CZ285571B6 - Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení - Google Patents
Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285571B6 CZ285571B6 CZ981138A CZ113898A CZ285571B6 CZ 285571 B6 CZ285571 B6 CZ 285571B6 CZ 981138 A CZ981138 A CZ 981138A CZ 113898 A CZ113898 A CZ 113898A CZ 285571 B6 CZ285571 B6 CZ 285571B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azatricyclo
- dichlorophenyl
- decan
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 127
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 67
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 46
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N decan-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCCC JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- SZMNDOUFZGODBR-UHFFFAOYSA-N decan-5-ol Chemical compound CCCCCC(O)CCCC SZMNDOUFZGODBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- TVXYIDHQHDNHCZ-UHFFFAOYSA-N undecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCC[C]=O TVXYIDHQHDNHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SKYXHNSTAUDQDO-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(=NOC)CCCC Chemical compound CCCCCC(=NOC)CCCC SKYXHNSTAUDQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- STJIRUUYHOSQEE-UHFFFAOYSA-N n-methoxyundecan-1-imine Chemical compound CCCCCCCCCCC=NOC STJIRUUYHOSQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- PPTDEGLNCJWPPG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)ON=C(CCCC)CCCCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ON=C(CCCC)CCCCC PPTDEGLNCJWPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 7
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 7
- RHGBQXWLNNXERI-UHFFFAOYSA-N n-decan-5-ylidenehydroxylamine Chemical compound CCCCCC(=NO)CCCC RHGBQXWLNNXERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KMPQYAYAQWNLME-UHFFFAOYSA-N undecanal Chemical compound CCCCCCCCCCC=O KMPQYAYAQWNLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSTKDAVWTSTQTD-UHFFFAOYSA-N C(C)ON=C(CCCC)CCCCC Chemical compound C(C)ON=C(CCCC)CCCCC QSTKDAVWTSTQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- VBWDHAJTJKQSAV-UHFFFAOYSA-N decan-5-amine Chemical compound CCCCCC(N)CCCC VBWDHAJTJKQSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYZMTNBVPCPWOC-UHFFFAOYSA-N decan-5-yl acetate Chemical compound CCCCCC(OC(C)=O)CCCC AYZMTNBVPCPWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AXDGAGCMDRTNFA-UNNXFLIFSA-N (1s,3s,4s,8r)-3-(3,4-dichlorophenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8 ]decan-5-one oxime Chemical compound C1([C@@H]2[C@]3([H])C(=NO)CN4[C@]3([H])CC[C@]4(C2)[H])=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AXDGAGCMDRTNFA-UNNXFLIFSA-N 0.000 claims 1
- GFSGLVOIZVSBNJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)ON=C(CCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)ON=C(CCCC)CCCCC GFSGLVOIZVSBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001561 neurotransmitter reuptake Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 12
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DUMMLBFJPQGNSA-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;decane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCCCCCCC DUMMLBFJPQGNSA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEGFYRHBKRVBTI-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCC(CCCCC)=NO Chemical compound Cl.CCCCC(CCCCC)=NO VEGFYRHBKRVBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- OKBLKFGUDUIZMU-TVFIUFHYSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@]3(CC[C@@](C2)(N3CC(=O)OCC)[H])[H])C(=O)OC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OKBLKFGUDUIZMU-TVFIUFHYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- MCLCAICSPBOZRR-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.CCCCC(CCCCC)=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.CCCCC(CCCCC)=O MCLCAICSPBOZRR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- JEEZTCZXQWPJAS-QHDJUILOSA-N ethyl (1s,3s,4r,5r)-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@]3(CC[C@@](C2)(N3CCC(=O)OCC)[H])[H])C(=O)OCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JEEZTCZXQWPJAS-QHDJUILOSA-N 0.000 description 4
- AWYMPFPLGDNYAJ-RBDSIQFVSA-N ethyl (1s,3s,4r,5r)-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@@]3([H])CC[C@](N3)(C2)[H])C(=O)OCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AWYMPFPLGDNYAJ-RBDSIQFVSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- DXYSRTGYTVGMNO-BVIKNXMNSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-(4-chlorophenyl)-8-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@]3(CC[C@@](C2)(N3CC(=O)OCC)[H])[H])C(=O)OC)=CC=C(Cl)C=C1 DXYSRTGYTVGMNO-BVIKNXMNSA-N 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UVWQOCCVTJMDGE-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)OC(CCCC)CCCCC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)OC(CCCC)CCCCC UVWQOCCVTJMDGE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- QVWMPLKFANBTEQ-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)ON=C(CCCC)CCCCC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)ON=C(CCCC)CCCCC QVWMPLKFANBTEQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- FZXFNVPTYNGFCH-DODZYUBVSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-(4-chlorophenyl)-8-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@]3(CC[C@@](C2)(N3CCC(=O)OCC)[H])[H])C(=O)OC)=CC=C(Cl)C=C1 FZXFNVPTYNGFCH-DODZYUBVSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 2
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- AMIHUYQKNJHXPT-RBDSIQFVSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@]3(CC[C@@](C2)(N3C)[H])[H])C(=O)OC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AMIHUYQKNJHXPT-RBDSIQFVSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- DBMGIPCNIHLDDI-UHFFFAOYSA-N 3-butyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC(O)=O)CCCC DBMGIPCNIHLDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- PRQICMQRAXJOCP-CEUNDQEZSA-N COC(=O)C1[C@H]2CCC(N2)C[C@@H]1C3=CC=C(C=C3)Cl Chemical compound COC(=O)C1[C@H]2CCC(N2)C[C@@H]1C3=CC=C(C=C3)Cl PRQICMQRAXJOCP-CEUNDQEZSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028403 Mutism Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 210000005080 cortical synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003901 neurotransmitter uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Exhaust Gas After Treatment (AREA)
Abstract
Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I, nebo jakéhokoli jejího enantiomeru nebo jejich směsi, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího N-oxidu, kde substituenty mají specifické významy. Sloučeniny významně působí jako inhibitory zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče, t.j. dopaminu a serotinu.ŕ
Description
(57) Anotace:
Kondenzovaný tropanový derivát vzorce I, nebo Jakýkoli Jeho enantiomer nebo jejich směs, Jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho N-oxid, kde X a Y společně tvoří skupiny =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m, nebo -W-(CH2)p-W”-, nebo Jedna ze skupin X a Y Je vodík a druhá Je -OR5, -SR5, nebo -NR5R6; Z je vodík, -COOR ;
R3 a R4 Jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyl, aryl, arylalkyl, nebo -(CH2)q-COOR2; R2, R5 a R6 Jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, nebo arylalkyl, -CO-alkyl, nebo -SO2-alkyl; R7 a R® jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, nebo arylalkyl; R9 Je alkyl, alkenyl nebo alkinyl; R1 Je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, nebo arylalkyl skupina; kde Jmenované arylové skupiny mohou být substituované Jednou nebo několikrát substituenty, které patří do skupiny, která obsahuje halogen, CF3, CN, alkoxyl, cykloalkoxyl, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, amino a nitro; W a W” Jsou nezávisle kyslík nebo síra, n Je 1, 2, 3, nebo 4; m Je 2, 3, 4, nebe 5; p Je 1, 2, 3, 4, nebo 5; a q Je 0, 1, 2, 3, nebo 4. Sloučeniny významně působí Jako inhibitory zpětné absorpce monoaminové neuropřenašeče, tj. dopaminu a serotoninu.
(I)
Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kondenzovaných tropanových derivátů, které jsou inhibitory zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů, tj. dopaminu, serotoninu a noradrenalinu. Předkládaný vynález se zejména týká nových kondenzovaných tropanových derivátů, které jsou účinnými inhibitoiy zpětné absorpce serotoninu a proto jsou využitelné při léčbě poruch nebo onemocnění citlivých na inhibici zpětné absorpce serotoninu, jako je deprese a příbuzná onemocnění, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, hyperaktivní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy spojené s jídlem.
Dosavadní stav techniky
Mozek se skládá z množství neuronů, které vzájemně komunikují pomocí chemických poslů. Každý neuron vytváří neurochemikálie, zvané neuropřenašeče; a neuropřenašeče působí v místech buněčných membrán neuronů, tato místa se nazývají receptory. Jedna skupina neuropřenašečů, zvaná monoaminové neuropřenašeče, zahrnuje serotonin, dopamin a noradrenalin.
Monoaminové neuropřenašeče se uvolňují do synaptických štěrbin, a tak stimulují činnost postsynaptických receptorů. Odstranění (nebo deaktivace) monoaminových neuropřenašečů probíhá zejména mechanismem zpětné absorpce do presynaptických zakončení. Inhibici zpětné absorpce dojde ke zvýšení fyziologické aktivity monoaminových neuropřenašečů.
Inhibitory zpětné absorpce noradrenalinu a serotoninu se běžně používají jako léky při antidepresní terapii (Desipramin, Nortritylin a Protriptylin jsou inhibitory zpětné absorpce noradrenalinu a Imipramin a Amitriptylin jsou inhibitory zpětné absorpce serotoninu a noradrenalinu zároveň).
Patologická fyziologie hlavních emočních onemocnění je nedostatečně známá a některé neuropřenašeče jsou zahrnuty do patologické fyziologie důležitějších depresí. Avšak některé preklinické a klinické důkazy ukazují, že zvýšení neuropřenosu způsobeného serotoninem může podpořit terapeutický účinek většiny moderních a běžně používaných léků při antidepresní terapii: Fluoxetin, Citalopram a Paroxetin.
