DE69823994T2 - 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-en- und octanderivate als liganden der nicotinergen ach rezeptoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivate, welche cholinerge Liganden an nikotinischen ACh-Rezeptoren sind. Die Verbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von Leiden oder Störungen oder Krankheiten, an denen das cholinerge System des Zentralnervensystems beteiligt ist, Schmerzen, Entzündungskrankheiten, Krankheiten, die durch Kontraktionen eines glatten Muskels verursacht werden, und als Unterstützung bei dem Einstellen des Missbrauchs einer chemischen Substanz brauchbar.
  • Hintergrund
  • Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Typen von cholinergen Rezeptoren aus, die muskarinischen ACh-Rezeptoren und die nikotinischen ACh-Rezeptoren. Da es nachgewiesen ist, dass muskarinische ACh-Rezeptoren quantitativ über nikotinische ACh-Rezeptoren in dem Gehirnbereich überwiegen, der für das Gedächtnis und das Erkennen wichtig ist, haben sich zahlreiche Forschungen, die auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von Störungen abzielen, die mit dem Gedächtnis verbunden sind, auf die Synthese von muskarinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren konzentriert. In letzter Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren aufgetaucht. Mit der Degeneration des cholinergen Systems sind mehrere Krankheiten verbunden, d. h. die senile Demenz vom Alzheimer-Typ, die vaskuläre Demenz und die kognitive Beeinträchtigung aufgrund der organischen Hirnschädigung, die direkt mit Alkoholismus verbunden ist. Einige ZNS-Störungen können tatsächlich einem cholinergen Mangel, einem dopaminergen Mangel, einem adrenergen Mangel oder einem serotonergen Mangel zugeordnet werden.
  • Die Alzheimer-Krankheit ist durch einen tiefgreifenden Verlust des Gedächtnisses und der kognitiven Funktionen gekennzeichnet, die durch einen schwerwiegenden Schwund von cholinergen Neuronen, d. h. Neuronen, welche Acetylcholin freisetzen, verursacht werden. Eine Verringerung der Anzahl von nikotinischen ACh-Rezeptoren wird beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit ebenfalls beobachtet. Es wird angenommen, dass die Neuronen in dem Cortex, welche beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit absterben, dies aufgrund der fehlenden Stimulierung der nikotischen ACh-Rezptoren tun. Es wird vorhergesagt, dass die Behandlung von Alzheimer-Patienten mit nikotischen ACh-Rezeptor-Modulatoren nicht nur das Gedächtnis der Patienten verbessert, sondern außerdem bewirkt, dass diese Neuronen am Leben bleiben. Rauchen scheint in der Tat Individuen vor einer Neurodegeneration zu schützen und Verbindungen, die auf diesen Rezeptor wirken, können sehr wahrscheinlich eine allgemein neuroprotektive Wirkung besitzen.
  • Die Degeneration des cholinergen Systems ist jedoch nicht auf Individuen beschränkt, die z. B. an der Alzheimer-Krankheit leiden, sondern tritt auch bei gesunden älteren Erwachsenen und Ratten auf. Deshalb liegt es nahe, dass das cholinerge System beteiligt ist und teilweise für die Gedächtnisstörungen verantwortlich ist, die bei älteren Tieren und Menschen auftreten. Ein Nikotinrezeptor-Modulator kann deshalb bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit, von Gedächtnisverlust, Gedächtnisstörungen, AIDS-Demenz, seniler Demenz oder neurodegenerativen Störungen nützlich sein.
  • An der Parkinson-Krankheit scheint eine Degeneration von dopaminergen Neuronen beteiligt zu sein. Es wurde beobachtet, dass ein Symptom der Krankheit der Verlust von nikotinischen Rezeptoren ist, die mit den dopaminergen Neuronen verbunden sind und möglicherweise den Prozess der Freisetzung von Dopamin stören. Da eine nachhaltige Verabreichung von Nikotin die Anzahl der vorhandenen Rezeptoren erhöht, kann die Verabreichung von Nikotinrezeptor-Modulatoren die Symptome der Parkinson-Krankheit verbessern. Weitere Leiden oder Störungen oder Krankheiten, die mit Mängeln in dem dopaminergen System in Verbindung gebracht werden, sind: Drogenabhängigkeit, Depression, Fettleibigkeit und Narkolepsie.
  • Das Tourette-Syndrom ist eine neuropsychiatrische Störung, an der eine Reihe von neurologischen und verhaltensmäßigen Symptomen beteiligt ist. Es wird angenommen, dass eine Neurotransmitter-Funktionsstörung daran beteiligt ist, wenngleich die Pathophysiologie noch nicht bekannt ist, und dass Nikotin bei der Behandlung der Krankheit von Nutzen ist (Devor et al. The Lancet, Band 8670, Seite 1046, 1989).
  • Schizophrenie ist eine schwere psychiatrische Erkrankung. Bei der Behandlung der Krankheit sind neuroleptische Verbindungen verwendet worden, wobei man annimmt, dass die Wirkung der Verbindungen eine Wechselwirkung in dem dopaminergen System ist. Es wird vorgeschlagen, dass Nikotin bei der Behandlung von Schizophrenie wirksam ist (Merriam et al. Psychiatr. annals, Band 23, Seiten 171–178, 1993 und Adler et al. Biol. Psychiatry, Band 32, Seiten 607–616, 1992).
  • Es wurde berichtet, dass Nikotin eine Wirkung auf die Neurotransmitter-Freisetzung in verschiedenen Systemen hat. Es wurde über die Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin berichtet (J. Neurochem. Band 43, 1593–1598, 1984) und die Freisetzung von Norepinephrin ist von Hall et al. (Biochem. Pharmacol. Band 21, 1829–1838, 1972), die Freisetzung von Serotonin ist von Hery et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. Band 296, Seiten 91–97, 1977), und die Freisetzung von Glutamat ist von Toth et al. (Neurochem. Res. Band 17, Seiten 265–271, 1992) beschrieben worden.
