JPH11514638A - 融合トロパン誘導体、それらの製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、ＸとＹは一緒に＝Ｏ、−Ｓ、＝ＮＯＲ²、＝ＣＲ³Ｒ⁴、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_m−若しくは−Ｗ’−（ＣＨ₂）_p−Ｗ”−を形成するか、又はＸとＹの一方は水素であり、他方は−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵若しくは−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；Ｚは水素、−ＣＯＯＲ⁹であり；Ｒ³とＲ⁴は独立的に水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、又は−（ＣＨ₂）_q−ＣＯＯＲ²であり；Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル、＝ＣＯ−アルキル若しくは−ＳＯ₂−アルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであり；Ｒ⁹はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであり；前記アリール基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上置換されることができ；Ｗ’とＷ”はそれぞれ独立的にＯ又はＳである；ｎは１、２、３又は４であり；ｍは２、３、４又は５であり；ｐは１、２、３、４又は５であり；ｑは０、１、２、３又は４である］で示される化合物、又はそのエナンチオマーのいずれか、又はそれらの任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩、又はそれらのＮ−オキシド。これらの化合物はモノアミン神経伝達物質、即ち、ドーパミン及びセロトニンの再吸収阻害剤としての重要な性質を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 融合トロパン誘導体、それらの製造及び使用 本発明は、モノアミン神経伝達物質、即ち、ドーパミン、セロトニン及びノル アドレナリンの再吸収阻害剤である、新規な融合トロパン誘導体に関する。特に 、本発明は、強力なセロトニン再吸収阻害剤であり、それ故、例えばうつ病と関 連障害、強迫障害、パニック障害、記憶欠損(memory deficit)、注意力欠如機能 亢進障害(attention deficit hyperactivity disorder)、肥満症、不安及び摂食 障害のような、セロトニン再吸収の阻害に反応する障害又は疾患の治療に有用で ある、新規な融合トロパン誘導体に関する。 発明の背景 脳は、化学的メッセンジャーを介して相互に連絡する複数個のニューロンから 成る。各ニューロンは神経伝達物質と呼ばれる神経化学物質を発生させ；神経伝 達物質はニューロンの細胞膜上の部位において作用し、これらの部位は受容体と 呼ばれる。モノアミン神経伝達物質と呼ばれる、神経伝達物質の１グループは、 セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンを包含する。 モノアミン神経伝達物質は、シナプス後受容体活性を刺激するために、シナプ ス間隙中に放出される。モノアミン神経伝達物質の除去（又は不活性化）は主と してシナプス前終末中への再吸収機構によって生ずる。この再吸収の阻害によっ て、モノアミン神経伝達物質の生理的活性の強化が生ずる。 ノルアドレナリンとセロトニンとの再吸収阻害剤は現在、抗うつ療法に薬剤と して用いられている（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ、Ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ及 びＰｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅはノルアドレナリン再吸収の阻害剤であり、Ｉｍ ｉｐｒａｍｉｎｅとＡｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅは混合セロトニン再吸収及びノ ルアドレナリン再吸収阻害剤である）。 主要な情動疾患の病態生理学はあまり理解されていず、数種類の神経伝達物質 が重大なうつ病の病態生理学に関係づけられている。しかし、幾つかのラインの 前臨床的及び臨床的証拠は、セロトニン仲介神経伝達の強化が、抗うつ療法に最 も最近及び現在用いられている薬物：Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ、Ｃｉｔａｌｏｐｒ ａｍ及びＰａｒｏｘｅｔｉｎｅの治療効果の根拠をなす可能性があることを実証 する。 逆説的なセロトニン再吸収阻害剤は数分間内にセロトニン輸送体を阻害するが 、それらの完全な抗うつ効果は３〜４週間の治療後に初めて見られ、このことは 再吸収阻害自体が抗うつ反応の原因ではなく、むしろ他の適応変化がそれらの治 療効果の基礎を成す及び／又はそれらの治療効果に寄与することを示唆する。抗 うつ効果の遅延した開始は現在用いられているモノアミン再吸収阻害剤の重大な 障害であると考えられる。 本発明によって提供する化合物は強力なセロトニン（５−ヒドロキシ−トリプ タミン，５−ＨＴ）再吸収阻害剤である。本発明の化合物はノルアドレナリン及 びドーパミン再吸収阻害活性も有するが、本発明の化合物のセロトニン再吸収及 びノルアドレナリン再吸収阻害活性は同化合物のドーパミン再吸収阻害活性より も強力である（下記表参照）。 強力なドーパミン再吸収阻害活性は好ましくない中枢刺激効果の危険性を付随 すると現在考えられている。他方では、メソリムビック(mesolimbic)ドーパミン 系に対する活性化効果は、内因性リワード(endogenous reward)系を強化する機 構によって、現在おこなわれている抗うつ治療の共通した(commen)機構を支える と現在考えられている。それ故、良好に釣り合いのとれた適度なドーパミン再吸 収阻害活性と組合せて強力なセロトニン再吸収阻害活性を有する化合物は抗うつ 効果の迅速な開始を有する作用剤を提供することができる。 脳のセロトニン作動性神経系は多様な生理的機能に影響を及ぼすことが判明し ており、本発明の化合物はヒトを含めた哺乳動物におけるこの神経系に関連した 多様な障害、例えば摂食障害、うつ病、強迫障害、パニック障害、アルコール中 毒症、苦しみ(pain)、記憶欠損及び不安を治療する能力を有すると予想される。 それ故、本発明は哺乳動物におけるセロトニンの低下した神経伝達に関連した幾 つかの障害の治療方法をも提供する。これらの障害には、うつ病と関連障害、例 えば、偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、偏頭痛、病的な食欲亢進、肥満、月 経前症候群若しくは後期黄体期症候群、アルコール中毒症、タバコ中毒症 (tobacco abuse)、パニック障害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老年性痴呆 、社会恐怖症、注意力欠如機能亢進障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神 経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無言症又は抜毛癖が包含される。 さらに、ドーパミンの再吸収阻害活性を有する化合物はパーキンソン症候群、 うつ病、肥満、ナルコレプシー、薬物嗜癖若しくは乱用、注意力欠如機能亢進障 害及び老年性痴呆の治療のためにも有用であると考えられる。ドーパミン再吸収 阻害剤はドーパミン・ニューロンを介してアセチルコリンの放出を間接的に強化 するので、例えばアルツハイマー病及び早老性痴呆における記憶欠損並びに慢性 疲労症候群の治療のために有用である。ノルアドレナリン再吸収阻害剤は注意力 、警戒心(alertness)、覚醒(arousal)、警戒を強化し、うつ病を治療するために 有用であると考えられる。 発明の目的 モノアミン神経伝達物質の再吸収阻害剤である、新規な融合トロパン誘導体を 提供することが、本発明の目的である。特に、うつ病と関連疾患、強迫障害、パ ニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害の治 療のために有用である、強力なセロトニン再吸収阻害剤を提供することが、本発 明の目的である。 本発明の他の目的は、本発明の化合物のモノアミン神経伝達物質再吸収阻害活 性に反応する障害又は疾患の治療に有用である、新規な融合トロパン誘導体を含 有する新規な薬剤組成物を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、モノアミン神経伝達物質の再吸収、特にセロトニ ン再吸収の阻害に反応する疾患又は障害、例えばうつ病と関連疾患、強迫障害、 パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害を 治療する方法を提供することである。 他の目的は以下で当業者に明らかになると思われる。 本発明 次に、本発明は特に下記を単独で又は組合せて含む： 式： ［式中、 ＸとＹは一緒に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ²、＝ＣＲ³Ｒ⁴、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＲ⁷ Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_m−若しくは−Ｗ’−（ＣＨ₂）_p−Ｗ”−を形成するか、又は ＸとＹの一方は水素であり、他方は−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵若しくは −ＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｚは水素、−ＣＯＯＲ⁹であり； Ｒ³とＲ⁴は独立的に水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキ ル、又は−（ＣＨ₂）_q−ＣＯＯＲ²であり； Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル、−Ｃ Ｏ−アルキル若しくは−ＳＯ₂−アルキルであり； Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであり； Ｒ⁹はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであ り； 前記アリール基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができ； Ｗ’とＷ”はそれぞれ独立的にＯ又はＳである； ｎは１、２、３又は４であり； ｍは２、３、４又は５であり； ｐは１、２、３、４又は５であり； ｑは０、１、２、３又は４である］ で示される化合物、又はそのエナンチオマーのいずれか、又はそれらの任意の混 合物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩、又はそれらのＮ−オキシド； 下記化合物： （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−８−アザトリシク ロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アセテート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル メタンスルフェート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−エトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−５−エトキシ−７ −アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ベンジル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−アリル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オ キシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−エチル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−５−アリルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェ ニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル） −７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イリデン］アセテート 、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシ クロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 Ｎ１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル］アセトアミド、若しくは （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アミン 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である上記化合物； 少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に、上記いず れかの化合物の有効量を含む薬剤組成物； 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、ヒト を包含する生存動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための上記 いずれかの化合物の使用； 中枢神経系におけるセロトニン再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存 動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための上記いずれかの化合 物の使用； うつ病と関連疾患、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害、パ ニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害の治 療用薬剤を製造するための上記いずれかの化合物の使用； 用いる化合物が、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−８−アザトリシク ロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アセテート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル メタンスルフェート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−エトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−５−エトキシ−７ −アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ベンジル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−アリル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オ キシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−エチル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−５−アリルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェ ニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル） −７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イリデン］アセテート 、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシ クロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 Ｎ１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル］アセトアミド、若しくは （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アミン 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である上記いずれかの使用； モノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物 体の障害又は疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このような、ヒトを 包含する生存動物体に上記いずれかの化合物の治療有効量を投与する工程を含む 方法； セロトニンの再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物体の障害又は 疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このような、ヒトを包含する生存 動物体に上記いずれかの化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法； うつ病と関連疾患、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害、パ ニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害を治 療する上記いずれかの方法；及び 上記化合物の製造方法であって、 式： ［式中、ｎとＲ¹は請求項１で定義した通りである］ で示される化合物を閉環することによって、 式： ［式中、ｎとＲ¹は請求項１で定義した通りである］ で示される融合トロパン環を形成し、その後、任意に、得られた化合物を慣用的 な方法を用いて本発明の他の化合物に転化させる及び／又は任意にその製薬的に 受容される付加塩を形成することを含む方法。 製薬的に受容される付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、 硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミ ン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、 ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩のような、無機酸付加 塩及び有機酸付加塩を包含する。このような塩は技術上周知の方法によって形成 される。 例えば蓚酸のような他の酸は、本来製薬的に受容されないが、本発明の化合物 及びそれらの製薬的に受容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の 調製に使用可能である。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。 アルキルは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖を意味し、非限定的に、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及 びヘキシルを包含し；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基 である。 シクロアルキルは炭素数３〜７の環状アルキルを意味し、非限定的に、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。 アルケニルは少なくとも１個の二重結合を包含する炭素数２〜６の基を意味し 、例えば、非限定的に、エテニル、１，２−若しくは２，３−プロペニル、又は １，２−、２，３−若しくは３，４−ブテニルを包含する。 アルキニルは少なくとも１個の三重結合を包含する炭素数２〜６の基を意味し 、例えば、非限定的に、エチニル、１，２−、２，３−プロピニル、又は１，２ −、２，３−若しくは３，４−ブチニルを包含する。 シクロアルキルアルキルは上記シクロアルキルと、上記アルキルとを意味し、 例えばシクロプロピルメチルを意味する。 アルコキシはＯ−アルキルであり、アルキルは上記で定義した通りである。 シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルであり、シクロアルキルは上記で定義 した通りである。 アミノはＮＨ₂又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）₂であり、アルキルは 上記で定義した通りである。 アリールは例えばフェニル又はナフチルのような芳香族炭化水素である。 ｉ．ｐ．は周知の投与ルートである腹腔内を意味する。 ｐ．ｏ．は周知の投与ルートである経口を意味する。 さらに、本発明の化合物は非溶媒和形でも、例えば水、エタノール等のような 製薬的に受容される溶媒による溶媒和形でも存在することができる。一般に、本 発明の目的のために、溶媒和形は非溶媒和形と同等であると考えられる。 本発明の化合物の幾つかがキラル中心を含有すること及びこのような化合物が 異性体（即ち、エナンチオマー）として存在することは、当業者によって理解さ れるであろう。本発明はこのような異性体の全て及びそれらの任意の混合物を包 含し、それらの任意の混合物はラセミ混合物を包含する。 本発明の化合物の一部は（＋）形と（−）形並びにラセミ形で存在する。ラセ ミ形は公知方法によって、例えば光学的活性酸によってそれらのジアステレオマ ー塩を分離することによって、及び塩基による処理によって光学活性アミン化合 物を遊離させることによって、光学的対掌体(antipode)に分割することができる 。ラセミ化合物(racemate)を光学的対掌体に分割する他の方法は、光学活性マト リック上でのクロマトグラフィーに基づく。このように、本発明のラセミ化合物 は例えばｄ−又はｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスルホン酸塩） 塩の分別結晶によって、それらの光学的対掌体に分割することができる。本発明 の化合物は、本発明の化合物と例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、 （＋）若しくは（−）フェニルグリシン又は（＋）若しくは（−）カンファン酸 から誘導されるような光学活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオ マーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と光学活性クロロホルメート等 との反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によって分割することもで きる。 当業者に公知である、他の光学異性体分割方法も使用可能であり、これらの方 法は当該技術分野に熟練した平均的研究者に明らかであろう。このような方法は Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎによって“Ｅｎａｎｔ ｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏ ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）によって 考察される方法を包含する。 本発明の化合物は非常に多様な方法で製造することができる。したがって、本 発明の化合物とそれらの製薬的に受容される誘導体とは同様な構造の化合物を製 造するための技術上知られた任意の方法によって、以下の典型的な実施例に示す ように製造することができる。 下記スキームは、本発明の化合物を製造することができる１方法を説明する： 置換基ＲとＲ”はアルキルを意味し、Ｈａｌはハロゲンであり、ｎとＲ¹は上 記で定義した通りである。 上記反応スキームにおけるプロセスは慣用的な方法でおこなわれる。 ＸとＹが一緒に＝Ｏを形成するか又はＸとＹの一方がＯＨであり、他方が水素 である本発明の化合物は、次の反応スキームで説明するように、慣用的方法を用 いて、本発明の他の化合物に転化することができる： 上記反応スキームにおいて、Ｗ’、Ｗ”、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｎ 及びｐは上記で定義した通りである。 上記反応スキームにおいて、Ｒ⁰はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアリールアルキルであり、 ｎとＲ¹は上記で定義した通りである。 