NO317094B1 - Heteroaryldiazasykloalkaner som kolinerge ligander i nikotinsyreacetylkolinreseptorer - Google Patents

Heteroaryldiazasykloalkaner som kolinerge ligander i nikotinsyreacetylkolinreseptorer Download PDF

Info

Publication number
NO317094B1
NO317094B1 NO20002132A NO20002132A NO317094B1 NO 317094 B1 NO317094 B1 NO 317094B1 NO 20002132 A NO20002132 A NO 20002132A NO 20002132 A NO20002132 A NO 20002132A NO 317094 B1 NO317094 B1 NO 317094B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
homopiperazine
methyl
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
NO20002132A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002132L (no
NO20002132D0 (no
Inventor
Gunnar M Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Dan Peters
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of NO20002132L publication Critical patent/NO20002132L/no
Publication of NO20002132D0 publication Critical patent/NO20002132D0/no
Publication of NO317094B1 publication Critical patent/NO317094B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye homopiperazinderivater som er kolinerge ligander i nikotinsyre-ACh-reseptorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling av tilstander eller forstyrrelser eller sykdommer som omfatter det kolinerge system i sentralnervesystemet eller i det perifere nervesystem, smerte, inflammatoriske sykdommer, sykdommer forårsaket av glattmuskelkontraksjoner og som hjelp til opphør av misbruk av kjemisk stoff. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter.
Bakgrunn
Den endogene, kolinerge neurotransmitter, acetylkolin, utøver sin biologiske virkning via to typer av kolinerge reseptorer; muskarinsyre-ACh-reseptorene og nikotinsyre-ACh-reseptorene. Etter som det er godt fastslått at muskarinsyre-ACh-reseptorer dominerer kvantitativt over nikotinsyre-ACh-reseptorer i hjerneområdet som er viktig for hukommelse og erkjennelse, har mye forskning, rettet mot utviklingen av midler for behandling av hukommelsesrelaterte forstyrrelser, vært fokusert på syntesen av muskarinsyre-ACh-reseptormodulatorene. Nylig har det imidlertid fremkommet en interesse for utviklingen av nikotinsyre-ACh-reseptormodulatorer. Flere sykdommer er forbundet med degenerasjon i det kolinerge system, dvs. senil demens av Alzheimer-typen, vaskulær demens og kognitiv forstyrrelse pga. den organiske hjerneskadesykdom relatert direkte til alkoholisme. I virkeligheten kan flere CNS-forstyrrelser tilskrives den kolinerge mangel, en dopaminerg mangel, en adrenerg mangel eller en serotonerg mangel. Alzheimers sykdom er kjennetegnet ved et svært stort tap av hukommelse og kognitive funksjoner forårsaket av en alvorlig for-ringelse av kolinerge neuroner, dvs. neuroner som frigjør acetylkolin. En reduksjon i antallet nikotinsyre-ACh-reseptorer observeres også sammen med progresjonen av Alzheimers sykdom. Det antas at neuronene i ryggmargen som dør med progresjonen av Alzheimers sykdom, ikke gjør det pga. mangel på stimulering av nikotinsyre-ACh-reseptoren. Det forutsies at behandling av Alzheimers pasienter med nikotinsyre-ACh-reseptormodulatorer ikke bare vil forbedre hukommelsen til pasienter, men i tillegg virke til å holde disse neuronene i live. Røking synes faktisk å beskytte individet mot neurodegenerasjon og forbindelser som virker på denne reseptoren kan svært sannsynlig ha en generell neurobeskyttende effekt. Degenerasjon av det kolinerge system er imidlertid ikke begrenset til individer som lider av f.eks. Alzheimers sykdom, men ses også hos friske, eldre voksne og rotter. Det foreslås derfor at det kolinerge system er involvert og delvis ansvarlig for hukom-melsesforstyrrelsene som ses hos eldre dyr og mennesker. Niko-tinreseptormodulator kan derfor være viktig ved behandling av Alzheimers sykdom, hukommelsestap, hukommelsesdysfunksjon, AIDS-demens, senil demens eller neurodegenerative forstyrrelser .
Parkinsons sykdom synes å involvere degenerasjon av dopaminerge neuroner. Ett symptom på sykdommen er blitt obser-vert å være tap av nikotinsyrereseptorer forbundet med de dopaminerge neuronene og muligens virke inn på prosessen ved frigjørelsen av dopamin. Ettersom langvarig nikotinadmini-strering øker antallet reseptorer som er til stede, vil administrering av nikotinreseptormodulatorer kunne lindre symp-tomene på Parkinsons sykdom. Andre tilstander eller forstyrrelser eller sykdom tilskrevet mangler i det dopaminerge system, er: legemiddelavhengighet, depresjon, fedme og narkolepsi .
Tourettes syndrom er en neuropsykiatrisk forstyrrelse som involverer en rekke neurologiske og oppførselsmessige symptomer. Det antas at neurotransmitterdysfunksjon er involvert selv om patofysiologien fortsatt er ukjent og at nikotin vil være gunstig ved behandlingen av sykdommen (Devor et al., The Lancet, vol. 8670, s. 1046, 1989).
Schizofreni er en alvorlig psykiatrisk sykdom. Neuro-leptiske forbindelser er blitt brukt ved behandlingen av sykdommen, virkningen av forbindelsene antas å være interaksjon i det dopaminerge system. Nikotin er foreslått å være effektiv ved behandlingen av schizofreni (se Adler et al., Biol. Psychiatry, vol. 32, s. 607-616, 1992).
Nikotin er blitt rapportert å ha en virkning på neurotransmitterfrigjørelse i flere systemer. Frigjørelse av acetylkolin og dopamin ved neuroner etter administrering av nikotin er blitt rapportert (J. Neurochem., vol. 43, 1593-1598, 1984) og frigjørelse av norepinefrin av Hall et al.
{Biochem. Pharmacol., vol. 21, 1829-1838, 1972). Frigjørelse av serotonin av Hery et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., vol. 296, s. 91-97, 1977). Frigjørelse av glutamin av Totn et al. (Neurochem. Res., vol. 17, s. 265-271, 1992).
Serotoninsysternet og dysfunksjonene i det serotonerge system antas å være involvert i sykdommer eller tilstander eller forstyrrelser som: angst, depresjon, spiseforstyrrelser, obsessiv kompulsiv forstyrrelse, paniske forstyrrelser, kjemisk stoffmisbruk, alkoholisme, smerte, hukommelsessvikt og angst, pseudodemens, Gansers syndrom, migrenesmerte, bulimi, fedme, premenstruelt syndrom eller sent lutealfasesyndrom, tobakkmisbruk, posttraumatisk syndrom, sosial fobi, kronisk tretthetssyndrom, for tidelig ejakulasjon, erektil vanskelig-het, anoreksia nervosa, forstyrrelser i søvn, autisme, mutisme eller trikotillomani.
Nikotin forbedrer konsentrasjon og oppgaveløsning. Forbindelser som oppviser nikotinreseptormodulerende egenskap-er, vil derfor sannsynligvis være anvendbare forbindelser ved behandlingen av læringssvikt, erkjennelsessvikt, oppmerksom-het ssvikt, oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitetsforstyrrelse og dysleksi.
Tobakkbruk og spesielt sigarettrøyking er anerkjent som et seriøst helseproblem. Nikotinfjerningssymptomer forbundet med røykeslutt, gjør det imidlertid vanskelig å bryte denne vanen. Fjerningssymptomer omfatter sinne, angst, vanske-ligheter ved konsentrasjon, hvileløshet, nedsatt puls og for-økt apetitt og vektøkning. Nikotin har i seg selv vist seg å lette fjerningssymptomene.
Fjerning fra vanedannende stoffer, opiater, benzo-diazepiner, etanol, tobakk eller nikotin, er generelt en trau-matisk erfaring som er kjennetegnet ved angst og frustrasjon. Nikotin er funnet å være effektiv til å redusere sinne, irri-tabilitet, frustrasjon og spenningsfølelser uten å forårsake generell responsdepresjon, -søvnighet eller -beroligelse, og forbindelser med de samme karakteristika som nikotin, er det sannsynlig har de samme virkningene.
Svak til middels smerte lar seg normalt behandle med NSAID-er (ikke-steroidholdige anti-inflammatoriske legemidl-er) , mens opiater brukes fortrinnsvis til middels til alvorlig smerte. Opiatene har noen velkjente bivirkninger, inkludert kjemisk avhengighet og misbrukspotensiale, samt en depressiv effekt på åndedretts- og mage- og tarmkanalsystemet. Det foreligger derfor et sterkt behov for analgetiske forbindelser som ikke oppviser disse bivirkningene og som kan lindre svak, middels og alvorlig smerte av akutt, kronisk eller tilbakevendende karakter, samt migrenesmerte og postoperativ smerte, fantomlemsmerte.
Epibatidin, en forbindelse isolert fra huden til en giftfrosk, er et svært sterkt analgetikum med en omtrentlig styrke på 500 ganger styrken til morfin. Den analgetiske virkningen påvirkes ikke av nalokson, noe som er en indikasjon på en neglisjerbar affinitet til opiatreseptorene. Epibatidin er en nikotinsyrekolinerg reseptoragonist og det er derfor svært sannsynlig at forbindelser som har denne reseptormodulerende karakter, også vil oppvise en sterk analgetisk respons. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg anvendbare til regulering av glattmuskelkontraksjoner og kan derfor brukes ved behandling eller forhindring av tilstand eller forstyrrelser eller sykdommer som følger med glattmuskelkontraksjoner, som konvulsive forstyrrelser, angina pectoris, for tidlig fødsel, konvulsjoner, diaré, astma, epilepsi, tardiv dyskinesi og hyperkinesi.
Videre er det velkjent at nikotin har en virkning på appetitt og det forutsies at modulatorer i nikotin-ACh-reseptoren kan være anvendbar som appetittundertrykkere ved behandling av fedme og spiseforstyrrelser.
De kolinerge reseptorene spiller en viktig rolle i funksjoneringen til muskler, organer og generelt i sentralnervesystemet og det perifere system. Det er også komplekse interaksjoner mellom kolinerge reseptorer og virkningen av reseptorer for andre neurotransmittere, slik som dopamin, serotonin og noradrenalin.
