DE69826883T2 - Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren - Google Patents

Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Heteroaryl-diazacycloalkanderivate, welche cholinerge Liganden an nikotinischen ACh-Rezeptoren sind. Die Verbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von Leiden bzw. Zuständen oder Störungen oder Krankheiten, an denen das cholinerge System des zentralen oder peripheren Nervensystems beteiligt ist, Schmerzen, Entzündungskrankheiten, Krankheiten, die durch Kontraktionen von glatten Muskeln verursacht werden, und als Unterstützung bei der Beendigung des Missbrauchs einer chemischen Substanz brauchbar.
  • Hintergrund
  • Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Typen von cholinergen Rezeptoren aus; die muscarinischen ACh-Rezeptoren und die nikotinischen ACh-Rezeptoren.
  • Da es nachgewiesen ist, dass muscarinische ACh-Rezeptoren quantitativ über nikotinische ACh-Rezptoren in dem Hirnbereich überwiegen, welcher für das Gedächtnis und die Erkennung wichtig ist, haben sich zahlreiche Forschungen, die auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von mit dem Gedächtnis zusammenhängenden Störungen abzielen, auf die Synthese von muscarinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren konzentriert. In letzter Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren aufgekommen. Mit der Degeneration des cholinergen Systems sind einige Krankheiten verbunden, d. h., die senile Demenz des Alzheimer-Typs, die vaskuläre Demenz und Erkennungsstörungen aufgrund einer organischen Hirnschädigungskrankheit, die direkt mit Alkoholismus verbunden ist. Einige ZNS-Störungen können tatsächlich einem cholinergen Mangel, einem dopaminergen Mangel, einem adrenergen Mangel oder einem serotonergen Mangel zugeordnet werden.
  • Die Alzheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch einen tiefgreifenden Verlust des Gedächtnisses und der Erkennungsfunktionen, hervorgerufen durch eine schwere Erschöpfung von cholinergen Neuronen, d. h. Neuronen, die Acetylcholin freisetzen. Eine Verrin gerung der Zahl von nikotinischen ACh-Rezeptoren wird beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit ebenfalls beobachtet. Es wird angenommen, dass die Neuronen im Kortex, welche beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit absterben, dies aufgrund des Fehlens der Stimulierung der nikotinischen ACh-Rezeptoren tun. Es wird vorhergesagt, dass die Behandlung von Alzheimer-Patienten mit nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren nicht nur das Gedächtnis der Patienten verbessern, sondern auch diese Neuronen am Leben halten wird. Das Rauchen scheint tatsächlich Individuen vor einer Neurodegeneration zu schützen und Verbindungen, die auf diese Rezeptoren wirken, können sehr wahrscheinlich eine allgemeine neuroprotektive Wirkung haben.
  • Die Degeneration des cholinergen Systems ist jedoch nicht auf Individuen beschränkt, die an der Alzheimer-Krankheit leiden, sondern tritt auch bei gesunden älteren Erwachsenen und Ratten auf. Deshalb ist vorgeschlagen worden, dass das cholinerge System an den Gedächtnisstörungen beteiligt und teilweise dafür verantwortlich ist, welche bei älteren Tieren und Menschen beobachtet werden. Ein Nikotinrezeptor-Modulator kann daher bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit, eines Gedächtnisverlustes, einer Gedächtnisstörung, der AIDS-Demenz, der senilen Demenz oder von neurodegenerativen Störungen brauchbar sein.
  • An der Parkinson-Krankheit scheint eine Degeneration von dopaminergen Neuronen beteiligt zu sein. Es ist beobachtet worden, dass ein Symptom der Krankheit der Verlust von nikotinischen Rezeptoren ist, die mit den dopaminergen Neuronen verbunden sind und möglicherweise den Prozess der Freisetzung von Dopamin stören. Da eine anhaltende Verabreichung von Nikotin die Zahl der vorhandenen Rezeptoren erhöht, kann die Verabreichung von Nikotinrezeptor-Modulatoren die Symptome der Parkinson-Krankheit verbessern. Weitere Leiden bzw. Zustände oder Störungen oder Krankheiten, die Mängeln im dopaminergen System zugeschrieben werden, sind Drogenabhängigkeit, Depression, Fettleibigkeit und Narkolepsie.
  • Das Tourette-Syndrom ist eine neuropsychiatrische Störung, die eine Reihe von neurologischen und Verhaltenssymptomen umfasst. Es wird angenommen, dass eine Neurotransmitterstörung beteiligt ist, wenngleich die Pathophysiologie noch nicht bekannt ist, und dass Nikotin bei der Behandlung der Krankheit vorteilhaft ist (Devor et al., The Lancet, Bd. 8670, S. 1046, 1989).
  • Schizophrenie ist eine schwere psychiatrische Krankheit. Bei der Behandlung der Krankheit sind neuroleptische Verbindungen verwendet worden, wobei angenommen wird, dass die Wirkung der Verbindungen eine Wechselwirkung im dopaminergen System ist. Es ist vorgeschlagen worden, dass Nikotin bei der Behandlung von Schizophrenie wirksam ist (Adler et al., Biol. Psychiatry, Bd. 32, S. 607–616, 1992).
  • Es ist berichtet worden, dass Nikotin eine Wirkung auf die Neurotransmitterfreisetzung in verschiedenen Systemen hat. Über die Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin (J. Neurochem., Bd. 43, 1593–1598, 1984) und die Freisetzung von Norepinephrin ist von Hall et al. (Biochem. Pharmacol., Bd. 21, 1829–1838, 1972) berichtet worden und über die Freisetzung von Serotonin ist von Hery et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Bd. 296, S. 91–97, 1977) und über die Freisetzung von Glutamat ist von Toth et al (Neurochem. Res., Bd. 17, S. 265–271, 1992) berichtet worden.
  • Es wird angenommen, dass das Serotoninsystem und die Störungen des serotonergen Systems bei Krankheiten oder Leiden oder Störungen wie Angst, Depression, Essstörungen, Zwangsstörungen, Panikstörungen, dem Missbrauch chemischer Substanzen, Alkoholismus, Schmerzen, Gedächtnisstörungen und Angst, Pseudodemenz, dem Ganser-Syndrom, Migräneschmerzen, Bulimie, Fettleibigkeit, dem prämenstruellen Syndrom oder dem Syndrom der späten Lutealphase, Tabakmissbrauch, dem posttraumatischen Syndrom, einer Sozialphobie, dem chronischen Ermüdungssyndrom, einer vorzeitigen Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus oder Trichotillomanie beteiligt ist.
  • Nikotin verbessert die Konzentration und die Leistung. Deshalb sind Verbindungen, welche Nikotinrezeptor-modulierende Eigenschaften aufweisen, wahrscheinlich brauchbare Verbindungen bei der Behandlung eines Lerndefizits, Erkennungsdefizits, Aufmerksamkeitsdefizits, der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und der Dyslexie.
  • Die Verwendung von Tabak und insbesondere das Zigarettenrauchen wird als schwerwiegendes Gesundheitsproblem angesehen. Die mit dem Einstellen des Rauchens verbundenen Nikotinentzugssymptome machen es jedoch schwer, von dieser Gewohnheit abzulassen. Zu Entzugssymptomen gehören Zorn, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, herabgesetzte Herzfrequenz und erhöhter Appetit und Gewichtszunahme. Es hat sich gezeigt, dass Nikotin selbst die Entzugssymptome lindert.
  • Der Entzug von süchtig machenden Substanzen, d. h. Opiaten, Benzodiazepinen, Ethanol, Tabak oder Nikotin, ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angst und Frustration gekennzeichnet ist. Nikotin hat sich bei der Verminderung von Zorn, Reizbarkeit, Frustration und Spannungsgefühlen als wirksam erwiesen, ohne eine allgemeine Depression, Schläfrigkeit oder Sedierung hervorzurufen, und es ist wahrscheinlich, dass Verbindungen mit den gleichen Eigenschaften wie Nikotin die gleichen Wirkungen haben.
  • Schwache bis mäßige Schmerzen sind normalerweise mit NSAIDs (nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln) behandelbar, während Opiate vorzugsweise für mäßige bis starke Schmerzen verwendet werden. Die Opiate haben einige wohlbekannte Nebenwirkungen, einschließlich chemische Abhängigkeit und Missbrauchspotenzial, sowie eine depressive Wirkung auf das Atmungssystem und das gastrointestinale System. Es besteht daher ein starkes Bedürfnis für analgetische Verbindungen, welche diese Nebenwirkungen nicht aufweisen und welche sowohl schwache, mäßige und starke Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter als auch Migräneschmerzen und post-operative Schmerzen und Phantomschmerzen lindern können.
  • Epibatidin, eine aus der Haut eines Giftfrosches isolierte Verbindung, ist ein sehr wirksames Analgetikum, dessen Wirkung ungefähr das 500fache der Wirkung von Morphin beträgt. Die analgetische Wirkung wird nicht durch Naloxon beeinträchtigt, was ein Anzeichen für eine vernachlässigbare Affinität für die Opiatrezeptoren ist. Epibatidin ist ein nikotinischer cholinerger Rezeptoragonist und es ist daher sehr wahrscheinlich, dass Verbindungen, welche diesen rezeptormodulierenden Charakter haben, ebenfalls eine starke analgetische Wirkung zeigen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als für die Modulation von Kontraktionen von glatten Muskeln brauchbar erwiesen und können deshalb bei der Behandlung oder Verhütung von Leiden bzw. Zuständen oder Störungen oder Krankheiten verwendet werden, die mit Kontraktionen von glatten Muskeln zusammenhängen, wie Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhöe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie und Hyperkinesie.
