SK284994B6 - Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284994B6
SK284994B6 SK1626-99A SK162699A SK284994B6 SK 284994 B6 SK284994 B6 SK 284994B6 SK 162699 A SK162699 A SK 162699A SK 284994 B6 SK284994 B6 SK 284994B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azabicyclo
oct
ene
methyl
thienyl
Prior art date
Application number
SK1626-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK162699A3 (en
Inventor
Dan Peters
Gunnar M. Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of SK162699A3 publication Critical patent/SK162699A3/sk
Publication of SK284994B6 publication Critical patent/SK284994B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny vzorca (I), akékoľvek ich enantioméry a ich zmesi, alebo ich farmaceuticky prijateľné soli; kde R je vodík, metyl, etyl alebo benzyl; a R1 je 3pyridyl, 3-(6-metoxy)pyridyl, 3-(6-chlór)pyridyl, 2-tiazolyl, 3-tienyl, 2-tienyl, 2-(3-metoxymetyl)tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-bróm)tienyl, 3-chlór-tien-2-yl, (3-furyl)-2-tienyl, 3-chinolinyl, 3-benzofuryl, 3-benzotienyl, 2-benzotienyl, 2-benzotiazolyl, 2-tieno[3,2-b]tienyl, tieno[2,3-b]tienyl, 2-(3-bróm)benzofuryl alebo 2-(3-bróm)benzotienyl. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie ako ligandov nikotínových Ach receptorov.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-cnových derivátov, ktoré sú cholínergickými ligandmi na nikotínových acetylcholínových receptoroch. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné na liečbu stavov, porúch alebo ochorení postihujúcich cholinergický systém centrálneho nervového systému, na liečbu bolesti, zápalových ochorení, ochorení spôsobených kontrakciami hladkého svalu a môžu byť použité pri zmiernení návyku na chemické látky.
Doterajší stav techniky
Endogénny cholinergický neurotransmiter acetylcholín vykonáva svoj biologický vplyv prostredníctvom dvoch typov cholínergíckých receptorov; muskarínových ACh receptorov a nikotínových ACh receptorov. Pretože je preukázané, že v oblasti mozgu významnej pre pamäť a poznávanie muskarínové ACh receptory kvantitatívne prevládajú nad nikotínovými ACh receptormi, zameriavala sa prevažná časť výskumu na syntézu modulátorov muskarínových ACh receptorov. V nedávnej dobe však vyvstal záujem o vývoj modulátorov nikotínových ACh receptorov. S degeneráciou cholinergického systému je spojených niekoľko ochorení, t. j. senilná demencia Alzheimerovho typu, vaskuláma demencia a zhoršenie poznávacích funkcií v dôsledku ochorenia spočívajúceho v organickom poškodení mozgu, priamo súvisiaceho s alkoholizmom. Niektoré poruchy CNS môžu byť skutočne prisúdené cholínergickému deficitu, dopamínergickému deficitu, adrenergickému deficitu alebo serotonergickému deficitu. Alzheimerova choroba je charakterizovaná hlbokou stratou pamäte a poznávacích funkcii, spôsobenou vážnym úbytkom cholínergíckých neurónov, t. j. neurónov, ktoré uvoľňujú acetylcholín. S postupom Alzheimerovej choroby sa ďalej pozoruje zníženie počtu nikotínových ACh receptorov. Usudzuje sa, že odumieranie neurónov v mozgovej kôre, ku ktorému dochádza s postupom Alzheimerovej choroby, sa deje v dôsledku chýbajúcej stimulácie nikotínových ACh receptorov. Predpokladá sa, že pri liečbe Alzheimerových pacientov modulátormi nikotínových ACh receptorov sa nielen zvýši pamäť pacientov, ale okrem toho sa tieto neuróny udržia pri živote. V súčasnosti sa zdá, že fajčenie chráni jedinca pred neurodegeneráciou a zlúčeniny pôsobiace na tieto receptory môžu mať veľmi pravdepodobne všeobecne neuroprotektívny účinok.
Ale degenerácia cholinergického systému nie je obmedzená na jedincov trpiacich napríklad Alzheimerovou chorobou, aleje tiež pozorovaná u zdravých starších jedincov a u krýs. Preto sa predpokladá, že cholinergický systém sa zúčastňuje a je čiastočne zodpovedný za poruchy pamäte pozorovanej u starnúcich ľudí a zvierat. Modulátory nikotínových receptorov môžu byť preto užitočné pri liečbe Alzheimerovej choroby, straty pamäte, dysfunkcie pamäte, AIDS-demencie, senilnej demencie alebo neurodegeneratívnych ochorení.
Pri Parkinsonovej chorobe zjavne dochádza k degenerácii dopamínergických neurónov. Jedným príznakom ochorenia je strata nikotínových receptorov na dopamínergických neurónoch, ktoré pravdepodobne ovplyvňujú proces uvoľňovania dopamínu. Pretože pomalé podávanie nikotínu zvyšuje počet prítomných receptorov, môže podanie modulátorov nikotínových receptorov zmierňovať príznaky Parkinsonovej choroby. Ďalšie stavy alebo choroby prisu dzované deficitom v dopamínergickom systéme sú: návyk na lieky, depresia, obezita a narkolepsia.
Tourettov syndróm je neuropsychiatrické ochorenie zahrnujúce rôzne neurologické a behaviorálne príznaky. Usudzuje sa, že príčinou je neurotransmiterová dysfunkcia, aj keď patofyziológia je stále neznáma a ďalej sa usudzuje, že nikotín má priaznivé účinky pri liečbe tohto ochorenia (Devor et al., The Lancet, zväzok 8670, str. 1046,1989).
Schizofrénia je závažné psychiatrické ochorenie. Neuroleptiká boli použité v liečbe tohto ochorenia a usudzuje sa, že ich účinok je sprostredkovaný interakciou s dopamínergným systémom. Nikotín bol navrhnutý ako účinná liečba schizofrénie (Merriam et al., Psychiatr. annals, zväzok 23, str. 171 - 178, 1993 a Adler et al., Biol. Psychiatry, zväzok 32, str. 607 - 616, 1992).
Bolo opísané, že nikotín ovplyvňuje uvoľňovanie neurotransmiterov v niekoľkých systémoch. Bolo opísané uvoľňovanie acetylcholínu a dopamínu z neurónov po podaní nikotínu (J. Neurochem., zväzok 43, 1593 - 1598, 1984) a ďalej uvoľňovanie norepinefrínu (Halí et al., Biochem. Pharmacol., zväzok 21, 1829 - 1838, 1972), serotonínu (Hery et al., Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. zväzok 296, str. 91 - 97, 1977), a glutamátu (Toth et al., Neurochem. Res., zväzok 17, str. 265 - 271, 1992).
Usudzuje sa, že serotonínový systém a dysfunkcia serotoninového systému sa zúčastňujú v ochoreniach a stavoch, ako je úzkosť, depresia, poruchy príjmu potravy, obsesívne-kompulsívne ochorenie, panická porucha, návyk na chemické látky, alkoholizmus, bolesť, pamäťový deficit a úzkosť, pseudodemencia, Ganserov syndróm, migrenózna bolesť, bulímia, obezita, premenštruačný syndróm alebo syndróm neskorej luteálnej fázy, abusus tabaku, post-traumatický syndróm, sociálna fóbia, chronický únavový syndróm, predčasná ejakulácia, erektilná dysfunkcia, anorexia nervosa, poruchy spánku, autizmus, mutizmus alebo trichotilománia.
Nikotín zlepšuje koncentráciu a pracovnú výkonnosť. Preto budú zlúčeniny pôsobiace na nikotínové receptory pravdepodobne užitočné v liečbe porúch učenia, kognitívnych dysfunkcií, porúch pozornosti, hyperaktivity spojenej s poruchou pozornosti a dyslexie.
Abusus tabaka a najmä fajčenia cigariet je vážnym zdravotníckym problémom. Ale, abstinenčné príznaky pri abuzuse nikotínu, ktoré sú spojené so zanechaním fajčenia, sú veľkou prekážkou pri prerušení tohto návyku. Abstinenčné príznaky zahrnujú zlosť, úzkosť, poruchy koncentrácie, nepokoj, zníženie srdcového tepu a zvýšenú chuť do jedla a nárast hmotnosti. Ukázalo sa, že tieto abstinenčné príznaky prekonáva samotný nikotín.
Závislosť od návykových látok, napríklad od opiátov, benzodiazepínov, etanolu, tabaku alebo od nikotínu, je všeobecne traumatizujúcou skúsenosťou charakterizovanou úzkosťou a frustráciou. Bolo zistené, že nikotín je účinný v redukcii zúrivosti, podráždenosti, frustrácie a pocitov napätia bez toho, že by spôsoboval depresiu, spavosť alebo sedatívne a zlúčeniny majúce rovnaké charakteristiky ako nikotín, majú pravdepodobne rovnaké účinky.
Mierna až stredne silná bolesť je obyčajne liečiteľná NSAID (nesteroidnými protizápalovými liekmi), zatiaľ čo opiáty sú prednostne používané na liečbu stredne silnej až silnej bolesti. Opiáty majú niektoré dobre známe nežiaduce účinky, ako je chemická závislosť a návykový potenciál, rovnako ako depresívny vplyv na respiračný a gastrointestinálny systém. Preto existuje silná potreba analgetických zlúčenín, ktoré nemajú tieto nežiaduce účinky a ktoré by boli vhodné na liečbu slabej, strednej a ťažkej bolesti akútneho, chronického alebo rekurentného charakteru, rovnako ako migrenóznej bolesti a pooperačnej bolesti a fantómovej bolesti končatín.
