CZ298824B6 - Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, zpusob jejich prípravy a jejich použití - Google Patents

Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, zpusob jejich prípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ298824B6
CZ298824B6 CZ0414799A CZ414799A CZ298824B6 CZ 298824 B6 CZ298824 B6 CZ 298824B6 CZ 0414799 A CZ0414799 A CZ 0414799A CZ 414799 A CZ414799 A CZ 414799A CZ 298824 B6 CZ298824 B6 CZ 298824B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azabicyclo
oct
ene
methyl
thienyl
Prior art date
Application number
CZ0414799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ414799A3 (cs
Inventor
Peters@Dan
M. Olsen@Gunnar
Feldbaek Nielsen@Simon
Ostergaard Nielsen@Elsebet
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ414799A3 publication Critical patent/CZ414799A3/cs
Publication of CZ298824B6 publication Critical patent/CZ298824B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Slouceniny obecného vzorce (I), jakékoliv jejich enantiomery a jejich smesi, nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli; kde R je vodík, methyl, ethyl, nebo benzyl, a R.sup.1.n. je 3-pyridyl, 3-thienyl. Slouceniny jsou použitelné jako ligandy nikotinových acetylcholinových receptoru.

Description

Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových P-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enových derivátů, které jsou cholinergními ligandy na nikotinových ACh receptorech. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu stavů, poruch nebo onemocnění postihujících cholinergní systém centrálního nervového systému, pro léčbu bolesti, zánětlivých onemocnění, onemocnění způsobe10 ných kontrakcemi hladkého svalu a mohou být použity při zmírnění návyku na chemické látky.
Dosavadní stav techniky
Endogenní cholinergní neurotransmiter acetylcholin vykonává svůj biologický vliv prostřednictvím dvou typů cholinergních receptorů; muskarinových ACh receptorů a nikotinových ACh receptorů. Protože je prokázáno, že v oblasti mozku významné pro paměť a poznávání muskarinové ACh receptory kvantitativně převládají nad nikotinovými ACh receptory, zaměřovala se převážná část výzkumu na syntézu modulátorů muskarinových ACh receptorů. V nedávné době však vyvstal zájem o vývoj modulátorů nikotinových ACh receptorů. S degenerací cholinergního systému je spojeno několik onemocnění, tj. senilní demence Alzheimerova typu, vaskulámí demence a zhoršení poznávacích funkcí v důsledku onemocnění spočívajícího v organickém poškození mozku, přímo souvisejícího s alkoholismem. Některé poruchy CNS mohou být opravdu přisouzeny cholinergnímu deficitu, dopaminergnímu deficitu, adrenergnímu deficitu nebo serotonergnímu deficitu. Alzheimerova nemoc je charakterizována hlubokou ztrátou paměti a poznávacích funkcí, způsobenou vážným úbytkem cholinergních neuronů, tj. neuronů, které uvolňují acetylcholin. S postupem Alzheimerovy nemoci se dále pozoruje snížení počtu nikotinových ACh receptorů. Má se za to, že odumírání neuronů v mozkové kůře, ke kterému dochází s postupem Alzheimerovy nemoci, se děje v důsledku chybějící stimulace nikotinových ACh receptorů. Předpokládá se, že při léčbě Alzheimerových pacientů modulátory nikotinových ACh receptorů se nejen zvýší paměť pacientů, ale navíc se tyto neurony udrží při životě. V současnosti se zdá, že kouření chrání jedince před neurodegenerací a sloučeniny působící na tyto receptory mohou mít velmi pravděpodobně obecně neuroprotektivní účinek.
Nicméně degenerace cholinergního systému není omezena na jedince trpící například Alzheimerovou nemocí, aleje také pozorována u zdravých starších jedinců a u krys. Proto se předpokládá, že cholinergní systém se účastní a je částečně odpovědný za poruchy paměti pozorované u stárnoucích lidí a zvířat. Modulátory nikotinových receptorů mohou být proto užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci, ztráty paměti, dysfunkce paměti, AIDS-demence, senilní demence nebo neurodegenerativních onemocnění.
Při Parkinsonově nemoci zjevně dochází k degeneraci dopaminergních neuronů. Jedním příznakem onemocnění je ztráta nikotinových receptorů na dopaminergních neuronech, které pravděpodobně ovlivňují proces uvolňování dopaminu. Protože pomalé podávání nikotinu zvyšuje počet přítomných receptorů, může podání modulátorů nikotinových receptorů zmírňovat příznaky Parkinsonovy nemoci. Další stavy nebo nemoci přisuzované deficitům v dopaminergním systému jsou: návyk na léky, deprese, obezita a narkolepsie.
Tourettův syndrom je neuropsychiatrické onemocnění zahrnující různé neurologické a behavio50 rální příznaky. Soudí se, že příčinou je neurotransmiterová dysfunkce, ačkoliv patofyziologie je stále neznámá a dále se soudí, že nikotin má příznivé účinky při léčbě tohoto onemocnění (Devor et al., The Lancet, svazek 8670, str. 1046, 1989).
Schizofrenie je závažné psychiatrické onemocnění. Neuroleptika byla použita v léčbě tohoto onemocnění a soudí se, že jejich účinek je zprostředkován interakcí s dopaminergním systémem.
-1 CZ 298824 B6
Nikotin byl navržen jako účinná léčba schizofrenie (Merriam et al., Psychiatr, annals, Svazek 23, str. 171-178, 1993 a Adler et al., Biol. Psychiatry, svazek 32, str. 607-616, 1992).
Bylo popsáno, že nikotin ovlivňuje uvolňování neurotransmiterů v několika systémech. Bylo popsáno uvolňování acetylcholinu a dopaminu z neuronů po podání nikotinu (J. Neurochem., svazek 43, 1593-1598, 1984) a dále uvolňování norepinefrinu (Halí et al., Biochem. Pharmacol., svazek 21, 1829-1838, 1972), serotoninu (Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. svazek 296, str. 91-97, 1977), a glutamatu (Toth et al., Neurochem. Res., svazek 17, str. 265-271, 1992).
ío Soudí se, že serotoninový systém a dysfunkce serotoninového systému se účastní v onemocněních a stavech jako je úzkost, deprese, poruchy příjmu potravy, obsesivně-kompulzivní onemocnění, panická porucha, návyk na chemické látky, alkoholismus, bolest, paměťový deficit a úzkost, pseudodemence, Ganserův syndrom, migrenózní bolest, bulimie, obezita, premenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, abusus tabáku, post-traumatický syndrom, sociál15 ní fóbie, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, erektilní dysfunkce, anorexia nervosa, poruchy spánku, autismus, mutismus nebo trichotilománie.
Nikotin zlepšuje koncentraci a pracovní výkonnost. Proto budou sloučeniny působící na nikotinové receptory pravděpodobně užitečnými v léčbě poruch učení, kognitivních dysfunkcí, poruch pozornosti, hyperaktivity spojené s poruchou pozornosti a dyslexie.
Užívání tabáku a zejména kouření cigaret je vážným zdravotnickým problémem. Nicméně abstinenční příznaky spojené se zanecháním kouření jsou velkou překážkou při zbavování se tohoto návyku. Abstinenční příznaky zahrnují vztek, úzkost, poruchy koncentrace, neklid, snížení tepu srdečního a zvýšenou chuť k jídlu a nárůst hmotnosti. Ukázalo se, že tyto abstinenční příznaky překonává samotný nikotin.
Odvykání návykovým látkám, například opiátům, benzodiazepinům, ethanolu, tabáku nebo nikotinu, je obecně traumatizující zkušeností charakterizovanou úzkostí a frustrací. Bylo zjištěno, že nikotin je účinný při snižování zuřivosti, podrážděnosti, frustrace a pocitů napětí bez toho, že by způsoboval jako obecnou reakci depresi, spavost nebo sedaci, a sloučeniny mající stejné charakteristiky jako nikotin mají pravděpodobně stejné účinky.
Mírná až středně silná bolest je obyčejně léčitelná NSAID (nesteroidními protizánětlivými léky), zatímco opiáty jsou přednostně používány pro léčbu středně silné až silné bolesti. Opiáty mají některé dobře známé nežádoucí účinky, jako je chemická závislost a návykový potenciál, stejně jako depresivní vliv na respirační a gastrointestinální systém. Proto existuje silná potřeba analgetických sloučenin, které nemají tyto nežádoucí účinky a které by byly vhodné pro léčbu slabé, střední a těžké bolesti akutního, chronického nebo rekurentního charakteru, stejně jako migrenóz40 ní bolesti a pooperační bolesti a fantomové bolesti končetin.