Inhibitory zpětné absorpce serotoninu paradoxně inhibují přenašeč serotoninu v průběhu minut, zatímco jejich úplný antidepresní účinek je zřejmý po třech až čtyřech týdnech léčby, což naznačuje, že inhibice zpětné absorpce jako taková není odpovědná za antidepresní reakci, ale že spíše probíhají další změny a/nebo že přispívají kjejich terapeutickému účinku. Zpožděný začátek antidepresního působení je považován za skutečnou nevýhodu běžně používaných inhibitorů zpětné absorpce monoaminů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné inhibitory zpětné absorpce serotoninu (5hydroxytriptaminu, 5-HT). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují také inhibiční aktivitu zpětné absorpce noradrenalinu a dopaminu. Inhibiční aktivita zpětné absorpce serotoninu a noradrenalinu sloučenin podle předkládaného vynálezu je silnější než inhibiční aktivita zpětné absorpce dopaminu, což bude zřejmé dále.
Silná inhibiční aktivita na zpětnou absorpci dopaminu je současně považována za riskantní, protože může dojít k nežádoucímu centrálnímu stimulačnímu účinku. Na druhou stranu se
-1 CZ 285571 B6 předpokládá, že aktivační účinek na mesolimbický dopaminový systém podporuje průběh běžné antidepresní léčby pomocí mechanismu, který podporuje endogenní reverzní systém. Sloučeniny se silnou inhibiční aktivitou zpětné absorpce serotoninu kombinovanou s dobře vyváženou střední inhibiční aktivitou zpětné absorpce dopaminu mohou tedy poskytnout činidla s rychlým začátkem antidepresního působení.
Ukázalo se, že serotonergní nervový systém mozku má vliv na různé fyziologické funkce a předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají schopnost léčit různé poruchy spojené s tímto nervovým systémem, jako jsou poruchy spojené sjídlem, deprese, obsesní poruchy, panické poruchy, alkoholismus, bolest, poruchy paměti a úzkost u savců včetně člověka. Předkládaný vynález proto také poskytuje způsob léčby některých poruch spojených se sníženým neuropřenosem serotoninu u savců. Mezi tyto poruchy patří deprese a příbuzná onemocnění jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, migréna, bulimie obezita, předmenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, alkoholismus, návyk na tabák, panické poruchy, strach, posttraumatický syndrom, ztráta paměti, stařecká demence, sociální fóbie, hyperaktivní porucha nedostatku pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, potíže s erekcí, anorexie, poruchy spánku, autismus, mutismus nebo trichotilománie.
Sloučeniny s inhibiční aktivitou na zpětnou absorpci dopaminu jsou dále zřejmě účinné při léčbě Parkinsonismu, deprese, obezity, narkolepsie, návyku na léky, hyperaktivní porucha nedostatku pozornosti a senilní demence. Inhibitory zpětné absorpce dopaminu zvyšují nepřímo přes dopaminové neurony uvolňování acetylcholinu a jsou proto využitelné při léčbě nedostatku paměti, například při Alzheimerově nemoci a předsenilní demenci a při chronickém únavovém syndromu. Inhibitory zpětné absorpce noradrenalinu jsou zřejmě využitelné pro zvýšení pozornosti, čilosti, při buzení, pro zvýšení bdělosti a pro léčbu deprese.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout nové tropanové deriváty, které jsou inhibitory zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů. Předmětem předkládaného vynálezu je zejména poskytnutí účinných inhibitorů zpětné absorpce serotoninu, které jsou využitelné pro léčbu deprese a příbuzných onemocnění, obsesních poruch, panických poruch, poruch paměti, hyperaktivitních poruch nedostatku pozornosti, obezity, strachu a poruch spojených s jídlem.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout nové farmaceutické prostředky obsahující nové kondenzované tropanové deriváty, které jsou využitelné při léčbě poruch nebo onemocnění, které jsou citlivé na inhibiční aktivitu zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je také poskytnout způsob léčby onemocnění nebo poruch citlivých na inhibici zpětného vstřebání monoaminových neuropřenašečů a zvláště na inhibici zpětné absorpce serotoninu. Mezi tyto poruchy patří deprese a příbuzná onemocnění, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy pamětí, hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, strach a poruchy spojené s jídlem.
Další předměty podle předkládaného vynálezu budou odborníkům v této oblasti později zřejmé.
Předkládaný vynález mimo jiné obsahuje následující sloučeniny samotné nebo v kombinacích:
-2CZ 285571 B6
Sloučenina obecného vzorce
nebo jakýkoli enantiomer nebo jejich směs, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její N-oxid kde
X a Y společně tvoří skupinu =0, skupinu =S, skupinu =N0R2, skupinu =CR3R4, skupinu =NCN, skupinu =N-NR7R8, skupinu -(CH2)m, nebo skupinu -W-(CH2)p-W-, nebo jedna ze skupin X a Y je atom vodíku a druhá je skupina -OR5, skupina -SR5, nebo skupina -NR5R6
Z je atom vodíku, skupina -COOR9;
R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, nebo skupina -(CH2)q-COOR2;
R2, R5 a R6 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo aiylalkylová skupina, -CO-alkylová skupina, nebo -SO2-alkylová skupina;
R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo arylalkylová skupina;
R9 je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina;
R1 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo arylalkylová skupina;
kde jmenované arylové skupiny mohou být substituované jednou nebo několikrát substituenty, které patří do skupiny, která obsahuje atom halogenu, skupinu CF3, skupinu CN, alkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, amino skupinu a nitro skupinu;
W a W jsou nezávisle atom kyslíku nebo atom síry, n je 1, 2, 3, nebo 4;
m je 2, 3, 4 nebo 5;
p je 1, 2, 3, 4, nebo 5; a q je 0, 1,2, 3, nebo 4;
mezi sloučeniny, které jsou uvedeny výše patří (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl}-8-azatricyklo[5,4,0,0,4’8]undekan-ll-on, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l l-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on,
-3CZ 285571 B6 (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-methyloxim, (lS,2S,4S,7R)-2-(4-chlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-ll-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-aza-tricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yl acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylmethansulfát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl}-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan, (1 S,3 S,4S,8R)-3-{3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-benzyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-allyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoxim, (lS,3S,4S,8R)-3-{3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]decan-5-on-O-terc.butyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]decan-5-on-O-ethyloxim, (lS,3S,4S,8R)-5-allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, ethyl(lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yliden]acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoxim,
Nl-[lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yl]acetamid, nebo (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylamin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
farmaceutický prostředek obsahující účinné množství jakékoli výše uvedené sloučeniny s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
použití jakékoli výše uvedené sloučeniny pro přípravu léků pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů včetně člověka, přičemž onemocnění nebo poruchy jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče v centrálním nervovém systému;
použití jakýchkoli výše uvedených sloučenin pro přípravu léků pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů včetně člověka, přičemž onemocnění nebo poruchy jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce serotoninu v centrálním nervovém systému;
použití jakýchkoli výše uvedených sloučenin pro přípravu léků pro léčbu deprese a příbuzných poruch, jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, obsesní poruchy, panické poruchy,
-4CZ 285571 B6 poruchy paměti, hyperaktivní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy spojené s jídlem;
jakékoli výše uvedené použití, kde použitou sloučeninou je (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-ll-on, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l l-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dekan-5-on, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan-5-on-0-methyloxim, (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-chlorfenyl)-8-aza-tricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4—dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylacetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylmethansulfát, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan-5-on, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-benzyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan-5-on-O-allyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-terc.butyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-ethyloxim, (lS,3S,4S,8R)-5-allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, ethyl(lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yliden]acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-{4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoxim, Nl-[lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl}-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yl]acetamid, nebo (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylamin nebo jejich farmaceuticky vhodné soli;
způsob léčby poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy a onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče, přičemž
-5 CZ 285571 B6 způsob zahrnuje krok podávání terapeuticky účinného množství jakékoli sloučeniny uvedené výše těmto živočichům, včetně člověka, v případě potřeby;
způsob léčby poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy a onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce serotoninu, přičemž způsob krok podávání terapeuticky účinného množství jakékoli sloučeniny uvedené výše těmto živočichům, včetně člověka, v případě potřeby;
jakýkoli výše uvedený způsob, kdy se léčí deprese a příbuzné poruchy jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, hyperaktivní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy spojené s jídlem;
způsob přípravy sloučenin uvedených výše, který zahrnuje vznik kondenzovaného tropanového kruhu obecného vzorce
kde n a R1 jsou definovány v nároku 1, pomocí uzavření kruhu sloučeniny obecného vzorce cOOalkyl ___^-COOalkyl kde n a R1 jsou definovány v nároku 1 a potom případné převedení získané sloučeniny na jinou sloučeninu podle předkládaného vynálezu za použití běžných postupů a/nebo popřípadě přípravu jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují anorganické a organické soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, nitrát, perchlorát, sulfát, citrát, laktát, tartrát, maleát, fumarát, mandelát, benzoát, askorbát, cinnamát, benzensulfonát, methansulfonát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, toluen-p-sulfonát, mravenčan, malonát, naftalen-2-sulfonát, salicylát a acetát. Takové soli se připraví pomocí postupů, které jsou v této oblasti známé.
Při přípravě solí, které se používají jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, mohou být použity jiné kyseliny, například kyselina šťavelová, i když není farmaceuticky přijatelná.
Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Alkylová skupina znamená přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a je to například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, a hexylová skupina, předkládaný vynález se ale neomezuje pouze na tyto příklady; výhodnými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina.
-6CZ 285571 B6
Cykloalkylová skupina znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku a je to například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, a cyklohexylová skupina, předkládaný vynález se ale neomezuje pouze na tyto příklady;
Alkenylová skupina znamená skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku, obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu, například ethenylová skupina, 1,2-propenylová skupina nebo 2,3propenylová skupina, nebo 1,2-butenylová skupina, 2,3-butenylová skupina, nebo 3,4butenylová skupina, ale předkládaný vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Alkinylová skupina znamená skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku obsahující nejméně jednu trojnou vazbu, například ethinylová skupina, 1,2-propinylová skupina, 2,3-propinylová skupina, nebo 1,2-butinylová skupina, 2,3-butinylová skupina nebo 3,4-butinylová skupina.
Cykloalkylalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu, jak byla definována výše, a 15 alkylovou skupinu, jak byla definována výše například, cyklopropylmethylová skupina.
Alkoxylová skupina je O-alkylová skupina, kde alkylová skupina je stejná, jako bylo definováno výše.
Cykloalkoxylová skupina je O-cykloalkylová skupina, kde cykloalkylová skupina je definována výše.
Amino skupina je skupina NH2 nebo NH-alkylová skupina nebo N-(alkyl)2 skupina, kde alkylová skupina je definována výše.
Arylová skupina je aromatická uhlovodíková skupina, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina.
I.p. znamená intraperitoneálně, což je známý způsob podávání.
P.o. znamená perorálně, což je známý způsob podávání.
Dále mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu existovat jak v nesolvatované formě, tak v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. 35 Obecně se pro účely podle předkládaného vynálezu solvatované formy považují za rovnocenné nesolvatovaným formám.
Odborníky v této oblasti bude oceněno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a že tyto sloučeniny existují ve formě izomerů (tj. enantiomerů). Předkládaný 40 vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jakékoli jejich směsi včetně racemických směsí.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují v (+) a (-) formách, a také jako racemické směsi. Racemické formy mohou být pomocí známých postupů rozděleny na optické antipody, například pomocí rozdělení jejich diastereomemích solí pomocí opticky aktivní 45 kyseliny a uvolnění opticky aktivní aminosloučeniny reakcí s bází. Další způsob rozdělení racemátu na optické antipody je založen na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemická sloučenina podle předkládaného vynálezu může být rozdělena na optické antipody, například pomocí frakční kiystalizace d- nebo 1- (tartráty, mandeláty nebo kafrsulfonáty) solí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny pomocí přípravy diastereomemích amidů reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou jako je (+) nebo (-) fenylalanin, (+) nebo (-) fenylglycin, (+) nebo (—) kyselina kamfanová nebo pomocí přípravy diastereomemích karbamátů reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivním chloroformiátem a podobně.
-7CZ 285571 B6
Další způsoby pro rozdělení optických izomerů jsou odborníkům v této oblasti známé, a budou zřejmé i ostatním pracovníkům v této oblasti. Tyto způsoby popsal například J. Jacques, A. Collet a S. Wilen v Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley a synové, New York (1981).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny několika cestami. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být tedy připraveny pomocí jakékoli metody pro přípravu sloučenin analogické struktury, která je v této oblasti známá. Representativní příklady jsou uvedeny dále.
Následující schéma ilustruje jeden ze způsobů, pomocí kterých lze připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu:
H
1) CH3C(CI)HOC(Q)Clř
2) MeOH
Hal(CH2)nCO2R
Báze
Báze
2) H*/H2O
Substituenty R a R znamenají alkylovou skupinu, Hal znamená atom halogenu a n a R1 jsou definovány výše.
Postup podle reakčního schématu výše se provádí běžným způsobem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde X a Y společně tvoří skupinu =O, nebo kde jedna ze skupin X a Y je hydroxylová skupina a druhá je atom vodíku, mohou být převedeny na jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu za použití běžných způsobů, které jsou ilustrovány v následujících reakčních schématech:
-8CZ 285571 B6
HW'(CH2)pWH
-------.... »
Red.
Lawessonovo činidlo
F^ONHj.HCI
Ph3P=CR3R+
HjNCN
HjNNR7r’
-9CZ 285571 B6
V reakčním schématu výše je W, W, R1, R2, R3, R4, R7, R8, n a p definováno výše.
H (R°-O)2-SO2
Báze
R°- COOH
H+
CISOjR0
Hal-R°
O (ReO)2P-(CH)„-CO2Ro
-----—
{CHjJq-COOR0
Ve výše uvedeném reakčním schématu znamená R° alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, 5 alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu a n a R1 jsou definovány výše.
Postup podle reakčního schématu výše se provádí běžným způsobem.
- 10CZ 285571 B6
Výchozí látky pro postupy popsané v předkládaném vynálezu jsou známé nebo mohou být připraveny pomocí známých postupů z komerčně dostupných látek, viz. například US patentová přihláška číslo 5 444 070.
Produkty reakcí popsaných v předkládaném vynálezu se izolují pomocí běžných postupů jako je extrakce, krystalizace, destilace, chromatografie a podobně.
Biologické testování
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly na schopnost inhibovat zpětnou absorpci dopaminu (DA, noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) v synaptosomech.
Podstata metody
Specifická místa na neuropřenašeči (přenašeče/absorpce) na nervových zakončeních mají pravděpodobně funkci zakončení nervových signálů, a to pomocí odstranění neuropřenašeče dopaminu, noradrenalinu a serotoninu ze synaptické štěrbiny. Aktivita transportních proteinů jako celku se může měřit in vitro pomocí synaptosomální absorpce 3H-dopaminu, 3Hnoradrenalinu a 3H-serotoninu.
In vitro inhibice absorpce 3H-dopaminu (3H-DA) v striatálních synaptosomech
Příprava tkáně: Pokud není uvedeno jinak, příprava se provádí při 0-4 °C. Bazální ganglia mozku samců Wistarových krys (150-200 g) se homogenizují 5 až 10 sekund v stonásobném objemu ledové 0,32 M sacharózy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizátoru UltraTurrax. Aktivita monoaminoxidázy se inhibuje přítomností pargylinu. Homogenní hmota se odstřeďuje 10 minut při 1000 x g. Vzniklý supematant se potom odstřeďuje 50 minut při 27 000 x g a supematant se poté odstraní. Hmota (P2) se znovu suspenduje v okysličeném (ekvilibrováno v atmosféře 96 % O2: 4 % CO2 nejméně 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačním pufru (8 000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 mM glukosy a 1 mM kyseliny askorbové.
Test: Alikvotní díly 4,0 ml suspenze tkáně se přidají k 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μΐ 3HDA (lnM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují 25 minut při 37 °C. Nespecifická absorpce se určí za použití benztropinu (10 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky ze sání nalijí přímo na filtry ze skleněných vláken Whatman GF/C. Filtry se poté promyjí třikrát 5 ml ledově studeného roztoku 0,9% (hmotnost/objem) chloridu sodného. Hodnota radioaktivity na filtrech se určí pomocí běžného scintilačního načítání v kapalině. Specifická absorpce se vypočte jako rozdíl mezi celkovou absorpcí a nespecifickou absorpcí.
Před výpočtem IC50 musí být dosaženo 25 až 75% inhibice specifické vazby.
Výsledky testu jsou udány jako IC50 (koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje specifickou vazbu 3H—DA z 50 %).
In vitro inhibice absorpce 3H-noradrenalinu (3H-NA) v hipokampálních synaptosomech
Příprava tkáně: Pokud není uvedeno jinak, příprava se provádí při 0-4 °C. Hipokampy samců Wistarových krys (150-200 g) se homogenizují 5 až 10 sekund ve stonásobném objemu ledové 0,32 M sacharózy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Aktivita
-11 CZ 285571 B6 monoaminoxidázy se inhibuje přítomností pargylinu. Homogenní hmota se odstřeďuje 10 minut při 1000 x g. Vzniklý supematant se potom odstřeďuje 50 minut při 27 000 x g a supematant se poté odstraní. Hmota (P2) se znovu suspenduje v okysličeném (ekvilibrováno v atmosféře 96 % O2: 4 % CO2 nejméně 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačním pufru (2000 ml na gram původní 5 tkáně) při pH 7,2, obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 g KC1, 12,7 mM Na2HPC>4,
3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 0,97 mM CaCl2, 10 mM glukosy a 1 mM kyseliny askorbové.
Test: Alikvotní díly 4,0 ml suspenze tkáně se přidají k 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μΐ 3H10 NA (lnM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují 90 minut při 37 °C. Nespecifická absorpce se určí za použití desipraminu (1 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky ze sání nalijí přímo na filtry ze skleněných vláken Whatman GF/C. Filtry se poté promyjí třikrát 5 ml ledově studeného roztoku 0,9% (hmotnost/objem) chloridu sodného. Hodnota radioaktivity na filtrech se určí pomocí běžného scintilačního načítání v kapalině. Specifická absorpce se vypočte jako 15 rozdíl mezi celkovou absorpcí a nespecifickou absorpcí.
Před výpočtem IC50 musí být dosaženo 25 až 75% inhibice specifické vazby.
Výsledky testu jsou udány jako IC50 (koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje 20 specifickou vazbu 3H-NA z 50 %).
