JP2843632B2 - ピリジンカルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
ピリジンカルボン酸アミド誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリジンカルボン酸アミド誘導体、
その製造方法および該誘導体を含有する医薬組成物に関
する。
その製造方法および該誘導体を含有する医薬組成物に関
する。
本発明によって提供されるピリジンカルボン酸アミド
誘導体、および、その生理学的に許容し得る塩は、椎骨
動脈、総頚動脈、大腿動脈の血流増加作用および血圧低
下作用を有し、脳循環障害、末梢循環障害、虚血性心疾
患および高血圧症の治療および予防において有効であ
る。
誘導体、および、その生理学的に許容し得る塩は、椎骨
動脈、総頚動脈、大腿動脈の血流増加作用および血圧低
下作用を有し、脳循環障害、末梢循環障害、虚血性心疾
患および高血圧症の治療および予防において有効であ
る。
循環器疾患治療剤として有用であるニコチン酸アミド
誘導体は、特開昭62−286968号に開示されている。ま
た、血管拡張剤として有用である硝酸エステル誘導体
は、特開昭62−205052号に開示されている。
誘導体は、特開昭62−286968号に開示されている。ま
た、血管拡張剤として有用である硝酸エステル誘導体
は、特開昭62−205052号に開示されている。
これらの化合物はその循環器疾患治療剤としての薬効
において必ずしも満足すべきものとはなし難いところか
ら新規でかつ薬効においてすぐれた化合物の発見が求め
られている。
において必ずしも満足すべきものとはなし難いところか
ら新規でかつ薬効においてすぐれた化合物の発見が求め
られている。
そこで本発明者らは薬理効果が高くしかも工業的に容
易に入手しうる実用上において充分満足できる化合物を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、次に述べる新規化合
物を見出し本発明を完成したのである。
易に入手しうる実用上において充分満足できる化合物を
開発すべく鋭意研究を重ねた結果、次に述べる新規化合
物を見出し本発明を完成したのである。
すなわち、本発明によれば、次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアル
キルまたはジフェニルメチルであり、 Ｙは−NH（CH2）ｎ−R2または であり、 R2はOHまたは−ONO2であり、 ｌは２または３であり、ｍは０または１であり、ｎは
２〜８である） で表されるピリジンカルボン酸アミド化合物およびその
生理学的に許容し得る酸付加塩が提供される。
キルまたはジフェニルメチルであり、 Ｙは−NH（CH2）ｎ−R2または であり、 R2はOHまたは−ONO2であり、 ｌは２または３であり、ｍは０または１であり、ｎは
２〜８である） で表されるピリジンカルボン酸アミド化合物およびその
生理学的に許容し得る酸付加塩が提供される。
本発明の化合物は次の一般式（II） （式中、R1,lおよびｎは上述したとおりであり、 R3は水素またはC1〜C6アルキルである） で表わされる化合物と、次の一般式（III） NH2−（CH2）ｎ−R2 （III） （式中、R2およびｎは上述したとおりである） で表わされるアミノ化合物とを反応させ、場合によりR2
がOHである得られたアミド化反応生成物を硝酸エステル
化して次の一般式（Ｉ） （式中、R1,Y,lおよびｍは上記と同義である） で表わされる化合物を得るか、または必要によってこの
ようして得られた化合物を生理学的に許容しうる酸付加
塩に変換することにより製造することができる。
がOHである得られたアミド化反応生成物を硝酸エステル
化して次の一般式（Ｉ） （式中、R1,Y,lおよびｍは上記と同義である） で表わされる化合物を得るか、または必要によってこの
ようして得られた化合物を生理学的に許容しうる酸付加
塩に変換することにより製造することができる。
別法として、一般式（Ｉ）においてＹが−NH（CH2）
ｎ−R2（R2はOHまたは−ONO2であり、ｎは５〜８であ
る）およびＹが （R2はOHまたは−ONO2である）である本発明の化合物
は、次の一般式（IV） （式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０または１である）
で表される化合物と、NH2（CH2）nOH（ｎは５〜８であ
る） で表される化合物とを有機溶媒中で反応させて次の一般
式 （式中、Ｘ、ｍおよびｎは上述したとおりである） で表される化合物を生成させ、さらにこの化合物を酸結
合剤の存在下に次の一般式 （式中、R1は上述したとおりである）で表わされる化合
物と縮合させて一般式（Ｉ）においてＹが−NH（CH2）
ｎ−OHまたは である化合物を得るかあるいはこのようにして得られた
化合物を硝酸エステル化して一般式（Ｉ）においてＹが
−NH（CH2）ｎ−ONO2または である化合物とすることにより製造することができる。
ｎ−R2（R2はOHまたは−ONO2であり、ｎは５〜８であ
る）およびＹが （R2はOHまたは−ONO2である）である本発明の化合物
は、次の一般式（IV） （式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０または１である）
で表される化合物と、NH2（CH2）nOH（ｎは５〜８であ
る） で表される化合物とを有機溶媒中で反応させて次の一般
式 （式中、Ｘ、ｍおよびｎは上述したとおりである） で表される化合物を生成させ、さらにこの化合物を酸結
合剤の存在下に次の一般式 （式中、R1は上述したとおりである）で表わされる化合
物と縮合させて一般式（Ｉ）においてＹが−NH（CH2）
ｎ−OHまたは である化合物を得るかあるいはこのようにして得られた
化合物を硝酸エステル化して一般式（Ｉ）においてＹが
−NH（CH2）ｎ−ONO2または である化合物とすることにより製造することができる。
上記した一般式（Ｉ）の化合物におけるR1の具体例と
しては、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ヘ
キシルなどのC1〜C6アルキル；シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのC3〜C6シクロアルキル；およびジフェニ
ルメチルが挙げられる。
しては、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ヘ
キシルなどのC1〜C6アルキル；シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのC3〜C6シクロアルキル；およびジフェニ
ルメチルが挙げられる。
一般式（II）で表わされる化合物を一般式（III）で
表わされる化合物との反応は、例えば一般式（II）で表
わされる化合物がエステル型である場合には過剰量の一
般式（III）で表わされる化合物と共に触媒例えば２−
ヒドロキシピリジンの存在下に、または不在下に、有機
溶媒中または有機溶媒なしで行なわれる。この反応は常
温〜150℃の温度で数十分〜数十時間にわたって撹拌す
ることによって達成される。目的化合物の精製単離は常
法により行なわれる。すなわち、反応終了後有機触媒例
えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンな
どで抽出し、抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再
結晶操作に付すかまたはクロマトグラフィーに付して精
製された縮合生成物を得る。
表わされる化合物との反応は、例えば一般式（II）で表
わされる化合物がエステル型である場合には過剰量の一
般式（III）で表わされる化合物と共に触媒例えば２−
ヒドロキシピリジンの存在下に、または不在下に、有機
溶媒中または有機溶媒なしで行なわれる。この反応は常
温〜150℃の温度で数十分〜数十時間にわたって撹拌す
ることによって達成される。目的化合物の精製単離は常
法により行なわれる。すなわち、反応終了後有機触媒例
えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンな
どで抽出し、抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再
結晶操作に付すかまたはクロマトグラフィーに付して精
製された縮合生成物を得る。
得られた縮合生成物でR2がOHである場合には、これを
有機溶媒中に溶解または懸濁させ、氷冷下に発煙硝酸ま
たは発煙硝酸と無水酢酸の混合物を加え、１〜４時間撹
拌することにより硝酸エステル化してR2がONO2である一
般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
有機溶媒中に溶解または懸濁させ、氷冷下に発煙硝酸ま
たは発煙硝酸と無水酢酸の混合物を加え、１〜４時間撹
拌することにより硝酸エステル化してR2がONO2である一
般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
また、一般式（II）で表わされる化合物が遊離酸型で
ある化合物の場合は、この化合物と一般式（III）で表
わされるアミノアルコールまたはその硝酸エステルとを
適当なアミド化剤の存在下または不存在下に有機溶媒中
で縮合反応させ、一般式（Ｉ）で表わされる化合物とさ
れる。
ある化合物の場合は、この化合物と一般式（III）で表
わされるアミノアルコールまたはその硝酸エステルとを
適当なアミド化剤の存在下または不存在下に有機溶媒中
で縮合反応させ、一般式（Ｉ）で表わされる化合物とさ
れる。
これらの反応において、反応溶媒としては、ｎ−ヘキ
サン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シクロヘキ
サンなどの脂環式化合物、四塩化炭素、クロロホルム、
ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素、アセトン、メチルエチルケトンなどの脂肪族ケ
トン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。この
場合における目的化合物の精製、単離も常法により行な
われる。すなわち、反応終了後溶媒を留去し、残留物を
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機溶媒冷えばジエ
チルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出
し抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再結晶操作に
付すかまたはクロマトグラフィーに付して精製された目
的の縮合生成物を得る。
サン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シクロヘキ
サンなどの脂環式化合物、四塩化炭素、クロロホルム、
ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素、アセトン、メチルエチルケトンなどの脂肪族ケ
トン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。この
場合における目的化合物の精製、単離も常法により行な
われる。すなわち、反応終了後溶媒を留去し、残留物を
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機溶媒冷えばジエ
チルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出
し抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再結晶操作に
付すかまたはクロマトグラフィーに付して精製された目
的の縮合生成物を得る。
このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は常法
によりその酸付加塩に変換することができる。この酸付
加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸
などの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸な
どの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
によりその酸付加塩に変換することができる。この酸付
加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸
などの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸な
どの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
本発明の化合物を合成するための出発原料の一般式
（II）で示される化合物は、次の一般式（Ｖ） （式中、Ｘはハロゲンであり、R3は水素またはC1〜C6ア
ルキルである） で表わされる化合物と、次の一般式（VI） （式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、シクロアルキルま
たはジフェニルメチルであり、ｌは２または３である）
で表わされる化合物とを、酸結合剤の存在下に縮合させ
て得られる。この縮合反応によって得られる化合物でR1
が水素である場合には、必要によってこの化合物と式
Ｒ′１−Ｘ（式中、Ｒ′１はC1〜C6アルキルであり、Ｘ
はハロゲンである）で表わされる化合物とを酸結合剤の
存在下に有機溶剤中で反応させることによりR1がC1〜C6
アルキル基である一般式（II）の化合物とすることもで
きる。さらにまた一般式（II）の化合物でR1が水素であ
る化合物についてはホルムアルデヒド−蟻酸混合物と反
応させてR1がメチルである一般式（II）の化合物に変換
することができる。なお、この反応はOrganic Synthese
s vol.3,723〜725頁に記載の反応条件で行ないうる。
（II）で示される化合物は、次の一般式（Ｖ） （式中、Ｘはハロゲンであり、R3は水素またはC1〜C6ア
ルキルである） で表わされる化合物と、次の一般式（VI） （式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、シクロアルキルま
たはジフェニルメチルであり、ｌは２または３である）
で表わされる化合物とを、酸結合剤の存在下に縮合させ
て得られる。この縮合反応によって得られる化合物でR1
が水素である場合には、必要によってこの化合物と式
Ｒ′１−Ｘ（式中、Ｒ′１はC1〜C6アルキルであり、Ｘ
はハロゲンである）で表わされる化合物とを酸結合剤の
存在下に有機溶剤中で反応させることによりR1がC1〜C6
アルキル基である一般式（II）の化合物とすることもで
きる。さらにまた一般式（II）の化合物でR1が水素であ
る化合物についてはホルムアルデヒド−蟻酸混合物と反
応させてR1がメチルである一般式（II）の化合物に変換
することができる。なお、この反応はOrganic Synthese
s vol.3,723〜725頁に記載の反応条件で行ないうる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下に
示される薬理試験結果からも明らかなように、温血動物
に対して著しい血流増加作用および血圧低下作用を有
し、循環器疾患の治療および予防のために使用されう
る。この循環器疾患には例えば脳循環障害、末梢循環障
害、虚血性心疾患および高血圧症などがある。
示される薬理試験結果からも明らかなように、温血動物
に対して著しい血流増加作用および血圧低下作用を有
し、循環器疾患の治療および予防のために使用されう
る。この循環器疾患には例えば脳循環障害、末梢循環障
害、虚血性心疾患および高血圧症などがある。
従って本発明はさらに上記疾患の治療および予防のた
めに使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学
的に許容しうる酸付加塩を活性成分として含有する医薬