  • Weiterhin ist es bekannt, dass Nikotin eine Wirkung auf den Appetit hat, und es wird vorhergesagt, dass Modulatoren am Nikotin-ACh-Rezeptor als Appetitzügler bei der Behandlung von Fettleibigkeit und Essstörungen brauchbar sein können.
  • Die cholinergen Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Funktion von Muskeln, Organen und allgemein im zentralen oder peripheren Nervensystem. Es gibt auch komplexe Wechselwirkungen zwischen cholinergen Rezeptoren und der Funktion von Rezeptoren von anderen Neurotransmittern wie Dopamin, Serotonin und Noradrenalin.
  • Es ist wahrscheinlich, dass Nikotinrezeptor-Modulatorverbindungen bei der Verhütung oder Behandlung von Leiden bzw. Zuständen oder Störungen oder Krankheiten wie einer Entzündung, entzündlichen Hautzuständen, Morbus Crohn, einer entzündlichen Darmkrankheit, Reizcolon, Colitis ulcerosa, Reizcolon, Diarrhöe, einer Neurodegeneration, peripherer Neuropathie, amyotropher Lateralsklerose, Nozizeption, endokrinen Störungen, Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck, Arrhythmien, Manie, manischer Depression, Chorea Huntington und Jetlag wirksam sein können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Nikotinrezeptor-Modulatoren und haben das Potenzial, eine nikotinische Pharmakologie aufzuweisen, vorzugsweise ohne die mit Nikotin selbst verbundenen Nebenwirkungen. Zusätzlich ist zu erwarten, dass die Verbindungen das Potenzial als Verstärker der Neurotransmittersekretion haben und Symptome unterdrücken, die mit einer niedrigen Aktivität von Neurotransmittern verbunden sind.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Heteroaryl-diazacycloalkanderivate bereitzustellen, welche für die Behandlung einer Reihe von Krankheiten und Störungen verwendbar sind, die durch eine herabgesetzte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind oder auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptoragonisten ansprechen.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche diese Verbindungen enthalten.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, welche einige, wenn nicht gar alle, der folgenden günstigen Eigenschaften aufweisen:
    • – Eine selektive Bindung an die Rezeptorsubtypen von neuronalen nAChRs, z. B. die Non-α7-Subtypen.
    • – Eine niedrige Affinität für den muskulären Subtyp.
    • – Eine orale Wirksamkeit in einem in vivo (Rattenmodell) der Wachsamkeit/Aufmerksamkeit.
    • – Eine niedrige Toxizität in vivo.
    • – Keine nachteiligen Auswirkungen auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck in vivo.
    • – Verbindungen, welche nicht mutagen sind.
  • Weitere Aufgaben werden für einen Fachmann nachstehend ersichtlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst somit u. a. das Folgende, allein oder in Kombination:
  • Eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel wiedergegeben wird
    Figure 00060001
    beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von Enantiomeren, Isotope davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    worin
    R Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Benzyl bedeutet; und
    R1 Aminophenyl; Nitrophenyl; Hydroxyphenyl, Alkoxyphenyl; eine 3-Pyridyl- oder eine Pyrazinylgruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl, Ethinyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy-C1-8-alkoxy, Thio-C1-8-alkoxy, C3-7-Cycloalkoxy, C1-8-Alkenoxy, Halogen, CF3, -CONH2 und Trifluormethansulfonyloxy; Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Nitro substituiert ist; C1-8-Alkoxy-C1-8-alkoxy; Thiophenyl oder Thiobenzyl; Pyrrolyl, Pyrrolidinyl oder Pyridyl; oder Indolyl;
    oder R1 eine Chinolinyl- oder eine Isochinolinylgruppe bedeutet.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von oben oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Die Verwendung einer Verbindung wie oben für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren anspricht.
  • Eine Verbindung wie oben zur Verwendung als ein Medikament für die Behandlung einer Krankheit eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren anspricht.
  • Ausführliche Offenbarung der Erfindung
  • In einem am meisten bevorzugten Aspekt umfasst die Erfindung eine Verbindung der Formel II, wobei diese Verbindung
    4-Methyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
    1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-phenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
    1-(5-Methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
    4-Methyl-1-[5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Hexyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
    4-Methyl-1-[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-propyl-1-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(3-nitrophenyl)-homopiperazin;
    1-(5-Cyclopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
    4-Benzyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Ethyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(3-Pyridyl)-homopiperazin;
    1-(6-Methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(2-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-[6-(N-Pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-(6-Phenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin;
    1-[5-(3-Nitrophenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin;
    1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Phenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-[5-(2-Methyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-[5-(2-Hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-[5-(3-Methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-(5-Propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(6-Thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-[5-(2-Ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-(5-Pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-(5-Thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Carboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Thiophenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-[(5-Methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-[5-(3-Pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-(5-(1-Pyrrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-(1-Indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5,6-Dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-Cyclopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-[5-(Ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin;
    1-(3-Chlor-5-pyridyl)homopiperazin;
    1-(3-Brom-5-pyridyl)homopiperazin;
    1-(4-Isochinolinyl)-homopiperazin;
    1-(5-Hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(3-Nitrophenyl)-homopiperazin;
    1-(3-Aminophenyl)-homopiperazin;
    1-(3-Methoxyphenyl)-homopiperazin;
    1-(3-Hydroxyphenyl)-homopiperazin;
    1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-homopiperazin;
    1-(3,6-Dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin;
    1-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(6-Brom-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(6-Chlor-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Benzyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-benzyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-Phenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-phenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-thiophenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-(3-Pyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(3-pyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-(2-Thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(2-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-(4-Thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(4-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-(2-Pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-(4-Pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(4-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
    1-(5-(2-Thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(3-Thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(3-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(2-Thiazolyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(2-thiazolyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(methyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
    4-Methyl-1-(5-(ethyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
    1-(5-(Butyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(butyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(Propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(1,4,7-Trioxanonyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(1,4,7-trioxanonyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(1,7-Dioxa-4-thia-octanyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(1,7-dioxa-4-thia-octanyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(2-Methylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(2-methylthio-ethoxy)-3-pyridyl)piperazin;
    4-Methyl-1-(5-(2-methylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(2-Ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    4-Methyl-1-(5-(2-ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    1-(5-(Isopropoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, welche sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d. h. physiologisch) annehmbare Salze und Prä- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören ohne Einschränkung die nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure (Heptansäure) abgeleitete Önantat (Heptanoat), das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluol-sulfonsäure abgeleitete Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch wohlbekannte und im Fachgebiet beschriebene Verfahren gebildet werden.
  • Andere Säuren, wie etwa Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen verwendbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzes verwendbar sind.
  • Zu Metallsalzen einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in solvatisierter oder unsolvatisierter Form zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen bereitgestellt werden. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung solvatisierte Formen als äquivalent zu aufgelösten Formen betrachtet.
  • Sterische Isomere
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sowohl in (+)- und (–)-Formen als auch in racemischen Formen vorliegen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und die Freisetzung der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen).
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie einer von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleiteten Säure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
  • Zusätzliche Verfahren zum Spalten der optischen Isomere sind im Stand der Technik bekannt. Zu solchen Verfahren gehören diejenigen, die von Jaques J., Collet A., & Wilen S. in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
  • Außerdem enthalten einige der chemischen Verbindungen der Erfindung Doppelbindungen und können somit je nach der Anordnung der Substituenten um die C=C-Doppelbindung herum in zwei Formen, den cis- und trans-Formen (Z- und E-Form), vorliegen. Eine chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann somit die cis- oder trans-Form (Z- und E-Form) sein oder sie kann ein Gemisch davon sein.
  • Definition der Substituenten
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Alkyl bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kette mit einem bis acht Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl;
  • Cycloalkyl bedeutet cyclisches Alkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Alkenyl bedeutet eine Gruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, welche wenigstens eine Doppelbindung enthält, z. B., aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1,2- oder 2,3-Propenyl, 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butenyl.
  • Alkinyl bedeutet eine Gruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, welche wenigstens eine Dreifachbindung enthält, z. B., aber nicht beschränkt auf Ethinyl, 1,2- oder 2,3-Propinyl, 1,2- oder 2,3- oder 3,4-Butinyl.
  • Cycloalkylalkyl bedeutet Cycloalkyl wie oben und Alkyl wie oben, was z. B. Cyclopropylmethyl bedeutet.
  • Alkoxy ist O-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Cycloalkoxy ist O-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Alkenoxy ist O-Alkenyl, worin Alkenyl wie vorstehend definiert ist.
  • Alkinoxy ist O-Alkinyl, worin Alkinyl wie vorstehend definiert ist.
  • Thioalkoxy ist S-Alkyl, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Amino ist NH2 oder NH-Alkyl oder N-(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Eine monocyclische 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe schließt z. B. Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Oxadiazol-4-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl und 3-Pyrazinyl und 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl und 4-Pyrazolyl ein.
