JP2680664B2 - ピロリジノン誘導体 - Google Patents
ピロリジノン誘導体Info
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- JP2680664B2 JP2680664B2 JP1045359A JP4535989A JP2680664B2 JP 2680664 B2 JP2680664 B2 JP 2680664B2 JP 1045359 A JP1045359 A JP 1045359A JP 4535989 A JP4535989 A JP 4535989A JP 2680664 B2 JP2680664 B2 JP 2680664B2
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- acid
- compound
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ピロリジノン誘導体およびそれら化合物を
有効成分として含有する医薬に関する。
有効成分として含有する医薬に関する。
本発明によって提供されるピロリジノン誘導体および
その生理学的に許容しうる酸付加塩は、脳循環代謝改善
剤として、脳機能不全症の治療もしくは予防または向知
能力の改善などに有効である。
その生理学的に許容しうる酸付加塩は、脳循環代謝改善
剤として、脳機能不全症の治療もしくは予防または向知
能力の改善などに有効である。
特開昭61−229801号および特開昭61−230798号公報に
は、１−シンナモイル−２−ピロリジノンからなる植物
成長調節剤およびメタン醗酵促進剤が夫々記載されてお
り、また特公昭60−59907号公報には、脳不全症処置剤
としての１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンが記載されている。
は、１−シンナモイル−２−ピロリジノンからなる植物
成長調節剤およびメタン醗酵促進剤が夫々記載されてお
り、また特公昭60−59907号公報には、脳不全症処置剤
としての１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリ
ジノンが記載されている。
上記１−シンナモイル−２−ピロリジノンが脳機能改
善効果を有することは知られておらず、また上記１−
（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンが脳循
環代謝改善剤として必ずしも満足すべきものとはなし難
いところから、有用な化合物が求められている。
善効果を有することは知られておらず、また上記１−
（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンが脳循
環代謝改善剤として必ずしも満足すべきものとはなし難
いところから、有用な化合物が求められている。
そこで本発明者らは、薬理効果が有りしかも工業的に
も充分満足できる化合物を開発すべく研究を重ねた結
果、次に述べる化合物を見出し、本発明を完成したので
ある。
も充分満足できる化合物を開発すべく研究を重ねた結
果、次に述べる化合物を見出し、本発明を完成したので
ある。
すなわち、本発明によれば、一般式： （式中、Ｒは、ピリジル基、ハロゲンで置換されたフェ
ニル基、またはニトロ基で置換されたフェニル基を表わ
す） で示されるピロリジノン誘導体およびその生理学的に許
容しうる酸付加塩が提供される。
ニル基、またはニトロ基で置換されたフェニル基を表わ
す） で示されるピロリジノン誘導体およびその生理学的に許
容しうる酸付加塩が提供される。
また本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で表わされる
ピロリジノン誘導体またはその生理学的に許容しうる酸
付加塩を有効成分として含有する脳循環代謝改善剤が提
供される。
ピロリジノン誘導体またはその生理学的に許容しうる酸
付加塩を有効成分として含有する脳循環代謝改善剤が提
供される。
前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、一
般式： （式中、Ｒは、前記定義のとおりである） で示される化合物を酸塩化物とし、次いで得られた酸塩
化物とトリメチルシリル化ピロリジノンとを反応させ、
そして必要によって、このようにして得られた化合物を
生理学的に許容しうる酸付加塩に変換することにより製
造することができる。
般式： （式中、Ｒは、前記定義のとおりである） で示される化合物を酸塩化物とし、次いで得られた酸塩
化物とトリメチルシリル化ピロリジノンとを反応させ、
そして必要によって、このようにして得られた化合物を
生理学的に許容しうる酸付加塩に変換することにより製
造することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物におけるＲの具体例と
しては、ピリジル基、フェニル基がハロゲン（Ｆ、Cl、
Br、Ｉ）またはニトロ基で置換されたフェニル基が挙げ
られる。
しては、ピリジル基、フェニル基がハロゲン（Ｆ、Cl、
Br、Ｉ）またはニトロ基で置換されたフェニル基が挙げ
られる。
本発明の化合物を合成するための上記一般式（II）の
酸塩化物化は、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素な
ど）の存在下、溶媒（例えば、好ましくは無水トルエ
ン、無水ベンゼンなど）を用いて還流下に行うことが好
ましい。酸塩化物化試薬としては、公知の種々の試薬、
例えば、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニルなどを使用することができる。
酸塩化物化は、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素な
ど）の存在下、溶媒（例えば、好ましくは無水トルエ
ン、無水ベンゼンなど）を用いて還流下に行うことが好
ましい。酸塩化物化試薬としては、公知の種々の試薬、
例えば、塩化オキザリル、五塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニルなどを使用することができる。
上記酸塩化物とトリメチルシリル化ピロリジノンとの
反応工程は、好ましくは溶媒（例えば、トルエン、ベン
ゼンなど）を用いて、０℃以上溶媒の還流温度以下で行
う。
反応工程は、好ましくは溶媒（例えば、トルエン、ベン
ゼンなど）を用いて、０℃以上溶媒の還流温度以下で行
う。
上記の反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンの他に
キシレンなどの芳香族炭化水素;n−ヘキサン、石油エー
テルなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環
式化合物；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル；酢酸
エチル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステル；アセトン、
メチルエチルケトンなどの脂肪族ケトン;N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いること
ができる。
キシレンなどの芳香族炭化水素;n−ヘキサン、石油エー
テルなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環
式化合物；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル；酢酸
エチル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステル；アセトン、
メチルエチルケトンなどの脂肪族ケトン;N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いること
ができる。
このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物の単離
は、常法により行い得る。例えば反応終了後溶媒を留去
し、その後再結晶操作に付すかまたはクロマトグラフィ
ーに付して目的化合物を得る。
は、常法により行い得る。例えば反応終了後溶媒を留去
し、その後再結晶操作に付すかまたはクロマトグラフィ
ーに付して目的化合物を得る。
また本発明の化合物は、前記Ｒが未置換のフェニル基
に相当する化合物の製造方法に関する、前記特開昭61−
229801号および61−230798号に記載された方法に準じて
製造することもできる。
に相当する化合物の製造方法に関する、前記特開昭61−
229801号および61−230798号に記載された方法に準じて
製造することもできる。
このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は常法
によりその酸付加塩に変換することができる。この酸付
加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸
などの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸な
どの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
によりその酸付加塩に変換することができる。この酸付
加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸
などの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸な
どの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は以下に示される薬理
試験結果からも明らかなように抗健忘活性を有するた
め、脳循環代謝改善剤として、脳機能不全症の治療およ
び予防ならびに知能力の改善のために使用されうる。
試験結果からも明らかなように抗健忘活性を有するた
め、脳循環代謝改善剤として、脳機能不全症の治療およ
び予防ならびに知能力の改善のために使用されうる。
従って、本発明は、さらに上記疾患の治療および予防
のために使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその生
理学的に許容し得る酸付加塩を活性成分として含有する
医薬組成物にも関する。
のために使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその生
理学的に許容し得る酸付加塩を活性成分として含有する
医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口
的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態と
しては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、顆粒
剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とと
もに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤
は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態と
しては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロッ
プ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、顆粒
剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とと
もに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤
は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白糖、結晶セ
ルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、
ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコ
ール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等を添加剤として用いうる。
ルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、
ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコ
ール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク等を添加剤として用いうる。
半固体製剤とする場合は、例えば、植物性または合成
ロウまたは脂肪等が用いられる。
ロウまたは脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、例えば、塩化ナトリウム水溶
液、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチルアルコール等を添
加剤として用いうる。これらの製剤の成分の量は製剤の
0.1〜100重量％であり、適当には経口投与のための製剤
の場合には１〜50重量％であり、そして注射用製剤の場
合には0.1〜10重量％である。
液、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチルアルコール等を添
加剤として用いうる。これらの製剤の成分の量は製剤の
0.1〜100重量％であり、適当には経口投与のための製剤
の場合には１〜50重量％であり、そして注射用製剤の場
合には0.1〜10重量％である。
本発明の薬剤の投与方法および投与量にはとくに制限
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの
投与量は１〜1000mgである。
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの
投与量は１〜1000mgである。
以下に本発明を実施例によりさらに説明するが本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
実施例1:1−（ｐ−クロロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｐ−クロロケイ皮酸2.74g（15mmol）を、アルゴン気
流下、無水ベンゼン10ml中塩化オキザリル5ml（59mmo
l）とともに３時間加熱還流した。その後、反応混合物
を減圧下乾固し、得られた固体物質にベンゼン10mlおよ
びＮ−トリメチルシリル−２−ピロリジノン3.56g（22m
mol）を加え、室温で30分間攪拌した後、溶媒を減圧留
去して固体物質を得た。エタノールより再結晶して、無
色プリズムの標記化合物を2.49g（収率66.5％）得た。
融点:145〜146℃ IR:ν（cm-1）KBr 1719、1680、1619、1490、1338、12141 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.89（1H,d,J＝16Hz）、7.76（1H,d,J＝16Hz）、7.52
（2H,d,J＝9Hz）、7.34（2H,d,J＝9Hz）、3.91（2H,t,J
＝7Hz）、2.64（2H,t,J＝8Hz）、2.07（2H,quintet,J＝
8Hz） MS m/e: 249（M+）、165 実施例2:1−（ｏ−クロロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｏ−クロロケイ皮酸2.74を出発物質として用い、実施
例１と同様に行って標記化合物を2.84g（収率75.7％）
得た。融点:93℃ IR:ν（cm-1）KBr 1728、1666、1615、1343、12211 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.23（1H,d,J＝16Hz）、7.91（1H,d,J＝16Hz）、7.75
（1H,m）、6.61（1H,m）、7.29（2H,m）、3.93（2H,t,J
＝7Hz）、2.65（2H,t,J＝8Hz）、2.08（2H,quintet,J＝
8Hz） MS m/e: 250（M+＋１）、214、165 実施例3:1−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｍ−クロロケイ皮酸2.74gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を2.94g（収率78.4
％）得た。融点:100℃ IR:ν（cm-1）KBr 1741、1719、1665、1621、1338、12191 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.91（1H,d,J＝16Hz）、7.74（1H,d,J＝16Hz）、7.58
（1H,m）、7.48（1H,m）、7.34（1H,m）、7.31（1H,t,J
＝8Hz）、3.91（2H,t,J＝7Hz）、2.64（2H,t,J＝8H
z）、2.08（2H,quintet,J＝8Hz） MS m/e: 249（M+）、165 実施例4:1−（ｏ−ニトロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｏ−ニトロケイ皮酸2.90gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を3.04g（収率77.9
％）得た。融点:132℃ IR:ν（cm-1）KBr 1732、1667、1617、1520、1343、12291 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.22（1H,d,J＝16Hz）、8.03（1H,d,J＝8Hz）、7.84（1
H,d,J＝16Hz）、7.75（1H,d,J＝8Hz）、7.64（1H,t,J＝