Epibatidin, sloučenina izolovaná z kůže jedovaté žáby, je velmi silným analgetikem s přibližně 500-násobnou účinností v porovnání s morfinem. Analgetický účinek není ovlivněn naloxonem, což ukazuje na zanedbatelnou afinitu k opiátovým receptorům. Epibatidin je agonista nikotino45 vých cholinergních receptorů a proto je velmi pravděpodobné, že sloučeniny ovlivňující tento receptor budou mít stejné silné analgetické účinky. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly ověřeny jako účinné pro ovlivnění kontrakcí hladkého svalu a mohou být proto použity v léčbě nebo prevenci stavů, onemocnění nebo poruch spojených s kontrakcemi hladkého svalu, jako jsou například onemocnění spojená s křečemi, angina pectoris, předčasné porody, křeče, diarrhoea, astma, epilepsie, tarditivní dyskinéza, hyperkinéza.
Dále je dobře známo, že nikotin ovlivňuje chuť k jídlu a předpokládá se, že modulátory nikotinových ACh receptorů mohou být použity jako činidla snižující chuť k jídlu v léčbě obezity a poruch příjmu potravy.
-2CZ 298824 B6
Cholinergní receptory mají významnou úlohu ve funkci svalů, orgánů a obecně ve funkci centrálního nervového systému. Existují také komplexní interakce mezi cholinergními receptory a funkcí receptorů pro jiné neurotransmitery, jako je dopamin, serotonin a noradrenalin.
Je pravděpodobné, že sloučeniny ovlivňující nikotinové receptory budou účinné v prevenci nebo léčbě onemocnění nebo stavů jako jsou záněty, zánětlivá kožní onemocnění, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, ulcerosní kolitida, průjem, neurodegenerativní onemocnění, periferní neuropatie, amyotrofická laterální skleróza, nocicepce, endokrinní onemocnění, thyreotoxikosa, feochromocytom, hypertenze, arytmie, mánie, manická deprese, Huntingtonova nemoc, jet10 syndrom (pásmová nemoc).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou modulátory nikotinových receptorů a vykazují farmakologické vlastnosti nikotinu, výhodně bez nežádoucích účinků spojených s nikotinem. Kromě toho se očekává, že sloučeniny budou účinné jako zesilovače sekrece neurotransmiterů a že budou potlačovat příznaky spojené s nízkou aktivitou neurotransmiterů.
Strukturálně blízké analogy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsány v EP 122580, který popisuje pyrimidinové deriváty jako inhibitory dihydrofolátreduktázy, které jsou použitelné pro léčbu bakteriálních infekcí a malárie.
GB 2298647 popisuje přemostěné piperidiny, které navozují uvolňování růstového hormonu.
WO 97/13770 popisuje monoaminové inhibitory zpětného vychytávání neurotransmiterů.
EP 0498331 popisuje N-(aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo[3.2.1]oktany jako činidla s antipsychotickým účinkem a jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.
J. Med. Chem. 1995, 38, 1998-2008, popisuje σ-ligandy s potenciální anxiolytickou aktivitou.
J. Org. Chem. 1994, 59, 2164-2171, popisuje zkrácené ibogainové kongenery.
WO 97/11072 popisuje azabicyklické deriváty včetně určitých l-azabicyklo[2.2.2]oktanových derivátů vhodných jako modulátory nikotinových receptorů.
WO 92/21339 popisuje izoxazolové a izothiazolové deriváty použitelné jako modulátory nikotinových receptorů.
Existuje tedy silná potřeba vývoje modulátorů nikotinových ACh receptorů s výhodnějším farmakologickým profilem. Výhodnější farmakologický profil například znamená:
- vysokou selektivitu vazby na podtypy receptorů neuronálních nAChR, například na ot7-podtyp;
- nízkou afinitu pro muskulámí podtyp;
- indukci přežívání buněk;
- orální účinnost in vivo (krysí model) podnět/pozomost;
- nízkou toxicitu in vivo;
- nemutagenní účinek.
-3 CZ 298824 B6
Předkládaný vynález poskytuje cenné modulátory nikotinových cholinergních receptorů. Určité sloučeniny, které jsou antagonisty nikotinových ACh receptorů, mohou být použity pro léčbu přechodné anoxie a indukované neurodegenerace.
Úkolem vynálezu je poskytnout nové 8-azabicyklo[3.2.1]-2-enové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu různých onemocnění a stavů charakterizovaných poklesem cholinergních funkcí nebo stavů reagujících na aktivitu modulátorů nikotinových ACh receptorů.
Dalším úkolem předkládaného vynálezu jsou nové farmaceutické prostředky obsahující tyto slou10 ceniny, stejně jako způsoby jejich přípravy a způsoby jejich použití v terapii.
Úkolem předkládaného vynálezu jsou dále nové sloučeniny mající alespoň některé, pokud ne všechny, z následujících výhodných charakteristik:
- vysokou selektivitu vazby na podtypy receptorů neuronálních AChR, například na ct7-podtyp;
- nízkou afinitu pro muskulámí podtyp;
- indukci přežívání buněk;
- orální účinnost in vivo podnět/pozomost;
- nízkou toxicitu in vivo;
- nemutagenní účinek.
Další cíle předkládaného vynálezu budou odborníkovi jasné z následujícího popisu.
Podstata vynálezu
Termín „léčba“ v kontextu předkládaného vynálezu zahrnuje léčbu, prevenci, profylaxi nebo zmírnění obtíží a termín „onemocnění“ zahrnuje onemocnění, poruchu nebo patologický stav.
Termín „modulátor“ v kontextu předkládaného vynálezu zahrnuje agonisty, částečné agonisty, antagonisty a alosterické modulátory.
Mezi onemocnění centrálního nervového systému v kontextu předkládaného vynálezu patří napří40 klad neurodegenerativní onemocnění, kognitivní poruchy a poruchy paměti, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, syndrom Gilles de la Tourettes, hyperaktivní syndrom s poruchou pozornosti, úzkost, deprese, mánie, manická deprese, schizofrenie, obsesivně-kompulzivní onemocnění, poruchy příjmu potravy jako je anorexia nervosa, bulimie a obezita, narkolepsie, nocicepce, ztráta paměti, dysfunkce paměti, AIDS-demence, senilní demence, periferní neuropatie, poruchy učení, kognitivní poruchy, poruchy pozornosti, autismus, dyslexie, tarditivní dyskinéza, hyperkinéza, epilepsie, bulimie, post-traumatický syndrom, sociální fóbie, chronický únavový syndrom, poruchy spánku, pseudodemence, Ganserův syndrom, premenstruační syndrom, syndrom pozdní luteální fáze, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, erektilní dysfunkce, mutismus a trichotilo50 mánie.
Mezi zánětlivá onemocnění v kontextu předkládaného vynálezu patří například zánětlivá kožní onemocnění jako je akné a rosacea, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, colitis ulcerosa, průjem.
-4CZ 298824 B6
Mezi onemocnění spojená s kontrakcemi hladkého svalstva patří například konvulsivní onemocnění, angína pectoris, předčasné porody, křeče, diarrhoea, astma, epilepsie, tarditivní dyskinéza, hyperkinéza.
Bolest v kontextu předkládaného vynálezu zahrnuje například chronickou, akutní a recidivující bolest, pooperační bolest, migrenózní bolest a fantomovou bolest končetin.
Závislost na chemických látkách zahrnuje kouření, stejně jako užívání jiných produktů obsahujících nikotin, užívání opiátů jako je heroin, kokain a morfin, užívání benzodiazepinů nebo alkoholů lu. V této souvislosti znamená termín „léčba“ léčbu, prevenci, profylaxi a zmírnění abstinenčních příznaků a abstinence, stejně jako léčbu vedoucí k dobrovolnému sníženému příjmu návykové substance.
Vynález zahrnuje, mimo jiné, dále uvedené, samostatně nebo v kombinaci:
Derivát 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu vzorce I
kterýkoliv jeho enantiomer nebo jakoukoli směs enantiomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
R je vodík, methyl, ethyl nebo benzyl a
R1 je 3-pyridyl, 3-(6-methoxy)pyridyl, 3-(6-chlor)pyridyl, 2-thiazolyl, 3-thienyl, 2-thienyl, 2-(3-methoxymethyl)thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-brom)thienyl, 3-chlor-thien-2-yl, (325 furyl)-2-thienyl, 3-chinolinyl, 3-benzofuryl, 2-benzofuryl, 3-benzothienyl, 2-benzothienyl, 2benzothiazolyl, 2-thieno[3,2-ů]thienyl, thieno[2,3-ů]thienyl, 2-(3-brom)benzofuryl nebo 2-(3brom)benzothienyl.
