CZ299499B6 - Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití - Google Patents

Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ299499B6
CZ299499B6 CZ20001507A CZ20001507A CZ299499B6 CZ 299499 B6 CZ299499 B6 CZ 299499B6 CZ 20001507 A CZ20001507 A CZ 20001507A CZ 20001507 A CZ20001507 A CZ 20001507A CZ 299499 B6 CZ299499 B6 CZ 299499B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
homopiperazine
methyl
fumaric acid
acid salt
Prior art date
Application number
CZ20001507A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001507A3 (cs
Inventor
Peters@Dan
M. Olsen@Gunnar
Feldbaek Nielsen@Simon
Ostergaard Nielsen@Elsebet
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ20001507A3 publication Critical patent/CZ20001507A3/cs
Publication of CZ299499B6 publication Critical patent/CZ299499B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Homopiperazinový derivát obecného vzorce II, jakýkoliv z jeho enantimeru nebo jakákoliv jeho smes, jeho izotopy nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul; kde R predstavuje vodík, C.sub.1-8.n.alkyl nebobenzyl; a R.sup.1.n. predstavuje aminofenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, methoxyfenyl; 3-pyridylovou nebo pyrazinylovou skupinu, kde heterocyklická skupina muže být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z C.sub.1-8.n.alkylu, ethynylu, C.sub.1-8.n.alkoxyskupiny, hydroxy-C.sub.1-8.n.-alkoxyskupiny, thio-C.sub.1-8.n.-alkoxyskupiny, C.sub.3-7.n.cykloalkoxyskupiny,C.sub.1-8.n.alkenoxyskupiny, halogenu, CF.sub.3.n., -CONH.sub.2.n., trifluormethansulfonyloxyskupiny; fenylu, kde fenyl je prípadne substituovaný nitroskupinou; C.sub.1-8.n.-alkoxy-C.sub.1-8.n.-alkoxyskupiny; thiofenylu nebo thiobenzylu; pyrrolylu, pyrrolidinylu nebo pyridylu; nebo indolylu; nebo R.sup.1.n. predstavuje chinolinylovou nebo isochinolinylovou skupinu. Definovány jsou rovnež farmaceutické kompozice obsahující homopiperazinový derivát pro použití pri ošetrení stavu nebo poruch nebo onemocnení zahrnujících cholinergní systém centrálního nebo periferního nervového systému, bolest, zánetlivé onemocnení, onemocnení zaprícinené kontrakcemi hladkých svalu a jako pomoc v prerušení nadmerného užívání chemické látky.

Description

Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompozice ho obsahující a jeho použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových heteroarylových diazacykloalkanových derivátů, které jsou cholinergními ligandy v nikotinových Ach receptorech. Sloučeniny vynálezu jsou použitelné pro ošetření stavů nebo poruch nebo onemocnění zahrnujících cholinergní systém centrálního nebo periferního nervového systému, bolest, zánětlivé onemocnění, onemocnění zapříčiněné kontrakcemi hladkých svalů a jako pomoc v přerušení nadměrného užívání chemické látky.
Dosavadní stav techniky
Endogenní cholinergní neurotransmiter, acetylcholin, je biologicky aktivní prostřednictvím dvou typů cholinergních receptorů; muskarinové ACh receptory a nikotinové ACh receptory.
Je to dobře doloženo, že muskarinové ACh receptory kvantitativně převládají nad nikotinovými ACh receptory v mozkové oblasti důležité pro paměť a poznávání, víceré výzkumy směrují k vývoji prostředků pro ošetření poruch týkajících se paměti, které jsou založeny na syntéze muskarinových ACh receptorových modulátorů. Nedávno byly objevené nikotinové Ach receptorové modulátory. S degenerací cholinergního systému se pojí tato onemocnění, jako kupříkladu senilní demence Alzheimerova typu, vaskulární demence a kognitivní porucha způsobená organickým poškozením mozku, ke kterému dochází při alkoholismu. Skutečně několik CNS poruch může být přisuzovaných cholinergní deficienci, dopaminergní deficienci, adrenergní deficienci nebo serotonergní deficienci.
Alzheimerova nemoc je charakterizována hlubokou ztrátou paměti a kognitivních funkcí, které jsou způsobené těžkou deplecí cholinergních neuronů, jako kupříkladu neuronů, které uvolňují acetylcholin. Pozorovalo se též snížení počtu nikotinových ACh receptorů s postupem Alzheimerovy nemoci. Prokázalo se, že neurony v mozkové kůře odumírají s postupem Alzheimerovy nemoci, k tomu dochází kvůli nedostatečné stimulaci nikotinových ACh receptorů. Předpokládá se, že léčba pacientů s Alzheimerovou nemocí nikotinovými ACh receptorovými modulátory nebude jenom zlepšovat paměť pacientů, ale krom toho způsobí udržení těchto neuronů při životě. Tak se zdá, že kouření skutečně chrání jednotlivce před neurodegenerací a sloučeniny chovající se jako tento receptor, mohou mít obecně velmi podobný neuroochranný účinek.
Avšak degenerace cholinergního systému se nevztahuje jenom na jednotlivce trpící Alzheimerovou nemocí, ale je též pozorována u zdravých starších dospělých jedinců a krys. To pak poukazuje na to, že cholinergní systém se účastní a je částečně odpovědný za poruchy paměti, které se projevují u starých živočichů a lidí. Nikotinový receptorový modulátor může být pak použit pro léčbu Alzheimerovy nemoci, ztráty paměti, poškození paměti, AIDS-demence, senilní demence nebo neurodegenerativních poruch.
Parkinsonova nemoc se projevuje degenerací dopaminergních neuronů. Jedním projevem onemocnění je ztráta nikotinových receptorů asociována s dopaminergními neurony a možná interference s procesem uvolňování dopaminu. Jestli podpůrné podávaní nikotinu zvýší počet přítomných receptorů, podávaní nikotinových receptorových modulátorů může zlepšit projevy Parkinsonovy nemoci. Jiný stav nebo poruchy nebo onemocnění, jako jsou kupříkladu návyk na drogy, deprese, obezita a narkolepsie, jsou připsány nedostatkům v dopaminergním systému.
Tourettův syndrom je neuropsychiatrická porucha projevující se skupinou neurologických a behaviorálních symptomů. Předpokládá se, že neurotransmiterová dysfunkce se týká přeci jenom ještě neznámé patofýsiologie a že nikotin bude užitečný v léčbě onemocnění (Devor a kol. The Lancet, vol. 8 670 p. 1 046,1989).
Schizofrenie je těžké duševní onemocnění. Neuroleptické sloučeniny se používají pro léčbu onemocnění, účinek sloučenin pravděpodobně spočívá v interakci s dopaminergním systémem. Nikotin byl navrhnut jako účinný při léčbě schizofrenie (Adler a kol. Biol. Psychiatry, Vol. 32, p. 607-616,1992).
Je známo, že nikotin má účinek na neurotransmiterové uvolnění v několika systémech. Uvolnění acetylcholinu a dopaminu neurony při podávaní nikotinu je uvedeno v publikaci J. Neurochem. vol. 43, 1 593-1 598, 1984 a uvolnění norepinefrinu je referováno Hallem a kol., Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1 829-1 838, 1972. Uvolnění serotoninu je referováno Herym a kol., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. vol. 296. p. 91-97, 1977. Uvolnění glutamatu je referováno Tothem a kol., Neurochem. Res. vol. 17, p. 265-271, 1992.
Serotoninový systém a dysfunkce serotonergního systému se pravděpodobně předpokládají v onemocněních nebo v stavech nebo poruchách takových jako je: úzkost, deprese, poruchy stravování, obsedantno-kompulzivní porucha, panika, nadměrné užívaní chemických látek, alkoholismus, bolest, deficit paměti a pseudodemence, Ganserův syndrom, migrénová bolest, bulimie, obezita, předmenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, nadměrné užívání tabáku, posttraumatický syndrom, sociální fóbie, syndrom chronické únavy, předčasná ejakulace, těžkosti s erektivitou, mentální anorexie, poruchy spánku, autismus, trichománie.
Nikotin zvyšuje koncentraci a pracovní výkonnost. Proto sloučeniny projevující nikotinové receptorové modulační vlastnosti budou pravděpodobně těmi sloučeninami, které se použijí pro léčbu poruchy učení, poruchy poznávaní, poruchy pozornosti, poruchy pozomosti-hyperaktivity a dyslexie.
Užívaní tabáku a zvláště kouření cigaret se považuje jako závažný zdravotní problém. Avšak symptomy při poklesu nikotinu spojené s ukončením kouření způsobují těžkosti při odstraňování zlozvyku. Symptomy při poklesu nikotinu zahrnují hněv, anxiositu, těžkosti s koncentrací, nepokoj, sníženou srdeční frekvenci, zvýšenou chuť do jídla a nabírání na váze. Nikotin sám se projevuje lehkými abstinenčními příznaky.
Abstinenční příznaky z návykových substancí, jako kupříkladu opiáty, benzodiazepiny, ethanol, tabák nebo nikotin, jsou obecně traumatickou zkušeností charakterizovanou úzkostí a frustrací. Nikotin je účinný v ovládaní hněvu, popudlivosti, frustrace a pocitů napětí bez způsobení obecné reakce, jak je deprese, ospalost nebo upokojení a sloučeniny mající stejné charakteristiky jako nikotin, mají stejné účinky.
Mírné zmírňování bolesti je normálně realizováno pomocí NSAID (nesteroidní protizánětové léčiva), přestože opiáty jsou výhodněji používané na mírnění těžké bolesti. Opiáty mají určité dobře známé vedlejší účinky, které zahrnují chemickou závislost a potenciálně nadměrné užívaní, rovněž jako i depresivní účinek na respirační a gastrointestinální systém. Zde tedy pak existuje silná potřeba analgetik, které se neprojevují vedlejšími účinky a které mohou mírnit mírné a těžké bolesti akutního, chronického nebo recidivujícího charakteru, tak jako i migrénovou bolest a po operační bolest, fantómovou bolest končetiny.
Epibatidin, sloučenina izolovaná z kůže jedovaté žáby, je velmi nadějné analgetikum s přibližně 500 násobnou účinností než morfin. Analgetický účinek není ovlivňován naloxonem, což indikuje zanedbatelnou příbuznost sopiátovými receptory. Epibatidin je nikotinový cholinergní receptorový agonista a pak je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, které mají receptorový modulační charakter, budou též projevovat silnou analgetickou odezvu. Sloučeniny předkládaného vynálezu mají prokázáno použití na modulaci kontrakcí hladkých svalů a mohou pak být použity pro léčbu nebo prevenci stavu nebo poruch nebo onemocnění inherentních s kontrakcemi hladkého svalu, jako kupříkladu konvulzivní poruchy, angína pectoris, předčasný porod, konvulze, průjem, astma, epilepsie, opožděná diskineze, hyperkineze.
Dále je dobře známo, že nikotin má účinek na chuť k jídlu a předpokládá se, že modulátory v nikotinovém ACh receptoru mohou být použity jako látky potlačující chuť do jídla pro léčbu obezity a poruch stravování.
Cholinergní receptory hrají důležitou úlohu v činnosti svalů, orgánů a obecně centrálním nebo periferním systému. Tam jsou též celkové interakce mezi cholinergními receptory a činností receptorů druhých neurotransmiterů takových jako dopamin, serotonin a noradrenalin.
Je pravděpodobné, že nikotinový receptorový modulátor může být účinný v prevenci nebo v léčbě stavů nebo poruch nebo onemocnění jako je: zánět, zánětlivé stavy kůže, Chronova porucha, zánětlivé poruchy střeva, citlivé tlusté střevo, ulcerázní kolitida, průjem, neurodegenerace, perferická neuropatie, amyotrofická laterální skleróza, nocicepce, endokrinní poruchy, tyrotoxikóza, feochromocytóma, hypertenzie, arytmie, mánie, manická deprese, Huntingtonova nemoc a pásmová nemoc.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou nikotinové receptorové modulátory a mají potenciál na prokázání nikotinové farmakologie, přednostně bez vedlejších účinků spojených s nikotinem samotným. Dodatečně, od sloučenin se očekává, že budou mít potenciál jako zvyšovaěe neurotransmitorové sekrece a budou tlumit symptomy spojené s nízkou aktivitou neurotransmiterů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové heteroarylové diazacykloalkanové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu skupiny onemocnění a poruch, které jsou charakterizované snížením cholinergní funkce nebo reagováním na aktivitu nikotinových ACh receptorových antagonistů.
Dalším předmětem vynálezu jsou nové farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny.
Ještě dalším předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, které mají některé, pokud ne všechny následující vhodné charakteristiky:
Selektivní vazba na receptorové subtypy neuronových nAChR, jako kupříkladu non-a.7 subtypy.
Nízká afinita ke svalovému subtypu.
Orální účinnost v in vivo (krysí model) vzbuzení/pozomosti.
Nízká toxicita in vivo.
- Bez škodlivých vlivů na srdeční frekvenci nebo krevní tlak in vivo.
Sloučeniny jsou nemutagenní.
Jiné předměty vynálezu budou dále zřejmé odborníkům v oboru.
Vynález pak, mimo jiné, obsahuje následující samotné nebo v kombinaci:
Sloučenina představována obecným vzorcem
jakýkoliv z její enantiomerů nebo jakákoliv její směs, její izotopy nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; kde
R představuje vodík, Cj-8alkyl nebo benzyl; a
R1 představuje aminofenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl;
3-pyridylovou nebo pyrazinylovou skupinu, kde heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající zC| 8alkylu, ethynylu, Ci-galkoxyskupiny, hydroxy-Ci_8-alkoxyskupiny, thio-Ci_8-alkoxyskupiny, C^cykloalkoxyskupiny, Ci_8alkenoxyskupiny, halogenu, CF3, -CONH2, trifluormethansulfonyloxyskupiny; fenylu, kde fenyl je případně substituovaný nitro skupinou; C|_8-alkoxy-C]g-alkoxy skupiny; thiofenylu nebo thiobenzylu; pyrrolylu, pyrrolidinylu nebo pyridylu; nebo indolylu;
nebo R1 představuje chinolinylovou nebo izochinolinylovou skupinu.
Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství shora uvedené sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Použití shora uvedené sloučeniny na výrobu léčiva pro léčbu onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů.
Výše uvedená sloučenina používaná jako léčivo pro léčbu onemocnění živočichů včetně člověka, přičemž onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů.
Detailní popis vynálezu
Nejvýhodnějším předmětem vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (II), uvedená sloučenina je:
4-methyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyI-homopiperazin;
4-methyi-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-[5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
4-methyl-l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-cyklomethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyI-l-(5-propyl-l-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopÍperazin;
4-methyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
4-methyl-l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin;
l-(5-<yklopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
4-ethyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridy l)-homop iperazi n;
i o 1 -[6-(N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
-(6-fenyl-3-pyridy I)-4-homopiperazin; l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]^l-homopiperazin; l-(5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-[5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; l-[5-(2-hydroxy-«thoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 -[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazÍn; l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-[5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-karboxylamido-3-pyrÍdyl)-homopiperazin;
1 -(5-thiofenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-[(5-methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-{5-(l-pynOlyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-(5-(1 -indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -{5,6-dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin; l-(5-cyklopeníyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
l-[5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(3-chlor-5-pyridyl)homopiperazin;
l-(3-brom-5-pyridyl)homopiperazin;
l-(4-izochinolinyl)-homopiperazin;
l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-{5-ethynyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin;
-(3-aminofenyl)-homopiperazin;
i o 1 -{3-methoxyfenyl)-homopiperazin;
-(3-hydroxyfenyl)-homopiperazin; l-(6-chlor-2-pyrazinyl)-homopiperazin;
-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin; l-(5-trifluormethyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(6-brom-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-chIor-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-benzyloxy-3-pyridyl)-homopiperazm; 4-methyl-l-(5-benzyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-fenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-{5-fenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-thiofenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-{5-<3-pyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-(3-pyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-(2-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-(2-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-(4-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-methyl-l-{5-(4-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-(4-pyridyl)-3-pyridyI)-homopiperazin;
4-methyl-l-{5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-methy 1-1 -(5-(4-pyridy 1)—3 —py ri dy l)-homopiperazin; l-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin; 4-methyl-l-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin; l-(5-(3-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-l-(5-{3-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin; l-{5-(2-thiazolyl)-3-pyridyl)homopiperazin; 4-methyl-l-(5-(2-thiazolyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-l-(5-(methyl-ethylendíoxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-l-(5-(ethyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
l-(5-(butyl-ethylendÍoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-(butyl-ethy lendioxy)-3-pyridy l)homopiperazin;
l-(5-propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazÍn;
4-methyl-l-(5-(propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
1-(5-( 1,4,7-trioxanonyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-1-(5-( 1,4,7-trioxanonyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
1-(5-(1,7-dioxa-4-tia-oktanyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-1-(5-( 1,7-dioxa-4-thia_oktanyl)-3-pyridyl)hornopiperazin;
l-(5-(2-methyIthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazÍn;
4-methyl-l-(5-(2-methylthio-ethoxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-l-(5-(2-methylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
l-(5-(2-ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-l-(5-(2-ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
l-(5_(izopropoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli
Chemická sloučenina podle vynálezu může být v jakékoliv formě vhodné pro zamýšlené podávaní. Vhodné formy zahrnují farmaceuticky (kupříkladu fyziologicky) přijatelné soli a prekurzorové formy chemické sloučeniny podle vynálezu.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí zahrnují, bez omezení, netoxické anorganické a organické adiční soli, jako acetáty odvozené od kyseliny octové, akonitáty odvozené od kyseliny akonitové, askorbáty odvozené od kyseliny askorbové, benzensulfonáty odvozené od kyseliny benzensulfonové, benzoáty odvozené od kyseliny benzoové, cinnamáty odvozené od kyseliny skořicové, citráty odvozené od kyseliny citrónové, embonáty odvozené od kyseliny embónové, enantháty odvozené od kyseliny enanthové (kyseliny heptanové), formiáty odvozené od kyseliny mravenčí (kyseliny metanové), glutamaty odvozené od kyseliny glutamové, glykoláty odvozené od kyseliny glykolové, hydrochloridy odvozené od kyseliny chlorovodíkové, hydrobromidy odvozené od kyseliny bromovodíkové, laktáty odvozené od kyseliny mléčné, maleáty odvozené od kyseliny maleinové, malonáty odvozené od kyseliny malonové, mandeláty odvozené od kyseliny mandlové, metansulfonáty odvozené od kyseliny metansulfonové, naftalen-2-sulfonáty odvozené od kyseliny naftalen-2-sulfonové, dusičnany od kyseliny dusičné, chloristany odvozené od kyseliny chloristé, fosforečnany odvozené od kyseliny fosforečné, ftaláty odvozené od kyseliny ftalové, salicyláty odvozené od kyseliny salicylové, sorbáty odvozené od kyseliny sorbátové, stearáfy odvozené od kyseliny stearové, sukcináty odvozené od kyseliny jantarové, sírany odvozené od kyseliny sírové, tartaráty odvozené od kyseliny vinné, toluen-p-sulfonáty odvozené od kyseliny p-toluen sulfonové a podobně. Tyto soli se mohou připravit postupy dobře známými ze stavu techniky.
Jiné kyseliny, takové jako kyselina oxalová, které nejsou považovány za farmaceuticky přijatelné, mohou být použity pro přípravu solí potřebných jako meziprodukty v syntéze chemické sloučeniny podle vynálezu a její farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Kovové soli chemické sloučeniny podle vynálezu zahrnují soli alkalických kovů, jako např. sodné soli chemické sloučeniny podle vynálezu obsahující karboxy skupinu.
Chemická sloučenina podle vynálezu může být poskytnuta v rozpuštěné nebo nerozpuštěné formě společně s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako voda, ethanol a podobně. Obecně jsou rozpuštěné formy považovány za ekvivalentní s rozpuštěnými formami pro účely tohoto vynálezu.
Sterické izomery
Chemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou existovat v (+) a (-) formách stejně tak, jako v racemických formách. Racemáty těchto izomerů a jednotlivé izomery jsou v rámci předmětu předkládaného vynálezu.
Racemické formy mohou být rozděleny na optické enantiomery dobře známými metodami a technikami. Jeden způsob oddělovaní diastereomemích solí vede přes použití opticky aktivní kyseliny a uvolňování opticky aktivní amino sloučeniny probíhá zpracováním shází. Další metoda pro dělení racemátů na optické enanthiomery je založena na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy dělené na jejich optické enantiomeiy kupříkladu frakční krystalizaci d- nebo l-(tartaráty, mandeláty nebo kafrosulfonáty) solí.
Chemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být též dělené tvorbou diastereomemích amidů, které vznikají reakcí chemických sloučenin předkládaného vynálezu s opticky aktivní karboxylovou kyselinou, která je odvozena z (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kyseliny kamfanové nebo tvorbou diastereomemích karbamátů, které vznikají reakcí chemické sloučeniny předkládaného vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem nebo podobně.
Doplňkové metody pro dělení optických izomerů jsou známy ve stavu techniky. Takovéto metody jsou popsány v práci: Jaques J., Collet A, & Wilen S v „Enanthiomers, Racemates and Resoluthion“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Krom toho, určité chemické sloučeniny vynálezu obsahují dvojné vazby a mohou tedy existovat ve dvou formách, formy cis- a trans- (Z- a E- forma) v závislosti na uspořádání substituentů okolo dvojné vazby -C=C- Chemická sloučenina předkládaného vynálezu může tedy být ve formě cis- nebo trans- (Z- a E- forma) nebo může být směsí těchto dvou forem.
Definice substituentů
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jód.
Alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec jednoho až osmi uhlíkových atomů, který zahrnuje, ale není omezen jenom na, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t—butyl, pentyl a hexyl;
Cykloalkyl znamená cyklický alkyl třech až sedmi uhlíkových atomů, který zahrnuje, ale není omezen jenom na, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl;
Alkenyl znamená skupinu s dvěma až šesti uhlíkovými atomy, který zahrnuje alespoň jednu dvojnou vazbu, ale není omezen jenom na, kupříkladu ethenyl, 1,2- nebo 2,3-propenyl, 1,22.3- , nebo 3,4-butenyl.
Alkynyl znamená skupinu s dvěma až šesti uhlíkovými atomy, který zahrnuje alespoň jednu trojnou vazbu, ale není omezen jenom na, kupříkladu ethynyl, 1,2- nebo 2,3-propynyl, 1,2- nebo
2.3- nebo 3,4-butynyl.
Cykloalkylalkyl znamená cykloalkyl jak je uvedený výše a alkyl jak je uvedený výše, kupříkladu zahrnuje cyklopropylmethyl.
Alkoxy je O—alkyl, kde alkyl je definován výše.
Cykloalkoxyje O-cykloalkyl, kde cykloalkyl je definován výše.
Alkenoxy je O-alkenyl, kde alkenyl je definován výše.
Alkynoxy je O-alkynyl, kde alkynyl je definován výše.
Thioalkoxy je S-alkyl, kde alkyl je definován výše.
Amino je NH2 nebo NH-alkyl nebo N-(alkyl)2, kde alkyl je definován výše.
Monocyklická 5- až 6-členná heterocyklická skupina zahrnuje, kupříkladu, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol-4-yl, izoxazol-5-yl, thiazol—2—yl, thiazol-4-yl, th iazol—5—y 1, izothiazol-3-yl, izothiazol-4-yl, izothiazol-5-y 1,1,2,4-oxadiazol-3yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4—thiadiazol—3—yl, 1,2,4—thiadiazol—5—yl, l,2,5-oxadiazol-3-yl,
1,2,5-oxadiazol-4-yl, 1,2,5—thiadiazol—3—yl, 1,2,5—thiadiazol—4—yl, 1-imidazolyl, 2-imidazoyl, 4-imidazoyl, 1—pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3—pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2—thienyl, 3—thienyl,
2—pyridyl, 3-pyridyl, 4—pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl a 3-pyrazinyl a 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl a 4-pyrazolyl.
Bicyklická heterocyklická skupina složená z 5 až 6 členné monocyklické heterocyklické skupiny a kondenzovaný benzenový kruh znamená 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinu jak je uvedená výše, která je kondenzována na benzenový kruh zahrnující kupříkladu 2-,3-,4-,5-,6-,7benzofuranyl, 1-,2-,4-,5-benzimidazolyl, 2-,3-,4-,5-6-,7—indolyl, 2-,3-,4-,5-,6-7-,8-chinolinyl a 1—,3—,4—,5—,6—,7—,8—izochinolinyl.
Aryl je aromatický uhlovodík, jako fenyl a naftyl.
Aralkyl znamená alkyl jak je uvedený výše a aryl jak je uvedený výše, zahrnuje kupříkladu benzyl, fenethyl.
Izotopy znamenají, že jeden nebo víc atomů v sloučenině je substituován izotopem prvků vyskytujících se v přírodě, a zahrnují i když nejsou omezeny na, deutérium, trícium, l3C, ’4C,1311, 125I, l23l, 18f.
Dále, sloučeniny tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných tak jako i v solvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako voda, ethanol a podobně. Pro cíle tohoto vynálezu jsou obecně solvatované formy považovány za ekvivalentní k nesolvatovaným formám.
Odborníci v oboru ocení, že sloučeniny předkládaného vynálezu obsahují několik chirálních center a že sloučeniny existují ve formě izomerů (jako kupříkladu enantiomery). Vynález zahrnuje všechny takové izomery a jakékoliv jejich směsi zahrnující racemické směsi.
Racemické formy mohou být dělené na optické enantiomery známými metodami, kupříkladu, separací jejich diastereomémích solí opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní amino sloučeniny zpracováním sbází. Další metoda pro oddělování racemátů na optické enantiomery je založena na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou tedy být dělené na jejich optické enantiomery, kupříkladu frakční krystalizaci d- nebo l-(tartaráty, mandeláty nebo kafrosulfonáty) solí. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou též být děleny vytvořením diastereomemích amidů reakcí sloučenin předkládaného vynálezu s opticky aktivní karboxylovou kyselinou, která je odvozená od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kamfánové kyseliny nebo vytvořením diastereomemích karbamátů reakcí sloučenin předkládaného vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem a podobně.
Mohou se použít i doplňkové metody pro oddělení optických izomerů, známé odborníkům v oboru. Takové metody jsou diskutované J. Jaquesom, A. Colletom, a S. Wilenom v “Enathiomers, Racemates, and Resoluthions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktivní sloučeniny mohou být též připraveny z opticky aktivních výchozích materiálů.
Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv konvenční metodou použitelnou pro přípravu analogických sloučenin a jsou popsány v níže uvedených příkladech.
Výchozí materiály na postupy popsané v této patentové přihlášce jsou známé nebo mohou být připraveny známými postupy z komerčně dostupných materiálů.
Sloučenina podle vynálezu může být konvertována na další sloučeninu podle vynálezu použitím konvenčních metod.
Popsané produkty reakcí jsou izolovány konvenčními postupy jako extrakce, krystalizace, destilace, chromatografie a podobně.
Biologie
Nikotinové ACh receptory v mozku jsou pentamerické struktury složené ze subjednotek rozdílných od těch, které jsou nalezené v kosterních svalech. Byla popsána existence sedmi α-subjednotek (a2-a7, a9) a třech β-subjednotek v mozku savců.
Dominantní subtyp s vysokou afinitou k nikotinu obsahuje a4 a β2 subjednotky.
Afinita sloučenin vynálezu k nikotinovým ACh receptorům se zkoumala v třech testech na in vitro inhibici navázání 3H-epibatidinu, navázání 3H-a-bungarotoxinu a navázání 3H-cytisinu jak je popsáno níže:
ln vitro inhibice navázání 3H-cytisinu
Dominantní subtyp s vysokou afinitou k nikotinu obsahuje a4 a β2 subjednotky. nAChRs tohoto typu mohou být selektivně značeny nikotinovým agonistou 3H-cytisinem.
Příprava tkáně: Příprava se provádí při 0 až 4 °C s výjimkou, není—li uvedeno jinak. Mozková kůra získaná ze samců krys Wistar (150-250 g) se homogenizovala 20 sekund v 15 ml přípravku Tris, HCl(50mM, pH 7,4) obsahujícího 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2 a 2,5 mM CaCl2 použitím homogenizátoru „Ultra-Turrax“. Homogenát se centrifugoval při 27 000 x g po dobu 10 minut. Supematant se odstranil a peleta se resuspendovala v čerstvém pufru a centrifugovala podruhé. Konečná peleta se resuspendovala v čerstvém pufru (35 ml na gram původní tkáně) a použila se na zkoušky vazebnosti.
Test: Podíly 500 μΐ homogenátu se přidají ke 25 μΐ testového roztoku a 25 μΐ 3H-cytÍsinu (1 nM, konečná koncentrace), míchají se a inkubují po dobu 90 minut při 2 °C. Nespecifická vazebnost je určena použitím (-)-nikotinu (100 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se ke vzorkům přidá 5 ml pufru ochlazeného ledem a přímo se nalijí na filtry se skleněným vláknem Whatman GF/C za odsávání a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově studeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí pomocí konvenčního kapalného scintilačního čítače. Specifická vazebnost je celková vazebnost mínus nespecifická vazebnost.
In vitro inhibice navázání 3H-a-bungarotoxinu krysím mozkem α-Bungarotoxin je peptid izolovaný z jedu hada Elepidae Bungarus multicinctus (Mebs a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711 (1971)) a má vysokou afinitu k neuronovým a neuromuskulámím nikotinovým receptorům, kde působí jako účinný antagonista. 3H-a-bungarotoxin se váže na jedno místo v krysím mozku se specifickým distribučním modelem v krysím mozku (Clarke a kol., J. Neurosci. 2,1 307-1 315 (1985)).
3H-a-bungarotoxin označený nAChR, který je tvořen a7 subjednotkou izoformou nalezenou v mozku a ομ izoformou v neuromuskulámím spojení (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168(1990). Funkčně, a7 homo-oligomer exprimovaný do oocytů má vetší propustnost pro vápník než neuromuskulámí receptory a v určitých případech vetší propustnost než NMDA kanály (Seguela a kol., J. Neurosci. 13, 596-604(1993).
Příprava tkáně: Příprava se provádí při 0 až-4 °C s výjimkou, není-li uvedeno jinak. Mozková kůra získaná ze samců kry s Wistar (150 až 250 g) se homogenizovala 10 sekund v 15 ml 20 mM „Hepes“ pufru, který obsahuje 118mMNaCl, 4,8mMKCl, l,2mMMgSO4 a 2,5 mM CaCl2 (pH 7,5) použitím homogenizátoru „UltraTurrax“. Tkanivová suspenze se centrifuguje při 27 000 x g po dobu 10 minut. Supematant (kapalina nad usazeninou) se odstraní a peleta se dvakrát promyje centrifugací při 27 000 x g po dobu 10 minut v 20 ml čerstvého pufru a konečná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru obsahujícím 0,01% BSA (35 ml na gram původní tkáně) a použije se na zkoušky vazebnosti.
Test: Podíly 500 μΐ homogenátu se přidají ke 25 μΐ testového roztoku a 25 μΐ 3Η-αbungarotoxinu (2 nM, konečná koncentrace), míchají se a inkubují po dobu 2 hodin při 37 °C. Nespecifická vazebnost se určí použitím (-)-nikotinu (1 mM, konečná koncentrace). Po inkubaci se k vzorkům přidá 5 ml ledově studeného „Hepes“ pufru obsahujícího 0,05% PEI a vzorky se nalijí přímo na filtry se skleněným vláknem Whatman GF/C (namáčené v 0,1% PEI na alespoň šest hodin) za odsávaní a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově studeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí pomocí konvenčního kapalného scintilačního čítače. Specifická vazebnost je celková vazebnost mínus nespecifická vazebnost.
In vitro inhibice navázání 3H-epibatidinu
Epibatidin je alkaloid, který byl poprvé izolován z kůže žáby Ecuadoran Epipedobates tricolor a zjistilo se, že má velmi vysokou afinitu k neuronovým nikotinovým receptorům, kde působí jako účinný antagonista. 3H-epibatidin se váže na dvě místa v krysím mozku, obě tyto místa mají farmakologické profily odpovídající neuronovým nikotinovým receptorům a podobnou mozkovou lokální distribuci (Hougling a kol., Mol. Pharmacol. 48,280-287 (1995)).
Vysoce afinitní vazebné místo pro 3H-epibatidin je nejjistěji vázáno na subtyp α4β2 nikotinových receptorů. Totožnost místa s nízkou afinitou je ještě neznámá; tedy zdaje toto místo představované druhým nikotinovým receptorem nebo druhým místem na stejném receptoru. Neschopnost α-bungarotoxinu soupeřit o 3H-epibatidinová vazebná místa ukazuje na to, že žádná měřená místa nepředstavují nikotinový receptor složený z a7 subjednotek.
Příprava tkáně: Příprava se provádí při 0 až 4 °C s výjimkou, není-li uvedeno jinak. Přední mozek získaný ze samců krys Wistar (150 až 250 g) se homogenizuje 10 až 20 sekund v 20 ml přípravku Tris, HC1 (50 mM, pH 7,4) použitím homogenizátoru „Ultra-Turrax“. Tkanivová suspenze se centrifuguje při 27 000 xg po dobu 10 minut. Supematant se odstraní a peleta se třikrát promyje centrifugací při 27 000 x g po dobu 10 minut v 20 ml čerstvého pufru a konečná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru (400 ml na gram původní tkáně) a použije se na zkoušky vazebnosti.
CL 299499 B6
Test: Podíly 2,0 ml homogenátu se přidají ke 0,100 ml testového roztoku a 0,100 ml 3H-epibatidinu (0,3 nM, konečná koncentrace), míchají se a inkubují se po dobu 60 minut při pokojové teplotě. Nespecifická vazebnost se určí použitím (-)nikotinu (30 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky nalijí přímo na filtry se skleněným vláknem Whatman GF/C (namáčené v 0,1% PEI na alespoň 20 minut) při odsávání a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově studeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí pomocí konvenčního kapalného scintilačního čítače. Specifická vazebnost je celková vazebnost mínus nespecifická vazebnost.
Sloučenina 3H-cytisin IC50(pM) 3 H-epibatidin IC5o(pM) H-bungaro- toxin Ι05ο(μΜ)
sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-pyridyl)-piperazinfumarové (1A) 0,06 0,38 6,80
4-methyl-l-{5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin- (3A) 0,068 0,38 32,50
sůl kyseliny l-(5-chlor-3-pyridyl)-4-methylpiperazinfumarové (5A) 0,08 0,65 73,40
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)piperazinfumarové (6A) 0,08 1,10 >30
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methylpiperazinfumarové (7A) 0,006 0,09 >30
sůl kyseliny (l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl_ 1,5-diazacyklooktanfumarové (11A) 0,04 1,2 >30
sůl kyseliny l-(3-pyridyl)-piperazÍnfumarové (1B) 0,13 0,63 >30
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazinfumarové (3B) 0,80 4,50 >30
sůl kyseliny (l-5-chlor-3-pyridyl)-piperazinfumarové (4B) 0,31 3,00 >30
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-l,5-diazacyklooktanfumarové (6B) 0,001 0,0032 2,5
sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l,5-diazacyklooktanfumarové (7B) 0,03 0,15 0,46
sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazínyl)-l,4-diazacyklooktanfumarové (8B) 0,55 0,92 5,50
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)piperazinfumarové (ID) 0,50 1,00 >30
sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)piperazinfumarové (2D) 0,18 1,40 >30
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-ethylpiperazinfumarové (9D) 0,07 0,21 >30
4-methyl-l-(3-pyridyl)homopiperazin (1E) 0,15 0,4 4,6
sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-chinolinylhomopiprazinfumarové (2E) 0,34 4,90 1,80
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4_methylhomopiperazinfumarové (3E) 0,094 0,75 26,00
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyM-methylhomopiperazinfumarové (4E) 0,05 0,30 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyI)homopiperazinfumarové (5E) 0,20 1,50 16,0
sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl}-4-methylhomopiperazinfumarové (6E) 0,045 0,24 >30
l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methylhomopiperazin (7E) 0,07 0,55 >30
sůl kyseliny 4-methyl-1 -[5-(2-methylpropyloxy)3-pyridyl]homopiperazinfumarové (7E) 0,07 0,45 >30
sůl kyseliny l-(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)4-methylhomopiperazinfumarové (9E) 0,078 4,80 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-propyloxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (1OE) 0,06 0,29 >30
sůl kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-methylhomopiperazinfumarové (11E) 0,80 0,25 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-(3-methylbutoxy)-3pyridyl]homopiperazinfumarové (12E) 0,055 0,27 >30
sůl kyseliny l-(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)4-methylhomopiperazinfumarové (14E) 0,20 0,48 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (15E) 0,03 0,21 >30
sůl kyseliny l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-methylhomopiperazinfumarové (16E) 0,28 0,70 >30
sůl kyseliny trans-4-methyl-l-(5-propyl-l-enoxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (17E) 0,02 0,09 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (18E) 0,60 0,80 15,0
sůl kyseliny 4—methyl—l—[5—{3—pyridyl)—3— pyridyl]homopiperazinfumarové (19E) 0,17 1,80 >30
sůl kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4methy lhomopiperazinfumarové (2 5 E) 0,08 0,61 >30
sůl kyseliny l-(3-pyridyl)homopiperazinfumarové (1F) 0,002 0,005 0,19
sůl kyseliny l-(3-chinolinyl)homopiperazinfumarové (2F) 0,006 0,084 5,90
sůl kyseliny l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (5F) 0,0007 0,005 0,90
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)homopiperazínfumarové (1H) 0,002 0,02 3,00
sůl kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (2H) 0,003 0,02 37,00
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (3H) 0,002 0,01 20,00
sůl kyseliny l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (5H) 0,002 0,02 19,00
sůl kyseliny l-[5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl]homopiperazinfumarové (6H) 0,002 0,01 >30
sůl kyseliny l-(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (9H) 0,001 0,006 >30
Sůl kyseliny l-(5-propyloxy-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (1 OH) 0,0009 0,0054 >30
sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)homopiperazinfumarové (1K) 0,01 0,06 1,40
sůl kyseliny l-(6-chlor-2-pyrazinyl)homopiperazinfumarové (3K) 0,02 0,16 5,60
sůl kyseliny l-(6-methyl-3-pyridazinyl)homopiperazinfumarové (5K) 0,16 0,74 4,80
sůl kyseliny l-(5-trifluormethyl-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (6K) 0,009 0,04 6,40
sůl kyseliny l-(6-brom-3-pyridyl)homopiperazinfumarové (8K) 0,001 0,01 0,62
l-(3-pyridazinyl)-homopiperazin (1L) 0,03 0,25 1,60
sůl kyseliny l-(2-chinoxalinyl)homopiperazinfumarové (2L) 0,26 2,00 27,00
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-3-methylimidazolidinfumarové (1M) 0,59 8,80 >30
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-3-methyl1,3-diazacyklohexanfumarové (2M) 0,09 2,70 >30
Farmaceutické kompozice
Jakmile je to možné, může být sloučenina podle vynálezu při využití v terapii, podávána jako surová chemická sloučenina, což je pro obsaženou účinnou složku jako farmaceutickou formulaci výhodnější.
Vynález tedy dále poskytuje farmaceutické formulace obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceutický přijatelnou sůl nebo derivát společně sjedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a, případně, jiné terapeutické a/nebo profylaktické složky. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ v smyslu kompatibility s jinými složkami formulace a nemůžou být škodlivé pro jejich příjemce.