Det er sannsynlig at nikotinreseptormodulatorforbind-elser kan være effektive ved forhindring eller behandling av tilstander eller forstyrrelser eller sykdommer som: betennelse, inflammatoriske hudtUstander, Chron's sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, irritert tykktarm, ulcerøs kolitt, diaré, neurodegenerasjon, perifer neuropati, amyotrof lateral sklerose, smertesans, endokrine forstyrrelser, tyrotoksikose, feokromocytom, hypertensjon, arrytmier, mani, manisk depresjon, Huntingtons sykdom, jetlegg.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nikotinreseptormodulatorer og har mulighet for å utøve niko-tinsyrefarmakologi, fortrinnsvis uten bivirkningene som er forbundet med nikotin selv. I tillegg forventes forbindelsene å ha mulighet som fremmere av neurotransmittersekresjon og undertrykke symptomer forbundet med en lav aktivitet i neurotransmittere.
Formål ved oppfinnelsen
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye homopiperazinderivater som kan anvendes til behandling av en rekke sykdommer og forstyrrelser som er kjennetegnet ved nedsatt kolinerg funksjon eller som gir respons på aktiviteten av nikotinsyre-ACh-reseptoragonister.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter.
De nye forbindelsene har noen, om ikke alle, de følgende gunstige karakteristika: En selektiv binding til reseptorundertypene av
neuronale nAChR-er, f.eks. ikke-a7-undertypene.
En lav affinitet for den muskulære undertype. En oral virkningsfullhet i en in vivo-rotte-modell for oppvekking/oppmerksomhet.
En lav toksisitet in vivo.
Ingen ugunstige virkninger på puls eller blod-trykk in vivo.
Forbindelser som er ikke-mutagene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omfatter således:
En forbindelse representert ved den generelle formel
hvilken som helst av dets enantiomerer eller hvilken som helst ' blanding av dets enantiomerer, isotoper derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav;
hvor
R er hydrogen, Ci-7-alkyl, C3.7-sykloalkyl, C3.7-sykloalkyl-Ci-7-alkyl eller benzyl, og
R<1> er aminofenyl, nitrofenyl, hydroksyfenyl eller Ci-7-alkoksyfenyl, eller en 3-pyridyl eller en pyrazinyl-gruppe, hvor den heterosykliske gruppe kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_7-alkyl, C3.7-sykloalkyl, C3.7-sykloalkyl-Ci-7-alkyl, C2-s-alkenyl, C2-6-alkynyl, C^-alkoksy, C3,7-sykloalkoksy, hydroksy-Ci-C7-alkoksy, tio-Ci-C7-alkoksy, Ci-7-alkoksy-Ci-7-alkoksy, C2-6-alkenoksy, halogen, CF3, CN, amino, nitro, trifluormetansulfonyloksy og
-CONR<2>R<3>, hvor R<2> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci_7-alkyl; og f enyl, tiofenyl, tiobenzyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrrolyl eller indolyl,som eventuelt er substituert én eller flere ganger med halogen, CF3/ CN, amino
og/eller nitro; eller
R<1> er en kinolinyl- eller en isokinolinylgruppe.
Farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som ovenfor, eller et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
Anvendelse av en forbindelse som ovenfor til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor sykdommen gir respons på aktiviteten av nikotinsyre-ACh-reseptormodulatorer.
Forbindelsene og preparatene ovenfor kan anvendes for behandling av en sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor sykdommen gir respons på aktiviteten av nikotinsyre-ACh-reseptormodulatorer, ved å administrere til en slik levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som ovenfor.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (II) som ovenfor, hvor R<1> er 3-pyridyl, 3-kinolinyl, 5-metoksy-3-pyridyl, 5-klor-3-pyridyl, 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-pyridyl, 5-etoksy-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 5-propyloksy-3-pyridinyl, 5-fenyl-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propyloksy)-3-pyridyl, 5-propyl-l-en-oksy-3-pyridyl, 6-(N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl, 6-fenyl-3-pyridyl, 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl, 5-butoksy-3-pyridyl, 5-metoksyetoksy-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propoksy)-3-pyridyl, 5-(3-metyl-butoksy)-3-pyridyl, 5-syklopropylmetoksy-3-pyridyl, 5-propyloksy-3-pyridyl, 5-heksyloksy-3-pyridyl, 5-sykloheksylmetoksy-3-pyridyl, 5-(2-etoksy-etoksy)-3-pyridyl, 5-pentyloksy-3-pyridyl, 5-heptyloksy-3-pyridyl, 5-(propyl-l-en-oksy)-3-pyridyl, 5-tiobenzy1-3-pyridyl, 5-karboksylamido-3-pyridyl, 5-tiofenyl-3-pyridyl, 5-(3-pyridyl)-3-pyridyl, 5-(1-pyrrolyl)-3-pyridyl, 5-(1-indolyl)-3-pyridyl, 5,6-dimetoksy-3-pyridyl, 5-etenyloksy-3-pyridyl, 5-syklopentyloksy-3-pyridyl, 5-{etoksy-d5)-3-pyridyl, 4-isokinolinyl, 5-hydroksy-3-pyridyl, 5-trifluormetansulfonyl-oksy-3-pyridyl, 5-etynyl-3-pyridyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-metoksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 6-klor-2-pyrazinyl, 3,6-dimetyl-2-pyrazinyl, 5-triflourmetyl-3-pyridyl, 6-brom-3-pyridyl eller 6-klor-3-pyridyl.
De mest foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (II), som ovenfor, hvor forbindelsen er: 4-metyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin,
1-(5-metoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 1-(5-etoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin,
4-metyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-butoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 1-(5-metoksyetoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin,
4-metyl-l-[5-(2-metyl-propyloksy)-3-pyridyl)-homopiperazin,
1-(5-syklopropylmetoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin,
4-metyl-l-(5-propyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-heksyloksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin,
4-metyl-l-[5-(3-metyl-butoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin,
1-(5-sykloheksylmetoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin,
4-metyl-l-(5-pentyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-{5-heptyloksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin,
4-metyl-l-(5-propyl-l-en-oksy-3-pyridyl)-homopiperazin,
4-metyl-l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 4-metyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin, 4-metyl-l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin,
1-(5-syklopentyloksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin,
4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin, 4-etyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(6-metoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[6-(N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin, 1-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin, 1-(5-metoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-etoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-butoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-metoksyetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[5-(2-metyl-propoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-[5-(3-metyl-butoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-syklopropylmetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-propyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin,
1-(5-heksyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin,
1-(5-sykloheksylmetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[5-(2-etoksy-etoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-pentyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-heptyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[5-(propyl-l-en-oksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-karboksylamido-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-tiofenyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[(5-metoksy-metoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-1-pyrrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-(1-indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5,6-dimetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-etenyloksy-3-pyridyl)homopiperazin, 1-(5-syklopentyloksy-3-pyridyl)homopiperazin, 1-[5-(etoksy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(4-iaokinolinyl)-homopiperazin, 1-(5-hydroksy-3-pyridyl)-homopiperazin,
1-(5-trifluormetansulfonyl-oksy-3-pyridyl)-homopiperazin,
1-(5-etynyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(3-nitrofenyl)-homopiperazin,
1-(3-aminofenyl)-homopiperazin,
1-(3-metoksyfenyl)-homopiperazin, 1-(3-hydroksyfenyl)-homopiperazin, 1-(6-klor-2-pyrazinyl)-homopiperazin, 1-(3,6-dimetyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin, 1-(5-triflourometyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(6-brom-3-pyridyl)-homopiperazin,
1-(6-klor-3-pyridyl)-homopiperazin,
eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Farmasøytisk akseptable addisjonssalter
Den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes i hvilken som helst form som er egnet for den påtenkte administrering. Egnede former omfatter farmasøytisk (dvs. fysiologisk) akseptable salter og pre- eller prolege-middelformer av den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter, uten begrensning, de ikke-toksiske uorganiske og organiske syreaddisjonssaltene, slik som acetatet avledet fra eddiksyre, aconatet avledet fra aconitinsyre, askorbatet avledet fra as-korbinsyre, benzensulfonatet avledet fra benzensulfonsyre, benzoatet avledet fra benzosyre, cinnamatet avledet fra kanel-syre, sitratet avledet fra sitronsyre, embonatet avledet fra embonsyre, enantatet avledet fra enantinsyre, formiatet avledet fra maursyre, fumaratet avledet fra fumarsyre, glutamatet avledet fra glutaminsyre, glykolatet avledet fra glykolsyre, hydrokloridet avledet fra saltsyre, hydrobromidet avledet fra hydrobromsyre, laktatet avledet fra melkesyre, maleatet avledet fra maleinsyre, malonatet avledet fra malonsyre, mandelatet avledet fra mandelsyre, metansulfonatet avledet fra metansul-fonsyre, naftalen-2-sulfonatet avledet fra naftalen-2-sulfon-syre, nitratet avledet fra salpetersyre, perkloratet avledet fra perklorsyre, fosfatet avledet fra fosforsyre, ftalatet avledet fra ftalsyre, salisylatet avledet fra salisylsyre, sor-batet avledet fra sorbinsyre, stearatet avledet fra stearin-syre, succinatet avledet fra ravsyre, sulfatet avledet fra svovelsyre, tartratet avledet fra vinsyre, toluen-p-sulfonatet avledet fra p-toluensulfonsyre og lignende. Slike salter kan dannes ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent og beskrevet innenfor teknikken.
Andre syrer, slik som oksalsyre, som ikke behøver å være betraktet som farmasøytisk akseptable, kan være anvendbare ved fremstilling av salter som kan anvendes som mellomprodukter ved erholdelse av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
Metallsalter av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter alkalimetallsalter, slik som natriumsaltet av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen som inneholder en karboksygruppe.
Den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes i løst eller uløst form sammen med et slikt farma-søytisk akseptabelt oppløsningsmiddel som vann, etanol og lignende. Generelt anses løste former som ekvivalente med opp-løste former for denne oppfinnelsens formål.
Steriske isomerer
De kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i (+)- og (-)-former samt i racemiske former. Racematene av disse isomerene og de individuelle isomerene selv, er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Racemiske former kan oppløses i de optiske antipodene ved hjelp av kjente metoder og teknikker. Én måte for å sepa-rere diastereomersaltene er ved bruk av en optisk aktiv syre og frigjøring av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for oppløsning av racemater i de optiske antipodene er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-salter (f.eks.
tartrater, mandelater eller kamfersulfonat).
De kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelsen av diastereomere amider ved omsetning av de kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en slik optisk aktiv, aktivert kar-boksylsyre som den som er avledet fra (+)- eller (-)-fenyl-alanin, (+)- eller (-)-fenylglysin, (+)- eller (-)-kamfansyre eller ved dannelsen av diastereomere karbamater ved omsetning av den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformiat eller lignende.