In vitro inhibice absorpce 3H-5-hydroxytryptaminu (3H-5-HT, serotonin) v kortikálních synaptosomech
Příprava tkáně: Pokud není uvedeno jinak, příprava se provádí při 0—4 °C. Cerebrální kůra samců Wistarových krys (150-200 g) se homogenizuji 5 až 10 sekund v stonásobném objemu ledové 0,32 M sacharózy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Aktivita monoaminoxidázy se inhibuje přítomností pargylinu. Homogenní hmota se odstřeďuje 10 minut 30 při 1000 x g. Vzniklý supematant se potom odstřeďuje 50 minut při 27 000 x g a supematant se poté odstraní. Hmota (P2) se znovu suspenduje v okysličeném (ekvilibrováno v atmosféře 96 % O2: 4 % CO2 nejméně 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačním pufru (1 000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 mM glukosy a 1 mM kyseliny askorbové.
Test: Alikvotní díly 4,0 ml suspenze tkáně se přidají k 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μΐ 3H5-HT (1 nM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují 30 minut při 37 °C. Nespecifická absorpce se určí za použití benztropinu (10 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky za sání nalijí přímo na filtry ze skleněných vláken Whatman GF/C. Filtry se poté promyjí třikrát 40 5 ml ledově studeného roztoku 0,9% (hmotnost/objem) chloridu sodného. Hodnota radioaktivity na filtrech se určí pomocí běžného scintilačního načítání v kapalině. Specifická absorpce se vypočte jako rozdíl mezi celkovou absorpcí a nespecifickou absorpcí.
Před výpočtem IC50 musí být dosaženo 25 až 75% inhibice specifické vazby.
Výsledky testu jsou udány jako IC50 (koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje specifickou vazbu 3H-5-HT z 50 %).
Výsledky získané testováním vybraných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny 50 v tabulce níže:
-12CZ 285571 B6
Tabulka 1
| Testovaná sloučenina | DAabsorpce IC50(gM) | NAabsorpce IC50(gM) | 5-HTabsorpce IC50(pM) |
| (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlorfeny l)-8-azatricyklo [5,4,0,04’8]undekan-11-on-O-methyloxim | 0,0120 | 0,0020 | 0,0033 |
| (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-11-on | 0,18 | 0,0350 | 0,0075 |
| (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,4,0,04’8]dekan-5-on-O-methyloxim | 0,0160 | 0,0009 | 0,0032 |
| (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-11—ol | 0,0750 | 0,0041 | 0,0028 |
| (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,4,0,04’8]dekan-5-on | 0,12 | 0,0052 | 0,0026 |
| (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,4,0,04’8]dekan-5-ol | 0,25 | 0,0074 | 0,0018 |
| (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,4,0,04’8]dekan-5-ylacetát | 0,21 | 0,0061 | 0,0075 |
| (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,4,0,04’8]dekan | 0,022 | 0,0014 | 0,0001 |
Výsledky uvedené výše ukazují, že testované sloučeniny účinně inhibují zpětnou absorpci dopaminu, noradrenalinu a serotoninu v synaptosomech.
Farmaceutické prostředky
Ačkoli je pro léčebné účely možné podávat sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako surové chemikálie, je výhodné, aby byla aktivní složka upravena jako farmaceutický prostředek.
Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich deriváty společně s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě s jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými činidly. Nosiče musí být přijatelné ve smyslu slučitelnosti sjinými složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro jejich příjemce.
Mezi farmaceutické prostředky patří prostředky, které jsou vhodné pro orální podávání, rektální podávání, nasální podávání, místní podávání (včetně bukálního podávání a podávání pod jazyk), vaginální podávání nebo parenterální podávání (včetně mezisvalového podávání, podkožního podávání a nitrožilního podávání) nebo prostředky, které jsou ve formě vhodné pro inhalační podávání nebo insuflační podávání.
-13CZ 285571 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu společně s běžnými látkami usnadňujícími podávání, nosiči nebo ředidly mohou být tedy umístěny do farmaceutických prostředků a jejich jednotlivých dávek, a v této formě mohou být použity jako pevné látky, což jsou tablety nebo plněné tobolky, nebo kapaliny, což jsou roztoky, suspenze, emulze, tinktury nebo tobolky plněné 5 těmito prostředky, vše pro orální použití, ve formě čípků pro rektální použití nebo ve formě sterilních roztoků pro injekční parenterální (včetně podkožního) použití. Tyto farmaceutické prostředky a jednotlivé dávky mohou obsahovat běžné složky v běžných poměrech, s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo látek, a takové jednotlivé dávkové formy mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky odpovídající určené denní dávce. Prostředky 10 obsahující deset (10) miligramů aktivní složky, nebo širší rozmezí 0,1 až sto (100) miligramů, na tabletu jsou vhodné representativní jednotlivé dávkové formy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v široké škále orálních a parenterálních dávkových forem. Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že následující dávkové 15 formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu podle předkládaného vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl pole předkládaného vynálezu.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné nosiče buď v pevné, nebo kapalné formě. Pevné formy 20 prostředků zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky s práškem, čípky a dispergované granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, příchutě, rozpouštědla, mazadla, suspendující činidla, pojivá, konzervační látky, činidla pro zachování tablet nebo opouzdřovací látky.
V prášcích je nosič dobře rozetřená pevná látka, která je ve směsi s dobře rozetřenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, který má potřebnou vazebnou kapacitu ve vhodném poměru a je schopen udržet požadovaný tvar a velikost.
Prášky a tablety s výhodou obsahují pět nebo deset až asi sedmdesát procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosky, kakaové máslo, a podobně. Termín příprava zahrnuje přípravu aktivní sloučeniny 35 s opouzdřovacím materiálem jako nosičem poskytujícím tobolky, ve kterých je aktivní sloučenina, s nebo bez nosiče, obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Podobně je to u oplatek a bonbónů. Tablety prášky, tobolky, pilulky, oplatky a bonbóny mohou být použity jako pevné formy vhodné pro orální podávání.
Při přípravě čípků se nízkotající vosky, jako jsou směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a v nich se rovnoměrně pomocí míchání disperguje aktivní složka. Roztavená homogenní směs se poté nalije do formy vhodné velikosti, nechá se vychladnout a takto ztuhne.
Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být připraveny jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny, nebo spreje obsahující dále kromě aktivní složky nosiče vhodné pro tento způsob použití.
Mezi kapalné formy prostředků patří roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo 50 směsi vody a propylenglykolu. Například injekční kapalina pro patenterální podávání může být připravena jako roztok ve vodném polyethylenglykolu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy upraveny pro parenterální podávání (například injekční, například jednorázové injekce nebo nepřetržité infuze) a mohou být
-14CZ 285571 B6 připraveny do jednotlivých dávkových forem v ampulích, předplněných jehlách, infuzích o malém objemu nebo v multidávkových nádobách s přidanými konzervačními látkami. Prostředky mohou být ve formě suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosiči, a mohou obsahovat činidla jako jsou suspendující činidla, stabilizující činidla a/nebo konzervační činidla. Alternativně mohou být aktivní složky před použitím ve formě prášku, získaného sterilní izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, pro spojení s vhodným nosičem, například sterilní vodou bez pyrogenu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů a zahušťujících činidel.
Vodné suspenze vhodné pro orální podávání mohou být připraveny dispergováním dobře rozetřené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako je přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná nebo jiná známá suspendující činidla.
Také jsou zahrnuty prostředky v pevných formách, které mohou být krátce před použitím převedeny na kapalné formy pro orální podávání. Tyto kapalné prostředky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto prostředky mohou kromě aktivní složky obsahovat barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergující činidla, zahušťovací činidla, solubilizující činidla a podobně.
Pro místní podávání na pokožku mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu upraveny jako masti, krémy, nebo roztoky, nebo jako náplasti působící přes pokožku. Masti a krémy mohou být například připraveny s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodného zahušťovadla a/nebo činidla pro vznik gelu. Roztoky mohou být připraveny s vodnou nebo olejovou bází a obvykle obsahují jednu nebo více emulgačních látek, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspendujících činidel, zahušťovacích činidel nebo barviv.
Prostředky vhodné pro místní podávání v ústech zahrnují bonbóny obsahující aktivní složku v ochuceném základu, obvykle v sacharóze, arabské gumě nebo tragakantu; pastilky obsahují aktivní složku v inertním základu jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma; a ústní vody obsahují aktivní složku na vhodném kapalném nosiči.
Roztoky a suspenze je možné aplikovat běžným způsobem přímo do nosní dutiny, například kapátkem, pipetou nebo pomocí spreje. Prostředky mohou být připraveny ve formě jedné dávky nebo v multidávkové formě. V případě kapátka nebo pipety toho může být dosaženo podáváním vhodného, předem určeného objemu roztoku nebo suspenze pacientovi. V případě spreje může být jednotlivé dávky dosaženo například pomocí měřicí sprejové pumpy.
Podávání do dýchacího ústrojí může být provedeno pomocí aerosolu, ve kterém je aktivní složka upravena v natlakované nádobě s vhodnou nosnou látkou, jako je chlorfluoruhlovodík (CFC) například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiné vhodné plyny.
Aerosol může také běžně obsahovat povrchově aktivní látku jako je lecitin. Dávka léku může být kontrolována pomocí dávkovacího ventilku.
Alternativně mohou být aktivní složky upraveny do formy suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodném práškovém nosiči jako je laktóza, škrob, deriváty škrobu jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon (PVP). Obvykle vytvoří práškový nosič v nosní dutině gel. Práškové prostředky mohou být připraveny v jednotlivých dávkách, například v tobolkách nebo patronách, například z želatiny, nebo ve formě bublinového balení, ze kterého se prášek podává pomocí inhalátoru.