Dalším provedením vynálezu je výše uvedená sloučenina, kterou je:
(±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(3-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(3-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-[3-(6-methoxy)-pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-inethyl-3-[3-(6-chlor)-pyridyl]-8-azabicyklo[3 .2.1 ]okt-2-en,
-5CZ 298824 B6 (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-methoxymethylthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-furyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thieno[3,2-Z>]thienyl}-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thieno[2,3-ň]thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuiyl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[(3-furyl)-2-thienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-bromthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-brombenzofuryl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-brombenzothienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en,
3-[2-(3-chlorthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, nebo (±)-3-[(3-furyl)-2-thienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl;
farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny uvedené výše nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
použití sloučeniny uvedené výše pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění u živočichů, včetně lidí, kde onemocnění je reaktivní na aktivitu modulátorů nikotinových ACh receptorů;
použití sloučeniny uvedené výše, kde onemocněním je bolest, onemocnění centrálního nervového systému, onemocnění způsobené kontrakcemi hladkého svalu, neurodegenerace, zánět, závislost na chemických substancích nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením požívání chemické substance;
použití uvedené výše, kde onemocněním je onemocnění centrálního nervového systému a tímto onemocněním je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, porucha paměti nebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou;
použití uvedené výše, kde onemocněním je závislost na chemických substancích nebo abstinenční příznaky spojené s ukončením požívání chemických substancí, kde uvedenou závislostí na chemických substancích je kouření nebo užívání jiných výrobků obsahujících nikotin a abstinenční příznaky spojené s ukončením užívání výrobků obsahujících nikotin;
-6CZ 298824 B6 způsob přípravy výše uvedených sloučenin, který zahrnuje: a) stupeň reakce sloučeniny vzorce
kde R má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce R'-X, kde R1 má výše uvedený význam a X je halogen, kyselina boritá nebo trialkylstannyl, nebo
b) stupeň redukce sloučeniny vzorce
N /) R1
-L· » kde R1 má výše uvedený význam a Boc je terc-butyloxykarbonylová chránicí skupina.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí zahrnují adiční soli s organickými a anorganic15 kými kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citrát, laktát, vinan, maleinan, fumarát, mandlan, benzoát, askorbát, cinnamát, benzensulfonát, methansulfonát, stearan, jantaran, glutamát, glykolát, toluen-p-sulfonát, formiát, malonát, naftalen-2-sulfonát, salicylát a octan. Takové soli jsou připraveny postupy, které jsou v oboru dobře známé.
V přípravě solí použitelných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami mohou být použity jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, ačkoliv nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné.
Termín „halogen“ označuje chlor, brom, fluor nebo jod.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mimoto existovat v nesolvatovaných, stejně jako v solvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Obecně jsou pro účely předkládaného vynálezu považovány solvatované formy za ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují několik center chirality a proto že mohou takové sloučeniny existovat ve formě izomerů (tj. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny takové izomery a jejich směsi včetně racemických směsí.
Racemické směsi mohou být rozděleny na optické antipody za použití známých technik, například za použití separace jejich diastereomemích solí s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny reakcí s bází. Jiná metoda pro rozdělení racemátů na optické antipody je založena na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tak rozděleny na optické antipody například frakční krystalizací d- nebo 1- solí (vinanových, mandlanových nebo kafrsulfonatových). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny tvorbou diastereomemích amidů, které jsou tvořeny reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou, která je odvozena od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+)
-7CZ 298824 B6 nebo (-) kyseliny kamfanové nebo tvorbou diastereomemích karbamátů, které jsou tvořeny reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem a podobně.
Mohou být použity jiné techniky pro rozdělení optických izomerů, které jsou v oboru známé.
Mezi takové techniky patří ty, které jsou uvedeny v J. Jaques, A. Collet and S. Wilen, v „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktivní sloučeniny mohou být také připraveny z opticky aktivních výchozích materiálů.
ío Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv běžnou technikou pro přípravu analogických sloučenin a technikami popsanými dále v příkladech.
Výchozí materiály pro způsoby přípravy podle předkládaného vynálezu jsou známé nebo mohou být připraveny známými způsoby z komerčně dostupných materiálů.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být konvertována na jinou sloučeninu podle vynálezu za použití běžných metod.
Výsledné sloučeniny ze zde popsaných reakcí jsou izolovány běžnými technikami jako je extrak20 ce, krystalizace, destilace, chromatografie a podobně.
Biologie
Nikotinové ACh receptory v mozku jsou pentamerické struktury složené z podjednotek odlišných od podjednotek zjištěných v kosterním svalu. V mozku savců byla popsána existence 8 a-podjednotek (a2-a9) a 3 β-podjednotek (β2-β4).
Převládající podtyp s vysokou afinitou pro nikotin je složen ze tří ct4 a dvou β2 podjednotek.
Afinita sloučenin podle předkládaného vynálezu k nikotinovým ACh receptorům byla zkoumána ve třech testech pro in vitro inhibici vazby 3H-epibatidinu, 3H-a-bungarotoxinu a 3H-cytisinu, které jsou popsány dále.
In vitro inhibice vazby 3H-cytisinu
Převládající podtyp s vysokou afinitou pro nikotin je složen z ot4 a β2 podjednotek. nAChR posledního uvedeného typu mohou být selektivně značeny nikotinovým modulátorem 3H-cytisinem.
Tkáňové přípravky: Příprava je provedena při 0 až 4 °C, pokud není uvedeno jinak. Mozkové kůry od samců Wistar krys (150 až 250 g) se homogenizují po dobu 20 sekund v 15 ml Tris HC1 (50 mM, pH 7,4) obsahujícím 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2 a 2,5 mM CaCl2, za použití Ultra-Turrax homogenizačního přístroje. Homogenizát se centrifuguje při 27 000 x g po dobu 10 minut. Supematant se odstraní a peleta se resuspenduje v čerstvém pufru a znovu se centrifuguje. Konečná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru (35 ml na g původní tkáně) a použije se pro vazebný test.
Test: Alikvoty 500 μΐ homogenizátoru se přidají ke 25 μΐ testovacího roztoku a 25 μΐ 3H-cytisinu (1 nM, konečná koncentrace), provede se míšení a inkubace po dobu 90 minut při 2 °C. Nespeci50 fická vazba se stanoví za použití (~)-nikotinu (100 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se ke vzorkům přidá 5 ml ledově chladného pufru a vzorky se vnesou přímo na Whatman GF/C filtry ze skelného vlákna se sáním a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově chladného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí běžnou kapalinovým scintilačním počítačem. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba.
-8CZ 298824 B6
In vitro inhibice vazby 3H-a-bungaritoxinu na mozek krys α-bungarotoxin je peptid izolovaný z jedu hada rodu Elapidae Bungarus multicinctus (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 44(3): 711 (1971)) a má vysokou afinitu kneuronálním a neuromuskulámím nikotinovým receptorům, kde působí jako silný antagonista. 3H-a-bungarotoxin se váže na jediné místo v mozku krys s jedinečným charakterem distribuce v mozku krys (Clarke et al., J. Neurosci. 5: 1307-1315 (1985)).
ío 3H-a-bungarotoxin se váže na nAChR tvořené ατ-podjednotkou nacházenou v mozku a ctiizoformou z neuromuskulámích spojení (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4: 21-168 (1990)). Funkčně má a7-homooligomer exprimovaný na oocytech vyšší permeabilitu pro vápník než neuromuskulámí receptory a v některých případech vyšší než NMDA kanály (Seguelaet al., J. Neurosci. 13: 596-604 (1993)).
Tkáňové přípravky: Příprava je provedena při 0 až 4 °C, pokud není uvedeno jinak. Mozkové kůry od samců Wistar krys (150 až 250 g) se homogenizují po dobu 10 sekund v 15 ml 20 mM HEPES, pufru, který obsahuje 118 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 1,2 mM MgSO4 a 2,5 mM CaCl2 (pH 7,5), za použití Ultra-Turrax homogenizaěního přístroje. Tkáňová suspenze se centrifuguje při 27 000 x g po dobu 10 minut. Supematant se odstraní a peleta se dvakrát promyje centrifugací při 27 000 x g po dobu 10 minut ve 20 ml čerstvého pufru a výsledná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru obsahujícím 0,01% BSA (35 ml na g původní tkáně) a použije se pro vazebný test.