組成物にも関する。
めに使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学
的に許容しうる酸付加塩を活性成分として含有する医薬
組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口
的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態と
しては、錠剤、カプセル型、坐剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、顆粒
剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とと
もに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤
は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態と
しては、錠剤、カプセル型、坐剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、顆粒
剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とと
もに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤
は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白糖、結晶セ
ルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、
ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコ
ール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等を添加剤として用いうる。
ルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、
ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコ
ール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等を添加剤として用いうる。
半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまた
は脂肪等が用いられる。
は脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、例えば、塩化ナトリウム水溶
液、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチルアルコール等を添
加剤として用いうる。
液、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチルアルコール等を添
加剤として用いうる。
これらの製剤の成分の量は製剤の0.1〜100重量％であ
り、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜50重
量％であり、そして注射用製剤の場合には0.1〜10重量
％である。
り、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜50重
量％であり、そして注射用製剤の場合には0.1〜10重量
％である。
本発明の薬剤の投与方法および投与量にはとくに制限
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの
投与量は１〜100mgである。
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの
投与量は１〜100mgである。
本発明の化合物の代表的な例をあげれば次のとおりで
ある。
ある。
１）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ニコチンアミド ３）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ５）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−シクロ
ペンチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ６）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ポモピペラジニル）ニコチンアミド ７）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ８）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド ９）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド 10）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 11）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 12）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 13）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 14）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ホモピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 15）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド 16）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド 17）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 18）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 19）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 20）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩
酸塩 21）Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 22）Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 23）Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 24）Ｎ−（４−ニトロキシブチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 25）Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 26）Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 27）Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 28）４−ヒドロキシ−１−〔６−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ニコチニル〕ピペリジン 29）Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 30）Ｎ−（６−ニトロキシヘキシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 31）Ｎ−（８−ニトロキシオクチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 32）１−〔６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チニル〕−４−ニトロキシピペリジン 以下に本発明を実施例によりさらに説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ニコチンアミド ３）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ５）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−シクロ
ペンチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ６）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ポモピペラジニル）ニコチンアミド ７）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ８）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド ９）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド 10）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 11）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 12）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 13）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 14）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ホモピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 15）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド 16）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド 17）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 18）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 19）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 20）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩
酸塩 21）Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 22）Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 23）Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 24）Ｎ−（４−ニトロキシブチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 25）Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 26）Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 27）Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 28）４−ヒドロキシ−１−〔６−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ニコチニル〕ピペリジン 29）Ｎ−（５−ニトロキシペンチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 30）Ｎ−（６−ニトロキシヘキシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 31）Ｎ−（８−ニトロキシオクチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド 32）１−〔６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チニル〕−４−ニトロキシピペリジン 以下に本発明を実施例によりさらに説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
実施例 １ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物１）の製造 ６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メ
チル（II）3.29g、２−アミノエタノール（III）2.02g
及び２−ヒドロキシピリジン1.00gの混合物を120〜130
℃に加熱し、７時間撹拌する。
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物１）の製造 ６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メ
チル（II）3.29g、２−アミノエタノール（III）2.02g
及び２−ヒドロキシピリジン1.00gの混合物を120〜130
℃に加熱し、７時間撹拌する。
この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；クロロホルム：メタノール＝5:1）により精製し、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド3.02g（94％）を得
た。
ル；クロロホルム：メタノール＝5:1）により精製し、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド3.02g（94％）を得
た。
実施例 ２〜10 上記の６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチ
ン酸メチルの代わりに６−（１−ピペラジニル）ニコチ
ン酸メチル、６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラ
ジニル）ニコチン酸メチル、６−（４−エチル−１−ピ
ペラジニル）ニコチン酸メチル、６−（４−シクロペン
チル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチル、６−（４
−メチル−１−ホモピペラジニル）ニコチン酸メチル、
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチ
ル、６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ニコ
チン酸メチル、６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニルメチル）ニコチン酸メチルを用いて、同様にし
て各々Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ニコチンアミド（化合物２）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物３）、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−６−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）ニコチンアミド（化合物４）、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−６−（４−シクロペンチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチンアミド（化合物５）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（４−メチル−１−ホモピペラ
ジニル）ニコチンアミド（化合物６）、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド（化合物７）、Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチ
ル）ニコチンアミド（化合物８）、Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラ
ジニルメチル）ニコチンアミド（化合物９）を合成し
た。また、上記の２−アミノエタノールの代わりに３−
アミノプロパノールを用いて同様にしてＮ−（３−ヒド
ロキシプロピル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド（化合物10）を合成した。
ン酸メチルの代わりに６−（１−ピペラジニル）ニコチ
ン酸メチル、６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラ
ジニル）ニコチン酸メチル、６−（４−エチル−１−ピ
ペラジニル）ニコチン酸メチル、６−（４−シクロペン
チル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチル、６−（４
−メチル−１−ホモピペラジニル）ニコチン酸メチル、
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチ
ル、６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ニコ
チン酸メチル、６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニルメチル）ニコチン酸メチルを用いて、同様にし
て各々Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ニコチンアミド（化合物２）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物３）、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−６−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）ニコチンアミド（化合物４）、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−６−（４−シクロペンチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチンアミド（化合物５）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（４−メチル−１−ホモピペラ
ジニル）ニコチンアミド（化合物６）、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド（化合物７）、Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチ
ル）ニコチンアミド（化合物８）、Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラ
ジニルメチル）ニコチンアミド（化合物９）を合成し
た。また、上記の２−アミノエタノールの代わりに３−
アミノプロパノールを用いて同様にしてＮ−（３−ヒド
ロキシプロピル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド（化合物10）を合成した。
実施例 11〜12 Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物11）及びその
２塩酸塩（化合物12）の製造 実施例１で得られた化合物1 1.00gを塩化メチレン20m
lに溶解し氷冷する。撹拌しながら０℃以下で発煙硝酸5
mlを滴下し、２時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にあけ塩化メチレンで抽出した後、水洗（２
回）飽和食塩水洗（１回）の後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し濃縮することにより、Ｎ−（２−ニトロキシエチ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミドを得た。これをエタノールに溶かし、氷冷下塩化
水素飽和エタノールを加えて塩酸塩とし、エタノールか
ら再結晶してＮ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸
塩0.54g（34％）を得た。
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物11）及びその
２塩酸塩（化合物12）の製造 実施例１で得られた化合物1 1.00gを塩化メチレン20m
lに溶解し氷冷する。撹拌しながら０℃以下で発煙硝酸5
mlを滴下し、２時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にあけ塩化メチレンで抽出した後、水洗（２
回）飽和食塩水洗（１回）の後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し濃縮することにより、Ｎ−（２−ニトロキシエチ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミドを得た。これをエタノールに溶かし、氷冷下塩化
水素飽和エタノールを加えて塩酸塩とし、エタノールか
ら再結晶してＮ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸
塩0.54g（34％）を得た。
実施例 13〜16 化合物１の代わりに化合物4,6,8,9を用いて同様にし
てＮ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−エチル−
１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩（化合物
13）、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチ
ル−１−ホモピラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩
（化合物14）、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミ
ド（化合物15）、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニ
コチンアミド（化合物16）を合成した。
てＮ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−エチル−
１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩（化合物
13）、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチ
ル−１−ホモピラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩
（化合物14）、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミ
ド（化合物15）、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニ
コチンアミド（化合物16）を合成した。
実施例 17〜18 Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物17）及びその
２塩酸塩（化合物18）の製造 実施例７で得られた化合物７ 1.27gをアセトニトリ
ル13mlに溶解し−10℃以下で発煙硝酸2.0gと無水酢酸1.
