Agua (250 ml) foi adicionada seguida por 1 h de agitação. As fasesforam separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2 χ 200ml). A mistura do intermediário triclorometil éster do ácido 3-benzoilóxi-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico foi secada e evaporada. Ácido acético(350 ml) foi adicionado, seguido pela adição de zinco (53,4 g, 817 mmol)durante um período de tempo de 3 h. Água (100 ml) foi adicionada, esfriadaadicionando-se gelo e tornada alcalina adicionando-se amônia aquosaconcentrada (ca: 400 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (2 X 300ml). Produção 44,5 g (61 %).
<formula>formula see original document page 23</formula>
terc-butil éster do ácido endo-3-Benzoilóxi-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico
Di-terc-butil-dicarbonato (39,9 g, 183 mmol) dissolvido emTHF (100 ml) foi adicionado em uma mistura agitada de 8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-il éster do ácido endo-benzóico (44,5 g, 166,4 mmol),trietilamina (67,4 g, 666 mmol) e THF (250 ml) durante 0,5 h à temperaturaambiente, seguido por agitação por 1 h. Agua (1 L) foi adicionada e a misturafoi extraída com éter dietílico (2 χ 300 ml). A fase de éter coletado foi lavadaduas vezes com água (2 χ 200 ml), secada e evaporada. Produção 60,1 g(100%).
<formula>formula see original document page 23</formula>
terc-butil éster do ácido endo-3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster do ácido endo-3-benzoilóxi-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico (55,0 g, 166 mmol), hidróxido depotássio (11,2 g 199 mmol) e etanol (99%, 400 ml) foi agitada por 3 dias àtemperatura ambiente. Benzoato de potássio foi separado por filtração e ofiltrado foi evaporado. Éter dietílico (200 ml) foi adicionado e benzoato depotássio remanescente foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. Oproduto foi triturado com petróleo. Produção 30,0 g (80%). Mp 139,5-140,8°C.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Método 1
exo-7-(8-terc-Butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona
Trifenilfosfina (7,5 g, 28,6 mmol) foi dissolvida em dioxano(70 ml) e esfriada a 8°C. Dietilazodicarboxilato (5,0 g, 28,6 mmol) foiadicionado à mistura abaixo de 15°C, seguido de agitação por 15 minutos,terc-butil éster do ácido endo-3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico (5,0 g, 22,0 mmol) e 7-hidroxicumarina (4,3 g, 26,4 mmol) foramadicionados à mistura. A temperatura aumentou devido a uma reaçãoexotérmica. A mistura foi permitida agitar por 15 h à temperatura ambiente.Água (200 ml) foi adicionada seguida pela extração com éter dietílico (2 χ100 ml). A mistura foi secada e evaporada. Cromatografia em gel de sílicacom diclorometano e 5 % de metanol como solvente. O produto bruto foidissolvido em éter dietílico (200 ml) e lavado com hidróxido de sódio aquoso(3 χ 200 ml, 1 Μ). O produto foi secado e evaporado. Produto 5,32 g (65%).terc-butil éster do ácido exo-3-(3-ciano-2-oxo-2H-cromen-7-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,1 ]octano-8-carboxílico (intermediário)
Foi preparado de acordo com o método 1 de 7-hidróxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carbonitrila e terc-butil éster do ácido endo-3-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico
Método 2A
<formula>formula see original document page 25</formula>
Sal do ácido exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromeii-2-onaclorídrico
Uma mistura de exo-7-(8-terc-Butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona (0,60 g, 1,6 mmol) e ácido clorídrico(10 ml, 1 M) em ácido acético (10 ml), foi agitada por 1 h. Eter dietílico (50ml) foi adicionado e o precipitado foi filtrado e lavado com éter dietílico (10ml). Produção 0,28 g (57 %). Mp > 300°C.
Método 2B
Sal do ácido exo-3-Bromo-7-(8-metil-8-aza-biciclo [3,2,1] oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona clorídrico
Uma mistura de exo-7-[(8-terc-Butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-il)óxi]-3-bromo-cromen-2-ona (30 g, 65,3 mmol) e cloretohidrogenado em ácido acético (500 ml, 1 M) foi agitada à temperaturaambiente por 3 h. Éter dietílico (500 ml) foi adicionado, a precipitação foiagitada e isolada por filtração. Produção 25 g (99 %).
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 350,0405 Da. Cale.350,039182 Da, dev. 3,8 ppm.