  • Es wird angenommen, dass das Serotoninsystem und Funktionsstörungen des serotonergen Systems an Krankheiten oder Leiden oder Störungen wie: Angst, Depression, Essstörungen, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen, Panikattacken, dem Missbrauch von chemischen Substanzen, Alkoholismus, Schmerzen, Gedächtnisstörungen und Angst, Pseudodemenz, dem Ganser-Syndrom, Migräneschmerzen, Bulimie, Fettleibigkeit, dem prämenstruellen Syndrom oder Syndrom der späten Lutealphase, Tabakmissbrauch, dem posttraumatischen Syndrom, der sozialen Phobie, dem chronischen Müdigkeitssyndrom, vorzeitiger Ejakulation, Erektionsstörungen, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus oder Trichotillomanie beteiligt ist.
  • Nikotin verbessert die Konzentration und die aufgabenbezogene Leistung. Deshalb sind Verbindungen, die Nikotinrezeptor-modulierende Eigenschaften aufweisen, wahrscheinlich nützliche Verbindungen bei der Behandlung von Lerndefiziten, kognitiven Defiziten, Aufmerksamkeitsdefiziten, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Dyslexie.
  • Der Gebrauch von Tabak und insbesondere das Zigarettenrauchen wird als schwerwiegendes Gesundheitsproblem erkannt. Nikotin-Entzugssymptome, die mit dem Einstellen des Rauchens verbunden sind, machen es jedoch schwer, mit dieser Gewohnheit zu brechen. Zu Entzugssymptomen gehören Zorn, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, eine verringerte Herzfrequenz und ein erhöhter Appetit und eine Gewichtszunahme. Es wurde gezeigt, dass Nikotin selbst die Entzugssymptome lindert.
  • Die Absetzung von süchtig machenden Substanzen, z. B. Opiaten, Benzodiazepinen, Ethanol, Tabak oder Nikotin ist im allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angst und Frustration gekennzeichnet ist. Es wurde festgestellt, dass Nikotin Ärger, Reizbarkeit, Frustration und Spannungsgefühle wirksam verringert, ohne eine allgemeine Depression, Schläfrigkeit oder Sedierung zu verursachen, und Verbindungen mit den gleichen Eigenschaften wie Nikotin haben wahrscheinlich die gleichen Wirkungen.
  • Milde bis mäßige Schmerzen können normalerweise mit NSAID's (nicht-steroidalen Antirheumatika) behandelt werden, während Opiate vorzugsweise für mäßige bis starke Schmerzen verwendet werden. Die Opiate weisen einige wohlbekannte Nebenwirkungen auf, wozu eine chemische Abhängigkeit und ein Missbrauchspotential sowie eine depressive Wirkung auf das respiratorische und gastrointestinale System gehören. Deshalb besteht ein starker Bedarf für analgetische Verbindungen, welche diese Nebenwirkungen nicht aufweisen und welche milde, mäßige und starke Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter sowie Migräneschmerzen und postoperative Schmerzen und Phantomschmerzen lindern können.
  • Epibatidin, eine aus der Haut eines Giftfrosches isolierte Verbindung, ist ein sehr starkes Analgetikum mit einer Wirksamkeit, die ungefähr das 500fache der Wirksamkeit von Morphin beträgt. Die analgetische Wirkung wird durch Naloxon nicht beeinträchtigt, was ein Anzeichen für eine vernachlässigbare Affinität für die Opiatrezeptoren ist. Epibatidin ist ein nikotinischer cholinerger Rezeptoragonist und es ist deshalb sehr wahrscheinlich, dass Verbindungen, welche diese Rezeptor-modulierende Eigenschaft besitzen, ebenfalls eine starke analgetische Reaktion zeigen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als für die Modulierung von Kontraktionen glatter Muskeln brauchbar erwiesen und können deshalb bei der Behandlung oder Verhütung von Leiden oder Störungen oder Krankheiten verwendet werden, die mit Kontraktionen eines glatten Muskels verbunden sind, wie z. B. krampfartige Stö rungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie.
  • Außerdem ist wohlbekannt, dass Nikotin eine Wirkung auf den Appetit hat und es wird vorhergesagt, dass Modulatoren an dem Nikotin-ACh-Rezeptor als Appetitzügler bei der Behandlung von Fettleibigkeit und Essstörungen brauchbar sein können.
  • Die cholinergen Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle beim Funktionieren von Muskeln, Organen und ganz allgemein im Zentralnervensystem. Es gibt auch komplexe Wechselwirkungen zwischen cholinergen Rezeptoren und der Funktion von Rezeptoren von anderen Neurotransmittern wie Dopamin, Serotonin und Noradrenalin.
  • Es ist wahrscheinlich, dass Nikotinrezeptor-Modulatorverbindungen beim Verhüten oder Behandeln von Leiden oder Störungen oder Krankheiten wie: einer Entzündung, entzündlichen Hautleiden, Morbus Crohn, einer entzündlichen Darmerkrankung, Colitis ulcerosa/gravis, Diarrhoe, einer Neurodegeneration, peripherer Neuropathie, amyotropher Lateralsklerose, Nozizeption, endokrinen Störungen, Schilddrüsenüberfunktion, Phäochromozytom, Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, Manie, manischer Depression, Chores Huntington und dem Jetlag wirksam sein können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Nikotinrezeptor-Modulatoren und haben das Potential, eine nikotinische Pharmakologie aufzuweisen, vorzugsweise ohne die Nebenwirkungen, die mit Nikotin selbst verbunden sind. Außerdem wird erwartet, dass die Verbindungen das Potential als Verstärker der Neurotransmittersekretion haben und Symptome unterdrücken, die mit einer niedrigen Aktivität von Neurotransmittern verbunden sind.
  • Strukturell nahestehende Analoga zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in EP 122580 beschrieben, welche Pyrimidinderivate als Dihydrofolat-Reduktase-Inhibitoren beschreibt, welche gegen Bakterieninfektionen und Malaria brauchbar sind.
  • GB 2298647 beschreibt verbrückte Piperidine, welche die Freisetzung von Wachstumshormon fördern.
  • WO 97/13770 beschreibt Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahmehemmer.
  • EP 0498331 , welche N-(Aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyclo(3.2.1)octane als Antipsychotika und als Hemmer der Serotonin-Wiederaufnahme beschreibt.
  • J. Med. Chem. 1995, 38, 1998–2008 beschreibt σ-Liganden mit potentieller anxiolytischer Aktivität.
