JP3462505B2 - ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、それらの製造及び使用 - Google Patents
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、それらの製造及び使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、モノアミン神経伝達物質、即ち、ドーパミ
ン、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤で
ある、新規な８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−
エン誘導体に関する。特に、本発明は、強力なセロトニ
ン再吸収阻害剤であり、それ故、例えばうつ病と関連障
害、強迫障害、パニック障害、記憶欠損（memory defic
it）、注意力欠如機能亢進障害（attention deficit hy
peractivity disorder）、肥満症、不安及び摂食障害の
ような、障害又は疾患の治療に有効である、新規な８−
アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン誘導体に関す
る。
ン、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤で
ある、新規な８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−
エン誘導体に関する。特に、本発明は、強力なセロトニ
ン再吸収阻害剤であり、それ故、例えばうつ病と関連障
害、強迫障害、パニック障害、記憶欠損（memory defic
it）、注意力欠如機能亢進障害（attention deficit hy
peractivity disorder）、肥満症、不安及び摂食障害の
ような、障害又は疾患の治療に有効である、新規な８−
アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン誘導体に関す
る。
発明の背景
モノアミン神経伝達物質（即ち、セロトニン、ドーパ
ミン及びノルアドレナリン）は、シナプス後受容体活性
を刺激するために、シナプス間隙中に放出される。モノ
アミン神経伝達物質の除去（又は活性化）は主としてシ
ナプス前終末中への再吸収機構によって生ずる。この再
吸収の阻害によって、モノアミン神経伝達物質の生理的
活性の強化が生ずる。
ミン及びノルアドレナリン）は、シナプス後受容体活性
を刺激するために、シナプス間隙中に放出される。モノ
アミン神経伝達物質の除去（又は活性化）は主としてシ
ナプス前終末中への再吸収機構によって生ずる。この再
吸収の阻害によって、モノアミン神経伝達物質の生理的
活性の強化が生ずる。
ノルアドレナリンとセロトニンとの再吸収阻害剤は現
在、抗うつ療法に薬剤として用いられている（Desipram
ine、Nortriptyline及びProtriptylineはノルアドレナ
リン再吸収の阻害剤であり、ImipramineとAmitriptylin
eは混合セロトニン再吸収及びノルアドレナリン再吸収
阻害剤である）。
在、抗うつ療法に薬剤として用いられている（Desipram
ine、Nortriptyline及びProtriptylineはノルアドレナ
リン再吸収の阻害剤であり、ImipramineとAmitriptylin
eは混合セロトニン再吸収及びノルアドレナリン再吸収
阻害剤である）。
主要な情動疾患の病態生理学はあまり理解されてい
ず、数種類の神経伝達物質が重大なうつ病の病態生理学
に関係づけられている。しかし、幾つかのラインの前臨
床的及び臨床的証拠が、セロトニン仲介神経伝達の強化
が例えばフルオキセチン、シタロプラム及びParoxetine
のような、抗うつ療法に最も最近及び現在用いられてい
る薬物の治療効果の根拠をなす可能性があることを実証
する。
ず、数種類の神経伝達物質が重大なうつ病の病態生理学
に関係づけられている。しかし、幾つかのラインの前臨
床的及び臨床的証拠が、セロトニン仲介神経伝達の強化
が例えばフルオキセチン、シタロプラム及びParoxetine
のような、抗うつ療法に最も最近及び現在用いられてい
る薬物の治療効果の根拠をなす可能性があることを実証
する。
逆説的なセロトニン再吸収阻害剤は数分間内にセロト
ニン輸送体を阻害するが、それらの完全な抗うつ効果は
３〜４週間の治療後に初めて見られ、このことは再吸収
阻害自体が抗うつ反応の原因ではなく、むしろ他の適応
変化がそれらの治療効果の基礎を成す及び／又はそれら
の治療効果に寄与することを示唆する。抗うつ効果の遅
延した開始は現在用いられているモノアミン再吸収阻害
剤の重大な障害であると考えられる。
ニン輸送体を阻害するが、それらの完全な抗うつ効果は
３〜４週間の治療後に初めて見られ、このことは再吸収
阻害自体が抗うつ反応の原因ではなく、むしろ他の適応
変化がそれらの治療効果の基礎を成す及び／又はそれら
の治療効果に寄与することを示唆する。抗うつ効果の遅
延した開始は現在用いられているモノアミン再吸収阻害
剤の重大な障害であると考えられる。
本発明によって提供する化合物は強力なセロトニン
（５−ヒドロキシ−トリプタミン,5−HT）再吸収阻害剤
である。本発明の化合物はノルアドレナリン及びドーパ
ミン再吸収阻害活性も有するが、本発明の化合物のセロ
トニン再吸収阻害活性は同化合物のドーパミン再吸収阻
害活性よりも強力である。
（５−ヒドロキシ−トリプタミン,5−HT）再吸収阻害剤
である。本発明の化合物はノルアドレナリン及びドーパ
ミン再吸収阻害活性も有するが、本発明の化合物のセロ
トニン再吸収阻害活性は同化合物のドーパミン再吸収阻
害活性よりも強力である。
さらに、強力なドーパミン再吸収阻害活性は好ましく
ない中枢刺激効果の危険性を付随すると現在考えられて
いる。他方では、メソリムビック（mesolimbic）ドーパ
ミン系に対する活性化効果は内因リワード（endogenous
reward）系を強化する機構によって、現在おこなわれ
ている抗うつ治療の共通した（commen）機構を支えると
現在考えられている。それ故、良好に釣り合いのとれた
ドーパミン再吸収阻害活性と組合せて強力なセロトニン
再吸収阻害活性を有する化合物は抗うつ効果の迅速な開
始を有する作用剤を提供することができる。
ない中枢刺激効果の危険性を付随すると現在考えられて
いる。他方では、メソリムビック（mesolimbic）ドーパ
ミン系に対する活性化効果は内因リワード（endogenous
reward）系を強化する機構によって、現在おこなわれ
ている抗うつ治療の共通した（commen）機構を支えると
現在考えられている。それ故、良好に釣り合いのとれた
ドーパミン再吸収阻害活性と組合せて強力なセロトニン
再吸収阻害活性を有する化合物は抗うつ効果の迅速な開
始を有する作用剤を提供することができる。
脳のセロトニン作動性神経系は多様な生理的機能に影
響を及ぼすことが判明しており、本発明の化合物はヒト
を含めた哺乳動物におけるこれらの神経系に関連した多
様な障害、例えば摂食障害、うつ病、強迫障害、パニッ
ク障害、アルコール中毒症、苦しみ（pain）、記憶欠損
及び不安を治療する能力を有すると考えられる。それ
故、本発明は哺乳動物におけるセロトニンの低下した神
経伝達に関連した幾つかの障害の治療方法をも提供す
る。これらの障害には、うつ病と関連障害、例えば、偽
痴呆若しくはGanser症候群、偏頭痛、食欲亢進、肥満、
月経前症候群若しくは後期黄体期症候群、アルコール中
毒症、タバコ中毒症（tobacco abuse）、パニック障
害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老年性痴呆、社会
恐怖症、注意力欠如機能亢進障害、慢性疲労症候群、早
漏、勃起困難、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無
言症又は抜毛癖が包含される。
響を及ぼすことが判明しており、本発明の化合物はヒト
を含めた哺乳動物におけるこれらの神経系に関連した多
様な障害、例えば摂食障害、うつ病、強迫障害、パニッ
ク障害、アルコール中毒症、苦しみ（pain）、記憶欠損
及び不安を治療する能力を有すると考えられる。それ
故、本発明は哺乳動物におけるセロトニンの低下した神
経伝達に関連した幾つかの障害の治療方法をも提供す
る。これらの障害には、うつ病と関連障害、例えば、偽
痴呆若しくはGanser症候群、偏頭痛、食欲亢進、肥満、
月経前症候群若しくは後期黄体期症候群、アルコール中
毒症、タバコ中毒症（tobacco abuse）、パニック障
害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老年性痴呆、社会
恐怖症、注意力欠如機能亢進障害、慢性疲労症候群、早
漏、勃起困難、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無
言症又は抜毛癖が包含される。
発明の目的
モノアミン神経伝達物質再吸収阻害剤である、新規な
８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン誘導体を
提供することが、本発明の目的である。特に、強力なセ
ロトニン再吸収阻害剤を提供することが、本発明の目的
である。
８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン誘導体を
提供することが、本発明の目的である。特に、強力なセ
ロトニン再吸収阻害剤を提供することが、本発明の目的
である。
本発明の他の目的は、モノアミン神経伝達物質再吸収
阻害活性、特に本発明の化合物の強力なセロトニン再吸
収阻害活性に反応する障害又は疾患の治療に有効である
新規な８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン誘
導体を含有する新規な薬剤組成物を提供することであ
る。このような疾患又は障害はうつ病と関連疾患を包含
する。
阻害活性、特に本発明の化合物の強力なセロトニン再吸
収阻害活性に反応する障害又は疾患の治療に有効である
新規な８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン誘
導体を含有する新規な薬剤組成物を提供することであ
る。このような疾患又は障害はうつ病と関連疾患を包含
する。
本発明のさらに他の目的は、ヒトを包含する生存動物
体に１種以上の新規な８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−２−エン誘導体の治療有効量を投与することによっ
て、モノアミン神経伝達物質再吸収、特にセロトニン再
吸収の阻害に反応する疾患又は障害、例えばうつ病と関
連疾患を治療する方法を提供することである。
体に１種以上の新規な８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−２−エン誘導体の治療有効量を投与することによっ
て、モノアミン神経伝達物質再吸収、特にセロトニン再
吸収の阻害に反応する疾患又は障害、例えばうつ病と関
連疾患を治療する方法を提供することである。
他の目的は以下で当業者に明らかになると思われる。
本発明
次に、本発明は特に下記化合物を単独で又は組合せて
含む： 式： で示される化合物又はそのエナンチオマーのいずれか又
はそれらの任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容さ
れる塩； 式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル又は、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒド
ロキシエチルであり； R4は、 ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるフェニル； 3,4−メチレンジオキシフェニル； ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるベンジル； ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるヘテロアリール； ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるナフチルである； （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、又は （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である上記化合物； 少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は
希釈剤と共に上記化合物の治療有効量を含む製薬組成
物； 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収
の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物体における
障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための上記化合物
の使用； 中枢神経系におけるセロトニン再吸収の阻害に反応す
る、ヒトを包含する生存動物体における障害又は疾患の
治療用薬剤を製造するための上記化合物の使用； うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはGanser症候
群、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機
能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害の治療用薬剤を製