  • Eine bicyclische heterocyclische Gruppe, die sich aus einer 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe und einem kondensierten Benzolring zusammensetzt, bedeutet eine monocyclische 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe wie oben, welche an einen Benzolring kondensiert ist, und schließt z. B. 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Benzofuranyl, 1-, 2-, 4-, 5-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Chinolinyl und 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isochinolinyl ein.
  • Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Phenyl und Naphthyl.
  • Aralkyl bedeutet Alkyl wie oben und Aryl wie oben, was z. B. Benzyl oder Phenethyl bedeutet.
  • Isotope bedeuten, dass ein oder mehrere Atome in der Verbindung mit einem Isotop der natürlich vorkommenden Atome substituiert ist und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Deuterium, Tritium, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, 18F.
  • Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung sowohl in unsolvatisierter Form als auch in solvatisierter Form mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen vorliegen. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die solvatisierten Formen als äquivalent zu den unsolvatisierten Formen angesehen.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einige chirale Zentren enthalten können, und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren (d. h. Enantiomeren) vorliegen. Die Erfindung umfasst sämtliche solche Isomere und sämtliche Mischungen davon, einschließlich racemischer Mischungen.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren, z. B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base, in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein anderes Verfahren zur Spaltung von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie etwa der von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleiteten Säure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
  • Zusätzliche Verfahren zur Spaltung von optischen Isomeren, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet werden und sind für den Durchschnittsfachmann offensichtlich. Zu solchen Verfahren gehören diejenigen, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörtert werden.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch ein beliebiges herkömmliches Verfahren, das für die Herstellung von analogen Verbindungen verwendbar ist, und so, wie es in den nachstehenden Beispielen beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus im Handel erhältlichen Materialien hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Erfindung kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
  • Die Produkte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen werden durch herkömmliche Mittel wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie und dergleichen isoliert.
  • Biologie
  • Nikotinische ACh-Rezeptoren im Gehirn sind pentamere Strukturen, die sich aus Untereinheiten zusammensetzen, die von denen in Skelettmuskeln vorkommenden verschieden sind. Es wurde das Vorhandensein von sieben α-Untereinheiten (α2-α7, α9) und drei β-Untereinheiten (β2–β4) im Säugergehirn beschrieben.
  • Der überwiegende Subtyp mit hoher Affinität für Nikotin setzt sich aus α4- und β2-Untereinheiten zusammen.
  • Die Affinität von Verbindungen der Erfindung für nikotinische ACh-Rezeptoren wurde in drei Tests der in vitro-Hemmung der 3H-Epibatidin-Bindung, 3H-α-Bungarotoxin-Bindung und 3H-Cytisin-Bindung, wie nachstehend beschrieben, untersucht.
  • In vitro-Hemmung der 3H-Cytisin-Bindung
  • Der überwiegende Subtyp mit hoher Affinität für Nikotin setzt sich aus α4- und β2-Untereinheiten zusammen. nAChRs des zuletzt genannten Typs können durch den Nikotinagonisten 3H-Cytisin selektiv markiert werden.
  • Gewebepräparation: Die Präparationen werden bei 0–4°C durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150–250 g) werden 20 s in 15 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4), das 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2 und 2,5 mM CaCl2 enthält, homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Das Homogenat wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird in frischem Puffer resuspendiert und ein zweites Mal zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer (35 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
  • Assay: Aliquots von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl der Testlösung und 25 μl 3H-Cytisin (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 90 min bei 2°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (100 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfasertilter gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
  • In vitro-Hemmung der 3H-α-Bungarotoxin-Bindung im Rattenhirn
  • α-Bungarotoxin ist ein Peptid, das aus dem Gift der Elapidae-Schlange Bungarus multicinctus isoliert wird (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711 (1971)) und hat eine hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre nikotinische Rezeptoren, wo es als ein starker Antagonist wirkt. 3H-α-Bungarotoxin bindet an eine einzige Stelle im Rattenhirn mit einem einzigartigen Verteilungsmuster im Rattenhirn (Clarke et al., J. Neurosci. 5, 1307–1315 (1985)).
  • 3H-α-Bungarotoxin markiert nAChR, das durch die im Hirn vorkommende α7-Untereinheit-Isoform und die α1-Isoform in der neuromuskulären Verbindungsstelle gebildet wird (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21–168 (1990)). Funktionell hat das in Oozyten exprimierte α7-Homo-oligomer eine größere Calciumpermeabilität als neuromuskuläre Rezeptoren und in einigen Fällen größer als NMDA-Kanäle (Seguela et al., J. Neurosci. 13, 596–604 (1993)).
  • Gewebegrägaration: Die Präparationen werden bei 0–4°C durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150–250 g) werden 10 s in 15 ml 20 mM Hepes-Puffer, der 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO4 und 2,5 mM CaCl2 enthält (pH 7,5), homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird zweimal durch 10 min Zentrifugation bei 27000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer, der 0,01% BSA (35 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) enthält, resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
  • Assay: Aliquots von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl 3H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 2 h bei 37°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (1 mM, Endkonzent ration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Hepes-Puffer, der 0,05% PEI enthält, versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (wenigstens 6 h in 0,1% PEI voreingeweicht) gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
  • In vitro-Hemmung der 3H-Epibatidin-Bindung
  • Epibatidin ist ein Alkaloid, das zuerst aus der Haut des ecuadorianischen Frosches Epipedobates tricolor isoliert wurde und von dem festgestellt wurde, dass es eine sehr hohe Affinität für neuronale nikotinische Rezeptoren aufweist, wo es als starker Agonist wirkt. 3H-Epibatidin bindet an zwei Stellen im Rattenhirn, welche beide pharmakologische Profile, die mit neuronalen nikotinischen Rezeptoren übereinstimmen, und eine ähnliche regionale Verteilung im Gehirn aufweisen (Hougling et al., Mol. Pharmacol 48, 280–287 (1995)).
  • Die Bindungsstelle mit hoher Affinität für 3H-Epibatidin bindet höchstwahrscheinlich an den α4β2-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren. Die Identität der Stelle mit niedriger Affinität ist noch nicht bekannt; sie könnte einen zweiten nikotinischen Rezeptor oder eine zweite Stelle in dem gleichen Rezeptor darstellen. Die Unfähigkeit von α-Bungarotoxin, um 3H-Epibatidin-Bindungsstellen zu konkurrieren, deutet darauf hin, dass keine der gemessenen Stellen den aus α7-Untereinheiten zusammengesetzten nikotinischen Rezeptor darstellt.
  • Gewebegrägaration: Die Präparationen werden bei 0–4°C durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Das Vorderhirn (+ Cerebellum) von einer männlichen Wistar-Ratte (150–250 g) wird 10–20 s in 20 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird dreimal durch 10 min Zentrifugation bei 27000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird in frischem Puffer (400 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet.
  • Assay: Aliquots von 2,0 ml Homogenat werden zu 0,100 ml Testlösung und 0,100 ml 3H-Epibatidin (0,3 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 60 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (30 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben direkt auf Whatman GF/C-Glasfasertilter (wenigstens 20 min in 0,1% PEI voreingeweicht) gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
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  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Wenngleich es möglich ist, dass zur Verwendung in der Therapie eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung darzubieten.
  • Die Erfindung stellt somit ferner pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Inhaltsstoffe umfassen. Der bzw. die Träger muss bzw. müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Zu pharmazeutischen Formulierungen gehören solche, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und in solcher Form als Feststoffe, wie etwa Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie etwa Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, allesamt für eine orale Verwendung, in Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe, umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, welche dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich entspricht, welcher eingesetzt werden soll. Formulierungen, die zehn (10) Milligramm des Wirkstoffs oder allgemeiner 0,1 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind entsprechend geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Bei dem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, welcher in Mischung mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis ungefähr siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen miteingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein niedrigschmelzendes Wachs, wie etwa eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und die aktive Komponente wird darin homogen dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird anschließend in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
  • Formulierungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, die sich im Fachgebiet als geeignet erwiesen haben.
  • Zu Zubereitungen in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycollösung formuliert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können somit für eine parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophylisierung aus einer Lösung erhalten wird, zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisiermitteln und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der feinverteilten aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material, wie etwa natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, welche kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Zu Formulierungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Pastillen, welche den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Traganth, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray direkt in der Nasenhöhle angewandt. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letztgenannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erzielt werden, dass der Patient ein geeignetes vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies z. B. mittels einer Zerstäuber-Sprühdosierpumpe erzielt werden.