Ytterligere metoder for oppløsning av de optiske isomerene er kjent innenfor teknikken. Slike metoder omfatter de som er beskrevet av Jaques J, Collet A, & Wilen S i Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Noen av de kjemiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder dessuten dobbeltbindinger og kan således foreligge i to former, cis- og trans-formene (Z- og E-form), avhengig av ordningen av substituentene rundt -C=C-dobbeltbindingen. En kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan således være cis- eller trans-formen (Z- og E-form) eller den kan være en blanding derav.
Definisjon av substituenter
Halogen er fluor, klor, brom eller jod.
Alkyl betyr en rettkjedet eller forgrenet kjede med ett til syv karbonatomer, inkludert, men ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pen-tyl og heksyl.
Sykloalkyl betyr syklisk alkyl med tre til syv karbonatomer, inkludert, men ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
Alkenyl betyr en gruppe med to til seks karbonatomer, inkludert minst én dobbeltbinding, f.eks., men ikke begrenset til, etenyl, 1,2- eller 2,3-propenyl, 1,2-, 2,3- eller 3,4-butenyl.
Alkynyl betyr en gruppe med to til seks karbonatomer, inkludert minst én trippelbinding, f.eks., men ikke begrenset til, etynyl, 1,2- eller 2,3-propynyl, 1,2- eller 2,3- eller 3,4-butynyl.
Sykloalkylalkyl betyr sykloalkyl som ovenfor, og alkyl som ovenfor, og betyr f.eks. syklopropylmetyl.
Alkoksy er O-alkyl, hvor alkyl er som definert ovenfor.
Sykloalkoksy er 0-sykloalkyl, hvor sykloalkyl er som definert ovenfor.
Alkenoksy er O-alkenyl hvor alkenyl er som definert ovenfor.
Tioalkoksy er S-alkyl, hvor alkyl er som definert ovenfor.
Amino er NH2 eller NH-alkyl eller N-(alkyl)2, hvor alkyl er som definert ovenfor.
Isotoper betyr at ett eller flere atomer i forbindelsen er substituert med en isotop av de naturlig forekommende atomer, og omfatter, selv om den ikke er begrenset til, deute-rium, tritium, <1>3C, 14C, 13<1>I, <125>I, <1>23I, 1<8>F.
Forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen kan videre foreligge i usolvatiserte så vel som i solvatiserte former med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solvatiserte formene som ekvivalente med de usolvatiserte formene for denne oppfinnelsens formål.
Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde flere kirale senter, og at slike forbindelser foreligger i form av isomerer (dvs. enantiomerer). Oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer og eventuelle blandinger derav, inkludert racemiske blandinger.
Racemiske former kan oppløses i de optiske antipodene ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved separasjon av diaste-reomersalter derav med en optisk aktiv syre og frigjøring av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for oppløsning av racemater i de optiske antipodene er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-saltene (f.eks. tartratene, mandelatene eller kamfersulfonatet). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelsen av diastereomere amider ved omsetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en optisk aktiv, aktivert karbok-sylsyre, slik som den som er avledet fra (+)- eller (-)fenyl-alanin, (+)- eller (-)fenylglysin, {+)- eller (-)kamfansyre eller ved dannelsen av diastereomere karbamater ved omsetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformiat eller lignende.
Ytterligere metoder for oppløsningen av optiske isomerer, som er kjent for fagfolk innen teknikken, kan brukes og vil være åpenbar for en person med gjennomsnittlige fagkunn-skaper på området. Slike metoder omfatter de som er omtalt av J. Jaques, A. Collet og S. Wilen i "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Optisk aktive forbindelser kan også fremstilles fra optisk aktive utgangsmaterialer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst vanlig metode som kan anvendes til fremstillingen av analoge forbindelser og som er beskrevet i eksemplene nedenunder.
Utgangsmaterialer for fremgangsmåtene beskrevet i den foreliggende patentsøknad er kjent eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige materialer.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan omdannes til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen ved å anvende vanlige metoder.
Produktene av reaksjonene som er beskrevet her, iso-leres ved hjelp av vanlige midler, slik som ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Biologi
Nikotin-ACh-reseptorer i hjernen er pentamere struk-turer sammensatt av underenheter som er forskjellig fra de som finnes i skjellettmuskler. Eksistensen av syv a-underenheter (<x2-a7, a9) og tre p-underenheter (p2-p4) i pattedyrhjernen er blitt beskrevet.
Den dominerende undertype med høy affinitet for nikotin, består av <x4- og p2-underenheter.
Affiniteten til forbindelser ifølge oppfinnelsen for nikotin-ACh-reseptorer er blitt undersøkt i tre tester for in vitro-inhibering av <3>H-epibatidin-binding, <3>H-ct-bungarotoksin-binding og <3>H-cytisinbinding, som beskrevet nedenunder:
In vitro- inhibering av 3 H- cytisinbinding
Den dominerende undertype med høy affinitet for nikotin består av at- og p2-underenheter. nAChR-er av den sist nevnte type kan selektivt merkes ved hjelp av nikotinet mot <3>H-cytisin.
Vevspreparering:
Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hjernebarker fra Wistar-hannrotter (150-250 g) homogeniseres i 20 sek i 15 ml Tris, HC1 (50 mM, pH 7,4) inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2 og 2,5 mM CaCl2 ved å anvende et Ultra-Turrax-homogeniseringsapparat. Homogenatet sentrifugeres ved 27 000 x g i 10 min. Supernatanten kasseres og pelleten oppslemmes på nytt i ny buffer og sentrifugeres en andre gang. Sluttpelleten oppslemmes på nytt i ny buffer
(35 ml pr. g av opprinnelig vev) og anvendes til bindingsanalyser.
Analyse:
Aliquoter av 500 ul homogenat tilsettes til 25 ul testoppløsning og 25 ul <3>H-cytisin (1 nM, sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 90 min ved 2 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende (-)-nikotin (100 uM, sluttkonsentrasjon) . Etter inkubasjon tilsettes prøvene 5 ml iskald buffer og helles direkte på Whatman GF/C-glassfiberfiltre under sug og vaskes umiddelbart med 2 x 5 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.
In vitro- inhibering av 3 H- a- bungarotoksinbindende rottehjerne
a-bungarotoksin er et peptid isolert fra giften fra Elapidae-slangen Bungarus multicinctus' [Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44 (3), 711 (1971)] og har høy affinitet for nerve- og neuromuskulaere nikotinsyrereseptorer, hvor det virker som en sterk antagonist. <3>H-a-bungarotoksin bindes til et eneste sete i rottehjerne med et unikt fordelingsmønst-er i rottehjerne [Clarke et al., J. Neurosci., 5, 1307-1315
(1985)].
<3>H-a-bungarotoksin merker nAChR dannet av ct7-under-enhetisoformen som finnes i hjerne og oii-isoformen i det neuromuskulaere knutepunkt [Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Leet. 4, 21-168 (1990)]. Funksjonelt har oc7-homooligo-meren uttrykt i oocytter, en kalsiumpermeabilitet som er større enn neuromuskulaere reseptorer og, i noen tilfeller, større enn NMDA-kanalene (Seguela et al., Neurosci, 13, 596-604 (1993).
Vevspreparering:
Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hjernebarker fra Wistar-hannrotter (150-250 g) homogeniseres i 10 sek i 15 ml 20 mM Hepes-buffer inneholdende
118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgS04 og 2,5 mM CaCl2 (pH 7,5) under anvendelse av et Ultra-Turrax-homogeniseringsapparat. Vevssuspensjonen sentrifugeres ved 27 000 x g i 10 min. Supernatanten kasseres og pelleten vaskes to ganger ved sentrifugering ved 27 000 x g i 10 min i 20 ml ny buffer, og slutt-
pelleten oppslemmes på nytt i ny buffer inneholdende 0,01 % BSA (35 ml pr. g av opprinnelig vev) og brukes til bindingsanalyser.
Analyse:
Aliquoter av 500 ul homogenat tilsettes til 25 ul testoppløsning og 25 ul <3>H-a-bungarotoksin (2 nM, sluttkonsentrasjon) , det blandes og inkuberes i 2 t ved 37 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende (-)-nikotin (1 mM, sluttkonsentrasjon) . Etter inkubasjon tilsettes prøvene 5 ml iskald Hepes-buffer inneholdende 0,05 % PEI og helles direkte på Whatman GF/C-glassfiberfiltre (forbløtet i 0,1 % PEI i minst 6 t) under sug og vaskes umiddelbart med 2 x 5 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.
In vitro- inhibering av 3 H- epibatidinbinding
Epibatidin er et alkaloid som først ble isolert fra huden til Ecuadoran-frosken Epipedobates tricolor og ble funnet å ha svært høy affinitet for nervenikotinsyrereseptorer hvor det virker som en sterk agonist. <3>H-epibatidin bindes til to seter i rottehjerne, som begge har farmakologiske profiler i overensstemmelse med nervenikotinsyrereseptorer og en lignende hjerneregional fordeling [Hougling et al., Mol. PharmaCOl., 48, 280-287 (1995)].
Høyaffinitetsbindingssetet for <3>H-epibatidin bindes sikrest til a4p2-undertypen av nikotinsyrereseptorer. Identite-ten til lavaffinitetssetet er fortsatt ukjent; utgjør det en andre nikotinsyrereseptor eller et andre sete i den samme re-septor, a-bungarotoksins manglende evne til å konkurrere med hensyn på <3>H-epibatidinbindende seter indikerer at ingen av de målte seter utgjør nikotinsyrereseptoren sammensatt av a7-underenheter.
Vevspreparering:
Prepareringer ble utført ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Forhjernen (-rcerebellum) fra en Wistar-hannrotte (150-250 g) homogeniseres i 10-20 sek i 20 ml Tris, HCl
(50 mM, pH 7,4) under anvendelse av et Ultra-Turrax-homogeniseringsapparat. Vevssuspensjonen sentrifugeres ved 27 000 x g i 10 min. Supernatanten kasseres og pelleten vaskes tre ganger ved sentrifugering ved 27 000 x g i 10 min i 20 ml ny buffer, og sluttpelleten oppslemmes på nytt i ny buffer (400 ml pr. g av opprinnelig vev) og anvendes til bindingsanalyser.
Analyse:
Aliquoter av 2,0 ml homogenat tilsettes til 0,100 ml testoppløsning og 0,100 ml <3>H-epibatidin (0,3 nM, sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 60 min ved romtemperatur. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende (-)-nikotin (30 uM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubasjon helles prøvene direkte på Whatman GF/C-glassfiberfiltre (forbløtet i 0,1 % PEI i minst 2 0 min) under sug og vaskes umiddelbart med 2 x 5 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.