Epibatidín, zlúčenina izolovaná z kože jedovatej žaby, je veľmi silným analgetikom s približne 500-násobnou účinnosťou v porovnaní s morfínom. Analgetický účinok nie je ovplyvnený naloxónom, čo ukazuje na zanedbateľnú afinitu k opiátovým receptorom. Epibatidín je agonista nikotínových cholínergických receptorov a preto je veľmi pravdepodobné, že zlúčeniny ovplyvňujúce tento receptor budú mať rovnako silné analgetické účinky. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli overené ako účinné na ovplyvnenie kontrakcií hladkého svalu a môžu byť preto použité v liečbe alebo prevencii stavov, ochorení alebo porúch spojených s kontrakciami hladkého svalu, ako sú napríklad ochorenia spojené s kŕčmi, angína pectoris, predčasné pôrody, kŕče, diarrhoea, astma, epilepsia, tarditívna dyskinéza, hyperkinéza.
Ďalej je dobre známe, že nikotín ovplyvňuje chuť do jedla a predpokladá sa, že modulátory nikotínových ACh receptorov môžu byť použité ako činidlá znižujúce chuť do jedla v liečbe obezity a porúch príjmu potravy.
Cholínergické receptory majú významnú úlohu vo funkcii svalov, orgánov a všeobecne vo funkcii centrálneho nervového systému. Existujú tiež komplexné interakcie medzi cholinergickými receptormi a funkciou receptorov pre iné neurotransmitéry, ako je dopamín, serotonín a noradrenalín.
Je pravdepodobné, že zlúčeniny ovplyvňujúce nikotínové receptory budú účinné v prevencii alebo liečbe ochorení alebo stavov, ako sú zápaly, zápalové kožné ochorenia, Crohnova choroba, zápalové črevné ochorenia, ulcerózna kolitída, hnačka, neurodegeneratívne ochorenia, periférna neuropatia, amyotrofická laterálna skleróza, nocicepcia, endokrinné ochorenia, tyreotoxikóza, feochromocytóm, hypertenzia, arytmia, mánia, manická depresia, Huntingtonova choroba, jet-syndróm (pásmová choroba).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú modulátory nikotínových receptorov a vykazujú farmakologické vlastnosti nikotínu, výhodne bez nežiaducich účinkov asociovaných s nikotínom. Okrem toho sa očakáva, že zlúčeniny budú účinné ako zosilňovače sekrécie neurotransmiterov a že budú potláčať príznaky spojené s nízkou aktivitou neurotransmiterov.
Štrukturálne blízke analógy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú opísané v EP 122580, ktorá opisuje pyrimidínové deriváty ako inhibítory dihydrofolátreduktázy, ktoré sú použiteľné na liečbu bakteriálnych infekcií a malárie.
GB 2298647 opisuje premostené piperidíny, ktoré navodzujú uvoľňovanie rastového hormónu.
WO 97/13770 opisuje monoamínové inhibítory spätného vychytávania neurotransmiterov.
EP 0498331 opisuje N-(aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo-(3.2.l)oktány ako činidlá s antipsychotickým účinkom a ako inhibítory spätného vychytávania serotonínu.
J. Med. Chem. 1995, 38, 1998 - 2008, opisuje σ-ligandy s potenciálnou anxiolytickou aktivitou.
J. Org. Chem. 1994, 59, 2164 - 2171, opisuje skrátené ibogaínové kongenéry.
Preto existuje potreba vývoja modulátorov nikotínových ACh receptorov s výhodnejším farmakologickým profilom. Výhodnejší farmakologický profil napríklad znamená:
- vysokú selektivitu väzby na podtypy receptorov neuronálnych nAChR, napríklad na a7-podtyp;
- nízku afinitu pre muskulámy podtyp;
- indukciu prežívania buniek;
- orálnu účinnosť v in vivo (krysom) modeli podnetu/pozomosti;
- nízku toxicitu in vivo;
- žiadny mutagénny účinok.
Predkladaný vynález poskytuje hodnotné modulátory nikotínových cholínergických receptorov. Niektoré zlúčeniny, ktoré sú antagonisty nikotínových ACh receptorov, môžu byť použité na liečbu prechodnej anoxie a indukovanej neurodegenerácie.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nových 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-énových derivátov, ktoré sú použiteľné na liečbu rôznych ochorení a stavov charakterizovaných poklesom cholínergických funkcií alebo stavov reagujúcich na aktivitu modulátorov nikotínových ACh receptorov.
Iným predmetom predkladaného vynálezu sú nové farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny, rovnako ako spôsoby ich prípravy a ich použitie v terapii.
Ešte iným predmetom predkladaného vynálezu sú nové zlúčeniny majúce aspoň niektoré z nasledujúcich výhodných charakteristík:
- vysokú selektivitu väzby na podtypy receptorov neuronálnych AChR, napríklad na a7-podtyp;
- nízku afinitu pre muskulámy podtyp;
- indukciu prežívania buniek;
- orálnu účinnosť v in vivo (krysom) modeli podnetu/pozomosti;
- nízku toxicitu in vivo;
- žiadny mutagénny účinok.
Ďalšie predmety predkladaného vynálezu budú jasné z nasledujúceho opisu.
Termín „liečba“, ako je použitý v predkladanom vynáleze, zahrnuje liečbu, prevenciu, profylaxiu alebo zmiernenie ťažkosti a termín „ochorenie“ zahrnuje ochorenie, poruchu alebo patologický stav.
Termín „modulátor“, ako je použitý v predkladanom vynáleze, zahrnuje agonisty, čiastočné agonisty, antagonisty a alosterické modulátory.
Medzi ochorenia centrálneho nervového systému, ako sú definované v predkladanom vynáleze, patrí neurodegeneratívne ochorenie, kognitívne poruchy a poruchy pamäte, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterálna skleróza, syndróm Gilles de la Tourettes, hyperaktívny syndróm s poruchou pozornosti, úzkosť, depresia, mánia, manická depresia, schizofrénia, obsesívno-kompulzívne ochorenie, poruchy príjmu potravy, ako je anorexia, bulímia a obezita, narkolepsia, nocicepcia, strata pamäte, dysfunkcia pamäte, AIDS-demencia, senilná demencia, periférna neuropatia, poruchy učenia, kognitívne poruchy, poruchy pozornosti, autizmus, dyslexia, tarditívna dyskinéza, hyperkinéza, epilepsia, bulímia, post-traumatický syndróm, sociálna fóbia, chronický únavový syndróm, poruchy spánku, pseudodemencia, Ganserov syndróm, predmenštruačný syndróm, syndróm neskorej luteálnej fázy, chronický únavový syndróm, predčasná ejakulácia, erektilná dysfunkcia, mutizmus a trichotilománia.
Medzi zápalové ochorenia, ako sú definované v predkladanom vynáleze, patrí zápalové kožné ochorenie, ako jc akné a rosacea, Crohnova choroba, zápalové črevné ochorenie, colitis ulcerosa, hnačka.
Medzi ochorenia spojené s kontrakciami hladkého svalstva patrí konvulsivne ochorenie, angína pectoris, predčas né pôrody, kŕče, diarrhoea, astma, epilepsia, tarditívna dyskinéza, hyperkinéza.
Bolesť, ako je použitá v predkladanom vynáleze, zahrnuje chronickú, akútnu a recidivujúcu bolesť, pooperačnú bolesť, migrenóznu bolesť a fantómovú bolesť končatín.
Závislosť od chemických látok zahrnuje fajčenie, rovnako ako užívanie iných produktov obsahujúcich nikotín, závislosť od opiátov, ako je heroín, kokaín a morfín, závislosť od benzodiazepínov alebo alkoholu. V tejto súvislosti znamená termín „liečba“ liečbu, prevenciu, profylaxiu a zmiernenie abstinenčných príznakov a abstinencie, rovnako ako liečbu vedúcu k dobrovoľnému zníženému príjmu návykovej substancie.
Vynález zahrnuje, okrem iného, nasledujúce zlúčeniny, samostatne alebo v kombinácii:
Zlúčeninu vzorca (I)
akékoľvek jej enantioméry a ich zmesi, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde
Rje vodík, metyl, etyl alebo benzyl; a
R1 je, 3-pyridyl, 3-(6-metoxy)pyridyl, 3-(6-chlór)pyridyl,
2-tiazolyl, 3-tienyl, 2-tienyl, 2-(3-mctoxymetyl)tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-bróm)tienyl, 3-chlór-tien-2-yl, (3-furyl)-2-tienyl, 3-chinolinyl, 3-benzofuryl, 2-benzoľuryl, 3-benzotienyl, 2-benzotienyl, 2-benzotiazolyl, 2-tieno[3,27>]tienyl, tieno[2,3-ŕ>]ticnyl, 2-(3-bróm)benzofuryl alebo 2-(3-brómjbenzotienyl.
Ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca (1), ktorou je: (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én; (±)-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-8-metyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(3-benzofuryl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(3-benzotienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(2-tiazolyl)-8-mctyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-8-metyl-3-(3-tienyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én; (±)-8-metyl-3-[3-(6-metoxy)-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
(±)-8-metyl-3-[3-(6-chlór)-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
(±)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(2-benzotienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2,l]okt-2-én; (±)-3-(2-tienyl)-8-metyi-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én; (±)-3-[2-(3-metoxymetyltienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én;
(±)-3-(2-benzotiazolyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
(±)-3-(2-furyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(2-tieno[3,2-&]tienyľ)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én;
(±)-3-(2-tieno[2,3-b]tienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
(±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-[(3-furyl)-2-tienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1 Jokt-2-én; (±)-3-(2-benzofuryl)-8-etyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-[2-(3-brómtienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
(±)-3-[2-(3-brómbenzofuryl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
(+)-3-[2-(3-brómbenzotienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én;
3-[2-(3-chlórtienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; alebo (±)-3-[(3-furyl)-2-tienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli; ľarmaceutický prostriedok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vybranej zo skupiny uvedenej alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo;
použitie zlúčenín uvedených na prípravu lieku na liečbu alebo prevenciu stavov alebo porúch alebo ochorení živého ľudského alebo zvieracieho tela, kde uvedený stav alebo ochorenie zodpovedá na aktivitu modulátorov nikotínových ACh receptorov;
použitie zlúčenín uvedené v takom prípade, že liečeným ochorením je bolesť, ochorenie centrálneho nervového systému, ochorenie spôsobené kontrakciami hladkého svalu, neurodegenerácie, zápal, závislosť od chemických substancii alebo abstinenčné príznaky spôsobené ukončením požívania chemickej substancie;
použitie uvedené, kde ochorením je ochorenie centrálneho nervového systému, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, porucha pamäte alebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou;
použitie uvedené, kde liečeným ochorením je závislosť od chemických substancií alebo abstinenčné príznaky spojené s ukončením požívania chemických substancií, kde uvedenou závislosťou od chemických substancií je fajčenie alebo užívanie iných výrobkov obsahujúcich nikotín a abstinenčné príznaky spojené s ukončením užívania výrobkov obsahujúcich nikotín;
použitie uvedené, kde ochorením je depresia; spôsob prípravy zlúčenín uvedených, ktorý obsahuje
a) stupeň reakcie zlúčeniny vzorca
NR/>-OSO,CF, ,
I / v kde Rje definovaný, so zlúčeninou vzorca R*-X, kde R1 je rovnaký, ako je definované a X je halogén, kyselina boritá alebo trialkylstanyl; alebo
b) stupeň redukcie zlúčeniny vzorca
kde R1 je rovnaký, ako je definované a Boe je terc-butyloxykarbonylová ochranná skupina.
Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zahrnujú adičné soli s organickými a anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citrát, laktát, vínan, maleínan, fumarát, mandlán, benzoát, askorbát, cinamát, benzénsulfonát, metánsulfonát, stearan, jantáran, glutamát, glykolát, toluén-p-sulfonát, formiát, malonát, naftalén-2-sulfonát, salicylát a oktán. Takéto soli sú pripravené postupmi, ktoré sú v odbore dobre známe.
Iné kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, môžu byť, aj keď nie sú samy osebe farmaceutický prijateľné, použité v príprave solí použiteľných ako medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami.
Termín „halogén“ označuje chlór, bróm, fluór alebo jód.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu okrem toho existovať v nesolvátovaných, rovnako ako v solváto vaných formách s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a podobne. Všeobecne sú na účely predkladaného vynálezu považované solvátované formy za ekvivalentné nesolvátovaným formám.
Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú niekoľko centier chirality a preto môžu také zlúčeniny existovať vo forme izomérov (t. j. enantiomérov). Vynález zahrnuje všetky také izoméry a ich zmesi vrátane racemických zmesí.
Racemické zmesi môžu byť rozdelené na optické antipódy s použitím známych techník, napríklad s použitím separácie ich diastereomérnych solí s opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej amínovej zlúčeniny reakciou s bázou. Iná metóda na rozdelenie racemátov na optické antipódy je založená na chromatografii na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tak rozdelené na optické antipódy napríklad fŕakčnou kryštalizáciou d- alebo 1- solí (vínanových, mandlanových alebo kafrsulfonátových). Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež rozdelené tvorbou diastereomerických amidov, ktoré sú tvorené reakciou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s opticky aktívnou aktivovanou karboxylovou kyselinou, ktorá jc odvodená od (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycínu, (+) alebo (-) kyseliny kamfanovej alebo tvorbou diastereomerických karbamátov, ktoré sú tvorené reakciou zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s opticky aktívnym chlórformiatom a podobne.
Môžu byť použité iné techniky na rozdelenie optických izomérov, ktoré sú v odbore známe. Medzi také techniky patria tie, ktoré sú uvedené v J. Jaques, A. Collet and S. Wilen, v „Enantiomers, Racematcs and Rcsolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktívne zlúčeniny môžu byť tiež pripravené z opticky aktívnych východiskových materiálov.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené akoukoľvek bežnou technikou na prípravu analogických zlúčenín a technikami opísanými ďalej v príkladoch.
Východiskové materiály na spôsoby prípravy podľa predkladaného vynálezu sú známe alebo môžu byť pripravené známymi spôsobmi z komerčne dostupných materiálov.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť konvertované na iné zlúčeniny s použitím bežných metód.
Výsledné zlúčeniny z tu opísaných reakcií sú izolované bežnými technikami, ako je extrakcia, kryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobne.
Biológia
Nikotínové ACh receptory v mozgu sú pentamerické štruktúry zložené z podjednotiek odlišných od podjednotiek zistených v kostrovom svale. V mozgu cicavcov bola opísaná existencia 8 α-podjednotiek (a2-a9) a 3 β-podjednotiek (β2-β4).
Prevládajúci podtyp s vysokou afinitou pre nikotín je zložený z troch a4 a dvoch β2 podjednotiek.
Afinita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu k nikotínovým ACh receptorom bola skúmaná v troch testoch pre in vitro inhibíciu väzby 3H-epibatidínu, 3H-a-bungarotoxínu a 3H-cytizínu, ktoré sú opísané ďalej.
In vitro inhibícia väzby 3H-cytizínu
Prevládajúci podtyp s vysokou afinitou pre nikotín je zložený z a4 a β2 pod jednotiek. nAChR posledného uvedeného typu môžu byť selektívne označené nikotínovým modulátorom aH-cytizínom.
Tkanivové prípravky: Príprava je uskutočnená pri 0 -
- 4 °C, pokiaľ nie je uvedené inak. Mozgové kôry od samcov Wistar krýs (150 - 250 g) sa homogenizujú počas 20 sekúnd v 15 ml Tris Hcl (50 mM, pH 7,4) obsahujúcom 120 mM NaCl, 5 mM Kel, 1 mM MgCl2 a 2,5 mM CaCl2, pri použití Ultra-Turrax homogenizačného prístroja. Homogenizát sa centrifuguje pri 27000 x g počas 10 minút. Supematant sa odstráni a peleta sa resuspenduje v čerstvom pufri a znovu sa centrifuguje. Konečná peleta sa resuspenduje v čerstvom pufri (35 ml na g pôvodného tkaniva) a použije sa na väzbový test.
Test: Podiely 500 pl homogenizátu sa pridajú k 25 pl testovacieho roztoku a 25 μΐ 3H-cytizínu (1 nM, konečná koncentrácia), uskutoční sa miešanie a inkubácia počas 90 minút pri 2 °C. Nešpecifická väzba sa stanoví použitím (-)-nikotínu (100 μΜ, konečná koncentrácia). Po inkubácii sa k vzorkám pridá 5 ml ľadovo chladného pufru a vzorky sa vnesú priamo na Whatman GF/C filtre zo skleného vlákna s odsávaním a ihneď sa premyjú 2 x 5 ml ľadovo chladeným pufrom. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa určí bežne kvapalinovým scintilačným počítačom. Špecifická väzba je celková väzba mínus nešpecifická väzba.
In vitro inhibícia väzby 3H-a-bungaritoxínu na mozog krýs α-Bungarotoxín je peptid izolovaný z jedu hada rodu Elapidae Bungarus multicinctus (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 44(3): 711 (1971)) a má vysokú afinitu k neuronálnym a neuromuskulámym nikotínovým receptorom, kde pôsobí ako silný antagonista. 3H-a-bungarotoxín sa viaže na jediné miesto v mozgu krýs s jedinečným charakterom distribúcie v mozgu krýs (Čiarke et al., J. Neurosci. 5: 1307 - 1315 (1985)).
3H-ct-bungarotoxín sa viaže na nAChR tvorené a7-podjednotkou nachádzanou v mozgu a al-izoformou z neuromuskulámych spojení (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found Lect. 4: 21 - 168 (1990)). Funkčne má a7-homooligomér exprimovaný na oocytoch vyššiu permeabilitu pre vápnik než neuromuskuláme receptory a v niektorých prípadoch vyššiu než NMDA kanály (Seguela et al., J. Neurosci. 13: 596 - 604 (1993)).