上記反応スキームにおけるプロセスは慣用的な方法でおこなわれる。 本特許出願に述べる方法の出発物質は既知であるか、又は商業的に入手可能な 物質から既知方法によって製造することができる、例えば、米国特許出願第５， ４４４，０７０号を参照のこと。 本明細書に述べた反応の生成物は、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラ フィー等のような慣用的手段によって単離される。 バイオロジー 本発明の化合物をシナプトソーム中でドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン （ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再吸収を阻害するそれらの能力に関して 試験した。背景 ： 神経終末上の特異的な神経伝達物質輸送体／吸収部位は恐らく、シナプス間隙 から神経伝達物質ドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンをそれぞれ除去 することによって、ニューロンのシグナリングを停止させるように機能すると思 われる。輸送体結合タンパク質(transporter integral protein)の活性は³Ｈ− ドーパミン、³Ｈ−ノルアドレナリン及び³Ｈ−セロトニンのシナプトソーム吸収 によって、それぞれ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することができる。 線条体シナプトソームにおける³Ｈ−ドーパミン（³Ｈ−ＤＡ）吸収の ｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 組織調製： 調製は他に指示しないかぎり０〜４℃においておこなわれる。雄 のＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの線条体(corpi striati)をＵ ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、１ｍＭパルギリン(pargyline )含有氷冷０．３２Ｍスクロースの１００倍量中で５〜１０秒間ホモジナイズす る。モノアミン・オキシダーゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろう 。ホモジネートを１，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。次に、得られた上清 を２７，０００ｘｇで５０分間遠心分離して、上清を捨てる。ペレッ ト（Ｐ₂）を１２２ｍＭ ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１０ｍＭグルコース及び１ｍＭアスコルビン 酸を含有するｐＨ７．２の酸素処理した(oxygenated)（９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の 雰囲気と少なくとも３０分間平衡化させた）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュ ベーション緩衝液（オリジナル組織１ｇ当たり８０００ｍｌ）中に再懸濁させる 。 分析： ４．０ｍｌの組織懸濁液のアリコートを１００μｌの試験溶液と１０ ０μｌの³Ｈ−ＤＡ（１ｎＭ、最終濃度）とに加え、混合し、３７℃において２ ５分間インキュベートする。ベンズトロピン（１０μＭ、最終濃度）を用いて、 非特異的吸収量(non-specific uptake)を測定する。インキュベーション後に、 これらのサンプルをＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下 で直接注入する。次に、フィルターを５ｍｌの氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ 溶液によって３回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレー ション計数によって測定する。総吸収量(total uptake)と非特異的吸収量との間 の差として特異的吸収量を算出する。 特異的結合の２５％〜７５％阻害がＩＣ₅₀の算出の前に得られなければならな い。 試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−ＤＡの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ μＭ））として記載する。 海馬シナプトソームにおける³Ｈ−ノルアドレナリン（³Ｈ−ＮＡ） 吸収のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 組織調製： 調製は他に指示しないかぎり０〜４℃においておこなわれる。雄 のＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの海馬をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ ａｘホモジナイザーを用いて、１ｍＭパルギリン含有氷冷０．３２Ｍスクロース の１００倍量中で５〜１０秒間ホモジナイズする。モノアミン・オキシダーゼ活 性はパルギリンの存在下で阻害されるであろう。ホモジネートを１，０００ｘｇ で１０分間遠心分離する。次に、得られた上清を２７，０００ｘｇで５０分間遠 心分離して、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂）を１２２ｍＭ ＮａＣｌ、 ０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、 ３．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０．９７ｍＭ ＣａＣｌ₂ 、１０ｍＭグルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有するｐＨ７．２の酸素処 理した（９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰囲気と少なくとも３０分間平衡化させた）Ｋ ｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション緩衝液（オリジナル組織１ｇ当たり ２０００ｍｌ）中に再懸濁させる。 分析： ４．０ｍｌの組織懸濁液のアリコートを１００μｌの試験溶液と１０ ０μｌの³Ｈ−ＮＡ（１ｎＭ、最終濃度）とに加え、混合し、３７℃において９ ０分間インキュベートする。デシプラミン（１μＭ、最終濃度）を用いて、非特 異的吸収量を測定する。インキュベーション後に、これらのサンプルをＷｈａｔ ｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フィ ルターを５ｍｌの氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液によって３回洗浄する。 フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレーション計数によって測定する 。総吸収量と非特異的吸収量との間の差として特異的吸収量を算出する。 特異的結合の２５％〜７５％阻害がＩＣ₅₀の算出の前に得られなければならな い。 試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−ＮＡの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ μＭ））として記載する。 皮質シナプトソームにおける³Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン （³Ｈ−５−ＨＴ，セロトニン）吸収のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 組織調製： 調製は他に指示しないかぎり０〜４℃においておこなわれる。雄 のＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの大脳皮質をＵｌｔｒａ−Ｔｕ ｒｒａｘホモジナイザーを用いて、１ｍＭパルギリン含有氷冷０．３２Ｍスクロ ースの１００倍量中で５〜１０秒間ホモジナイズする。モノアミン・オキシダー ゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろう。ホモジネートを１，０００ ｘｇで１０分間遠心分離する。次に、得られた上清を２７，０００ｘｇで５０分 間遠心分離して、上清を捨てる。ペレット（Ｐ₂）を１２２ｍＭ ＮａＣｌ、０ ．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３ ．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、 １０ｍＭグルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有するｐＨ７．２の酸素処理 した（９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰囲気と少なくとも３０分間平衡化させた）Ｋｒ ｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒインキュベーション緩衝液（オリジナル組織１ｇ当たり１ ０００ｍｌ）中に再懸濁させる。 分析： ４．０ｍｌの組織懸濁液のアリコートを１００μｌの試験溶液と１０ ０μｌの³Ｈ−５−ＨＴ（１ｎＭ、最終濃度）とに加え、混合し、３７℃におい て３０分間インキュベートする。シタロプラム(citalopram)(１μＭ、最終濃度) を用いて、非特異的吸収量を測定する。インキュベーション後に、これらのサン プルをＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に吸引下で直接注入す る。次に、フィルターを５ｍｌの氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液によって ３回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレーション計数に よって測定する。総吸収量と非特異的吸収量との間の差として特異的吸収量を算 出する。 特異的結合の２５％〜７５％阻害がＩＣ₅₀の算出の前に得られなければならな い。 試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃 度（μＭ））として記載する。 本発明の選択した化合物を試験することによって得られた試験結果は下記表か ら明らかになる。 上記結果は、試験した化合物がドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニン のシナプトソーム中への再吸収を効果的に阻害することを示す。 薬剤組成物 治療に用いるために、本発明の化合物を未加工化学物質(raw chemical)として 投与することが可能であるが、有効成分を薬剤製剤として提供することが好まし い。 したがって、本発明はさらに、本発明の化合物又はその製薬的に受容される塩 若しくは誘導体をそのための１種以上の製薬的に受容されるキャリヤー及び任意 の他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む薬剤製剤を提供する。キャリヤー （単数又は複数種類）は、製剤の他の成分と適合性でありかつそのレシピエント に有害でないという意味で、“受容される(acceptable)”ものでなければならな い。 薬剤製剤は経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所（頬及び舌下を包含する）投 与、膣投与若しくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した 製剤、又は吸入若しくは通気法(insufflation)による投与に適した形態の製剤を 包含する。 したがって、本発明の化合物を慣用的なアジュバント、キャリヤー又は希釈剤 と共に薬剤組成物及びその単位投与量(unit dosage)の形態にすることができ、 このような形態で、全て経口用の例えば錠剤若しくは充填カプセル剤のような固 体として、又は例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤若しくはこれ らを充填したカプセル剤のような液体として；又は直腸投与用の座薬として；又 は非経口（皮下を包含する）用の滅菌注射可能溶液として用いることができる。 