Farmasøytiske preparater
Selv om det er mulig at en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse innen terapi kan administreres som råkjemikaliet, er det foretrukket å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat.
Oppfinnelsen tilveiebringer således videre farmasøy-tiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for den, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylakt-iske bestanddeler. Bæreren eller bærerene må være "akseptable" i den betydning at de er kompatible med de øvrige bestanddelene i preparatet og ikke skadelige for mottakeren.
Farmasøytiske preparater omfatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkludert intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering eller i en form som er egnet for administrering ved inhalasjon eller innblåsing.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således, sammen med et vanlig adjuvans, en vanlig bærer eller et vanlig for-tynningsmiddel, plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer derav og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, elik-sirer eller kapsler fylt med de samme, alt for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering; eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde hvilken som helst egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel i overensstemmelse med det påtenkte daglige doseringsområde som skal anvendes. Preparater som inneholder ti (10) milligram aktiv bestanddel eller, mer generelt, 0,1 til ett hundre (100) mg pr. tablett, er følgelig egnede represen-tative enhetsdoseringsformer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i mange forskjellige orale og parenterale doseringsformer. Det vil være opplagt for fagfolk innen teknikken at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive bestanddel, enten en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløseliggjøringsmidler, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, konserverings-midler, tablett desintegrasjonsmidler eller et innkapslings-materiale.
I pulvere er bæreren et finmalt, fast stoff som er i en blanding med den finmalte, aktive bestanddel.
I tabletter er den aktive bestanddel blandet med bærere som har den nødvendige bindingsevne, i egnede mengdeforhold og komprimert i den ønskede form og størrelse.
Pulverene og tablettene inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslings-materiale som bærer som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. Likeledes er kapsler med pulver og sugetabletter inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulver og sugetabletter kan brukes som faste former egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent i dette, som ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles så i støpeformer med passende størrelse for å avkjøles og størkner derved.
Formuleringer egnet for vaginal administrering, kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer som inneholder i tillegg til den aktive bestanddel, slike bærere som er kjent innenfor teknikken for å være passende.
Væskeformpreparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger. F.eks. kan parenterale injeksjonsvæskepreparater formuleres som oppløsninger i vandig polyetylenglykoloppløs-ning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, f.eks. bolusinjeksjon eller kontinuerlig innsprøyt-ning) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, på for-hånd fylte sprøyter, småvoluminfusjon eller i flerdosebehold-ere med tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje-eller vannbærere, og kan inneholde formuleringsmidler, slik som oppslemmings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulver-form, erholdt ved hjelp av aseptisk isolering av sterilt fast-stoff eller ved lyofilisering fra oppløsning, for sammenset-ning med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
Vandige oppløsninger som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserings- og fortykningsmidler, etter behov.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse, kan
lages ved å dispergere den finmalte, aktive bestanddel i vann med viskøs materiale, slik som naturlige eller syntetiske gum-mier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre godt kjente oppslemmingsmidler.
Også inkludert er fastformpreparater som er ment for å bli omdannet kort tid før bruk til væskeformpreparater for oral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsn-inger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i tillegg til den aktive bestanddel, inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, bufferstoffer, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler oppløseliggjøringsmidler og lignende.
For topisk administrering til overhuden kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller lotions eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan f.eks. formuleres med en vann- eller oljebase ved tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannelsesmidler. Lotions kan formuleres med en vann- eller oljebase og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler,
fortykningsmidler eller fargemidler.
Formuleringer egnet for topisk administrering i munn-en omfatter sugetabletter som omfatter aktivt middel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasier eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en slik inert base som gelatin, og glyseroler eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Oppløsninger eller suspensjoner appliseres direkte til nesehulen ved hjelp av vanlige midler, f.eks. med en drypper, pipette eller spray. Formuleringene kan tilveiebringes i én- eller flerdoseform. I det sist nevnte tilfellet med en drypper eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten admi-nistrerer et passende, forutbestemt volum av oppløsningen eller suspensjonen. I tilfellet med en spray, kan dette oppnås f.eks. ved hjelp av en utmålende forstøvningsspraypumpe.
Administrering til åndedrettskanalen kan også oppnås ved hjelp av et aerosolpreparat hvor den aktive bestanddel tilveiebringes i en pakning under trykk med et egnet driv-middel, slik som klorfluorkarbon (CFC), f.eks. diklordifluor-metan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, karbon-dioksid eller annen egnet gass. Aerosolen kan passende også inneholde et slikt overflateaktivt middel som lecitin. Lege-middeldosen kan reguleres ved å tilveiebringe en utmålings-ventil.
Alternativt kan de aktive bestanddelene tilveiebringes i form av et tørt pulver, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbasis, slik som laktose, stivelse, stivelsesderivater, slik som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon (PVP). Pulverbæreren vil passende danne en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan presenteres i enhetsdoseform, f.eks. i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin, eller blisterpakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.
I preparater ment for administrering til åndedrettskanalen, inkludert nasale preparater, vil forbindelsen generelt ha en liten partikkelstørrelse, f.eks. i størrelsesorden 5 nM eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan fås ved hjelp av middeler som er kjent innenfor teknikken, f.eks. ved mikronisering.
Når det er ønsket kan det anvendes preparater til-passet til å gi langvarig frigivelse av den aktive bestanddel.
De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i en-hetsdoseringsf ormer . I slik form er preparatet oppdelt i en-hetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel . Enhetsdoseringsformen kan være et emballert preparat, hvor pakningen inneholder atskilte mengder preparat, slik som emballerte tabletter, kapsler og pulvere i små flasker eller ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel, tablett, kapsel med pulver eller sugetablett som sådan, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i emballert form. Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering, er foretrukne preparater.
Behandlingsmetode
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er verdifulle nikotinsyre-ACh-reseptormodulatorer og er derfor anvendbare til behandling av en rekke lidelser som omfatter kolinerg dysfunksjon samt en rekke forstyrrelser som gir respons på aktiviteten til nikotinsyre-ACh-reseptormodulatorer. • Forbindelsene kan anvendes ved behandling, forhindring, profylakse eller lindring av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand i sentral- eller det perifere nervesystem, som f.eks.: neurodegenerative forstyrrelser, kognitiv eller hukommelsesdysfunksjon, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose, Gilles de la Tourettes syndrom, oppmerksomhetssvikt ved hyperaktivitetsforstyrrelse, angst, depresjon, mani, manisk depresjon, schizofreni, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, spiseforstyrrelser som anoreksia nervosa, bulimi og fedme, narkolepsi, smerte, hukommelsestap, hukommelsesdysfunksjon, AIDS-demens, senil demens, perifer neuropati, læresvikt, erkjennelsessvikt, oppmerksomhetssvikt, autisme, dysleksi, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, epilepsi, bulimi, posttraumatisk syndrom, sosial fobi, kronisk tretthetssyndrom, søvnforstyrrelser, pseudodemens, Gansers syndrom, prementrault syndrom, sent lutealfasesyndrom, kronisk tretthetssyndrom, for tidelig ejakulasjon, ereksjonsvanskelighet, autisme og trikotillomani.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av inflammatoriske tilstander som f.eks.: inflammatoriske hudtilstander som akne og rosen, Chron's sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, irritabel tykktarm, diare.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av sykdommer forbundet med glattmuskelkontraksjoner som f.eks.: konvulsive forstyrrelser, angina pectoris, for tidlig fødsel, konvulsjoner, diare, astma, epilepsi, tardiv dyskinesi, hyperkinesi.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av smerte, som f.eks. kronisk, akutt og tilbakevendende smerte, postoperativ smerte, migrenesmerte og fantomlemsmerte. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til hjelp ved avslutning av misbruk av kjemiske stoffer som f.eks. røkeslutt, samt avslutning av bruk av andre nikotinholdige produkter, avslutning av bruk av opioider som heroin, kokain og morfin, og avslutning av bruk av benzo-diazepiner eller alkohol. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr "behandling" både behandling og prevensjon, profylakse og lindring av tilbaketrekningssymptomer og absti-nens, samt behandling som resulterer i et frivillig redusert inntak av det vanedannende stoff.
Egnet doseringsområde er 0,1-500 mg daglig og spesielt 10-70 mg daglig, administrert én eller to ganger daglig, avhengig som vanlig av den nøyaktige administreringsmåte, form som det administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og videre preferansen og erfaringen til be-handlende lege eller veterinær. I.p. betyr intraperitonealt, som er en velkjent admi-nistreringsvei.
P.o. betyr peroralt, som er en velkjent administre-ringsvei.
Oppfinnelsen omfatter således det følgende, alene eller i kombinasjon: Anvendelsen som ovenfor hvor sykdommen som skal behandles, er smerte, en sykdom i det sentrale- eller perifere nervesystem, en sykdom forårsaket av glattmuskelkontraksjon, neurodegenerasjon, betennelse, kjemisk stoffmisbruk eller fjerningssymptomer forårsaket av- avslutning av inntak av det kjemiske stoff, slik som hjelp ved avslutning av røyking.
Anvendelsen som ovenfor hvor en sykdom i sentral-eller det perifere nervesystem er Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hukommelsesdysfunksjon eller oppmerksomhetssvikt ved hyperaktivitetsforstyrrelse.
Fremgangsmåten som ovenfor hvor smerte, en sykdom i sentral- eller det perifere nervesystem, en sykdom forårsaket av glattmuskelkontraksjon, neurodegenerasjon, betennelse, kjemisk stoffmisbruk eller fjerningssymptomer forårsaket av avslutningen av inntak av kjemiske stoffer, slik som røyke-slutt, behandles.
Fremgangsmåten som ovenfor hvor kjemisk stoffmisbruk eller fjerningssymptomer forårsaket av avslutningen av inntak av det kjemiske stoff, hvor det kjemiske stoffmisbruk er røyk-ing eller bruk av andre nikotinholdige produkter, og fjerningssymptomene forårsaket av avslutning av bruk av nikotinholdige produkter, behandles.
En fremgangsmåte som ovenfor hvor en sykdom i sentral- eller det perifere nervesystem, hvor sykdommen er Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hukommelsesdysfunksjon eller oppmerksomhetssvikt ved hyperaktivitetsforstyrrelse, behandles.
De etterfølgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen ytterligere, de skal imidlertid ikke oppfattes som be-grensende .