Test: Alikvoty 500 μΐ homogenizátoru se přidají ke 25 μΐ testovacího roztoku a 25 μΐ 3Η-αbungarotoxinu (2 nM, konečná koncentrace), provede se míšení a inkubace po dobu 2 hodin při 37 °C. Nespecifická vazba se stanoví za použití (-)-nikotinu (1 mM, konečná koncentrace). Po inkubaci se ke vzorkům přidá 5 ml ledově chladného HEPES pufru obsahujícího 0,05% PE1 a vzorky se vnesou přímo na Whatman GF/C filtry ze skelného vlákna (předem ponořené v 0,1 %
PEI po dobu alespoň 6 hodin) se sáním a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově chladného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí běžnou kapalinovým scintilačním počítačem. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba.
In vitro inhibice vazby 3H-epibatidinu
Epibatidin je alkaloid, který byl prvně izolován z kůže ekvadorské žáby Epipedobates tricolor a o kterém je známo, že má velmi vysokou afinitu k neuronálním nikotinovým receptorům, kde působí jako silný agonista. 3H-epibatidin se váže na dvě místa v mozku krys, která mají obě farmakologické profily odpovídající neuronálním nikotinovým receptorům a podobnou distribuci v mozku (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48: 280-287 (1995)).
Vysoce afinitní vazebné místo pro 3H-epibatidin je s nejvyšší pravděpodobností α4β2 podtyp nikotinových receptorů. Identita nízkoafinitního místa je stále neznámá; může jím být jiný nikotinový receptor nebo druhé místo na stejném receptoru. Neschopnost α-bungarotoxinu soutěžit o vazbu s 3H-epibatidinem naznačuje, že ani jedno místo není nikotinový receptor složený z a7 podjednotek.
Tkáňové přípravky: Příprava je provedena při 0 až 4 °C, pokud není uvedeno jinak. Přední mozky (-5- cerebellum) od samců Wistar krys (150 až 250 g) se homogenizují po dobu 10 až 20 se50 kund ve 20 ml Tris HCl (50 mM, pH 7,4) za použití Ultra-Turrax homogenizaěního přístroje. Tkáňová suspenze se centrifuguje při 27 000 x g po dobu 10 minut. Supematant se odstraní a peleta se dvakrát promyje centrifugací při 27 000 x g po dobu 10 minut ve 20 ml čerstvého pufru a výsledná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru (400 ml na g původní tkáně) a použije se pro vazebný test.
-9CZ 298824 B6
Test: Alikvoty 2,0 ml homogenizátoru se přidají ke 0,100 ml testovacího roztoku a 0,100 ml 3H-epibatidinu (0,3 nM, konečná koncentrace), provede se míšení a inkubace po dobu 60 minut při teplotě okolí. Nespecifická vazba se stanoví za použití (-)-nikotinu (30 μΜ, konečná kon5 centrace). Po inkubaci se vzorky vnesou přímo na Whatman GF/C filtry ze skelného vlákna (předem ponořené v 0,1% PEI po dobu alespoň 20 minut) se sáním a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově chladného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí běžným kapalinovým scintilačním počítačem. Specifická vazba je celková vazba minut nespecifická vazba.
ío Výsledky jsou uvedeny jako hodnoty IC50; koncentrace (μΜ), která inhibuje vazbu radioaktivně značeného ligandu o 50 %.
Dále jsou uvedeny výsledky testu pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu (čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů).
Sloučenina 3H-cytisin IC50 (μΜ) 3H epibatidin IC50 (μΜ) 3H-a-bungarotoxin IC5O (μΜ)
la 0,023 0,0840 0, 500
2a 0,0220 0,0800 0, 550
3a l,3C0 8, 000 1, 440
4a 2,700 6, 300 3, 500
5b 0, 020 0, 091 1,900
2c 63,60 367,0 0, 100
3c 17,0 >10,0 0, 640
4c 0, 030 0,200 0,440
ld 120,000 450,000 0,170
2d 110,000 310,000 0,0670
le >10, 0 >10, 0 0, 800
3e >10, 0 >10, 0 0,5100
lf 2,200 2, 800 0, 082
2f 30, 0 >10, 0 1, 300
Farmaceutické prostředky
V prvním aspektu vynález obsahuje nové farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky aktivní množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Ačkoliv může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita v terapii ve formě surové chemické sloučeniny, je výhodné obsažení aktivní složky, volitelně ve formě fyziologicky přijatelné soli, ve farmaceutickém prostředku obsahujícím jedno nebo více pomocných činidel, přísad, nosičů a/nebo ředidel.
-10CZ 298824 B6
Ve výhodném provedení obsahuje předkládaný vynález farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů a volitelně jiné terapeutické a/nebo profylaktické přísady. Nosiče musí být přijatelné ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce prostředku.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou prostředky vhodné pro orální, rektální, nasální, lokální (včetně bukálního a sublinguálního), transdermální, vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulámího, subkutánního a intravenózního) podání, nebo prostředky vhodné pro inhalační nebo insuflační podání.
Chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu, spolu s běžnými pomocnými činidly, nosiči, nebo ředidly, mohou být vloženy do různých forem farmaceutických prostředků a v jednotkových dávkách a mohou být použity ve formě pevné, jako jsou například tablety nebo kapsle, nebo kapalných, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle plněné kapalinou, kde všechny uvedené formy jsou vhodné pro orální podání, nebo mohou být použity čípky pro rektální podání; nebo sterilní injekční roztoky pro parenterální (včetně podkožního) podání. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné přísady v běžných poměrech, s nebo bez dalších aktivních složek, a takové jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakákoliv vhodná účinná množství aktivních složek, která zajistí požadovanou denní dávku.
Chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány v různých orálních a parenterálních dávkových formách. Je třeba si uvědomit, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď chemickou sloučeninu podle předkládaného vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Při přípravě farmaceutických prostředků z chemických sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné, nebo kapalné. Mezi pevné formy patří prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více substancí, které mohou také působit jako ředidla, chuťová korigens, solubilizační činidla, kluzná činidla, suspendační činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla podporující rozpadavost tablet nebo obalový materiál.
V práškách je nosič jemně dělená pevná substance, která je smísena s jemně dělenou aktivní slož35 kou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, který má nutnou pojivovou kapacitu, ve vhodném poměru a směs se stlačí do vhodného tvaru požadované velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti až deseti do přibližně sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně. Termín „přípravek“ zahrnuje prostředky obsahující aktivní sloučeninu s enkapsulačním materiálem ve formě kapsle, ve které je aktivní složka, s nebo bez nosičů, obklopena nosičem a tak je s ním spojena. Podobně jsou zahrnuty oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nejprve nechá roztát vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v této hmotě se homogenně disperguje aktivní složka. Roztátá homogenní směs se potom nalije do forem běžné velikosti a nechá se vychladnout, kdy při chladnutí solidifikuje.
Prostředky vhodné pro vaginální podání mohou být připraveny jako pesary, tampony, krémy, 55 gely? pasty, pěny nebo spreje obsahující kromě aktivní složky známé vhodné nosiče.
- 11 CZ 298824 B6
Kapalné prostředky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo vodnépropylenglykolové roztoky. Například parenterální kapalné injekční prostředky mohou být připraveny jako roztoky ve vodě-propylenglykolu.
Chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tak připraveny pro parenterální podání (například injekční podání, buď bolusovou injekcí, nebo kontinuální infuzí) a mohou být připraveny v jednotkových dávkách v ampulích, předem naplněných injekčních stříkačkách, infuzích o malém objemu nebo v zásobnících obsahujících více dávek s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít také formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat další činidla jako jsou suspendaění, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku, který je získán aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, kde uvedený prášek je potom před použitím rekonstituován vhodným vehikulem, například sterilní, apyrogenní vodou.
Vodné roztoky pro orální podání mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, chuťových korigens, stabilizačních a zahušťovacích činidel podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání mohou být připraveny dispergováním jemně dělené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přirozené nebo syntetické pryže, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná nebo jiná dobře známá suspendaění činidla.