Farmaceutické formulace jsou vhodné pro orální, rektální, nazální, lokální podaní (zahrnující bukální a sublinguální), vaginální nebo parenterální (zahrnující nitrosvalové, podkožní a nitrožilové) podaní nebo ve formě vhodné pro podaní pomocí inhalace nebo insuflace.
Sloučeniny podle vynálezu, společně s konvenčním adjuvans, nosičem nebo ředidlem mohou být uvedeny ve formě farmaceutických kompozic a jednotkových dávek, které se mohou použít ve formě pevné látky jako tablety nebo plněné kapsle nebo v kapalné formě takové jako roztoky, suspenze, emulze, tinktury nebo plněné kapsle, všechny určeny na orální použití, ve formě čípků určených na rektální podání; nebo ve formě sterilních injekčních roztoků určených na parenterální (podkožní) použití. Takovéto farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat konvenční složky v konvenčních poměrech s nebo bez doplňkových účinných sloučenin nebo účinných látek a takovéto jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoliv vhodné účinné množství účinné složky úměrné se zamýšlenou denní dávkou na použití. Formulace obsahující deset (10) miligramů účinné složky nebo, obecněji 0,1 až sto (100) miligramů na tabletu, jsou tedy vhodné charakteristické jednotkové dávkové formy.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány v široké paletě orálních a parenterálních dávkových forem. Je tedy zřejmé pro oborníky v oboru, že následující dávkové formy mohou obsahovat, jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu nebo i farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin předkládaného vynálezu mohou být buď tuhé látky/nebo kapalné látky. Tuhá forma preparátů zahrnuje prášky, tablety, pilulky, tobolky, kapsle, čípky a disperzní granule. Pevný nosič může být jedna nebo víc substancí, které mohou též působit jako ředidla, chuťové agens, solubilizátory, rozptylovací agens, pojivá, konzervační prostředky, agens na rozpad tablety nebo balící materiál.
V prášcích, je nosičem pevná látka, jemně rozmleta, která je v směsi s jemně rozmletou účinnou složkou.
V tabletkách, účinná složka je smíchána s nosičem majícím nezbytnou vazebnou kapacitu ve vhodných poměrech a je stlačena do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tabletky přednostně obsahují od pět nebo deset do asi sedmdesáti procent účinné sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, traganth, klovatina, methylcelulóza, natrium karboxymethylcelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Termín „přípravek“ je zamýšlen tak, aby obsahoval formulaci účinné sloučeniny s obalujícím materiálem jako nosičem pro vytvoření tobolky, ve které je účinná složka s nebo bez nosičů uzavřena pomocí nosiče, který je tedy v spojení s účinnou sloučeninou. Podobně jsou vytvořeny kapsle a pastilky. Tabletky, prášky, tobolky, pilulky, kapsle a pastilky mohou být použity jako pevné formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se jako první roztavil lehce tavitelný vosk s přísadou jako glyceridy nebo kakaové máslo a účinná složka se za pomoci míchání homogenně dispergovala. Roztavená homogenní směs je pak nalila do velikostně vhodných lisovacích forem a nechala vychladnout, čímž ztuhne.
Formulace vhodné pro vaginální podání mohou být navrhnuty jako pesary, tampóny, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující jako přídavek k účinné složce nosiče, které jsou jako vhodné známy v oboru.
Kapalná forma přípravků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze, kupříkladu vodu nebo roztoky voda - propylen glykol. Kupříkladu, parenterální injekční kapalné přípravky mohou být formulovány jako roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykol.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy formulovány k parenterálnímu podání (to znamená kupříkladu injekčně, kupříkladu jednorázová injekce nebo nepřetržitá infuze) a mohou být představovány v jednotkové dávce ve formě ampulek, předem naplněné injekční stříkačky, nízko objemové infuze nebo v multi-dávkovacích zásobnících s přidanou konzervační látkou. Kompozice se mohou udržovat ve formách jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných pomocných látkách a mohou obsahovat podpůrné agens jako suspenzační, stabilizační a/nebo disperzní agens. Alternativně může být účinná složka v práškové formě získané aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, před použitím se spojí s vhodnou pomocnou látkou, jako kupříkladu sterilní vodou neobsahující pyrogen.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním požadovaných vhodných barviv, ochucovacích prostředků, stabilizačních a zahušťovacích agens.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití mohou být vyrobeny dispergováním jemně rozmleté účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, jako přírodní nebo syntetické pryže, pryskyřice, methylcelulóza, natrium karboxymethylcelulóza nebo jiné dobře známé suspendační agens.
Také jsou zahrnuty pevné formy přípravků, u kterých je zamýšlena konverze, krátce před použitím, na kapalnou formu přípravku k orálnímu podání. Takovéto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat, jako přídavek k účinné složce, barviva, ochucovací prostředky, stabilizátory a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovadla, solubilizační agens a podobně.
Pro lokální podání na pokožku, mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako masti, krémy nebo pleťové vody nebo jako transdermální náplast. Masti a krémy mohou být kupříkladu formulovány s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodného zahušťovacího a/nebo gelovacího agens. Pleťové vody mohou být formulovány s vodnou nebo olejovou bází a obecně budou též obsahovat jednu nebo víc emulgačních, stabilizačních, disperzních, suspenzačních, zahušťovacích nebo barvicích agens.
Přípravky vhodné pro lokální podání ústy zahrnují pastilky obsahující účinný prostředek v příchuťovém základu, běžně v sacharóze a arabské pryži nebo traganthu: pastilky obsahují účinnou složku v inertní bázi jako želatina a glycerin nebo sacharóza a kloktadla obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do nazální dutiny konvenčními prostředky, kupříkladu kapátkem, pipetou nebo sprejem. Formulace mohou být poskytovány v jednodávkové nebo vícedávkové formě. V případě kapátka nebo pipety může být dosaženo podávání vhodného, stanoveného objemu roztoku nebo suspenze pacientovi. V případě spreje, může být podání dosaženo kupříkladu prostředky dávkovacího rozprašovacího sprejového čerpadla.
Podání do dýchacího ústrojí může být dosaženo prostřednictvím aerosolové formulace, ve které je účinná složka poskytována v natlakovaném balení s vhodnou hnací látkou jako chlorfluorouhlík (CFC) kupříkladu dichlordifluormetan, trichlorfluormetan nebo dichlortetrafluoretan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může též vhodně obsahovat povrchově aktivní látku takovou jako lecitin. Dávka léčiva může být regulována pomocí dávkovacího ventilu.
Jinak účinné složky mohou být poskytnuty ve formě suchého prášku, například, prášková směs sloučeniny ve vhodné práškové báze takové jako je laktóza, deriváty škrobu jako hydroxypropylmethyl celulosa a polyvinylpyrrolidon (PVP). Vhodně bude práškový nosič ve formě gelu v nosní dutině. Prášková kompozice může být podána ve formě jednotkové dávky kupříkladu v kapslích nebo patronách ze želatiny nebo blistrových obalů, z nichž může být prášek podán prostřednictvím inhalátoru.
Formulace určené na podání do respiračního traktu zahrnují intranazální formulace, sloučenina bude běžně ve formě malých částic, kupříkladu řádově 5 mikrometrů nebo méně. Takovouto velikost částic lze získat prostřednictvím známých technik, jako je kupříkladu mikromletí.
Když se vyžaduje, mohou se využít formulace přizpůsobené na trvalé uvolňovaní účinné složky.
Farmaceutické přípravky jsou přednostně v jednotkových dávkových formách. V takové formě je přípravek dělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být ve formě baleného preparátu, balení pak obsahuje jednotlivá množství přípravku, jako zabalené tablety, kapsle a prášky v nádobkách nebo ampulích. Taktéž jednotková dávková forma může být samotná tobolka, tableta, kapsle nebo pastilka, nebo jejich jakýkoliv počet v balené formě.
Tablety nebo tobolky pro orální podání a kapaliny na intravenózní podání jsou upřednostňovanými kompozicemi.
Biologická aktivita
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou cenné nikotinové ACh receptorové modulátory a jsou proto použité na léčení skupiny onemocnění, které zahrnují cholinergní dysfunkci stejně jako skupinu poruch citlivých na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů. Sloučeniny mohou být použity na léčení, prevenci, profylaxi nebo zmírňování onemocnění, poruchy nebo stavu centrálního nebo periferního systému, jako jsou kupříkladu: neurodegeneratívní poruchy, poznávací nebo paměťová dysfunkce, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza, Gilles de la Tourettesův syndrom, porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě, úzkost, deprese, mánie, maniodeprese, schizofrenie, obsesivněkompulzivní poruchy, poruchy stravování jako kupříkladu mentální anorexie, bulimie, obezita, narkolepsie, nocipercepce, ztráta paměti, paměťová dysfunkce, AIDS-demence, senilní demence, periferní neuropatie, deficit učení, deficit poznávaní, deficit pozornosti, autismus, dyslexe, opožděná dyskineze, hyperkineze, epilepsie, bulimie, post-traumatický syndrom, sociální fóbie, syndrom chronické únavy, poruchy spánku, pseudodemence, Ganserův syndrom, předmenstruační syndrom, syndrom pozdní luteální fáze, syndrom chronické únavy, předčasná ejakulace, těžkosti s erektivitou, mutismus a trichomanie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být též použity pro léčení zánětových stavů jako kupříkladu: zánětlivé stavy kůže, jako kupříkladu akné a rozacea, Chronova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, ulcerózní kolitida, podrážděné tlusté střevo, průjem.
Taktéž sloučeniny vynálezu mohou být použity pro léčení onemocnění spojených s kontrakcemi hladkého svalu, jako kupříkladu: konvulzivní poruchy, angína pectoris, předčasné porodní stahy, konvulze, průjem, astma, epilepsie, tardivní dyskineza, hyperkinze.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčení bolesti, jako kupříkladu chronická, akutní a opakující se bolest, postoperační bolest, migrénová bolest nebo fantómová bolest končetiny. Sloučeniny předkládaného vynálezu též mohou být použity na podporu zastavení nadměrného užívaní chemických látek, jako kupříkladu odvykání od kouření, jako i odvykání od jiných produktů, které obsahují nikotin, odvykání od užívání opiátů jako heroin, kokain a morfin a odvykání od užívání benzodiazepinů nebo alkoholu. V kontextu předkládaného vynálezu „léčení“ znamená jak léčení, tak i prevenci, profylaxi a zmírňování symptomů při odvykání a abstinenci stejně jako léčení, které vede k spontánnímu zmenšení užívání návykové substance.
Vhodné množství dávky je 0,1 až 500 miligramů denně, a především 10 až 70 miligramů denně. Dávka je podávána jednou nebo dvakrát za den, což závisí běžně od exaktního způsobu podávaní, formou, kterou se dávka podává, od postupu léčení, ke kterému je určené podávání, od subjektu a od tělesné hmotnosti subjektu, a dále od preference a zkušenosti lékaře nebo veterináře.
I.p. znamená intraperetoneálně což je dobře známý způsob podávání.
P.o. znamená perorálně, což je dobře známý způsob podávání.
Vynález potom zahrnuje následující samotné nebo v kombinaci:
Použití jak je uvedeno výše, kde léčenou nemocí je bolest, nemoc centrálního nebo periferního systému, nemoc vyvolaná kontrakcí hladkého svalstva, neurodegenerace, onemocnění zánětem, nadměrné užívání chemické látky nebo abstinenční příznaky způsobené při odvykání nadměrného užívání chemické látky jako při odvykání od kouření;
Použití jak je uvedeno výše, kde nemocí centrálnho nebo periferního systému je Alzheimerova nemoc, Parkínsonova nemoc, paměťová dysfunkce nebo porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě.
Způsob, jak je uvedeno výše, kde se léčí bolest, nemoc centrálního nebo periferního systému, nemoc vyvolaná kontrakcí hladkého svalstva, neurodegenerace, onemocnění zánětem, nadměrné užívání chemických látek anebo abstinenční příznaky způsobené přerušením užíváním chemických látek jako při odvykání od kouření.
Způsob, jak je uvedeno výše, kde se léčí nadměrné užívání chemické látky anebo abstinenční příznaky způsobené přerušením užíváním chemické látky, uvedené nadměrné užívání chemické látky je kouření nebo použití jiných nikotin obsahujících produktů a abstinenční příznaky způsobené přerušením užíváním nikotin obsahujících produktů.
Způsob, jak je uvedeno výše, kde se léčí nemoc centrálního nebo periferního systému, přičemž uvedenou nemocí je Alzheimerova nemoc, Parkínsonova nemoc, paměťová dysfunkce nebo porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě. Následující příklady dále ilustrují vynález, avšak nejsou uvedeny jako omezující.
Příklady provedení vynálezu
Obecně: Všechny reakce sreagenty nebo meziprodukty citlivými na vzduch probíhaly pod dusíkem a v bezvodých rozpouštědlech. V pracovních postupech je síran horečnatý použit jako vysušovací prostředek a rozpouštědla se vypařovala za sníženého tlaku.
Způsob A
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-pyridyl)-piperazin-fumarové (1 A)
Roztok l-(3-pyridyl)-piperazinu (0,35 g, 2,1 mmol), kyselina mravenčí (1,0 g, 21,7 mmol), formaldehyd (0,64 g, 37 %) a voda se míchaly pod refluxem po dobu 15 hodin. Směs se zahustila a přidal se hydroxid sodný (30 ml, 1 M). Produkt se extrahoval třikrát ethylacetátem (15 ml). Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,21 g, 34 %. Teplota tání 144,5 až 145,9 °C.
4-methyl-l-(3-chinolinyl)-piperazin (2A)
Byl připraven způsobem A. Izolován jako volná báze. Teplota tání 116,5 až 117,0°C. Tato sloučenina byla předtím známá v literatuře (B. Schonen and F. Zymalkowski, Arch Pharm. (Weinheim) 314, 464^170 (1981)).
4-methyl-l-(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin (3A)
Byl připraven způsobem A. Izolován jako volná báze. Teplota tání 67,5 až 68,0 °C.
3,5-bis-[4,4'-methyl-l,r-piperazinyl]pyridin (4A)
Byl připraven způsobem A. Teplota tání 132 až 133 °C.
Sůl kyseliny l-(5-chlor-3-pyridyl)-4-methyl-pÍperazin-fumarové (5A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 162 až 63 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin-fumarové (6A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 179 až 180 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin-fumarové (7A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 162,2 až 163,7 °C.
Sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin-fumarové (8A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 136,9 až 139,2 °C.
Sůl kyseliny trans^4-methyl-l-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-piperazinfumarové (9A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 145 až 145,7 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin-fumarové (10A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 136,4 až 138,2 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-l,5-diazacyklooktan-fumarové (11 A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 137 až 139 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-methyl-l,5-diazacyklooktanfumarové (12A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 166 až 168 °C.
Způsob B
Sůl kyseliny l-(3-pyridyl)-piperazin-fumarové (1B)
Roztok l-(3-pyridyl)-4-ferc-butoxykarbonylpiperazinu (1,3 g, 4,9 mmol), trifluoroctové kyseliny (11,3 g, 99 mmol) a dichlormetanu (50 ml) se míchal po dobu 15 hodin. Směs se zahustila. Přidal se hydroxid sodný (4 M). Produkt se extrahoval třikrát dichlormetanem (50 ml) a izoloval se jako olej. Výtěžek 0,72 g, 90 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 161,7 až 164,8 °C.
l-{3-chinolinyl)-piperazin (2B)
Byl připraven způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3-bromchinolinu. Teplota tání 87,7 až 88,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin-fumarové (3B)
Byla připravena způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3-brom-5-methoxypyridinu. Teplota tání 168,5 až 170,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-chlor-3-pyridyl)-piperazin-fumarové (4B)
Byla připravena způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3,5-dichlorpyridinu. Teplota tání 195 až 196 °C.
Sůl kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin-fumarové (5B)
Byla připravena způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3-brom-5-fenylpyridinu. Teplota tání 167,5 až 168,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-l,5-diazacyklooktan-fumarové (6B)
Byla připravena způsobem B. Reaktanty se získaly způsobem C z 3-brom-5-methoxypyridinu a l-/erc-butoxykarbonyl-(l,5-diazacyklooktanu). Teplota tání 158 až 160°C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l,5-dÍazacyklooktan-fumarové (7B)
Směs 1,5-diazacyklooktanu (2,07 g, 18,1 mmol), 3,6-dichlorpyridazinu (2,70 g, 18,1 mmol) a toluenu (50 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) po té následovala extrakce sedmkrát ethylacetátem (50 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytuje titulní sloučeninu. Výtěžek 1,72 g, 42%. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 176 až 178 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l,4-diazacyklooktan-fumarové (8B)
Směs 1,4-diazacyklooktanu (2,07 g, 18,1 mmol), (tento výchozí materiál se připravil podle
J. Hemandez-Mora a Nadia Cordero-Antunano, Carib. J. Sci., 14, 77, 1974), 3,6-dichlorpyridazinu (2,70, 18,1 mmol) a toluenu (50 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M), po čemž následovala extrakce sedmkrát ethylacetátem (40 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 1,2 g, 29%. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1), nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 177 až 179 °C.
Způsob C l-(3-pyridyl)-4-Zerc-butoxykarbonyl-piperazin
Směs 3-brompyridinu (7,8 g, 49,4 mmol), l-/erc-butoxykarbonylpiperazinu (9,2 g, 49,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (286 mg, 0,247 mmol), kalium fórc-butoxidu (11,1 g,
98.8 mmol) a bezvodého toluenu (100 ml) se míchala při 80 °C po dobu 0,5 hodiny. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (75 ml). Chromatografíe na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 1,34 g, 10 %.
Způsob D
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)piperazin-fumarové (ID)
Směs 3-chlor-5-ethoxypyridinu (6,5 g, 45,8 mmol), piperazinu (19,7 g, 229 mmol), kalium fórc-butoxidu (11,2 g, 91,6 mmol) a 1,2-dimethoxyethanu (150 ml) se míchala pod refluxem po dobu 1 hodiny. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (150 ml). Chromatografíe na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 4,6 g, 48 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 160,0 až 161,2 °C.
Sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)piperazin-fumarové (2D)
Byla připravena způsobem D. Teplota tání 149,4 až 151,7 °C.
Sůl kyseliny trans-l-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyI]-piperazin-fumarové (3D)
Byla připravena způsobem D z 3-chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridinu zahrnujícího izomerizaci dvojnásobné vazby. Teplota tání 145,1 až 145,7 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)piperazin-fumarové (4D)
Byla připravena způsobem D. Teplota tání 136,4 až 138,2 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-l,5-diazacyklooktan-fumarové (5D)
Byla připravena způsobem D z 1,5-diazacyklooktanu (připraveného podle J. Hemandez - Mora „Derivatives of 1,5-diazacyclooktane“ Ph.D. Dissertation, University of Michigan (1959)) při pokojové teplotě přes noc. Teplota tání 162,5 až 164,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-propyloxy-3-pyridinyl)-l,5-diazacyklooktan-fumarové (6D)
Byla připravena způsobem D z 1,5-diazacyklooktanu při 70 °C přes noc v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O) (3 %). Teplota tání 150 až 152 °C.
Sůl kyseliny trans-l-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-l,5-diazacyklooktan-fumarové (7D)
Byla připravena způsobem D z 3-chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridinu zahrnujícího izomerizaci dvojné vazby. Teplota tání 135 až 137 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)-l,5-diazacykloktan-fumarové (8D)
Byla připravena způsobem D. Teplota tání 142 až 144 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-ethyl-piperazin-fumarové (9D)
Smíchal se l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-piperazin (1,4 g, 6,8 mmol), triethylamin (0,69 g,
6.8 mmol), brometan (0,88 g, 8,1 mmol) a dimethylformamid (25 ml). Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 50 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (50 ml). Chromatografíe na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,75 g, 47 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 144,8 až 145,9 °C. Obecný postup pro 3-brom a 3-chlor-5-arylpyridiny:
3-brom-5-fenylpyridin
Směs 3,5-dibrompyridinu (10,0 g, 42,2 mmol), kyseliny fenylborité (4,6 g, 38,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) (1,45 g, 1,25 mmol), uhličitanu draselného (17,5 g, 127 mmol), vody (63 ml) a 1,2-dimethoxyethanu (126 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 60 ml) a následovala extrakce dvakrát diethyletherem (100 ml). Chromatografíe na silikagelu dichlormethanem jako rozpouštědlem poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 6,1 g, 68 %, teplota tání 42 až 44 °C.
3-brom-6-thioethoxypyridin
Směs thioethoxidu sodného (7,81 g, 92,9 mmol), 2,5-dibrompyridinu (20,0 g, 84,4 mmol) a dimethylsulfoxidu (100 ml). Směs se míchala při 20 °C přes noc. Přidal se hydroxid sodný (300 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Chromatografíe na silikagelu dichlormethanem : petroletherem, 1:2 jako eluent, poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 16,8 g, 85 %.
Způsob E
4-methyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin (1E)
Směs l-(3-pyridyl)-homopÍperazinu (0,42 g, 2,4 mmol), kyseliny mravenčí (3,3 g, 71,7 mmol), formaldehydu (2,1 g, 37 %) a vody (10 ml) se míchala pod refluxem po dobu 15 hodin. Směs se odpařovala a přidal se hydroxid sodný (15 ml, 4 M) a produkt se extrahoval dvakrát ethylacetátem (15 ml). Produkt se získal jako olej. Výtěžek 0,46 g, 100 %.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-chinolinyl)--homopiperazin-fumarové (2E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 170 až 171 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-fumarové (3E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 145 až 147 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-fumarové (4E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 150 až 152 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (5E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 161 až 162 °C.
Sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin-fumarové (6E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 127 až 129 °C.
l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin (7E)
Byl připraven způsobem E. Izoloval se jako olej.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazinfumarové (8E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 145,7 až 146,9 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopirazinfumarové (9E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 160,4 až 161,9 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (10E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 148,8 až 153,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)—4-methyl-homopiperazin-fumarové (1 IE)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 128,7 až 130,8 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-{3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazinfumarové (12E) Byla připravena způsobem E. Teplota tání 130,4 až 131,9 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (13E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 119 až 121 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazinfumarové (14E) Byla připravena způsobem E. Teplota tání 160,4 až 162,0 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (15E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 129,0 až 130,8 °C.
Sůl kyseliny l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopÍperazin-fumarové (16E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 120,01 až 121,8 °C.
Sůl kyseliny trans^4-methyl-l-(5-propyl-l-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazinfumarové (17E) Byla připravena způsobem E. Teplota tání 126,0 až 128 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (18E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 131 až 133 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin -fumarové (19E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 165,5 až 167,5 °C.
4-methyl-l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin (20E)
Byl připraven způsobem E. Teplota tání 163,1 až 164,4 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(6-chlor-3-pyridazmyl)-homopiperazin-fumarové (21E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 171 až 172 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin-fumarové (22E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 185 až 186 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-pyridazinyl)-homopiperazin-fumarové (23E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 137,8 až 139,3 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-{6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin-fumarové (24E) i
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 152 až 153 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazinfumarové (25E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 123 až 125 °C.
Sůl kyseliny 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (26E) l-(3-pyridyl)-homopiperazin (0,54 g, 3,0 mmol), uhličitan draselný (0,42 g, 3,0 mmol), benzylbromid (0,56 g, 3,3 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se míchaly při 80 °C po dobu jedné hodiny. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (25 ml). Výtěžek 0,39 g, 49%. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 148,4 až 149,0 °C.
Sůl kyseliny 4-ethyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (27E)
Byla připravena podle 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazinu z l-(3-pyridyl)homopiperazinu. Teplota tání 145,3 až 147,5 °C.
Způsob F
Sůl kyseliny l-(3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (1F)
Roztok l-(3-pyridyl)-4-férc-butoxykarbonylhomopiperazinu (0,91 g, 3,3 mmol), trifluoroctové kyseliny (7,5 g, 66 mmol) a dichlormethanu (30 ml) se míchal po dobu 15 hodin. Směs se odpařovala. Přidal se hydroxid sodný (30 ml, 4M). Produkt se extrahoval dvakrát dichlormethanem (30 ml) a izoloval se jako olej. Výtěžek 0,50 g, 85%. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 172, až 172, 9 °C.
Sůl kyseliny l-(3-chinolinyl)-homopiperazin-fumarové (2F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 181 až 182 °C.
Sůl kyseliny l-(6-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (3F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 127 až 128 °C.
Sůl kyseliny l-(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (4F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 117 až 118 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (5F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 196 až 197 °C.
Sůl kyseliny l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (6F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 181,7 až 183,2 °C.
Sůl kyseliny l-[6-(N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (7F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 148,6 až 150,5 °C.
Sůl kyseliny l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin-fumarové (8F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 180 až 182 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin-fumarové (9F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 186 až 188 °C.
Způsob G l-(3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazin
Směs 3-brompyridinu (3,95 g, 25,0 mmol), l-/erc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (5,0 g, 25,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) (145 mg, 0,125 mmol), kalium fórc-butoxidu (6,1 g, 50,0 mmol) a bezvodého toluenu (75 ml) se míchala při 80 °C po dobu 4 hodin. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (50 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 0,92 g, 13 %.
l-(6-Methoxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazin
Byl připraven způsobem G. Izoloval se jako olej.
l-(3-chinolinyI)-4-fórc-butoxykarbonylhomopiperazin
Byl připraven způsobem G. Izoloval se jako olej.
Způsob H
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (1H)
Směs 3-brom-5-methoxypyridinu (5,6 g, 30,0 mmol), homopiperazinu (15,0 g, 150 mmol), tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) (173 mg, 0,15 mmol), kalium-Zerc-butoxidu (6,7 g, 60 mmol) a bezvodého toluenu (150 ml) se míchala při 80 °C po dobu 4 hodin. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala sedmkrát ethylacetátem (150 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 3,5 g, 56%. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 161 až 162 °C.
Sůl kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (2H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 185 až 186 °C.
Sůl kyseliny l-{5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (3H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 157,5 až 159 °C.
Sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (4H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 150 až 151 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (5H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 126 až 127 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (6H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 121,9 až 123,3 °C.
l-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin (7H)
Byl připraven způsobem H. Izoloval se jako olej
Sůl kyseliny l-[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (8H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 139,9 až 142,0 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin -fumarové kyseliny (9H) Byla připravena způsobem H. Teplota tání 154 až 156 °C.
Sůl kyseliny l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (10H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 156,2 až 157,8 °C.
Sůl kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (11H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 149,5 až 151,8 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (12H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 163,3 až 164,5 °C.
Sůl kyseliny l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (13H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 115 až 119 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (14H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 139,3 až 140,4 °C.
Sůl kyseliny l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (15H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 155,5 až 156,7 °C.
Sůl kyseliny l-{5-heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (16H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 132,8 až 136,6 °C.
Sůl kyseliny trans-l-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (17H)
Byla připravena způsobem H, z 3-chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridmu zahrnujícího izomerizaci dvojné vazby. Teplota tání 124 až 126 °C.
Sůl kyseliny l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (18H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 148 až 150 °C.
Sůl kyseliny l-(5-karboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (19H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 149 až 151 °C.
Sůl kyseliny l-(5-thiofenyl-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (20H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 177 až 179 °C.
Způsob I
Sůl kyseliny l-[(5-methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (II)
Směs 3-chlor-5-methoxymethoxypyridinu (10,0 g, 57,6 mmol), homopiperazinu (28,8 g, 288 mmol), l,3-bis(difenylfosfino)propanpalladiumdichloridu (170 mg, 0,29 mmol), kalium Zerc-butoxidu (12,9 g, 115 mmol) a 1,2-dimethoxyethanu (100 ml) se míchala pod refluxem po dobu 3 hodin. Přidal se hydroxid sodný (1 M, 100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (150 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 9,7 g, 71%.
Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 129,5 až 131 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (21)
Byla připravena způsobem I. Teplota tání 160 až 62 °C.
Způsob J
Sůl kyseliny 1-(5-(l-pyrrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (1J)
Směs 3—chlor—5—(1—pyrrolyl)—pyridin (6,3 g, 35,3 mmol), homopiperazinů (7,06 g, 70,5 mmol), kalium Zerc-butoxidu (7,91 g, 70,5 mmol) a 1,2-dimethoxyetanu (100 ml) se míchala pod refluxem po dobu 3 hodin. Přidal se hydroxid sodný (1 M, 120 ml) a směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem, konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 3,45 g, 40 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 174 až 175 °C.
Sůl kyseliny l-(5-(l-indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (2J)
Byla připravena způsobem J z 3—chlor—5—(1 -indolyl)-pyridinu. Teplota tání 193 až 195 °C.
Sůl kyseliny l-(5,6-dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (3J)
Byla připravena způsobem J z 3-chlor-5,6-dimethoxypyridinu. Teplota tání 150 až 152 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin-fumarové (4J)
Byla připravena způsobem J z 3-chlor-5-ethenyloxypyridinu. Teplota tání 143 až 144 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin-fumarové (5J)
Byla připravena způsobem J. Teplota tání 148 až 150 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin-fumarové (6J)
Byla připravena způsobem J použitím 3-chlor-5-(penta-deuterium-ethoxy)-pyridinu jako výchozího materiálu. Teplota tání 163 až 165 °C.
Sůl kyseliny l-(3-chlor-5-pyridyl)homopiperazin-fumarové (7J)
Byla připravena způsobem J při pokojové teplotě jako reakční teplotě. Teplota tání 144,4 až
146,6 °C.
Sůl kyseliny l-(3-brom-5-pyridyl)homopiperazin-fumarové (8J)
Byla připravena způsobem J při pokojové teplotě jako reakční teplotě. Teplota tání 180,7 až
185,4 °C.
Sůl kyseliny l-(4-izochinolinyl)-homopiperazin-fumarové (9J)
Směs 4-bromizochinolinu (0,80 g, 3,85 mmol) a homopiperazinů (3,85 g, 38,5 mmol) se míchala při 170 °C přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml, 1 M). Směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (30 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,40 g, 46 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 160 až 162 °C.
3-chlor-5-( 1 -pyrrolyl)-pyridin
Směs 3,5-dichlorpyridinu (10,0 g, 67,6 mmol), pyrrolu (5,50 g, 81,1 mmol), hydridu sodného 60 % (3,52 g, 87,9 mmol) a dimethylsulfoxidu (50 ml) se míchala při 70 °C po dobu dvou hodin. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml, 1 M) a směs se extrahovala třikrát diethyletherem (100 ml). Směs se odpařovala, čistila chromatografií na silikagel u dichlormethanem a ethanolem (4 %) jako rozpouštědlem. Výtěžek 6,3 g, 52 %. Teplota tání 70,5 až 72,0 °C.
3-chlor-5-( 1 —indolyl)—pyridin
Byl připraven podle 3-chlor-5-(l-pyrrolyl}-pyridinu. Výtěžek 5,9 g, 38 %. Teplota tání 56 až 57 °C.
3-chlor-5-ethenyloxypyridin
Thionylchlorid (58,6 g, 492,6 mmol) se přidal ke směsi l-[3-chlor-5-(2-hydroxyethoxy)]pyridinu (14,5 g, 82,1 mmol) a tetrahydrofuranu (100). Směs se míchala po dobu 1 hodiny při °C. Směs se odpařovala. Přidal se hydroxid draselný (9,0 g, 164 mmol) a /ere-butanol (100 ml) a směs se míchala po dobu 3 dní při 100 °C, rozpouštědlo se odpařilo, přidala se voda (150 ml) a extrahovala se dvakrát diethyletherem (100 ml). Výtěžek 6,77 g, 53 %.
».
Hydrochlorid l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazinu (10J) l-(5-methoxymethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin (8,5 g, 35,9 mmol) se míchal v kyselině chlorovodíkové (4 M, 100 ml) při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Nadbytek kyseliny chlorovodíkové se odpařil. Krystalický produkt se získal triturací směsi 5% methanolu a etheru. Výtěžek 9,56 g, 100 %. Teplota tání 290 až 300 °C.
Sůl kyseliny l-(5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazinfumarové (11J)
Ke směsi l-(5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-ferc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (0,82 g, 1,9 mmol) a dichlormethanu (10 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (2,18 g,
19,2 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchala při pokojové teplotě po dobu tří hodin. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a směs se extrahovala dvakrát dichlormethanem (30 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. Amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 154 až 156 °C. Výtěžek 0,29 g, 35 %.
l-(5-trifluormethansulfonyl-oxy--3-pyridyl)-4-fórc-butoxykarbonylhomopiperazin
Ke směsi l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl-homopÍperazÍnu (4,0 g,
13,6 mmol), pyridinu (3,23 g, 40,8 mmol) a dichlormethanu (40 ml) se přidal: anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (3,85 g, 13,6 mmol) při 0 °C. Směs se nechala reagovat při pokojové teplotě přes noc. Organická fáze se promyla dvakrát vodným roztokem hydroxidu sodného (1 M, 30 ml). Chromatografie na silikagelu ethylacetát - toluenem (2:1). Výtěžek 2,26 g, 56 %. l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl-homopiperazin
Hydrochlorid l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazinu (15,5 g, 58,1 mmol), anhydridu fórc-butoxykarbonylu (12,7 g, 58,1 mmol), vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 M, 290 mmol) a dichlormethanu (290 ml) se míchala přes noc. Organická fáze se oddělila a čistila chromatografií na silikagelu, použitím 6 % ethanolu a dichlormethanu jako eluentu. Produkt se izoloval jako olej. Výtěžek 8,17 g, 48 %.
Sůl kyseliny l-(5-ethynyl-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (12J)
Směs l-(5-ethynyl-3-pyridyl)-4-férc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (0,13 g, 0,43 mmol), trifluoroctové kyseliny (0,98 g, 8,6 mmol) a dichlormethanu (10 ml) se míchala po dobu 5 hodin.
Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 15 ml). Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala dvakrát dichlormethanem (15 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 30 mg, 22 %. Teplota tání 172,5 až 174,0 °C.
l-(5-ethynyl-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonyl-homopiperazin.
Směs 1 -[5-(3-methyl-3-hydroxy-butyn-1 -y l)-3-pyridyl]-4-/erc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (0,40 g, 1,1 mmol), hydridu sodného 60% (4,5 mg, 0,11 mmol) a toluenu (10 ml) se míchala při 110 °C po dobu 3 hodin. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu ethylacetátem : toluenem (3:1), která poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,13 g, 39 %.
-[5-(3-methyl-3-hydroxy-butyn-1 -yl)-3-pyridyj]-4-/erc-butoxykarbony lhomo-p iperazin
Směs l-{5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazinu (8,15 g, 1,9 mmol), uhličitanu draselného (0,66 g, 4,8 mmol), jodidu mědného (37 mg, 0,19 mmol), palladia na uhlíku (5%, 10 mg), trifenylfosfmu (50 mg, 0,19 mmol), chloridu lithného (81 mg, 1,9 mmol) a 1,2-dimethoxyetanu (15 ml) se míchala při pokojové teplotě po dobu 30 minut. 2-Methyl-3-butyn-5-ol (1,62 g, 3,8 mmol) rozpuštěný v 1,2-dimethoxyetane (30 ml) se přidal ke směsi, která se míchala pod refluxem přes noc. Surová směs se filtrovala přes celit a přidala se kyselina chlorovodíková (20 ml, 2M) a toluen (30 ml). Organická fáze se odstranila a směs se zalkalizovala vodným roztokem hydroxidu sodného a následně extrahovala ethylacetátem (30 ml). Směs se čistila chromatografií na silikagelu ethylacetátem : toluenem (3:1), která poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,40 g, 58 %.
l-(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazin a l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazin
Vodný roztok chlornanu sodného (16,3 ml, 8,14 mmol) se přidal ke směsi l-(5-methoxy-3pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazinu (2,5 g, 8,14 mmol) a dimethylformamidu (185 ml) při pokojové teplotě a míchala po dobu 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Přidala se voda (300 ml) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Směs se oddělila chromatografií na silikagelu ethylacetátem : toluenem (2:1). Titulní sloučeniny se vyloučily ve shora určeném pořadí 2,0 g a 0,5 g, celkový výtěžek 90 %.
-[5-(3-nitrofeny 1)—3—pyridy l]-4-fórc-butoxykarbony lhomopiperazin (13 J)
Směs (5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazinu (3,0 g,
7,1 mmol), 1,3-propandiolu (2,68 g, 35,3 mmol), chloridulithného (0,90 g, 21,2 mmol), uhličitanu draselného (10,6 ml, 2M), tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) (244 mg, 0,21 mmol), kyseliny 3-nitrofenylborité (1,77 g, 10,6 mmol) a 1,2-dimethoxyetanu se míchala pod refluxem dvě hodiny. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se extahovala dvakrát ethylacetátem (40 ml). Směs se oddělila chromatografií na silikagelu petroletherem a ethylacetátem, (2:1). Produkt se izoloval v kvantitativním výtěžku. Teplota tání 129 až 130 °C.
Sůl kyseliny l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin-fumarové (14J)
Směs l-fluor-3-nitrobenzenu (10,0 g, 71 mmol) a homopiperazinů (21,3 g, 213 mmol) v dioxanu (100 ml) se refluxovala po dobu 15 hodin. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,69 g, 4 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 163,1 až 164,4 °C.
Sůl kyseliny l-(3-aminofenyl)-homopiperazin-fumarové (15J)
Směs l-(3-nitrofenyl)-homopiperazinu (2,4 g, 12,2 mmol), palladia na uhlíku (0,25 g, 5%) a ethanolu (75 ml) se míchala pod vodíkem po dobu 24 hodin. Surová směs se filtrovala přes celit. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (50 ml). Výtěžek 0,61 g, 26%. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165,4 až 167,7 °C. Sůl kyseliny l-(3-methoxyfenyl)-homopiperazin-fumarové (16J)
Směs 3-bromanizolu (10,0 g, 53,4 mmol), homopiperazinu (10,7 g, 106,9 mmol), kalium tercbutoxidu (10,6 g, 106,9 mmol), tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) (62 mg, 0,53 mmol) a 1,2—dimethoxyethanu (100 ml) se míchala pod refluxem po dobu jedné hodiny. Přidal se tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (286 mg, 0,247 mmol), hydroxid sodný (1M, 100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (150 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,79 g, 7 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 164,1 až 165,7 °C.
Sůl kyseliny l-(3-hydroxyfenyl)-homopiperazin-fumarové (17J)
Tribromid bóru (11,1 g, 44,4 mmol) se přidal ke směsi l-(3-methoxyfenyl)homopiperazinu (0,54 g, 2,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) při -70 °C. Reakce se nechala doběhnout při pokojové teplotě přes noc. Precipitované krystalky se filtrovaly a čistily chromatografií na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1), která poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,22 g, 41 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165 °C, rozkl. Obecný postup pro 3-brom a 3-chlor-5 nebo 6-alkoxypyridiny:
3-brom-5-methoxypyridin
Sodík (2,33 g, 101,3 mmol) se přidal k methanolu (50 ml) a nechali se zreagovat. Směs se zahustila. Přidal se 3,5-dibrompyridin (20,0 g, 84,4 mmol) a dimethylsulfoxid (100 ml). Směs se míchala při 90 °C po dobu dvou hodin. Přidal se hydroxid sodný (400 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem a 3% ethanolem jako rozpouštědlami poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 10,6 g, 67%. Teplota tání 30-32 °C.