Eksempler
Generelt:
Alle reaksjoner som omfatter luftfølsomme reagenser eller mellomprodukter, utføres under nitrogen og i vannfrie oppløsningsmidler. Magnesiumsulfat anvendes som tørkemiddel i opparbeidelsesfremgangsmåtene og oppløsningsmidlene ble avdampet under redusert trykk.
Fremgangsmåte E
4- metyl- l -( 3- pyridyl)- homopiperazin ( l E)
En oppløsning av 1-(3-pyridyl)-homopiperazin (0,42 g, 2,4 mmol), maursyre (3,3 g, 71,7 mmol), formaldehyd (2,1 g, 37 %) og vann (10 ml) ble omrørt ved refluks i 15 t. Blandingen ble inndampet og natriumhydroksid (15 ml, 4 M) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat (15 ml). Produktet ble erholdt som en olje. Utbytte 0,46 g, 100 %.
4- metyl- l-( 3- kinolinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 2E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 170-
171 °C.
1-( 5- metoksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin- fumarsyresalt
( 3E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 145-
147 °C.
1-( 5- etoksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin- fumarsyresalt
( 4E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 150-
152 °C.
4- metyl- l-( 5- fenyl- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 5E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 161-
162 °C.
1- ( 5- but. oksy- 3- pyrid. yl) - 4- metyl- homopiperazin- f umarsyresalt
( 6B)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 127-
12 9 °C.
1-( 5- metoksyetoksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin ( 7E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Isolert som en ol je.
4- metyl- l-[ 5-( 2- metyl- propyloksy)- 3- pyridyl]- homopiperazin-fumarsyresalt ( 8E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 145,7-146,9 °C.
1-( 5- syklopropylmetoksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin-fumarsyresalt ( 9E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 160,4-161,9 °C.
4- metyl- 1-( 5- propyloksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 10E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 148,8-153,5 °C.
1-( 5- heksyloksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin- fumarsyresalt
( HE)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 128,7-13 0,8 °C.
4- metyl- l-[ 5-( 3- metyl- butoksy)- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 12E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 130,4-131,9 °C.
4- metyl- l-( 6- tioetoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 13E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 119-
121 °C.
1-( 5- sykloheksylmetoksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin-fumarsyresalt ( 14E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 160,4-162,0 °C.
4- metyl- l-( 5- pentyloksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 15E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 129,0-130,8 °C.
1-( 5- heptyloksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin- fumarsyresalt
( 16E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 120,2-121,8 °C.
trans-4-metyl-1-( 5- propyl- l- en- oksy- 3- pyridyl)- homopiperazin-fumarsyresalt ( 17E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 126-
128 °C.
4- metyl- l-( 5- tiobenzyl- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 18E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 131-
133 °C.
4- metyl- l-[ 5-( 3- pyridyl)- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 19E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 165,5-167,5 °C.
4- metyl- l-( 3- nitrofenyl)- homopiperazin ( 2OE)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 163,1-164,4 °C.
4- metyl- l-( 6- klor- 3- pyridazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 21E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 171-
172 °C.
4- metyl- l-( 6- fenyl- 3- pyridazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 22E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 185-
186 °C.
4- metyl- l-( 3- pyridazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 23E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 137,8-139,3 °C.
4- metyl- l-( 6- metyl- 3- pyridazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 24E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 152-
153 °C.
1-( 5- syklopentyloksy- 3- pyridyl)- 4- metyl- homopiperazin- fumarsyresalt ( 25E)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte E. Smp.: 123-
125 °C.
4- benzyl- l-( 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 26E)
1-(3-pyridyl)-homopiperazin (0,54 g, 3,0 mmol), kalium-karbonat (0,42 g, 3,0 mmol), benzylbromid (0,56 g,
3,3 mmol) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved 80 °C i én time. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (25 ml). Utbytte 0,3 9 g, 4 9 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blandingen av dietyleter og metanol (9:1), mettet med fumarsyre. Smp.: 148,4-149,0 °C.
4- etyl- 1-( 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 27E)
Ble fremstilt i henhold til 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin fra 1-(3-pyridyl)homopiperazin, smp.: 145,3-147,5 °C.
Fremgangsmåte F
1-( 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 1F)
En oppløsning av l-(3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonylhomopiperazin (0,91 g, 3,3 mmol), trifluoreddiksyre (7,5 g, 66 mmol) og diklormetan (30 ml) ble omrørt i 15 t. Blandingen ble inndampet. Natriumhydroksid (30 ml, 4 M) ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan (3 0 ml) og isolert som en olje. Utbytte 0,50 g, 85 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 172,1-172,9 °C.
1-( 3- kinolinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 2F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 181-182 °C.
1-( 6- metoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 3F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 127-128 °C.
1-( 2- klor- 5- metoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 4F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 117-118 °C.
1-( 6- klor- 5- metoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 5F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 196-197 °C.
l-( 6- brom- 5- etoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 6F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 181,7-183,2 °C.
1-[ 6-( N- pyrrolidinyl)- 3- pyridyl]- homopiperazin- fumarsyresalt
( 7F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 148,6-150,5 °C.
1-( 6- fenyl- 3- pyridyl)- 4- homopiperazin- fumarsyresalt ( 8F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 180-182 °C.
1-[ 5-( 3- nitrofenyl)- 3- pyridyl]- 4- homopiperazin- fumarsyresalt
( 9F)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte F. Smp.: 186-
188 °C.
Fremgangsmåte G
1-( 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin
En blanding av 3-brompyridin (3,95 g, 25,0 mmol), 1-tert-butoksykarbonylhomopiperazin (5,0 g, 25,0 mmol), tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(O) (145 mg, 0,125 mmol), kalium-tert-butoksid (6,1 g, 50,0 mmol) og vannfritt toluen (75 ml) ble omrørt ved 80 °C i 4 t. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1), ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte 0,92 g, 13 %.
1-( 6- metoksy- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte G. Isolert som en ol je.
1-( 3- kinolinyl)- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte G. Isolert som en olje.
Fremgangsmåte H
1-( 5- metoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 1H)
En blanding av 3-brom-5-metoksypyridin (5,6 g,
3 0,0 mmol), homopiperazin (15,0 g, 150 mmol), tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(O) (173 mg, 0,15 mmol), kalium-tert-butoksid (6,7 g, 60 mmol) og vannfritt toluen (150 ml) ble om-rørt ved 80 °C i 4 t. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert syv ganger med etylacetat (150 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1), ga tittelforbindelsen. Utbytte 3,5 g, 56 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 161-162 °C.
1-( 5- fenyl- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 2H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 185-
186 °C.
1-( 5- etoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 3H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 157,5-159 °C.
1-( 5- butoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 4H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 150-
151 °C.
1-( 5- metoksyetoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 5H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 126-
127 °C.
1-[ 5-( 2- metyl- propoksy)- 3- pyridyl]- homopiperazin- fumarsyresalt
( 6H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 121,9-123,3 °C.
1-[ 5-( 2- hydroksy- etoksy)- 3- pyridyl]- homopiperazin ( 7H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Ble isolert som en olje.
1-[ 5-( 3- metyl- butoksy)- 3- pyridyl]- homopiperazin- fumarsyresalt
( 8H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 139,9-142,0 °C.
1-( 5- syklopropylmetoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 9H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 154-
156 °C.
1-( 5- propyloksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 10H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 156,2-157,8 °C.
1-( 5- heksyloksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 11H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 149,5-151,8 °C.
1-( 5- sykloheksylmetoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 12H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 163,3-164.5 °C.
1-( 6- tioetoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 13H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 115-
119 °C.
1-[ 5-( 2- etoksy- etoksy)- 3- pyridyl]- homopiperazin- fumarsyresalt
( 14H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 139,3-140,4 °C.
1-( 5- pentyloksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 15H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 155,5-156,7 °C.
1-( 5- heptyloksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 16H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 132,8-136.6 °C.
trans- 1-[ 5-( propyl- l- en- oksy)- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 17H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåteH fra 3-klor-5-(propyl-2-en-oksy)-pyridin som involverer isomerisering av dobbeltbindingen. Smp.: 124 -126 °C.
1-( 5- tiobenzyl- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 18H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 148-
150 °C.
1-( 5- karboksylamido- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt
( 19H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 14 9-
151 °C.
1-( 5- tiofenyl- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 20H)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte H. Smp.: 177-
179 °C.
Fremgangsmåte I
1-[( 5- metoksy- metoksy)- 3- pyridyl]- homopiperazin- fumarsyresalt
( II)
En blanding av 3-klor-5-metoksymetoksypyridin
(10,0 g, 57,6 mmol), homopiperazin (28,8 g, 288 mmol), 1,3-bis(difenylfosfin)propanpalladiumdiklorid (170 mg, 0,29 mmol), kalium-tert-butoksid (12,9 g, 115 mmol) og 1,2-dimetoksyetan (100 ml) ble omrørt ved refluks i 3 t. Natriumhydroksid (1 M, 100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (150 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1), ga tittelforbindelsen som fri base. Utbytte 9,7 g, 71 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 129,5-131 °C.
1-[ 5-( 3- pyridyl)- 3- pyridyl]- homopiperazin- fumarsyresalt ( 21)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte I. Smp.: 160-
162 °C.
Fremgangsmåte J
1-( 5-( 1- pyrrolyl)- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 1J)
En blanding av 3-klor-5-(1-pyrrolyl)pyridin (6,3 g, 35,3 mmol), homopiperazin (7,06 g, 70,5 mmol), kalium-tert-butoksid (7,91 g, 70,5 mmol) og 1,2-dimetoksyetan (100 ml) ble omrørt ved refluks i 3 t. Natriumhydroksid (1 M, 120 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1), ga tittelforbindelsen. Utbytte 3,45 g, 40 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 174-175 °C.
1-( 5-( 1- indolyl)- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 2J)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte J fra 3-klor-5-(l-indolyl)-pyridin, smp.: 193-195 °C.
1-( 5, 6- dimetoksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 3J)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte J fra 3-klor-5,6-dimetoksypyridin, smp.: 150-152 °C.
1-( 5- etenyloksy- 3- pyridyl) homopiperazin- fumarsyresalt ( 4J)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte J fra 3-klor-5-etenyloksypyridin, smp.: 143-144 °C.
1-( 5- syklopentyloksy- 3- pyridyl) homopiperazin- fumarsyresalt
( 5J)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte J. Smp.: 148-
150 °C.
1-[ 5-( etoksy- d5)- 3- pyridyl]- homopiperazin- fumarsyresalt ( 6J)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte J under anvendelse av 3-klor-5-(penta-deuterium-etoksy)-pyridin som utgangsmate-riale. Smp.: 163-165 °C.