Vynález také obsahuje prostředky v pevné formě, které mají být těsně před podáním přeměněny na prostředky v kapalné formě pro orální podání. Tyto prostředky mohou obsahovat kromě aktivní složky barviva, chuťová korigens, stabilizační činidla, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušťovací činidla, solubilizační činidla a podobně.
Pro lokální podání na epidermis mohou být chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny jako masti, krémy nebo pleťové vody nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být připraveny například ve vodném nebo olejovém základu s přidáním vhodných zahušťovacích nebo gelotvomých činidel. Pleťové vody mohou být připraveny s vodným nebo olejovým základem a obyčejně obsahují také jedno nebo více emulgaěních činidel, stabilizačních čini35 del, dispergačních činidel, suspendačních činidel, zahušťovacích činidel nebo barviv.
Prostředky vhodné pro lokální podání do dutiny ústní zahrnují pilulky obsahující aktivní složku v ochucené bázi, obvykle v sacharóze nebo tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská klovatina; a ústní vody obsahující aktiv40 ní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do ústní dutiny pomocí běžných prostředků, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Prostředky mohou být připraveny v jednodávkových nebo mnohodávkových formách. V případě mnohodávkových forem podaných kapátkem nebo pipetou je podán předem stanovený objem roztoku nebo suspenze. V případě spreje je použito například odměmé atomizační sprejové pumpy.
Podání do respiračního traktu může být také provedeno za použití aerosolu, ve které je aktivní složka připravena v tlakovaném balení s vhodným hnacím plynem, jako je chlorfluoruhlík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může výhodně také obsahovat surfaktant, jako je lecitin. Dávka léku může být kontrolována dávkovači chlopní.
Alternativně mohou být aktivní složky připraveny ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodném práškovém základu jako je laktóza, škrob, deriváty škrobu jako je
- 12CZ 298824 B6 hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon (PVP). Výhodně budou tvořit práškové nosiče gel v nosní dutině. Prostředek ve formě prášku může být připraven v jednotkové dávkové formě, například ve formě kapslí nebo patron, například želatinových nebo Mistrových balení, ze kterých může být prášek podán inhalátorem.
V prostředku pro podání do respiračního traktu, včetně prostředků pro intranasální podání, bude mít sloučenina obvykle částice malé velikosti, například v řádu 5 mikronů nebo menší. Částice takové velikosti mohou být získány prostředky známými v oboru, například mikronizací.
ío Pokud je to žádoucí, mohou být použity prostředky pro zpomalené uvolňování aktivní složky.
Farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkových dávkových formách. V takových formách jsou prostředky rozděleny do jednotlivých dávek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený prostředek, balení obsahující jednotlivé dávky prostředku, jako jsou například balení obsahující tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo v ampulích. Také může být jednotkovou dávkou kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka sama o sobě, nebo může být jednotkovou dávkou určitý počet takových forem.
Tablety nebo kapsle pro orální podání a kapaliny pro intravenózní podání a kontinuální infuzi jsou výhodnými prostředky.
Podaná dávka musí být samozřejmě pečlivě upravena s ohledem na věk, hmotnost a stav léčeného jedince, stejně jako s ohledem na způsob podání, dávkovou formu a režim a požadovaný výsledek léčby. Předpokládá se, že pro léčbu jsou vhodné prostředky obsahující od přibližně 0,1 do přibližně 500 mg aktivní složky na dávkovou jednotku, lépe od přibližně 1 do přibližně 100 mg a nejlépe od přibližně 1 do přibližně 10 mg na dávkovou jednotku.
Uspokojivé výsledky mohou být získány v některých případech při dávkách až 0,005 mg/kg i.v. a 0,01 mg/kg p.o. Horní hranice dávkového rozmezí je přibližně 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o.
Výhodná dávková rozmezí jsou od přibližně 0,001 do přibližně 1 mg/kg i.v. a od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg p.o.
Způsoby léčby
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou hodnotnými modulátory nikotinových ACh receptorů a proto jsou použitelné při léčbě různých onemocnění postihujících cholinergní systém, stejně jako různých onemocnění reaktivních na aktivitu modulátorů nikotinových ACh receptorů. Sloučeniny mohou být použity v léčbě, prevenci, profylaxi nebo zmírnění onemocnění nebo poruchy centrálního nervového systému, mezi které například patří neurodegenerativní onemoc40 nění, kognitivní poruchy a poruchy paměti, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, syndrom Gilles de la Tourettes, hyperaktivní syndrom s poruchou pozornosti, úzkost, deprese, mánie, manická deprese, schizofrenie, obsesivně-kompulzivní onemocnění, poruchy příjmu potravy jako je anorexie, bulimie a obezita, narkolepsie, nocicepce, ztráta paměti, dysfunkce paměti, AIDS-demence, senilní demence, periferní neuropatie, poruchy učení, kognitivní poruchy, poruchy pozornosti, autismus, dyslexie, tarditivní dyskinéza, hyperkinéza, epilepsie, bulimie, post-traumatický syndrom, sociální fóbie, chronický únavový syndrom, poruchy spánku, pseudodemence, Ganserův syndrom, premenstruační syndrom, syndrom pozdní luteální fáze, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, erektilní dysfunkce, mutismus a trichotilománie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v léčbě zánčtlivých onemocnění, jako jsou například zánětlivá kožní onemocnění jako je akné a rosacea, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, colitis ulcerosa, průjem.
-13CZ 298824 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v léčbě onemocnění spojených s kontrakcemi hladkého svalstva, jako jsou například onemocnění spojená s křečemi, angína pectoris, předčasné porody, křeče, diarrhoea, astma, epilepsie, tarditivní dyskinéza, hyperkinéza.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v léčbě bolesti, jako je chronická, akutní a recidivující bolest, postoperaění bolest, migrenózní bolest nebo fantomová bolest končetin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity jako pomocné léky při ukon10 čení abusu chemických substancí, jako je například ukončení kouření, stejně jako ukončení požívání jiných produktů obsahujících nikotin, ukončení užívání opiátů jako je heroin, kokain a morfin, benzodiazepinů nebo alkoholu. V této souvislosti znamená termín „léčba“ léčbu, prevenci, profylaxi a zmírnění abstinenčních příznaků a abstinence, stejně jako léčbu vedoucí k dobrovolnému sníženému příjmu návykové substance.
Výhodné dávkové rozmezí je 0,1 až 500 mg/den, lépe 10 až 70 mg/den, za podání dvakrát denně, podle konkrétního způsobu podání, formy, indikace, stavu subjektu a tělesné hmotnosti subjektu a dále podle volby lékaře nebo veterináře.
I.p. označuje intraperitoneální podání, což je dobře známý způsob podání.
P.o. označuje perorální podání, což je dobře známý způsob podání.
Následující příklady dále dokreslují předkládaný vynález, ale nijak ho neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Obecná část: Všechny reakce obsahující činidla nebo meziprodukty citlivé na vzduch se prove30 dou pod dusíkem a v bezvodých rozpouštědlech. Síran hořečnatý se použije jako vysoušeči činidlo při zpracování a rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku.
Způsob a la: (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Do směsi 3-brompyridinu (11,0 g, 69,7 mmol) a diethyletheru (200 ml) se při -70 °C přidá butyllithium v hexanech (2,5 M, 30,7 ml, 76,7 mmol). Směs se mísí při -70 °C po dobu 1 hodiny. Při -70 °C se přidá 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on (15,0 g, 69,7 mmol) rozpuštěný v diethyletheru (80 ml) a směs se mísí po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu okolí. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 200 ml) a diethylether se separuje. Vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se smísí. Endo-8benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan se izoluje po trituraci s petroletherem. Výtěžek je 7,0 g, 34 %. Směs Endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo45 [3.2.1]oktanu (3,0 g, 10,2 mmol), thionylchloridu (9 ml, 123 mmol) a tetrahydrofuranu (100 ml) se mísí při 50 °C po dobu 0,5 hodiny. Směs se odpaří a kombinuje se s hydroxidem draselným (4,6 g, 82,0 mmol), ethanolem (25 ml) a vodou (25 ml) a mísí se po dobu 5 minut. Ethanol se odpaří a přidá se voda (50 ml) a potom následuje dvojí extrakce ethylacetátem (50 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina ve formě volné báze. Výtěžek 2,2 g, 78%. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. T.t. 142 až 146 °C.
- 14CZ 298824 B6
2a: (±)-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 124 až 126 °C.