  • Die Verabreichung im Atemtrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erreicht werden, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie etwa Fluorchlorkohlenwasserstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie etwa Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellen eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie etwa Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, und Polyvinylpyrrolidon (PVP), bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, z. B. in Kapseln oder Hülsen, z. B. aus Gelatine, oder in Durchdrückpackungen dargeboten werden, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Formulierungen, die für die Verabreichung im Atemtrakt vorgesehen sind, wozu intranasale Formulierungen gehören, weist die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teil chengröße, z. B. in der Größenordnung von 5 Mikrometer oder weniger, auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z. B. durch Mikronisierung, erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht wird, können Formulierungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Dosierungseinheitsform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Biologische Aktivität
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle nikotinische ACh-Rezeptor-Modulatoren und daher für die Behandlung einer Reihe von Leiden, welche eine cholinerge Dysfunktion beinhalten, sowie einer Reihe von Störungen, die auf die Aktivität von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren ansprechen, verwendbar. Die Verbindungen können bei der Behandlung, Verhütung, Prophylaxe oder Linderung einer Krankheit, Störung oder eines Leidens bzw. Zustandes des zentralen oder peripheren Systems verwendet werden, wie z. B. neurogenerative Störungen, eine kognitive oder Gedächtnisstörung, die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, die amyotrophe Lateralsklerose, das Gilles de la Tourette-Syndrom, eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Angst, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, ein Gedächtnisverlust, eine Gedächtnisstörung, AIDS-Demenz, senile Demenz, eine periphere Neuropathie, ein Lerndefizit, ein Erkennungs defizit, ein Aufmerksamkeitsdefizit, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, das post-traumatische Syndrom, eine Sozialphobie, das chronische Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, das Ganser-Syndrom, das prämenstruelle Syndrom, das Syndrom der späten Lutealphase, das chronische Ermüdungssyndrom, eine vorzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Mutismus und Trichotillomanie.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen wie z. B. entzündlichen Hautleiden wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Reizcolon und Diarrhöe verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit Kontraktionen glatter Muskel verbunden sind, wie z. B. Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhöe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von Schmerzen verwendet werden wie z. B. chronische, akute und wiederkehrende Schmerzen, postoperative Schmerzen, Migräneschmerzen oder Phantomschmerzen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Unterstützung beim Einstellen des Missbrauchs von chemischen Substanzen verwendet werden, wie z. B. das Einstellen des Rauchens sowie das Einstellen der Verwendung von anderen nikotinhaltigen Produkten, das Einstellen der Verwendung von Opioiden wie Heroin, Kokain und Morphin, und das Einstellen der Verwendung von Benzodiazepinen oder Alkohol. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet "Behandlung" sowohl die Behandlung als auch die Verhütung, Prophylaxe und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz sowie die Behandlung, die zu einer freiwillig verringerten Einnahme der süchtig machenden Substanz führt.
  • Geeignet Dosisbereiche sind 0,1–500 Milligramm täglich und insbesondere 10–70 Milligramm täglich, verabreicht einmal oder zweimal pro Tag, abhängig wie gewöhnlich von der exakten Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Individuum und dem Körpergewicht des betroffenen Individuums und außerdem von der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
  • I. p. bedeutet intraperitoneal, was ein bekannter Verabreichungsweg ist.
  • P. o. bedeutet peroral, was ein bekannter Verabreichungsweg ist.
  • Die Erfindung umfasst dann das Folgende, allein oder in Kombination: Die Verwendung wie oben, wobei es sich bei der zu behandelnden Krankheit um Schmerzen, eine Krankheit im zentralen oder peripheren System, eine Krankheit, die durch eine Kontraktion glatter Muskeln verursacht wird, eine Neurodegeneration, eine Entzündung, den Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome handelt, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, wie etwa eine Unterstützung beim Einstellen des Rauchens;
  • Die Verwendung wie oben, wobei eine Krankheit im zentralen oder peripheren System die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, eine Gedächtnisstörung oder eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.
  • Das Verfahren wie oben, wobei Schmerzen, eine Krankheit im zentralen oder peripheren System, eine Krankheit, die durch eine Kontraktion glatter Muskeln verursacht wird, eine Neurodegeneration, eine Entzündung, der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome, die durch das Einstellen der Einnahme von chemischen Substanzen, wie etwa das Einstellen des Rauchens, verursacht werden, behandelt werden.
  • Das Verfahren wie oben, wobei der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, wobei der Missbrauch der chemischen Substanz das Rauchen oder die Verwendung von anderen nikotinhaltigen Produkten ist und Entzugssymptome durch das Einstellen der Verwendung von nikotinhaltigen Produkten verursacht werden, behandelt werden;
  • Ein Verfahren wie oben, wobei eine Krankheit im zentralen oder peripheren System behandelt wird, wobei die Krankheit die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, eine Gedächtnisstörung oder die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen weiterhin die Erfindung, sie sollen jedoch nicht als beschränkend aufgefasst werden.
  • Beispiele
  • Allgemein: Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wird als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsschritten verwendet und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft.
  • Verfahren A
  • 4-Methyl-1-(3-pyridyl)-piperazin-Fumarsäuresalz (1A)
  • Eine Lösung von 1-(3-Pyridyl)-piperazin (0,35 g, 2,1 mmol), Ameisensäure (1,0 g, 21,7 mmol), Formaldehyd (0,64 g, 37%) und Wasser (2 ml) wurde 15 h am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und Natriumhydroxid (30 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Produkt wurde dreimal mit Ethylacetat (15 ml) extrahiert. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Ethanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,21 g, 34%. Schmelzpunkt 144,5–145,9°C.
  • 4-Methyl-1-(3-chinolinyl)-piperazin (2A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Isoliert als freie Base. Schmelzpunkt 116,5–117,0°C. Diese Verbindung ist bereits in der Literatur bekannt (B. Schonen und F. Zymalkowski, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 464–470 (1981)).
  • 4-Methyl-1-(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin (3A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Isoliert als freie Base. Schmelzpunkt 67,5–68,0°C.
  • 3,5-Bis-[4,4'-methyl-1,1'-piperazinyl]pyridin (4A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 132–133°C.
  • 1-(5-Chlor-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin-Fumarsäuresalz (5A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 162–163°C.
  • 4-Methyl-1-(5-phenyl-3-pyridyl)-piperazin-Fumarsäuresalz (6A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 179–180°C.
  • 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin-Fumarsäuresalz (7A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 162,2–163,7°C.
  • 1-(5-Butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin-Fumarsäuresalz (8A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 136,9–139,2°C.
  • trans-4-Methyl-1-[5-(propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-piperazin-Fumarsäuresalz (9A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 145,1–145,7°C.
  • 1-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin-Fumarsäuresalz (10A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 136,4–138,2°C.
  • 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (11A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 137–139°C.
  • 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-methyl-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (12A)
  • Wurde gemäß Verfahren A hergestellt. Schmelzpunkt 166–168°C.
  • Verfahren B
  • 1-(3-Pyridyl)-piperazin-Fumarsäuresalz (1B)
  • Eine Lösung von 1-(3-Pyridyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin (1,3 g, 4,9 mmol), Trifluoressigsäure (11,3 g, 99 mmol) und Dichlormethan (50 ml) wurde 15 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Es wurde Natriumhydroxid (4 M) zugegeben. Das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und als ein Öl isoliert. Ausbeute 0,72 g, 90%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 161,7–164,8°C.
  • 1-(3-Chinolinyl)-piperazin (2B)
  • Wurde gemäß Verfahren B hergestellt. Der Reaktant wurde gemäß Verfahren C aus 3-Bromchinolin erhalten. Schmelzpunkt 87,7–88,5°C.
  • 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-piperazin-Fumarsäuresalz (3B)
  • Wurde gemäß Verfahren B hergestellt. Der Reaktant wurde gemäß Verfahren C aus 3-Brom-5-methoxypyridin erhalten. Schmelzpunkt 168,5–170,5°C.
  • 1-(5-Chlor-3-pyridyl)-piperazin-Fumarsäuresalz (4B)
  • Wurde gemäß Verfahren B hergestellt. Der Reaktant wurde gemäß Verfahren C aus 3,5-Dichlorpyridin erhalten. Schmelzpunkt 195–196°C.
  • 1-(5-Phenyl-3-pyridyl)-piperazin-Fumarsäuresalz (5B)
  • Wurde gemäß Verfahren B hergestellt. Der Reaktant wurde gemäß Verfahren C aus 3-Brom-5-phenylpyridin erhalten. Schmelzpunkt 167,5–168,5°C.
  • 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (6B)
  • Wurde gemäß Verfahren B hergestellt. Die Reaktanten wurden gemäß Verfahren C aus 3-Brom-5-methoxypyridin und 1-tert-Butoxycarbonyl-(1,5-diazacyclooctan) erhalten. Schmelzpunkt 158–160°C.
  • 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (7B)
  • Ein Gemisch aus 1,5-Diazacyclooctan (2,07 g, 18,1 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (2,70 g, 18,1 mmol) und Toluol (50 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von siebenmaliger Extraktion mit Ethylacetat (50 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 1,72 g, 42%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 176–178°C.
  • 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-1,4-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (8B)
  • Ein Gemisch aus 1,4-Diazacyclooctan (2,07 g, 18,1 mmol) (dieses Ausgangsmaterial wurde gemäß J. Hernandez-Mora und Nadia Cordero-Antunano, Carib. J. Sci., 14, 77, 1974 hergestellt), 3,6-Dichlorpyridazin (2,70, 18,1 mmol) und Toluol (50 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von siebenmaliger Extraktion mit Ethylacetat (40 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 1,2 g, 29%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 177–179°C.
  • Verfahren C
  • 1-(3-Pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-piperazin
  • Ein Gemisch aus 3-Brompyridin (7,8 g, 49,4 mmol), 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (9,2 g, 49,4 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (286 mg, 0,247 mmol), Kalium-tert-butoxid (11,1 g, 98,8 mmol) und wasserfreiem Toluol (100 ml) wurde 0,5 h bei 80°C gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 1,34 g, 10%.