造するための上記化合物の使用； 用いる化合物が、 （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、又は （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記使
用； モノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、
ヒトを包含する生存動物体の障害又は疾患の治療方法で
あって、治療を必要とする、このようなヒトを包含する
生存動物体に上記化合物の治療有効量を投与する工程を
含む方法； セロトニンの再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含す
る生存動物体の障害又は疾患の治療方法であって、治療
を必要とする、このようなヒトを包含する生存動物体に
上記化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法； うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはGanser症候
群、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機
能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害を治療する上記方
法；及び 上記化合物の製造方法であって、 式： ［式中、ＲとR4は上述した通りである］ で示される化合物を脱水する工程と、その後に任意にそ
の製薬的に受容される付加塩を形成する工程を含む方
法。
含む： 式： で示される化合物又はそのエナンチオマーのいずれか又
はそれらの任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容さ
れる塩； 式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル又は、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２−ヒド
ロキシエチルであり； R4は、 ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるフェニル； 3,4−メチレンジオキシフェニル； ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるベンジル； ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるヘテロアリール； ハロゲン、CF3、CN、アルコキシ、シクロアルコキ
シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールから
成る群から選択される置換基によって１回以上置換され
うるナフチルである； （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、又は （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である上記化合物； 少なくとも１種の製薬的に受容されるキャリヤー又は
希釈剤と共に上記化合物の治療有効量を含む製薬組成
物； 中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再吸収
の阻害に反応する、ヒトを包含する生存動物体における
障害又は疾患の治療用薬剤を製造するための上記化合物
の使用； 中枢神経系におけるセロトニン再吸収の阻害に反応す
る、ヒトを包含する生存動物体における障害又は疾患の
治療用薬剤を製造するための上記化合物の使用； うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはGanser症候
群、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機
能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害の治療用薬剤を製
造するための上記化合物の使用； 用いる化合物が、 （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、又は （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩である上記使
用； モノアミン神経伝達物質の再吸収の阻害に反応する、
ヒトを包含する生存動物体の障害又は疾患の治療方法で
あって、治療を必要とする、このようなヒトを包含する
生存動物体に上記化合物の治療有効量を投与する工程を
含む方法； セロトニンの再吸収の阻害に反応する、ヒトを包含す
る生存動物体の障害又は疾患の治療方法であって、治療
を必要とする、このようなヒトを包含する生存動物体に
上記化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法； うつ病と関連障害、例えば偽痴呆若しくはGanser症候
群、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力欠如機
能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害を治療する上記方
法；及び 上記化合物の製造方法であって、 式： ［式中、ＲとR4は上述した通りである］ で示される化合物を脱水する工程と、その後に任意にそ
の製薬的に受容される付加塩を形成する工程を含む方
法。
製薬的に受容される付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、
桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グ
リコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、
マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル
酸塩及び酢酸塩のような、無機酸付加塩及び有機酸付加
塩を包含する。このような塩は技術上周知の方法によっ
て形成される。
化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、
桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グ
リコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、
マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル
酸塩及び酢酸塩のような、無機酸付加塩及び有機酸付加
塩を包含する。このような塩は技術上周知の方法によっ
て形成される。
例えば蓚酸のような他の酸は、本来製薬的に受容され
ないが、本発明の化合物及びそれらの製薬的に受容され
る酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に
使用可能である。
ないが、本発明の化合物及びそれらの製薬的に受容され
る酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に
使用可能である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
アルキルは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖を意味し、
非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘ
キシルを包含し；メチル、エチル、プロピル及びイソプ
ロピルが好ましい基である。
非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘ
キシルを包含し；メチル、エチル、プロピル及びイソプ
ロピルが好ましい基である。
シクロアルキルは炭素数３〜７の環状アルキルを意味
し、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
し、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
アルケニルは少なくとも１個の二重結合を包含する炭
素数２〜６の基を意味し、例えば、非限定的に、エテニ
ル、1,2−若しくは2,3−プロペニル、1,2−、2,3−若し
くは3,4−ブテニルを包含する。
素数２〜６の基を意味し、例えば、非限定的に、エテニ
ル、1,2−若しくは2,3−プロペニル、1,2−、2,3−若し
くは3,4−ブテニルを包含する。
アルキニルは少なくとも１個の三重結合を包含する炭
素数２〜６の基を意味し、例えば、非限定的にエチニ
ル、2,3−プロピル、2,3−若しくは3,4−ブチニルを包
含する。
素数２〜６の基を意味し、例えば、非限定的にエチニ
ル、2,3−プロピル、2,3−若しくは3,4−ブチニルを包
含する。
シクロアルキルアルキルは上記シクロアルキルと、上
記アルキルとを意味し、例えばシクロプロピルメチルを
意味する。
記アルキルとを意味し、例えばシクロプロピルメチルを
意味する。
アルコキシはＯ−アルキルであり、アルキルは上記で
定義した通りである。
定義した通りである。
シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルであり、シク
ロアルキルは上記で定義した通りである。
ロアルキルは上記で定義した通りである。
アミノはNH2又はNH−アルキル又はＮ−（アルキル）
２であり、アルキルは上記で定義した通りである。
２であり、アルキルは上記で定義した通りである。
ヘテロアリールは適当には五員又は六員複素環の単環
基である。このようなヘテロアリール基は例えばオキサ
ゾル−２−イル、オキサゾル−４−イル、オキサゾル−
５−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル
−４−イル、イソオキサゾル−５−イル、チアゾル−２
−イル、チアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、イ
ソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イソ
チアゾル−５−イル、1,2,4−オキサジアゾル−３−イ
ル、1,2,4−オキサジアゾル−５−イル、1,2,4−チアジ
アゾル−３−イル、1,2,4−チアジアゾル−５−イル、
1,2,5−オキサジアゾル−３−イル、1,2,5−オキサジア
ゾル−４−イル、1,2,5−チサジアゾル−３−イル、1,
2,5−チアジアゾル−４−イル、２−イミダゾリル、４
−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピロリル、３
−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジルを包含する。
基である。このようなヘテロアリール基は例えばオキサ
ゾル−２−イル、オキサゾル−４−イル、オキサゾル−
５−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル
−４−イル、イソオキサゾル−５−イル、チアゾル−２
−イル、チアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、イ
ソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イソ
チアゾル−５−イル、1,2,4−オキサジアゾル−３−イ
ル、1,2,4−オキサジアゾル−５−イル、1,2,4−チアジ
アゾル−３−イル、1,2,4−チアジアゾル−５−イル、
1,2,5−オキサジアゾル−３−イル、1,2,5−オキサジア
ゾル−４−イル、1,2,5−チサジアゾル−３−イル、1,
2,5−チアジアゾル−４−イル、２−イミダゾリル、４
−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピロリル、３
−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジルを包含する。
アリールは例えばフェニル又はナフチルのような芳香
族炭化水素である。
族炭化水素である。
i.p.は周知の投与ルートである腹腔内を意味する。
p.o.は周知の投与ルートである経口を意味する。
さらに、本発明の化合物は非溶媒和形でも、例えば
水、エタノール等のような製薬的に受容される溶媒によ
る溶媒和形でも存在することができる。一般に、本発明
の目的のために、溶媒和形は非溶媒和形と同等であると
考えられる。
水、エタノール等のような製薬的に受容される溶媒によ
る溶媒和形でも存在することができる。一般に、本発明
の目的のために、溶媒和形は非溶媒和形と同等であると
考えられる。
本発明の化合物の幾つかがキラル中心を含有すること
及びこのような化合物が異性体（即ち、エナンチオマ
ー）として存在することは、当業者によって理解される
であろう。本発明はこのような異性体の全て及びそれら
の任意の混合物を包含し、その混合物はラセミ混合物を
包含する。
及びこのような化合物が異性体（即ち、エナンチオマ
ー）として存在することは、当業者によって理解される
であろう。本発明はこのような異性体の全て及びそれら
の任意の混合物を包含し、その混合物はラセミ混合物を
包含する。
本発明の化合物の一部は（＋）形と（−）形並びにラ
セミ形で存在する。ラセミ形は公知方法によって、例え
ば光学的活性酸によってそれらのジアステレオマー塩を
分離することによって、及び塩基による処理によって光
学活性アミン化合物を遊離させることによって、光学的
対掌体（antipode）に分割することができる。ラセミ化
合物（racemate）を光学的対掌体に分割する他の方法
は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに
基づく。このように、本発明のラセミ化合物は例えばｄ
−又は１−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウス
ルホン酸塩）塩の分別結晶によって、それらの光学的対
掌体に分割することができる。本発明の化合物は、本発
明の化合物と例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラ
ニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン又は
（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるよう
な光学活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステ
レオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と
光学活性クロロホルメート等との反応によるジアステレ
オマーカルバメートの形成によって分割することもでき
る。当業者に公知である、他の光学異性体分割方法も使
用可能であり、これらの方法は当該技術分野に熟練した
平均的研究者に明らかであろう。このような方法はJ.Ja
ques,A.Collet及びS.Wilenによって“Enantiomers、Rac
emates,and Resolutions",John Wiley and Sons,Ne
w York（1981）に考察される方法を包含する。
セミ形で存在する。ラセミ形は公知方法によって、例え
ば光学的活性酸によってそれらのジアステレオマー塩を
分離することによって、及び塩基による処理によって光
学活性アミン化合物を遊離させることによって、光学的
対掌体（antipode）に分割することができる。ラセミ化
合物（racemate）を光学的対掌体に分割する他の方法
は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに
基づく。このように、本発明のラセミ化合物は例えばｄ
−又は１−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウス
ルホン酸塩）塩の分別結晶によって、それらの光学的対
掌体に分割することができる。本発明の化合物は、本発
明の化合物と例えば（＋）若しくは（−）フェニルアラ
ニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン又は
（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるよう
な光学活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステ
レオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と
光学活性クロロホルメート等との反応によるジアステレ
オマーカルバメートの形成によって分割することもでき
る。当業者に公知である、他の光学異性体分割方法も使
用可能であり、これらの方法は当該技術分野に熟練した
平均的研究者に明らかであろう。このような方法はJ.Ja
ques,A.Collet及びS.Wilenによって“Enantiomers、Rac
emates,and Resolutions",John Wiley and Sons,Ne
w York（1981）に考察される方法を包含する。
本発明の化合物は非常に多様な方法で製造することが
できる。したがって、本発明の化合物とそれらの製薬的
に受容される誘導体とは同様な構造の化合物を製造する
ための技術上知られた任意の方法によって、以下の典型
的な実施例に示すように製造することができる。
できる。したがって、本発明の化合物とそれらの製薬的
に受容される誘導体とは同様な構造の化合物を製造する
ための技術上知られた任意の方法によって、以下の典型
的な実施例に示すように製造することができる。
下記反応スキームは、本発明の化合物を製造すること
ができる１方法を説明する： この反応スキームにおける置換基ＲとR4は上記で定義
した通りであり、ＸはLi、MgBr又は、そのカウンターパ
ート（counterpart）としてカルボアニオンを生成する
ために機能的に適した他のタイプである。
ができる１方法を説明する： この反応スキームにおける置換基ＲとR4は上記で定義
した通りであり、ＸはLi、MgBr又は、そのカウンターパ
ート（counterpart）としてカルボアニオンを生成する
ために機能的に適した他のタイプである。
上記反応スキームの方法は慣用的な方法でおこなわれ
る。アルコールの脱水は例えば塩酸若しくは硫酸のよう
な酸又は例えばP2O5若しくはSOCl2のような、他の慣用
的脱水剤を用いておこなわれる。
る。アルコールの脱水は例えば塩酸若しくは硫酸のよう
な酸又は例えばP2O5若しくはSOCl2のような、他の慣用
的脱水剤を用いておこなわれる。
本発明の化合物は慣用的な方法を用いて本発明の他の
化合物に転化することができる。
化合物に転化することができる。
本特許出願に述べた方法の出発物質は公知であるか、
又は商業的に入手可能な物質から公知方法によって製造
することができる。
又は商業的に入手可能な物質から公知方法によって製造
することができる。
本明細書に述べる反応の生成物は例えば抽出、結晶
化、蒸留、クロマトグラフィー等のような慣用的手段に
よって単離される。
化、蒸留、クロマトグラフィー等のような慣用的手段に
よって単離される。
バイオロジー
本発明の化合物をシナプトソーム中でドーパミン（D
A）、ノルアドレナリン（NA）及びセロトニン（５−H
T）の再吸収を阻害するそれらの能力に関して試験し
た。
A）、ノルアドレナリン（NA）及びセロトニン（５−H
T）の再吸収を阻害するそれらの能力に関して試験し
た。
背景
神経終末上の特異的神経伝達物質輸送体／吸収部位は
恐らく、シナプス間隙から神経伝達物質ドーパミン、ノ
ルアドレナリン及びセロトニンをそれぞれ除去すること
によって、ニューロンのシグナリングを停止させるよう
に機能すると思われる。輸送体結合タンパク質（transp
orter integral protein）の活性は3H−ドーパミン、3H
−ノルアドレナリン及び3H−セロトニンのシナプトソー
ム吸収によって、それぞれ、in vitroで測定すること
ができる。
恐らく、シナプス間隙から神経伝達物質ドーパミン、ノ
ルアドレナリン及びセロトニンをそれぞれ除去すること
によって、ニューロンのシグナリングを停止させるよう
に機能すると思われる。輸送体結合タンパク質（transp
orter integral protein）の活性は3H−ドーパミン、3H
−ノルアドレナリン及び3H−セロトニンのシナプトソー
ム吸収によって、それぞれ、in vitroで測定すること
ができる。
線条体シナプトソームにおける3H−ドーパミン（3H−D
A）吸収のin vitro阻害 組織調製：調製は他に指示しないかぎり０〜４℃にお
いておこなわれる。雄のWistarラット（150〜200g）か
らの線条体（corpi striati）をUltra−Turraxホモジナ
イザーを用いて、100倍量の1mMパルギリン（pargylin
e）含有氷冷0.32Mスクロース中で５〜10秒間ホモジナイ
ズする。モノアミン・オキシダーゼ活性はパルギリンの
存在下で阻害されるであろう。ホモジネートを1,000xg
で10分間遠心分離する。次に、得られた上清を27,000xg
で50分間遠心分離して、上清を捨てる。ペレット（P2）
を122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM N
a2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mM CaCl2、
10mMグルコース及び1mMアスコルビン酸を含有するpH7.2
の酸素処理した（oxygenated）（96％O2:4％CO2の雰囲
気と少なくとも30分間平衡化させた）Krebs−Ringerイ
ンキュベーション緩衝液（オリジナル組織1g当たり8000
ml）中に再懸濁させる。
A）吸収のin vitro阻害 組織調製：調製は他に指示しないかぎり０〜４℃にお
いておこなわれる。雄のWistarラット（150〜200g）か
らの線条体（corpi striati）をUltra−Turraxホモジナ
イザーを用いて、100倍量の1mMパルギリン（pargylin
e）含有氷冷0.32Mスクロース中で５〜10秒間ホモジナイ
ズする。モノアミン・オキシダーゼ活性はパルギリンの
存在下で阻害されるであろう。ホモジネートを1,000xg
で10分間遠心分離する。次に、得られた上清を27,000xg
で50分間遠心分離して、上清を捨てる。ペレット（P2）
を122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM N
a2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mM CaCl2、
10mMグルコース及び1mMアスコルビン酸を含有するpH7.2
の酸素処理した（oxygenated）（96％O2:4％CO2の雰囲
気と少なくとも30分間平衡化させた）Krebs−Ringerイ
ンキュベーション緩衝液（オリジナル組織1g当たり8000
ml）中に再懸濁させる。
分析:4.0mlの組織懸濁液のアリコートを100μｌの試
験溶液と100μｌの3H−DA（1nM、最終濃度）とに加え、
混合し、37℃において25分間インキュベートする。ベン
ズトロピン（10μＭ、最終濃度）を用いて、非特異的吸
収量（non−specific uptake）を測定する。インキュベ
ーション後に、これらのサンプルをWhatman GF/Cガラ
ス繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フ
ィルターを5mlの氷冷0.9％（w/v）NaCl溶液によって３
回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シ
ンチレーション計数によって測定する。総吸収量（tota
l uptake）と非特異的吸収量との間の差として特異的吸
収量を算出する。
験溶液と100μｌの3H−DA（1nM、最終濃度）とに加え、
混合し、37℃において25分間インキュベートする。ベン
ズトロピン（10μＭ、最終濃度）を用いて、非特異的吸
収量（non−specific uptake）を測定する。インキュベ
ーション後に、これらのサンプルをWhatman GF/Cガラ
ス繊維フィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フ
ィルターを5mlの氷冷0.9％（w/v）NaCl溶液によって３
回洗浄する。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シ
ンチレーション計数によって測定する。総吸収量（tota
l uptake）と非特異的吸収量との間の差として特異的吸
収量を算出する。
特異的結合の25％〜75％阻害がIC50の算出の前に得ら
れなければならない。
れなければならない。
試験値はIC50（3H−DAの特異的結合を50％阻害する試
験物質の濃度（μＭ））として記載する。
験物質の濃度（μＭ））として記載する。
海馬シナプトソームにおける3H−ノルアドレナリン（3H
−NA）吸収のin vitro阻害 組織調製：調製は他に指示しないかぎり０〜４℃にお
いておこなわれる。雄のWistarラット（150〜200g）か
らの海馬をUltra−Turraxホモジナイザーを用いて、100
倍量の1mMパルギリン（pargyline）含有氷冷0.32Mスク
ロース中で５〜10秒間ホモジナイズする。モノアミン・
オキシダーゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるで
あろう。ホモジネートを1,000xgで10分間遠心分離す
る。次に、得られた上清を27,000xgで50分間遠心分離し
て、上清を捨てる。ペレット（P2）を122mM NaCl、0.1
6mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH
2PO4、1.2mM MgSO4、0.97mM CaCl2、10mMグルコース
及び1mMアスコルビン酸を含有するpH7.2の酸素処理した
（96％O2:4％CO2の雰囲気と少なくとも30分間平衡化さ
せた）Krebs−Ringerインキュベーション緩衝液（オリ
ジナル組織1g当たり2000ml）中に再懸濁させる。
−NA）吸収のin vitro阻害 組織調製：調製は他に指示しないかぎり０〜４℃にお
いておこなわれる。雄のWistarラット（150〜200g）か
らの海馬をUltra−Turraxホモジナイザーを用いて、100
倍量の1mMパルギリン（pargyline）含有氷冷0.32Mスク
ロース中で５〜10秒間ホモジナイズする。モノアミン・
オキシダーゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるで
あろう。ホモジネートを1,000xgで10分間遠心分離す
る。次に、得られた上清を27,000xgで50分間遠心分離し
て、上清を捨てる。ペレット（P2）を122mM NaCl、0.1
6mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH
2PO4、1.2mM MgSO4、0.97mM CaCl2、10mMグルコース
及び1mMアスコルビン酸を含有するpH7.2の酸素処理した
（96％O2:4％CO2の雰囲気と少なくとも30分間平衡化さ
せた）Krebs−Ringerインキュベーション緩衝液（オリ
ジナル組織1g当たり2000ml）中に再懸濁させる。
分析:4.0mlの組織懸濁液のアリコートを100μｌの試
験溶液と100μｌの3H−NA（1nM、最終濃度）とに加え、
混合し、37℃において90分間インキュベートする。デシ
プラミン（１μＭ、最終濃度）を用いて、非特異的吸収
量を測定する。インキュベーション後に、これらのサン
プルをWhatman GF/Cガラス繊維フィルター上に吸引下