4gの混液を滴下し、４時間撹拌する。これを炭酸水素ナ
トリウム水溶液にあけ塩化メチレンで抽出した後、水洗
（２回）飽和食塩水洗（１回）の後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮することにより、Ｎ−（２−ニトロキシ
エチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物17）を得た。これをエタノールに溶
かし、氷冷下塩化水素飽和エタノールを加えて塩酸塩と
し、エタノールから再結晶してＮ−（２−ニトロキシエ
チル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチ
ンアミド・２塩酸塩（化合物18）1.32g（66％）を得
た。
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物17）及びその
２塩酸塩（化合物18）の製造 実施例７で得られた化合物７ 1.27gをアセトニトリ
ル13mlに溶解し−10℃以下で発煙硝酸2.0gと無水酢酸1.
4gの混液を滴下し、４時間撹拌する。これを炭酸水素ナ
トリウム水溶液にあけ塩化メチレンで抽出した後、水洗
（２回）飽和食塩水洗（１回）の後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮することにより、Ｎ−（２−ニトロキシ
エチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物17）を得た。これをエタノールに溶
かし、氷冷下塩化水素飽和エタノールを加えて塩酸塩と
し、エタノールから再結晶してＮ−（２−ニトロキシエ
チル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチ
ンアミド・２塩酸塩（化合物18）1.32g（66％）を得
た。
実施例 19〜22 上記の代わりに化合物3,10を用いて同様にしてＮ−
（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物19）及
びその２塩酸塩（化合物20）、Ｎ−（３−ニトロキシプ
ロピル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物21）及びその２塩酸塩（化合物22）
を合成した。
（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物19）及
びその２塩酸塩（化合物20）、Ｎ−（３−ニトロキシプ
ロピル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物21）及びその２塩酸塩（化合物22）
を合成した。
実施例 23 Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物23）の製造 ２−アミノエタノールの代わりに４−アミノブタノー
ルを用いた以外には実施例１と同様な方法を繰り返して
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミドを得た。
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物23）の製造 ２−アミノエタノールの代わりに４−アミノブタノー
ルを用いた以外には実施例１と同様な方法を繰り返して
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミドを得た。
実施例 24 実施例23で得られた化合物23を実施例17と同様にして
エステル化してＮ−（４−ニトロキシブチル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化
合物24）を得た。
エステル化してＮ−（４−ニトロキシブチル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化
合物24）を得た。
実施例 25 Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物25）の製
造 ６−クロロニコチン酸7.88gに、塩化チオニル7.3mlお
よびDMF数滴を加え、この混合物を２時間加熱還流した
後過剰の塩化チオニルを留去して６−クロロニコチン酸
クロライドの結晶を得た。この結晶をテトラヒドロフラ
ン60mlに溶解し、この溶液をテトラヒドロフラン200ml
中の５−アミノペンタノール15.47gの溶液に０℃以下で
滴下し、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶
媒を留去して残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。
次いで抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。得られた残
渣を酢酸エチルより再結晶させて11.24g（94％）のＮ−
（５−ヒドロキシペンチル）−６−クロロニコチンアミ
ドを得た。
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物25）の製
造 ６−クロロニコチン酸7.88gに、塩化チオニル7.3mlお
よびDMF数滴を加え、この混合物を２時間加熱還流した
後過剰の塩化チオニルを留去して６−クロロニコチン酸
クロライドの結晶を得た。この結晶をテトラヒドロフラ
ン60mlに溶解し、この溶液をテトラヒドロフラン200ml
中の５−アミノペンタノール15.47gの溶液に０℃以下で
滴下し、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶
媒を留去して残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。
次いで抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。得られた残
渣を酢酸エチルより再結晶させて11.24g（94％）のＮ−
（５−ヒドロキシペンチル）−６−クロロニコチンアミ
ドを得た。
このようにして得られたアミド4.13g、１−メチルピ
ペラジン8.51gおよびジイソプロピルアミン1.72gをｐ−
キシレン80mlに溶解し、この溶液に触媒量のNaIを加
え、混合物を120〜130℃に加熱し４時間撹拌した。この
反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出
物を水および飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝4:1）
により精製して4.65g（89％）のＮ−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニ
コチンアミドを得た。
ペラジン8.51gおよびジイソプロピルアミン1.72gをｐ−
キシレン80mlに溶解し、この溶液に触媒量のNaIを加
え、混合物を120〜130℃に加熱し４時間撹拌した。この
反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出