-15GZ 285571 B6
V prostředcích určených pro podávání do dýchacího ústrojí, včetně nasálních prostředků, má sloučenina většinou malou střední velikost částic, například 5 mikrometrů nebo méně. Takováto velikost částic může být získána pomocí známých postupů, například pomocí mikronizace.
Pokud je to nutné, mohou být použity prostředky podporující uvolnění aktivní složky.
Farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotlivých dávkovačích formách. V této formě jsou prostředky rozděleny do jednotlivých dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotlivé dávkové formy mohou být balené, balení obsahuje oddělené množství prostředku, a jsou to například balené tablety, tobolky a prášky ve lahvičkách nebo ampulích. Jednotlivé dávky mohou být také ve formě jednotlivých tobolek, tablet, oplatek nebo bonbónů nebo může balení obsahovat vhodný počet jakýchkoli těchto prostředků.
Tablety a tobolky pro orální podávání a kapaliny pro nitrožilní podávání patří mezi výhodné prostředky.
Způsob léčby
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi užitečné pro léčbu depresí a příbuzných stavů, protože mají inhibiční aktivitu zpětné absorpce serotoninu, noradrenalinu a dopaminu a zároveň mají nízké nežádoucí vedlejší účinky. Tyto vlastnosti také způsobují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi užitečné při léčbě obsesních poruch, panických poruch, poruch paměti, hyperaktivních poruch nedostatku pozornosti, obezity, strachu a poruch spojených sjídlem, a také dalších poruch citlivých na inhibiční aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu na zpětnou absorpci serotoninu, noradrenalinu a dopaminu.
Vhodné rozmezí denní dávky je 0,1-500 mg, zvláště 10-70 mg na den. Podává se jednou až dvakrát denně v závislosti na způsobu podávání, formě, která se podává, indikaci vedoucí k podávání, stavu pacienta a tělesné hmotnosti pacienta, a dále na úsudku a zkušenostech lékaře nebo veterináře.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylester kyseliny (1 R,2R,3 S,5 S)—3—(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-2-karboxylové (2b):
Ethylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-azabicyklo[3,2,l]oktan-2-karboxylové (lb) (17,9 g) se rozpustí ve 100 ml suchého 1,2-dichlorethanu a přidá se 1-chlorethylchlorformiát (7,5 ml). Reakční směs se tři hodiny zahřívá k varu a potom se odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v methanolu a roztok se zahřívá k varu 14 hodin a odpaří se za vzniku oleje. Olej se rozpustí ve vodě, koncentrovaném amoniaku (vodném) do pH=10, vodná
- 16CZ 285571 B6 fáze se extrahuje etherem, který se potom suší nad síranem horečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 18,7 g (107 % hmotnostních).
Příklad 2
Ethylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-(2-ethoxykarbonylethyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-2-karboxylové (3 b):
Ethylester kyseliny (1 R,2R,3 S, 5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (2b) (8,3 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (40 ml) a přidá se hydroxid draselný (5,6 g) a ethyl-3-brompropionát (3,8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, a potom se nalije do 200 ml vody, tento roztok se promyje etherem, který se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 8,5 g (80 % hmotnostních), MS m/z 427 + 429.
Příklad 3
(1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on (4):
Ethylester kyseliny (1 R,2R,3 S,5 S)—3—(3,4-dichlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-2-karboxylové (3b) (8,5 g) se rozpustí v suchém toluenu a přidá se hydrid sodný (0,5 g) (60% disperze voleji). Reakční směs se půl hodiny zahřívá kvaru a potom se odpaří za vzniku oleje, ten se rozpustí v 10 M kyselině chlorovodíkové (vodné), tento roztok se zahřívá k varu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12 M hydroxid sodný (vodný) do pH=12. Tento roztok se promyje etherem, který se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 1,9 g (31 % hmotnostních), GC/MS 96% čistota, M = 309 + 311.
-17CZ 285571 B6
Příklad 4
(1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04,8]undekan-l 1-on-O-methyloxim (5):
(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-aza-tricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on (4) (1,4 g) se rozpustí v methanolu a přidá se methoxylaminhydrochlorid (0,6 g) a uhličitan draselný (1,4 g). Tato suspenze se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a potom se odpaří za vzniku oleje, který se rozpustí v 1 M kyselině chlorovodíkové a promyje etherem. K vodné vrstvě se přidá 12 M hydroxid sodný do pH=12, a poté se extrahuje etherem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 0,2 g MS: m/z 338 (M+, 80), 340 (M++2,51), 342 (M++4,8).
Příklad 5
(1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l l-ol (6): (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on (4) (0,5 g) se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se tetrahydridoboritan sodný (0,2 g). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, a potom se přidá voda (0,5 ml) a odpaří se za vzniku oleje. K oleji se přidá ethylacetát (10 ml) a 1 M hydroxid sodný (vodný) (10 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak (89/10/1 objem/objem). Frakce produktu se odpaří za vzniku pěny. Výtěžek 200 mg (40 % hmotnostních). MS(EI+): m/z 311 (M+, 100), 313 (M++2,68), 315 (M++4,12).
(1S,2S,4S,7R,1 lR)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l l-ol (6a):
Cílová sloučenina se připraví stejným způsobem jako v případě sloučeniny (6), ale za čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí (dichlormethan/aceton/methylalkohol (4/1/1)). Výtěžek 0,2 g (18% hmotnostních) jako bílá krystalická látka; teplota tání 185,6186,9 °C.
-18CZ 285571 B6
Příklad 6
Methylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-2-karboxylové (7):
Methylester kyseliny (1 R,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 Joktan-2-karboxylové (la) (19,4 g) v suchém 1,2-dichlorethanu (125 ml) se přidá k 1-chlorethylchlorformiátu (10 ml). Reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu, potom se nechá 48 hodin při teplotě místnosti a odpaří se za vzniku oleje. Olej se rozpustí v methanolu (125 ml) a zahřívá se 45 minut k varu, potom se odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí ve vodě a přidá se koncentrovaný vodný amoniak do pH=10, vodná vrstva se extrahuje etherem, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v absolutním ethanolu (180 ml) a přidá se ethylbromacetát (7,7 ml) a uhličitan draselný (10,2 g). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu, potom se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří za vzniku oleje. K oleji se přidá voda (0,5 1) a extrahuje se etherem (2 x 300 ml), spojené etherové vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu 60 (400 g) za eluce směsí ethylacetát a petrolether (1:1), frakce produktu se odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 10 g (42 % hmotnostních); MS(EI+): m/z 399 (M+, 12), 401 (M++2,7), 403 (M++4,2).
Příklad 7
(1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on (8):
Methylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-2-karboxylové (7) (22,4 g) v xylenu (200 ml) se přidá k 1M ethoxidu sodnému v ethanolu (63 ml). Roztok se destiluje dokud teplota nedosáhne hodnoty 138 °C, potom se zahřívá k varu 90 minut. K reakční směsi se přidá voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) a směs se 16 hodin zahřívá kvaru. K reakční směsi se přidá voda (200 ml) a xylen se odstraní pomocí azeotropické destilace s vodou, přičemž se příležitostně přidá voda aby se udržel objem roztoku. Ke zbytku se přidá voda do celkového objemu 0,5 1, koncentrovaný vodný amoniak do pH=10 a produkt se srazí, po filtraci se sraženina promyje etherem (50 ml). Výtěžek je 13 g (78 % hmotnostních); teplota tání 176-182 °C.
-19CZ 285571 B6
Příklad 8
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan-5-on-O-methyloxim (9): (lS,3S,4S,SR)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan-5-on (8) (0,29 g) a methoxylaminhydrochlorid (0,09 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (50 ml). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu a potom se odpaří za vzniku oleje. Olej se suspenduje ve vodě (50 ml) a přidá se koncentrovaný vodný amoniak do pH=10 a potom se směs extrahuje etherem. Etherová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu a poté se přidá kyselina fumarová v absolutním ethanolu (1,9 ml), roztok se odpaří za vzniku pěny. Výtěžek je 0,29 g (66 % hmotnostních).
Teplota tání 143-146 °C.
Příklad 9
Methylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(4-chlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylethyl)-8-aza-bicyklo[3,2,1] oktan-2-karboxylové (11):
Methylester kyseliny (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-2karboxylové (lc) (23 g) se rozpustí v suchém 1,2-dichlorethanu (100 ml) a přidá se 1-chlorethylchlorformiát (12 g). Reakční směs se zahřívá 4,5 hodiny k varu a poté se odpaří za vzniku oleje. Zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a zahřívá se kvaru 1 hodinu. Reakční směs se odpaří za vzniku oleje, kteiý se rozpustí ve vodě a přidá se 25% vodný roztok amoniaku do pH=10, tento roztok se extrahuje etherem, který se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje, který se krystalizuje stáním při teplotě místnosti. Pevná látka se rozpustí v absolutním ethanolu (200 ml) a přidá se uhličitan draselný (15 g) a ethyl-3-brompropionát (12 ml), reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu a potom se odpaří za vzniku oleje, ke kterému se přidá ether a voda. Etherová vrstva se promyje vodou a suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (300 g) za eluce ethylacetátem. Frakce produktu se odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 24 g (80 % hmotnostních); MS(EI+): m/z 379 (M+, 52), 381 (M++2,17), 383 (MÚ-4,2).