1-( 3- klor- 5- pyridyl) homopiperazin- fumarsyresalt ( 7J)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte J under anvendelse av romtemperatur som reaksjonstemperatur. Smp.: 144,4-146,6 °C.
1-( 3- brom- 5- pyridyl) homopiperazin- fumarsyresalt ( 8J)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte J under anvendelse av romtemperatur som reaksjonstemperatur. Smp.: 180,7-185,4 °C.
1-( 4- isokinolinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 9J)
En blanding av 4-bromisokinolin (0,80 g, 3,85 mmol) og homopiperazin (3,85 g, 38,5 mmol) ble omrørt ved 170 °C over natten. Vandig natriumhydroksid (2 0 ml, IM) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (3 0 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1), ga tittelforbindelsen. Utbytte 0,40 g, 46 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 160-162 °C.
1-( 5- hydroksy- 3- pyridyl)- homopiperazin- saltsyresalt ( lOJ)
1-(5-metoksymetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin (8,5 g, 35,9 mmol) ble omrørt i saltsyre (4 M, 100 ml) ved romtemperatur ilt. Overskuddet av saltsyre ble avdampet. En krystal-linsk forbindelse ble erholdt ved triturering med en blanding av 5 % metanol og eter. Utbytte 9,56 g, 100 %. Smp.: 290-
300 °C.
1-( 5- trifluormetansulfonyl- oksy- 3- pyridyl)- homopiperazin-fumarsyresalt ( 11J)
Til en blanding av 1-(5-trifluormetansulfonyl-oksy-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (0,82 g,
1,9 mmol) og diklormetan (10 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2,18 g, 19,2 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vandig natriumhydroksid (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert 2 ganger med diklormetan (30 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 154-156 °C. Utbytte 0,29 g, 35 %.
1-( 5- trifluormetansulfonyl- oksy- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonyl- homopiperazin
Til en blanding av 1-(5-hydroksy-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (4,0 g, 13,6 mmol), pyridin (3,23 g, 40,8 mmol) og diklormetan (40 ml) ble det tilsatt: trifluormetansulfonsyreanhydrid (3,85 g, 13,6 mmol) ved 0 °C. Blandingen fikk reagere ved romtemperatur over natten. Den organiske fase ble vasket to ganger med vandig natriumhydroksid (1 M, 30 ml). Kromatografi på silikagel med etylacetat og toluen (2:1). Utbytte 2,26 g, 56 %.
1-( 5- hydroksy- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonyl- homopiperazin
En blanding av 1-(5-hydroksy-3-pyridyl)-homopiperazin-saltsyresalt (15,5 g, 58,1 mmol), tert-butoksykarbonyl-anhydrid (12,7 g, 58,1 mmol), en vandig oppløsning av natrium-hydrogenkarbonat (1 M, 290 mmol) og diklormetan (290 ml) ble omrørt over natten. Den organiske fase ble fraskilt og renset med kromatografi på silikagel under anvendelse av 6 % etanol og diklormetan som elueringsmiddel. Produktet ble isolert som en olje. Utbytte 8,17 g, 48 %.
1-( 5- etynyl- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 12J)
En blanding av 1-(5-etynyl-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (0,13 g, 0,43 mmol), trifluoreddiksyre (0,98 g, 8,6 mmol) diklormetan (10 ml) ble omrørt i 5 t. Vandig natriumhydroksid (IM, 15 ml) ble tilsatt, den organiske fase ble fraskilt og vannfasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan (15 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Utbytte 30 mg, 22 %. Smp.: 172,5-174,0 °C.
1-( 5- etynyl- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonyl- homopiperazin
En blanding av 1-[5-(3-metyl-3-hydroksy-butyn-l-yl)-3-pyridyl]-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (0,40 g,
1,1 mmol), natriumhydrid 60 % (4,5 mg, 0,11 mmol) og toluen (10 ml) ble omrørt ved 110 °C i 3 t. Rensing av råblandingen ved kromatografi på silikagel med etylacetat:toluen (3:1) ga tittelforbindelsen. Utbytte 0,13 g, 39 %.
1-[ 5-( 3- metyl- 3- hydroksy- butyn- l- yl)- 3- pyridyl]- 4- tert-butoksykarbonyl- homopiperazin
En blanding av 1-(5-trifluormetansulfonyl-oksy-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (8,15 g,
1,9 mmol), kaliumkarbonat (0,66 g, 4,8 mmol), kobber(I)jodid (37 mg, 0,19 mmol), palladium-på-karbon (5 %, 10 mg), trifen-ylfosfin (50 mg, 0,19 mmol), litiumklorid (81 mg, 1,9 mmol) og 1,2-dimetoksyetan (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. 2-metyl-3-butyn-2-ol (1,62 g, 3,8 mmol) oppløst i 1,2-
dimetoksyetan (30 ral) ble tilsatt til blandingen som ble om-rørt ved refluks over natten. Råblandingen ble filtrert gjennom celitt og saltsyre (20 ml, 2 M) og toluen (30 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble kassert og blandingen ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksid, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (30 ml). Blandingen ble renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat:toluen (3:1) og ga tittelforbindelsen. Utbytte 0,40 g, 58 %.
1-( 2- klor- 5- metoksy- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin og 1-( 6- klor- 5- metoksy- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin
En vandig oppløsning av natriumhypokloritt (16,3 ml, 8,14 mmol) ble tilsatt til blandingen av 1-(5-metoksy-3-pyridyl) -4 -tert -butoksykarbonylhomopiperazin (2,5 g, 8,14 mmol) og dimetylformamid (185 ml) ved romtemperatur og det ble omrørt i 0,5 t ved romtemperatur. Vann ble tilsatt (300 ml) og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (200 ml). Blandingen ble separert ved kromatografi på silikagel med etylacetat: toluen (2:1). Tittelforbindelsen eluerte i rekkefølgen angitt ovenfor i hhv. 2,0 g og 0,5 g, totalutbytte 90 %.
1-[ 5-( 3- nitrofenyl)- 3- pyridyl]- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin ( 13J)
En blanding av (5-trifluormetansulfonyl-oksy-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (3,0 g,
7,1 mmol), 1,3-propandiol (2,68 g, 35,3 mmol), litiumklorid (0,90 g, 21,2 mmol), kaliumkarbonat (10,6 ml, 2 M), tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0) (244 mg, 0,21 mmol), 3-nitrofenyl-borsyre (1,77 g, 10,6 mmol) og 1,2-dimetoksyetan ble om-rørt ved refluks i 2 t. Vandig natriumhydroksid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (4 0 ml). Blandingen ble separert ved kromatografi på silikagel med mineralolje:etylacetat (2:1). Produktet ble isolert i kvantitativt utbytte. Smp.: 129-130 °C.
1-( 3- nitrofenyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 14J)
En blanding av 1-fluor-3-nitrobenzen (10,0 g,
71 mmol) og homopiperazin (21,3 g, 213 mmol) i dioksan
(100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 t. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (100 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen. Utbytte 0,69 g, 4 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 163,1-164,4 °C.
1-( 3- aminofenyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 15J)
En blanding av 1-(3-nitrofenyl)-homopiperazin (2,4 g, 12,2 mmol), palladium-på-karbon (0,25 g, 5 %) og etanol
(75 ml) ble omrørt under hydrogen i 24 t. Råblandingen ble filtrert gjennom celitt. Vandig natriumhydroksid (50 ml, IM) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (50 ml). Utbytte 0,61 g, 26 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 165,4-167,7 °C.
1-( 3- metoksyfenyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 16J)
En blanding av 3-bromanisol (10,0 g, 53,4 mmol), homopiperazin (10,7 g, 106,9 mmol), kalium-tert-butoksid (10,6 g, 106,9 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(62 mg, 0,53 mmol) og 1,2-dimetoksyetan (100 ml) ble omrørt ved refluks ilt. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(286 mg, 0,247 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (150 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen som fri base. Utbytte 0,79 g, 7 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 164,1-165,7 °C.
1-( 3- hydroksyfenyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 17J)
Bortribromid (11,1 g, 44,4 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1-(3-metoksyfenyl)-homopiperazin (0,54 g,
2,8 mmol) i diklormetan (50 ml) ved -70 °C. Reaksjonen fikk nå romtemperatur over natten. De utfelte krystaller ble filtrert og rensing ved hjelp av kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittel-
forbindelsen som fri base. Utbytte 0,22 g, 41 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 165 °C, dekomp.
Fremgangsmåte K
1-( 6- klor- 3- pyridazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( IK)
En blanding av 3,6-diklorpyridazin (5,0 g,
33,5 mmol), homopiperazin (3,36 g, 33,5 mmol) og 50 ml toluen ble omrørt ved refluks i 0,5 t. Natriumhydroksid (50 ml, 1 M) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml). Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen som fri base. Utbytte 2,2 g, 31 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 165-166 °C.
1-( 6- fenyl- 3- pyridazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 2K)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte K fra 2-klor-6-fenylpyridazin. Smp.: 187-189 °C.
1-( 6- klor- 2- pyrazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 3K)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte K fra 2,6-diklor-pyrazin. Smp.: 180-181 °C.
1-( 3, 6- dimetyl- 2- pyrazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 4K)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte K i fravær av opp-løsningsmiddel fra 2-klor-3,6-dimetylpyrazin ved 130 °C. Smp.: 149-151 °C.
1-( 6- metyl- 3- pyridazinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 5K)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte K i fravær av oppløsningsmiddel ved 130 °C fra 3-klor-6-metyl-pyridazin. Smp.: 102-105 °C.
1-( 5- trifluormetyl- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 6K)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte K i fravær av oppløsningsmiddel ved 140 °C over natten fra 3-klor-5-trifluor-metylpyridin. Smp.: 164-166 °C.
1-( 3- klor- 2- kinoksalinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 7K)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte K i fravær av opp-løsningsmiddel ved 130 °C i 4 t fra 2,3-diklorkinoksalin. Smp.: 136,2-139,9 °C.
1-( 6- brom- 3- pyridyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 8K)
1-(3-pyridyl)-homopiperazin (0,885 g, 5,0 mmol) ble oppløst i acetonitril (50 ml). N-bromsuccinimid (1,7 g,
10,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 min. Råblandingen ble inndampet. Kromatografi på silikagel med diklormetan, metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tit-telf orbindelsen som fri base. Utbytte 0,50 g, 39 %. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 164-
166 °C.