3a: (±)-8-methyl-3-(3-chÍnolinyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 140,8 až 143,8 °C.
4a: (±)-3-(3-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu a. T.t. 140,9 až 142,8 °C.
5a: (±)-3-(3-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu a. T.t. 146,6 až 149,5 °C.
6a: (±)-3-(2-thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 196,3 až 198,5 °C.
7a: (±)-8-methyl-3-(2-methoxyfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu postupem podle způsobu a.
8a: (±)-8-methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny chlorovodíkové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 117 až 118,5 °C.
9a: (±)-8-methyl-3-(2-naftyl)-8-azabÍcyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny chlorovodíkové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 259 až 264 °C.
10a: Exo-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, dihydrochlorid;
Směs endo a exo 3-hydroxy-8-methyl-3-{3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (způsob a) (1,5 g, 6,9 mmol), Raneyho niklu (20,0 g, 50 % kaše ve vodě) a 50 ml ethanolu se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 15 hodin. Surová směs se filtruje a potom se podrobí chromatografií na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) za zisku titulní sloučeniny ve formě volné báze. Materiál se přemění na titulní sloučeninu přidáním hydro45 chloridu v ethanolu. T.t. 275 až 280 °C. Výtěžek 0,55 g, 29 %.
la. Endo-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan;
Směs endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyI)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3,0 g, 10,2 mmol), palladia na uhlíku (5%, 0,80 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a ethanolu (75 ml) se mísí pod vodíkem po dobu 15 hodin. Surová směs se přefiltruje přes celit a odpaří se do sucha a mísí se s triethylaminem (4,1 g, 40,0 mmol), di(tercbutoxykarbonyl)anhydridem (1,75 g, 8,0 mmol) a dichlormethanem (50 ml) po dobu 3,5 hodin. Surová směs se odpaří a potom se podrobí chromatografií na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amo55 niakem (89:10:1) za zisku titulní sloučeniny. T.t. 90 až 92 °C, zisk 2,8 g, 90 %.
- 15CZ 298824 B6
12a: (±)-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en
Směs endo-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (2,0 g,
6,6 mmol), thionylchloridu (6 ml, 82 mmol) a tetrahydrofuranu (100 ml) se mísí při 50 °C po dobu 0,5 hodiny. Směs se odpaří a kombinuje se s hydroxidem draselným (3,0 g, 53 mmol), ethanolem (20 ml) a mísí se po dobu 10 minut. Ethanol se odpaří a přidá se voda (50 ml). Směs se extrahuje dvakrát s ethylacetátem (50 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) za zisku titulní sloučenina ve formě oleje.
ío Výtěžek 0,43 g, 23 %.
Způsob b b: (±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
(±)-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (0,40 g, 1,40 mmol) se přes noc mísí ve směsi kyseliny trifluoroctové (3,2 g, 28 mmol) a dichlormethanu. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 1 M) a potom se třikrát provede extrakce s dichlormethanem (100 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá čistá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,13 g, 31 %. T.t. 175 až 176 °C.
2b: (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;
Do 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu (12,65 g, 90,9 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při -70 °C přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný v tetrahydrofuranu (77,5 ml, 77,5 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 30 minut při -70 °C. Při -70 °C se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonamid) (32,5 g, 90,9 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu okolí a mísí se přes noc. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (500 ml, 0,1 M) a potom se dvakrát provede extrakce s ethylacetátem (200 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem a 10% ethanolem jako rozpouštědlem se získá titulní sloučenina jako olej. Výtěžek 16,2 g, 45 %.
3b: (±)-8-methyl-3-[3-(6-methoxy)-pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;
Směs (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (3,0 g, 12,2 mmol), hexamethylditinu (4,0 g, 12,2 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ll)dichloridu (0,43 g, 0,61 mmol) a chloridu lithného (0,52 g, 12,3 mmol) se mísí v 1,4-dioxanu (25 ml) při
70 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá 3-brom-6-methoxypyridin (4,6 g, 24,4 mmol) a provede se míšení přes noc při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml, 1 M) a potom se třikrát provede extrakce s ethylacetátem (30 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina jako olej. Výtěžek 1,0 g, 36 %.
4b: (±)-3-acetyl-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2,0 g, 7,4 mmol), 1-methoxy-l-trimethylcínethylenu (2,45 g, 11,1 mmol), bis(trifenylfosfin)-palla50 dium(II)dichloridu (0,26 g, 0,37 mmol) a chloridu lithného (0,31 g, 7,4 mmol) se mísí v tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml, 1 M) a potom se provede extrakce s ethylacetátem. Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá (±)-3-(l-methoxy-l-ethenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové (0,23 g, 17 %), která se smísí s chlorovodíkem v methanolu (10 ml, 4,5 M)
-16CZ 298824 B6 a mísí se po dobu 10 minut. Směs se odpaří do sucha a přidá se ethoxid sodný (0,19 g, 8,4 mmol). Při chromatografií této surové směsi na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá čistá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,21 g, 58 %. T.t. 175 ažl76°C.
5b: (±)-8-methyl-3-[3-(6-chlor)-pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
ío Směs (±)-8-methyl-3-[3-(6-methoxy)-pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (0,50 g, 2,13 mmol) a oxychlorid fosforečný (4 ml) v dimethylformamidu (5 ml) se mísí přes noc při 95 °C. Přidá se led (100 g) a vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 4 M) a potom se třikrát provede extrakce s ethylacetátem (50 ml). Při chromatografií na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina jako olej.
Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,35 g, 47 %. T.t. 140 až 142 °C.
6b: (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;
Do 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-onu (9,35 g, 67,2 mmol) v tetrahydrofuranu se při -70 °C přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný v tetrahydrofuranu (73,9 ml, 73,9 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 10 minut. Při -70 °C se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonamid) (24,0 g, 67,2 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu okolí a mísí se přes noc. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (350 ml, 0,1 M) a potom se dvakrát provede extrakce s ethylacetátem (150 ml). Při chromatografií na silikagelu s dichlormethanem a 10% ethanolem jako rozpouštědlem se získá titulní sloučenina jako hnědý olej. Výtěžek 11,6 g, 70%.
Způsob c lc: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové
Směs (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (1,5 g, 6,1 mmol), kyseliny benzofuran-2-borité (0,99 g, 6,1 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(0) (0,07 g, 0,06 mmol) a chloridu lithného (0,26 g, 6,1 mmol), uhličitanu draselného (4,2 g,
30,5 mmol), vody (15 ml) a 1,2-dimethoxyethanu (15 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem (50 ml). Při chromatografií na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,24 g, 11 %. T.t. 188,3 až 190,9 °C.
2c: (±)-3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;
Titulní sloučenina se připraví postupem podle způsobu c. T.t. 81,0 až 83,6 °C.
3c: (±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Titulní sloučenina se připraví postupem podle způsobu c z kyseliny 3-acetamidobenzenborité. T.t. 195,3 až 196,9 °C.
4c: (±)-3-(3-aminofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt—2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (0,32 g, 1,25 mmol) a kyseliny chlorovodíkové (25 ml, 25%) se mísí při teplotě zpětného toku přes noc. Směs se
-17CZ 298824 B6 odpaří do sucha. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) a potom se dvakrát provede extrakce s ethylacetátem (50 ml). T.t. 195,3 až 196,9 °C. Výtěžek 0,22 g, 52 %.
Způsob d d: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Do směsi benzofuranu (20,0 g, 169,3 mmol) a diethyletheru (200 ml) se při 0 °C přidá butyllithium v hexanech (2,5 M, 75 ml, 186 mmol). Směs se mísí při 0 °C po dobu 0,5 hodiny a potom ío se ochladí na -70 °C. Při -70 °C se přidá 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on (23,0 g,
169,3 mmol) rozpuštěný v diethyletheru (150 ml) a provede se míšení po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu okolí. Přidá se voda (200 ml) a endo- a exo-3-(2-benzofuiyl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan se izoluje filtrací. Výtěžek 38,7 g, 89 %. Směs endo- a exo-3-(2-benzofuryl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (30,0 g,
116,6 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (35 ml) a ethanolu (300 ml) se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní. Přidá se hydroxid sodný (150 ml, 4 M) a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem (100 ml). Izoluje se (±)-3-(2-benzofuranyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en se ziskem 18,9 g, 70%. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. T.t. 188,5 až
191,2 °C.
2d: (±)-3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, hydrochloridová sůl;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. > 250 °C.