Sal do ácido exo-7-(8-Aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-2-oxo-2H-cromeno-3-carbonitrila clorídrico
Foi preparado de terc-butil éster do ácido exo-3-(3-ciano-2-oxo-2H-cromen-7-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico, de acordocom o método 2B. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 297,1238 Da. Cale.297,123918 Da, dev. -0,4 ppm.Sal do ácido exo-6-(8-Aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-3-bromo-cromen-2-ona clorídrico
Foi preparado de terc-butil éster do ácido exo-3-(3-bromo-2-oxo-2H-cromen-6-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico, de acordocom o método 2B. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 350,0379 Da. Cale.350,039182 Da, dev. -3,7 ppm.
Sal do ácido exo-7-(8-Aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-3-cloro-cromen-2-onaclorídrico
Foi preparado de terc-butil éster do ácido exo-3-(3-cloro-2-oxo-2H-cromen-7-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico, de acordocom o método 2B. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 306,0894 Da. Cale.306,089697 Da, dev. -1 ppm.
Sal do ácido exo-7-(8-Aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-cromeno-3-carbonitriIa
Foi preparado de terc-butil éster do ácido exo-3-(3-ciano-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico, deacordo com o método 2B. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 311,1401 Da.Cale. 311,139568 Da, dev. 1,7 ppm.
Método 3
Sal do ácido exo-7-(8-Etil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-onaclorídrico
Uma mistura de exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona (3,1 g, 10,1 mmol), hidreto de sódio, 60% em óleo mineral(0,29 g 12,1 mmol), iodoetano (2,46 g, 15,8 mmol) e tetraidrofurano (75ml) foi agitada a 60°C por 3 h. O cloridreto foi precipitado adicionando-seetanol (75 ml) e ácido clorídrico concentrado (1 ml). O produto cristalinofoi recristalizado de etanol (100 ml, 96 %). Produção 1,71 g (51 %). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 300,1596 Da. Cale, 300,159969 Da, dev. -1,2 ppm.Sal do ácido exo-7-(8-isopropil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona clorídrico
Foi preparado de acordo com o método IA de exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 314,1746 Da. Cale. 314,175619 Da, dev. -3,2 ppm.
Sal do ácido exo-7-[8-(2-Metóxi-etil)-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi]-cromen-2-ona clorídrico
Foi preparado de acordo com o método IA de exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 330,1691 Da. Cale. 330,170534 Da, dev. -4,3 ppm.
Sal do ácido exo-7-(8-Alil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-onaclorídrico
Foi preparado de acordo com o método IA de exo-7-(8-H-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 312,1584 Da. Cale. 312,159969 Da, dev. -5 ppm.
Método 4A
Sal do ácido exo-7-(8-Aza-biciclo[3,2,l]oct-6-en-3-il)óxi)-cromen-2-onaclorídrico
2,2,2-Tricloroetil cloroformiato (3,7 g, 17,6 mmol) foiadicionado em uma mistura de exo-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-6-en-3-ilóxi)-cromen-2-ona (1,0 g, 3,5 mmol) e tolueno (20 ml). A mistura foiagitada por 30 min à temperatura ambiente, seguida por 15 h a IOO0C. Água(10 ml) foi adicionada e a fase orgânica foi separada e foi lavada com água (2χ 25 ml). A mistura bruta obtida por evaporação foi dissolvida em ácidoacético (10 ml) e água (10 ml). Pó de zinco (2,3 g, 35,3 mmol) foi adicionadoà mistura em partes, seguido por agitação por 5h. Água gelada (20 ml) foiadicionada, seguida por amônia aquosa concentrada (20 ml). A mistura foiextraída com diclorometano (2 χ 20 ml). O sal do ácido clorídrico foiprecipitado, adicionando-se ácido clorídrico dissolvido em etanol à base livredissolvida em éter dietílico. Produção 70 mg (5%). Mp >280°C (dec. ). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 270,1117 Da. Cale. 270,113019 Da, dev. -4,9PPm-
Método 4B
Sal do ácido exo-7-(8-MetiI-8-aza-bicic!o [3,2,1]oct-6-en-3-ilóxi)-cromen-2-ona clorídrico
Uma mistura de dietilazodicarboxilato (10,5 g, 60,3 mmol) emdioxano (100 ml) foi adicionada a trifenilfosfina (15,8 g, 60,3 mmol)dissolvida em dioxano (80 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitadapor 15 min. endo-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,l]-oct-6-eno-3-ol (7,0 g, 50,3mmol) dissolvido em dioxano (30 ml) foi adicionado à mistura a 15°C,seguido por 7-hidroxicumarina (9,0 g, 55,3 mmol). A temperatura foiaumentada a 30°C devido a uma reação exotérmica. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite, seguida por refluxo por 4 h. Agua (200ml) e ácido clorídrico aquoso (15 ml, 4 M) foram adicionados e foram lavadoscom éter dietílico (3 χ 50 ml). A fase aquosa foi feita alcalina adicionando-sehidróxido de sódio (50 ml, 4 M) seguido por extração com éter dietílico (3 χ100 ml). Produção 1,2 g (8 %). O sal do ácido clorídrico foi preparadoadicionando-se uma mistura de ácido clorídrico dissolvido em etanol. Mp>275°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 284,1275 Da. Cale. 284,128669Da, dev. -4,1 ppm.