  • J. Org. Chem. 1994, 59, 2164–2171 beschreibt abgekürzte Ibogain-Artverwandte.
  • WO 97/11072 beschreibt azabicyclische Derivate einschließlich gewisser 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-Derivate, die als Modulatoren von nikotinischen Rezeptoren brauchbar sind.
  • WO 92/21339 beschreibt Isoxazol- und Isothiazol-Derivate, die als Modulatoren von nikotinischen Rezeptoren brauchbar sind.
  • Es besteht somit ein großer Bedarf für die Entwicklung von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren mit einem günstigeren pharmakologischen Profil. Ein günstiges pharmakologisches Profil bedeutet z. B.:
    • – eine hohe Bindungsselektivität für die Rezeptor-Subtypen von neuronalen nAChR's, z. B. dem α-7-Subtyp.
    • – Eine niedrige Affinität für den muskulären Subtyp.
    • – Eine Induktion des Zellüberlebens.
    • – Eine orale Wirksamkeit in vivo (Rattenmodell) auf die Wachsamkeit/Aufmerksamkeit.
    • – Eine niedrige Toxizität in vivo.
    • – Eine nicht-mutagene Verbindung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden wertvolle Modulatoren der nikotinischen cholinergen Rezeptoren bereitgestellt. Bestimmte Verbindungen, welche Antagonisten an dem nikotinischen ACh-Rezeptor sind, können für die Behandlung einer vorübergehenden Anoxie und einer induzierten Neurodegeneration brauchbar sein.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivate bereitzustellen, welche für die Behandlung einer Reihe von Krankheiten oder Leiden oder Störungen brauchbar sind, die durch eine herabgesetzte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind oder auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren ansprechen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren für die Behandlung damit bereitzustellen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, welche einige, wenn nicht gar alle der folgenden günstigen Eigenschaften aufweisen:
    • – eine hohe Bindungsselektivität für die Rezeptor-Subtypen von neuronalen nAChR's, z. B. den α7-Subtyp.
    • – Eine niedrige Affinität für den muskulären Subtyp.
    • – Eine Induktion des Zellüberlebens.
    • – Eine orale Wirksamkeit in vivo (Rattenmodell) auf die Wachsamkeit/Aufmerksamkeit.
    • – Eine niedrige Toxizität in vivo.
    • – Eine nicht-mutagene Verbindung.
  • Weitere Aufgaben werden hier nachstehend für einen Fachmann ersichtlich.
  • Die vorliegende Erfindung
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung schließt ”Behandeln” die Behandlung, Verhütung, Prophylaxe oder Linderung ein und ”Krankheit” schließt eine Krankheit oder eine Störung oder ein Leiden ein.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung schließt ”Modulator” Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren ein.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung schließen Störungen im Zentralnervensystem z. B.: neurodegenerative Störungen, kognitive oder Gedächtnis-Funktionsstörung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chores Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Angst, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, zwanghafte Persönlichkeitsstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, Gedächtnisverlust, Gedächtnis-Funktionsstörung, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Lerndefizite, kognitive Defizite, Aufmerksamkeitsdefizit, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, post-traumatisches Syndrom, soziale Phobie, chronisches Müdigkeitssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Müdigkeitssyndrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Mutismus und Trichotillomanie ein.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung schließen entzündliche Leiden z. B.: entzündliche Hautleiden wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe ein.
  • Krankheiten, die mit den Kontraktionen von glatten Muskeln verbunden sind, schließen z. B.: konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie und Hyperkinesie ein.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung schließen Schmerzen z. B. chronische, akute und wiederkehrende Schmerzen, postoperative Schmerzen, Migräneschmerzen oder Phantomschmerzen ein.
  • Der Missbrauch von chemischen Substanzen schließt das Rauchen sowie die Verwendung von anderen nikotinhaltigen Produkten, die Verwendung von Opiaten wie Heroin, Kokain und Morphin, die Verwendung von Benzodiazepinen oder Alkohol ein. In diesem Zusammenhang schließt ”Behandlung” die Behandlung, Verhütung, Prophylaxe und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz sowie die Behandlung, die zu einer freiwilligen verringerten Einnahme der abhängig machenden Substanz führt, ein.
  • Die Erfindung umfasst also unter anderem folgendes, allein oder in Kombination:
    Ein 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivat der Formel I
    Figure 00090001
    beliebige seiner Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    wobei
    R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl ist; und
    R1 3-Pyridyl, 3-(6-Methoxy)pyridyl, 3-(6-Chlor)pyridyl, 2-Thiazolyl, 3-Thienyl, 2-Thienyl, 2-(3-Methoxymethyl)thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-(3-Brom)thienyl), 3-Chlor-thien-2-yl, (3-Furyl)-2-thienyl, 3-Chinolinyl, 3-Benzofuryl, 2-Benzofuryl, 3-Benzothienyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Thieno[3.2-b]thienyl, Thieno[2.3-b]thienyl, 2-(3-Brom)benzofuryl oder 2-(3-Brom)benzothienyl ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung wie oben, welche
    (±)-8-Benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-8-Methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-8-Methyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(3-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(3-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-8-Methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-8-H-3-(3-Pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-8-Methyl-3-[3-(6-methoxy)-pyridyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-8-Methyl-3-[3-(6-chlor)-pyridyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-[2-(3-Methoxymethylthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Furyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Thieno[3.2-b]thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Thieno[2.3-b]thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-[(3-Furyl)-2-thienyl]-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-[2-(3-Bromthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-[2-(3-Brombenzofuryl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±)-3-[2-(3-Brombenzothienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    3-[2-(3-Chlorthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; oder
    (±)-3-[(3-Furyl)-2-thienyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist;
    eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung wie oben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel;
    die Verwendung einer Verbindung wie oben zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhütung eines Leidens oder einer Störung oder einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei dieses Leiden oder diese Störung oder Krankheit auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren anspricht:
    die Verwendung einer Verbindung wie oben, wobei die zu behandelnde Krankheit Schmerzen, eine Krankheit im Zentralnervensystem, eine Krankheit, die durch eine Kontraktion eines glatten Muskels, eine Neurodegeneration oder eine Entzündung verursacht wird, der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, ist.
  • Die Verwendung wie oben, wobei die Krankheit eine Krankheit im Zentralnervensystem ist, wobei diese Krankheit die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, eine Gedächtnisstörung oder eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.
  • Die Verwendung wie oben, wobei die zu behandelnde Krankheit der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, ist, wobei der Missbrauch der chemischen Substanz das Rauchen oder die Verwendung von anderen nikotinhaltigen Produkten ist und die Entzugssymptome durch das Einstellen der Verwendung von nikotinhaltigen Produkten verursacht werden;
    ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung wie oben, umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung mit der Formel
    • a) den Schritt des Umsetzens einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00110001
      worin R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R1-X, wobei R1 wie oben definiert ist und X Halogen, Boronsäure oder Trialkylstannyl ist; oder
    • b) den Schritt des Reduzierens einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00110002
      worin R1 wie vorstehend definiert ist;
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören anorganische und organische Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycolat, Toluol-p-sulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und das Acetat. Solche Salze werden durch im Fachgebiet wohlbekannte Verfahren gebildet.
  • Andere Säuren wie Oxalsäure können, wenngleich sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten von Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen brauchbar sind.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung sowohl in nicht-solvatisierter als auch in solvatisierter Form mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen vorliegen. Im allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die solvatisierten Formen als äquivalent zu den nicht solvatisierten Formen angesehen.
  • Fachleuten ist klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mehrere chirale Zentren enthalten und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren (d. h. Enantiomeren) vorkommen. Die Erfindung schließt alle solchen Isomeren und beliebigen Gemische davon ein, einschließlich racemischer Gemische.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren, z. B. durch Trennen ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optische Antipoden gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonat). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch eine Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie etwa der von (+) oder (–)-Phenylalanin, (+) oder (–)-Phenylglycin, (+) oder (–)-Camphansäure abgeleiteten aktivierten Carbonsäure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch eine Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
  • Weitere Verfahren zur Spaltung von optischen Isomeren, die Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden und sind für den Durchschnittsfachmann offensichtlich. Zu solchen Verfahren gehören diejenigen, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in ”Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) erörtert werden.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch ein beliebiges herkömmliches Verfahren, das für die Herstellung von analogen Verbindungen brauchbar ist und wie es in den Beispielen nachstehend beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus im Handel erhältlichen Materialien hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Erfindung kann unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
  • Die Produkte der hier beschriebenen Reaktionen werden durch herkömmliche Mittel wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen isoliert.
  • Biologie
  • Nikotinische ACh-Rezeptoren im Gehirn sind pentamere Strukturen, die aus Untereinheiten zusammengesetzt sind, die sich von den in Skelettmuskeln vorkommenden unterscheiden. Die Existenz von acht α-Untereinheiten (α2–α9) und drei β-Untereinheiten (β2–β4) im Säugerhirn wurde beschrieben.
  • Der überwiegende Subtyp mit hoher Affinität für Nikotin setzt sich aus drei α4- und zwei β2-Untereinheiten zusammen.
  • Die Affinität von Verbindungen der Erfindung für nikotinische ACh-Rezeptoren wurde in drei Tests der in vitro-Hemmung der 3H-Epibatidin-Bindung, 3H-α-Bungarotoxin-Bindung und 3H-Cytisin-Bindung, wie nachstehend beschrieben, untersucht:
  • In vitro-Hemmung der 3H-Cytisin-Bindung
  • Der überwiegende Subtyp mit hoher Affinität für Nikotin setzt sich aus α4- und β2-Untereinheiten zusammen. nAChRs des letztgenannten Typs können durch den Nikotinmodulator 3H-Cytisin selektiv markiert werden.
  • Gewebepräparation:
  • Die Präparationen werden bei 0–4°C durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150–250 g) werden 20 s in 15 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4), das 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2 und 2,5 mM CaCl2 enthält, homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Das Homogenat wird 10 min bei 27.000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird in frischem Puffer resuspendiert und ein zweites Mal zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer (35 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
  • Assay:
  • Aliquote von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl 3H-Cytisin (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 90 min bei 2°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (100 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
  • In vitro-Hemmung der 3H-α-Bungarotoxin-Bindung im Rattenhirn
  • α-Bungarotoxin ist ein Peptid, das aus dem Gift der Elapidae-Schlange Bungarus multicinctus isoliert wird (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711 (1971)) und hat eine hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre nikotinische Rezeptoren, an denen es als starker Antagonist wirkt. 3H-α-Bungarotoxin bindet an eine einzelne Stelle im Rattenhirn mit einem einzigartigen Verteilungsmuster im Rattenhirn (Clarke et al., J. Neurosci. 5, 1307–1315 (1985)).
  • 3H-α-Bungarotoxin markiert den nAChR, der aus der α7-Untereinheit-Isoform, die im Gehirn vorkommt, und der α1-Isoform in der neuromuskulären Synapse gebildet wird (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21–168 (1990). Funktionell weist das α7-Homo-Oligomer, das in Oozyten exprimiert wird, eine Calciumpermeabilität auf, die größer ist als die von neuromuskulären Rezeptoren und in einigen Fällen größer als die von NMDA-Kanälen (Seguela et al., J. Neurosci. 13, 596–604 (1993).
  • Gewebepräparation:
  • Die Präparationen erfolgen bei 0–4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150–250 g) werden 10 s in 15 ml 20 mM Hepes-Puffer, der 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO4 und 2,5 mM CaCl2 enthält, (pH 7,5) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27.000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird zweimal durch 10 min Zentrifugation bei 27.000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer, der 0,01% BSA enthält, (35 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
  • Assay:
  • Aliquote von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl der Testlösung und 25 μl 3H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 2 h bei 37°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem HEPES-Puffer, der 0,05% PEI enthält, versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (wenigstens 6 h in 0,1% PEI voreingeweicht) gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
  • In vitro-Hemmung der 3H-Epibatidin-Bindung
  • Epibatidin ist ein Alkaloid, das zuerst aus der Haut des ecuadorianischen Frosches Epipedobates tricolor isoliert wurde und bei dem festgestellt wurde, dass es eine sehr hohe Affinität für neuronale nikotinische Rezeptoren hat, wo es als starker Agonist wirkt. 3H-Epibatidin bindet an zwei Stellen im Rattenhirn, die beide pharmakologische Profile, die mit neuronalen nikotinischen Rezeptoren im Einklang stehen, und eine ähnliche re gionale Verteilung im Gehirn aufweisen (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48, 280–287 (1995)).
  • Die Bindungsstelle mit hoher Affinität für 3H-Epibatidin bindet höchstwahrscheinlich an den α4β2-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren. Die Identität der Stelle mit niedriger Affinität ist noch unbekannt; sie stellt entweder einen zweiten nikotinischen Rezeptor oder eine zweite Stelle in dem gleichen Rezeptor dar. Das Unvermögen von α-Bungarotoxin, um 3H-Epibatidin-Bindungsstellen zu konkurrieren, zeigt an, dass keine der gemessenen Stellen den Nikotinrezeptor darstellt, der sich aus α7-Untereinheiten zusammensetzt.
  • Gewebepräparation:
  • Die Präparationen erfolgen bei 0–4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Das Vorderhirn (÷ Cerebellum) von einer männlichen Wistar-Ratte (150–250 g) wird 10–20 s in 20 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27.000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird dreimal durch 10 min Zentrifugation bei 27.000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer (400 ml/pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
  • Assay:
  • Aliquote von 2,0 ml Homogenat werden zu 0,100 ml Testlösung und 0,100 ml 3H-Epibatidin (0,3 nM, Endkonzentration) gegeben, vermischt und 60 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (30 μm, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (wenigstens 20 min in 0,1% PEI voreingeweicht) gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
  • Die Ergebnisse sind als IC50-Werte angegeben; die Konzentration (μM), welche die Bindung des radioaktiven Liganden um 50% hemmt.
  • Nachstehend werden Testergebnisse für eine Verbindung der Erfindung wiedergegeben:
    (Die Verbindungs-Nummern beziehen sich auf die Beispiele)
    Verbindung 3H-Cytisin IC50 (μM) 3H-Epibatidin IC50 (μM) 3H-α- Bungarotoxin IC50 (μM)
    1a 0,023 0,0840 0,500
    2a 0,0220 0,0800 0,550
    3a 1,300 8,000 1,440
    4a 2,700 6,300 3,500
    5b 0,020 0,091 1,900
    2c 63,80 367,0 0,100
    3c 17,0 > 10,0 0,640
    4c 0,030 0,200 0,440
    1d 120,000 450,000 0,170
    2d 110,000 310,000 0,0670
    1e > 10,0 > 10,0 0,800
    3e > 10,0 > 10,0 0,5100
    1f 2,200 2,800 0,082
    2f 30,0 > 10,0 1,300
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung der Erfindung umfassen.
  • Wenngleich es möglich ist, dass zur Verwendung in einer Therapie eine chemische Verbindung der Erfindung in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht wird, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Formulierung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Excipientien, Trägern und/oder Verdünnungsmitteln einzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren phar mazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfassen. Der bzw. die Träger muss (müssen) in dem Sinne ”annehmbar” sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung gehören solche, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und in solcher Form als Feststoffe, wie etwa Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie etwa Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, allesamt für eine orale Verwendung, in Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, welche dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich entspricht, welcher eingesetzt werden soll.
  • Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tablet ten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Bei dem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, welche auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis ungefähr siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff ”Zubereitung” soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit mit ihr in Verbindung steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen mit eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein niedrigschmelzendes Wachs, wie etwa eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und die aktive Komponente wird darin homogen dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird anschließend in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
  • Zusammensetzungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, die sich im Fachgebiet als geeignet erwiesen haben.
  • Zu Zubereitungen in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Dosiseinheitsformen in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wird, zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisiermitteln und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material wie etwa natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, welche kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aroma stoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage durch Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln, formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Zu Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Pastillen, welche den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray direkt in der Nasenhöhle angewandt. Die Zusammensetzungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letztgenannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erzielt werden, dass der Patient ein geeignetes vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies z. B. mittels einer Zerstäuber-Sprühdosierpumpe erzielt werden.
  • Die Verabreichung im Atemtrakt kann auch mittels einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie etwa Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie etwa Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellen eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, z. B. in Kapseln oder Hülsen, z. B. aus Gelatine, oder Durchdrückpackungen dargeboten werden, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Zusammensetzungen, die für die Verabreichung im Atemtrakt vorgesehen sind, wozu intranasale Zusammensetzungen gehören, weist die Verbindung im allgemeinen eine kleine Teilchengröße z. B. in der Größenordnung von 5 μm oder weniger auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z. B. durch Mikronisierung, erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosiseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Dosiseinheitsform kann es sich um eine verpackte Zubereitung handeln, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosiseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und eine kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig auf das Alter, Gewicht und den Zustand des behandelten Individuums sowie den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und das Dosierungsschema und das gewünschte Ergebnis eingestellt werden. Es wird gegenwärtig in Betracht gezogen, dass Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis unge fähr 500 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann unter bestimmten Umständen mit einer Dosierung von nur 0,005 mg/kg i. v. und 0,01 mg/kg p. o. erhalten werden. Die Obergrenze des Dosierungsbereichs ist ungefähr 10 mg/kg i. v. und 100 mg/kg p. o. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,001 bis ungefähr 1 mg/kg i. v. und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg p. o.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Modulatoren des nikotinischen ACh-Rezeptors und deshalb brauchbar für die Behandlung einer Reihe von Leiden, an denen eine cholinerge Funktionsstörung beteiligt ist, sowie einer Reihe von Störungen, die auf die Aktivität von Modulatoren des nikotinischen ACh-Rezeptors ansprechen. Die Verbindungen können bei der Behandlung, Verhütung, Prophylaxe oder Linderung einer Krankheit, Störung oder eines Leidens des Zentralnervensystems verwendet werden, wie z. B. von: neurodegenerativen Störungen, einer kognitiven oder Gedächtnisstörung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chores Huntington, amyotropher Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Angst, Depression, Manie, manischer Depression, Schizophrenie, zwanghaften Persönlichkeitsstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, Gedächtnisverlust, Gedächtnisstörung, AIDS-Demenz, seniler Demenz, peripherer Neuropathie, Lerndefizit, kognitivem Defizit, Aufmerksamkeitsdefizit, Autismus, Dyslexie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatischem Syndrom, sozialer Phobie, chronischem Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruellem Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronischem Ermüdungssyndrom, vorzeitiger Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Mutismus und Trichotillomanie.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von entzündlichen Leiden wie z. B. entzündlichen Hautleiden wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe verwendet werden.
  • Außerdem können die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit Kontraktionen glatter Muskel verbunden sind, wie z. B.: konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von Schmerzen wie z. B. chronischen, akuten und wiederkehrenden Schmerzen, postoperativen Schmerzen, Migräneschmerzen oder Phantomschmerzen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Unterstützung beim Einstellen des Missbrauchs von chemischen Substanzen wie z. B. dem Einstellen des Rauchens sowie dem Einstellen der Verwendung von anderen nikotinhaltigen Produkten, dem Einstellen der Verwendung von Opiaten wie Heroin, Kokain und Morphin und dem Einstellen der Verwendung von Benzodiazepinen oder Alkohol verwendet werden. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet ”Behandlung” sowohl die Behandlung als auch die Verhütung, Prophylaxe und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz sowie eine Behandlung, die zu einer freiwilligen verminderten Einnahme der abhängig machenden Substanz führt.
  • Ein geeigneter Dosierungsbereich ist 0,1–500 mg täglich, und insbesondere 10–70 mg täglich, ein- oder zweimal am Tag verabreicht, was wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, dem beteiligten Subjekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjekts und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
    • I. p. bedeutet intraperitoneal, welches ein wohlbekannter Verabreichungsweg ist.
    • P. o. bedeutet peroral, welches ein wohlbekannter Verabreichungsweg ist.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
  • Beispiele
  • Allgemein: Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsprozeduren verwendet und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft.
  • Verfahren a
  • 1a: (±)-8-Benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz
  • Zu einem Gemisch aus 3-Brompyridin (11,0 g, 69,7 mmol) und Diethylether (200 ml) wurde Butyllithium in Hexanen (2,5 M, 30,7 ml, 76,7 mmol) bei –70°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei –70°C 1 h gerührt. 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (15,0 g, 69,7 mmol), gelöst in Diethylether (80 ml) wurde bei –70°C zugegeben und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 200 ml) wurde zugegeben und der Diethylether wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde dreimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vermischt. endo-8-Benzyl-3-hydroxy-3(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan wurde nach dem Verreiben mit Petroleumether isoliert. Ausbeute: 7,0 g, 34%. Ein Gemisch aus endo-8-Benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (3,0 g, 10,2 mmol), Thionylchlorid (9 ml, 123 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 0,5 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und mit Kaliumhydroxid (4,6 g, 82,0 mmol), Ethanol (25 ml) und Wasser (25 ml) vereinigt und 5 min gerührt. Das Ethanol wurde abgedampft und Wasser (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit Ethylacetat (50 ml). Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die freie Base der in der Überschrift angegebenen Verbindung mit einer Ausbeute von 2,2 g, 78%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Diethylether- und Methanol-Gemisches (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt: 142–146°C.
  • 2a: (±)-8-Methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt aus 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on gemäß Verfahren a. Schmelzpunkt 124–126°C.
  • 3a: (±)-8-Methyl-3-(3-chinolinyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt aus 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on gemäß Verfahren a. Schmelzpunkt 140,8–143,8°C.
  • 4a: (±)-3-(3-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren a. Schmelzpunkt 140,9–142,8°C.
  • 5a: (±)-3-(3-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren a. Schmelzpunkt 146,6–149,5°C.
  • 6a: (±)-3-(2-Thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt aus 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on gemäß Verfahren a. Schmelzpunkt 196,3–198,5°C.
  • 7a: (±)-8-Methyl-3-(2-methoxyphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt aus 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on gemäß Verfahren a.
  • 8a: (±)-8-Methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-chlorwasserstoffsäuresalz;
  • Hergestellt aus 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on gemäß Verfahren a. Schmelzpunkt 117–118,5°C.
  • 9a: (±)-8-Methyl-3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-chlorwasserstoffsäuresalz;
  • Hergestellt aus 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on gemäß Verfahren a; Schmelzpunkt 259–264°C.
  • 10a: exo-8-Methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-dihydrochlorid;
  • Ein Gemisch aus endo- und exo-3-Hydroxy-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Verfahren a) (1,5 g, 6,9 mmol), Raney-Nickel (20,0 g, 50%ige Aufschlämmung in Wasser) und 50 ml Ethanol wurde 15 h unter Rückfluss gerührt. Das rohe Gemisch wurde filtriert, gefolgt von einer Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) und ergab das Produkt als freie Base. Das Produkt wurde durch Zugabe von Hydrochlorid in Ethanol in die in der Überschrift angegebene Verbindung umgewandelt. Schmelzpunkt 275–280°C, Ausbeute 0,55 g, 29%.
  • 11a: endo-3-Hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-tert-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan;
  • Ein Gemisch aus endo-8-Benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (3,0 g, 10,2 mmol), Palladium auf Kohlenstoff (5%, 0,80 g), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und Ethanol (75 ml) wurde 15 h unter Wasserstoff gerührt. Das rohe Gemisch wurde durch Celite filtriert und zur Trockne eingedampft und mit Triethylamin (4,1 g, 40,0 mmol), Di-(tertbutoxycarbonyl)anhydrid (1,75 g, 8,0 mmol) und Dichlormethan (50 ml) 3,5 h gerührt. Das rohe Gemisch wurde eingedampft, gefolgt von einer Chromatographie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1), welche die in der Überschrift angegebene Verbindung ergab. Schmelzpunkt 90–92°C, Ausbeute 2,8 g, 90%.
  • 12a: (±)-3-(3-Pyridyl)-8-tert-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Ein Gemisch aus endo-3-Hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-tert-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,0 g, 6,6 mmol), Thionylchlorid (6 ml, 82 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 0,5 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und mit Kaliumhydroxid (3,0 g, 53 mmol), Ethanol (20 ml) und Wasser (20 ml) vereinigt und 10 min gerührt. Das Ethanol wurde abgedampft und Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. Ausbeute 0,43 g, 23%.
  • Verfahren b
  • 1b: (±)-8-H-3-(3-Pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • (±)-3-(3-Pyridyl)-8-tert-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,40 g, 1,40 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (3,2 g, 28 mmol) und Dichlormethan über Nacht gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer dreimaligen Extraktion mit Dichlormethan (100 ml). Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung in reiner Form. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,13 g, 31%. Schmelzpunkt 175–176°C.
  • 2b: (±)-8-Methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Zu 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (12,65 g, 90,9 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde bei –70°C Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (77,5 ml, 77,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –70°C gerührt. N-Phenylbis(trifluormethansulfonamid) (32,5 g, 90,9 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei –70°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam Raumtemperatur erreichen gelassen und über Nacht gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (0,1 M, 500 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan und 10% Ethanol als Lösungsmittel ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. Ausbeute 16,2 g, 45%.
  • 3b: (±)-8-Methyl-3-[3-(6-methoxy)-pyridyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Ein Gemisch aus (±)-8-Methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (3,0 g, 12,2 mmol), Hexamethyldizinn (4,0 g, 12,2 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-dichlorid (0,43 g, 0,61 mmol) und Lithiumchlorid (0,52 g, 12,3 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (25 ml) 2 h bei 70°C gerührt. Dann wurde 3-Brom-6-methoxypyridin (4,6 g, 24,4 mmol) zugegeben, gefolgt von Rühren am Rückfluss über Nacht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und wässriges Natriumhydroxid (30 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer dreimaligen Extraktion mit Ethylacetat (30 ml). Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. Ausbeute 1,0 g, 36%.
  • 4b: (±)-3-Acetyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Ein Gemisch aus (±)-8-Methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (2,0 g, 7,4 mmol), 1-Methoxy-1-trimethylstannylethylen (2,45 g, 11,1 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-dichlorid (0,26 g, 0,37 mmol) und Lithiumchlorid (0,31 g, 7,4 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) am Rückfluss über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Natriumhydroxid (40 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Schmelzpunkt 148,5–150°C. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab (±)-3-(1-Methoxy-1-ethenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz (0,23 g, 17%), welches mit Chlorwasserstoff in Methanol (10 ml, 4,5 M) vermischt und 10 min gerührt wurde. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und Natriumethoxid (0,19 g, 8,4 mmol) wurde zugegeben. Eine Chromatographie dieses rohen Gemisches an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,21 g, 58%. Schmelzpunkt 175–176°C.
  • 5b: (±)-8-Methyl-3-[3-(6-chlor)pyridyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Ein Gemisch aus (±)-8-Methyl-3-[3-(6-methoxy)pyridyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,50 g, 2,13 mmol) und Phosphoroxychlorid (4 ml) in Dimethylformamid (5 ml) wurde über Nacht bei 95°C gerührt. Eis (100 g) und wässriges Natriumhydroxid (4 M, 50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer dreimaligen Extraktion mit Ethylacetat (50 ml). Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Öl. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,35 g, 47%. Schmelzpunkt 140–142°C.
  • 6b: (±)-8-Methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Zu 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (9,35 g, 67,2 mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei –70°C Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (73,9 ml, 73,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. N-Phenylbis(trifluormethansulfonamid) (24,0 g, 67,2 mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei –70°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam Raumtemperatur erreichen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (0,1 M, 350 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan und 10% Ethanol als Lösungsmittel ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein braunes Öl. Ausbeute 11,6 g, 70%.
  • Verfahren c
  • 1c: (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Ein Gemisch aus (±)-8-Methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (1,5 g, 6,1 mmol), Benzofuran-2-boronsäure (0,99 g, 6,1 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,07 g, 0,06 mmol) und Lithiumchlorid (0,26 g, 6,1 mmol), Kaliumcarbonat (4,2 g, 30,5 mmol), Wasser (15 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) wurde 1,5 h refluxiert. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,24 g, 11%, Schmelzpunkt 188,3–190,9°C.
  • 2c: (±)-3-(2-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Hergestellt gemäß Verfahren c. Schmelzpunkt 81,0–83,6°C.
  • 3c: (±)-3-(3-Acetamidophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren c aus 3-Acetamidobenzolboronsäure. Schmelzpunkt 195,3–196,9°C.
  • 4c: (±)-3-(3-Aminophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(3-Acetamidophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,32 g, 1,25 mmol) und Chlorwasserstoffsäure (25 ml, 25%) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Schmelzpunkt 195,3–196,9°C. Ausbeute 0,22 g, 52%.
  • Verfahren d
  • 1d: (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Zu einem Gemisch aus Benzofuran (20,0 g, 169,3 mmol) und Diethylether (200 ml) wurde Butyllithium in Hexanen (2,5 M, 75 ml, 186 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Ge misch wurde 0,5 h bei 0°C gerührt und dann auf –70°C abgekühlt. 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (23,0 g, 169,3 mmol), gelöst in Diethylether (150 ml) wurde bei –70°C zugegeben und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und endo- und exo-3-(2-Benzofuryl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute 38,7 g, 89%. Ein Gemisch aus endo- und exo-3-(2-Benzofuryl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (30,0 g, 116,6 mmol), konz. Chlorwasserstoffsäure (35 ml) und Ethanol (300 ml) wurde 1 h am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Natriumhydroxid (150 ml, 4 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. (±)-3-(2-Benzofuranyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en wurde isoliert, Ausbeute 18,9 g, 70%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 188,5–191,2°C.
  • 2d: (±)-3-(2-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-hydrochlorid;
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Schmelzpunkt > 250°C.
  • 3d: (±)-3-(2-Thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Schmelzpunkt 141,5–143,5°C.
  • 4d: (±)-3-[2-(3-Methoxymethylthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Isoliert als Öl.
  • 5d: (±)-3-(2-Benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Schmelzpunkt 195–196,8°C.
  • 6d: (±)-3-[2-(1-Methylindolyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren d, mit Ausnahme der Metallierungstemperatur, am Rückfluss und 1,2 Äquivalenten Tetramethylethylendiamin.
  • 7d: (±)-3-(2-Furyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Isoliert als Öl.
  • 8d: (±)-3-(2-Thieno[3.2-b]thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalsäuresalz
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Schmelzpunkt 48–50°C.
  • 9d: (±)-3-(2-Thieno[2.3-b]thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalsäuresalz
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Schmelzpunkt 46–48°C.
  • 10d: (±)-3-(2-Selenophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
  • Hergestellt gemäß Verfahren d. Schmelzpunkt 176,8–178,3°C.
  • Verfahren e
  • 1e: (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (5,4 g, 22,6 mmol), 1-Chlorethylchlorformiat (5,0 g, 34,7 mmol) und Xylol (25 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Methanol wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2 h am Rückfluss gerührt. Natriumhydroxid (4 M, 50 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute: 2,58 g, 33%. Schmelzpunkt 201–204°C.
  • 2e: (±)-3-[3-(3-Furyl)-2-thienyl]-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt aus (±)-3-[3-(3-Furyl)-2-thienyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en gemäß Verfahren E. Schmelzpunkt 187–189°C.
  • 3e: (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (1,5 g, 6,7 mmol), Bromethan (0,80 g, 7,3 mmol), Diisopropylethylamin (0,87 g, 6,7 mmol) und DMF (50 ml) wurde 2 h gerührt. Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit Diethylether (100 ml). Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Über schrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,77 g, 31%. Schmelzpunkt 197–203°C.
  • Verfahren F
  • 1f: (±)-3-[2-(3-Bromthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Zu einer Lösung von 3-Bromthiophen (25,0, 153,3 mmol) in THF (250 ml) wurde Lithiumdiisopropylamid (2 M, 168,7 mmol) bei –80°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei –80°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tropinon (21,3 g, 153,3 mmol) in THF (200 ml). Das Gemisch wurde 1 h bei –80°C gerührt und wurde über Nacht Raumtemperatur erreichen gelassen. Natriumhydroxid (1 M, 200 ml) wurde zugegeben und dreimal mit Diethylether (300 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab endo- und exo-3-[3-Brom-2-thienyl)]-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan. Ausbeute 8,90 g, 19%. Ein Gemisch aus endo- und exo-3-[3-Brom-(2-thienyl)]-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (8,85 g, 29,3 mmol) und konz. Chlorwasserstoffsäure wurde 2 h gerührt. Die Chlorwasserstoffsäure wurde abgedampft und Natriumhydroxid (1 M, 200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Ausbeute: 8,3 g, 100%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt: 130–132°C.
  • 2f: (±)-3-[2-(3-Brombenzofuryl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren F. Schmelzpunkt 161,4–163,3°C.
  • 3f: (±)-3-[2-(3-Brombenzothienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren F. Schmelzpunkt 165,0–166,9°C.
  • 4f: (±)-3-[2-(3-Chlorthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Hergestellt gemäß Verfahren F. Schmelzpunkt 151,5–153,5°C.
  • 5f: (±)-3-[3-(3-Furyl)-2-thienyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-fumarsäuresalz;
  • Ein Gemisch aus (±)-3-[2-(3-Bromthienyl)]-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (2,0 g, 7,0 mmol), 3-Furylboronsäure (0,94 g, 8,4 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,16 g, 0,14 mmol), wässrigem Kaliumcarbonat (10,5 ml, 2 M), 1,3-Propandiol (2,66 g, 35 mmol), 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) und Dioxan (50 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Natriumhydroxid (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute: 1,59 g, 59%. Schmelzpunkt 187–189°C.

Claims (9)

  1. 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivat der Formel I
    Figure 00350001
    beliebige seiner Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl ist; und R1 3-Pyridyl, 3-(6-Methoxy)pyridyl, 3-(6-Chlor)pyridyl, 2-Thiazolyl, 3-Thienyl, 2-Thienyl, 2-(3-Methoxymethyl)thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-(3-Brom)thienyl), 3-Chlor-thien-2-yl, (3-Furyl)-2-thienyl, 3-Chinolinyl, 3-Benzofuryl, 2-Benzofuryl, 3-Benzothienyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Thieno[3.2-b]thienyl, Thieno[2.3-b]thienyl, 2-(3-Brom)benzofuryl oder 2-(3-Brom)benzothienyl ist.
  2. 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivat nach Anspruch 1, welches (±)-8-Benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-8-Methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-8-Methyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(3-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(3-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-8-Methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-8-H-3-(3-Pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-8-Methyl-3-[3-(6-methoxy)-pyridyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-8-Methyl-3-[3-(6-chlor)-pyridyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-[2-(3-Methoxymethylthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Furyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Thieno[3.2-b]thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Thieno[2.3-b]thienyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-[(3-Furyl)-2-thienyl]-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-(2-Benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-[2-(3-Bromthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-[2-(3-Brombenzofuryl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±)-3-[2-(3-Brombenzothienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; 3-[2-(3-Chlorthienyl)]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; oder (±)-3-[(3-Furyl)-2-thienyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 2, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  4. Verwendung des 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zum Herstellen eines Medikaments für die Behandlung einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit auf die Aktivität von nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Modulatoren anspricht.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die zu behandelnde Krankheit Schmerzen, eine Krankheit im Zentralnervensystem, eine Krankheit, die durch eine Kontraktion eines glatten Muskels, eine Neurodegeneration oder eine Entzündung verursacht wird, der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, ist.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, wobei eine Krankheit im Zentralnervensystem die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, eine Gedächtnisstörung oder eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Krankheit der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, ist, wobei der Missbrauch der chemischen Substanz das Rauchen oder die Verwendung von anderen nikotinhaltigen Produkten ist und die Entzugssymptome durch das Einstellen der Verwendung der nikotinhaltigen Produkte verursacht werden.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Krankheit eine Depression ist.
  9. Verfahren zum Herstellen des 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Derivats nach Anspruch 1, umfassend a) den Schritt des Umsetzens einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00370001
    wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R1-X, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist und X Halogen, Boronsäure oder Trialkylstannyl ist; oder b) den Schritt des Reduzierens einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00380001
    wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
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