で直接注入する。次に、フィルターを5mlの氷冷0.9％
（w/v）NaCl溶液によって３回洗浄する。フィルター上
の放射能量を慣用的な液体シンチレーション計数によっ
て測定する。総吸収量と非特異的吸収量との間の差とし
て特異的吸収量を算出する。
験溶液と100μｌの3H−NA（1nM、最終濃度）とに加え、
混合し、37℃において90分間インキュベートする。デシ
プラミン（１μＭ、最終濃度）を用いて、非特異的吸収
量を測定する。インキュベーション後に、これらのサン
プルをWhatman GF/Cガラス繊維フィルター上に吸引下
で直接注入する。次に、フィルターを5mlの氷冷0.9％
（w/v）NaCl溶液によって３回洗浄する。フィルター上
の放射能量を慣用的な液体シンチレーション計数によっ
て測定する。総吸収量と非特異的吸収量との間の差とし
て特異的吸収量を算出する。
特異的結合の25％〜75％阻害がIC50の算出の前に得ら
れなければならない。
れなければならない。
試験値はIC50（3H−NAの特異的結合を50％阻害する試
験物質の濃度（μＭ））として記載する。
験物質の濃度（μＭ））として記載する。
皮質シナプトソームにおける3H−５−ヒドロキシトリプ
タミン（3H−５−HT,セロトニン）吸収のin vitro阻害 組織調製：調製は他に指示しないかぎり０〜４℃にお
いておこなわれる。雄のWistarラット（150〜200g）か
らの大脳皮質をUltra−Turraxホモジナイザーを用い
て、100倍量の1mMパルギリン含有氷冷0.32Mスクロース
中で５〜10秒間ホモジナイズする。モノアミン・オキシ
ダーゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろ
う。ホモジネートを1,000xgで10分間遠心分離する。次
に、得られた上清を27,000xgで50分間遠心分離して、上
清を捨てる。ペレット（P2）を122mM NaCl、0.16mM E
DTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、
1.2mM MgSO4、1mM CaCl2、10mMグルコース及び1mMア
スコルビン酸を含有するpH7.2の酸素処理した（96％O2:
4％CO2の雰囲気と少なくとも30分間平衡化させた）Kreb
s−Ringerインキュベーション緩衝液（オリジナル組織1
g当たり1000ml）中に再懸濁させる。
タミン（3H−５−HT,セロトニン）吸収のin vitro阻害 組織調製：調製は他に指示しないかぎり０〜４℃にお
いておこなわれる。雄のWistarラット（150〜200g）か
らの大脳皮質をUltra−Turraxホモジナイザーを用い
て、100倍量の1mMパルギリン含有氷冷0.32Mスクロース
中で５〜10秒間ホモジナイズする。モノアミン・オキシ
ダーゼ活性はパルギリンの存在下で阻害されるであろ
う。ホモジネートを1,000xgで10分間遠心分離する。次
に、得られた上清を27,000xgで50分間遠心分離して、上
清を捨てる。ペレット（P2）を122mM NaCl、0.16mM E
DTA、4.8mM KCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、
1.2mM MgSO4、1mM CaCl2、10mMグルコース及び1mMア
スコルビン酸を含有するpH7.2の酸素処理した（96％O2:
4％CO2の雰囲気と少なくとも30分間平衡化させた）Kreb
s−Ringerインキュベーション緩衝液（オリジナル組織1
g当たり1000ml）中に再懸濁させる。
分析:4.0mlの組織懸濁液のアリコートを100μｌの試
験溶液と100μｌの3H−５−HT（1nM、最終濃度）とに加
え、混合し、37℃において30分間インキュベートする。
シタロプラム（citalopram）（１μＭ、最終濃度）を用
いて、非特異的吸収量を測定する。インキュベーション
後に、これらのサンプルをWhatman GF/Cガラス繊維フ
ィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フィルター
を5mlの氷冷0.9％（w/v）NaCl溶液によって３回洗浄す
る。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレー
ション計数によって測定する。総吸収量と非特異的吸収
量との間の差として特異的吸収量を算出する。
験溶液と100μｌの3H−５−HT（1nM、最終濃度）とに加
え、混合し、37℃において30分間インキュベートする。
シタロプラム（citalopram）（１μＭ、最終濃度）を用
いて、非特異的吸収量を測定する。インキュベーション
後に、これらのサンプルをWhatman GF/Cガラス繊維フ
ィルター上に吸引下で直接注入する。次に、フィルター
を5mlの氷冷0.9％（w/v）NaCl溶液によって３回洗浄す
る。フィルター上の放射能量を慣用的な液体シンチレー
ション計数によって測定する。総吸収量と非特異的吸収
量との間の差として特異的吸収量を算出する。
特異的結合の25％〜75％阻害がIC50の算出の前に得ら
れなければならない。
れなければならない。
試験値はIC50（3H−５−HTの特異的結合を50％阻害す
る試験物質の濃度（μＭ））として記載する。
る試験物質の濃度（μＭ））として記載する。
本発明の選択した化合物を試験することによって得ら
れた試験結果は下記表から明らかになる。
れた試験結果は下記表から明らかになる。
上記結果は、化合物がモノアミン神経伝達物質再吸
収、特にセロトニン再吸収のin vitro阻害剤であるこ
とを示す。
収、特にセロトニン再吸収のin vitro阻害剤であるこ
とを示す。
本発明の化合物を下記試験においても抗うつ活性に関
して試験した。
して試験した。
尾の吊り下げ
背景：
それらの尾で吊るされたマウスによる固定時間の減少
が、中枢刺激剤の全身投与後にかつ抗うつ剤によって見
られる（Steru,L.Chermat,R.、Thierry,B.及びSimon,P.
（1985）「尾の吊り下げ試験：マウスにおける抗うつ剤
スクリーニングの新しい方法」,Psychopharmacology,8
5:367〜370）。
が、中枢刺激剤の全身投与後にかつ抗うつ剤によって見
られる（Steru,L.Chermat,R.、Thierry,B.及びSimon,P.
（1985）「尾の吊り下げ試験：マウスにおける抗うつ剤
スクリーニングの新しい方法」,Psychopharmacology,8
5:367〜370）。
方法：
少なくとも16時間、室（12時間明／暗）に慣らし、１
ケージ当たり25匹で収容した雌のNMRIマウス（20〜25
g）を用いる。マウスをビヒクル又は薬物の経口投与の3
0分間後に実験台の30cm上方のロッドに接着テープを用
いて尾によって吊るす。次の６分間、身体又は四肢によ
る動きが無いとして定義される（但し、頭の動きは動き
として定義されない）累積固定持続時間（accumulated
duration of immobility）を記録する。１投与量につき
６匹のマウスを用いる。
ケージ当たり25匹で収容した雌のNMRIマウス（20〜25
g）を用いる。マウスをビヒクル又は薬物の経口投与の3
0分間後に実験台の30cm上方のロッドに接着テープを用
いて尾によって吊るす。次の６分間、身体又は四肢によ
る動きが無いとして定義される（但し、頭の動きは動き
として定義されない）累積固定持続時間（accumulated
duration of immobility）を記録する。１投与量につき
６匹のマウスを用いる。
生理的食塩水又はビヒクルで処理したマウスは平均し
て160〜180秒間の固定時間スコアを有する。この固定を
100秒間に減ずる投与量として、少なくとも３投与量の
グラフによる補間法（graphical intepolation）によっ
て、ED50値を算出する。
て160〜180秒間の固定時間スコアを有する。この固定を
100秒間に減ずる投与量として、少なくとも３投与量の
グラフによる補間法（graphical intepolation）によっ
て、ED50値を算出する。
ED50は化合物（±）−３−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−２−エンでは0.96mg/kgである。
ル）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−２−エンでは0.96mg/kgである。
上記結果は本発明の化合物の強力な抗うつ活性を予測
する。
する。
薬剤組成物
治療に用いるために、本発明の化合物を未加工化学物
質（raw Chemical）として投与することが可能である
が、有効成分を薬剤製剤として提供することが好まし
い。
質（raw Chemical）として投与することが可能である
が、有効成分を薬剤製剤として提供することが好まし
い。
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物又はそ
の製薬的に受容される塩若しくは誘導体をそのための１
種以上の製薬的に受容されるキャリヤー及び任意の他の
治療的及び／又は予防的成分と共に含む薬剤製剤を提供
する。キャリヤー（単数又は複数種類）は、製剤の他の
成分と適合性でありかつそのレシピエントに有害でない
という意味で、“受容される（acceptable）”ものでな
ければならない。
の製薬的に受容される塩若しくは誘導体をそのための１
種以上の製薬的に受容されるキャリヤー及び任意の他の
治療的及び／又は予防的成分と共に含む薬剤製剤を提供
する。キャリヤー（単数又は複数種類）は、製剤の他の
成分と適合性でありかつそのレシピエントに有害でない
という意味で、“受容される（acceptable）”ものでな
ければならない。
薬剤製剤は経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所（頬
及び舌下を包含する）投与、膣投与若しくは非経口（筋
肉内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した製剤、
又は吸入若しくは通気法（insufflation）による投与に
適した形態の製剤を包含する。
及び舌下を包含する）投与、膣投与若しくは非経口（筋
肉内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した製剤、
又は吸入若しくは通気法（insufflation）による投与に
適した形態の製剤を包含する。
したがって、本発明の化合物を慣用的なアジュバン
ト、キャリヤー又は希釈剤と共に薬剤組成物及びその単
位投与量（unit dosage）の形態にすることができ、こ
のような形態で、全て経口用の例えば錠剤若しくは充填
カプセル剤のような固体又は例えば溶液、懸濁液、エマ
ルジョン、エリキシル剤若しくはこれらを充填したカプ
セル剤のような液体として；又は直腸投与用の座薬とし
て；又は非経口（皮下を包含する）用の滅菌注射可能溶
液として用いることができる。このような薬剤組成物と
その単位投与形は慣用的な割合で慣用的な成分を、付加
的な活性化合物若しくは成分（principle）と共に又は
付加的な活性化合物若しくは成分なしに、含むことがで
き、このような単位投与形は用いるべき予定１日投与量
範囲に対応する適当な有効量の有効成分を含有すること
ができる。したがって、１錠につき10mgの有効成分又は
より広範囲では0.1〜100mgの有効成分を含有する製剤が
適当な典型的な単位投与形である。
ト、キャリヤー又は希釈剤と共に薬剤組成物及びその単
位投与量（unit dosage）の形態にすることができ、こ
のような形態で、全て経口用の例えば錠剤若しくは充填
カプセル剤のような固体又は例えば溶液、懸濁液、エマ
ルジョン、エリキシル剤若しくはこれらを充填したカプ
セル剤のような液体として；又は直腸投与用の座薬とし
て；又は非経口（皮下を包含する）用の滅菌注射可能溶
液として用いることができる。このような薬剤組成物と
その単位投与形は慣用的な割合で慣用的な成分を、付加
的な活性化合物若しくは成分（principle）と共に又は
付加的な活性化合物若しくは成分なしに、含むことがで
き、このような単位投与形は用いるべき予定１日投与量
範囲に対応する適当な有効量の有効成分を含有すること
ができる。したがって、１錠につき10mgの有効成分又は
より広範囲では0.1〜100mgの有効成分を含有する製剤が
適当な典型的な単位投与形である。
本発明の化合物は非常に多様な経口投与形及び非経口
投与形で投与することができる。下記投与形が有効成分
として本発明の化合物又は本発明の化合物の製薬的に受
容される塩を含むことができることは、当業者に明らか
であろう。
投与形で投与することができる。下記投与形が有効成分
として本発明の化合物又は本発明の化合物の製薬的に受
容される塩を含むことができることは、当業者に明らか
であろう。
本発明の化合物から薬剤組成物を製造するために、製
薬的に受容されるキャリヤーは固体又は液体のいずれで
あることもできる。固体形製剤は散剤（powder）、錠
剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座薬及び飛散性（di
spersible）顆粒を包含する。固体キャリヤーは希釈
剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合
剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤（encapsulating
material）としても作用することができる１種以上の物
質であることができる。
薬的に受容されるキャリヤーは固体又は液体のいずれで
あることもできる。固体形製剤は散剤（powder）、錠
剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座薬及び飛散性（di
spersible）顆粒を包含する。固体キャリヤーは希釈
剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合
剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤（encapsulating
material）としても作用することができる１種以上の物
質であることができる。
散剤では、キャリヤーは微粉状有効成分との混合物状
態である微粉状固体である。
態である微粉状固体である。
錠剤では、有効成分を必要な結合能力を有するキャリ
ヤーと適当な割合で混合して、所望の形状とサイズに圧
縮成形する。
ヤーと適当な割合で混合して、所望の形状とサイズに圧
縮成形する。
散剤及び錠剤は好ましくは５乃至10％から約70％まで
の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガカント（tragacahnth）、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
（low melting wax）、カカオ脂等である。“調合剤（p
reparation）”なる用語は、キャリヤーを含む又は含ま
ない有効成分がキャリヤーによって囲まれ、したがって
キャリヤーが有効成分と結合するカプセル剤を形成す
る、有効成分とキャリヤーとしての封入剤との製剤を包
含する意味である。同様に、カシェ剤と薬用ドロップ
（lozenge）も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、
ピル、カシェ剤及び薬用ドロップは経口投与に適した固
体形として用いられることができる。
の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガカント（tragacahnth）、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
（low melting wax）、カカオ脂等である。“調合剤（p
reparation）”なる用語は、キャリヤーを含む又は含ま
ない有効成分がキャリヤーによって囲まれ、したがって
キャリヤーが有効成分と結合するカプセル剤を形成す
る、有効成分とキャリヤーとしての封入剤との製剤を包
含する意味である。同様に、カシェ剤と薬用ドロップ
（lozenge）も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、
ピル、カシェ剤及び薬用ドロップは経口投与に適した固
体形として用いられることができる。
座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリドの
混合物又はカカオ脂のような低融点ワックスを最初に溶
融し、その中に、撹拌によるように、有効成分を均質に
分散させる。次に、溶融した均質混合物を好都合な大き
さの型に注入し、冷却させることによって凝固させる。
混合物又はカカオ脂のような低融点ワックスを最初に溶
融し、その中に、撹拌によるように、有効成分を均質に
分散させる。次に、溶融した均質混合物を好都合な大き
さの型に注入し、冷却させることによって凝固させる。
膣投与に適した製剤は、有効成分の他に適当であるこ
とが技術上知られたようなキャリヤーを含有する、ペッ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォー
ム又はスプレイとして供給することができる。
とが技術上知られたようなキャリヤーを含有する、ペッ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォー
ム又はスプレイとして供給することができる。
液体形調合剤は溶液、懸濁液及びエマルジョン、例え
ば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を包含す
る。例えば、非経口注射用液体調合剤は水性ポリエチレ
ングリコール溶液中の溶液として製剤化することができ
る。
ば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を包含す
る。例えば、非経口注射用液体調合剤は水性ポリエチレ
ングリコール溶液中の溶液として製剤化することができ
る。
したがって、本発明による化合物は非経口投与（例え
ばボラス注入又は連続注入のような注入による）用に製
剤化することができ、アンプル、予め充填済み注射器、
小容積注入物（small volume infusion）中の単位投与
形として、又は保存剤を添加した多数回分容器に入れて
与えることができる。組成物は油性若しくは水性ビヒク
ル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形状をと
ることができ、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散
剤のような製剤化用剤（formulatory agent）を含有す
ることができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱物
質を含有しない滅菌水のような適当なビヒクルによって
構成するために、溶液からの滅菌固体の無菌単離又は凍
結乾燥によって得られる粉末形であることができる。
ばボラス注入又は連続注入のような注入による）用に製
剤化することができ、アンプル、予め充填済み注射器、
小容積注入物（small volume infusion）中の単位投与
形として、又は保存剤を添加した多数回分容器に入れて
与えることができる。組成物は油性若しくは水性ビヒク
ル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形状をと
ることができ、例えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散
剤のような製剤化用剤（formulatory agent）を含有す
ることができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱物
質を含有しない滅菌水のような適当なビヒクルによって
構成するために、溶液からの滅菌固体の無菌単離又は凍
結乾燥によって得られる粉末形であることができる。
経口用に適した水溶液は、有効成分を水中に溶解し、
適当な着色剤、フレーバー、安定剤及び増粘剤を必要に
応じて加えることによって製造することができる。
適当な着色剤、フレーバー、安定剤及び増粘剤を必要に
応じて加えることによって製造することができる。
経口用に適した水性懸濁液は、微粉状有効成分を例え
ば天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、または他の周知
の懸濁化剤のような粘稠な物質と共に水中に分散させる
ことによって製造することができる。
ば天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、または他の周知
の懸濁化剤のような粘稠な物質と共に水中に分散させる
ことによって製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体形調合剤に変換するよう
に意図された固体形調合剤も包含される。このような液
体形は溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する。これ
らの調合剤は有効成分の他に、着色剤、フレーバー、安
定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤等を含有することができる。
に意図された固体形調合剤も包含される。このような液
体形は溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する。これ
らの調合剤は有効成分の他に、着色剤、フレーバー、安
定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤等を含有することができる。
表皮に局所投与するために、本発明による化合物は軟
膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッ
チとして製剤化することができる。軟膏とクリームは例
えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性
又は油性基剤によって製剤化することができる。ローシ
ョンは水性又は油性基剤によって製剤化することがで
き、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化
剤、増粘剤又は着色剤をも含有する。
膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッ
チとして製剤化することができる。軟膏とクリームは例
えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性
又は油性基剤によって製剤化することができる。ローシ
ョンは水性又は油性基剤によって製剤化することがで
き、一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化
剤、増粘剤又は着色剤をも含有する。
口腔への局所投与に適した製剤はフレーバー入り（fl
avoured）基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又
はトラガカント中に活性剤を含む薬用ドロップ；有効成
分を例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及び
アラビアゴムのような不活性基剤中に含むトローチ（pa
stille）；並びに有効成分を適当な液体キャリヤー中に
含むマウスウォッシュ（mouthwash）を包含する。
avoured）基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又
はトラガカント中に活性剤を含む薬用ドロップ；有効成
分を例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及び
アラビアゴムのような不活性基剤中に含むトローチ（pa
stille）；並びに有効成分を適当な液体キャリヤー中に
含むマウスウォッシュ（mouthwash）を包含する。
溶液又は懸濁液は鼻腔に例えばドロッパー（droppe
r）、ピペット又はスプレイによるような慣用的手段に
よって直接投与される。製剤は１回分形又は多数回分形
で供給することができる。ドロッパー又はピペットによ
る後者の場合には、適当な所定量の溶液又は懸濁液を患
者が投与することによってこれが達成される。スプレイ
の場合には、例えば、計量アトマイジング・スプレイポ
ンプを用いて達成される。
r）、ピペット又はスプレイによるような慣用的手段に
よって直接投与される。製剤は１回分形又は多数回分形
で供給することができる。ドロッパー又はピペットによ
る後者の場合には、適当な所定量の溶液又は懸濁液を患
者が投与することによってこれが達成される。スプレイ
の場合には、例えば、計量アトマイジング・スプレイポ
ンプを用いて達成される。
呼吸管への投与も、有効成分を加圧パックに例えばク
ロロフルオロカーボン（CFC）（例えばジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロ
ロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又は他の適当な
ガスのような、適当な噴射剤と共に入れて供給されるエ
アロゾル製剤を用いて達成することができる。エアロゾ
ルは便宜的に例えばレシチンのような界面活性剤も含有
することができる。薬物の投与量は計量弁（metered va
lve）を備えることによって調節することができる。
ロロフルオロカーボン（CFC）（例えばジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロ
ロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又は他の適当な
ガスのような、適当な噴射剤と共に入れて供給されるエ
アロゾル製剤を用いて達成することができる。エアロゾ
ルは便宜的に例えばレシチンのような界面活性剤も含有
することができる。薬物の投与量は計量弁（metered va
lve）を備えることによって調節することができる。
或いは、有効成分を乾燥粉末として、例えばラクトー
ス、澱粉、澱粉誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース及びポリビニルピロリドン（PVP）のよう
な適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスとして供給
することができる。粉末キャリヤーが鼻腔内でゲルを形
成すると好都合である。粉末組成物を例えばゼラチンの
カプセル若しくはカートリッジ又はブリスターパックに
入れて単位投与形で供給することができ、これらから粉
末が吸入器によって投与されることができる。
ス、澱粉、澱粉誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース及びポリビニルピロリドン（PVP）のよう
な適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスとして供給
することができる。粉末キャリヤーが鼻腔内でゲルを形
成すると好都合である。粉末組成物を例えばゼラチンの
カプセル若しくはカートリッジ又はブリスターパックに
入れて単位投与形で供給することができ、これらから粉
末が吸入器によって投与されることができる。
鼻腔内用製剤を含めて、呼吸管への投与を意図された
製剤では、コンパウンド（compound）は一般に例えば５
ミクロン以下のオーダーの小さい粒度を有する。このよ
うな粒度は技術上公知の手段によって、例えば超微粉砕
（micronization）によって得ることができる。
製剤では、コンパウンド（compound）は一般に例えば５
ミクロン以下のオーダーの小さい粒度を有する。このよ