Método 4C
endo-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-6-eno-3-ol (intermediário)
Uma mistura de pó de zinco (10 g) e ácido clorídrico (10 ml,1M), foi agitada por 1 minuto e lavada com ácido clorídrico (3x10 ml, 1 M)e água (5x10 ml), seguida por sulfato de cobre aquoso (25 ml, 2 %), água (5χ 10 ml), etanol (10 ml, 96 %) e éter dietílico (10 ml), seguido por secagem.O composto do título foi preparado de triidrato de bromidreto deescopolamina hidrobromo e pó de zinco, seguidos por hidrólise portratamento com hidróxido de sódio aquoso, de acordo com TetrahedronLetters 42 (2001), ρ 1975.
Método 5
exo-7- [(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo [3,2,1 ] oct-3-il)óxi] -3-bromo-cromen-2-ona (intermediário)
Bromo (1,38 ml, 27,0 mmol) foi adicionado a uma mistura deexo-7-(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona(7,8 g, 21,0 mmol), ácido acético (150 ml) e acetato de sódio (5,2 g, 63,0mmol). A mistura foi agitada por 90 min à temperatura ambiente. Água (100ml) foi adicionada. A precipitação foi filtrada e lavada com água (10 ml),metanol (5 ml) e éter dietílico (20 ml). Produção 7,5 g (79 %).terc-butil éster do ácido exo-3-(3-Cloro-2-oxo-2H-cromen-7-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico (intermediário)
Foi preparado de acordo com o método 5 de exo-7-(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo-[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona e cloro (nolugar do bromo), dissolvidos em ácido acético.
terc-butil éster do ácido exo-3-(3-Bromo-2-oxo-2H-cromen-6-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico (intermediário)
Foi preparado de acordo com o método 5 de terc-butil éster doácido 3-(2-oxo-2H-cromen-6-ilóxi)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano-8-carboxílico.Base livre de exo-3-Bromo-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona
Foi preparada de acordo com o método 5 de exo-7-(8-metil-8-aza-biciclo [3,2,1 ] oct-3 -ilóxi)-cromen-2-ona. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 364,0547 Da. Cale. 364,054832 Da, dev. -0,4 ppm.
Sal do ácido exo-3-Cloro-7-(8-metil-8-aza-biciclo [3,2,1 ]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona clorídrico
Foi preparado de acordo com o método 5 de exo-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,l]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona e cloro (no lugar de bromo),dissolvidos em ácido acético. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 320,1068Da. Cale. 320,105347 Da, dev. 4,5 ppm.
Exemplo de Teste
Atividade de inibição in vitro
Numerosos compostos foram testados quanto a capacidadedeles em inibir a reabsorção dos neurotransmissores de monoamina dopamina(DA) noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) em sinaptossomas, comodescrito em WO 97/16451.
Os valores de teste são fornecidos como IC5o (a concentração(μΜ) da substância de teste que inibe a ligação específica de Η-DA. H-NAou 3H-5-HT por 50%).
Os resultados dos testes, obtidos testando-se os compostosselecionados da presente invenção, aparecem na tabela abaixo:
Tabela 1
<table>table see original document page 30</column></row><table>

Claims (12)

1. Composto, quaisquer de seus isômeros ou qualquer misturade seus isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser de Fórmula I:<formula>formula see original document page 31</formula>ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindohalo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino,nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila ealquinila;cuja alquila é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de:halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino,nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila ealquinila; eem queQ representa um grupo cromen-2-ona;cujo grupo cromen-2-ona é opcionalmente substituído com umde:R1 representa hidrogênio ou alquila;R2 e R3 juntos formam -(CH2)-(CH2)- ou -(CH)=(CH)-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato deR2 e R3 juntos formarem -(CH2)-(CH2)-; eR1 ser como definido na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato deR1 representar alquila, alquenila ou alcoxialquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato deR2 e R3 juntos formarem -(CH)=(CH)-; eR1 ser como definido na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de R1 representar hidrogênio ou alquila.
6. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato deQ representar cromen-2-ona-ila; cujo grupo cromen-2-ona-ilaé substituído na posição-3 com um substituinte selecionado do grupoconsistindo de:halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, hidróxi, amino,nitro, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila ealquinila.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:exo-3-Bromo-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-2-oxo-2H-cromeno-3-carbonitrila;exo-6-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-3-bromo-cromen-2-ona;exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-3-cloro-cromen-2-ona;exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-4-metil-2-oxo-2H-cromeno-3 -carbonitrila;exo-7-(8-Etil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;exo-7-(8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;exo-7-[8-(2-Metóxi-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-cromen-2-ona; exo-7-(8-Alil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona;exo-7-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)óxi)-cromen-2-ona;exo-7-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-6-en-3-ilóxi)-cromen-- 2-ona;exo-3-Bromo-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona; eexo-3-Cloro-7-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, quaisquer de seusisômeros ou qualquer mistura de seus isômeros ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, junto com pelo menos um carreador, excipiente oudiluente farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto, quaisquer de seus isômeros ouqualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de ser para manufatura de um medicamento.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de ser para manufatura de uma composição farmacêutica para otratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um mamífero, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio oucondição seja responsivo à inibição da reabsorção do neurotransmissor damonoamina no sistema nervoso central.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de a doença, distúrbio ou condição ser distúrbio do humor, depressão,depressão atípica, depressão secundária para dor, distúrbio depressivo maior,distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II,distúrbio ciclotímico, distúrbio do humor devido a uma condição médicageral, distúrbio do humor induzido por substância, pseudodemência,Síndrome de Ganser, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio do pânico,agorafobia sem distúrbio do pânico, agorafobia com distúrbio do pânico,agorafobia sem histórico de distúrbio do pânico, ataque de pânico, déficits dememória, perda de memória, distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção,obesidade, ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio daalimentação, mal de Parkinson, parkinsonismo, demência, demência doenvelhecimento, demência senil, mal de Alzheimer, complexo de demência desíndrome da imunodeficiência adquirida, disfunção da memória noenvelhecimento, fobia específica, fobia social, distúrbio da ansiedade social,distúrbio do stress pós-traumático, distúrbio do stress agudo, vício de droga,abuso de droga, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, víciode álcool, alcoolismo, cleptomania, dor, dor crônica, dor inflamatória, dorneuropática, dor de enxaqueca, dor de cabeça tipo-tensão, dor de cabeça tipotensão crônica, dor associada com depressão, fibromialgia, artrite,osteoartrite, artrite reumatóide, dor nas costas, dor cancerígena, dor deintestino irritável, síndrome do intestino irritável, dor pós-operatória,síndrome da dor pós-mastectomia (PMPS), dor pós-acidente vascularcerebral, neuropatia induzida por droga, neuropatia diabética, dorsimpaticamente mantida, neuralgia trigeminal, dor dental, dor miofacial, dorde membro fantasma, bulimia, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfóricopré-menstrual, síndrome da fase lútea tardia, síndrome pós-traumática,síndrome da fadiga crônica, incontinência urinária, incontinência ao stress,incontinência de urgência, incontinência noturna, disfunção sexual, ejaculaçãoprecoce, dificuldade de ereção, disfunção erétil, orgasmo feminino precoce,síndrome da perna inquieta, distúrbio do deslocamento periódico do membro,distúrbios de alimentação, anorexia nervosa, distúrbios do sono, distúrbios dedesenvolvimento penetrante, autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio deRett, distúrbio desintegrativo infantil, incapacidade de aprendizado, distúrbiosdas habilidades motoras, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depressão pós-acidente vascular cerebral, dano cerebral induzido por acidente vascularcerebral, dano neuronal induzido por acidente vascular cerebral, doença deGilles de Ia Tourettes, tinido, distúrbios do tique, distúrbios dismórficos docorpo, distúrbio desafiador oposicional ou incapacidades pós-acidentevascular cerebral.
12. Método para tratamento, prevenção ou alívio de umadoença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo,incluindo um humano, cujo distúrbio, doença ou condição seja responsivo àinibição da reabsorção do neurotransmissor da monoamina no sistemanervoso central, caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar a tal corpo de animal vivo em necessidade do mesmo, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou quaisquer de seus isômeros ouqualquer mistura de seus isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
BRPI0707853-6A 2006-02-17 2007-02-13 composto, quaisquer de seus isâmeros ou qualquer mistura de seus isâmeros ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, uso do mesmo, e, composiÇço farmacÊutica BRPI0707853A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200600233 2006-02-17
DKPA200600233 2006-02-17
US77466906P 2006-02-21 2006-02-21
US60/774,669 2006-02-21
PCT/EP2007/051401 WO2007093604A1 (en) 2006-02-17 2007-02-13 Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0707853A2 true BRPI0707853A2 (pt) 2011-05-10

Family

ID=39272807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0707853-6A BRPI0707853A2 (pt) 2006-02-17 2007-02-13 composto, quaisquer de seus isâmeros ou qualquer mistura de seus isâmeros ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, uso do mesmo, e, composiÇço farmacÊutica

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8153797B2 (pt)
EP (2) EP1989202B1 (pt)
JP (1) JP2009526816A (pt)
KR (1) KR20080096833A (pt)
CN (1) CN101405287B (pt)
AR (1) AR059546A1 (pt)
AU (1) AU2007216535A1 (pt)
BR (1) BRPI0707853A2 (pt)
CA (1) CA2641916A1 (pt)
IL (1) IL192485A0 (pt)
NO (1) NO20083955L (pt)
RU (1) RU2008129865A (pt)
TW (1) TW200800980A (pt)
WO (1) WO2007093604A1 (pt)
ZA (1) ZA200805908B (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007002384A (es) * 2004-09-30 2007-05-11 Neurosearch As Nuevos derivados de cromen-2-ona y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina.
EP2121677B1 (en) 2006-12-20 2010-11-03 NeuroSearch A/S Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20090312364A1 (en) * 2006-12-20 2009-12-17 Neurosearch A/S Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2010130620A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2011092061A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2011117289A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neuro-transmitter re-uptake inhibitors
WO2012000881A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8923209D0 (en) * 1989-10-14 1989-11-29 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
CZ285571B6 (cs) 1995-11-02 1999-09-15 Neurosearch A/S Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení
SG99853A1 (en) 1996-02-22 2003-11-27 Neurosearch As Tropane-derivatives, their preparation and use
US5916914A (en) * 1997-08-08 1999-06-29 Warner-Lambert Company Compounds and method of treating psychosis and schizophrenia
EP1397358A1 (en) 2001-05-23 2004-03-17 Neurosearch A/S Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
MXPA04012440A (es) 2002-06-12 2005-04-28 Abbott Lab Antagonistas de receptor de hormona concentradora de melanina.
US7538233B2 (en) 2003-09-05 2009-05-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Coumarins as iNOS inhibitors
DE602005025785D1 (de) * 2004-09-30 2011-02-17 Neurosearch As Neue chromen-2-one derivate und ihre verwendung als monoamineneurotransmitter-wiederaufnahmeinhibitoren
CA2591621A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Neurosearch A/S Enantiomers of 3-heteroaryl-8h-8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2121677B1 (en) 2006-12-20 2010-11-03 NeuroSearch A/S Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20090312364A1 (en) 2006-12-20 2009-12-17 Neurosearch A/S Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL192485A0 (en) 2009-02-11
TW200800980A (en) 2008-01-01
KR20080096833A (ko) 2008-11-03
WO2007093604A1 (en) 2007-08-23
EP1989202B1 (en) 2012-07-25
US8153797B2 (en) 2012-04-10
EP2311835A1 (en) 2011-04-20
CN101405287B (zh) 2011-05-18
US20100227883A1 (en) 2010-09-09
AU2007216535A1 (en) 2007-08-23
CN101405287A (zh) 2009-04-08
AR059546A1 (es) 2008-04-09
NO20083955L (no) 2008-09-16
EP1989202A1 (en) 2008-11-12
JP2009526816A (ja) 2009-07-23
ZA200805908B (en) 2009-10-28
RU2008129865A (ru) 2010-03-27
CA2641916A1 (en) 2007-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0707853A2 (pt) composto, quaisquer de seus isâmeros ou qualquer mistura de seus isâmeros ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, uso do mesmo, e, composiÇço farmacÊutica
JP2010513392A (ja) 新規クロメン−２−オン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのそれらの使用
US7989470B2 (en) 3,8-substituted 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2121677B1 (en) Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
BRPI0719578A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo
US8110586B2 (en) 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
ES2355127T3 (es) Nuevos derivados del cromeno-2-ono y su uso como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoaminas.
MX2011005109A (es) Derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y su uso como inhibidores de la re-absorcion del neurotansmisor de monoamina.
JP2011504909A (ja) 新規なカルボン酸４−フェニルアゾ−フェニルエステル誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのそれらの使用
MX2007015488A (es) Derivados de 3-arilox-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-eno y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor monoamina.
WO2007025978A1 (en) Novel azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
MX2008010039A (en) 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2260 DE 29/04/2014.