9Hz）、7.53（1H,dt,J＝7Hz,1Hz）、3.94（2H,t,J＝7H
z）、2.66（2H,t,J＝8Hz）、2.10（2H,quintet,J＝8H
z） MS m/e: 260（M+）、214、176、130 実施例5:1−（ｍ−ニトロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｍ−ニトロケイ皮酸2.90gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を2.69g（収率69.0
％）得た。融点:156〜158℃ IR:ν（cm-1）KBr 1724、1670、1625、1526、1348、12211 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.40（1H,t,J＝7.8Hz）、8.21（1H,d,J＝8Hz）、8.01
（1H,d,J＝16Hz）、7.91（1H,d,J＝8Hz）、7.83（1H,t,
J＝16Hz）、7.57（1H,t,J＝8Hz）、3.93（2H,t,J＝7H
z）、2.67（2H,t,J＝8Hz）、2.10（2H,quintet,J＝8H
z） MS m/e: 260（M+）、176、102 実施例6:1−（ｐ−ニトロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｐ−ニトロケイ皮酸2.90gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を2.60g（収率66.5
％）得た。融点:152℃ IR:ν（cm-1）KBr 1724、1669、1625、1526、1349、12211 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.25（2H,d,J＝8Hz）、8.04（2H,d,J＝16Hz）、7.83（2
H,d,J＝16Hz）、7.74（2H,d,J＝8Hz）、3.94（2H,t,J＝
7Hz）、2.68（2H,t,J＝8Hz）、2.11（2H,quintet,J＝8H
z） MS m/e: 260（M+）、176、102 実施例7:1−〔３−（３−ピリジル）−アクリロイル〕
−２−ピロリジノン ３−（３−ピリジル）アクリル酸2.98g（20mmol）
を、アルゴン気流下、無水トルエン10mlの溶液中塩化オ
キザリル10ml（118mmol）とともに３時間加熱還流し
た。その後、反応混合物を減圧下乾固し、得られた固体
物質に無水トルエン10mlおよびＮ−トリメチルシリル−
２−ピロリジノン3.56g（22mmol）を加えた。30分間還
流した後、減圧乾固して茶褐色固体物質を得た。これに
飽和炭酸水素ナトリウム水を発泡が止むまで加え、酢酸
エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、固体物質を得た。エタノールより再結晶
して黄褐色プリズムの標記化合物を2.30g（収率53.2
％）得た。融点:92〜93℃1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.78（1H,d,J＝2Hz）、8.60（1H,dd,J＝5Hz,1.6Hz）、
7.96（1H,d,J＝16Hz）、7.94（1H,dt,J＝8Hz,1.8Hz）、
7.81（1H,d,J＝16Hz）、7.31（1H,q,J＝5Hz）、3.93（2
H,t,J＝7Hz）、2.66（2H,t,J＝8Hz）、2.09（2H,quinte
t,J＝8Hz） MS m/e: 216（M+）、132 実施例8:1−〔３−（４−ピリジル）アクリロイル〕−
２−ピロリジノン ３−（４−ピリジル）アクリル酸0.600gを出発物質と
して用い、実施例７と同様に行って標記化合物を0.232g
（収率26.8％）得た。融点:123〜124℃1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.65（2H,dd,J＝4.5Hz,1.6Hz）、8.16（1H,d,J＝16H
z）、7.70（1H,d,J＝16Hz）、7.43（2H,dd,J＝4.5Hz,1.
5Hz）、3.93（2H,t,J＝7Hz）、2.76（2H,t,J＝8Hz）、
2.10（2H,quintet,J＝8Hz） 実施例９ 本発明の化合物の抗健忘効果を以下の方法により評価
した。
ジノン ｐ−クロロケイ皮酸2.74g（15mmol）を、アルゴン気
流下、無水ベンゼン10ml中塩化オキザリル5ml（59mmo
l）とともに３時間加熱還流した。その後、反応混合物
を減圧下乾固し、得られた固体物質にベンゼン10mlおよ
びＮ−トリメチルシリル−２−ピロリジノン3.56g（22m
mol）を加え、室温で30分間攪拌した後、溶媒を減圧留
去して固体物質を得た。エタノールより再結晶して、無
色プリズムの標記化合物を2.49g（収率66.5％）得た。
融点:145〜146℃ IR:ν（cm-1）KBr 1719、1680、1619、1490、1338、12141 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.89（1H,d,J＝16Hz）、7.76（1H,d,J＝16Hz）、7.52
（2H,d,J＝9Hz）、7.34（2H,d,J＝9Hz）、3.91（2H,t,J
＝7Hz）、2.64（2H,t,J＝8Hz）、2.07（2H,quintet,J＝
8Hz） MS m/e: 249（M+）、165 実施例2:1−（ｏ−クロロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｏ−クロロケイ皮酸2.74を出発物質として用い、実施
例１と同様に行って標記化合物を2.84g（収率75.7％）
得た。融点:93℃ IR:ν（cm-1）KBr 1728、1666、1615、1343、12211 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.23（1H,d,J＝16Hz）、7.91（1H,d,J＝16Hz）、7.75
（1H,m）、6.61（1H,m）、7.29（2H,m）、3.93（2H,t,J
＝7Hz）、2.65（2H,t,J＝8Hz）、2.08（2H,quintet,J＝
8Hz） MS m/e: 250（M+＋１）、214、165 実施例3:1−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｍ−クロロケイ皮酸2.74gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を2.94g（収率78.4
％）得た。融点:100℃ IR:ν（cm-1）KBr 1741、1719、1665、1621、1338、12191 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.91（1H,d,J＝16Hz）、7.74（1H,d,J＝16Hz）、7.58
（1H,m）、7.48（1H,m）、7.34（1H,m）、7.31（1H,t,J
＝8Hz）、3.91（2H,t,J＝7Hz）、2.64（2H,t,J＝8H
z）、2.08（2H,quintet,J＝8Hz） MS m/e: 249（M+）、165 実施例4:1−（ｏ−ニトロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｏ−ニトロケイ皮酸2.90gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を3.04g（収率77.9
％）得た。融点:132℃ IR:ν（cm-1）KBr 1732、1667、1617、1520、1343、12291 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.22（1H,d,J＝16Hz）、8.03（1H,d,J＝8Hz）、7.84（1
H,d,J＝16Hz）、7.75（1H,d,J＝8Hz）、7.64（1H,t,J＝
9Hz）、7.53（1H,dt,J＝7Hz,1Hz）、3.94（2H,t,J＝7H
z）、2.66（2H,t,J＝8Hz）、2.10（2H,quintet,J＝8H
z） MS m/e: 260（M+）、214、176、130 実施例5:1−（ｍ−ニトロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｍ−ニトロケイ皮酸2.90gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を2.69g（収率69.0
％）得た。融点:156〜158℃ IR:ν（cm-1）KBr 1724、1670、1625、1526、1348、12211 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.40（1H,t,J＝7.8Hz）、8.21（1H,d,J＝8Hz）、8.01
（1H,d,J＝16Hz）、7.91（1H,d,J＝8Hz）、7.83（1H,t,
J＝16Hz）、7.57（1H,t,J＝8Hz）、3.93（2H,t,J＝7H
z）、2.67（2H,t,J＝8Hz）、2.10（2H,quintet,J＝8H
z） MS m/e: 260（M+）、176、102 実施例6:1−（ｐ−ニトロシンナモイル）−２−ピロリ
ジノン ｐ−ニトロケイ皮酸2.90gを出発物質として用い、実
施例１と同様に行って標記化合物を2.60g（収率66.5
％）得た。融点:152℃ IR:ν（cm-1）KBr 1724、1669、1625、1526、1349、12211 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.25（2H,d,J＝8Hz）、8.04（2H,d,J＝16Hz）、7.83（2
H,d,J＝16Hz）、7.74（2H,d,J＝8Hz）、3.94（2H,t,J＝
7Hz）、2.68（2H,t,J＝8Hz）、2.11（2H,quintet,J＝8H
z） MS m/e: 260（M+）、176、102 実施例7:1−〔３−（３−ピリジル）−アクリロイル〕
−２−ピロリジノン ３−（３−ピリジル）アクリル酸2.98g（20mmol）
を、アルゴン気流下、無水トルエン10mlの溶液中塩化オ
キザリル10ml（118mmol）とともに３時間加熱還流し
た。その後、反応混合物を減圧下乾固し、得られた固体
物質に無水トルエン10mlおよびＮ−トリメチルシリル−
２−ピロリジノン3.56g（22mmol）を加えた。30分間還
流した後、減圧乾固して茶褐色固体物質を得た。これに
飽和炭酸水素ナトリウム水を発泡が止むまで加え、酢酸
エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、固体物質を得た。エタノールより再結晶
して黄褐色プリズムの標記化合物を2.30g（収率53.2
％）得た。融点:92〜93℃1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.78（1H,d,J＝2Hz）、8.60（1H,dd,J＝5Hz,1.6Hz）、
7.96（1H,d,J＝16Hz）、7.94（1H,dt,J＝8Hz,1.8Hz）、
7.81（1H,d,J＝16Hz）、7.31（1H,q,J＝5Hz）、3.93（2
H,t,J＝7Hz）、2.66（2H,t,J＝8Hz）、2.09（2H,quinte
t,J＝8Hz） MS m/e: 216（M+）、132 実施例8:1−〔３−（４−ピリジル）アクリロイル〕−
２−ピロリジノン ３−（４−ピリジル）アクリル酸0.600gを出発物質と
して用い、実施例７と同様に行って標記化合物を0.232g
（収率26.8％）得た。融点:123〜124℃1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ 8.65（2H,dd,J＝4.5Hz,1.6Hz）、8.16（1H,d,J＝16H
z）、7.70（1H,d,J＝16Hz）、7.43（2H,dd,J＝4.5Hz,1.
5Hz）、3.93（2H,t,J＝7Hz）、2.76（2H,t,J＝8Hz）、
2.10（2H,quintet,J＝8Hz） 実施例９ 本発明の化合物の抗健忘効果を以下の方法により評価
した。
（実験方法） 明暗箱を用いて、受動回避反応を指標に検討した。
マウスが暗箱に入ったとき電気ショックを負荷し、学
習させた。スコポラミン1mg/kgS.C.により明箱から暗箱
に入るまでの時間（反応潜時）の短縮、すなわち健忘に
対する本発明の化合物の効果を検討した。
習させた。スコポラミン1mg/kgS.C.により明箱から暗箱
に入るまでの時間（反応潜時）の短縮、すなわち健忘に
対する本発明の化合物の効果を検討した。
供試化合物は試行１時間前に30mg/kg経口投与した。
対照化合物として１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２
−ピロリジノン（アニラセタム）を用いた。
対照化合物として１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２
−ピロリジノン（アニラセタム）を用いた。
実験の結果は、スコポラミンによる反応潜時時間を10
0％として、その延長の過程を％で表示し抗健忘活性
（％）の値とした。 化 合 物 抗健忘活性（％） アニラセタム（対照） 335 実施例３の化合物 382 製剤例１ 錠剤（１錠） １−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピロリジノン 10mg 乳糖 67mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン 7mgステアリン酸マグネシウム 1mg 100mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロー
タリー式打錠機で直径6mm、重量100mgの錠剤に成型し
た。
0％として、その延長の過程を％で表示し抗健忘活性
（％）の値とした。 化 合 物 抗健忘活性（％） アニラセタム（対照） 335 実施例３の化合物 382 製剤例１ 錠剤（１錠） １−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピロリジノン 10mg 乳糖 67mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン 7mgステアリン酸マグネシウム 1mg 100mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロー
タリー式打錠機で直径6mm、重量100mgの錠剤に成型し
た。
製剤例２ 顆粒剤（１分包） Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥し
た。乾燥上がり顆粒を、粒度297μｍ〜1460μｍにふる
い分けたものを顆粒剤とした。１分包量を200mgとし
た。
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥し
た。乾燥上がり顆粒を、粒度297μｍ〜1460μｍにふる
い分けたものを顆粒剤とした。１分包量を200mgとし
た。
製造例３ シロップ剤 １−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピロリジノン 1.000g 白糖 30.000g Ｄ−ソルビトール70w/v％ 25.000g パラオキシ安息香酸メチル 0.030g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 香味料 0.200g グリセリン 0.150g 96％エタノール 0.500g蒸留水 適量 全量 100ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび１−（ｍ−クロ
ロシンナモイル）−２−ピロリジノンを蒸留水（温水）
60gに溶解した。冷却後、グリセリンおよび96％エタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えて100mlにした。
ル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび１−（ｍ−クロ
ロシンナモイル）−２−ピロリジノンを蒸留水（温水）
60gに溶解した。冷却後、グリセリンおよび96％エタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えて100mlにした。
製剤例４ 注射液 １−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピロリジノン 2mg CMC 2mg 注射用蒸留水 1mg CMCおよび１−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピ
ロリジノンに注射用蒸留水を加えて懸濁し注射液を調製
した。
ロリジノンに注射用蒸留水を加えて懸濁し注射液を調製
した。
製剤例５ 坐剤 １−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−ピロリジノン2g ポリエチレングリコール4000 20g グリセリン 78g グリセリンを１−（ｍ−クロロシンナモイル）−２−
ピロリジノンに加えて溶解した。そこへ、ポリエチレン
グリコール4000を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入し
て冷却固化し、１個当り1.5gの坐剤を製造した。
ピロリジノンに加えて溶解した。そこへ、ポリエチレン
グリコール4000を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入し
て冷却固化し、１個当り1.5gの坐剤を製造した。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： （式中、Ｒは、ピリジル基、ハロゲンで置換されたフェ
ニル基、またはニトロ基で置換されたフェニル基を表わ
す） で示されるピロリジノン誘導体およびその生理学的に許
容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】一般式： （式中、Ｒは、ピリジル基、ハロゲンで置換されたフェ
ニル基、またはニトロ基で置換されたフェニル基を表わ
す） で示されるピロリジノン誘導体またはその生理学的に許
容しうる酸付加塩を有効成分として含有する脳循環代謝
改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1045359A JP2680664B2 (ja) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | ピロリジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1045359A JP2680664B2 (ja) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | ピロリジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02225458A JPH02225458A (ja) | 1990-09-07 |
| JP2680664B2 true JP2680664B2 (ja) | 1997-11-19 |
Family
ID=12717086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1045359A Expired - Fee Related JP2680664B2 (ja) | 1989-02-28 | 1989-02-28 | ピロリジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2680664B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2165919A1 (en) * | 1994-12-26 | 1996-06-27 | Koichi Katsuyama | Agents for inhibiting the production of il-1.beta. and the release of tnf. |
| KR20230046343A (ko) * | 2021-09-29 | 2023-04-06 | 주성수 | 피페론구민계 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
1989
- 1989-02-28 JP JP1045359A patent/JP2680664B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02225458A (ja) | 1990-09-07 |
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