物を水および飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝4:1）
により精製して4.65g（89％）のＮ−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニ
コチンアミドを得た。
実施例 26〜28 実施例25で用いた５−アミノペンタノールの代わりに
それぞれ６−アミノヘキサノール、８−アミノオクタノ
ールおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いた以外には
実施例25と同様にしてそれぞれＮ−（６−ヒドロキシヘ
キシル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物26）、Ｎ−（８−ヒドロキシオクチ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミド（化合物27）および４−ヒドロキシ−１−〔６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチニル〕ピペリ
ジン（化合物28）を得た。
それぞれ６−アミノヘキサノール、８−アミノオクタノ
ールおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いた以外には
実施例25と同様にしてそれぞれＮ−（６−ヒドロキシヘ
キシル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物26）、Ｎ−（８−ヒドロキシオクチ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミド（化合物27）および４−ヒドロキシ−１−〔６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチニル〕ピペリ
ジン（化合物28）を得た。
実施例 29〜32 実施例26〜28で得られた化合物を実施例17と同様にし
てエステル化してそれぞれＮ−（５−ニトロキシペンチ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミド（化合物29）、Ｎ−（６−ニトロキシヘキシル）
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド（化合物30）、Ｎ−（８−ニトロキシオクチル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド
（化合物31）および１−〔６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチニル〕−４−ニトロキシピペリジン
（化合物32）を得た。
てエステル化してそれぞれＮ−（５−ニトロキシペンチ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミド（化合物29）、Ｎ−（６−ニトロキシヘキシル）
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド（化合物30）、Ｎ−（８−ニトロキシオクチル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド
（化合物31）および１−〔６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチニル〕−４−ニトロキシピペリジン
（化合物32）を得た。
次の表１は上記のようにして製造した化合物１〜化合
物32についてその化学構造、収率および諸物性を表にし
て示したものである。
物32についてその化学構造、収率および諸物性を表にし
て示したものである。
〔試験例〕 本発明の代表的な化合物の血流増加作用および血圧低
下作用を、以下の方法により評価した。
下作用を、以下の方法により評価した。
（実験方法） ペントバルビタールで麻酔をかけた犬の右椎骨動脈血
流、右総頚動脈血流、左大腿動脈血流を非観血的に電磁
血流計にて測定した。大腿動脈平均血圧を圧トランスデ
ューサにて測定した。供試化合物は生理食塩水に溶解し
て1mg/kgを静脈内へ投与した。試験結果は供試化合物投
与後の変化を投与前の値に対する百分率であらわした。
流、右総頚動脈血流、左大腿動脈血流を非観血的に電磁
血流計にて測定した。大腿動脈平均血圧を圧トランスデ
ューサにて測定した。供試化合物は生理食塩水に溶解し
て1mg/kgを静脈内へ投与した。試験結果は供試化合物投
与後の変化を投与前の値に対する百分率であらわした。
その測定結果を以下の表２に示す。
次に本発明の製剤例を示す。
製剤例 １ 錠 剤（１錠） Ｎ−（２−ニトロキシエチル）− ６−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）ニコチンアミド 10mg 乳 糖 67mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン 7mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 100mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これをロー
タリー式打錠機で直径6mm、重量100mgの錠剤に成型す
る。
タリー式打錠機で直径6mm、重量100mgの錠剤に成型す
る。
Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度297μｍ〜1460μｍにふるい
分けたものを顆粒剤とする。１分包量を200mgとする。
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度297μｍ〜1460μｍにふるい
分けたものを顆粒剤とする。１分包量を200mgとする。
製剤例 ３ シロップ剤 Ｎ−（２−ニトロキシエチル）− ６−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）ニコチンアミド 1.000g 白 糖 30.000g Ｄ−ソルビトール70w/v％ 25.000g パラオキシ安息香酸エチル 0.030g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 香 味 料 0.200g グリセリン 0.150g 96％エタノール 0.500g 蒸 溜 水 適 量 全 量 100ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分
を温水60gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合
物に水を加えて100mlにする。
ル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分
を温水60gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合
物に水を加えて100mlにする。
製剤例 ４ 注射液 Ｎ−（２−ニトロキシエチル）− ６−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）ニコチンアミド 1mg 塩化ナトリウム 10mg 蒸 溜 水 適量 全 量 1.0ml 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸溜水を加えて溶解
し、全量を1.0mlとする。
し、全量を1.0mlとする。
製剤例 ５ 坐 剤 Ｎ−（２−ニトロキシエチル）− ６−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）ニコチンアミド 2g ポリエチレングリコール4000 20g グ リ セ リ ン 78g 全 量 100g グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポ
リエチレングリコール4000を加えて加温し溶解後、坐剤
型に注入して冷却固化し、１個当たり1.5gの坐剤を製造
する。
リエチレングリコール4000を加えて加温し溶解後、坐剤
型に注入して冷却固化し、１個当たり1.5gの坐剤を製造
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 櫻井 英之助 埼玉県入間郡大井町緑ヶ丘２丁目23番16 号 (72)発明者 堀米 正人 東京都足立区新田２丁目９番３号 (56)参考文献 特開 昭63−152317（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−286968（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−28175（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−122373（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−32630（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 13/82 A61K 31/00 - 31/55 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアル
キルまたはジフェニルメチルであり、 Ｙは−NH（CH2）ｎ−R2 であり、R2はOHまたは−ONO2であり、 ｌは２または３であり、ｍは０または１であり、ｎは２
〜８である） で表されるピリジンカルボン酸アミド化合物およびその
酸付加塩。 - 【請求項２】一般式 （式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアル
キルまたはジフェニルメチルであり、R3は水素またはC1
〜C6アルキルであり、ｌは２または３であり、ｍは０ま
たは１である） で表される化合物と、一般式 NH2−（CH2）ｎ−R2 （III） （式中、R2はOHまたは−ONO2であり、ｎは上述したとお
りである） で表されるアミノ化合物とを反応させ、場合によりR2が
OHである得られたアミド化反応生成物を硝酸エステル化
して一般式 （式中、R1、ｌおよびｍは上記と同義であり、Ｙは−NH
（CH2）ｎ−R2 であり、R2はOHまたは−ONO2であり、ｎは２〜８であ
る） で表されるピリジンカルボン酸アミド化合物およびその
酸付加塩を製造する方法。 - 【請求項３】 一般式 （式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０または１である）
で表される化合物と、NH2（CH2）nOH（ｎは５〜８であ
る） で表される化合物とを反応させて一般式 （式中、Ｘ、ｍおよびｎは上述したとおりである）で表
される化合物を生成させ、さらにこの化合物を一般式 （式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアル
キルまたはジフェニルメチルである）で表される化合物
と縮合させて、一般式 （式中、R1、ｌおよびｍは上述したとおりであり、そし
てＹが−NH（CH2）ｎ−OH であり、ｎは上述したとおりである）の化合物を得る
か、またはこのようにして得られた化合物を硝酸エステ
ル化して一般式（Ｉ）においてＹが−NH（CH2）ｎ−ONO
2 である化合物を製造する方法。 - 【請求項４】 一般式 （式中、R1は水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアル
キルまたはジフェニルメチルであり、 Ｙは−NH（CH2）ｎ−R2 であり、R2はOHまたは−ONO2であり、 ｌは２または３であり、ｍは０または１であり、ｎは２
〜８である） で表されるピリジンカルボン酸アミド化合物またはその
酸付加塩を含有する、脳循環障害、末梢循環障害、虚血
性心疾患および高血圧症である循環器疾患の予防または
治療剤。
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|---|---|---|---|
| US07/483,532 US4994456A (en) | 1989-03-01 | 1990-02-22 | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| EP90103703A EP0385350B1 (en) | 1989-03-01 | 1990-02-26 | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| DE69014351T DE69014351T2 (de) | 1989-03-01 | 1990-02-26 | Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. |
| KR1019900002605A KR0130758B1 (ko) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | 피리딘카복실산 아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| JP4664889 | 1989-03-01 |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Families Citing this family (3)
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-
1990
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- 1990-02-28 KR KR1019900002605A patent/KR0130758B1/ko not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CA2011143A1 (en) | 1990-09-01 |
| CA2011143C (en) | 1999-02-23 |
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