-20CZ 285571 B6
Příklad 10
(lS,2S,4S,7R)-2-(4-Chlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on (12):
Methylester kyseliny (1 R,2R,3 S,5 S)-3-(4-chlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-2-karboxylové (10) (3,15 g) se rozpustí v suchém xylenu (20 ml) a přidá se hydrid sodný (0,35 g, 60 % disperze v oleji), reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se drcený led a 4N kyselina chlorovodíková (15 ml). Poté led roztaje a oddělí se vrstvy, vodná vrstva se promyje etherem (2 x 50 ml) a přidá se koncentrovaný vodný amoniak do pH=10 a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. K oleji se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a ethanol (96%) dokud vše nepřejde do roztoku, reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se drcený led a koncentrovaný vodný amoniak do pH=10 a směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje, který se krystalizuje z ethanolu (96%). Výtěžek je 0,24 g (11 % hmotnostních); teplota tání 156,5-157,7 °C.
Příklad 11
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5—ol (13):
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on (8) (1 g) se rozpustí v methanolu a přidá se tetrahydridoboritan sodný (0,26 g). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá voda (0,5 ml) a směs se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá ethylacetát (200 ml) a 1 M hydroxid sodný (vodný) (50 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku pěny. Výtěžek je 0,67 g (66 % hmotnostních); teplota tání 203-205 °C.
Fumarát: Cílová sloučenina se (7,0 g, 25,5 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se kyselina fumarová (3 g, 16 mmol) methylalkoholu a směs se zahřívá k varu dokud se roztok nevyčeří, sůl fumarátu cílové sloučeniny se srazí poté, co se roztok ochladí v lázni voda/led, krystaly se rekrystalizují z absolutního ethylalkoholu (150 ml) a vody (46 ml). Výtěžek je 5,42 g; teplota tání 250,5-251 °C.
-21 CZ 285571 B6
Příklad 12
COOH
COOH (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylacetát fumarát (14): (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol (13) (1 g, 3,3 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (5 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml), reakční směs se 90 minut zahřívá k varu, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 25% vodný roztok amoniaku do pH=9,5, vodná vrstva se extrahuje etherem. Etherová vrstva se odpaří za vzniku oleje, zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/ aceton/methylalkohol 4/1/1). Frakce produktu se odpaří za vzniku oleje, olej se rozpustí ve směsi diethylether/methylalkohol a přidá se roztok kyseliny fumarové (0,14 g, 1,2 mmol) v methylalkoholu, přičemž se vyloučí krystaly. Produkt se izoluje filtrací. Výtěžek je 0,36 g (24 % hmotnostních); teplota tání 214-216 °C.
Příklad 13
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylmethansulfát (15):
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol (13) (1 g, 3,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a přidá se methansulfonylchlorid (0,3 ml, 3,7 mmol) a triethylamin (1,6 ml, 12 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře 1 hodinu a potom se odpaří za vzniku oleje. K oleji se přidá 4 M hydroxid sodný a dichlormethan, po oddělení se organická vrstva suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku pěny. Výtěžek 0,61 g (48 % hmotnostních); teplota tání 139-141 °C.
-22CZ 285571 B6
Příklad 14
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan (16):
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol (13) (1,3 g, 4,4 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) a přidá se terc.butoxid draselný (1,54 g, 13,8 mmol), reakční směs se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře 45 minut a poté se ochladí na -70 °C, přidá se dimethylsulfát (4,3 ml, 1 M v bezvodém tetrahydrofuranu, 4,3 mmol) tak rychle, aby teplota nepřekročila -65 °C, reakční směs se míchá při této teplotě 1 hodinu a poté se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda (50 ml), směs se potom extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se za vzniku oleje, který se krystalizuje stáním při teplotě místnosti. Výtěžek 0,32 g (24 % hmotnostních); teplota tání 119,2-120,3 °C.
Příklad 15
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekanfumarát (17): (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) a přidá se terc.butoxid draselný a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, poté se ochladí na -70 °C a přidá se dimethylsulfát takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -65 °C, reakční směs se potom míchá při této teplotě 2 hodiny, poté se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v methylalkoholu a přidá se kyselina fumarová (0,6 g, 5,2 mmol) v methylalkoholu a produkt se srazí. Výtěžek je 2 g (67 % hmotnostních) ve formě bílých krystalů; teplota tání 164,1-165,9 °C.
-23CZ 285571 B6
Příklad 16
Cl
Ethy 1-2-(( 1 R,3 S,5R)-3-(4-chlorfenyl)-2-methoxykarbonyl-8—azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yljacetát (18):
Methyl-(lR,3S,SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-2-karboxylát (10) (0,88 g,
0,31 mol) se rozpustí v absolutním ethylalkoholu (přibližně 600 ml) a přidá se uhličitan draselný (55,2 g, 0,4 mol) a ethylbromacetát (66,3 g, 0,4 mol), reakční směs se zahřívá k varu 2 hodiny a odpaří se za vzniku oleje, zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát), frakce produktu se odpaří za vzniku oleje. Výtěžek 98 g (87 % hmotnostních).
Příklad 17
(1 S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onfumarát (19):
Ethyl 2-[(lR,3S,5R)-3-(4-chlorfenyl)-2-methoxykarbonyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]acetát (18) (42,8 g, 0,12 mol) se rozpustí v toluenu (400 ml), roztok se zahřívá k varu, pomocí Deanstarkova odlučovače se shromažďuje rozpouštědlo dokud se neodstraní voda, roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se methoxid sodný (65 ml, 2,1 M roztok v methylalkoholu, 0,14 mol), reakční směs se destiluje do teploty 100 °C, potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, odpaří se, ke zbytku se přidá ethylalkohol (100 ml) a směs se odpaří za vzniku oleje, ke zbytku se přidá 4 M kyselina chlorovodíková (35 ml, 0,14 mol) a zahřívá se 2 hodiny k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 25% vodný roztok amoniaku do pH=10, srazí se bílá sloučenina, která se izoluje pomocí filtrace, pevná látka se rekrystalizuje z toluenu (200 ml). Výtěžek je 16 g (52% hmotnostních) ve formě bílých krystalů. Trocha krystalů (0,78 g, 3 mmol) se rozpustí v absolutním ethylalkoholu (25 ml) a přidá se kyselina fumarová (0,45 g, 3,8 mmol) a absolutní ethylalkohol (5 ml), směs se zahřívá dokud se vše nerozpustí a poté se ochladí na 5 °C, produkt se srazí a izoluje pomocí filtrace. Výtěžek 0,99 g (88 % hmotnostních vzhledem k volné bázi) ve formě béžových krystalů; teplota tání 205-206 °C.
-24CZ 285571 B6
Příklad 18
COOH
COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-olfumarát (20):
Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol. Sůl fumarátu se připraví z volné báze (0,7 g, 2,7 mmol) rozpuštěním v ethylalkoholu (10 ml, 96%) a přidáním kyseliny fumarové (0,35 g, 3 mmol) v ethylalkoholu (15 ml, 96%), cílová sloučenina se srazí a izoluje filtrací. Výtěžek 0,9 g (80 % hmotnostních) ve formě bílých krystalů; teplota tání 230-231°C.
Příklad 19
(lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan (21):
Cílová sloučenina se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-ethoxy-7azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan. Výtěžek je 0,31 g (36 % hmotnostních); teplota tání 72-74 °C.
Příklad 20
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-benzyloxim (22):
Cílová sloučenina se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-0-methyloxim (9). Výtěžek je 0,51 g (25 % hmotnostních); teplota tání 125,3-126,4 °C.
-25 CZ 285571 B6
Příklad 21
COOH
COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-allyloximfumarát (23):
Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan-5-on-0-methyloxim (9), volná báze cílové sloučeniny (1 g, 2,8 mmol) se rozpustí v ethylalkoholu a přidá se kyselina fumarová (0,35 g, 3 mmol), směs se odpaří za vzniku pěny. Výtěžek je 0,98 g (42 % hmotnostních); teplota tání 45-52 °C.
Příklad 22
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl}-7-azatricyklo[5,3,0,04'8]dekan-5-onoxim (24):
Cílová sloučenina se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-0-methyloxim (9). Výtěžek je 0,5 g (32 % hmotnostních) ve formě hnědých krystalů; teplota tání 143,9-144,7 °C.
Příklad 23
COOH
COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-terc.butyloximfumarát (25):
-26CZ 285571 B6
Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-methyloxim (9). Výtěžek soli fumarátu je 0,51 g (21 % hmotnostních) ve formě šedých krystalů; teplota tání 234-236 °C.
Příklad 24
COOH
COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dekan-5-on-O-ethyloximfumarát (26):
Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-methyloxim (9). Volná báze (0,77 g, 2,3 mmol) se rozpustí v methylalkoholu a přidá se kyselina fumarová (0,29 g, 2,5 mmol), směs se odpaří do sucha. Výtěžek je 0,52 g (23 % hmotnostních) ve formě béžové pevné látky; teplota tání 6269 °C.
Příklad 25
(lS,3S,4S,8R)-5-allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekanfumarát (27):
K (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-olu (13) (2 g,
6,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá terc.butoxid draselný (2,4 g, 21 mmol) a směs se míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 90 minut, poté se ochladí na —70 °C, přidá se po kapkách allylbromid (0,8 g, 6,6 mmol) tak, aby teplota nepřekročila -65 °C, reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda (50 ml). Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v diethyletheru (10 ml) a přidá se kyselina fumarová (0,49 g, 4,2 mmol) v methylalkoholu, směs se odpaří za vzniku oleje, olej se trituruje diethyletherem a cílová sloučenina se srazí a izoluje pomocí filtrace. Výtěžek je 1,77 g (58 % hmotnostních) ve formě bílých krystalů; teplota tání 150,5—152,2 °C.
-27CZ 285571 B6
Příklad 26
Cl
COOH
Ethyl (lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8ldec-5-yliden]acetátfumarát (28):
Triethyl fosfonoacetát (2,51 g, ll,2mmol) se přikape ke směsi hydridu sodného (0,5 g 60% disperze v oleji, 12 mmol) v bezvodém toluenu pod dusíkovou atmosférou, směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a poté se přidá (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,4,0,04’8]dekan-5-on (8) (3,3 g, 11,1 mmol), reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol/aceton, 4/1/1), frakce produktu se odpaří za vzniku oleje, výtěžek je 1,22 g, (30 % hmotnostních). Trocha oleje (0,36 g, 1 mmol) se rozpustí v diethyletheru a přidá se kyselina fumarová (0,13 g, 1,1 mmol) v methylalkoholu, směs se odpaří za vzniku oleje, olej se míchá v diethyletheru a cílová sloučenina se srazí. Výtěžek 0,37 g (77 % hmotnostních z volné báze) ve formě bílých krystalů; teplota tání 158-159 °C.
Příklad 27
Cl
HCI (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoximhydrochlorid (29):
(lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on (19) (4 g, 15,3 mmol) se rozpustí v absolutním ethylalkoholu (40 ml) a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (1,3 g, 18,4 mmol), reakční směs se zahřívá 90 minut k varu, poté se přidá další hydroxylaminhydrochlorid (0,2 g, 2,9 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu, reakční směs se míchá v lázni led/voda a cílová sloučenina se srazí a izoluje pomocí filtrace, výtěžek je 3,93 g (82 % hmotnostních). Trocha pevné látky (1 g, 3,2 mmol) se krystalizuje z ethylalkoholu (přibližně 25 ml) a vody (přibližně 5 ml). Výtěžek je 0,6 g (60 % hmotnostních pro krystalizaci); teplota tání 284-285 °C.
Příklad 28
N1-[(1 S,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yl]acetamid (30):
(lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoximhydrochlorid (29) (3,13 g, 10 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (300 ml) a přidá se trocha Raneyova niklu (50% suspenze ve vodě), reakční směs se míchá ve vodíkové atmosféře 40 hodin (vodík, 0,62 1, 26 mmol), reakční směs se filtruje přes Hyflo Super Cel U.S.A. typ, filtrát se odpaří do sucha, ke zbytku se přidá voda (150 ml) a 25% vodný roztok amoniaku do pH=10, vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml) a dichlormethanem (100 ml), organické extrakty se spojí a suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a kyselině chlorovodíkové (5 ml, 4 M, 20 mmol), směs se míchá v lázni led/voda a přidá se anhydrid kyseliny octové (8,6 g, 85 mmol) a octan sodný (8 g, 98 mmol), reakční směs se míchá v lázni led/voda 2 hodiny, zfiltruje se, k filtrátu se přidá 25% vodný roztok amoniaku do pH=10 a sražená pevná látka se izoluje filtrací, sraženina se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol/aceton, 4/1/1), frakce produktu se krystalizuje stáním při teplotě místnosti. Výtěžek je 0,54 g (18 % hmotnostních); teplota tání 122-123,5 °C.
Příklad 29
COOH
COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylaminfumarát (31):
Tetrahydridoboritan sodný (0,81 g, 21,5 mmol) se suspenduje vbezvodém tetrahydrofuranu (40 ml), míchá se pod dusíkovou atmosférou a v průběhu 10 minut se k němu přikape kyselina trifluoroctová (2,45 g, 21,5 mmol) vbezvodém tetrahydrofuranu (5 ml), potom se směs míchá při teplotě místnosti 20 minut, potom se v průběhu 20 minut přidá (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04-8]dekan-5-on-O-methyloxim (9) (1,4 g, 4,3 mmol) vbezvodém tetrahydrofuranu (5 ml), směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (10 ml) a míchá se 1 hodinu, poté se odpařuje dokud z rozpouštědel nezbyde pouze voda, extrahuje se dichlormethanem (50 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se za vzniku pěny, výtěžek je 1,22 g (95 % hmotnostních). Trocha pěny (0,5 g, 1,7 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (10 ml) a přidá se kyselina fumarová (0,205 g, 1,77 mmol), směs se odpaří za vzniku pěny, pěna se míchá s diethyletherem a zfiltruje, produkt se suší na filtru. Výtěžek 0,35 g (20 %); teplota tání 208-211 °C.
-29CZ 285571 B6
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitory zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů. Tyto sloučeniny jsou zejména účinné jako inhibitory zpětné absorpce serotoninu, a jsou proto využitelné pro léčbu deprese a příbuzných onemocnění, obsesních poruch, panických poruch, poruch paměti, hyperaktivitních poruch nedostatku pozornosti, obezity, strachu a poruch spojených s jídlem.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (19)
1. Kondenzovaný tropanový derivát obecného vzorce nebo jakékoli jeho enantiomery nebo jejich směsi, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jeho N-oxid, kde
X a Y společně tvoří skupinu =0, skupinu =S, skupinu =NOR2, skupinu =CR3R4, skupinu =NCN, skupinu =N-NR7R8, skupinu -(d-L)™-, nebo skupinu -W'-(CH2)p-W-, nebo jedna ze skupin X a Y je atom vodíku a druhá je skupina -OR5, skupina -SR5, nebo skupina -NR5R6;
Z je atom vodíku, skupina -COOR9;
R3 a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylnafitylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina -(CH2)qCOOR2;
R2, R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, nebo alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylnaftylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, -COalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -SCb-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová
-30CZ 285571 B6 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, nafitylová skupina, nebo alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylnaftylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R9 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
R1 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, nafitylová skupina, nebo alkylfenylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylnaftylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
kde jmenované fenylové a naftylové skupiny mohou být substituované jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, skupina -NH(alkyl)-N(alkyl)2 obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a nitroskupina;
W a W jsou nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
n je 1, 2, 3, nebo 4; m je 2, 3, 4, nebo 5;
p je 1, 2, 3, 4, nebo 5; a q je 0, 1,2, 3, nebo 4.
2. Kondenzovaný tropanový derivát podle nároku 1, který má obecný vzorec (I) nebo jakékoli jeho enantiomery nebo jejich směsi, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli, kde
X a Y společně tvoří skupinu =0, skupinu =S, skupinu =NOR2, skupinu =CR3R4, =N-CN, skupinu =N-NR7R8, skupinu -fCH2)m-, nebo skupinu -W-(CH2)p-W-, nebo jedna ze skupin X a Y je atom vodíku a druhá je skupina -OR5,
Z je atom vodíku, skupina -COOR9;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo naftylová skupina;
-31 CZ 285571 B6
R2, R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo naftylová skupina;
R7 a R8jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo naftylová skupina;
R9 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo naftylová skupina;
kde jmenované fenylové a naftylové skupiny mohou být substituované jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, skupina -NH(alkyl)-N(alkyl)2 obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a nitroskupina;
W a W jsou nezávisle atom kyslíku nebo atom síry;
n je 1, 2, 3, nebo 4;
m je 2, 3,4, nebo 5; a p je 1, 2, 3, 4 nebo 5.
3. Kondenzovaný tropanový derivát podle nároku 1, kterým je (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,03 4’8]undekan-l 1-on, (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl}-8-azatricyklo[5,4,0,04,8]undekan-l l-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-methyloxim, (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-Chlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-aza-tricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol, Acetát (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylu, Methansulfát (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylu, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’s]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on,
-32CZ 285571 B6 (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl>-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dekan-5-ol, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’5 * * 8]dekan, (1 S,3 S,4S,8R)-3(3,4—Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-benzyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on O-allyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4—Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dekan-5--on oxim, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl}-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dekan-5-on O-terc.butyloxim, (1 S,3 S,4 S,8R}-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dekan-5-on O-ethyloxim, (lS,3S,4S,8R)-5-Allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, Ethyl-(lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yliden]acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on oxim, Nl-[lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yl]acetamid, nebo (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl}-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dec-5-yl amin nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli.
4. Kondenzovaný tropanový derivát podle nároku 1, kteiým je (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on O-methyloxim, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l l-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on O-methyloxim, (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-Chlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04,8]dekan-5-ol, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
5. Kondenzovaný tropanový derivát podle nároku 1, kterým je
2—( 3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-11 -on,
2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on O-methyloxim, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
-33 CZ 285571 B6
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 1 nebo 3, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 2 nebo 5, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kondenzovaného tropanového derivátu podle nároku 4, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
9. Použití kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 1 nebo 3 pro přípravu léčiva pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž tyto poruchy a onemocnění jsou citlivá na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče v centrálním nervovém systému.
10. Použití kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 1 nebo 3 pro přípravu léčiva pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž tyto poruchy a onemocnění jsou citlivá na inhibici zpětné absorpce serotoninu v centrálním nervovém systému.
11. Použití kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 1 nebo 3 pro přípravu léčiva pro léčbu Parkinsonovy nemoci, narkolepsie, drogové závislosti, deprese a příbuzných poruch, jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, obezita, hyperaktivní poruchy nedostatku pozornosti, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, úzkost nebo poruchy spojené s jídlem.
12. Použití podle nároků 9 až 11, kde použitým kondenzovaným tropanovým derivátem je (lS,2S,4S,7R)-2-{3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl}-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1—ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on, (1 S,3 S,4S,8R}-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-methyloxim, (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-Chlorfenyl)-8-aza-tricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4—Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylacetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylmethansulfát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4—Dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol,
-34CZ 285571 B6 (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-benzyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-allyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-terc.butyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-ethyloxim, (lS,3S,4S,8R)-5-Allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan, Ethyl-(lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yliden]acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-onoxim, Nl-[lS,3S,4S,8R}-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-yl]acetamid, nebo (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dec-5-ylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli.