Tkanivové prípravky: Príprava je uskutočnená pri 0 -
- 4 °C, pokiaľ nie je uvcdcnc inak. Mozgové kôry od samcov Wistar krýs (150 - 250 g) sa homogenizujú počas 10 sekúnd v 15 ml 20 mM HEPES, pufre, ktorý obsahuje 118 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 1,2 mM MgSO4 a 2,5 mM CaCl2 (pH 7,5), použitím Ultra-Turrax homogenizačného prístroja. Tkanivová suspenzia sa centrifuguje pri 27000 x g počas 10 minút. Supematant sa odstráni a peleta sa dvakrát premyje centrifugáciou pri 27000 x g počas 10 minút v 20 ml čerstvého pufru a výsledná peleta sa resuspenduje v čerstvom pufri obsahujúcom 0,01 % BSA (35 ml na g pôvodného tkaniva) a použije sa na väzbový test.
Test: Podiely 500 μΐ homogenizátu sa pridajú k 25 μΐ testovacieho roztoku a 25 μΐ 3H-a-bungarotoxínu (2 nM, konečná koncentrácia), uskutoční sa miešanie a inkubácia počas 2 hodín pri 37 °C. Nešpecifická väzba sa stanoví použitím (-)-nikotínu (1 mM, konečná koncentrácia). Po inkubácii sa k vzorkám pridá 5 ml ľadovo chladného HEPES pufru obsahujúceho 0,05 % PE1 a vzorky sa vnesú priamo na Whatman GF/C filtre zo skleného vlákna (vopred ponorené v 0,1 % PE1 počas aspoň 6 hodín) s odsávaním a ihneď sa premyjú 2 x 5 ml ľadovo chladným pufrom. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa určí bežne kvapalinovým scintilačným počítačom. Špecifická väzba je celková väzba mínus nešpecifická väzba.
In vitro inhibícia väzby 3H-epibatidínu
Epibatidín je alkaloid, ktorý bol prvotne izolovaný z kože ekvádorskej žaby Epipedobates tricolor, a o ktorom je známe, že má veľmi vysokú afinitu k neuronálnym nikotínovým receptorom, kde pôsobí ako silný agonista. 3H-epibatidín sa viaže na dve miesta v mozgu krýs, ktoré majú obe farmakologické profily zodpovedajúce neuronálnym nikotínovým receptorom a podobnú distribúciu v mozgu (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48: 280 - 287 (1995)).
Vysoko afinitné väzobné miesto pre 3H-epibatidín je s najvyššou pravdepodobnosťou α4β2 podtyp nikotínových receptorov. Identita nízkoafinitného miesta je stále neznáma; môže ním byť iný nikotínový receptor alebo druhé miesto na rovnakom receptore. Neschopnosť a-bungarotoxínu súťažiť o väzbu s 3H-epibatidínom naznačuje, že ani jedno miesto nie je nikotínový receptor zložený z ct7 podjednotiek.
Tkanivové prípravky: Príprava je uskutočnená pri 0 - 4 °C, pokiaľ nie je uvedené inak. Predné mozgy (+ cerebellum) od samcov Wistar krýs (150 - 250 g) sa homogenizujú počas 10 - 20 sekúnd v 20 ml Tris Hcl (50 mM, pH 7,4) použitím Ultra-Turrax homogenizačného pristroja. Tkanivová suspenzia sa centrifuguje pri 27000 x g počas 10 minút. Supematant sa odstráni a peleta sa dvakrát premyje centrifugáciou pri 27000 x g počas 10 minút v 20 ml čerstvého pufra a výsledná peleta sa resuspenduje v čerstvom pufri (400 ml na g pôvodného tkaniva) a použije sa na väzbový test.
Test: Podiely 2,0 ml homogenizátu sa pridajú k 0,100 ml testovacieho roztoku a 0,100 ml 3H-epibatidínu (0,3 nM, konečná koncentrácia), uskutoční sa miešanie a inkubácia počas 60 minút pri teplote okolia. Nešpecifická väzba sa stanoví použitím (-)-nikotínu (30 μΜ, konečná koncentrácia). Po inkubácii sa vzorky vnesú priamo na Whatman GF/C filtre zo skleného vlákna (vopred ponorené v 0,1 % PEI počas aspoň 20 minút) s odsávaním a ihneď sa premyjú 2 x 5 ml ľadovo chladného pufra. Množstvo rádioaktivity na filtroch sa určí bežne kvapalinovým scintilačným počítačom. Špecifická väzba je celková väzba mínus nešpecifická väzba.
Výsledky sú uvedené ako hodnoty IC5(); koncentrácia (μΜ), ktorá inhibuje väzbu rádioaktívne značeného ligandu o 50 %.
Ďalej sú uvedené výsledky testu pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu (čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov).
Zlúčenina 3H-cytizín IC50 (μΜ) 3H epibatidín IC5o(pM) 3H-a-bungarotoxin IC50(pM)
la 0,023 0,0840 0,500
2a 0,0220 0,0800 0,550
3a 1,300 8,000 1,440
4a 2,700 6,300 3,500
5b 0,020 0,091 1,900
2c 63,80 367,0 0,100
3 c 17,0 >10,0 0,640
4c 0,030 0,200 0,440
ld 120,000 450,000 0,170
2(1 110,000 310,000 0,0670
Ic >10,0 >10,0 0,800
3c >10,0 >10,0 0,5100
lf 2,200 2,800 0,082
2f 30,0 >10,0 1,300
Farmaceutické prostriedky
V prvom aspekte vynález obsahuje nové farmaceutické prostriedky obsahujúce terapeuticky aktívne množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Aj keď môže byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu použitá v terapii vo forme surovej chemickej zlúčeniny, je výhodné obsiahnutie aktívnej zložky, voliteľne vo forme fyziologicky prijateľnej soli, vo farmaceutickom prostriedku obsahujúcom jedno alebo viac pomocných činidiel, prísad, nosičov a/alebo riedidiel.
Vo výhodnom uskutočnení obsahuje predkladaný vynález farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo derivát a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov a voliteľne iné terapeutické a/alebo profylaktické prísady. Nosiče musia byť prijateľné v zmysle kompatibility s inými zložkami prostriedku a nesmú byť škodlivé pre príjemcu prostriedku.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť prostriedky vhodné na orálne, rektálne, nazálne, lokálne (vrátane bukálneho a sublinguálneho), transdermálne, vaginálne alebo parenterálne (vrátane intramuskulámeho, subkutánneho a intravenózneho) podanie, alebo prostriedky vhodné na inhalačné alebo insuflačné podanie.
Chemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, spolu s bežnými pomocnými činidlami, nosičmi alebo riedidlami, môžu byť vložené do rôznych foriem farmaceutických prostriedkov a v jednotkových dávkach a môžu byť použité vo forme pevnej, ako sú napríklad tablety alebo kapsuly, alebo kvapalných, ako sú roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsuly plnené kvapalinou, kde všetky uvedené formy sú vhodné na orálne podanie, alebo môžu byť použité čapíky na rektálne podanie; alebo sterilné injekčné roztoky na parenterálne (vrátane podkožného) podanie. Takéto farmaceutické prostriedky môžu obsahovať bežné prísady v bežných pomeroch, s ďalšími aktívnymi zložkami alebo bez ďalších aktívnych zložiek, a takéto jednotkové dávkové formy môžu obsahovať akékoľvek vhodné účinné množstvo aktívnych zložiek, ktoré zabezpečí požadovanú dennú dávku.
Chemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané v rôznych orálnych a parenterálnych dávkových formách. Je potrebné si uvedomiť, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď chemickú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu, alebo farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Pri príprave farmaceutických prostriedkov z chemických zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné, alebo kvapalné. Medzi pevne formy patria prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oplátky, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevný nosič môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, chuťové korigens, solubilizačné činidlá, klzné činidlá, suspendačné činidlá, spojivá, konzervačné činidla, činidlá podporujúce rozpadavosť tabliet alebo obalový materiál.
V práškoch je nosič jemne delená pevná substancia, ktorá je zmiešaná s jemne delenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má nutnú spojivovú kapacitu, vo vhodnom pomere a zmes sa stlačí do vhodného tvaru požadovanej veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od päť až desať do približne sedemdesiat percent aktívnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne. Termín „prípravok“ zahrnuje prostriedky obsahujúce aktívnu zlúčeninu s enkapsulačným materiálom vo forme kapsuly, v ktorej je aktívna zložka, s nosičmi alebo bez nosičov, obklopená nosičom a tak je s ním spojená. Podobne sú zahrnuté oplátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky, oplátky a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie.
Na prípravu čapíkov sa najskôr nechá roztopiť vosk s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, a v tejto hmote sa homogénne disperguje aktívna zložka. Roztopená homogénna zmes sa potom naleje do foriem bežnej veľkosti a nechá sa vychladnúť, kedy pri chladnutí solidifikuje.
Prostriedky vhodné na vaginálne podanie môžu byť pripravené ako pesary, tampóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje obsahujúce okrem aktívnej zložky známe vhodne nosiče.
Kvapalné prostriedky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo vodné-propylénglykolové roztoky. Napríklad parenterálne kvapalné injekčné prostriedky môžu byť pripravené ako roztoky vo vode-propylénglykole.
Chemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tak pripravené na parenterálne podanie (napríklad injekčné podanie, buď boluzovou injekciou, alebo kontinuálnou infúziou) a môžu byť pripravené v jednotkových dávkach v ampulách, vopred naplnených injekčných striekačkách, infúziách s malým objemom alebo v zásobníkoch obsahujúcich viac dávok s pridaným konzervačným činidlom. Prostriedky môžu mať tiež formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných nosičoch a môžu obsahovať ďalšie činidlá, ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, ktorý je získaný aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztoku, kde uvedený prášok je potom pred použitím rekonštituovaný vhodným vehikulom, napríklad sterilnou, apyrogénnou vodou.