うな粒度は技術上公知の手段によって、例えば超微粉砕
（micronization）によって得ることができる。
必要な場合には、有効成分を持続放出するために適し
た製剤を用いることができる。
た製剤を用いることができる。
薬剤調合剤は単位投与形であることが好ましい。この
ような形態では、調合剤は適当量の有効成分を含有する
単位投与量に細分される。単位投与形はパッケージされ
た調合剤であることができ、パッケージは個別量の調合
剤、例えばパケット化錠剤（packeted tablets）、カプ
セル、及びバイアル若しくはアンプル中の粉末を含有す
る。また、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤若し
くは薬用ドロップ自体であることができる、又は単位投
与形はパッケージされた形での適当な数のこれらのいず
れかであることができる。
ような形態では、調合剤は適当量の有効成分を含有する
単位投与量に細分される。単位投与形はパッケージされ
た調合剤であることができ、パッケージは個別量の調合
剤、例えばパケット化錠剤（packeted tablets）、カプ
セル、及びバイアル若しくはアンプル中の粉末を含有す
る。また、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤若し
くは薬用ドロップ自体であることができる、又は単位投
与形はパッケージされた形での適当な数のこれらのいず
れかであることができる。
経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤と静脈内投与用
の液体が好ましい組成物である。
の液体が好ましい組成物である。
治療方法
本発明の化合物は、それらの軽度の好ましくない副作
用と共に、それらのセロトニン及びドーパミン吸収阻害
活性のために、うつ病と関連障害の治療のために極めて
有効である。これらの性質は本発明の化合物をうつ病と
関連障害、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力
欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害並びに、本
発明の化合物のセロトニン及びドーパミン吸収阻害活性
の感受性の他の障害の治療に極めて有用なものにしてい
る。したがって、本発明の化合物はドーパミン及びセロ
トニン吸収阻害活性に関連した又は反応する適応症の治
療、軽減又は除去を必要とする、ヒトを包含する生存動
物体に投与されることができる。これは特にパーキンソ
ン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作、及び薬物乱用を包
含する。
用と共に、それらのセロトニン及びドーパミン吸収阻害
活性のために、うつ病と関連障害の治療のために極めて
有効である。これらの性質は本発明の化合物をうつ病と
関連障害、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注意力
欠如機能亢進障害、肥満、不安及び摂食障害並びに、本
発明の化合物のセロトニン及びドーパミン吸収阻害活性
の感受性の他の障害の治療に極めて有用なものにしてい
る。したがって、本発明の化合物はドーパミン及びセロ
トニン吸収阻害活性に関連した又は反応する適応症の治
療、軽減又は除去を必要とする、ヒトを包含する生存動
物体に投与されることができる。これは特にパーキンソ
ン症候群、うつ病、肥満、睡眠発作、及び薬物乱用を包
含する。
適当な投与量範囲は、正確な投与型式、投与される形
態、投与の目的である適応症、関与する対象と関与する
対象の体重及びさらに担当の医師及び獣医の好みと経験
に通常のように依存して、0.1〜500mg/日、特に10〜70m
g/日であり、１日に１回又は２回投与される。
態、投与の目的である適応症、関与する対象と関与する
対象の体重及びさらに担当の医師及び獣医の好みと経験
に通常のように依存して、0.1〜500mg/日、特に10〜70m
g/日であり、１日に１回又は２回投与される。
下記実施例は本発明をさらに説明する；しかし、これ
らの実施例を限定と解釈すべきではない。
らの実施例を限定と解釈すべきではない。
実施例１
３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： アルゴン雰囲気下の無水ジエチルエーテル（1430ml）
中の１−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン（178.6g,0.8
モル）の撹拌溶液を−70℃に冷却した。温度を−65℃未
満に維持しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶
液（310ml,2.5M;0.78モル）を徐々に添加した（添加時
間＝１時間）。得られた溶液を−70℃においてさらに30
分間撹拌した後に、無水テトラヒドロフラン（360ml）
中の８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オン（50g,0.36モル）の溶液を添加した。約１時
間を要したこの添加中に、温度を−50℃未満に維持し
た。得られた溶液を−50℃において２時間撹拌した後
に、水（215ml）を15分間にわたって添加し、4M HCl
（360ml）を25分間にわたって添加した。添加の終了ま
でに温度は−20℃に達した。有機相を排出し、水相をジ
エチルエーテル（500ml）によって１回洗浄した。この
水相に濃縮NH4OH（約200ml）を加えて、pH＝10にする
と、これによって標題化合物の沈殿が生じた。粗生成物
を濾過によって単離し、これを水（2x300ml）中に２回
懸濁させ、最後にランプ下で乾燥させて、標題化合物を
白色固体（88g,86％）、m.p.179.3〜180.5℃として得
た。
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： アルゴン雰囲気下の無水ジエチルエーテル（1430ml）
中の１−ブロモ−3,4−ジクロロベンゼン（178.6g,0.8
モル）の撹拌溶液を−70℃に冷却した。温度を−65℃未
満に維持しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶
液（310ml,2.5M;0.78モル）を徐々に添加した（添加時
間＝１時間）。得られた溶液を−70℃においてさらに30
分間撹拌した後に、無水テトラヒドロフラン（360ml）
中の８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オン（50g,0.36モル）の溶液を添加した。約１時
間を要したこの添加中に、温度を−50℃未満に維持し
た。得られた溶液を−50℃において２時間撹拌した後
に、水（215ml）を15分間にわたって添加し、4M HCl
（360ml）を25分間にわたって添加した。添加の終了ま
でに温度は−20℃に達した。有機相を排出し、水相をジ
エチルエーテル（500ml）によって１回洗浄した。この
水相に濃縮NH4OH（約200ml）を加えて、pH＝10にする
と、これによって標題化合物の沈殿が生じた。粗生成物
を濾過によって単離し、これを水（2x300ml）中に２回
懸濁させ、最後にランプ下で乾燥させて、標題化合物を
白色固体（88g,86％）、m.p.179.3〜180.5℃として得
た。
下記化合物を同様に製造した：
３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモクロロベンゼン（15.4g,81ミ
リモル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（31ml,2.5M;
78ミリモル）及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−オン（5g,36ミリモル）から製造し
た。収量：白色固体として5.7g（63％）、m.p.186.3〜1
87℃。
シクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモクロロベンゼン（15.4g,81ミ
リモル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（31ml,2.5M;
78ミリモル）及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−オン（5g,36ミリモル）から製造し
た。収量：白色固体として5.7g（63％）、m.p.186.3〜1
87℃。
８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−オール： 標題化合物をブロモベンゼン（42.1ml,0.4モル）、ヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム（156ml,2.5M;0.39モル）
及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オン（25g,0.18モル）から製造した。収量:14g
（36％）,m.p.157〜159℃。
1］オクタン−３−オール： 標題化合物をブロモベンゼン（42.1ml,0.4モル）、ヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム（156ml,2.5M;0.39モル）
及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オン（25g,0.18モル）から製造した。収量:14g
（36％）,m.p.157〜159℃。
８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモトルエン（13.9g,81.4ミリモ
ル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（31.2ml,2.5M;78
ミリモル）、及び無水テトラヒドロフラン（40ml）中の
８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３
−オン（5g,35.9ミリモル）から製造した。収量：白色
固体として3.5g（42％）、m.p.247〜249℃。
シクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモトルエン（13.9g,81.4ミリモ
ル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（31.2ml,2.5M;78
ミリモル）、及び無水テトラヒドロフラン（40ml）中の
８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３
−オン（5g,35.9ミリモル）から製造した。収量：白色
固体として3.5g（42％）、m.p.247〜249℃。
３−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモアニソール（15.1g,80.5ミリ
モル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（31.2ml,2.5M;
77.9ミリモル）、及び無水テトラヒドロフラン（40ml）
中の８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オン（5g,36ミリモル）から製造した。収量:2.1g
（24％）,m.p.161.8〜162.3℃。
ビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモアニソール（15.1g,80.5ミリ
モル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（31.2ml,2.5M;
77.9ミリモル）、及び無水テトラヒドロフラン（40ml）
中の８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オン（5g,36ミリモル）から製造した。収量:2.1g
（24％）,m.p.161.8〜162.3℃。
８−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモベンゾトリフルオリド、ヘキ
サン中ｎ−ブチルリチウム（31.2ml,2.5M;77.9ミリモ
ル）及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オク
タン−３−オン（5g,36ミリモル）から製造した。収
量：黄色固体として6.2g（60％）、m.p.189.2〜190.5
℃。
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモベンゾトリフルオリド、ヘキ
サン中ｎ−ブチルリチウム（31.2ml,2.5M;77.9ミリモ
ル）及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オク
タン−３−オン（5g,36ミリモル）から製造した。収
量：黄色固体として6.2g（60％）、m.p.189.2〜190.5
℃。
３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモフルオロベンゼン（26.3g,0.
15モル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（60ml,2.5M;
0.15モル）、及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−オン（10g,71.7ミリモル）から製造
した。収量:9.9g（59％）,m.p.168.5〜170℃。
ビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール： 標題化合物を４−ブロモフルオロベンゼン（26.3g,0.
15モル）、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（60ml,2.5M;
0.15モル）、及び８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−オン（10g,71.7ミリモル）から製造
した。収量:9.9g（59％）,m.p.168.5〜170℃。
実施例２
（±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン： 室温における氷酢酸（160ml）中の３−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−オール（50g,0.17モル）の撹拌溶液
に、濃塩酸（50ml）を加えた。この反応混合物を還流加
熱した。出発物質は20分間後に消耗された、反応混合物
を約1.5リットルの粉砕氷上に注入した。得られた水溶
液に濃縮NH4OH（約325ml）を加えて、pH＝９〜10にする
と、粘着性固体の沈殿が生じた。この混合物をデカント
して、残渣（reminiscence）を水（1.5リットル）中で
磨砕すると、結晶質粗生成物が得られた。この粗生成物
を最後に水（300ml）によって洗浄し、フューム・フー
ド（fume hood）中で乾燥させて、標題化合物をオフホ
ワイト固体として得た、m.p.44〜52℃。
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン： 室温における氷酢酸（160ml）中の３−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−オール（50g,0.17モル）の撹拌溶液
に、濃塩酸（50ml）を加えた。この反応混合物を還流加
熱した。出発物質は20分間後に消耗された、反応混合物
を約1.5リットルの粉砕氷上に注入した。得られた水溶
液に濃縮NH4OH（約325ml）を加えて、pH＝９〜10にする
と、粘着性固体の沈殿が生じた。この混合物をデカント
して、残渣（reminiscence）を水（1.5リットル）中で
磨砕すると、結晶質粗生成物が得られた。この粗生成物
を最後に水（300ml）によって洗浄し、フューム・フー
ド（fume hood）中で乾燥させて、標題化合物をオフホ
ワイト固体として得た、m.p.44〜52℃。
下記化合物を同様に製造した：
（±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸
塩： 標題化合物を３−（４−クロロフェニル）−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール
（4g,16ミリモル）、氷酢酸（15ml）及び濃塩酸（15m
l）から製造した。遊離塩基の収量（3.6g,97％）。遊離
塩基の一部（1.44g,6ミリモル）をエタノール（96％）
中に溶解して、エタノール（96％）中のマロン酸（0.62
g,6ミリモル）を加えた。得られた溶液を油状物になる
まで濃縮し、この油状物をジエチルエーテル中で磨砕す
ると、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過によ
って単離した。白色結晶としての収量（1.4g,71％）、
m.p.100.8〜102.1℃。
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸
塩： 標題化合物を３−（４−クロロフェニル）−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オール
（4g,16ミリモル）、氷酢酸（15ml）及び濃塩酸（15m
l）から製造した。遊離塩基の収量（3.6g,97％）。遊離
塩基の一部（1.44g,6ミリモル）をエタノール（96％）
中に溶解して、エタノール（96％）中のマロン酸（0.62
g,6ミリモル）を加えた。得られた溶液を油状物になる
まで濃縮し、この油状物をジエチルエーテル中で磨砕す
ると、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過によ
って単離した。白色結晶としての収量（1.4g,71％）、
m.p.100.8〜102.1℃。
（±）−８−メチル−３−フェニル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を８−メチル−３−フェニル−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−３−オール（8g,37ミリモ
ル）、氷酢酸（25ml）及び濃塩酸（8ml）から製造し
た。標題化合物の遊離塩基（7.4g,37ミリモル）を無水
エタノール（20ml）中に溶解して、マロン酸（3.9g,37.
5ミリモル）を加え、溶液を２分間還流加熱し、溶液が
まだ高温であるうちに、若干の不純物を濾過によって除
去し、溶液を冷却し、少しの間（for at while）５℃に
維持してから、結晶を接種すると、標題化合物の沈殿が
始まり、５℃における２時間後に、標題化合物を濾過に
よって単離し、結晶を冷無水エタノール（10ml）によっ
て洗浄した。収量:5.9g（53％）、m.p.131〜131.8℃。
［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を８−メチル−３−フェニル−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−３−オール（8g,37ミリモ
ル）、氷酢酸（25ml）及び濃塩酸（8ml）から製造し
た。標題化合物の遊離塩基（7.4g,37ミリモル）を無水
エタノール（20ml）中に溶解して、マロン酸（3.9g,37.
5ミリモル）を加え、溶液を２分間還流加熱し、溶液が
まだ高温であるうちに、若干の不純物を濾過によって除
去し、溶液を冷却し、少しの間（for at while）５℃に
維持してから、結晶を接種すると、標題化合物の沈殿が
始まり、５℃における２時間後に、標題化合物を濾過に
よって単離し、結晶を冷無水エタノール（10ml）によっ
て洗浄した。収量:5.9g（53％）、m.p.131〜131.8℃。
（±）−８−メチル−３−（４−メチルフェニル）−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・フマル酸
塩： 標題化合物を８−メチル−３−（４−メチルフェニ
ル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オー
ル（3.4g,14.7ミリモル）、氷酢酸（11ml）及び濃塩酸
（11ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基をジエチ
ルエーテル中に溶解して、メタノール中のフマル酸（1.
3g,11.2ミリモル）を加えた。得られた溶液を濃縮乾固
させ、残渣をジエチルエーテル中で磨砕すると、標題化
合物が粉末として沈殿し、これを濾過によって単離し
た。収量:2.46g（51％）、m.p.156.8〜157.4℃。
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・フマル酸
塩： 標題化合物を８−メチル−３−（４−メチルフェニ
ル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オー
ル（3.4g,14.7ミリモル）、氷酢酸（11ml）及び濃塩酸
（11ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基をジエチ
ルエーテル中に溶解して、メタノール中のフマル酸（1.
3g,11.2ミリモル）を加えた。得られた溶液を濃縮乾固
させ、残渣をジエチルエーテル中で磨砕すると、標題化
合物が粉末として沈殿し、これを濾過によって単離し
た。収量:2.46g（51％）、m.p.156.8〜157.4℃。
（±）−３−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−
８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・フマル
酸塩： 標題化合物を３−（４−メトキシフェニル）−８−メ
チル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オー
ル（2g,8ミリモル）、氷酢酸（6.4ml）及び濃塩酸（6.4
ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基をエタノール
（96％）中に溶解して、フマル酸（0.8g,6.9ミリモル）
を加えた、沈殿は生じなかった、この溶液を濃縮乾固さ
せ、残渣を無水エタノールから結晶化させた。収量：白
色結晶として1.1g（40％）、m.p.167.3〜168.7℃。
８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・フマル
酸塩： 標題化合物を３−（４−メトキシフェニル）−８−メ
チル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オー
ル（2g,8ミリモル）、氷酢酸（6.4ml）及び濃塩酸（6.4
ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基をエタノール
（96％）中に溶解して、フマル酸（0.8g,6.9ミリモル）
を加えた、沈殿は生じなかった、この溶液を濃縮乾固さ
せ、残渣を無水エタノールから結晶化させた。収量：白
色結晶として1.1g（40％）、m.p.167.3〜168.7℃。
（±）−８−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エ
ン・マロン酸塩： 標題化合物を８−メチル−３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オール（5g,17.5ミリモル）、氷酢酸（16ml）及
び濃塩酸（16ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基
をエタノール（96％）中に溶解して、エタノール（96
％）中のマロン酸（1.17g,11.2ミリモル）を加えた、こ
の溶液を濃縮乾固させ、残渣をジエチルエーテル中で磨
砕すると、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過
によって単離した。収量:3.9g（60％）、m.p.106.7〜10
7.8℃。
ェニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エ
ン・マロン酸塩： 標題化合物を８−メチル−３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−オール（5g,17.5ミリモル）、氷酢酸（16ml）及
び濃塩酸（16ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基
をエタノール（96％）中に溶解して、エタノール（96
％）中のマロン酸（1.17g,11.2ミリモル）を加えた、こ
の溶液を濃縮乾固させ、残渣をジエチルエーテル中で磨
砕すると、標題化合物が粉末として沈殿し、これを濾過
によって単離した。収量:3.9g（60％）、m.p.106.7〜10
7.8℃。
（±）−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−
８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン
酸塩： 標題化合物を３−（４−フルオロフェニル）−８−メ
チル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オー
ル（4.7g,20ミリモル）、氷酢酸（20ml）及び濃塩酸（2
0ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基をイソプロ
パノール中に溶解して、マロン酸（1.7g,16.3ミリモ
ル）を加えた、暫くすると（after a while）、標題化
合物が粉末として沈殿し、これを濾過によって単離し
た。収量:4.6g（72％）、m.p.122.2〜123℃。
８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン
酸塩： 標題化合物を３−（４−フルオロフェニル）−８−メ
チル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オー
ル（4.7g,20ミリモル）、氷酢酸（20ml）及び濃塩酸（2
0ml）から製造した。標題化合物の遊離塩基をイソプロ
パノール中に溶解して、マロン酸（1.7g,16.3ミリモ
ル）を加えた、暫くすると（after a while）、標題化
合物が粉末として沈殿し、これを濾過によって単離し
た。収量:4.6g（72％）、m.p.122.2〜123℃。
実施例３
（±）−３−（４−クロロフェニル）−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 窒素雰囲気下の無水1,2−ジクロロエタン（20ml）中
の３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン（2g,8.5ミリモ
ル）の撹拌液に、１−クロロエチルクロロホルメート
（1.25ml,11.6ミリモル）を加えた。この反応混合物を
一晩還流加熱してから、１−クロロエチルクロロホルメ
ート（1ml,9.3ミリモル）を加えて、もう一度、この反
応混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を油状物にな
るまで濃縮し、この油状物をメタノール（25ml）中に溶
解し、この溶液を２時間還流加熱してから、油状物にな
るまで濃縮した。残渣を水中に溶解して、濃縮NH4OHをp
H＝10になるまで加え、水相をジエチルエーテルによっ
て抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーした（ジクロロメタン／アセトン／メタノール,4/1
/1（v/v））。生成物画分を油状物にまるまで濃縮し、
この油状物をエタノール（96％）中に溶解し、エタノー
ル（96％）中のマロン酸（0.5g,5.3ミリモル）を加え、
この溶液を油状物になるまで濃縮し、この油状物をジエ
チルエーテル中で磨砕すると、標題化合物が粉末として
沈殿した、これを濾過によって単離した。収量（1.32g,
48％）、m.p.136.1〜138℃。
ロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 窒素雰囲気下の無水1,2−ジクロロエタン（20ml）中
の３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン（2g,8.5ミリモ
ル）の撹拌液に、１−クロロエチルクロロホルメート