13. Použití kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 2 nebo 5 pro přípravu léčiva pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž tyto poruchy nebo onemocnění jsou citlivá na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče v centrálním nervovém systému.
14. Použití kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 2 nebo 5 pro přípravu léčiva pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž tyto poruchy nebo onemocnění jsou citlivá na inhibici zpětné absorpce serotoninu v centrálním nervovém systému.
15. Použití kondenzovaného tropanového derivátu podle nároků 2 nebo 5 pro přípravu léčiva pro léčbu Parkinsonovy nemoci, narkolepsie, drogové závislosti, deprese a příbuzných poruch, jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom nebo obezity.
16. Použití podle nároků 13 až 15, kde použitým kondenzovaným tropanovým derivátem je 2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, 2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on-O-methyloxim, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli.
17. Použití kondenzovaného tropanového derivátu podle nároku 4, pro přípravu léčiva pro léčbu hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti.
-35CZ 285571 B6
18. Použití podle nároku 17, kde použitým kondenzovaným tropanovým derivátem je (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl}-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on-O-methyloxim, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l l-ol, (lS,3S,4S,8R}-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-on-O-methyloxim, (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-Chlorfenyl)-8-azatricyklo[5,4,0,04’8]undekan-l 1-on, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4—Dichlorfenyl)-7-aza-tricyklo[5,3,0,04’8]dekan-5-ol, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
19. Způsob přípravy tropanového derivátu podle kteréhokoli z nároků laž5, vyznačující se tím, že zahrnuje vznik kondenzovaného tropanového kruhu, který má obecný vzorec /(CH2)n kde R1 je stejné, jako bylo definováno v nároku 1, pomocí uzavření kruhu sloučeniny obecného vzorce /<CH2>n--COOalkyl
N
COOalkyf (lil) kde n a R1 je stejné, jako bylo definováno v nároku 1 a potom popřípadě převedení získané sloučeniny na jinou sloučeninu podle vynálezu za použití běžných způsobů a/nebo popřípadě vznik její farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK122395 | 1995-11-02 | ||
| DK14696 | 1996-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ113898A3 CZ113898A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ285571B6 true CZ285571B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=26063395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981138A CZ285571B6 (cs) | 1995-11-02 | 1996-11-04 | Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998405A (cs) |
| EP (1) | EP0858461B1 (cs) |
| JP (1) | JP3157839B2 (cs) |
| KR (1) | KR100277482B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060775C (cs) |
| AT (1) | ATE224392T1 (cs) |
| AU (1) | AU702720B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611300A (cs) |
| CA (1) | CA2236707C (cs) |
| CZ (1) | CZ285571B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623799T2 (cs) |
| DK (1) | DK0858461T3 (cs) |
| EE (1) | EE03566B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9802534A3 (cs) |
| IL (1) | IL123898A (cs) |
| IS (1) | IS4708A (cs) |
| NO (1) | NO309569B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ321970A (cs) |
| PL (1) | PL184843B1 (cs) |
| RU (1) | RU2162469C2 (cs) |
| SK (1) | SK282944B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800780T2 (cs) |
| UA (1) | UA47442C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997016451A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6329520B1 (en) * | 1990-08-09 | 2001-12-11 | Research Triangle Institute | Cocaine receptor binding ligands |
| US6706880B2 (en) | 1990-08-09 | 2004-03-16 | Research Triangle Institute | Cocaine receptor binding ligands |
| US6150376A (en) * | 1998-08-05 | 2000-11-21 | Georgetown University | Bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses |
| ES2191455T3 (es) * | 1998-08-18 | 2003-09-01 | Ucb Sa | Agonistas y antagonistas muscarinicos. |
| JP2003513020A (ja) | 1999-09-27 | 2003-04-08 | ジョージタウン ユニバーシティー | 新規なトロパン類似体 |
| US6479509B1 (en) | 2000-05-22 | 2002-11-12 | Research Triangle Institute | Method of promoting smoking cessation |
| AU2001265820A1 (en) * | 2000-07-04 | 2002-01-14 | Neurosearch A/S | Steric isomers of fused tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| MXPA03009185A (es) | 2001-04-09 | 2004-02-17 | Neurosearch As | Antagonistas de receptor a2a de adenosina combinados con compuestos de actividad neurotrofica en el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| WO2002094827A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Neurosearch A/S | Fused tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| AR035898A1 (es) | 2001-05-25 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | Aril-8-azabiciclo[3.2.1]octanos, un proceso para su preparacion, una formulacion y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion |
| EP1453511B1 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-15 | Neurosearch A/S | Tropane derivatives having dopamine reuptake inhibitor activity for the treatment of ischemic diseases |
| NZ541249A (en) | 2003-02-12 | 2008-04-30 | Neurosearch As | Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| JP2006517567A (ja) | 2003-02-12 | 2006-07-27 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びこれをモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として使用する方法 |
| CN100356940C (zh) * | 2004-12-01 | 2007-12-26 | 蒋毅 | 制备大叶蒟提取物的方法、提取物及其应用 |
| JP2008534653A (ja) | 2005-04-08 | 2008-08-28 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規エナンチオマー及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用 |
| US8093388B2 (en) | 2005-06-28 | 2012-01-10 | Neurosearch A/S | 3-aza spiro[5,5]undec-8-ene derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| JP2008546826A (ja) | 2005-06-28 | 2008-12-25 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規な３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのこれらの使用 |
| US7345056B2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-03-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Bridged N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase |
| TW200800980A (en) | 2006-02-17 | 2008-01-01 | Neurosearch As | Novel compounds |
| US8697721B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-04-15 | Aniona Aps | Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| RU2015110025A (ru) * | 2009-06-19 | 2015-08-20 | Эббви Инк. | Производные диазагомоадамантана и способы их применения |
| WO2011032903A1 (en) | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Neurosearch A/S | Piperazinyl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US20130040985A1 (en) | 2010-01-29 | 2013-02-14 | Neurosearch A/S | Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| WO2011117289A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Neurosearch A/S | Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neuro-transmitter re-uptake inhibitors |
| WO2012000881A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Neurosearch A/S | Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| JP6052524B1 (ja) * | 2015-07-30 | 2016-12-27 | 秋夫 湯田 | 持ち運び設置が容易な手提げハンドルの付いた薪ストーブ。 |
| CN119584965A (zh) | 2022-07-08 | 2025-03-07 | 创始人制药股份有限公司 | 治疗女性性功能异常的化合物 |
| IL319787A (en) | 2022-10-28 | 2025-05-01 | Initiator Pharma As | Compound for pain treatment |
| WO2024146892A1 (en) | 2023-01-03 | 2024-07-11 | Initiator Pharma A/S | Compound for treatment of erectile dysfunction |
| WO2025051846A1 (en) | 2023-09-05 | 2025-03-13 | Initiator Pharma A/S | Compound for treatment of female sexual dysfunction |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU672644B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-10-10 | Neurosearch A/S | Aryl substituted heterocyclic compounds |
| CZ284379B6 (cs) * | 1994-04-19 | 1998-11-11 | Neurosearch A/S | Tropanové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití |
-
1996
- 1996-11-04 IL IL12389896A patent/IL123898A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 DE DE69623799T patent/DE69623799T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-04 TR TR1998/00780T patent/TR199800780T2/xx unknown
- 1996-11-04 US US09/051,107 patent/US5998405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-04 NZ NZ321970A patent/NZ321970A/en unknown
- 1996-11-04 EE EE9800100A patent/EE03566B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 HU HU9802534A patent/HUP9802534A3/hu unknown
- 1996-11-04 EP EP96938064A patent/EP0858461B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-04 UA UA98041933A patent/UA47442C2/uk unknown
- 1996-11-04 KR KR1019980702592A patent/KR100277482B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-04 CZ CZ981138A patent/CZ285571B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 DK DK96938064T patent/DK0858461T3/da active
- 1996-11-04 PL PL96326448A patent/PL184843B1/pl unknown
- 1996-11-04 CA CA002236707A patent/CA2236707C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-04 JP JP51708397A patent/JP3157839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-04 CN CN96198012A patent/CN1060775C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-04 SK SK422-98A patent/SK282944B6/sk unknown
- 1996-11-04 RU RU98110007/04A patent/RU2162469C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 WO PCT/EP1996/004793 patent/WO1997016451A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-04 AT AT96938064T patent/ATE224392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 BR BR9611300A patent/BR9611300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-04 AU AU75631/96A patent/AU702720B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-03-31 IS IS4708A patent/IS4708A/is unknown
- 1998-04-07 NO NO981609A patent/NO309569B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285571B6 (cs) | Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení | |
| RU2167876C2 (ru) | 2,3-трансдизамещенное тропановое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| SK28798A3 (en) | 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives, their preparation and use | |
| EP0981515B1 (en) | Piperidine derivatives as neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
| JP2006517567A (ja) | 新規８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びこれをモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として使用する方法 | |
| US5567718A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors | |
| JP2011511030A (ja) | ８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの新規なフェニルエチニル誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのそれらの使用 | |
| MXPA98003554A (en) | Frozen tropan derivatives, its preparation and | |
| JP2008534650A (ja) | 新規置換ジアザビシクロ誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用 | |
| KR20070089945A (ko) | 신규한 나프틸 치환된 아자바이사이클로 유도체 및모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 | |
| JP2011513461A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとして有用な新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031104 |