Obecný postup pro 3-brom a 3-chlor-5-arylpyridiny:
3-brom-5-fenylpyridin
Směs 3,5-dibrompyridinu (10,0 g, 42,2 mmol), kyseliny fenylborité (4,6 g, 38,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (1,45 g, 1,25 mmol), uhličitanu draselného (17,5 g, 127 mmol), vody (63 ml) a 1,2-dimethoxyetanu (126 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 60 ml) a následovala extrakce dvakrát diethyletherem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem jako rozpouštědlem poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 6,1 g, 68 %. Teplota tání 42 až 44 °C.
3-brom-6-thioethoxypyridin
Směs thioethoxidu sodného (7,81 g, 92,9 mmol), 2,5-dibrompyridinu (20,0 g, 84,4 mmol) a dimethylsulfoxidu (100 ml). Směs se míchala při 20 °C přes noc. Přidal se hydroxid sodný (300 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem : petroletherem, (1:2) jako eluenty, poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 16,8 g, 85 %.
3-brom-5-thioethoxypyridin
Byl připraven podle postupu pro 3-brom-6-thioethoxypyridin, použitím reakční teploty 40 °C. Titulní sloučenina se získala jako olej.
Způsob K.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin-fumarové (1K)
Směs 3,6-dichlorpyridazinu (5,0 g, 33,5 mmol), homopiperazinu (3,36 g, 33,5 mmol) a 50 ml toluenu se míchala pod refluxem po dobu 0,5 hodiny. Přidal se hydroxid sodný (50 ml, 1 M) a směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 2,2 g, 31 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165 až 166 °C.
Sůl kyseliny l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin-fumarové (2K)
Byla připravena způsobem K z 2-chlor-6-fenylpyridazinu. Teplota tání 187 až 189 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-2-pyrazinyl)-homopiperazin-fumarové (3K)
Byla připravena způsobem K z 2,6-dichlorpyrazinu. Teplota tání 180 až 181 °C.
Sůl kyseliny l-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin-fumarové (4K)
Byla připravena způsobem K za nepřítomnosti rozpouštědla z 2-chlor-3,6-dimethylpyrazinu při 130 °C. Teplota tání 149 až 151 °C.
Sůl kyseliny l-(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazÍn-fumarové (5K)
Byla připravena způsobem K za nepřítomnosti rozpouštědla při 130 °C z 3-chloro-6-methylpyridazinu. Teplota tání 102 až 105 °C.
Sůl kyseliny l-(5-trifIuomethyl-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (6K)
Byla připravena způsobem K za nepřítomnosti rozpouštědla při 140 °C přes noc z 3—chlor—5—trifluoromethylpyridinu. Teplota tání 164 až 166 °C.
Sůl kyseliny l-(3-chlor-2-chinoxalinyl)-homopiperazin-fumarové (7K)
Byla připravena způsobem K za neplítomnosti rozpouštědla při 130 °C po dobu 4 hodin z 2,3—dichlorchinoxalinu. Teplota tání 136,2 až 139,9 °C.
Sůl kyseliny l-(6-brom-3-pyridyl)-homopiperazin-fumarové (8K) l-(3-pyridyl)-homopiperazin (0,885 g, 5,0 mmol) se rozpustil v acethonitrilu (50 ml). N-bromsukcinimid (1,7 g, 10,0 mmol) se přidal a směs se míchala po dobu 15 minut. Surová směs se odpařila. Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. Amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,50 g, 39 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 164 až 166 °C.
l-(6-brom-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazin l-(3-pyridyl)-4-/m'-butoxykarbonylhomopiperazin (25,0 g, 90,1 mmol) se rozpustil v acetonitrilu (400 ml) a ochladil na 0 °C. Přidal se N-brom-sukcínimid (19,3 g, 108,2 mmol) v průběhu 10 minut. Přidala se voda (400 ml) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml).
í
Chromatografie na silikagelu směsí petrolether: ethylacetát (1:1) poskytla sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 18,7 g, 58 %.
l-(6-chlor-3-pyridyl)-4-Zerc-butoxykarbonylhomopiperazin
Míchaný roztok l-(6-brom-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhoniopiperazinu (3,6 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se ochladil na -78 °C. Přidal se tercbutyllithium (14,7 ml, 1,5 M) v pentanu v průběhu 10 minut, následovalo míchaní po dobu 5 minut při -78 °C. Přidal se l,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoin (1,97 g, 10 mmol) po malých částích. Směs se míchala po dobu 0,5 minuty. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 4 M) a reakce se nechala doběhnout při pokojové teplotě. Směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (100 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether: ethylacetát (1:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 1,7 g, 55 %.
-(6-chlor-3-pyridyl)-homopiperazin (9K)
Směs l-(6-chlor-3-pyridyl)-4-férc-butoxykarbonylhomopiperazinu (1,7 g, 5,5 mmol), kyseliny trifluoroctové (4,5 ml, 55 mmol) a dichlormethanu při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se odpařila. Chromatografie na silikagelu směsí petrolether: ethylacetát (1:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165 až 167 °C. Výtěžek 0,72 g, 40 %.
l-[6-(N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl]^4-fórc-butoxykarbonylhomopiperazin
Míchaný roztok l-(6-brom-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazinu (0,71 g, 2,0 mmol), pyrrolidinu (2,0 g, 20 mmol), kalium fórc-butoxidu (0,45 g, 4,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (0,12 g, 0,10 mmol) a 1,2-dimethoxyetanu se míchal pod refluxem přes noc. Přidala se voda (40 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (20 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether : ethylacetát (1:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,21 g, 30 %.
l-{6-fenyl-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazin (1 OK) l-(6-brom-3-pyridyl)-4-férc-butoxykarbonylhomopiperazin (0,89 g, 2,5 mmol), kyselina fenylboritá (0,37 g, 3,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,15 g, 0,12 mmol), 1,2-dimethoxyethan (50 ml), uhličitan draselný (1,0 g, 7,5 mmol) a voda (7,5 ml) se míchaly pod refluxem přes noc. Přidala se voda (50 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (40 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether: ethylacetát (1:1) poskytla titulní sloučeniny jako olej. Výtěžek 0,83 g, 94 %.
l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl)—4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazin
N-bromsukcinimid (2,7 g, 15,2 mmol) se přidal ke l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-fórc-butoxykarbonylhomopiperazinu (4,5 g, 14,0 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchala po dobu 2 minut. Směs se promyla nasyceným siričitanem sodným (100 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether: ethylacetát (1:1) poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 3,3 g, 58 %.
Způsob L
-(3-pyridazinyl)-homopiperazin (1L)
Směs l-(3-chlor-6-pyridazinyl)-homopiperazinu (5,56 g, 26,1 mmol), palladia na uhlíku (2,1 g, 10%) a ethanolu (150 ml) se míchala pod atmosférou vodíku přes noc. Surový produkt se filtroval přes celit a odpařoval se. Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 2,78 g, 60 %, 185,0 až 186,9 °C.
Sůl kyseliny l-(2-chinoxalinyl)-homopiperazin-fumarové (2L)
Byla připravena způsobem L z l-(3-chlor-2-chinoxalinyl)-homopiperazinu. Teplota tání 177 až 180 °C.
N-(5-methoxy-3-pyridyl)-ethylendiamin (3L)
Sodík (4,98 g, 216,7 mmol) se přidal ke methanolu (100 ml) a nechal se reagovat. Směs se odpařila. Přidal se 3,5—dichlorpyridin (25,0 g, 166,7 mmol) a dimethylsulfoxid (250 ml). Směs se míchala při 70 °C přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (500 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (500 ml). Surová směs se míchala společně s ethylendiaminem (50,0 g, 833,5 mmol), Zerc-butoxidem draselným (37,4 g, 333,4 mmol) a 1,2-dimethoxyetanem (500 ml) pod refluxem po dobu 4 hodin. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 1, 1 M) a směs se extrahovala pětkrát ethylacetátem (500 ml). Chromatografíe na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89:10:1) poskytla sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 13,0 g, 47 %.
Způsob M
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-imidazoIidin fumarové (1M)
Směs N-(5-methoxy-3-pyridyl)-ethylendiaminu (0,76 g, 4,5 mmol), kyseliny mravenčí (6,3 g,
136,4 mmol) a formaldehydu (4,1 g, 136,4 mmol) se míchala pod refluxem po dobu 2 hodin. Surová směs se odpařila. Přidal se hydroxid sodný (50 ml, 4M) a směs se extrahovala ethylacetátem. Chromatografíe na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. Amoniakem (89:10:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 9,7 g, 44 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 139 až 142 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-l,3-diazacyklohexan-fumarové (2M)
Byla připravena způsobem M z N-(5-methoxy-3-pyridyl)-l ,3-propylen-diaminu. Teplota tání 149 až 151 °C.

Claims (17)

1. Homopiperazinový derivát obecného vzorce II Ri ft jakýkoliv z jeho enantiomerů nebo jakákoliv jeho směs, jeho izotopy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; kde
R představuje vodík, Ci Salky 1 nebo benzyl; a
R1 představuje aminofenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, methoxyfenyl;
3-pyridylovou nebo pyrazinylovou skupinu, kde heterocyklická skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z
C i^alky lu, ethynylu, C]_8alkoxyskupiny, hydroxy-Ci_8-alkoxyskupiny, thio—Cjg-alkoxyskupiny, C3_7cykloalkoxyskupiny, Ci_8alkenoxyskupiny, halogenu, CF3, -CONH2, trifluormethansulfonyloxyskupiny;
fenylu, kde fenyl je případně substituovaný nitroskupinou; Ci_8-alkoxy-Ci_8-alkoxyskupiny; thiofenylu nebo thiobenzylu; pyrrolylu, pyrrolidinylu nebo pyridylu; nebo indolylu; nebo R1 představuje chinolinylovou nebo izochinolinylovou skupinu.
2. Homopiperazinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R1 představuje 3-nitrofenyl,
3-aminofenyl,
3-methoxyfenyl, nebo
3- hydroxyfenyl.
3. Homopiperazinový derivát podle nároku 2, kterým je
4- methyl-l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin;
1 -(3-nitrofenyl)-homopiperazin;
1- (3-aminofenyl)-homopiperazin;
1 -(3-methoxyfenyl j-homopiperazin;
nebo l-(3-hydroxyfenyl)-homopiperazin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
4. Homopiperazinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R1 představuje 3—pyridyl,
5- methoxy-3-pyridyl,
5-chlor-3-pyridyl,
5- ethoxy-3-pyridyl,
6- methoxy-3-pyridyl,
5-propyloxy-3-pyridinyl,
5—fenyl—3—pyridyl,
5- propy 1-1 -en-oxy-3-pyridy 1,
2- chlor-5-methoxy-3-pyridyl,
6- chlor-5-methoxy-3-pyridyl,
6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl,
6—(N—pyrrolidinyl)—3—pyridyl,
6-fenyl-3-pyridyl,
5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl,
5-butoxy-3-pyridyl,
5-methoxyethoxy-3-pyridyl,
5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl,
5-propyloxy-3-pyridyl,
5- hexyloxy-3-pyridyl,
6- thioethoxy-3-pyridyl,
5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl,
5-pentyloxy-3-pyridyl,
5-heptyloxy-3-pyridyl,
5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl,
5-thiobenzyl-3-pyridyl,
5-karboxylamido-3-pyridyl,
5—thiofenyl—3—pyridyl,
5-methoxy-3-pyridyl,
5—(3—pyridyl)—3—pyridyl,
5-( 1 -pyrroly 1 )-3-py ridy 1,
5-( 1 —indo ly 1)—3—py r idy 1,
5,6-dimethoxy-3-pyridyl,
5-ethenyloxy-3-pyridyl,
5-cyklopentyloxy-3-pyridyl,
5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl,
3—chlor—5—pyridyl,
3- brom-5-pyridyl,
5-trifluoromethansulfonyl-oxy-3-pyridyl,
5-etynyl-3-pyridyl,
5- trifluoromethyl-3-pyridyl,
6- brom-3-pyridyl, nebo
6-chlor-3-pyridyl.
5. Homopiperazinový derivát podle nároku 4, kterým je
4- methyl-1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-{5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
CL 299499 B6
4-methyl-l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopÍperazin;
4-methyl-l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
5 1 -(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-propyl-l-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
ío 4-benzyl-l-{3-pyridyl)-homopiperazin; 4-ethyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
15 1 -(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-[6-(N-pyrrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin; l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin; l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin; l-(5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
20 l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
25 l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-[5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
30 l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -[5-(propyl-l -en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-karboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-thiofenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
35 1 -[(5-methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1-(5-(1 -pyrrolyl)-3-pyridyl)-homopÍperazÍn;
1-(5-(1 -indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-(5,6-dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
l-[5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(3-chlor-5-pyridyl)homopiperazin;
l-(3-brom-5-pyridyl)homopiperazin;
l-(5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-ethynyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-trifluormethyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(6-brom-3-pyridy l)-homopiperazin;
l-(6-chlor-3-pyridyl)-homopiperazin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
6. Homopiperazinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R1 představuje
6-chlor-2-pyrazinyl, nebo
3,6-dimethyl-2-pyrazinyl.
7. Homopiperazinový derivát podle nároku 6, kterým je
1 -(6-chlor-2-pyrazinyl)-homopiperazin; nebo l-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
8. Homopiperazinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R1 představuje
3- chinolinyl, nebo
4- izochinolinyl.