このような薬剤組成物とその単位投与形は慣用的な割合で慣用的な成分を、付加 的な活性化合物若しくは成分(principle)と共に又は付加的な活性化合物若しく は成分なしに、含むことができ、このような単位投与形は用いるべき予定１日投 与量範囲に対応する適当な有効量の有効成分を含有することができる。したがっ て、１錠につき１０ｍｇの有効成分又はより広範囲では０．１〜１００ｍｇの有 効成分を含有する製剤が適当な典型的な単位投与形である。 本発明の化合物は非常に多様な経口投与形及び非経口投与形で投与することが できる。下記投与形が有効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の製薬 的に受容される塩を含むことができることは、当業者に明らかであろう。 本発明の化合物から薬剤組成物を製造するために、製薬的に受容されるキャリ ヤーは固体又は液体のいずれであることもできる。固体形製剤は散剤(powder)、 錠剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座薬及び飛散性(dispersible)顆粒を包含 する。固体キャリヤーは希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、 結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤(encapsulating material)としても作 用することができる１種以上の物質であることができる。 散剤では、キャリヤーは微粉状有効成分との混合物状態である微粉状固体であ る。 錠剤では、有効成分を必要な結合能力を有するキャリヤーと適当な割合で混合 して、所望の形状とサイズに圧縮成形する。 散剤及び錠剤は好ましくは５乃至１０％から約７０％までの活性化合物を含有 する。適当なキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル ク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント (tragacanth)、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低 融点ワックス(low melting wax)、カカオ脂等である。“調合剤(preparation)” なる用語は、キャリヤーを含む又は含まない有効成分がキャリヤーによって囲ま れ、したがってキャリヤーが有効成分と結合するカプセル剤を形成する、有効成 分とキャリヤーとしての封入剤との製剤を包含する意味である。同様に、カシェ 剤と薬用ドロップ(lozenge)も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル、カ シェ剤及び薬用ドロップは経口投与に適した固体形として用いられることができ る。 座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のよ うな低融点ワックスを最初に溶融し、その中に、撹拌によるように、有効成分を 均質に分散させる。次に、溶融した均質混合物を好都合な大きさの型に注入し、 冷却させることによって凝固させる。 膣投与に適した製剤は、有効成分の他に適当であることが技術上知られたよう なキャリヤーを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、 フォーム又はスプレイとして供給することができる。 液体形調合剤は溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水溶液又は水−プロピ レングリコール溶液を包含する。例えば、非経口注射用液体調合剤は水性ポリエ チレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。 したがって、本発明による化合物は非経口投与（例えばボラス注入又は連続注 入のような注入による）用に製剤化することができ、アンプル、予め充填済み注 射器、小容積注入物(small volume infusion)中の単位投与形として、又は保存 剤を添加した多数回分容器に入れて与えることができる。組成物は油性若しくは 水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形状をとることができ 、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化用剤(formulatoryag ent)を含有することができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱物質を含有し ない滅菌水のような適当なビヒクルによって構成するために、溶液からの滅菌固 体の無菌単離又は凍結乾燥によって得られる粉末形であることができる。 経口用に適した水溶液は、有効成分を水中に溶解し、適当な着色剤、フレーバ ー、安定剤及び増粘剤を必要に応じて加えることによって製造することができる 。 経口用に適した水性懸濁液は、微粉状有効成分を例えば天然若しくは合成ガム 、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の 周知の懸濁化剤のような粘稠な物質と共に水中に分散させることによって製造す ることができる。 使用直前に経口投与用の液体形調合剤に変換するように意図された固体形調合 剤も包含される。このような液体形は溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する 。これらの調合剤は有効成分の他に、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人 工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。 表皮に局所投与するために、本発明による化合物は軟膏、クリーム若しくはロ ーションとして、又は経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏とクリー ムは例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤によ って製剤化することができる。ローションは水性又は油性基剤によって製剤化す ることができ、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又 は着色剤をも含有する。 口腔への局所投与に適した製剤はフレーバー入り(flavoured)基剤、通常はス クロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含む薬用ドロップ；有 効成分を例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのよう な不活性基剤中に含むトローチ(pastille)；並びに有効成分を適当な液体キャリ ヤー中に含むマウスウォッシュ(mouthwash)を包含する。 溶液又は懸濁液は鼻腔に例えばドロッパー(dropper)、ピペット又はスプレイ によるような慣用的手段によって直接投与される。製剤は１回分形又は多数回分 形で供給することができる。ドロッパー又はピペットによる後者の場合には、適 当な所定量の溶液又は懸濁液を患者が投与することによって、これを達成するこ とができる。スプレイの場合には、例えば、計量アトマイジング・スプレイポン プを用いて、これを達成することができる。 呼吸管への投与は、有効成分が加圧パックに例えばクロロフルオロカーボン（ ＣＦＣ）（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しく はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又は他の適当なガスのような、 適当な噴射剤と共に入れられて供給されるエアロゾル製剤を用いて達成すること もできる。エアロゾルは便宜的に例えばレシチンのような界面活性剤も含有する ことができる。薬物の投与量は計量弁(metered valve)を備えることによって調 節することができる。 或いは、有効成分を乾燥粉末として、例えばラクトース、澱粉、澱粉誘導体、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ）のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスとして供給することができ る。粉末キャリヤーが鼻腔内でゲルを形成すると好都合である。粉末組成物を例 えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ又はブリスターパックに入れて単 位投与形で供給することができ、これらから粉末が吸入器によって投与されるこ とができる。 鼻腔内用製剤を含めて、呼吸管への投与を意図された製剤では、コンパウンド (compound)は一般に例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒度を有する。こ のような粒度は技術上公知の手段によって、例えば超微粉砕(micronization)に よって得ることができる。 必要な場合には、有効成分を持続放出するために適した製剤を用いることがで きる。 薬剤調合剤は単位投与形であることが好ましい。このような形態では、調合剤 は適当量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形はパッケー ジされた調合剤であることができ、パッケージは個別量の調合剤、例えばパケッ ト化錠剤(packeted tablets)、カプセル、及びバイアル若しくはアンプル中の粉 末を含有する。また、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤若しくは薬用ドロ ップ自体であることができる、又は単位投与形はパッケージされた形での適当な 数のこれらのいずれかであることができる。 経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤と静脈内投与用の液体が好ましい組成物 である。 治療方法 本発明の化合物は、それらの好ましくない副作用が軽度であると共に、それら がセロトニン、ノルアドレナリン及びドーパミン吸収阻害活性を有する理由から 、うつ病と関連障害の治療のために極めて有効である。これらの性質は本発明の 化 合物を強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不 安及び摂食障害並びに、本発明の化合物のセロトニン、ノルアドレナリン及びド ーパミン吸収阻害活性に感受性の他の障害の治療にも極めて有用なものにしてい る。したがって、本発明の化合物はドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニ ンの吸収阻害活性に関連した又は反応する適応症の治療、軽減又は除去を必要と する、ヒトを包含する生存動物体に投与されることができる。 適当な投与量範囲は、正確な投与形式、投与される形態、投与の目的である適 応症、関与する対象と関与する対象の体重、さらに、担当の医師及び獣医の好み (preference)と経験に通常のように依存して、０．１〜５００ｍｇ／日、特に１ ０〜７０ｍｇ／日であり、１日に１回又は２回投与される。 下記実施例は本発明をさらに説明する、しかし、これらの実施例を限定と解釈 すべきではない。 実施例１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｂ）： （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチ ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル （１ｂ）（１７．９ｇ）を１００ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタン中に溶解し 、１−クロロエチル クロロホルメート（７．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を ３時間還流させ、次に、油状物になるまで蒸発させた。この油状物をメタノール 中に溶解し、この溶液を１４時間還流させ、油状物になるまで蒸発させた。この 油状物を水中に溶解し、濃アンモニア（水溶液(aq)）をｐＨ＝１０になるまで加 え、水相をエーテルによって抽出し、このエーテルを硫酸マグネシウムによって 乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。収量１８．７ｇ（１０７％）。 