  • Verfahren D
  • 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)piperazin-Fumarsäuresalz (1D)
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-5-ethoxypyridin (6,5 g; 45,8 mmol), Piperazin (19,7 g, 229 mmol), Kalium-tert-butoxid (11,2 g, 91,6 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) wurde 1 h am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 4,6 g, 48%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 160,0–161,2°C.
  • 1-(5-Butoxy-3-pyridyl)piperazin-Fumarsäuresalz (2D)
  • Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 149,4–151,7°C.
  • trans-1-[5-Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-piperazin-Fumarsäuresalz (3D)
  • Wurde gemäß Verfahren D aus 3-Chlor-5-(propyl-2-en-oxy)pyridin hergestellt, wobei eine Isomerisierung der Doppelbindung erfolgte. Schmelzpunkt 145,1–145,7°C.
  • 1-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)piperazin-Fumarsäuresalz (4D)
  • Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 136,4–138,2°C.
  • 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (5D)
  • Wurde gemäß Verfahren D aus 1,5-Diazacyclooctan (hergestellt gemäß J. Hernandez-Mora "Derivatives of 1.5-diazacyclooctane", Ph. D. Dissertation, University of Michigan (1959)) bei Raumtemperatur über Nacht hergestellt. Schmelzpunkt 162,5–164,5°C.
  • 1-(5-Propyloxy-3-pyridinyl)-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (6D)
  • Wurde gemäß Verfahren D aus 1,5-Diazacyclooctan bei 70°C über Nacht in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (3%) hergestellt. Schmelzpunkt 150–152°C.
  • trans-1-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (7D)
  • Wurde gemäß Verfahren D aus 3-Chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridin hergestellt, wobei eine Isomerisierung der Doppelbindung erfolgte. Schmelzpunkt 135–137°C.
  • 1-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyclooctan-Fumarsäuresalz (8D)
  • Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 142–144°C.
  • 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-4-ethyl-piperazin-Fumarsäuresalz (9D)
  • Ein Gemisch aus 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-piperazin (1,4 g, 6,8 mmol), Triethylamin (0,69 g, 6,8 mmol), Bromethan (0,88 g, 8,1 mmol) und Dimethylformamid (25 ml). Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 0,75 g, 47%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 144,8–145,9°C.
  • Allgemeines Verfahren für 3-Brom- und 3-Chlor-5-arylpyridine
  • 3-Brom-5-phenylpyridin
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (10,0 g, 42,2 mmol), Phenylboronsäure (4,6 g, 38,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,45 g, 1,25 mmol), Kaliumcarbonat (17,5 g, 127 mmol), Wasser (63 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (126 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 60 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit Diethylether (100 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung. Ausbeute 6,1 g, 68%, Schmelzpunkt 42–44°C.
  • 3-Brom-6-thioethoxypyridin
  • Ein Gemisch aus Natriumthioethoxid (7,81 g, 92,9 mmol), 2,5-Dibrompyridin (20,0 g, 84,4 mmol) und Dimethylsulfoxid (100 ml). Das Gemisch wurde bei 20°C über Nacht gerührt. Natriumhydroxid (300 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan : Petroleumether, 1 : 2, als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 16,8 g, 85%.
  • Verfahren E
  • 4-Methyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin (1E)
  • Eine Lösung von 1-(3-Pyridyl)-homopiperazin (0,42 g, 2,4 mmol), Ameisensäure (3,3 g, 71,7 mmol), Formaldehyd (2,1 g, 37%) und Wasser (10 ml) wurde 15 h am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und Natriumhydroxid (15 ml, 4 M) wurde zugegeben und das Produkt wurde zweimal mit Ethylacetat (15 ml) extrahiert. Das Produkt wurde als ein Öl erhalten. Ausbeute 0,46 g, 100%.
  • 4-Methyl-1-(3-chinolinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (2E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 170–171°C.
  • 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (3E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 145–147°C.
  • 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (4E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 150–152°C.
  • 4-Methyl-1-(5-phenyl-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (5E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 161–162°C.
  • 1-(5-Butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (6E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 127–129°C.
  • 1-(5-Methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin (7E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Isoliert als ein Öl.
  • 4-Methyl-1-[5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (8E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 145,7–146,9°C.
  • 1-(5-Cyclopropylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (9E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 160,4–161,9°C.
  • 4-Methyl-1-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (10E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 148,8–153,5°C.
  • 1-(5-Hexyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (11E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 128,7–130,8°C.
  • 4-Methyl-1-[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (12E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 130,4–131,9°C.
  • 4-Methyl-1-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (13E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 119–121°C.
  • 1-(5-Cyclohexylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (14E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 160,4–162,0°C.
  • 4-Methyl-1-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (15E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 129,0–130,8°C.
  • 1-(5-Heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (16E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 120,2–121,8°C.
  • trans-4-Methyl-1-(5-propyl-1-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (17E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 126–128°C.
  • 4-Methyl-1-(5-thiobenryl-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (18E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 131–133°C.
  • 4-Methyl-1-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (19E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 165,5–167,5°C.
  • 4-Methyl-1-(3-nitrophenyl)-homopiperazin (20E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 163,1–164,4°C.
  • 4-Methyl-1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (21E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 171–172°C.
  • 4-Methyl-1-(6-phenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (22E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 185–186°C.
  • 4-Methyl-1-(3-pyridazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (23E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 137,8–139,3°C.
  • 4-Methyl-1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (24E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 152–153°C.
  • 1-(5-Cyclopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-Fumarsäuresalz (25E)
  • Wurde gemäß Verfahren E hergestellt. Schmelzpunkt 123–125°C.
  • 4-Benzyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (26E)
  • 1-(3-Pyridyl)-homopiperazin (0,54 g, 3,0 mmol), Kaliumcarbonat (0,42 g, 3,0 mmol), Benzylbromid (0,56 g, 3,3 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde eine Stunde bei 80°C gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Ausbeute 0,39 g, 49%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 148,4–149,0°C.
  • 4-Ethyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (27E)
  • Wurde gemäß 4-Benzyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin aus 1-(3-Pyridyl)homopiperazin hergestellt. Schmelzpunkt 145,3–147,5°C.
  • Verfahren F
  • 1-(3-Pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (1F)
  • Eine Lösung von 1-(3-Pyridyl)-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin (0,91 g, 3,3 mmol), Trifluoressigsäure (7,5 g, 66 mmol) und Dichlormethan (30 ml) wurde 15 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Natriumhydroxid (30 ml, 4 M) wurde zugegeben. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert und als ein Öl isoliert. Ausbeute 0,50 g, 85%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 172,1–172,9°C.
  • 1-(3-Chinolinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (2F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 181–182°C.
  • 1-(6-Methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (3F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 127–128°C.
  • 1-(2-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (4F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 117–118°C.
  • 1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (5F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 196–197°C.
  • 1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (6F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 181,7–183,2°C.
  • 1-[6-(N-Pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (7F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 148,6–150,5°C.
  • 1-(6-Phenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin-Fumarsäuresalz (8F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 180–182°C.
  • 1-[5-(3-Nitrophenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin-Fumarsäuresalz (9F)
  • Wurde gemäß Verfahren F hergestellt. Schmelzpunkt 186–188°C.
  • Verfahren G
  • 1-(3-Pyridyl)-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin
  • Ein Gemisch aus 3-Brompyridin (3,95 g, 25,0 mmol), 1-terf-Butoxycarbonylhomopiperazin (5,0 g, 25,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (145 mg, 0,125 mmol), Kalium-tert-butoxid (6,1 g, 50,0 mmol) und wasserfreiem Toluol (75 ml) wurde 4 h bei 80°C gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Me thanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 0,92 g, 13%.
  • 1-(6-Methoxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin
  • Wurde gemäß Verfahren G hergestellt. Isoliert als ein Öl.
  • 1-(3-Chinolinyl)-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin
  • Wurde gemäß Verfahren G hergestellt. Isoliert als ein Öl.
  • Verfahren H
  • 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (1H)
  • Ein Gemisch aus 3-Brom-5-methoxypyridin (5,6 g, 30,0 mmol), Homopiperazin (15,0 g, 150 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (173 mg, 0,15 mmol), Kalium-tert-butoxid (6,7 g, 60 mmol) und wasserfreiem Toluol (150 ml) wurde 4 h bei 80°C gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde siebenmal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 3,5 g, 56%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 161–162°C.
  • 1-(5-Phenyl-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (2H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 185–186°C.
  • 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (3H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 157,5–159°C.
  • 1-(5-Butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (4H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 150–151°C.
  • 1-(5-Methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (5H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 126–127°C.
  • 1-[5-(2-Methyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (6H)
  • Wurde gemäß Verfahren N hergestellt. Schmelzpunkt 121,9–123,3°C.
  • 1-[5-(2-Hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin (7H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Wurde als ein Öl isoliert.
  • 1-[5-(3-Methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (8H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 139,9–142,0°C.
  • 1-(5-Cyclopropylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (9H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 154–156°C.
  • 1-(5-Propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (10H)
  • Wurde gemäß Verfahren N hergestellt. Schmelzpunkt 156,2–157,8°C.
  • 1-(5-Hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (11H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 149,5–151,8°C.