Vodné roztoky na orálne podanie môžu byť pripravené rozpúšťaním aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, chuťových korigens, stabilizačných a zahusťovacích činidiel podľa potreby.
Vodné suspenzie vhodné na orálne podanie môžu byť pripravené dispergovaním jemne delenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prirodzené alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná alebo iné dobre známe suspendačné činidlá.
Vynález tiež obsahuje prostriedky v pevnej forme, ktoré majú byť tesne pred podaním premenené na prostriedky v kvapalnej forme na orálne podanie. Tieto prostriedky môžu obsahovať okrem aktívnej zložky farbivá, chuťové korigens, stabilizačné činidlá, pufre, umele a prirodzené sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovacie činidlá, solubilizačné činidlá a podobne.
Na lokálne podanie na epidermis môžu byť chemické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pripravené ako masti, krémy alebo pleťové vody alebo ako transdermálne náplasti. Masti a krémy môžu byť pripravené napríklad vo vodnom alebo olejovom základe s pridaním vhodných zahusťovacích alebo gélotvomých činidiel. Pleťové vody môžu byť pripravené s vodným alebo olejovým základom a obyčajne obsahujú tiež jedno alebo viac emulgačných činidiel, stabilizačných činidiel, dispergačných činidiel, suspendačných činidiel, zahusťovacích činidiel alebo farbív.
Prostriedky vhodné na lokálne podanie do dutiny ústnej zahrnujú pilulky obsahujúce aktívnu zložku v ochutenej báze, obvykle v sacharóze alebo tragante; pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Roztoky alebo suspenzie sú aplikované priamo do ústnej dutiny pomocou bežných prostriedkov, napríklad kvapátkom, pipetou alebo sprejom. Prostriedky môžu byť pripravené v jednodávkových alebo mnohodávkových formách. V prípade mnohodávkových foriem podaných kvapátkom alebo pipetou je podaný vopred stanovený objem roztoku alebo suspenzie, V prípade spreja je použitá napríklad odmemá atomizačná sprejová pumpa.
Podanie do respiračného traktu môže byť tiež uskutočnené použitím aerosólu, v ktorom je aktívna zložka pripravená v tlakovom balení s vhodným hnacím plynom, ako je chlórfluóruhlík (CFC), napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán alebo dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Aerosól môže výhodne tiež obsahovať surfaktant, ako je lecitín. Dávka lieku môže byť kontrolovaná dávkovacou chlopňou.
Alternatívne môžu byť aktívne zložky pripravené vo forme suchého prášku, napríklad práškovej zmesi zlúčeniny vo vhodnom práškovom základe, ako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, ako je hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinyl-pyrolidón (PVP). Výhodne budú tvoriť práškové nosiče gél v nosnej dutine. Prostriedok vo forme prášku môže byť pripravený v jednotkovej dávkovej forme, napríklad vo forme kapsúl alebo patrón, napríklad želatínových alebo blistrových balení, z ktorých môže byť prášok podaný inhalátorom.
V prostriedkoch na podanie do respiračného traktu vrátane prostriedkov na intranazálne podanie, bude mať zlúčenina obvykle častice malej veľkosti, napríklad rádovo 5 mikrometrov alebo menšie. Častice takej veľkosti môžu byť získané prostriedkami známymi v odbore, napríklad mikronizáciou.
Pokiaľ je to žiaduce, môžu byť použité prostriedky na spomalené uvoľňovanie aktívnej zložky.
Farmaceutické prostriedky sú výhodne v jednotkových dávkových formách. V takých formách sú prostriedky rozdelené do jednotlivých dávok obsahujúcich vhodné množstvo aktívnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prostriedok, balenie obsahujúce jednotlivé dávky prostriedku, ako sú napríklad balenie obsahujúce tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo v ampulách. Tiež môže byť jednotkovou dávkou kapsula, tableta, oplátka alebo pastilka sama osebe, alebo môže byť jednotkovou dávkou určitý počet takých foriem.
Tablety alebo kapsuly na orálne podanie a kvapaliny na intravenózne podanie a kontinuálnu infúziu sú výhodnými prostriedkami.
Podaná dávka musí byť samozrejme starostlivo upravená s ohľadom na vek, hmotnosť a stav liečeného jedinca, rovnako ako s ohľadom na spôsob podania, dávkovú formu a režim a požadovaný výsledok liečby. Predpokladá sa, že na liečbu sú vhodné prostriedky obsahujúce od približne 0,1 do približne 500 mg aktívnej zložky na dávkovú jednotku, lepšie od približne 1 do približne 100 mg a najlepšie od približne 1 do približne 10 mg na dávkovú jednotku.
Uspokojivé výsledky môžu byť získané v niektorých prípadoch pri dávkach až 0,005 mg/kg i.v. a 0,01 mg/kg p.o. Horná hranica dávkového rozmedzia je približne 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o. Výhodné dávkové rozmedzia sú od približne 0,001 do približne 1 mg/kg i.v. a od približne 0,1 do približne 10 mg/kg p.o.
Spôsoby liečby
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú hodnotnými modulátormi nikotínových ACh receptorov a preto sú použiteľné pri liečbe rôznych ochorení postihujúcich cholinergný systém, rovnako ako rôznych ochorení reaktívnych na aktivitu modulátorov nikotínových ACh receptorov. Zlúčeniny môžu byť použité v liečbe, prevencii, profylaxii alebo zmiernení ochorení alebo poruchy centrálneho nervového systému, medzi ktoré napríklad patri neurodegeneratívne ochorenie, kognitívne poruchy a poruchy pamäte, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterálna skleróza, syndróm Gilles de la Tourettes, hyperaktívny syndróm s poruchou pozornosti, úzkosť, depresia, mánie, manická depresia, schizofrénia, obsesívne-kompulsívne ochorenie, poruchy príjmu potravy, ako je anorexia, bulímia a obezita, narkolepsia, nocicepcia, strata pamäte, dysfunkcia pamäte, AIDS-demencia, senilná demencia, periférna neuropatia, poruchy učenia, kognitívne poruchy, poruchy pozornosti, autizmus, dyslexia, tarditivna dyskinéza, hyperkinéza, epilepsia, bulímia, post-traumatický syndróm, sociálna fóbia, chronický únavový syndróm, poruchy spánku, pseudodemencia, Ganserov syndróm, predmenštruačný syndróm, syndróm neskorej luteálnej fázy, chronický únavový syndróm, predčasná ejakulácia, erektilná dysfunkcia, mutizmus a trichotilománia.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité v liečbe zápalových ochorení, ako sú napríklad zápalové kožné ochorenia, ako je akné a rosacea, Crohnová choroba, zápalové črevné ochorenia, colitis ulcerosa, hnačka.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité v liečbe ochorení spojených s kontrakciami hladkého svalstva, ako sú napríklad ochorenia spojené s kŕčmi, angína pectoris, predčasné pôrody, kŕče, diarrhoca, astma, epilepsia, tarditivna dyskinéza, hyperkinéza.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité v liečbe bolesti, ako je chronická, akútna a recidivujúca bolesť, postoperačná bolesť, migrenózna bolesť alebo fantómová bolesť končatín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež použité ako pomocné lieky pri ukončení abusu chemických substancii, ako je napríklad ukončenie fajčenia, rovnako ako ukončenie požívania iných produktov obsahujúcich nikotín, ukončenie užívania opiátov, ako je heroín, kokaín a morfín, benzodiazepínov alebo alkoholu. V tejto súvislosti znamená termín „liečba“ liečbu, prevenciu, profylaxiu a zmiernenie abstinenčných príznakov a abstinencie, rovnako ako liečbu vedúcu k dobrovoľnému zníženému príjmu návykovej substancie.
Výhodné dávkové rozmedzie je 0,1 - 500 mg/deň, lepšie 10 - 70 mg/deň, pri podaní dvakrát denne, podľa konkrétneho spôsobu podania, formy, indikácie, stavu subjektu a telesnej hmotnosti subjektu a ďalej podľa voľby lekára alebo veterinára.
I.p. označuje intraperitoneálne podanie, čo je dobre známy spôsob podania.
P.o. označuje perorálne podanie, čo je dobre známy spôsob podania.
Nasledujúce príklady ďalej dokresľujú predkladaný vynález, ale nijako ho neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecná časť: Všetky reakcie obsahujúce činidlá alebo medziprodukty citlivé na vzduch sa uskutočnia pod dusíkom a v bczvodých rozpúšťadlách. Síran horečnatý sa použije ako vysúšacie činidlo pri spracovaní a rozpúšťadlá sa odstránia za redukovaného tlaku.