（1.25ml,11.6ミリモル）を加えた。この反応混合物を
一晩還流加熱してから、１−クロロエチルクロロホルメ
ート（1ml,9.3ミリモル）を加えて、もう一度、この反
応混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を油状物にな
るまで濃縮し、この油状物をメタノール（25ml）中に溶
解し、この溶液を２時間還流加熱してから、油状物にな
るまで濃縮した。残渣を水中に溶解して、濃縮NH4OHをp
H＝10になるまで加え、水相をジエチルエーテルによっ
て抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーした（ジクロロメタン／アセトン／メタノール,4/1
/1（v/v））。生成物画分を油状物にまるまで濃縮し、
この油状物をエタノール（96％）中に溶解し、エタノー
ル（96％）中のマロン酸（0.5g,5.3ミリモル）を加え、
この溶液を油状物になるまで濃縮し、この油状物をジエ
チルエーテル中で磨砕すると、標題化合物が粉末として
沈殿した、これを濾過によって単離した。収量（1.32g,
48％）、m.p.136.1〜138℃。
下記化合物を同様に製造した：
（±）−３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を（±）−３−（４−フルオロフェニル）
−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２
−エン（1.6g,7.37ミリモル）及び１−クロロエチルク
ロロホルメート（1.2ml,1.6g,11ミリモル）から製造し
た。標題化合物の遊離塩基をイソプロパノール中に溶解
し、マロン酸（0.43g,4.1ミリモル）を加えると、この
溶液から標題化合物が沈殿し、これを濾過によって単離
した。収量:1.14g（50％）、m.p.132.2〜132.6℃。
クロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 標題化合物を（±）−３−（４−フルオロフェニル）
−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２
−エン（1.6g,7.37ミリモル）及び１−クロロエチルク
ロロホルメート（1.2ml,1.6g,11ミリモル）から製造し
た。標題化合物の遊離塩基をイソプロパノール中に溶解
し、マロン酸（0.43g,4.1ミリモル）を加えると、この
溶液から標題化合物が沈殿し、これを濾過によって単離
した。収量:1.14g（50％）、m.p.132.2〜132.6℃。
実施例４
（±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 窒素雰囲気下の無水1,2−ジクロロエタン（100ml）中
の（±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン（10
g,37ミリモル）の撹拌溶液に、１−クロロエチルクロロ
ホルメート（8ml,10.6g,74ミリモル）を加え、この反応
混合物を一晩還流加熱してから、１−クロロエチルクロ
ロホルメート（4ml,5.3g,37ミリモル）を加えて、４時
間還流加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させた。残
渣をメタノール中に溶解し、この反応混合物を２時間還
流加熱してから濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーした（ジクロロメタン／メタノール
（9/1,v/v）で溶離し、次にジクロロメタン／アセトン
／メタノール（4/1/1,v/v）で溶離し、最後にメタノー
ルによって溶離した）。生成物画分を濃縮乾固させ、残
渣（残渣の1.8gは出発化合物であった）を氷酢酸（10m
l）中に溶解し、水（5ml）と亜鉛粉末（1g,15.2ミリモ
ル）とを加え、反応混合物を室温において一晩撹拌し
た。この反応混合物を水中に注入し、濃縮NH4OHをpH＝1
0になるまで加え、水相をジエチルエーテルによって抽
出し、有機相を水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物は
室温において放置すると結晶化した。この固体をエタノ
ール（96％）中に溶解し、4M水酸化ナトリウム（5ml）
を加え、反応混合物を一晩還流加熱した。次にさらに4M
水酸化ナトリウム（10ml）を加え、もう一度、反応混合
物を一晩還流加熱した。次にさらに4M水酸化ナトリウム
（10ml）を加え、反応混合物を４時間還流加熱した。反
応混合物をもはやエタノールが残らなくなるまで濃縮
し、この濃縮中に水を加えて、溶液量をほぼ一定に維持
した。得られた溶液をジエチルエーテルによって抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、褐色
油状物になるまで蒸発させた。この油状物をシリカゲル
（50g）上でフラッシュクロマトグラフィーした（ジク
ロロメタン／アセトン／メタノール,4/1/1（v/v））。
生成物画分を油状物になるまで濃縮した。この油状物を
エタノール（96％）中に溶解し、マロン酸（0.3g,0.29
ミリモル）を加えた。この溶液から標題化合物が沈殿し
た、これを濾過によって単離した。収量:0.65g（5.5
％）、m.p.110〜112℃。
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン・マロン酸塩： 窒素雰囲気下の無水1,2−ジクロロエタン（100ml）中
の（±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン（10
g,37ミリモル）の撹拌溶液に、１−クロロエチルクロロ
ホルメート（8ml,10.6g,74ミリモル）を加え、この反応
混合物を一晩還流加熱してから、１−クロロエチルクロ
ロホルメート（4ml,5.3g,37ミリモル）を加えて、４時
間還流加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させた。残
渣をメタノール中に溶解し、この反応混合物を２時間還
流加熱してから濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーした（ジクロロメタン／メタノール
（9/1,v/v）で溶離し、次にジクロロメタン／アセトン
／メタノール（4/1/1,v/v）で溶離し、最後にメタノー
ルによって溶離した）。生成物画分を濃縮乾固させ、残
渣（残渣の1.8gは出発化合物であった）を氷酢酸（10m
l）中に溶解し、水（5ml）と亜鉛粉末（1g,15.2ミリモ
ル）とを加え、反応混合物を室温において一晩撹拌し
た。この反応混合物を水中に注入し、濃縮NH4OHをpH＝1
0になるまで加え、水相をジエチルエーテルによって抽
出し、有機相を水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、油状物になるまで蒸発させた。この油状物は
室温において放置すると結晶化した。この固体をエタノ
ール（96％）中に溶解し、4M水酸化ナトリウム（5ml）
を加え、反応混合物を一晩還流加熱した。次にさらに4M
水酸化ナトリウム（10ml）を加え、もう一度、反応混合
物を一晩還流加熱した。次にさらに4M水酸化ナトリウム
（10ml）を加え、反応混合物を４時間還流加熱した。反
応混合物をもはやエタノールが残らなくなるまで濃縮
し、この濃縮中に水を加えて、溶液量をほぼ一定に維持
した。得られた溶液をジエチルエーテルによって抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、褐色
油状物になるまで蒸発させた。この油状物をシリカゲル
（50g）上でフラッシュクロマトグラフィーした（ジク
ロロメタン／アセトン／メタノール,4/1/1（v/v））。
生成物画分を油状物になるまで濃縮した。この油状物を
エタノール（96％）中に溶解し、マロン酸（0.3g,0.29
ミリモル）を加えた。この溶液から標題化合物が沈殿し
た、これを濾過によって単離した。収量:0.65g（5.5
％）、m.p.110〜112℃。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28
Ｃ０７Ｄ 451/02 Ｃ０７Ｄ 451/02
(72)発明者 オルセン，グンナル，エム.
デンマーク国 デイケイ − 2200 コ
ペンハーゲン エヌ，グルドベルグスガ
ーデ ５，２．テイブイ.
(72)発明者 ニールセン，エルゼベト，オステルガー
ルド
デンマーク国 デイケイ − 1363 コ
ペンハーゲン ケイ，ベンデルスガーデ
22，４．テイブイ.
(56)参考文献 特表 平６−508360（ＪＰ，Ａ)
米国特許3133073（ＵＳ，Ａ)
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ｏ．５， ｐｐ．521−５
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 451/06
A61K 31/46
A61P 3/04
A61P 25/22
A61P 25/24
A61P 25/28
C07D 451/02
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式： ［式中、 Ｒは水素、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6
−アルキニルであり； R4は、 ハロゲン、CF3、CN、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基
によって１回以上置換されうるフェニルである； 但し、R4は４−ハロフェニルではなく； Ｒが水素である場合には、R4はフェニル又は３−トリフ
ルオロメチルフェニルではなく； Ｒがメチルである場合には、R4はフェニル又は４−メト
キシフェニルではない］ で示される８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エ
ン誘導体又はそのエナンチオマーのいずれか又はそれら
の任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容される塩。 - 【請求項２】下記化合物： （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、又は （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩 である、請求項１記載の８−アザビシクロ［3.2.1］オ
クト−２−エン誘導体。 - 【請求項３】少なくとも１種の製薬的に受容されるキャ
リヤー又は希釈剤と共に、 式： ［式中、 Ｒは水素、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6
−アルキニルであり； R4は、 ハロゲン、CF3、CN、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基
によって１回以上置換されうるフェニルである］ で示される８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エ
ン誘導体又はそのエナンチオマーのいずれか又はそれら
の任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容される塩の
治療有効量を含む薬剤組成物。 - 【請求項４】ヒトを包含する生存動物体における障害又
は疾患の治療用薬剤を製造するための使用であって、当
該障害又は疾患が、うつ病、強迫障害、パニック障害、
記憶欠損、注意力欠如機能亢進障害、肥満症、不安及び
摂食障害である、 式： ［式中、 Ｒは水素、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6
−アルキニルであり； R4は、 ハロゲン、CF3、CN、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基
によって１回以上置換されうるフェニルである］ で示される８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エ
ン誘導体又はそのエナンチオマーのいずれか又はそれら
の任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容される塩の
使用。 - 【請求項５】用いる８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−２−エン誘導体が、 （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−メチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 （±）−３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エン、又は （±）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクト−２−エン、 又はこれらの製薬的に受容される付加塩である、請求項
４に記載の使用。 - 【請求項６】ヒトを包含する生存動物体の障害又は疾患
を治療するための薬剤組成物であって、当該障害又は疾
患が、うつ病、強迫障害、パニック障害、記憶欠損、注
意力欠如機能亢進障害、肥満症、不安及び摂食障害であ
る、治療を必要とするこのようなヒトを包含する生存動
物体に対する、 式： ［式中、 Ｒは水素、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6
−アルキニルであり； R4は、 ハロゲン、CF3、CN、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
ル、アミノ及びニトロから成る群から選択される置換基
によって１回以上置換されうるフェニルである］ で示される８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−エ
ン誘導体又はそのエナンチオマーのいずれか又はそれら
の任意の混合物、又はそれらの製薬的に受容される塩の
治療有効量を含む製剤組成物。 - 【請求項７】請求項１記載の８−アザビシクロ［3.2.
1］オクト−２−エン誘導体の製造方法であって、 式： ［式中、ＲとR4は請求項１で定義した通りである］ で示される化合物を脱水する工程と、その後に任意にそ
の製薬的に受容される付加塩を形成する工程を含む方
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| Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， Ｖｏｌ．５８， Ｎｏ．８， ｐｐ．２１６４−２１７１ |
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