9. Homopiperazinový derivát podle nároku 8, kterým je l-(4-izochinolinyl)-homopiperazin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství homopiperazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je formulovaná pro lokální podání na kůži ve formě mastí, krémů nebo lotion nebo ve formě transdermální náplasti.
12. Použití homopiperazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčebného prostředku pro ošetření bolesti, onemocnění centrálního nebo periferního systému, onemocnění způsobeného kontrakcemi hladkého svalstva, neurodegenerace, zánětu, nadměrného užívání chemických látek nebo abstinenčních symptomů způsobených odvykáním od nadměrného užívání chemických látek, jako je pomoc při odvykání od kouření.
13. Použití podle nároku 12, kde bolest je chronická, akutní a recidivující bolest, po operační bolest, migréna nebo fantómová bolest končetiny.
14. Použití podle nároku 12, kde onemocnění v centrálním nebo periferním systému je neurodegenerativní porucha, poznávací nebo paměťová dysfunkce, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza, Gilles de la Tourettesův syndrom, porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě, úzkost, deprese, mánie, maniodeprese, schizofrenie, obsesivně-kompulzivní poruchy, poruchy stravování jako kupříkladu mentální anorexie, bulimie, obezita, narkolepsie, nocipercepce, ztráta paměti, paměťová dysfunkce, AIDS-demence, senilní demence, periferní neuropatie, deficit učení, deficit poznávaní, deficit pozornosti, autismus, dyslexie, opožděná dyskineze, hyperkineze, epilepsie, bulimie, posttraumatický syndrom, sociální fóbie, syndrom chronické únavy, poruchy spánku, pseudodemence, Ganserův syndrom, předmenstruační syndrom, syndrom pozdní luteální fáze, syndrom chronické únavy, předčasná ejakulace, těžkosti s erektivitou, mutismus a trichomanie.
15. Použití podle nároku 12, kde onemocnění spojené s kontrakcemi hladkého svalstva je konvulzivní porucha, angína pectoris, předčasné porodní stahy, konvulze, průjem, astma, epilepsie, tardivní dyskineza, hyperkinze.
16. Použití podle nároku 12, kde zánětlivé onemocnění je záněty kůže vybrané z akné a rosacea, Chronovy nemoci, zánětů střev, ulcerativní kolitidy, iritabilních střev nebo diarey.
17. Použití podle nároku 12, kde nadměrné užívání chemických látek a abstinenční symptomy jsou způsobeny odvykáním od nadměrného užívání chemických látek, přičemž těmito látky jsou nikotin, benzodiazepin nebo alkohol nebo opiáty vybrané z heroinu, kokainu nebo morfinu.
CZ20001507A 1997-10-27 1998-10-27 Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití CZ299499B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK122597 1997-10-27
DK40998 1998-03-24
DK79698 1998-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001507A3 CZ20001507A3 (cs) 2000-08-16
CZ299499B6 true CZ299499B6 (cs) 2008-08-13

Family

ID=27220661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001507A CZ299499B6 (cs) 1997-10-27 1998-10-27 Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6825189B1 (cs)
EP (2) EP1491532B1 (cs)
JP (1) JP4570773B2 (cs)
KR (1) KR100607838B1 (cs)
CN (1) CN1131211C (cs)
AT (2) ATE278670T1 (cs)
AU (1) AU744539B2 (cs)
BR (1) BR9813279B1 (cs)
CA (1) CA2306093C (cs)
CZ (1) CZ299499B6 (cs)
DE (2) DE69826883T2 (cs)
DK (1) DK1027336T3 (cs)
EE (1) EE04588B1 (cs)
ES (1) ES2230723T3 (cs)
HK (1) HK1031378A1 (cs)
HU (1) HU226859B1 (cs)
IL (2) IL135108A0 (cs)
IS (1) IS5420A (cs)
NO (1) NO317094B1 (cs)
NZ (1) NZ503520A (cs)
PL (1) PL203140B1 (cs)
PT (1) PT1027336E (cs)
RU (1) RU2205179C2 (cs)
SK (1) SK285198B6 (cs)
TR (1) TR200001171T2 (cs)
WO (1) WO1999021834A1 (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
DK1027336T3 (da) * 1997-10-27 2005-01-24 Neurosearch As Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse
NZ514021A (en) * 1999-04-26 2001-09-28 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
ATE261448T1 (de) 1999-05-04 2004-03-15 Neurosearch As Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003516988A (ja) * 1999-12-14 2003-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY137020A (en) * 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
DE60122015T2 (de) * 2000-10-13 2006-11-23 Neurosearch A/S Behandlung affektiver störungen durch kombinierte wirkung eines nikotinischen rezeptoragonisten und einer monoaminergischen substanz
CA2341952A1 (en) 2001-03-23 2002-09-23 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
JP4749715B2 (ja) 2002-07-05 2011-08-17 ターガセプト，インコーポレイテッド Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物、並びにその製造及び使用方法
AU2003254016A1 (en) 2002-07-19 2004-02-09 Catholic Healthcare West Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits
US7098331B2 (en) 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
PT1678172E (pt) 2003-10-15 2010-03-03 Targacept Inc Composições farmacêuticas e métodos para alívio da dor e tratamento de perturbações do sistema nervoso central
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CN101044134A (zh) 2004-09-20 2007-09-26 塔加西普特公司 具有烟碱性胆碱能受体活性的氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP2316457A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
NZ556761A (en) * 2005-01-25 2011-04-29 Galenea Corp Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
FR2889188B1 (fr) 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
WO2007024814A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
CN101528698A (zh) 2006-05-09 2009-09-09 阿斯利康公司 (2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式
US7902184B2 (en) 2006-05-30 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Piperazinyl pyrimidine derivatives
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
ES2521494T3 (es) 2007-04-02 2014-11-12 Parkinson's Institute Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
EP2217597B1 (en) 2007-10-01 2011-03-30 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP2012512834A (ja) 2008-12-19 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド
BR112012013765A2 (pt) 2009-12-07 2016-04-26 Targacept Inc 3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptanos como ligantes de receptor nicotínico neuronal de acetilcolina
CN102933579B (zh) 2009-12-17 2015-07-15 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新的ccr2受体拮抗剂及其用途
RU2560729C2 (ru) * 2010-01-11 2015-08-20 АСТРАЕА ТЕРАПЕУТИКС, ЭлЭлСи Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
AU2010344973B2 (en) * 2010-02-05 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives
EP2377860A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-19 AC Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US8703802B2 (en) 2010-05-20 2014-04-22 Targacept, Inc. Process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
KR101281084B1 (ko) * 2011-02-01 2013-07-09 전북대학교산학협력단 양이온성을 지닌 생분해성 ｐａｏｘ 고분자 미립구
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
CN102924390B (zh) * 2012-09-07 2014-12-31 苏州康润医药有限公司 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
JP2017524736A (ja) 2014-07-11 2017-08-31 アルファーマゲン，エルエルシー アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物
CA2974324A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Zita S. Netzel Drug delivery methods and systems
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1492528A (en) * 1975-04-21 1977-11-23 Merck & Co Inc Pyrazinyl piperazine derivatives
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
EP0156433A2 (en) * 1984-03-26 1985-10-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
EP0211457A2 (en) * 1985-07-31 1987-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel (4-substituted-piperazinyl)pyridazines
US4806536A (en) * 1986-02-07 1989-02-21 Pfizer, Inc. Piperazinyl-substituted pyridine and imidazole anti-arrhythmic agents
EP0361489A2 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
EP0385350A1 (en) * 1989-03-01 1990-09-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1994018978A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted azolone derivatives for treating diseases caused by helicobacter
WO1996010568A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
EP0802173A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-22 Tosoh Corporation Process for producing heterocylic aromatic amine or arylamine

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS536156B2 (cs) * 1972-10-30 1978-03-04
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AT330777B (de) 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
US3994898A (en) * 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
GB1542030A (en) * 1976-08-19 1979-03-14 Sterling Drug Inc Cyclic alkylidenyl n-(pyridazinyl)aminomethylenemalomates and their preparation
DE2708187A1 (de) * 1977-02-25 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrido-pyridazin-one
HU176972B (hu) * 1977-06-13 1981-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
ZM1785A1 (en) * 1984-03-26 1986-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-virally active phyridazinamines
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
SE8701375D0 (sv) 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
US4876256A (en) 1988-04-29 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
JPH02167265A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な３，４―ジアミノキノリン及びピリジン系化合物
ES2061953T3 (es) 1988-11-24 1994-12-16 Akzo Nv Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica.
JP2843632B2 (ja) * 1989-03-01 1999-01-06 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
AU654808B2 (en) * 1989-12-28 1994-11-24 Pharmacia & Upjohn Company Diaromatic substituted anti-aids compounds
ES2097341T3 (es) * 1991-07-03 1997-04-01 Upjohn Co Indoles sustituidos como farmacos para el tratamiento del sida.
JPH05345764A (ja) * 1991-11-26 1993-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
CA2156064A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Megumi Kawai Substituted alicyclic amine-containing macrocyclic immunomodulators
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
MX9703671A (es) 1994-11-23 1997-12-31 Neurogen Corp Compuesto de aminometil arilo y ligandos selectivos del subtipo de receptor de la dopamina.
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
SE9601708D0 (sv) 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
GB9614236D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3216566B2 (ja) * 1996-07-15 2001-10-09 東ソー株式会社 複素環式芳香族アミン類の製造方法
AU5343498A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compounds and medicinal use thereof
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CN1265660A (zh) * 1997-08-15 2000-09-06 辉瑞产品公司 2－(4－芳基或杂芳基－哌嗪－1－基甲基)－1h－吲哚衍生物
ES2237850T3 (es) * 1997-10-14 2005-08-01 Mitsubishi Pharma Corporation Compuestos de piperazina y su uso medicinal.
DK1027336T3 (da) * 1997-10-27 2005-01-24 Neurosearch As Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse
GB9726736D0 (en) 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Chemical compounds

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1492528A (en) * 1975-04-21 1977-11-23 Merck & Co Inc Pyrazinyl piperazine derivatives
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
EP0156433A2 (en) * 1984-03-26 1985-10-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
EP0211457A2 (en) * 1985-07-31 1987-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel (4-substituted-piperazinyl)pyridazines
US4806536A (en) * 1986-02-07 1989-02-21 Pfizer, Inc. Piperazinyl-substituted pyridine and imidazole anti-arrhythmic agents
EP0361489A2 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
EP0385350A1 (en) * 1989-03-01 1990-09-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1994018978A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted azolone derivatives for treating diseases caused by helicobacter
WO1996010568A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
EP0802173A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-22 Tosoh Corporation Process for producing heterocylic aromatic amine or arylamine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 89, no. 5, 31.7.1978, COLUMBUS, OHIO, US, abstract no. 36473 *

Also Published As

Publication number Publication date
HU226859B1 (en) 2009-12-28
CN1131211C (zh) 2003-12-17
DE69826883D1 (de) 2004-11-11
WO1999021834A1 (en) 1999-05-06
CN1277604A (zh) 2000-12-20
EE04588B1 (et) 2006-02-15
EP1491532B1 (en) 2010-12-15
BR9813279A (pt) 2000-08-22
IL135108A (en) 2006-12-31
NO20002132D0 (no) 2000-04-26
CA2306093C (en) 2011-01-04
CA2306093A1 (en) 1999-05-06
PL340224A1 (en) 2001-01-15
JP4570773B2 (ja) 2010-10-27
NZ503520A (en) 2002-08-28
JP2001521025A (ja) 2001-11-06
EP1491532A1 (en) 2004-12-29
CZ20001507A3 (cs) 2000-08-16
US6825189B1 (en) 2004-11-30
EE200000178A (et) 2001-04-16
HUP0100426A2 (hu) 2002-02-28
DE69826883T2 (de) 2005-02-03
KR100607838B1 (ko) 2006-08-04
IS5420A (is) 2000-03-28
ATE278670T1 (de) 2004-10-15
PL203140B1 (pl) 2009-08-31
PT1027336E (pt) 2005-01-31
AU744539B2 (en) 2002-02-28
SK285198B6 (sk) 2006-08-03
NO20002132L (no) 2000-04-26
BR9813279B1 (pt) 2010-11-16
KR20010031461A (ko) 2001-04-16
EP1027336B1 (en) 2004-10-06
HK1031378A1 (en) 2001-06-15
EP1027336A1 (en) 2000-08-16
US20040072823A1 (en) 2004-04-15
AU9736898A (en) 1999-05-17
US6897219B2 (en) 2005-05-24
TR200001171T2 (tr) 2000-10-23
IL135108A0 (en) 2001-05-20
SK6142000A3 (en) 2000-09-12
DK1027336T3 (da) 2005-01-24
ATE491689T1 (de) 2011-01-15
HUP0100426A3 (en) 2002-03-28
RU2205179C2 (ru) 2003-05-27
DE69842058D1 (de) 2011-01-27
ES2230723T3 (es) 2005-05-01
NO317094B1 (no) 2004-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6897219B2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
US6392045B1 (en) 9-azobicyclo[3.3.1] non-2-ene derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACH receptors
US6376490B1 (en) Quinoxalinediones
US20070161614A1 (en) Pyridylether derivatives, their preparation and use
NZ541643A (en) Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
US20020045618A1 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
EP0984943B1 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and usein therapy
MXPA00004062A (es) Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos en receptores de acetilcolina nicotinicos
UA72190C2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands with nicotinic acetyl choline receptors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111027