Spôsob a la: (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Do zmesi 3-brómpyridínu (1 1,0 g, 69,7 mmol) a dietyléteru (200 ml) sa pri -70 °C pridá butyllítium v hexánoch (2,5 M, 30,7 ml. 76,7 mmol). Zmes sa mieša pri -70 °C počas 1 hodiny. Pri -70 °C sa pridá 8-benzyl-8-azabicyklo- [3.2.1]oktan-3-ón (15,0 g, 69,7 mmol) rozpustený v dietyléteri (80 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 200 ml) a dietyléter sa separuje. Vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom (100 ml). Organické fázy sa zmiešajú. Endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán sa izoluje po triturácii s petroléterom. Výťažok je 7,0 g, 34 %. Zmes Endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu (3,0 g, 10,2 mmol), tionylchloridu (9 ml, 123 mmol) a tetrahydrofuránu (100 ml) sa mieša pri 50 °C počas 0,5 hodiny. Zmes sa odparí a kombinuje sa s hydroxidom draselným (4,6 g, 82,0 mmol), etanolom (25 ml) a vodou (25 ml) a mieša sa počas 5 minút. Etanol sa odparí a pridá sa voda (50 ml) a potom nasleduje dvojitá extrakcia etylacetátom (50 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : : 10 : 1) sa získa titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy. Výťažok 2,2 g, 78 %. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou filmárovou. T. t. 142- 146 °C.
2a: (±)-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.l]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví z 8-mctyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-ónu postupom podľa spôsobu a. T. t. 124-126 °C.
3a: (±)-8-metyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví z 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-ónu postupom podľa spôsobu a. T. t. 140,8 -143,8 °C.
4a: (+)-3-(3-benzofuryI)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu a. T. t.
140,9-142,8 °C.
5a: (±)-3-(3-benzotienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu a. T. t.
146,6-149,5 °C.
6a: (±)-3-(2-tiazolyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví z 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ónu postupom podľa spôsobu a. T. t. 196,3 - 198,5 °C.
7a: (±)-8-metyl-3-(2-metoxyfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví z 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ónu postupom podľa spôsobu a.
8a: (±)-8-metyl-3-(3-tienyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny chlorovodíkovej;
Zlúčenina sa pripraví z 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ónu postupom podľa spôsobu a. T. t. 117 -118,5 °C.
9a: (±)-8-metyl-3-(2-naftyl)-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én, soľ kyseliny chlorovodíkovej;
Zlúčenina sa pripraví z 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1Joktan-3-ónu postupom podľa spôsobu a. T. t. 259 - 264 °C.
10a: Exo-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, dihydrochlorid;
Zmes endo a exo 3-hydroxy-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu (spôsob a) (1,5 g, 6,9 mmol), Raneyho niklu (20,0 g, 50 % kaša vo vode) a 50 ml etanolu sa mieša pri teplote spätného toku počas 15 hodín. Surová zmes sa filtruje a potom sa podrobí chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme voľnej bázy. Materiál sa premení na titulnú zlúčeninu pridaním hydrochloridu v etanole. T. t. 275 - 280 °C. Výťažok 0,55 g, 29 %.
la: Endo-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán;
Zmes endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu (3,0 g, 10,2 mmol), paládia na uhlíku (5 %, 0,80 g), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a etanolu (75 ml) sa mieša pod vodíkom počas 15 hodín. Surová zmes sa prefiltruje cez celit a odparí sa do sucha a mieša sa s trietylamínom (4,1 g, 40,0 mmol), di(terc-butoxykarbonyl)-anhydridom (1,75 g, 8,0 mmol) a dichlórmetánom (50 ml) počas 3,5 hodín. Surová zmes sa odparí a potom sa podrobí chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) za zisku titulnej zlúčeniny. T. t. 90 -
- 92 °C, zisk 2,8 g, 90 %.
12a: (±)-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-2-én
Zmes endo-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu (2,0 g, 6,6 mmol), tionylchloridu (6 ml, 82 mmol) a tetrahydrofuránu (100 ml) sa mieša pri 50 °C počas 0,5 hodiny. Zmes sa odparí a kombinuje sa s hydroxidom draselným (3,0 g, 53 mmol), etanolom (20 ml) a mieša sa počas 10 minút. Etanol sa odparí a pridá sa voda (50 ml). Zmes sa extrahuje dvakrát s etylacetátom (50 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : : 10 : 1) sa získa titulná zlúčenina vo forme oleja. Výťažok 0,43 g, 23 %.
Spôsob b lb: (±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumárovej;
(±)-3-(3-Pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-2-én (0,40 g, 1,40 mmol) sa cez noc mieša v zmesi kyseliny trifluóroctovej (3,2 g, 28 mmol) a dichlórmetánu. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 1 M) a potom sa trikrát uskutočni extrakcia s dichlórmetánom (100 ml). Pri chromatografia na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : : 10 : 1) sa získa čistá titulná zlúčenina. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. Výťažok 0,13 g, 31 %. T. t. 175 -
- 176°C.
2b: (±)-8-metyl-3-trifluórmetánsulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én;
Do 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ónu (12,65 g,
90,9 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pri -70 °C pridá bis(trimetylsilyl)amid sodný v tetrahydrofuráne (77,5 ml,
77,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri -70 °C. Pri -70 °C sa pridá N-fenyl-bis(trifluórmetánsulfonamid) (32,5 g, 90,9 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml). Reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (500 ml, 0,1 M) a potom sa dvakrát uskutoční extrakcia s etylacetátom (200 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom a 10 % etanolom ako rozpúšťadlom sa získa titulná zlúčenina ako olej. Výťažok 16,2 g, 45 %.
3b: (±)-8-metyl-3-[3-(6-metoxy)-pyridyl]-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-2-én;
Zmes (=)-8-metyl-3-trifluórmetánsulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu (3,0 g, 12,2 mmol), hexametylditínu (4,0 g, 12,2 mmol), bis(trifenylfosfin)paládium(II)dichloridu (0,43 g, 0,61 mmol) a chloridu lítneho (0,52 g,
12.3 mmol) sa mieša v 1,4-dioxáne (25 ml) pri 70 °C počas 2 hodín. Potom sa pridá 3-bróm-6-metoxypyridín (4,6 g,
24.4 mmol) a uskutoční sa miešanie cez noc pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml, 1 M) a potom sa trikrát uskutočni extrakcia s etylacetátom (30 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 :10:1) sa získa titulná zlúčenina ako olej. Výťažok 1,0 g, 36 %.
4b: (±)-3-acetyl-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-2-én, soľ kyseliny fumárovej;
Zmes (±)-8-metyl-3-trifluórmetánsulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu (2,0 g, 7,4 mmol), 1 -metoxy-1 -trimetylcínetylénu (2,45 g, 11,1 mmol), bis(trifenylfosfin)-paládium(II)dichloridu (0,26 g, 0,37 mmol) a chloridu lítneho (0,3 1 g, 7,4 mmol) sa mieša v tetrahydrofuráne (30 ml) pri teplote spätného toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml, 1 M) a potom sa uskutoční extrakcia s etylacetátom. Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) sa získa (±)-3-( 1-metoxy-1-etenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny filmárovej (0,23 g, 17 %), ktorá sa zmieša s chlorovodíkom v metanole (10 ml, 4,5 M) a mieša sa počas 10 minút. Zmes sa odparí do sucha a pridá sa etoxid sodný (0,19 g,
8.4 mmol). Pri chromatografii tejto surovej zmesi na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) sa získa čistá titulná zlúčenina. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. Výťažok 0,2 1 g, 58%. T. t. 175 - 176 °C.
5b: (±)-8-metyl-3-[3-(6-chlór)pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumárovej;
Zmes (±)-8-metyl-3-[3-(6-metoxy)-pyridyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu (0,50 g, 2,13 mmol) a oxychlorid fosforečný (4 ml) v dimetylformamide (5 ml) sa mieša cez noc pri 95 °C. Pridá sa ľad (100 g) a vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 4 M) a potom sa trikrát uskutoční extrakcia s etylacetátom (50 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) sa získa titulná zlúčenina ako olej. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. Výťažok 0,35 g, 47 %. T. t. 140 - 142 °C.
6b: (±)-8-metyl-3-trifIuórmetánsulfonyl-oxy-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-2-én;
Do 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ónu (9,35 g,
67,2 mmol) v tetrahydrofuráne sa pri -70 °C pridá bis(trimetylsilyl)amid sodný v tetrahydrofuráne (73,9 ml, 73,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút. Pri -70 °C sa pridá N-fenyl-bis(trifluórmetánsulfonamid) (24,0 g,
67,2 mmol) v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (350 ml, 0,1 M) a potom sa dvakrát uskutoční extrakcia s etylacetátom (150 ml). Pri chromatografn na silikagéli s dichlórmetánom a 10 % etanolom ako rozpúšťadlom sa získa titulná zlúčenina ako hnedý olej. Výťažok 11,6 g, 70 %.
Spôsob c
Ic: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej
Zmes (±)-8-metyl-3-trifluórmetánsulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-énu (1,5 g, 6,1 mmol), kyseliny benzofurán-2-boritej (0,99 g, 6,1 mmol), tetrakis(trifenyl-fosfín)paládia(O) (0,07 g, 0,06 mmol) a chloridu lítneho (0,26 g, 6,1 mmol), uhličitanu draselného (4,2 g, 30,5 mmol), vody (15 ml) a 1,2-dimetoxyetánu (15 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny. Pridá sa voda (50 ml) a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom (50 ml). Pri chromatografíi na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) sa získa titulná zlúčenina. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. Výťažok 0,24 g, 11 %. T. t. 188,3 - 190,9 °C.
2c: (±)-3-(2-benzotienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ] okt-2-én;
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu c. T. t. 81,0-83,6 °C.
3c: (±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1jokt-2-én, soľ kyseliny filmárovej;
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu c z kyseliny 3-acetamidobenzénboritej. T. t. 195,3 -196,9 °C.
4c: (±)-3-(3-aminofenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zmes (±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-mctyl-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-2-énu (0,32 g, 1,25 mmol) a kyseliny chlorovodíkovej (25 ml, 25 %) sa mieša pri teplote spätného toku cez noc. Zmes sa odparí do sucha. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) a potom sa dvakrát uskutoční extrakcia s etylacetátom (50 ml). T. t. 195,3 - 196,9 °C. Výťažok 0,22 g, 52 %.
Spôsob d ld: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Do zmesi benzofuránu (20,0 g, 169,3 mmol) a dietyléteru (200 ml) sa pri 0 °C pridá butyllitium v hexánoch (2,5 M, 75 ml, 186 mmol). Zmes sa mieša pri 0 °C počas 0,5 hodiny a potom sa ochladí na -70 °C. Pri -70 °C sa pridá 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ón (23,0 g,
169,3 mmol) rozpustený v dietyléteri (150 ml) a uskutoční sa miešanie počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Pridá sa voda (200 ml) a endoa exo-3-(2-benzofuryl)-3-hydroxy-8-metyl-8-azabicyklo- [3.2.1] oktán sa izoluje filtráciou. Výťažok 38,7 g, 89 %. Zmes endo- a exo-3-(2-benzofuryl)-3-hydroxy-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. ljoktánu (30,0 g, 116,6 mmol), koncentro vanej kyseliny chlorovodíkovej (35 ml) a etanolu (300 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni. Pridá sa hydroxid sodný (150 ml, 4 M) a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom (100 ml). Izoluje sa (±)-3-(2-benzofuranyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én so ziskom 18,9 g, 70 %. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. T. t. 188,5 -191,2 °C.
2d: (±)-3-(2-benzoticnyl)-8-metyl-8-azabicykIo[3.2.1 ] okt-2-én, hydrochloridová soľ;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu d. T. t. >250 °C.
3d: (±)-3-(2-tienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu d. T. t. 141,5-143,5 °C.
4d: (±)-3-[2-(3-metoxymetyltienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én, hydrochloridová soľ;
Zlúčenina vo forme oleja sa pripraví postupom podľa spôsobu d.
5d: (±)-3-(2-benzotiazolyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu d. T. t. 195 -196,8 °C.
6d: (±)-3-[2-(l-metylindolyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1jokt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu d s výnimkou metalačnej teploty, ktorá je teplota spätného toku a s použitím 1,2 ekv. tetrametyletylén-diamínu.
7d: (±)-3-(2-furyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
Zlúčenina vo forme oleja sa pripraví postupom podľa spôsobu d.
8d: (+)-3-(2-tieno[3.2-b]tienyl)-3-metyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-cn, soľ kyseliny šťaveľovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu d. T. t. 48 - 50 °C.
9d: (±)-3-(2-tieno[2.3-b]tienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én, soľ kyseliny šťaveľovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu d. T. t. 46 - 48 °C.
lOd: (±)-3-(2-seIenofenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu d. T. t. 176,8 - 178,3 °C.
Spôsob e le: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zmes (±)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-2-cnu (5,4 g, 22,6 mmol), 1-chlóretylchlórformiatu (5,0 g, 34,7 mmol) a xylénu (25 ml) sa mieša pri teplote spätného toku cez noc. Pridá sa metanol a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote spätného toku. Pri teplote okolia sa pridá hydroxid sodný (50 ml, 4 M) a zmes sa extrahuje s etylacetátom. Pri chromatografn na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) sa získa titulná zlúčenina. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. Výťažok 2,58 g, 33 %. T. t. 201 - 204 °C.
2e: (±)-3-[3-(3-furyI)-2-tienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví z (±)-3-[3-(3-furyl)-2-tienyl]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu postupom podľa spôsobu e. T. t. 187 - 189 °C.
3e: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-etyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zmes (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu (1,5 g, 6,7 mmol), brometánu (0,80 g, 7,3 mmol), diizopropyletylamínu (0,87 g, 6,7 mmol) a DMF (50 ml) sa mieša počas 2 hodín. Pridá sa hydroxid sodný (100 ml, 1 M) a zmes sa dvakrát extrahuje s dietyléterom (100 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) sa získa titulná zlúčenina. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. Výťažok 0,77 g, 31 %. T. t. 197 - 203 °C.
Spôsob f lf: (±)-3-[2-(3-brómtienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Do roztoku 3-brómtiofénu (25,0 g, 153,3 mmol) v THF (250 ml) sa pridá pri -80 °C lítiumdiizopropylamid (2 M, 168,7 mmol). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri -80 °C a potom sa pridá tropinón (21,3 g, 153,3 mmol) v THF (200 ml). Zmes sa počas 1 hodiny mieša pri -80 °C a potom sa ohreje cez noc na teplotu okolia. Pridá sa hydroxid sodný (200 ml, 1 M) a zmes sa trikrát extrahuje s dietyléterom (300 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : : 1) sa získa endo- a exo-3-[3-bróm-(2-tienyl)]-3-hydroxy-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán. Výťažok 8,90 g, 19 %.
Zmes endo- a exo-3-[3-bróm-(2-tienyl)]-3-hydroxy-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu (8,85 g, 29,3 mmol) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 2 hodín. Kyselina chlorovodíková sa odparí a pridá sa hydroxid sodný (1 M, 200 ml) a zmes sa dvakrát extrahuje s etylacetátom (100 ml). Výťažok 8,3 g, 100 %. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. T. t. 130 - 132 °C.
2f: (±)-3-[2-(3-brómbenzofuryl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu f. T. t.
161.4- 163,3 °C.
3f: (±)-3-[2-(3-brómbenzotienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu f. T. t. 165,0- 166,9 °C.
4f: (±)-3-[2-(3-chlórtienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zlúčenina sa pripraví postupom podľa spôsobu f. T. t.
151.5- 153,5 °C.
5f: (±)-3-[3-(3-furyl)-2-tienyl]-8-metyl-8-az.abicyklo[3.2. l]okt-2-én, soľ kyseliny fumarovej;
Zmes (±)-3-[2-(3-brómtienyl)]-8-etyl-8-azabicyklo- [3.2.l]okt-2-énu (2,0 g, 7,0 mmol), kyseliny 3-furylboritej (0,94 g, 8,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palládia (0) (0,16 g, 0,14 mmol), vodného uhličitanu draselného (10,5 ml, 2 M), 1,3-propándiolu (2,66 g, 35 mmol), 1,2-di metoxyetánu (30 ml) a dioxánu (50 ml) sa mieša pri teplote spätného toku. Pridá sa hydroxid sodný (50 ml) a zmes sa dvakrát extrahuje s etylacetátom (50 ml). Pri chromatografii na silikagéli s dichlórmetánom, metanolom a koncentrovaným amoniakom (89 : 10 : 1) sa získa titulná zlúčenina. Príslušná soľ sa získa adíciou zmesi dietyléteru a metanolu (9:1) nasýtenej kyselinou fumarovou. Výťažok 1,59 g, 59%. T. t. 187 - 189 °C.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-énu vzorca (I) ktorýkoľvek jeho enantiomér alebo akákoľvek ich zmes, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; kde
    R je vodík, metyl, etyl alebo benzyl; a
    R1 je 3-pyridyl, 3-(6-metoxy)pyridyl, 3-(6-chlór)pyridyl, 2-tiazolyl, 3-tienyl, 2-tienyl, 2-(3-mctoxymetyl)tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-bróm)tienyl, 3-chlórtien-2-yl, (3-furyl)-2-tienyl, 3-chinolinyl, 3-benzofuryl, 2-benzofuryl, 3-benzotienyl, 2-benzotienyl, 2-benzotiazolyl, 2-tieno[3,2-ójtienyl, tieno[2,3-b]tienyl, 2-(3-bróm)benzofuryl alebo 2-(3 -brómjbenzotienyl.
  2. 2. Derivát 8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-énu podľa nároku 1, ktorým je: (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-8-metyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-cn; (±)-8-metyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(3-benzofuryl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 jokt-2-én; (±)-3-(3-benzotienyl)-8-metyl-8-azabicykIo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(2-tiazolyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-8-metyl-3-(3-tienyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-8-metyl-3-[3-(6-metoxy)-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
    (±)-8-metyl-3-[3-(6-chlór)-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
    (=)-3-(2-benzofuryl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. ljokt-2-én; í=)-3-(2-benzotienyl)-8-mctyl-8-azabicyklo[3 2.l jokt-2-én; (±)-3-(2-tienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én; (±)-3-[2-(3-metoxymetyltienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3,2. l]okt-2-én;
    (±)-3-(2-benzotiazolyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
    (±)-3-(2-furyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(2-tieno[3,2-b]tienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
    (±)-3-(2-tieno[2,3-ŕ>]tienyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1jokt-2-én;
    (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-[(3-furyl)-2-tienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-(2-benzofuryl)-8-etyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én; (±)-3-[2-(3-brómtienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én, (±)-3-[2-(3-brómbenzofuryl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
    (±)-3-[2-(3-brómbenzotienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-2-én;
  3. 3-[2-(3-chlórtienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-én; alebo (±)-3-[(3-furyl)-2-tienyl)]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ.
    3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
  4. 4. Použitie derivátu 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, na výrobu lieku na liečbu ochorenia živého ľudského alebo zvieracieho tela, kde uvedené ochorenie reaguje na aktivitu modulátorov nikotínových acetylcholinových receptorov.
  5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde liečeným ochorením je bolesť, ochorenie centrálneho nervového systému, ochorenie spôsobené kontrakciami hladkého svalu, ncurodegenerácia, zápal, návyk na chemické substancie alebo abstinenčné príznaky spôsobené ukončením užívania chemických substancií.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde ochorením centrálneho nervového systému je Alzheímerova choroba, Parkinsonova choroba, porucha pamäte alebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou.
  7. 7. Použitie podľa nároku 5, kde ochorením je návyk na chemické substancie alebo abstinenčné príznaky spôsobené ukončením užívania chemických substancií, kde uvedeným návykom je fajčenie alebo používanie iných výrobkov obsahujúcich nikotín a abstinenčné príznaky sú príznaky spojené s ukončením užívania výrobkov obsahujúcich nikotín.
  8. 8. Použitie podľa nároku 6, kde ochorením je depresia.
  9. 9. Spôsob prípravy derivátu 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) stupeň reakcie zlúčeniny vzorca kde R má význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou vzorca R'-X, kde R1 má význam definovaný v nároku 1, a X je halogén, kyselina boritá alebo trialkylstanyi; alebo
    b) stupeň redukcie zlúčeniny vzorca kde R1 má význam definovaný v nároku 1 a Boe je terc-butyloxykarbonylová ochranná skupina.
SK1626-99A 1997-05-30 1998-05-29 Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu, spôsob ich prípravy a ich použitie SK284994B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK62797 1997-05-30
DK150297 1997-12-19
DK40898 1998-03-24
DK53498 1998-04-16
PCT/DK1998/000225 WO1998054181A1 (en) 1997-05-30 1998-05-29 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK162699A3 SK162699A3 (en) 2000-07-11
SK284994B6 true SK284994B6 (sk) 2006-04-06

Family

ID=27439314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1626-99A SK284994B6 (sk) 1997-05-30 1998-05-29 Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu, spôsob ich prípravy a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6645977B1 (sk)
EP (1) EP0984965B1 (sk)
JP (1) JP4447663B2 (sk)
KR (1) KR100589872B1 (sk)
CN (1) CN1157392C (sk)
AT (1) ATE267199T1 (sk)
AU (1) AU745964B2 (sk)
BR (1) BR9809697A (sk)
CA (1) CA2289574C (sk)
CZ (1) CZ298824B6 (sk)
DE (1) DE69823994T2 (sk)
DK (1) DK0984965T3 (sk)
EE (1) EE04057B1 (sk)
HK (1) HK1027353A1 (sk)
HU (1) HUP0002713A3 (sk)
IL (2) IL132437A0 (sk)
IS (1) IS2092B (sk)
NO (1) NO325513B1 (sk)
NZ (1) NZ500642A (sk)
RU (1) RU2186780C2 (sk)
SK (1) SK284994B6 (sk)
TR (1) TR199902942T2 (sk)
WO (1) WO1998054181A1 (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350758B1 (en) * 1996-12-02 2002-02-26 Georgetown University Tropane derivatives and method for their synthesis
CA2335336A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 James Edmund Audia Inhibition of serotonin reuptake
US6218383B1 (en) * 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
EP1133494B1 (en) 1998-11-27 2004-02-18 Neurosearch A/S 8-azabicyclo 3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6432975B1 (en) * 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
ATE258176T1 (de) 1999-01-28 2004-02-15 Neurosearch As Neue azabicyclo derivate und ihre verwendung
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
CZ20012716A3 (cs) * 1999-01-29 2001-11-14 Abbott Laboratories Diazabicyklické deriváty jako ligandy nikotinového receptoru acetylcholinu
DE60008866T2 (de) 1999-05-04 2005-01-27 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung
US6890935B2 (en) 1999-11-01 2005-05-10 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
NZ522793A (en) * 2000-07-04 2005-02-25 Neurosearch As Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
US7307087B2 (en) * 2000-10-13 2007-12-11 Neurosearch A/S Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
WO2003094830A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
JP4570165B2 (ja) * 2003-02-28 2010-10-27 シェーリング コーポレイション 肥満および関連障害の処置のための選択的ｍｃｈレセプターアンタゴニストとしてのビアリールテトラヒドロイソキノリンピペリジン
PL378749A1 (pl) 2003-03-12 2006-05-15 Pfizer Products Inc. Azabicykliczne pochodne pirydyloksymetylowe i benzoizoksazolowe
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
US7662812B2 (en) 2005-02-16 2010-02-16 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
FR2889701B1 (fr) * 2005-08-12 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique.
AU2006323986A1 (en) 2005-12-06 2007-06-14 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
WO2007090888A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
US7687517B2 (en) 2006-02-10 2010-03-30 Neurosearch A/S 3,9-Diazabicyclo [3.3.1] nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2641678A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CN101772346B (zh) 2007-04-02 2014-05-07 帕金森氏病研究院 用于降低治疗副作用的方法和组合物
TWI415850B (zh) * 2007-07-20 2013-11-21 Theravance Inc 製備ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP5421368B2 (ja) * 2008-08-01 2014-02-19 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物およびそれらの使用
AU2009317348A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Neurosearch A/S 8-azabicyclo [3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as mono-amine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DK2540297T3 (en) 2008-11-19 2015-07-13 Forum Pharmaceuticals Inc The treatment of cognitive disorders with (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
CA2761716A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors
US9062042B2 (en) * 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
WO2014011768A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Adispell, Inc. Anti-anxiety treatment
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
AU2019279884A1 (en) 2018-05-29 2020-12-10 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
KR102272452B1 (ko) 2020-12-11 2021-07-05 (주)예광솔라 스파이럴 파일 공법 및 이에 적용되는 스파이럴 파일
KR200497569Y1 (ko) 2021-02-18 2023-12-21 주식회사 알파인랩 지주 기초용 스크루 파일

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
US3657257A (en) * 1970-08-31 1972-04-18 Robins Co Inc A H 3-aryl-8-carbamoyl nortropanes
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB9019973D0 (en) 1990-09-12 1990-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Azabicyclic derivatives
US5045546A (en) 1990-10-26 1991-09-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines
NZ241481A (en) 1991-02-04 1994-06-27 Hoechst Roussel Pharma Derivatives of 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane and pharmaceutical compositions thereof
ES2153360T3 (es) * 1991-05-29 2001-03-01 Abbott Lab Compuestos de isoxazol e de isotiazol que mejoran las funciones de razonamiento.
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997011072A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
DK0859777T3 (da) * 1995-10-13 2007-09-03 Neurosearch As 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-derivater, deres fremstilling og anvendelse
GB9706222D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
CA2335336A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 James Edmund Audia Inhibition of serotonin reuptake

Also Published As

Publication number Publication date
KR100589872B1 (ko) 2006-06-15
US20040019207A1 (en) 2004-01-29
NZ500642A (en) 2001-11-30
CA2289574A1 (en) 1998-12-03
RU2186780C2 (ru) 2002-08-10
US6645977B1 (en) 2003-11-11
JP2002501514A (ja) 2002-01-15
IS2092B (is) 2006-04-12
DK0984965T3 (da) 2004-09-27
CZ298824B6 (cs) 2008-02-20
NO995850D0 (no) 1999-11-29
JP4447663B2 (ja) 2010-04-07
ATE267199T1 (de) 2004-06-15
EP0984965B1 (en) 2004-05-19
EP0984965A1 (en) 2000-03-15
NO995850L (no) 1999-11-29
AU7426198A (en) 1998-12-30
EE04057B1 (et) 2003-06-16
CA2289574C (en) 2007-04-24
DE69823994D1 (de) 2004-06-24
HUP0002713A2 (hu) 2001-01-29
IL132437A (en) 2006-12-10
IS5243A (is) 1999-11-10
EE9900529A (et) 2000-06-15
BR9809697A (pt) 2000-07-11
CZ414799A3 (cs) 2000-02-16
US6964972B2 (en) 2005-11-15
NO325513B1 (no) 2008-05-26
KR20010013154A (ko) 2001-02-26
WO1998054181A1 (en) 1998-12-03
CN1157392C (zh) 2004-07-14
TR199902942T2 (xx) 2000-04-21
HK1027353A1 (en) 2001-01-12
IL132437A0 (en) 2001-03-19
DE69823994T2 (de) 2009-09-24
HUP0002713A3 (en) 2001-02-28
CN1257499A (zh) 2000-06-21
SK162699A3 (en) 2000-07-11
AU745964B2 (en) 2002-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0984965B1 (en) 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
US6392045B1 (en) 9-azobicyclo[3.3.1] non-2-ene derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACH receptors
US6352995B1 (en) Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
JP2007520525A (ja) 二量体のアザ環式化合物及びその使用
US20040242558A1 (en) Pyridylether derivatives, their preparation and use
US6420395B1 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy
MXPA99011081A (en) 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
PL190567B1 (pl) Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe, preparat farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowych
MXPA00004396A (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
UA68347C2 (en) Derivatives of 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and octane, their synthesis and use
MXPA06008749A (en) Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110529