3d: (±)-3-(2-thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 141,5 až 143,5 °C.
4d: (±)-3-[2-(3-methoxymethylthienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en hydrochloridová sůl;
Sloučenina ve formě oleje se připraví postupem podle způsobu d.
5d: (±)-3-(2-benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 195 až 196,8 °C.
6d: (±)-3-[2-(l-methylindolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumaro40 vé;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d s výjimkou metalační teploty, kteráje teplota zpětného toku a za použití 1,2 ekv. tetramethylethylendiaminu.
7d: (±)-3-(2-furyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en;
Sloučenina ve formě oleje se připraví postupem podle způsobu d.
8d: (±)—3—(2—thieno[3.2—b]thienyl)—8—methyl—8—azabicyklo[3.2.1]okt—2—en, sůl kyseliny šťave50 lové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 48 až 50 °C.
-18CZ 298824 B6
9d: (±)-3-(2-thieno[2.3-b]thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny šťavelové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 46 až 48 °C.
Od: (±)-3-(2-selenofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 176,8 až 178,3 °C.
ío Způsob e e: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (5,4 g, 22,6 mmol), 1-chlor15 ethylchlorformiatu (5,0 g, 34,7 mmol) a xylenu (25 ml) se mísí při teplotě zpětného toku přes noc. Přidá se methanol a směs se mísí po dobu 2 hodin při teplotě zpětného toku. Při teplotě okolí se přidá hydroxid sodný (50 ml, 4 M) a směs se extrahuje s ethylacetátem. Při chromatografií na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 2,58 g, 33 %. T.t. 201 až 204 °C.
2e: (±)-3-[3-(3-furyl)-2-thienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z (±)-3-[3-(3-fuiyl)-2-thienyl]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu postupem podle způsobu e. T.t. 187 až 189 °C.
3e: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (1,5 g, 6,7 mmol), bromethanu (0,80 g, 7,3 mmol), diizopropylethylaminu (0,87 g, 6,7 mmol) a DMF (50 ml) se mísí po dobu hodin. Přidá se hydroxid sodný (100 ml, 1 M) a směs se dvakrát extrahuje s diethyletherem (100 ml). Při chromatografií na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,77 g, 31%. T.t. 197 až 203 °C.
Způsob f lf: (±)-3-[2-(3-bromthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Do roztoku 3-bromthiofenu (25,0 g, 153,3 mmol) v THF (250 ml) se přidá při -80 °C lithiumdiizopropylamid (2 M, 168,7 mmol). Směs se mísí po dobu 1 hodinu při -80 °C a potom se přidá tropinon (21,3 g, 153,3 mmol) v THF (200 ml). Směs se po dobu 1 hodiny mísí při -80 °C a potom se ohřeje přes noc na teplotu okolí. Přidá se hydroxid sodný (200 ml, 1 M) a směs se třikrát extrahuje s diethyletherem (300 ml). Při chromatografií na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá endo- a exo-3-[3-brom-(2thienyl)]-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan. Výtěžek 8,90 g, 19 %.
Směs endo- a exo-3-[3-brom-(2-thienyl)]-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (8,85 g, 29,3 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové se mísí po dobu 2 hodin. Kyselina chlorovodíková se odpaří a přidá se hydroxid sodný (1 M, 200 ml) a směs se dvakrát extrahuje s ethylacetátem (100 ml). Výtěžek 8,3 g, 100%. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. T.t. 130 až 132 °C.
-19CZ 298824 B6
2f: (±)-3-[2-(3-brombenzofuryl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu f. T.t. 161,4 až 163,3 °C.
3f: (±)-3-[2-(3-brombenzothienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu f. T.t. 165,0 až 166,9 °C.
4f: (±)-3-[2-(3-chlorthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu f. T.t. 151,5 až 153,5 °C.
5f: (±)-3-[3-(3-furyl)-2-thienyl]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-3-[2-{3-bromthienyl)]-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2,0 g, 7,0 mmol), kyseliny 3-furylborité (0,94 g, 8,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladia (0) (0,16 g, 0,14 mmol), vodného uhličitanu draselného (10,5 ml, 2 M), 1,3-propandiolu (2,66 g, 35 mmol), 1,2—dimethoxyethanu (30 ml) a dioxanu (50 ml) se mísí při teplotě zpětného toku. Přidá se hydroxid sodný (50 ml) a směs se dvakrát extrahuje s ethylacetátem (50 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 1,59 g, 59 %. T.t. 187 až 189 °C.

Claims (9)

  1. 30 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 8-azabicyklo[3.
  2. 2.1]okt-2-enu obecného vzorce I
    35 kterýkoliv jeho enantiomer nebo jakákoli jejich směs, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R je vodík, methyl, ethyl nebo benzyl a
    R1 je 3-pyridyl, 3-(6-methoxy)pyridyl, 3-(6-chlor)pyridyl, 2-thiazolyl, 3-thienyl, 2-thienyl,
    40 2-(3-methoxymethyl)thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-brom)thienyl, 3-chlor-thien-2-yl, (3furyl)-2-thienyl, 3-chinolinyl, 3-benzofuryl, 2-benzofuryl, 3-benzothienyl, 2-benzothienyl, 2benzothiazolyl, 2-thieno[3,2-6]thienyl, thieno[2,3-Z>]thienyl, 2-(3-brom)benzofuryl nebo 2-(3brom)benzothienyl.
    45 2. Derivát 8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-enu podle nároku 1, kterým je:
    (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en,
    -20CZ 298824 B6 (±)-8-methyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(3-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en,
    5 (±)-3-(3-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-[3-(6-methoxy)-pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en,
    15 (±)-8-methyl-3-[3-(6-chlor)-pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 Jokt-2-en, (±)-3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-methoxymethylthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en,
    25 (±)-3-(2-benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-furyl}-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thieno[3,2-ň]thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-thieno[2,3-Z>]thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en,
    35 (±)-3-[(3-furyl)-2-thienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-(2-benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-bromthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-brombenzofuryl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en, (±)-3-[2-(3-brombenzothienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en,
    45 3-[2-(3-chlorthienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en, nebo (±)-3-[(3-furyl)-2-thienyl)]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 2 nebo jeho
    55 farmaceuticky přijatelné adiční soli a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
    -21 CZ 298824 B6
  4. 4. Použití derivátu 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 2 pro výrobu léku pro léčbu onemocnění živého lidského nebo zvířecího těla, kde uvedené onemocnění reaguje na aktivitu modulátoru nikotinových acetylcholinových receptorů.
  5. 5. Použití podle nároku 4, kde léčeným onemocněním je bolest, onemocnění centrálního nervového systému, onemocnění způsobené kontrakcemi hladkého svalu, neurodegenerace, zánět, návyk na chemické substance nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením užívání chemických substancí.
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde onemocnění centrálního nervového systému je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, porucha paměti nebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou.
  7. 7. Použití podle nároku 5, kde onemocněním je návyk na chemické substance nebo abstinenční 15 příznaky způsobené ukončením užívání chemických substancí, kde uvedeným návykem je kouření nebo požívání jiných výrobků obsahujících nikotin a abstinenční příznaky jsou příznaky spojené s ukončením užívání výrobků obsahujících nikotin.
  8. 8. Použití podle nároku 6, kde onemocněním je deprese.
  9. 9. Způsob přípravy derivátu 8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-enu podle nároku 1,vyznačuj ící se tí m , že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce kde R má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou vzorce R’-X, kde R1 má význam uvedený v nároku 1 a X je halogen, kyselina boritá nebo trialkylstannyl, nebo b) redukci sloučeniny vzorce kde R1 má význam uvedený v nároku 1 a Boc je terc-butyloxykarbonylová chránící skupina.
CZ0414799A 1997-05-30 1998-05-29 Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, zpusob jejich prípravy a jejich použití CZ298824B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK62797 1997-05-30
DK150297 1997-12-19
DK40898 1998-03-24
DK53498 1998-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ414799A3 CZ414799A3 (cs) 2000-02-16
CZ298824B6 true CZ298824B6 (cs) 2008-02-20

Family

ID=27439314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0414799A CZ298824B6 (cs) 1997-05-30 1998-05-29 Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, zpusob jejich prípravy a jejich použití

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6645977B1 (cs)
EP (1) EP0984965B1 (cs)
JP (1) JP4447663B2 (cs)
KR (1) KR100589872B1 (cs)
CN (1) CN1157392C (cs)
AT (1) ATE267199T1 (cs)
AU (1) AU745964B2 (cs)
BR (1) BR9809697A (cs)
CA (1) CA2289574C (cs)
CZ (1) CZ298824B6 (cs)
DE (1) DE69823994T2 (cs)
DK (1) DK0984965T3 (cs)
EE (1) EE04057B1 (cs)
HK (1) HK1027353A1 (cs)
HU (1) HUP0002713A3 (cs)
IL (2) IL132437A0 (cs)
IS (1) IS2092B (cs)
NO (1) NO325513B1 (cs)
NZ (1) NZ500642A (cs)
RU (1) RU2186780C2 (cs)
SK (1) SK284994B6 (cs)
TR (1) TR199902942T2 (cs)
WO (1) WO1998054181A1 (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0944626A4 (en) * 1996-12-02 2002-09-04 Univ Georgetown TROPANE DERIVATIVES AND SYNTHESIS METHOD
JP2002518331A (ja) 1998-06-19 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニン再取り込みの阻害
US6218383B1 (en) * 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
CA2342621A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6432975B1 (en) * 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
ATE258176T1 (de) 1999-01-28 2004-02-15 Neurosearch As Neue azabicyclo derivate und ihre verwendung
JP4676062B2 (ja) * 1999-01-29 2011-04-27 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
CN1210277C (zh) * 1999-05-04 2005-07-13 神经研究公司 杂芳基二氮杂双环烷烃及其制备方法和应用
US6890935B2 (en) 1999-11-01 2005-05-10 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EP1301514B1 (en) * 2000-07-04 2005-01-26 Neurosearch A/S Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
ES2269467T3 (es) * 2000-10-13 2007-04-01 Neurosearch A/S Tratamiento de transtornos afectivos por la accion combinada de un agonista del receptor nicotinico y una sustancia monoaminergenica.
KR100614900B1 (ko) 2001-10-02 2006-08-25 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 질병의 치료를 위한 아자비시클릭-치환된 융합-헤테로아릴화합물
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2003219690A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
MXPA04010965A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Neurosearch As Derivados de etinilo azaciclico novedoso.
CN1777596A (zh) * 2003-02-28 2006-05-24 先灵公司 作为选择性mch受体拮抗剂用于治疗肥胖及相关病症的联芳基四氢异喹啉哌啶
AP2005003390A0 (en) 2003-03-12 2005-09-30 Pfizer Prod Inc Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives.
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
ATE495178T1 (de) 2005-02-16 2011-01-15 Neurosearch As Diazabicyclische arylderivate und ihre verwendung als chinolinergische liganden an nikotin- acetylcholin-rezeptoren
JP2008534654A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ （＋）−及び（−）−８−アルキル−３−（トリフルオロアルキルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−２−エン
FR2889701B1 (fr) 2005-08-12 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique.
WO2007065892A1 (en) 2005-12-06 2007-06-14 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
JP2009526024A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての３−ヘテロアリール−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
CN101379063A (zh) 2006-02-10 2009-03-04 神经研究公司 3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
CA2641683A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
GB2448224B (en) 2007-04-02 2010-09-01 Parkinson S Inst Solid orally administered pharmaceutical composition for the reduction of side-effects of a dopaminergic agent
TWI415850B (zh) * 2007-07-20 2013-11-21 Theravance Inc 製備ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
ES2439767T3 (es) 2008-08-01 2014-01-24 Purdue Pharma Lp Compuestos de tetrahidropiridinilo y dihidropirrolilo y uso de los mismos
WO2010057848A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Neurosearch A/S 8-azabicyclo [3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as mono-amine neurotransmitter re-uptake inhibitors
BRPI0922057A2 (pt) 2008-11-19 2015-12-15 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento dos transtorno cognitivos com (r)-7-cloro-n-(quiniclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida e sais farmeceuticamente aceitaveis do mesmo
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
CN102802620A (zh) * 2009-05-11 2012-11-28 英维沃医药有限公司 使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍
CA2787063C (en) * 2010-01-11 2018-11-27 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
UY33389A (es) 2010-05-17 2011-12-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidrato
RU2017136693A (ru) 2012-05-08 2019-02-08 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
WO2014011768A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Adispell, Inc. Anti-anxiety treatment
EP3250258A4 (en) 2015-01-28 2018-09-05 Chrono Therapeutics, Inc. Drug delivery methods and systems
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited DRUG DELIVERY METHODS AND SYSTEMS
KR102272452B1 (ko) 2020-12-11 2021-07-05 (주)예광솔라 스파이럴 파일 공법 및 이에 적용되는 스파이럴 파일
KR200497569Y1 (ko) 2021-02-18 2023-12-21 주식회사 알파인랩 지주 기초용 스크루 파일

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
DE2143587A1 (de) * 1970-08-31 1972-03-09 A.H. Robins Co., Inc., Richmond, Va. (V.St.A.) 3 alpha- und 3beta-Phenyl (und monosubstituierte Phenyl) -nortropane und Verfahren zu deren Herstellung
WO1996031508A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Smithkline Beecham Plc Biphenylamide derivatives as 5ht1d antagonists
WO1997013770A1 (en) * 1995-10-13 1997-04-17 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives, their preparation and use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1244028A (en) 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB9019973D0 (en) 1990-09-12 1990-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Azabicyclic derivatives
US5045546A (en) 1990-10-26 1991-09-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines
NZ241481A (en) 1991-02-04 1994-06-27 Hoechst Roussel Pharma Derivatives of 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane and pharmaceutical compositions thereof
DK0588917T3 (da) * 1991-05-29 2001-02-12 Abbott Lab Isoxazol- og isothiazolforbindelser, som forstærker kognitiv funktion
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
EP0853621A1 (en) * 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9706222D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
JP2002518331A (ja) * 1998-06-19 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニン再取り込みの阻害

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
DE2143587A1 (de) * 1970-08-31 1972-03-09 A.H. Robins Co., Inc., Richmond, Va. (V.St.A.) 3 alpha- und 3beta-Phenyl (und monosubstituierte Phenyl) -nortropane und Verfahren zu deren Herstellung
WO1996031508A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Smithkline Beecham Plc Biphenylamide derivatives as 5ht1d antagonists
WO1997013770A1 (en) * 1995-10-13 1997-04-17 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
JP4447663B2 (ja) 2010-04-07
TR199902942T2 (xx) 2000-04-21
IL132437A0 (en) 2001-03-19
CN1257499A (zh) 2000-06-21
SK162699A3 (en) 2000-07-11
AU7426198A (en) 1998-12-30
KR20010013154A (ko) 2001-02-26
US6645977B1 (en) 2003-11-11
IL132437A (en) 2006-12-10
NO995850L (no) 1999-11-29
ATE267199T1 (de) 2004-06-15
KR100589872B1 (ko) 2006-06-15
EE04057B1 (et) 2003-06-16
CN1157392C (zh) 2004-07-14
EE9900529A (et) 2000-06-15
RU2186780C2 (ru) 2002-08-10
US20040019207A1 (en) 2004-01-29
DE69823994T2 (de) 2009-09-24
US6964972B2 (en) 2005-11-15
CA2289574C (en) 2007-04-24
WO1998054181A1 (en) 1998-12-03
DE69823994D1 (de) 2004-06-24
JP2002501514A (ja) 2002-01-15
EP0984965B1 (en) 2004-05-19
HUP0002713A2 (hu) 2001-01-29
NO995850D0 (no) 1999-11-29
AU745964B2 (en) 2002-04-11
CA2289574A1 (en) 1998-12-03
HUP0002713A3 (en) 2001-02-28
NZ500642A (en) 2001-11-30
IS5243A (is) 1999-11-10
SK284994B6 (sk) 2006-04-06
DK0984965T3 (da) 2004-09-27
HK1027353A1 (en) 2001-01-12
IS2092B (is) 2006-04-12
NO325513B1 (no) 2008-05-26
BR9809697A (pt) 2000-07-11
CZ414799A3 (cs) 2000-02-16
EP0984965A1 (en) 2000-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0984965B1 (en) 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
US6392045B1 (en) 9-azobicyclo[3.3.1] non-2-ene derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACH receptors
US6352995B1 (en) Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
US20070161614A1 (en) Pyridylether derivatives, their preparation and use
US6420395B1 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy
MXPA99011081A (en) 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
PL190567B1 (pl) Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe, preparat farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowych

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110529