  • 1-(5-Cyclohexylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (12H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 163,3–164,5°C.
  • 1-(6-Thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (13H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 115–119°C.
  • 1-[5-(2-Ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (14H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 139,3–140,4°C.
  • 1-(5-Pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (15H)
  • Wurde gemäß Verfahren H hergestellt. Schmelzpunkt 155,5–156,7°C.
  • 1-(5-Heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (16H)
  • Wurde gemäß Verfahren N hergestellt. Schmelzpunkt 132,8–136,6°C.
  • trans-1-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (17H)
  • Wurde gemäß Verfahren H aus 3-Chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridin hergestellt, wobei eine Isomerisierung der Doppelbindung erfolgt. Schmelzpunkt 124–126°C.
  • 1-(5-Thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (18H)
  • Wurde gemäß Verfahren N hergestellt. Schmelzpunkt 148–150°C.
  • 1-(5-Carboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (19H)
  • Wurde gemäß Verfahren N hergestellt. Schmelzpunkt 149–151°C.
  • 1-(5-Thiophenyl-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (20H)
  • Wurde gemäß Verfahren N hergestellt. Schmelzpunkt 177–179°C.
  • Verfahren 1
  • 1-[(5-Methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (1I)
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-5-methoxymethoxypyridin (10,0 g, 57,6 mmol), Homopiperazin (28,8 g, 288 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propanpalladiumdichlorid (170 mg, 0,29 mmol), Kalium-tert-butoxid (12,9 g, 115 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) wurde 3 h am Rückfluss gerührt. Natriumhydroxid (1 M, 100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 9,7 g, 71%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 129,5–131°C.
  • 1-[5-(3-Pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (2I)
  • Wurde gemäß Verfahren 1 hergestellt. Schmelzpunkt 160–162°C.
  • Verfahren J
  • 1-(5-(1-Pyrrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (1J)
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-5-(1-pyrrolyl)-pyridin (6,3 g, 35,3 mmol), Homopiperazin (7,06 g, 70,5 mmol), Kalium-tert-butoxid (7,91 g, 70,5 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) wurde 3 h am Rückfluss gerührt. Natriumhydroxid (1 M, 120 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 3,45 g, 40%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 174–175°C.
  • 1-(5-(1-Indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (2J)
  • Wurde gemäß Verfahren J aus 3-Chlor-5-(1-indolyl)-pyridin hergestellt. Schmelzpunkt 193–195°C.
  • 1-(5,6-Dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (3J)
  • Wurde gemäß Verfahren J aus 3-Chlor-5,6-dimethoxypyridin hergestellt. Schmelzpunkt 150–152°C.
  • 1-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin-Fumarsäuresalz (4J)
  • Wurde gemäß Verfahren J aus 3-Chlor-5-ethenyloxypyridin hergestellt. Schmelzpunkt 143–144°C.
  • 1-(5-Cyclopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin-Fumarsäuresalz (5J)
  • Wurde gemäß Verfahren J hergestellt. Schmelzpunkt 148–150°C.
  • 1-[5-(Ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin-Fumarsäuresalz (6J)
  • Wurde gemäß Verfahren J hergestellt, wobei 3-Chlor-5-(penta-deuterium-ethoxy)-pyridin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Schmelzpunkt 163–165°C.
  • 1-(3-Chlor-5-pyridyl)homopiperazin-Fumarsäuresalz (7J)
  • Wurde gemäß Verfahren J hergestellt, wobei Raumtemperatur als Reaktionstemperatur verwendet wurde. Schmelzpunkt 144,4–146,6°C.
  • 1-(3-Brom-5-pyridyl)homopiperazin-Fumarsäuresalz (8J)
  • Wurde gemäß Verfahren J hergestellt, wobei Raumtemperatur als Reaktionstemperatur verwendet wurde. Schmelzpunkt 180,7–185,4°C.
  • 1-(4-Isochinolinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (9J)
  • Ein Gemisch aus 4-Bromisochinolin (0,80 g, 3,85 mmol) und Homopiperazin (3,85 g, 38,5 mmol) wurde über Nacht bei 170°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (20 ml, 1 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 0,40 g, 46%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 160–162°C.
  • 3-Chlor-5-(1-pyrrolyl)-pyridin
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dichlorpyridin (10,0 g, 67,6 mmol), Pyrrol (5,50 g, 81,1 mmol), Natriumhydrid 60% (3,52 g, 87,9 mmol) und Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde 2 h bei 70°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Das Gemisch wurde eingedampft und durch Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan und Ethanol (4%) als Lösungsmittel gereinigt. Ausbeute 6,3 g, 52%. Schmelzpunkt 70,5–72,0°C.
  • 3-Chlor-5-(1-indolyl)-pyridin
  • Wurde gemäß 3-Chlor-5-(1-pyrrolyl)-pyridin hergestellt. Ausbeute 5,9 g, 38%. Schmelzpunkt 56–57°C.
  • 3-Chlor-5-ethenyloxypyridin
  • Thionylchlorid (58,6 g, 492,6 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 1[3-Chlor-5-(2-hydroxyethoxy)]pyridin (14,5 g, 82,1 mmol) und Tetrahydrofuran (100) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Kaliumhydroxid (9,0 g, 164 mmol) und tert-Butanol (100 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 3 Tage bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Ausbeute 6,77 g, 53%.
  • 1-(5-Hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Chlorwasserstoffsäuresalz (10J)
  • 1-(5-Methoxymethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin (8,5 g, 35,9 mmol) wurde in Chlorwasserstoffsäure (4 M, 100 ml) 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuss an Chlorwasserstoffsäure wurde abgedampft. Eine kristalline Verbindung wurde durch Verreiben mit einem Gemisch aus 5% Methanol und Ether erhalten. Ausbeute 9,56 g, 100%. Schmelzpunkt 290–300°C.
  • 1-(5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (11J)
  • Zu einem Gemisch aus 1-(5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-terf-butoxycarbonylhomopiperazin (0,82 g, 1,9 mmol) und Dichlormethan (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (2,18 g, 19,2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (30 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 154–156°C. Ausbeute 0,29 g, 35%.
  • 1-(5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • Zu einem Gemisch aus 1-(5-Hydroxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (4,0 g, 13,6 mmol), Pyridin (3,23 g, 40,8 mmol) und Dichlormethan (40 ml) wurde zugegeben: Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,85 g, 13,6 mmol) bei 0°C. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht reagieren gelassen. Die organische Phase wurde zweimal mit wässrigem Natriumhydroxid (1 M, 30 ml) gewaschen. Chromatografie an Silicagel mit Ethylacetat - Toluol (2 : 1). Ausbeute 2,26 g, 56%.
  • 1-(5-Hydroxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • Ein Gemisch aus dem 1-(5-Hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazin-Chlorwasserstoffsäuresalz (15,5 g, 58,1 mmol), tert-Butoxycarbonylanhydrid (12,7 g, 58,1 mmol), einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 M, 290 mmol) und Dichlormethan (290 ml) wurde über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer Chromatografie an Silicagel gereinigt, wobei 6% Ethanol und Dichlormethan als Elutionsmittel verwendet wurden. Das Produkt wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute 8,17 g, 48%.
  • 1-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (12J)
  • Ein Gemisch aus 1-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (0,13 g, 0,43 mmol), Trifluoressigsäure (0,98 g, 8,6 mmol) und Dichlormethan (10 ml) wurde 5 h gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 15 ml) wurde zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan (15 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 30 mg, 22%. Schmelzpunkt 172,5–174,0°C.
  • 1-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • Ein Gemisch aus 1-[5-(3-Methyl-3-hydroxy-butin-1-yl)-3-pyridyl]-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (0,40 g, 1,1 mmol), Natriumhydrid 60% (4,5 mg, 0,11 mmol) und Toluol (10 ml) wurde 3 h bei 110°C gerührt. Das Rohgemisch wurde durch Chromatografie an Silicagel mit Ethylacetat : Toluol, (3 : 1) gereinigt und ergab die Titelverbindung. Ausbeute 0,13 g, 39%.
  • 1-[5-(3-Methyl-3-hydroxy-butin-1-yl)-3-pyridyl]-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • Ein Gemisch aus 1-(5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (8,15 g, 1,9 mmol), Kaliumcarbonat (0,66 g, 4,8 mmol), Kupfer(I)-iodid (37 mg, 0,19 mmol), Palladium auf Kohlenstoff (5%, 10 mg), Triphenylphosphin (50 mg, 0,19 mmol), Lithiumchlorid (81 mg, 1,9 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 2-Methyl-3-butin-2-ol (1,62 g, 3,8 mmol), gelöst in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml), wurde zu dem Gemisch zugegeben, welches über Nacht am Rückfluss gerührt wurde. Das Rohgemisch wurde durch Celite filtriert und Chlorwasserstoffsäure (20 ml, 2 M) und Toluol (30 ml) wurden zugegeben. Die organische Phase wurde verworfen und das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (30 ml). Das Gemisch wurde durch Chromatografie an Silicagel mit Ethylacetat : Toluol, (3 : 1) gereinigt und ergab die Titelverbindung. Ausbeute 0,40 g, 58%.
  • 1-(2-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin und 1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin
  • Eine wässrige Lösung von Natriumhypochlorit (16,3 ml, 8,14 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin (2,5 g, 8,14 mmol) und Dimethylformamid (185 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben (300 ml) und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Das Gemisch wurde durch Chromatografie an Silicagel mit Ethylacetat : Toluol (2 : 1) getrennt. Die Titelverbindungen eluierten in der vorstehend angegebenen Reihenfolge in einer Menge von 2,0 g bzw. 0,5 g, Gesamtausbeute 90%.
  • 1-[5-(3-Nitrophenyl)-3-pyridyl]-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazin (13J)
  • Ein Gemisch aus (5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (3,0 g, 7,1 mmol), 1,3-Propandiol (2,68 g, 35,3 mmol), Lithiumchlorid (0,90 g, 21,2 mmol), Kaliumcarbonat (10,6 ml, 2 M), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (244 mg, 0,21 mmol), 3-Nitrophenylboronsäure (1,77 g, 10,6 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan wurde 2 h am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Das Gemisch wurde durch Chromatografie an Silicagel mit Petroleum : Ethylacetat (2 : 1) getrennt. Das Produkt wurde in quantitativer Ausbeute isoliert. Schmelzpunkt 129–130°C.
  • 1-(3-Nitrophenyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (14J)
  • Ein Gemisch aus 1-Fluor-3-nitrobenzol (10,0 g, 71 mmol) und Homopiperazin (21,3 g, 213 mmol) in Dioxan (100 ml) wurde 15 h refluxiert. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 0,69 g, 4%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 163,1–164,4°C.
  • 1-(3-Aminophenyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (15J)
  • Ein Gemisch aus 1-(3-Nitrophenyl)-homopiperazin (2,4 g, 12,2 mmol), Palladium auf Kohlenstoff (0,25 g, 5%) und Ethanol (75 ml) wurde 24 h unter Wasserstoff gerührt. Das Rohgemisch wurde durch Celite filtriert. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Ausbeute 0,61 g, 26%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 165,4–167,7°C.
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (16J)
  • Ein Gemisch aus 3-Bromanisol (10,0 g, 53,4 mmol), Homopiperazin (10,7 g, 106,9 mmol), Kalium-tert-butoxid (10,6 g, 106,9 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (62 mg, 0,53 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) wurde 1 h am Rückfluss gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (286 mg, 0,247 mmol) Natriumhydroxid (1 M, 100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 0,79 g, 7%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 164,1–165,7°C.
  • 1-(3-Hydroxyphenyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (17J)
  • Bortribromid (11,1 g, 44,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 1-(3-Methoxyphenyl)-homopiperazin (0,54 g, 2,8 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei –70°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht Raumtemperatur erreichen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und durch Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) gereinigt und ergaben die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 0,22 g, 41%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 165°C, Zers.
  • Allgemeines Verfahren für 3-Brom- und 3-Chlor-5- oder -6-alkoxypyridine
  • 3-Brom-5-methoxypyridin
  • Natrium (2,33 g, 101,3 mmol) wurde zu Methanol (50 ml) zugegeben und reagieren gelassen, das Gemisch wurde eingedampft. 3,5-Dibrompyridin (20,0 g, 84,4 mmol) und Dimethylsulfoxid (100 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 90°C gerührt. Natriumhydroxid (400 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan und 3% Ethanol als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung. Ausbeute 10,6 g, 67%. Schmelzpunkt 30–32°C.
  • Allgemeines Verfahren für 3-Brom- und 3-Chlor-5-arylpyridine
  • 3-Brom-5-phenylpyridin
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (10,0 g, 42,2 mmol), Phenylboronsäure (4,6 g, 38,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,45 g, 1,25 mmol), Kaliumcarbonat (17,5 g, 127 mmol), Wasser (63 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (126 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 60 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer zweimaligen Extraktion mit Diethylether (100 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung. Ausbeute 6,1 g, 68%, Schmelzpunkt 42–44°C.
  • 3-Brom-6-thioethoxypyridin
  • Ein Gemisch aus Natriumthioethoxid (7,81 g, 92,9 mmol), 2,5-Dibrompyridin (20,0 g, 84,4 mmol) und Dimethylsulfoxid (100 ml). Das Gemisch wurde bei 20°C über Nacht gerührt. Natriumhydroxid (300 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Di chlormethan : Petroleumether, (1 : 2) als Elutionsmittel, ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 16,8 g, 85%.
  • 3-Brom-5-thioethoxypyridin
  • Hergestellt gemäß 3-Brom-6-thioethoxypyridin, wobei 40°C als Reaktionstemperatur verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als ein Öl erhalten.
  • Verfahren K
  • 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (1K)
  • Ein Gemisch aus 3,6-Dichlorpyridazin (5,0 g, 33,5 mmol), Homopiperazin (3,36 g, 33,5 mmol) und 50 ml Toluol wurde 0,5 h am Rückfluss gerührt. Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 2,2 g, 31%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 165–166°C.
  • 1-(6-Phenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (2K)
  • Wurde gemäß Verfahren K aus 2-Chlor-6-phenylpyridazin hergestellt. Schmelzpunkt 187–189°C.
  • 1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (3K)
  • Wurde gemäß Verfahren K aus 2,6-Dichlorpyrazin hergestellt. Schmelzpunkt 180–181°C.
  • 1-(3,6-Dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (4K)
  • Wurde gemäß Verfahren K in Abwesenheit von Lösungsmittel aus 2-Chlor-3,6-dimethylpyrazin bei 130°C hergestellt. Schmelzpunkt 149–151°C.
  • 1-(6-Methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (5K)
  • Wurde gemäß Verfahren K in Abwesenheit von Lösungsmittel bei 130°C aus 3-Chlor-6-methyl-pyridazin hergestellt. Schmelzpunkt 102–105°C.
  • 1-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (6K)
  • Wurde gemäß Verfahren K in Abwesenheit von Lösungsmittel bei 140°C über Nacht aus 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin hergestellt. Schmelzpunkt 164–166°C.
  • 1-(3-Chlor-2-chinoxalinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (7K)
  • Wurde Gemäß Verfahren K in Abwesenheit von Lösungsmittel während 4 h bei 130°C aus 2,3-Dichlorchinoxalin hergestellt. Schmelzpunkt 136,2–139,9°C.
  • 1-(6-Brom-3-pyridyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (8K)
  • 1-(3-Pyridyl)-homopiperazin (0,885 g, 5,0 mmol) wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst. N-Bromsuccinimid (1,7 g, 10,0 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Das Rohgemisch wurde eingedampft. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 0,50 g, 39%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 164–166°C.
  • 1-(6-Brom-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • 1-(3-Pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (25,0 g, 90,1 mmol) wurde in Acetonitril (400 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. N-Bromsuccinimid (19,3 g, 108,2 mmol) wurde während 10 min zugegeben. Wasser (400 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit einem Gemisch aus Petroleum : Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 18,7 g, 58%.
  • 1-(6-Chlor-3-pyridyl)-4-terf-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • Eine gerührte Lösung von 1-(6-Brom-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (3,6 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde auf –78°C gekühlt. tert-Butyllithium (14,7 ml, 1,5 M) in Pentan wurde während 10 min zugegeben, gefolgt von 5 min Rühren bei –78°C. 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin (1,97 g, 10 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 min gerührt. Wässriges Natriumhydroxid wurde zugegeben (100 ml, 4 M) und das Reaktionsgemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit einem Gemisch aus Petroleum : Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 1,7 g, 55%.
  • 1-(6-Chlor-3-pyridyl)-homopiperazin (9K)
  • Ein Gemisch aus 1-(6-Chlor-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (1,7 g, 5,5 mmol), Trifluoressigsäure (4,5 ml, 55 mmol) und Dichlormethan bei Raumtemperatur während 1 h. Das Gemisch wurde eingedampft. Eine Chromatografie an Silicagel mit einem Gemisch aus Petroleum : Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 165–167°C. Ausbeute 0,72 g, 40%.
  • 1-[6-(N-Pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • Eine gerührte Lösung von 1-(6-Brom-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (0,71 g, 2,0 mmol), Pyrrolidin (2,0 g, 20 mmol), Kalium-tert-butoxid (0,45 g, 4,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,12 g, 0,10 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit einem Gemisch aus Petroleum : Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 0,21 g, 30%.
  • 1-(6-Phenyl-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (10K)
  • 1-(6-Brom-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (0,89 g, 2,5 mmol), Phenylboronsäure (0,37 g, 3,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,15 g, 0,12 mmol), 1,2-Dimethoxyethan (50 ml), Kaliumcarbonat (1,0 g, 7,5 mmol) und Wasser (7,5 ml) wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit einem Gemisch aus Petroleum : Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 0,83 g, 94%.
  • 1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin
  • N-Bromsuccinimid (2,7 g, 15,2 mmol) wurde zu 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-4-tert-butoxycarbonyl-homopiperazin (4,5 g, 14,0 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 2 min gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumsulfat (100 ml) gewaschen. Eine Chromatografie an Silicagel mit einem Gemisch aus Petroleum : Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 3,3 g, 58%.
  • Verfahren L
  • 1-(3-Pyridazinyl)-homopiperazin (1L)
  • Ein Gemisch aus 1-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-homopiperazin (5,56 g, 26,1 mmol), Palladium auf Kohlenstoff (2,1 g, 10%) und Ethanol (150 ml) wurde über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Celite filtriert und eingedampft. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 2,78 g, 60%, 185,0–186,9°C.
  • 1-(2-Chinoxalinyl)-homopiperazin-Fumarsäuresalz (2L)
  • Wurde gemäß Verfahren L aus 1-(3-Chlor-2-chinoxalinyl)-homopiperazin hergestellt. Schmelzpunkt 177–180°C.
  • N-(5-Methoxy-3-pyridyl)-ethylendiamin (3L)
  • Natrium (4,98 g, 216,7 mmol) wurde zu Methanol (100 ml) zugegeben und wurde reagieren gelassen, das Gemisch wurde eingedampft. 3,5-Dichlorpyridin (25,0 g, 166,7 mmol) und Dimethylsulfoxid (250 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (500 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether (500 ml) extrahiert. Das Rohgemisch wurde zusammen mit Ethylendiamin (50,0 g, 833,5 mmol), Kalium-tert-butoxid (37,4 g, 333,4 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (500 ml) 4 h am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 l, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde fünfmal mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 13,0 g, 47%.
  • Verfahren M
  • 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-imidazolidin-Fumarsäuresalz (1M)
  • Ein Gemisch aus N-(5-Methoxy-3-pyridyl)-ethylendiamin (0,76 g, 4,5 mmol), Ameisensäure (6,3 g, 136,4 mmol) und Formaldehyd (4,1 g, 136,4 mmol) wurde 2 h am Rückfluss gerührt. Das Rohgemisch wurde eingedampft. Natriumhydroxid (50 ml, 4 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89 : 10 : 1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 9,7 g, 44%. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9 : 1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 139–142°C.
  • 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-1,3-diazacyclohexan-Fumarsäuresalz (2M)
  • Wurde gemäß Verfahren M aus N-(5-Methoxy-3-pyridyl)-1,3-propylen-diamin hergestellt. Schmelzpunkt 149–151°C.

Claims (17)

  1. Homopiperazinderivat, das durch Formel II wiedergegeben wird
    Figure 00600001
    beliebige seiner Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von Enantiomeren, Isotope davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin R Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Benzyl bedeutet; und R1 Aminophenyl; Nitrophenyl; Hydroxyphenyl; Methoxyphenyl; eine 3-Pyridyl- oder eine Pyrazinylgruppe bedeutet, wobei diese heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Ethinyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy-C1-8-alkoxy, Thio-C1-8-alkoxy, C3-7-Cycloalkoxy, C1-8-Alkenoxy, Halogen, -CF3, -CONH2 und Trifluormethansulfonyloxy; Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit Nitro substituiert ist; C1-8-Alkoxy-C1-8-alkoxy; Thiophenyl oder Thiobenzyl; Pyrrolyl, Pyrrolidinyl oder Pyridyl; oder Indolyl; oder R1 eine Chinolinyl- oder eine 4-Isochinolinylgruppe bedeutet.
  2. Homopiperazinderivat nach Anspruch 1, worin R1 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Methoxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl bedeutet.
  3. Homopiperazinderivat nach Anspruch 2, welches 4-Methyl-1-(3-nitrophenyl)-homopiperazin; 1-(3-Nitrophenyl)-homopiperazin; 1-(3-Aminophenyl)-homopiperazin; 1-(3-Methoxyphenyl)-homopiperazin; oder 1-(3-Hydroxyphenyl)-homopiperazin ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  4. Homopiperazinderivat nach Anspruch 1, worin R1 3-Pyridyl, 5-Methoxy-3-pyridyl, 5-Chlor-3-pyridyl, 5-Ethoxy-3-pyridyl, 6-Methoxy-3-pyridyl, 5-Propyloxy-3-pyridinyl, 5-Phenyl-3-pyridyl, 5-Propyl-1-en-oxy-3-pyridyl, 2-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl, 6-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl, 6-Brom-5-ethoxy-3-pyridyl, 6-(N-Pyrrolidinyl)-3-pyridyl, 6-Phenyl-3-pyridyl, 5-(3-Nitrophenyl)-3-pyridyl, 5-Butoxy-3-pyridyl, 5-Methoxyethoxy-3-pyridyl, 5-(2-Hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl, 5-Propyloxy-3-pyridyl, 5-Hexyloxy-3-pyridyl, 6-Thioethoxy-3-pyridyl, 5-(2-Ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl, 5-Pentyloxy-3-pyridyl, 5-Heptyloxy-3-pyridyl, 5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl, 5-Thiobenzyl-3-pyridyl, 5-Carboxylamido-3-pyridyl, 5-Thiophenyl-3-pyridyl 5-Methoxy-3-pyridyl, 5-(3-Pyridyl)-3-pyridyl, 5-(1-Pyrrolyl)-3-pyridyl, 5-(1-Indolyl)-3-pyridyl, 5,6-Dimethoxy-3-pyridyl, 5-Ethenyloxy-3-pyridyl, 5-Cyclopentyloxy-3-pyridyl, 5-(Ethoxy-d5)-3-pyridyl, 3-Chlor-5-pyridyl, 3-Brom-5-pyridyl, 5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl, 5-Ethinyl-3-pyridyl, 5-Trifluormethyl-3-pyridyl, 6-Brom-3-pyridyl oder 6-Chlor-3-pyridyl bedeutet.
  5. Homopiperazinderivat nach Anspruch 4, welches 4-Methyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-Methyl-1-(5-phenyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 1-(5-Methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-Methyl-1-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Hexyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-Methyl-1-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-Methyl-1-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-Methyl-1-(5-propyl-1-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-Methyl-1-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-Methyl-1-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-(5-Cyclopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-Benzyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin; 4-Ethyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(3-Pyridyl)-homopiperazin; 1-(6-Methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(2-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(6-Chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(6-Brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-[6-(N-Pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-(6-Phenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin; 1-[5-(3-Nitrophenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin; 1-(5-Methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Phenyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-[5-(2-Hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-(5-Propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(6-Thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-[5-(2-Ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-(5-Pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-[5-(Propyl-1-en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-(5-Thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Carboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Thiophenyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-[(5-Methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-[5-(3-Pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-(5-(1-Pyrrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-(1-Indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5,6-Dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin; 1-(5-Cyclopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin; 1-[5-(Ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-(3-Chlor-5-pyridyl)homopiperazin; 1-(3-Brom-5-pyridyl)homopiperazin; 1-(5-Trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Ethinyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(5-Trifluormethyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-(6-Brom-3-pyridyl)-homopiperazin; oder 1-(6-Chlor-3-pyridyl)-homopiperazin ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  6. Homopiperazinderivat nach Anspruch 1, worin R1 6-Chlor-2-pyrazinyl oder 3,6-Dimethyl-2-pyrazinyl bedeutet.
  7. Homopiperazinderivat nach Anspruch 6, welches 1-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-homopiperazin; oder 1-(3,6-Dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  8. Homopiperazinderivat nach Anspruch 1, worin R1 3-Chinolinyl oder 4-Isochinolinyl bedeutet.
  9. Homopiperazinderivat nach Anspruch 8, welches 1-(4-Isochinolinyl)-homopiperazin ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Homopiperazinderivats nach einem der Ansprüche 1–9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, die für eine topische Verabreichung auf die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert ist.
  12. Verwendung eines Homopiperazinderivats nach einem der Ansprüche 1–9 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerzen, einer Krankheit im zentralen oder peripheren System, einer Krankheit, die durch die Kontraktion eines glatten Muskels verursacht wird, einer Neurodegeneration, einer Entzündung, des Missbrauchs einer chemischen Substanz oder von Entzugssymptomen, die durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden, wie etwa eine Unterstützung beim Einstellen des Rauchens.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Schmerzen chronische, akute und wiederkehrende Schmerzen, postoperative Schmerzen, Migräneschmerzen oder Phantomschmerzen sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Krankheit im zentralen oder peripheren System eine neurodegenerative Störung, eine kognitive Störung oder Gedächtnisstörung, die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, die amyotrophe Lateralsklerose, das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Angst, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen, Essstörungen, ausgewählt aus Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, die Narkolepsie, die Nociception, ein Gedächtnisverlust, eine Gedächtnisstörung, die AIDS-Demenz, die senile Demenz, eine periphere Neuropathie, ein Lerndefizit, ein Erkennungsdefizit, ein Aufmerksamkeitsdefizit, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, das posttraumatische Syndrom, eine Sozialphobie, das chronische Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, die Pseudodemenz, das Ganser-Syndrom, das prämenstruelle Syndrom, das Syndrom der späten Lutealphase, das chronische Ermüdungssyndrom, eine vorzeitige Ejakulation, Erektionsschwierigkeiten, Mutismus und Trichotillomanie ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die mit Kontraktionen von glatten Muskeln verbundene Krankheit eine Krampfstörung, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhöe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie oder Hyperkinesie ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Entzündungskrankheit ein entzündliches Hautleiden, ausgewählt aus Akne und Rosacea, Morbus Crohn, eine entzündliche Darmkrankheit, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder Diarrhöe ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Missbrauch einer chemischen Substanz oder Entzugssymptome durch das Einstellen der Einnahme der chemischen Substanz verursacht werden und diese chemische Substanz Nikotin, ein Benzodiazepin oder Alkohol oder ein Opioid, ausgewählt aus Heroin, Kokain und Morphin, ist.
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