1-( 6- brom- 3- pyridyl)- 4- tert.- butoksykarbonyl- homopiperazin 1-(3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (25,0 g, 90,1 mmol) ble oppløst i acetonitril (400 ml) og av-kjølt til 0 °C. N-bromsuccinimid (19,3 g, 108,2 mmol) ble tilsatt i løpet av 10 min. Vann (4 00 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (200 ml). Kromatografi på silikagel med en blanding av petroleter:etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen som fri base. Utbytte 18,7 g, 58 %.
1-( 6- klor- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonyl- homopiperazin
En omrørt oppløsning av 1-(6-brom-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (3,6 g, 10 mmol) i tetrahydro-furan (200 ml) ble avkjølt til -78 °C. Tert-butyllitium
(14,7 ml, 1,5 M) i pentan ble tilsatt i løpet av 10 min, etterfulgt av omrøring i 5 min ved -78 °C. 1,3-diklor-5,5- di-metylhydantoin (1,97 g, 10 mmol) ble tilsatt i små porsjoner. Blandingen ble omrørt i 0,5 min. Vandig natriumhydroksid ble tilsatt (100 ml, 4 M) og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter
(100 ml). Kromatografi på silikagel med en blanding av petrol-
eter:etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen som fri base. Utbytte 1,7 g, 55 %.
1-( 6- klor- 3- pyridyl)- homopiperazin ( 9K)
En blanding av 1-(6-klor-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl -homopiperazin (1,7 g, 5,5 mmol), trifluoreddiksyre (4,5 ml, 55 mmol) og diklormetan ble omrørt ved romtemperatur ilt. Blandingen ble inndampet. Kromatografi på silikagel med en blanding av petroleter:etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen som fri base. Det tilsvarende salt ble erholdt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og metanol (9:1) mettet med fumarsyre. Smp.: 165-167 °C. Utbytte 0,72 g, 40 %.
1-[ 6-( N- pyrrolidinyl)- 3- pyridyl]- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin
En omrørt oppløsning av 1-(6-brom-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonylhomopiperazin (0,71 g, 2,0 mmol), pyrrolidin (2,0 g, 20 mmol), kalium-tert-butoksid (0,45 g, 4,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,12 g, 0,10 mmol) og 1,2-dimetoksyetan ble omrørt ved refluks over natten. Vann
(4 0 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (20 ml). Kromatografi på silikagel med en blanding av petroleter:etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen som fri base. Utbytte 0,21 g, 30 %.
1-( 6- fenyl- 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonyl- homopiperazin
( 10K)
1-(6-brom-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonylhomopiperazin (0,89 g, 2,5 mmol), fenylborsyre (0,37 g, 3,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,15 g, 0,12 mmol), 1,2-dimetoksyetan (50 ml), kaliumkarbonat (1,0 g, 7,5 mmol) og vann (7,5 ml) ble omrørt ved refluks over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (40 ml). Kromatografi på silikagel med en blanding av petroleter:etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen som olje. Utbytte 0,83 g, 94 %.
1-( 6- brom- 5- etoksy^ 3- pyridyl)- 4- tert- butoksykarbonylhomopiperazin
N-bromsuccinimid {2,7 g, 15,2 mmol) ble tilsatt til 1-{5-etoksy-3-pyridyl)-4-tert-butoksykarbonyl-homopiperazin (4,5 -. g, 14,0 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 min. Blandingen ble vasket med mettet natriumsulfitt
(100 ml). Kromatografi på silikagel med en blanding av petrol-eter :etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen som en olje. Utbytte 3,3 g, 58 %.
Fremgangsmåte L
1-( 3- pyridazinyl)- homopiperazin ( IL)
En blanding av 1-(3-klor-6-pyridazinyl)-homopiperazin (5,56 g, 26,1 mmol), palladium-på-karbon (2,1 g, 10 %) og etanol (150 ml) ble omrørt under hydrogen over natten. Råprodukt-et ble filtrert gjennom celitt og inndampet. Kromatografi på silikagel med diklormetan,'metanol og konsentrert ammoniakk (89:10:1) ga tittelforbindelsen som fri base. Utbytte 2,78 g, 60 %, 185,0-186,9 °C.
1-( 2- kinoksalinyl)- homopiperazin- fumarsyresalt ( 2L)
Ble fremstilt ifølge fremgangsmåte L fra l-(3-klor-2-kinoksalinyl)homopiperazin. Smp.: 177-180 °C.

Claims (13)

1. Homopiperazinderivat, karakterisert ved at det har den generelle formel hvilken som helst av dets enantiomerer eller hvilken som helst blanding av dets enantiomerer, isotoper derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav; hvor R er hydrogen, C1.7-al.kyl, C3.7-sykloalkyl, C3.7-syklo alkyl-Ci.7-alkyl eller benzyl, og R<1> er aminofenyl, nitrof enyl, hydroksyf enyl eller Ci-7- alkoksyfenyl, eller en 3-pyridyl eller en pyrazinyl-gruppe, hvor den heterosykliske gruppe kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-7-alkyl, C3.7-sykloalkyl, C3-7-sykloalkyl-Ci-7-alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci.7-alkoksy, C3.7-sykloalkoksy, hydroksy-Ci-C7-alkoksy, tio-Ci-C7-alkoksy, Ci-7-alkoksy-Ci.7-alkoksy, C2-6-alkenoksy, halogen, CF3, CN, amino, nitro, trifluormetansulfonyloksy og -CONR<2>R<3>, hvor R2 og R3 uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-7-alkyl; og f enyl, tiofenyl, tiobenzyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrrolyl eller indolyl,som eventuelt er substituert én eller flere ganger med halogen, CF3, CN, amino og/eller nitro; eller R<1> er en kinolinyl- eller en isokinolinylgruppe.
2. Homopiperazinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-metoksyfenyl eller 3-hydroksyfenyl.
3. Homopiperazinderivat ifølge krav 2, karakterisert ved at det er: 4- metyl-l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin, 1-(3-nitrofenyl)-homopiperazin, 1-(3-aminofenyl)-homopiperazin, 1-(3-metoksyfenyl)-homopiperazin eller 1-(3-hydroksyfenyl)-homopiperazin, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
4. Homopiperazinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er: 3-pyridyl, 5- metoksy-3-pyridyl, 5-klor-3-pyridyl, 5-(4-metyl-1-piperazinyl)-3-pyridyl, 5- etoksy-3-pyridyl, 6- metoksy-3-pyridyl, 5-propyloksy-3-pyridyl, 5-fenyl-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propyloksy)-3-pyridyl, 5- propyl-l-en-oksy-3-pyridyl, 6- (N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl, 6-fenyl-3-pyridyl, 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl, 5-butoksy-3-pyridyl, 5-metoksyetoksy-3-pyridyl, 5-(2-metyl-propoksy)-3-pyridyl, 5-(3-metyl-butoksy)-3-pyridyl, 5-syklopropylmetoksy-3-pyridyl, 5-propyloksy-3-pyridyl, 5-heksyloksy-3-pyridyl, 5-sykloheksylmetoksy-3-pyridyl, 5-(2-etoksy-etoksy)-3-pyridyl, 5-pentyloksy-3-pyridyl, 5-heptyloksy-3-pyridyl, 5-(propyl-l-en-oksy)-3-pyridyl, 5-tiobenzyl-3-pyridyl, 5-karboksylamido-3-pyridy1, 5-1 iofenyl-3-pyridyl, 5-(3-pyridyl)-3-pyridyl, 5-(1-pyrrolyl)-3-pyridyl, 5-(1-indolyl)-3-pyridyl, 5,6-dimetoksy-3-pyridyl, 5-etenyloksy-3-pyridyl, 5-syklopentyloksy-3-pyri dyl, 5-(etoksy-d5)-3-pyridyl, 5-hydroksy-3-pyridyl, 5-1ri fluormetansulfonyl-oksy-3-pyridyl, 5-etynyl-3-pyridyl, 5- trifluormetyl-3-pyridyl, 6- brom-3-pyridyl eller 6-klor-3-pyridyl,
5. Homopiperazinderivat ifølge krav 4, karakterisert ved at det er: 4-metyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-metoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 1-(5-etoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 4-metyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-butoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 1-(5-metoksyetoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 4-metyl-l-[5-(2-metyl-propyloksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-syklopropylmetoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 4-metyl-l-(5-propyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-heksyloksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopoperazin, 4-metyl-l-[5-(3-metyl-butoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-sykloheksylmetoksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 4-metyl-l-(5-pentyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-heptyloksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 4-metyl-l-(5-propyl-l-en-oksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 4-metyl-l-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 4-metyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-syklopentyloksy-3-pyridyl)-4-metyl-homopiperazin, 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin, 4-etyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(6-metoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[6-(N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin, 1-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin, 1-(5-metoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-etoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-butoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-metoksyetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[5-(2-metyl-propoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-[5-(3-metyl-butoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1- (5-'syklopropylmetoksy-3-pyridyl) -homopiperazin, 1-(5-propyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-heksyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-sykloheksylmetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[5-(2-etoksy-etoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-pentyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-heptyloksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[5-(propyl-l-en-oksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-tiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-karboksylamido-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-tiofenyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-[(5-metoksy-metoksy)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-(1-pyrrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-(1-indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5,6-dimetoksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-etenyloksy-3-pyridyl)homopiperazin, 1-(5-syklopentyloksy-3-pyridyl)homopiperazin, 1-[5-(etoksy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin, 1-(5-hydroksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-trifluormetansulfonyl-oksy-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-etynyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(5-trifluormetyl-3-pyridyl)-homopiperazin, 1-(6-brom-3-pyridyl)-homopiperazin eller 1-(6-klor-3-pyridyl)-homopiperazin, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
6. Homopiperazinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er: 6-klor-2-pyrazinyl eller 3,6-dimetyl-2-pyrazinyl.
7. Homopiperazinderivat ifølge krav 6, karakterisert ved at det er: 1-(6-klor-2-pyrazinyl)-homopiperazin eller 1-(3,6-dimetyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
8. Homopiperazinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er: 3- kinolinyl eller 4- isokinolinyl.
9. Homopiperazinderivat ifølge krav 8, karakterisert ved at det er: 1-(4-isokinolinyl)-homopiperazin eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9 til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom i en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor sykdommen gir respons på aktiviteten av nikotinsyre-ACh-reseptormodulatorer.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor sykdommen som skal behandles, er smerte, en sykdom i sentral- eller det perifere nervesystem, en sykdom forårsaket av glattmuskelkontraksjon, nevrodegenerasjon, inflammasjon, kjemisk stoffmisbruk eller fjerningssymptomer forårsaket av avslutningen av inntak av det kjemiske stoff, slik som hjelp til avslutningen av røyking.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 12, hvor en sykdom i sentral- eller det perifere nervesystem er Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hukommelsesdysfunksjon eller opp-merksomhet ssvikt ved hyperaktivitetsforstyrrelse.