実施例２ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−（２− エトキシカルボニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２− カルボン酸エチルエステル（３ｂ）： （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸エチルエステル（２ｂ）（８ ．３ｇ）をジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中に溶解し、水酸化カリウム（５ ．６ｇ）とエチル ３−ブロモプロピオネート（３．８ｍｌ）とを加えた。この 反応混合物を室温において一晩撹拌し、２００ｍｌの水中に注入し、この溶液を エーテルによって洗浄し、このエーテルを硫酸マグネシウムによって乾燥させ、 油状物になるまで蒸発させた。収量８．５ｇ（８０％）、ＭＳ ｍ／ｚ ４２７ ＋４２９。 実施例３ （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン（４）： （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−（エ トキシカルボニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カ ルボン酸エチルエステル（３ｂ）（８．５ｇ）を乾燥トルエン中に溶解し、水素 化ナトリウム（０．５ｇ）（油中６０％分散液）を加えた。この反応混合物を１ ／２時間還流させ、油状物になるまで蒸発させ、これを１０Ｍ ＨＣｌ（水溶液 ）中に溶解し、この溶液を１６時間還流させてから、室温に冷却し、１２Ｍ Ｎ ａＯＨ（水溶液）をｐＨ＝１２になるまで加えた。この溶液をエーテルによって 洗浄し、このエーテルを硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで 蒸発させた。収量１．９ｇ（３１％）、ＧＣ／ＭＳ ９６％純度 Ｍ＝３０９＋ ３１１。 実施例４ （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン Ｏ−メチル−オキシ ム（５）： （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザ トリシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン（４）（１．４ｇ） をメタノール中に溶解し、メトキシルアミンヒドロクロリド（０．６ｇ）と炭酸 カリウム（１．４ｇ）とを加えた。この懸濁液を室温において１６時間撹拌して から、油状物になるまで蒸発させ、これを１Ｍ ＨＣｌ中に溶解して、エーテル によって洗浄した。水相に１２Ｍ ＮａＯＨをｐＨ＝１２になるまで加え、エー テルによって抽出した。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状物に なるまで蒸発させた。収量０．２ｇ ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８（Ｍ⁺，８０）、３ ４０（Ｍ⁺＋２，５１）、３４２（Ｍ⁺＋４，８）。 実施例５ （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オール（６）： （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザ トリシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン（４）（０．５ｇ） をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０．２ｇ）を加 えた。この反応混合物を室温において２時間撹拌してから、水（０．５ｍｌ）を 加え、油状物になるまで蒸発させた。この油状物に酢酸エチル（１０ｍｌ）と１ Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（１０ｍｌ）とを加え、有機相を硫酸マグネシウ ムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物をシリカゲル上 でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン／メタノ ール／２５％アンモニア（水溶液）（８９／１０／１ｖ／ｖ）によって溶出した 。生成物画分を蒸発させて、泡状物を得た。収量２００ｍｇ（４０％）．ＭＳ（ Ｅｌ＋）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ⁺，１００）、３１３（Ｍ⁺＋２，６８）、３１５ （Ｍ⁺＋４，１２）。 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ，１１Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８ −アザトリシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オール（６ａ）： 標題化合物を（６）と同様に製造したが、シリカゲル上でのクロマトグラフィ ー（ジクロロメタン／アセトン／メチルアルコール（４／１／１））によって精 製した。白色結晶として収率０．２ｇ（１８％）、ＭＰ １８５．６〜１８６． ９℃。 実施例６ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−（エト キシカルボニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カル ボン酸メチルエステル（７）： 乾燥１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ） −３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２ ．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１ａ）（１９．４ｇ）に１− クロロエチルクロロホルメート（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還 流させてから、室温に４８時間放置し、次に、油状物になるまで蒸発させた。こ の油状物をメタノール（１２５ｍｌ）中に溶解し、４５分間還流させてから、油 状物になるまで蒸発させた。この油状物を水中に溶解し、濃アンモニア（水溶液 ）をｐＨ＝１０になるまで加え、水相をエーテルによって抽出し、有機相を硫酸 マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物を無 水エタノール（１８０ｍｌ）中に溶解し、エチル ブロモアセテート（７．７ｍ ｌ）と炭酸カリウム（１０．２ｇ）とを加えた。この反応混合物を２時間還流さ せてから、室温において一晩撹拌し、油状物になるまで蒸発させた。この油状物 に水（０．５リットル）を加え、エーテル（２ｘ３００ｍｌ）によって抽出し、 一緒にしたエーテル相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで 蒸発させた。この油状物をシリカゲル６０（４００ｇ）上でのフラッシュクロマ トグラフィーによって精製して、酢酸エチルと石油エーテル（１：１）によって 溶出し、生成物画分を油状物になるまで蒸発させた。収量１０ｇ（４２％） Ｍ Ｓ（Ｅｌ＋）：ｍ／ｚ ３９９（Ｍ⁺，１２）、４０１（Ｍ⁺＋２，７）、４０３ （Ｍ⁺＋４，２）。 実施例７ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン（８）： キシレン（２００ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジ クロロフェニル）−８−（エトキシカルボニルメチル）−８−アザビシクロ［３ ． ２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（７）（２２．４ｇ）にエタ ノール（６３ｍｌ）中の１Ｍナトリウムエトキシドを加えた。この溶液を温度が １３８℃に達するまで蒸留して、このときに９０分間還流させた。この反応混合 物に水（５０ｍｌ）と濃塩酸（１５ｍｌ）とを加え、１６時間還流させた。この 反応混合物に水（２００ｍｌ）を加え、水との共沸蒸留によってキシレンを除去 し、溶液量を維持するために時々水を加えた。残渣に水を加えて、０．５リット ルの総量にして、濃アンモニア（水溶液）をｐＨ＝１０になるまで加え、生成物 を沈殿させた、濾過後に、沈殿をエーテル（５０ｍｌ）によって洗浄した。収量 １３ｇ（７８％）．ＭＰ１７６〜１８２℃。 実施例８ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム（９ ）： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン（８）（０．２９ｇ）とメ トキシルアミンヒドロクロリド（０．０９ｇ）とを無水エタノール（５０ｍｌ） 中に溶解した。この反応混合物を４時間還流させてから、油状物になるまで蒸発 させた。この油状物を水（５０ｍｌ）中に懸濁させ、濃アンモニア（水溶液）を ｐＨ＝１０になるまで加え、次にエーテルによって抽出した。エーテル相を硫酸 マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。残渣を無水エタ ノール中に溶解し、次に、無水エタノール（１．９ｍｌ）中の０．４Ｍフマル酸 を加え、この溶液を蒸発させて、泡状物を得た。収量０．２９ｇ（６６％）、Ｍ Ｐ １４３〜１４６℃。 実施例９ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−８−（エトキシカ ルボニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸 メチルエステル（１１）： （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｃ ）（２３ｇ）を乾燥１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に溶解して、１− クロロエチルクロロホルメート（１２ｇ）を加えた。この反応混合物を４．５時 間還流させてから、油状物になるまで蒸発させた。この残渣をメタノール（１０ ０ｍｌ）中に溶解して、１時間還流させた。この反応混合物を油状物になるまで 蒸発させ、これを水中に溶解して、２５％アンモニア（水溶液）をｐＨ＝１０に なるまで加え、この溶液をエーテルによって抽出し、このエーテルを水によって 洗浄して、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた、 この油状物は室温において放置すると結晶化した。この固体を無水エタノール（ ２００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１５ｇ）とエチル ３−ブロモプロピ オネート（１２ｍｌ）とを加え、この反応混合物を３時間還流させてから、油状 物になるまで蒸発させ、これにエーテルと水とを加えた。エーテル相を水によっ て洗滌し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。 この油状物をシリカゲル（３００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによ って精製して、酢酸エチルによって溶出した。生成物画分を油状物になるまで蒸 発させた。収量２４ｇ（８０％）、ＭＳ（Ｅｌ＋）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ⁺，５２ ）、３８１（Ｍ⁺＋２，１７）、３８３（Ｍ⁺＋４，２）。 実施例１０ （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−８−アザトリシク ロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン（１２）： （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−８−（エトキシ カルボニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン 酸メチルエステル（１０）（３．１５ｇ）を乾燥キシレン（２０ｍｌ）中に溶解 し、水素化ナトリウム（０．３５ｇ、油中６０％分散液）を加え、この反応混合 物を４時間還流させてから、室温に冷却して、粉砕氷と４Ｎ塩酸（１５ｍｌ）と を加えた。次に、氷を溶融し、相を分離させ、水相をエーテル（２ｘ５０ｍｌ） によって洗浄し、濃アンモニア（水溶液）をｐＨ＝１０になるまで加えて、ジク ロロメタンによって抽出した。有機相をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシ ウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物に濃塩酸（２ ０ｍｌ）とエタノール（９６％）とを、全てが溶解するまで加え、この反応混合 物を１６時間還流させ、反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷を加え、濃アンモニ ア（水溶液）をｐＨ＝１０になるまで加え、次にジクロロメタンによって抽出し て、有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、油状物になるまで蒸発させ、 これをエタノール（９６％）から結晶化した。収量０．２４ｇ（１１％）、ＭＰ １５６．５〜１５７．７℃。 実施例１１ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール（１３）： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン（８）（１ｇ）をメタノー ル中に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０．２６ｇ）を加えた。この反応混合物 を室温において３０分間撹拌してから、水（０．５ｍｌ）を加え、蒸発乾固させ た。この残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（ ５０ｍｌ）とを加え、有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて 、泡状物を得た。収量０．６７ｇ（６６％）、ＭＰ ２０３〜２０５℃。 フマル酸塩： 標題化合物（７．ｇｂ，２５．５ｍｍｏｌ）をメチルアルコー ル中に溶解して、メチルアルコール中のフマル酸（３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え 、溶液が透明になるまで、還流加熱して、この溶液を氷／水浴上で冷却すると、 標題化合物のフマル酸塩が沈殿した、結晶を無水エチルアルコール（１５０ｍｌ ）と水（４６ｍｌ）から再結晶した。収量５．４２ｇ、ＭＰ ２５０．５〜２５ １℃。 実施例１２ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アセテートフマル酸塩（１４ ）： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール（１３）（１ｇ，３．３ ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（５ｍｌ）を加え、この反応 混合物を９０分間還流加熱してから、室温に冷却し、２５％アンモニア水溶液を ｐＨ＝９．５になるまで加え、水相をジエチルエーテルによって抽出した。エ ーテル相を油状物になるまで濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー した（ジクロロメタン／アセトン／メチルアルコール，４／１／１）。生成物画 分を油状物になるまで濃縮し、この油状物をジエチルエーテル／メチルアルコー ル中に溶解し、メチルアルコール中のフマル酸（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ） の溶液を加えると、白色結晶が沈殿し、濾過によって生成物を単離した。収量０ ．３６ｇ（２４％）、ＭＰ ２１４〜２１６℃。 実施例１３ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル メタンスルフェート（１５） ： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール（１３）（１ｇ，３．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、メタンスルホニルクロ リド（０．３ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６ｍｌ，１２ｍ ｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温において１時間撹拌 してから、油状物になるまで濃縮した。この油状物に４Ｍ ＮａＯＨとジクロロ メタンとを加え、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、泡状物を 得た。収量０．６１ｇ（４８％）、ＭＰ １３９〜１４１℃。 実施例１４ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン（１６）： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール（１３）（１．３ｇ，４ ．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解し、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５４ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合 物を窒素雰囲気下、室温において４５分間撹拌してから、−７０℃に冷却し、ジ メチルスルフェート（４．３ｍｌ，無水テトラヒドロフラン中１Ｍ，４．３ｍｍ ｏｌ）を、温度が−６５℃を越えないような速度で加え、反応混合物をこの温度 において１時間撹拌してから、室温にまで温度上昇させ、水（５０ｍｌ）を加え 、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。有機相を乾燥させ（硫 酸ナトリウム）、油状物になるまで濃縮した、この油状物は室温において放置す ると結晶化した。収量０．３２ｇ（２４％）、ＭＰ １１９．２〜１２０．３℃ 。 実施例１５ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−エトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカンフマル酸塩（１７）： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール（１３）（２ｇ，６．７ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解し、カリウムｔｅｒ ｔ−ブトキシドを加え、窒素雰囲気下、室温において１時間撹拌してから、−７ ０℃に冷却し、ジエチルスルフェートを、温度が−６５℃を越えないような速度 で加え、反応混合物をこの温度において２時間撹拌してから、室温にまで温度上 昇させ、水（５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）によ って抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、油状物になるまで濃縮し た。この油状物をメチルアルコール中に溶解して、メチルアルコール中のフマル 酸（０．６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えると、生成物が沈殿した。白色結晶とし て収量２ｇ（６７％）、ＭＰ １６４．１〜１６５．９℃。 実施例１６ エチル ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メト キシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］アセテー ト（１８）： メチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−８−アザビシク ロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（１０）（０．８８ｇ，０． ３１ｍｏｌ）を無水エチルアルコール（約６００ｍｌ）中に溶解し、これに炭酸 カリウム（５５．２ｇ，０．４ｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（６６．３ｇ ，０．４ｍｏｌ）とを加え、反応混合物を２時間還流加熱してから、油状物にな るまで濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーし（酢酸エチル）、生 成物画分を油状物になるまで濃縮した。収量９８ｇ（８７％）。 実施例１７ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オンフマル酸塩（１９）： エチル ２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メ トキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］アセテ ート（１８）（４２．８ｇ，０．１２ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）中に溶 解し、この溶液を還流加熱し、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップを用いて、もはや 水が残らないまで、溶媒を回収し、溶液を室温に冷却し、ナトリウムメトキシド （６５ｍｌ，メチルアルコール中２．１Ｍ溶液，０．１４ｍｏｌ）を加え、温度 が１００℃に達するまで、この反応混合物を蒸留して、室温に一晩放置し、濃縮 し、残渣にエチルアルコール（１００ｍｌ）を加え、油状物になるまで濃縮し、 残渣に４Ｍ塩酸（３５ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）を加え、２時間還流加熱し、反応 混合物を室温に冷却して、２５％アンモニア水溶液をｐＨ＝１０になるまで加え ると、白色化合物が沈殿し、これを濾過によって単離し、この固体をトルエン（ ２００ｍｌ）から再結晶した。白色結晶として収量１６ｇ（５２％）。この結晶 の一部（０．７８ｇ，３ｍｍｏｌ）を無水エチルアルコール（２５ｍｌ）中に溶 解し、フマル酸（０．４５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）と無水エチルアルコール（５ｍ ｌ）とを加えて、混合物を全てが溶解するまで加熱してから、５℃に冷却すると 、生成物が沈殿し、これを濾過によって単離した。ベージュ色結晶として収量０ ．９９ｇ（遊離塩基から８８％）、ＭＰ ２０５〜２０６℃。 実施例１８ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オールフマル酸塩（２０）： 標題化合物の遊離塩基を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４，３−ジクロ ロフェニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール と同様に製造した。フマル酸塩はエチルアルコール（１０ｍｌ，９６％）中に溶 解した遊離塩基（０．７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と、これに加えた、エチルアルコ ール（１５ｍｌ，９６％）中のフマル酸（０．３５ｇ，３ｍｍｏｌ）とから製造 され、標題化合物が沈殿し、これを濾過によって単離した。白色結晶として収 量０．９ｇ（８０％）、ＭＰ ２３０〜２３１℃。 実施例１９ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−５−エトキシ−７ −アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン（２１）： 標題化合物を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル ）−５−エトキシ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカンと同様に 製造した。収量０．３１ｇ（３６％）、ＭＰ ７２〜７４℃。 実施例２０ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ベンジル−オキシム（ ２２）： 標題化合物を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル ）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル −オキシム（９）と同様に製造した。収量０．５１ｇ（２５％）、ＭＰ １２５ ．３〜１２６．４℃。 実施例２１ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−アリル−オキシムフマ ル酸塩（２３）： 標題化合物の遊離塩基を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロ ロフェニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム（９）と同様に製造し、標題化合物の遊離塩基（１ｇ，２ ．８ｍｍｏｌ）をエチルアルコール中に溶解し、フマル酸（０．３５ｇ，３ｍｍ ｏｌ）を加え、この混合物を濃縮して、泡状物を得た。収量０．９８ｇ（４２％ ）、ＭＰ ４５〜５２℃。 実施例２２ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム（２４）： 標題化合物を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル ）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル −オキシム（９）と同様に製造した。淡褐色結晶として収量０．５ｇ（３２％） 、ＭＰ １４３．９〜１４４．７℃。 実施例２３ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オ キシムフマル酸塩（２５）： 標題化合物の遊離塩基を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロ ロフェニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム（９）と同様に製造した。淡灰色結晶としてのフマル酸塩 の収量０．５１ｇ（２１％）、ＭＰ ２３４〜２３６℃。 実施例２４ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−エチル−オキシムフマ ル酸塩（２６）： 遊離塩基を（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル） −７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル− オキシム（９）と同様に製造した。この遊離塩基（０．７７ｇ，２．３ｍｍｏｌ ）をメチルアルコール中に溶解し、フマル酸（０．２９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を 加え、この混合物を乾固するまで濃縮した。淡ベージュ色固体としての収量０． ５２ｇ（２３％）、ＭＰ ６２〜６９℃。 実施例２５ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−５−アリルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェ ニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカンフマル酸塩（２７） ： 無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３− （３，４−ジクロロフェニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デ カン−５−オール（１３）（２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）に、カリウム ｔｅｒｔ− ブトキシド（２．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温において９ ０分間撹拌してから、−７０℃に冷却し、この混合物に、温度を−６５℃未満に 維持しながら、臭化アリル（０．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物 をこの温度において２時間撹拌してから、室温にまで温度上昇させ、水（５０ｍ ｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）によって抽出し 、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、油状物になるまで濃縮し、この油状 物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶解して、メチルアルコール中のフマル 酸（０．４９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油状物になるまで濃縮し、 この油状物をジエチルエーテル中で磨砕すると、標題化合物が沈殿し、これを濾 過によって単離した。白色結晶として収量１．７７ｇ（５８％）、ＭＰ １５０ ．５〜１５２．２℃。 実施例２６ エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル） −７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イリデン］アセテート フマル酸塩（２８）： 窒素雰囲気下において無水トルエン中水素化ナトリウム（０．５ｇの鉱油中６ ０％分散液、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチル ホスホノアセテート（２ ．５１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温において３０分間撹 拌してから、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル） −７−アザトリシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン（８）（３．３ ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮し、残 渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーして（ジクロロメタン／メチルアルコー ル／アセトン、４／１／１）、生成物画分を油状物になるまで濃縮した、収量１ ．２２ｇ（３０％）。この油状物の一部（０．３６ｇ，１ｍｍｏｌ）をジエチル エーテル中に溶解し、メチルアルコール中のフマル酸（０．１３ｇ，１．１ｍｍ ｏｌ）を加え、混合物を油状物になるまで濃縮し、この油状物をジエチルエーテ ルと共に撹拌すると、標題化合物が沈殿した。白色結晶として収量０．３７ｇ（ 遊離塩基から７７％）。ＭＰ １５８〜１５９℃。 実施例２７ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム塩酸塩（２９）： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシ クロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン（１９）（４ｇ，１５．３ｍｍｏ ｌ）を無水エタノール（４０ｍｌ）中に溶解して、ヒドロキシルアミンヒドロク ロリド（１．３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０分間還流 加熱し、さらにヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ ）を加え、２時間還流加熱し、この反応混合物を氷／水浴上で撹拌する と、標題化合物が沈殿し、これを濾過によって単離した、収量３．９３ｇ（８２ ％）、この固体の一部（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（約２５ｍ ｌ）と水（約５ｍｌ）から結晶化した。収量０．６ｇ（結晶化に関して６０％） 、ＭＰ ２８４〜２８５℃。 実施例２８ Ｎ１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル］アセトアミド（３０）： （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシ クロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム塩酸塩（２９）（３． １３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３００ｍｌ）中に溶解して、若干 量(some)のラネーニッケル（水中５０％スラリー）を加え、この反応混合物を水 素雰囲気下において４０時間撹拌し（水素、０．６２リットル、２６ｍｍｏｌの 使用）、反応混合物を何らかのＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ Ｕ．Ｓ．Λ． 型に通して濾過して、濾液を乾固するまで濃縮し、残渣に水（１５０ｍｌ）と２ ５％アンモニア水溶液とをｐＨ＝１０になるまで加え、水相をジエチルエーテル （３ｘ１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）とによって抽出し、有機抽 出物を一緒にして、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、乾固するまで濃縮し、残渣 を水（２０ｍｌ）と塩酸（５ｍｌ，４Ｍ，２０ｍｍｏｌ）とに溶解し、氷／水浴 上で撹拌し、無水酢酸（８．６ｇ，８５ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（８ｇ，９ ８ｍｍｏｌ）とを加え、反応混合物を氷／水浴上で２時間撹拌し、反応混合物を 濾過して、濾液に２５％アンモニア水溶液をｐＨ＝１０になるまで加えると、固 体が沈殿し、これを濾過によって単離して、沈殿をシリカゲル上でクロマトグラ フィーした（ジクロロメタン／メチルアルコール／アセトン、４／１／１）、生 成物画分は室温において放置すると結晶化した。収量０．５４ｇ（１８％）、Ｍ Ｐ １２２〜１２３．５℃。 実施例２９ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イルアミンフマル酸塩（３１）： ホウ水素化ナトリウム（０．８１ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ フラン（４０ｍｌ）中に懸濁させ、窒素雰囲気下で撹拌して、無水テトラヒドロ フラン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２．４５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を１ ０分間の期間にわたって滴加し、室温において２０分間撹拌し、この反応混合物 に無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（ ３，４−ジクロロフェニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカ ン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム（９）（１．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を２ ０分間の期間にわたって添加してから、室温において３０分間撹拌し、次に２時 間還流加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、１時 間撹拌してから、唯一の溶媒が水になるまで、濃縮して、ジクロロメタン（５０ ｍｌ）によって抽出して、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、泡状物にな るまで濃縮した、収量１．２２ｇ（９５％）、この泡状物の一部（０．５ｇ，１ ．７ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（１０ｍｌ）中に溶解して、これにフマル酸 （０．２０５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を泡状物になるまで濃縮し 、この泡状物をジエチルエーテルと共に撹拌し、濾過して、生成物をフィルター 上で乾燥させた。収量０．３５ｇ（２０％）、ＭＰ ２０８〜２１１℃。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年８月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １．式： ［式中、 ＸとＹは一緒に−Ｏ、＝Ｓ、−ＮＯＲ²、＝ＣＲ³Ｒ⁴、−Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＲ⁷ Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_m−若しくは−Ｗ’−（ＣＨ₂）_p−Ｗ”−を形成するか、又は ＸとＹの一方は水素であり、他方は−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵若しくは −ＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｚは水素、−ＣＯＯＲ⁹であり； Ｒ³とＲ⁴は独立的に水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキ ル、又は−（ＣＨ₂）_q−ＣＯＯＲ²であり； Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル、−Ｃ Ｏ−アルキル若しくは−ＳＯ₂−アルキルであり； Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであり； Ｒ⁹はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであ り； 前記アリール基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ及びニトロから成る群から選択される置換基によって１回以上 置換されることができ； Ｗ’とＷ”はそれぞれ独立的にＯ又はＳである； ｎは１、２、３又は４であり； ｍは２、３、４又は５であり； ｐは１、２、３、４又は５であり； ｑは０、１、２、３又は４である］ で示される化合物、又はそのエナンチオマーのいずれか、又はそれらの任意の混 合物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩、又はそれらのＮ−オキシド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ニールセン，エルゼベト，オステルガール ド デンマーク国 デイケイ−1363 コペンハ ーゲン ケイ，ベンデルスガーデ 22, ４．テイブイ. (72)発明者 ダール，ブヤルネ，ウーゴ デンマーク国 デイケイ−3450 アレロ ド，ラディルバエンゲト 46 (72)発明者 イエンセン，レイフ，ヘルト デンマーク国 デイケイ−1573 コペンハ ーゲン ブイ，プッガルドスガデ ６, ４．テイエイチ.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 ＸとＹは一緒に＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ²、＝ＣＲ³Ｒ⁴、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＲ⁷ Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_m−若しくは−Ｗ’−（ＣＨ₂）_p−Ｗ”−を形成するか、又は ＸとＹの一方は水素であり、他方は−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵若しくは −ＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｚは水素、−ＣＯＯＲ⁹であり； Ｒ³とＲ⁴は独立的に水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキ ル、又は−（ＣＨ₂）_q−ＣＯＯＲ²であり； Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル、−Ｃ Ｏ−アルキル若しくは−ＳＯ₂−アルキルであり； Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであり； Ｒ⁹はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり； Ｒ¹はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルであ り； 前記アリール基はハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びニトロから成る 群から選択される置換基によって１回以上置換されることができ； Ｗ’とＷ”はそれぞれ独立的にＯ又はＳである； ｎは１、２、３又は４であり； ｍは２、３、４又は５であり； ｐは１、２、３、４又は５であり； ｑは０、１、２、３又は４である］ で示される化合物、又はそのエナンチオマーのいずれか、又はそれらの任意の混 合物、又はそれらの製薬的に受容される付加塩、又はそれらのＮ−オキシド。 ２．下記化合物： （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−８−アザトリシク ロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アセテート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル メタンスルフェート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−エトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−５−エトキシ−７ −アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ベンジル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−アリル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オ キシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−エチル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−５−アリルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェ ニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル） −７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イリデン］アセテート 、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 Ｎ１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル］アセトアミド、若しくは （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アミン 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である、請求項１記載の化合物。 ３．少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は希釈剤と共に、請求 項１又は２に記載の化合物の有効量を含む薬剤組成物。 ４．中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、 ヒトを包含する生存動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための 請求項１記載の化合物の使用。 ５．中枢神経系におけるセロトニン再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する 生存動物体における障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための請求項１記載の 化合物の使用。 ６．うつ病と関連疾患、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害 、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害 の治療用薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 ７．用いる化合物が、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザト リシクロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−メチル−オキシム、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−８−アザトリシク ロ［５．４．０．０⁴，⁸］ウンデカン−１１−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アセテート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル メタンスルフェート、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−エトキ シ−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オール、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−５−エトキシ−７ −アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ベンジル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−アリル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−オ キシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン Ｏ−エチル−オキシム、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−５−アリルオキシ−３−（３，４−ジクロロフェ ニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン、 エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル） −７−アザトリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イリデン］アセテート 、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザトリシク ロ［５．３．０．０⁴，⁸］デカン−５−オン オキシム、 Ｎ１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−７−アザ トリシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル］アセトアミド、若しくは （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザト リシクロ［５．３．０．０⁴，⁸］デク−５−イル アミン 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。 ８．モノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存 動物体の障害又は疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このような、ヒ トを包含する生存動物体に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与する工程を 含む方法。 ９．セロトニンの再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物体の障害 又は疾患の治療方法であって、治療を必要とする、このような、ヒトを包含する 生存動物体に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。 10．うつ病と関連疾患、例えば偽痴呆若しくはＧａｎｓｅｒ症候群、強迫障害 、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害 を治療する、請求項８又は９に記載の方法。 11．請求項１記載の化合物の製造方法であって、 式： ［式中、ｎとＲ¹は請求項１で定義した通りである］ で示される化合物を閉環することによって、 式： ［式中、ｎとＲ¹は請求項１で定義した通りである］ で示される融合トロパン環を形成し、 その後、任意に、得られた化合物を慣用的な方法を用いて本発明の他の化合物に 転化させる及び／又は任意にその製薬的に受容される付加塩を形成することを含 む方法。