NO20002132A 1997-10-27 2000-04-26 Heteroaryldiazasykloalkaner som kolinerge ligander i nikotinsyreacetylkolinreseptorer NO317094B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK122597 1997-10-27
DK40998 1998-03-24
DK79698 1998-06-19
PCT/DK1998/000465 WO1999021834A1 (en) 1997-10-27 1998-10-27 Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002132L NO20002132L (no) 2000-04-26
NO20002132D0 NO20002132D0 (no) 2000-04-26
NO317094B1 true NO317094B1 (no) 2004-08-09

Family

ID=27220661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002132A NO317094B1 (no) 1997-10-27 2000-04-26 Heteroaryldiazasykloalkaner som kolinerge ligander i nikotinsyreacetylkolinreseptorer

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6825189B1 (no)
EP (2) EP1027336B1 (no)
JP (1) JP4570773B2 (no)
KR (1) KR100607838B1 (no)
CN (1) CN1131211C (no)
AT (2) ATE278670T1 (no)
AU (1) AU744539B2 (no)
BR (1) BR9813279B1 (no)
CA (1) CA2306093C (no)
CZ (1) CZ299499B6 (no)
DE (2) DE69842058D1 (no)
DK (1) DK1027336T3 (no)
EE (1) EE04588B1 (no)
ES (1) ES2230723T3 (no)
HK (1) HK1031378A1 (no)
HU (1) HU226859B1 (no)
IL (2) IL135108A0 (no)
IS (1) IS5420A (no)
NO (1) NO317094B1 (no)
NZ (1) NZ503520A (no)
PL (1) PL203140B1 (no)
PT (1) PT1027336E (no)
RU (1) RU2205179C2 (no)
SK (1) SK285198B6 (no)
TR (1) TR200001171T2 (no)
WO (1) WO1999021834A1 (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
BR9813279B1 (pt) * 1997-10-27 2010-11-16 derivado de homopiperazina, composição farmacêutica, e, uso do derivado de homopiperazina.
JP2002543070A (ja) * 1999-04-26 2002-12-17 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ヘテロアリールジアザシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
WO2000066586A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001044243A2 (en) * 1999-12-14 2001-06-21 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
CA2425638C (en) * 2000-10-13 2011-04-05 Neurosearch A/S Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
CA2341952A1 (en) 2001-03-23 2002-09-23 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
EA009789B1 (ru) 2002-07-05 2008-04-28 Таргасепт, Инк. N-арилдиазаспирациклические соединения и способы их получения и применения
WO2004009775A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Targacept, Inc. Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits
US7098331B2 (en) 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
DK1678172T3 (da) 2003-10-15 2010-04-06 Targacept Inc Azabicykliske forbindelser til lindring af smerte og behandling af sygdomme i centralnervesystemet
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
EP1807085B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005287037A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Targacept, Inc. Azaspiroalkene and azaspiroalkane compounds with nicotinic cholinergic receptor activity
DE602005025924D1 (en) * 2004-09-20 2011-02-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Royl-coa-desaturase
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
WO2006081332A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Epix Delaware, Inc. Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
KR20080035649A (ko) 2005-08-22 2008-04-23 타가셉트 인코포레이티드 헤테로아릴로 치환된 디아자트리시클로알칸, 그 제조방법및 용도
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
WO2007134038A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Astrazeneca Ab Salt forms of (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
WO2007137955A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
KR101122469B1 (ko) 2007-04-02 2012-07-12 파킨슨즈 인스티튜트 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
EP2155689B1 (en) * 2007-05-31 2015-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
CA2701126A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
EA020548B1 (ru) 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
MX2012006484A (es) 2009-12-07 2012-08-01 Targacept Inc 3,6-diazabiciclo [3.1.1] heptanos como ligandos de receptores nicotinicos neuronales de acetilcolina.
ES2524829T3 (es) 2009-12-17 2014-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
CN102905527B (zh) 2010-01-11 2016-08-24 阿斯特来亚治疗有限责任公司 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂
AU2010344973B2 (en) * 2010-02-05 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives
EP2377860A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-19 AC Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
CN103180277A (zh) 2010-05-20 2013-06-26 塔格塞普特股份有限公司 制备芳基取代的烯属胺的新方法
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
EP2671901A4 (en) * 2011-02-01 2018-01-17 Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National Biodegradable paox microspheres having cationic properties
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
CN102924390B (zh) * 2012-09-07 2014-12-31 苏州康润医药有限公司 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
WO2016007630A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
JP7420797B2 (ja) 2018-05-29 2024-01-23 モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド 薬剤送達の方法及びシステム

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS4966691A (no) * 1972-10-30 1974-06-27
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AT330777B (de) 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
EG12387A (en) * 1975-04-21 1978-12-31 Merck & Co Inc Process for preparing of piperazinyl pyrazines
US3994898A (en) * 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
GB1542030A (en) * 1976-08-19 1979-03-14 Sterling Drug Inc Cyclic alkylidenyl n-(pyridazinyl)aminomethylenemalomates and their preparation
DE2708187A1 (de) * 1977-02-25 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrido-pyridazin-one
HU176972B (hu) * 1977-06-13 1981-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
MA20387A1 (fr) * 1984-03-26 1985-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinamines utiles comme agents anti-viraux et procede pour leur preparation
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
SE8701375D0 (sv) 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
US4876256A (en) 1988-04-29 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
JPH02167265A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な３，４―ジアミノキノリン及びピリジン系化合物
EP0361489A3 (en) * 1988-09-30 1991-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
DE68912282T2 (de) 1988-11-24 1994-04-28 Akzo Nv 1-[Mono- oder bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
JP2843632B2 (ja) * 1989-03-01 1999-01-06 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
MX9203454A (es) * 1989-12-28 1992-08-01 Upjohn Co Compuestos anti sida diaromaticos substituidos.
ES2097341T3 (es) * 1991-07-03 1997-04-01 Upjohn Co Indoles sustituidos como farmacos para el tratamiento del sida.
JPH05345764A (ja) * 1991-11-26 1993-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
TW279864B (no) 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JPH08507788A (ja) 1993-03-17 1996-08-20 アボツト・ラボラトリーズ 置換脂環式アミン含有大環状免疫調節剤
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
EP0793662A1 (en) 1994-11-23 1997-09-10 Neurogen Corporation Aminomethyl aryl compounds; dopamine receptor subtype selective ligands
ATE203534T1 (de) * 1996-01-15 2001-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis hemmende pyridazinamine
US5929281A (en) * 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
SE9601708D0 (sv) 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
GB9614236D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3216566B2 (ja) * 1996-07-15 2001-10-09 東ソー株式会社 複素環式芳香族アミン類の製造方法
JP3185222B2 (ja) * 1997-01-21 2001-07-09 ウェルファイド株式会社 チオフェン化合物およびその医薬用途
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EA200000023A1 (ru) * 1997-08-15 2000-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 2-(-4-арил или гетероарил-пиперазин-1-илметил) -1h-индола
JP3329337B2 (ja) * 1997-10-14 2002-09-30 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペラジン化合物およびその医薬としての用途
BR9813279B1 (pt) * 1997-10-27 2010-11-16 derivado de homopiperazina, composição farmacêutica, e, uso do derivado de homopiperazina.
GB9726736D0 (en) 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE491689T1 (de) 2011-01-15
JP2001521025A (ja) 2001-11-06
PT1027336E (pt) 2005-01-31
ES2230723T3 (es) 2005-05-01
HK1031378A1 (en) 2001-06-15
KR100607838B1 (ko) 2006-08-04
DK1027336T3 (da) 2005-01-24
IL135108A0 (en) 2001-05-20
EP1491532B1 (en) 2010-12-15
JP4570773B2 (ja) 2010-10-27
EE04588B1 (et) 2006-02-15
BR9813279B1 (pt) 2010-11-16
TR200001171T2 (tr) 2000-10-23
EP1027336A1 (en) 2000-08-16
IL135108A (en) 2006-12-31
WO1999021834A1 (en) 1999-05-06
HUP0100426A2 (hu) 2002-02-28
CZ299499B6 (cs) 2008-08-13
CA2306093A1 (en) 1999-05-06
EP1027336B1 (en) 2004-10-06
CN1131211C (zh) 2003-12-17
DE69842058D1 (de) 2011-01-27
HUP0100426A3 (en) 2002-03-28
NO20002132L (no) 2000-04-26
US6897219B2 (en) 2005-05-24
PL340224A1 (en) 2001-01-15
EP1491532A1 (en) 2004-12-29
BR9813279A (pt) 2000-08-22
SK285198B6 (sk) 2006-08-03
HU226859B1 (en) 2009-12-28
IS5420A (is) 2000-03-28
NO20002132D0 (no) 2000-04-26
ATE278670T1 (de) 2004-10-15
DE69826883T2 (de) 2005-02-03
CN1277604A (zh) 2000-12-20
US20040072823A1 (en) 2004-04-15
SK6142000A3 (en) 2000-09-12
RU2205179C2 (ru) 2003-05-27
CA2306093C (en) 2011-01-04
EE200000178A (et) 2001-04-16
DE69826883D1 (de) 2004-11-11
KR20010031461A (ko) 2001-04-16
AU9736898A (en) 1999-05-17
AU744539B2 (en) 2002-02-28
CZ20001507A3 (cs) 2000-08-16
PL203140B1 (pl) 2009-08-31
US6825189B1 (en) 2004-11-30
NZ503520A (en) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317094B1 (no) Heteroaryldiazasykloalkaner som kolinerge ligander i nikotinsyreacetylkolinreseptorer
CA2289570C (en) 9-azabicyclo(3.3.1)non-2-ene and nonane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
CA2778219C (en) Positive allosteric modulators (pam)
NO325513B1 (no) 8-azabisyklo(3.2.1)okt-2-en-derivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en sykdom som gir respons pa aktiviteten til nikotin-ACh-reseptormodulatorer, samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene.
JP2011516599A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７のモジュレーターとしてのインドール類
CA2289578A1 (en) Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
EP1034174B1 (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US20020045618A1 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
AU7426298A (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy
MXPA00004062A (es) Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos en receptores de acetilcolina nicotinicos
UA72190C2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands with nicotinic acetyl choline receptors
MXPA00004396A (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
TW201034667A (en) N-[(6-azabicyclo[3.2.1]oct-1-yl)arylmethyl]benzamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees