JP2002529468A - ＧＡＢＡ−Ａα−５逆活性薬の治療性多形およびそのパモエート組成物 - Google Patents

ＧＡＢＡ−Ａα−５逆活性薬の治療性多形およびそのパモエート組成物

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JP2002529468A
JP2002529468A JP2000581027A JP2000581027A JP2002529468A JP 2002529468 A JP2002529468 A JP 2002529468A JP 2000581027 A JP2000581027 A JP 2000581027A JP 2000581027 A JP2000581027 A JP 2000581027A JP 2002529468 A JP2002529468 A JP 2002529468A
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phthalazine
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JP2000581027A
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コフマン，マイケル・ジエイ
マツコーリー，ジエームズ・エイ
ラツシユ，ダニエル・ジエイ
チエーン，デイビツド・エム
バーソロナ，リチヤード・ジエイ
ホー，クオ−チー
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Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

(57)【要約】 ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの二水和物、二水和物の脱水物および五水和物、それらの形を含む薬剤組成物、認識を高めるためのこれらの形の使用、これらの形の製造方法、パモン酸イオンを含む薬剤組成物中へのそれらの導入、および中性分子を可溶化するためのそのようなイオンの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換トリアゾロフタラジン誘導体の、治療におけるその使用、それ
を含む組成物、およびその製造方法に関する。本発明は、その誘導体のパモエー
ト組成物、およびパモン酸イオン（pamoate ion）の新規使用にも関する。
【０００２】 我々は、ベンゾジアゼピン受容体の部分または完全逆活性薬を用いて、現在知
られている前痙攣効果の危険性が低い状態で用いることができる認識向上効果を
有する薬剤を得るのが可能であることを発見した。α５受容体に対する逆活性薬
であり、α１、α２およびα３受容体結合部位における活性が比較的無い逆活性
薬が好ましい。
【０００３】 欧州特許出願００８５８４０および０１３４９４６は、抗不安活性を有すると
言われている関連する系列の１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
誘導体を記載している。しかしながら、これらの広報のいずれもおいても、本発
明の化合物の開示または示唆も無く、出願に開示の化合物が認識向上特性を有す
ることの開示または示唆も無い。
【０００４】 本発明は、二水和物としての３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−
６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンを提供する。
【０００５】 また、二水和物の脱水状態の３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−
６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンも提供される。
【０００６】 さらに、五水和物としての３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６
−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，
４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンが提供される。
【０００７】 これらの多形は新規であり、例えば、加工容易性、化合物の取り扱いおよび投
与のために有利であり得る。これらは、特に、溶解性、安定性および溶解速度の
ような向上した化学的特性を有する。特に、これらは、投与形の製造に特に適し
ている。投与形の例は後で記載する。
【０００８】 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１３０７は、認識の向上に有用な化合
物である３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３
，４−ａ］フタラジンを開示している。この化合物の結晶形の特定の開示または
記載は無い。
【０００９】 二水和物は、飽和量の３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（
１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−
トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンを、５％パモン酸二ナトリウム水溶液と数
日間混合することにより調製することができる。二水和物は、生成物を濾過する
ことにより単離することができる。
【００１０】 二水和物は、また、飽和量の３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−
６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンをＵＳＰ水と混合することにより製
造することができる。生成物の濾過により得られる固体は、部分的に二水和物の
状態である。
【００１１】 二水和物を製造するさらなる方法は、ＵＳ−Ａ−５１４５６８４に開示の詳細
に従って無水物形の３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリ
アゾロ［３，４−ａ］フタラジンを粉砕（すなわち、ナノ化）することである。
【００１２】 二水和物を製造するもう一つの方法は、無水形を氷酢酸および水に約３９：９
で混合し、続いて、熱濾過し、混合物の体積の約４倍の体積の多量の水を添加し
、室温で２〜４０時間熟成してから、最終的産物を濾過することである。
【００１３】 脱水物は、二水和物または五水和物を真空炉内で３０℃〜１００℃で約２０．
５時間、通常、乾燥窒素パージ下に穏やかに加熱することにより調製することが
できる。
【００１４】 五水和物は、過剰の固体３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−
（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンを水に、または存在する充分な水と共に
有機溶媒に添加し、通常、複数時間、例えば約１２時間、通常室温で撹拌するこ
とにより調製することができる。五水和物は、生成物を濾過することにより単離
することができる。水／有機溶媒の例として、酢酸エチル（水で飽和）、アセト
ニトリル（水で１／１）、酢酸（水で２０／８０）、アセトン（水で２０／８０
）、およびテトラヒドロフラン（水で１／１）がある。五水和物は、好ましくは
、約９３％の湿度で貯蔵される。
【００１５】 図１は、二水和物からのＸ線回折パターンを示す。
【００１６】 図２は、二水和物についての熱重量分析データを示す。
【００１７】 図３は、二水和物についての示差走査熱量分析曲線を示す。
【００１８】 図４は、二水和物の吸湿性の重量決定を示す。
【００１９】 図５は、脱水物についてのＸ線回折パターンを示す。
【００２０】 図６は、脱水物についての熱重量分析を示す。
【００２１】 図７は、脱水物についての示差走査熱量分析曲線を示す。
【００２２】 図８は、２．５％パモエート溶液中における３−（５−メチルイソキサゾール
−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチ
ロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの時間依存濃度を示
す。
【００２３】 図９は、最上部から底部に向かって、視覚的に明確にするために垂直方向にず
らしている、五水和物化合物（最上部）、二水和物、脱水物、および無水物（底
部）についてのＸ線回折パターンを示している。
【００２４】 図１０は、五水和物についてのＸ線回折パターンを示す。
【００２５】 図１１は、五水和物についての示差走査熱量分析曲線を示す。
【００２６】 Ｘ線粉末回折研究は、分子構造、結晶性および多形を解明するために広く用い
られている。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、クリスタロフレックス（Ｋ
ｒｉｓｔａｌｌｏｆｌｅｘ）銅Ｋα放射線を用いてジーメンス・ディフラクトメ
ーター（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄｉｆｆｒａｋｔｏｍｅｔｅｒ）を使用して集めた。
測定は、サンプルを周囲室温に維持して４°〜４０°（２シータ）で行った。
【００２７】 二水和物を、７．２°（２シータ）の主反射でＸ線粉末回折パターンにより特
徴付けた。特に、±０．２°の精度での強度の順番での反射は、７．２，１３．
３，２６．３，２６．７，１４．４，１６．５，１９．２および２２．１°であ
る。
【００２８】 脱水物は、約７．９°（２シータ）における主反射でのＸ線回折パターンによ
り特徴付けた。そのパターンにより、強度の順番での以下のｄ間隔における、±
２°の精度の反射が得られる：７．９，１５．１，９．３，２５．７，８．８，
１６．７、２１．９および２７．２°。
【００２９】 五水和物のＸ線粉末回折パターンは、６．１°（２シータ）において主反射を
示す。強度の順番での±２°の精度の反射は、６．１，１２．３，１６．３，１
１．４，１８．８，２２．３，２７．３および３８．１°である。
【００３０】 二水和物についての熱重量分析（ＴＧＡ）データは、窒素中で加熱したときに
８．９１０％体積の損失を示し、それは、水１．９７モルの正確な体積損失に相
当する。
【００３１】 脱水物についてのＴＧＡデータは、窒素流中で加熱したときに１．５％体積の
損失を示し、それは、水０．３３モルの損失に相当する。これは、不十分な加熱
を経て結晶マトリクスから全ての水を追い出した脱水物により引き起こされると
考えられ；さらに、あるいは脱水物が吸湿性であり得る。
【００３２】 脱水物の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、無水物から、その高温吸熱ピークが
大きく異ならなかった（それぞれ２６７．２℃、および２６７．５℃）。２番目
に大きい吸熱は１００．８℃においてあまり変わらなかったが、無水物は吸熱が
無かった。これは、二水和物に一致する。
【００３３】 脱水物についてのＤＳＣデータは、２６２．１℃の高温吸熱を示し、それは、
２６２．６℃での無水物対照から区別できない。この系列のＤＳＣは、より遅い
走査速度で進行し、最大ピークの明らかな相違を説明している。脱水物について
の小さな吸熱が８６℃に存在し、少量の水の残留に相当している。１３８℃にお
いて、小さな発熱が見られた。
【００３４】 五水和物についてのＤＳＣデータは、２５６℃でのピークを有する高温溶融分
解吸熱、および３６℃および６３℃でのピークを有する２つの水損失吸熱（２１
．３℃で、水蒸気で飽和したＮ２下に２℃／分で）を示す。
【００３５】 二水和物のサンプル１．１５５ｍｇを注意深く計量し、５０／５０ ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏを用いて２５．０ｍｌの体積になるように溶解した。得られる溶液を、
無水物から得られた標準濃度曲線に対してＨＰＬＣにより分析した。定量は、理
論値の９０．６％のピーク領域を示し、これは、理論値の９１．０％での二水和
物について予期される値の実験的誤差の範囲内である。
【００３６】 二水和物の吸湿性を、１〜５日かかって平衡させた一連の一定湿度ジャー内で
重量測定により決めた。データは、２５℃で相対湿度２０〜８０％での安定性の
大きな窓部を示している。低い湿度において、水の損失は合理的に、ＴＧＡによ
り決められたものに近かった。高い湿度において、材料は、１モル当たり２〜５
モルの水に相当する量で体積（水）を増した。
【００３７】 二水和物は低エネルギー種であるらしい。これは、無水物から直接合成されな
いが、五水和物から合成され、その乾燥により二水和物が得られる。
【００３８】 本発明は、３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ
［３，４−ａ］フタラジンおよびパモン酸イオンを含む薬剤組成物も提供する。
【００３９】 パモン酸イオンは、通常、パモン酸二ナトリウムを水のような溶媒に溶解する
ことにより誘導されるが、パモン酸イオンは、カルシウム、リチウムまたはカリ
ウム塩の状態のような任意の適当なカチオンと組み合わせて提供することができ
る。
【００４０】 中性分子を可溶化するためのパモン酸イオンの使用は新規である。すなわち、
本発明は、パモン酸イオン、および中性分子である活性化棒物を含む組成物も提
供する。特に、組成物は、薬剤または獣医薬組成物である。
【００４１】 本発明は、さらに、好ましくは薬剤または獣医薬活性である中性分子の可溶化
のためのパモン酸イオンの使用を提供する。人または動物の健康の分野以外にお
ける分子の安定化も提供される。
【００４２】 パモン酸イオンは、パモン酸二ナトリウムの状態でも酸の状態でも、市販され
ている。パモン酸イオンと種々のカチオンを含む化合物は、当該分野で良く知ら
れている方法により当業者により製造することができる。
【００４３】 ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジンを含む組成物中に好ましく含まれているパモン酸二ナトリウム（
または、パモン酸イオンにおけるその等価物）の量は、０．０１〜２０％ｗ／ｖ
、特に、１〜１５％ｗ／ｖ、特には、３〜１３％ｗ／ｖである。同様の量が、他
の活性成分と一緒に通常用いられると考えられる。
【００４４】 ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジンのパモエート組成物は、活性化合物の優れた可溶性を提供する、
すなわち、錠剤、カプセルおよび懸濁液のような任意の適当な投与形における、
その経口生物学的利用性を増加させるための有用性を有している。標準的投与形
のさらなる例を以下に詳細に示す。他の中性分子を用いて、同様の利益が見られ
ると考えられる。もちろん、中性分子である活性化合物の所定位置への提供が望
まれる広範囲の用途において、改良された溶解性が重要である。
【００４５】 パモン酸アニオン、カチオンおよび中性分子を含む固体組成物も提供される。
特に、その固体組成物は、獣医薬または薬学的中性分子を用いる用途のためであ
り、その場合、カチオンは獣医学的にまたは薬学的に許容できるものである。薬
剤固体組成物が、特に考えられる。
【００４６】 そのような固体組成物は、液体環境への投与時に、中性分子の可溶化を驚くほ
ど上昇させる。
【００４７】 用いる正確な条件に依存して、任意の結晶形をパオエート組成物として与え得
ると考えられ、これらの条件は当業者により容易に認識することができる。特に
、パモン酸組成物中での投与量は、二水和物についてのものが好ましい。
【００４８】 特に好ましい態様において、中性薬学的または獣医学的化合物、パモン酸イオ
ンおよび薬学的または獣医学的に許容できるカチオンを含む腸溶性被覆固体薬剤
または獣医薬組成物が提供される。驚くべきことに、パモン酸イオンが、高いｐ
Ｈにおいて中性分子をより良く安定化させることがわかった。すなわち、腸溶性
被覆固体組成物が、胃の強酸にパモエート組成物が晒されることを防止し、さも
なければ中性分子を沈殿させる傾向があり、その代わり、中性化合物とのパモエ
ート組成物が、腸管の比較的高いｐＨに晒され、それにより、中性化合物の生物
学的利用性が驚くほど向上する。中性化合物は、好ましくは、薬剤化合物であり
、特に、３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３
，４−ａ］フタラジンである。特に好ましい腸溶性被覆材は、Ｓｕｒｅｒｅｌｅ
ａｓｅ（商標）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＣＰＤおよびＳｕｒｅｔｅｒｉ
ｃ（登録商標）を含む。Ｓｕｒｅｒｅｌｅａｓｅ（商標）が特に好ましい。被覆
材は、当業者に良く知られている従来法により適用される。
【００４９】 すなわち、例えば、本発明の多形は、中枢神経系の種々の疾患において用いる
ことができる。そのような疾患は、妄想（ｄｅｌｉｒｉｕｍ）、痴呆および健忘
症ならびに他の認識疾患を含む。妄想の例は、物質中毒または物質除去による妄
想、多発病因により妄想、および妄想ＮＯＳ（他に特定されない）がある。痴呆
の例は：他の症状の無いまたは妄想、妄想（ｄｅｌｕｓｉｏｎ）もしくは抑鬱気
分を伴う早期発生のアルツハイマー形痴呆；他の症状の無いまたは妄想、妄想（
ｄｅｌｕｓｉｏｎ）もしくは抑鬱気分を伴う晩期発生のアルツハイマー形痴呆；
他の症状の無いまたは妄想、妄想（ｄｅｌｕｓｉｏｎ）もしくは抑鬱気分を伴う
欠陥性痴呆；ＨＩＶ病による痴呆；頭部外傷による痴呆；パーキンソン病による
痴呆；ハンチントン病による痴呆；ピック病による痴呆；クロイツフェルト・ヤ
コブ病による痴呆；物質誘導優位または多発病因による痴呆；および痴呆ＮＯＳ
がある。健忘症の例は、特定の医学的症状による健忘症、または物質誘導優位で
ある健忘症または健忘症ＮＯＳがある。
【００５０】 本発明は、本発明の多形および薬学的に許容できるキャリアを含む薬剤組成物
も提供する。好ましくは、これらの組成物は、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆
粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、ドロッ
プ、アンプル、経皮パッチ、自動注射装置または座剤のような；経口、非経口、
鼻腔内、舌下または直腸投与、または吸入もしくは通気による投与のための単位
投与形である。錠剤のような固体組成物の調製のためには、主活性成分を、薬剤
キャリア、例えば、従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクト
ース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、燐酸ジカルシウム、あるいは、ガムまたは界面活性剤、例えば、モノオ
レイン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、および他の薬学的希釈剤、例え
ば、水と混合し、本発明の多形または薬学的に許容できるその塩の均質混合物を
含む固体予備組成物を形成する。これらの予備組成物を均質と呼ぶ場合、それは
、組成物を、錠剤、ピルおよびカプセルのような効果的に等しい単位投与形に容
易に分割できるように、活性成分が組成物全体に均一に分散していることを意味
する。この固体予備組成物は、次に、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ
を含む前記タイプの単位投与形に分割される。典型的単位投与形は、活性成分を
１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ含む。
新規組成物の錠剤またはピルは、被覆または他の方法で配合して投与形を提供し
、長期作用の利益を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは内部投与
および外部投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮である。２つの成分は
、胃での分解に抵抗し、内部成分がそのまま通過して十二指腸に入るまたは放出
を遅延させる腸溶性層により分離することができる。そのような腸溶性層または
被覆のために、多くのポリマー酸、および、シェラック、セチルアルコールおよ
び酢酸セルロースのような材料とポリマー酸との混合物を含む種々の材料を用い
ることができる。
【００５１】 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物を混入することができ
る液状形は、水溶液、適当に風味されたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、お
よび綿実油、ごま油もしくはピーナッツ油のような食用油で風味された乳濁液、
ならびにエリキシル、および同様の薬学的ビヒクルを含む。水性懸濁液のために
適当な分散または懸濁剤は合成および天然ガム、例えば、トラガカント、アカシ
ア、アルギネート、デクストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。
【００５２】 本発明は、さらに、好ましくはアルツハイマー病のような痴呆疾患を患ってい
る人において、認識を高めるための薬剤の製造における本発明の多形の使用を提
供する。
【００５３】 認識を高めるために、適当な投与水準は体重に対して約０．０１〜２５０ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１〜
５ｍｇ／ｋｇ／日である。多形は、１日１〜４回の処方で投与することができる
。しかしながら、これらの制限を外れる投与量を用いることができる場合がある
。
【００５４】 本発明の多形を、例えば、乳棒と乳鉢または工業的同等物を用いて、調製の前
に、１〜１０μＭ、好ましくは５μＭ未満の粒径にすることが好ましい。多形は
、当該分野で知られている方法により微粉化または音波処理することができる。
二水和物は、例えば、ＵＳ−Ａ−５１４５６８４に開示の方法によりナノ化する
ことができ、脱水物を前述のようにそれから形成することができる。
【００５５】 本発明の多形は、Ｌｔｋ−細胞において安定に発現されているα５サブユニッ
トを含む人ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［３Ｈ］フルマゼ
ニルの結合を阻害する可能性がある。
【００５６】 添付の参考（すなわち、無水物）例の化合物を前記アッセイにおいて試験する
と、１００ｎＭ以下の、人ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］
Ｒｏ １５−１７８８の置換についてのＫｉ値を有することがわかった。
【００５７】 添付の参考例（すなわち、無水物）の化合物は、ラット水迷路試験（Ｍｏｒｒ
ｉｓ，ＬｅａｒｎｉｎｇおよびＭｏｔｉｖａｔｉｏｎ，１９８１年，第１２巻，
２３９以降）において認識を向上させることが示された。本化合物が認識を向上
させることを示す方法のさらなる詳細を、ＷＯ−Ａ−９６２５９４８において見
出すことができる。これは、本発明の化合物が４０％受容体占拠である０．３ｍ
ｇ／ｋｇの最小効果的投与量で示された。これは、３ｍｇ／ｋｇでも示された。
【００５８】 本発明において用いられる化合物の無水物を、以下の参考例に記載されている
ように製造した。反応条件の正確な詳細、および反応手順の明らかな修正は、当
業者の性能の範囲内である。
【００５９】 中間体１ ６−クロロ−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［３，４−ａ］フタラジン ａ）１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン １，４−ジクロロフタラジン（２０．０ｇ，０．１００ｍｏｌ）を、エタノー
ル（５００ｍｌ）中にヒドラジン一水和物（３７．３ｍｌ，０．７６５ｍｏｌ）
を含む沸騰している溶液に添加し、混合物を還流下に０．５時間加熱した。混合
物を室温まで冷却し、固形物を濾過により集め、エーテルで洗った。材料をｎ−
ブタノールおよびアンモニア溶液（比重（ｓｐ．ｇｒ．）０．９１）に取り込み
、固形物が溶解するまで加熱した。有機層を分離し、減圧下に蒸発させ、残渣を
キシレンと共沸（×２）させ、減圧下に乾燥して表記ヒドラジンを得た（１１．
５ｇ，５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ７．８４〜８
．０４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．２０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ＋ ）ｍ／ｅ１９４［ＭＨ］＋。
【００６０】 ｂ）５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸 アセトニルアセトン（１０ｇ，８８ｍｍｏｌ）および硝酸（比重．１．４２）
／水（２：３）（５０ｍｌ）の混合物を、窒素流下に注意深く還流し、１時間沸
騰させた。溶液を室温まで冷却し、一晩熟成した。得られた固形物を濾過により
集め、冷却水（２×７ｍｌ）およびヘキサンで洗い、減圧下に乾燥して表記酸（
４．４ｇ，４０％）を得た。
【００６１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｍｅ）
，６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【００６２】 ｃ）６−クロロ−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−１，２，４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン ５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸（５．２４ｇ，４１．３ｍｍｏｌ
）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（１０．５ｇ，
４１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．５ｍｌ，８２．５ｍｍｏｌ
）を、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン（８．００ｇ，４１．２ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（１ｌ）中に含む懸濁液に窒素下に０℃で撹拌しながら順次
添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に
蒸発させ、残渣を水と懸和し、固形物を濾去し、ヘキサンで洗い、減圧下に乾燥
してケトヒドラジン（１１ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０４［ＭＨ］＋ 。ケトヒドラジン（１１ｇ）およびトリエチルアミン塩酸塩（２．２ｇ，２０％
ｗ／ｗ）をキシレン（５００ｍｌ）中に含む溶液を、還流下に３時間加熱した。
混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン
に溶解し、水で洗い（×２）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させ、固形
物を再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）して表記化合物を得た（６．８ｇ，５
８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍ
ｅ），６．９０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８
．０７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．３４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．７８（
１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８６［ＭＨ］＋。
【００６３】 参考例１ ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチロ
キシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン 水素化ナトリウム（油中６０％分散液２４４ｍｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を、２
−ピリジルカルビノール（４７０ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ
）中に含む溶液に窒素雰囲気下に室温で撹拌しながら添加し、混合物を０．２５
時間撹拌した。この時間後、中間体１（１１６０ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン
に溶解し、水で洗い（×２）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させた。シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して３％メタノール／ジクロロ
メタンで溶離し、続いて再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）を行うことにより
表記生成物（６４０ｍｇ，４４％）を得た。融点２３４〜２３６℃；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｍｅ
），５．７７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ａ
ｒ−Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７４〜７．８５（３Ｈ，ｍ，
Ａｒ−Ｈ），７．９５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．６４〜８．７２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ＋ ）ｍ／ｅ３５９［ＭＨ］＋；分析結果：実測値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，３．５
６；Ｎ，２２．９４。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ６Ｏ２ ０．０５（ＣＨ２Ｃｌ２）として
の計算値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，３．９２；Ｎ，２３．１７％。
【００６４】 参考例２ ６−（６−ブロモピリジン−２−イル）メチロキシ−３−（５−メチルイソキ
サゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン 表記化合物を、参考例１の手順に従って、中間体１および２−ブロモピリジン
−６−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６年，第５０
巻，２５３７頁）から調製した。生成物を、水を反応混合物に添加することによ
り単離し、得られた沈殿を濾去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して酢酸エチルで溶離し、再結晶（酢酸エチル−メタノール）すること
により表記フタラジンを得た。融点２４７．５〜２４９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｍｅ），５．
７３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
，７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
，７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
，８．７０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３７［ＭＨ］＋；
分析結果：実測値：Ｃ，５２．２７；Ｈ，２．８５；Ｎ，１９．１４．Ｃ１９Ｈ １３ Ｎ６Ｏ２ Ｂｒ．０．１（Ｈ２Ｏ）としての計算値：Ｃ，５１．９８；Ｈ，
３．０３；Ｎ，１８．６０％
【００６５】 中間体２ ６−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−１，２，４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン 水酸化ナトリウム（０．６７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を水（７．５ｍｌ）中に含む
溶液を、中間体１（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３７．５ｍｌ）
中に含む溶液に撹拌しながら添加し、混合物を還流下に４時間加熱した。溶媒を
減圧下に蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルとに分けた。水層を分離し、エ
ーテルで洗い（×１）、次に、２Ｎ塩酸でｐＨ２になるまで酸性化した。溶液か
ら沈殿した固形物を濾去し、水性濾液をジクロロメタンで抽出した（×３）。併
せた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させ、沈殿と一緒にして表記
生成物を得た（４５ｇ，４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳ
０）δ２．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｍｅ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝０．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０８（１Ｈ
，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．５
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），１３．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６８［ＭＨ］＋。
【００６６】 参考例３ ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−５−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フ
タラジン ａ）５−ホルミル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，
２，３−トリアゾール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液６．８ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ
）を、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，３−トリア
ゾール（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２年，２９巻，１２０
３頁）（２．０７７ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に含む溶
液に窒素雰囲気下に−７８℃で撹拌しながら０．０８時間かかって添加した。溶
液を０．６７時間かかって−６０℃まで温めた、次に、−７８℃まで冷却し、Ｄ
ＭＦ（０．９ｍｌ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、１
６．５時間撹拌した。飽和塩化アンモミウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、反応混
合物をジエチルエーテル（３×８０ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル性抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付して３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することにより表記トリア
ゾール（１．７１３ｇ，７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ０．０１（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ３Ｓｉ），０．９２〜０．９９（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ２），３．６４〜３．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），６．０５（２Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ２），８．３１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【００６７】 ｂ）５−ヒドロキシメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチ
ル−１，２，３−トリアゾール ホウ水素化ナトリウム（０．２８４ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）を、前記トリアゾ
ール（１．７０４ｇ，７．４９５ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）中に含む溶
液に窒素雰囲気下に０℃で撹拌しながら添加した。混合物を０℃で０．５時間撹
拌し、室温で０．５時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンと飽和
ブラインとに分けた。水層を分離し、さらにジクロロメタン（×２）で抽出した
。併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付して７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して表記生
成物（１．３４ｇ，７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ０．００（９Ｈ，ｓ，Ｍｅ３Ｓｉ），０．９０〜０．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ ），３．５８〜３．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．８４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ），５．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．６８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。
【００６８】 ｃ）３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−｛１−［２−（トリ
メチルシリル）エトキシ］メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝メチ
ロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン 表記化合物を、実施例１０で記載した手順に従って、中間体１および前記アル
コールから調製した。３６０ＭＨｚ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（
９Ｈ，ｓ，Ｍｅ３Ｓｉ），０．８８〜０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６３
（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．６１〜３．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．９２（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ２），５．９７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ
−Ｈ），７．８６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），８．１８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７９［ＭＨ］＋。
【００６９】 ｄ）３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−５−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ
］フタラジン 前記生成物、エタノール（１０ｍｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）の混合
物を５０℃で１５．２５時間加熱した。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１
２に塩基性化し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をエタノールと共沸させ（×
２）、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０〜４％メタノール／ジクロ
ロメタン（グラジエント溶離）で溶離して表記生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），５．７３（２Ｈ，ｓ
，ＣＨ２），７．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９９〜８．０３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈの２つ），８．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４９［ＭＨ］＋。
【００７０】 参考例４ ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−５−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン、３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（２−メ
チル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリア
ゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび３−（５−メチルイソキサゾール−３−イ
ル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−
１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．６３ｍｌ，１．６３
ｍｍｏｌ）を、参考例３のように調製した３−（５−メチルイソキサゾール−３
−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチロキシ−１
，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（２４１ｍｇ，０．６２６ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に含む溶液に窒素雰囲気下に−３１℃で撹拌しな
がら添加した。混合物を１．５時間かかって−２３℃まで暖め、ヨウ化メチル（
０．１０ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで一晩暖めた。
水を加え、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水とに分け、水
相を分け、ジクロロメタンで再抽出した（×１）。併せた有機抽出液をブライン
で洗い（×１）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し減圧下に蒸発させた。シリカゲル上で残
渣をクロマトグラフィーに付して０〜５％メタノール／ジクロロメタン（クラジ
エント溶離）で溶離し、続いて分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓｉｌカラム，２５０×
２０ｍｍ）にて５％メタノール／１−クロロブタンで溶離することによりトリア
ゾール異性体を分離した。
【００７１】 最低極性異性体（ＨＰＬＣ溶媒系）：３−（５−メチルイソキサゾール−３−
イル）−６−（２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ
−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．２１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ
），５．７３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７
９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．１０（１Ｈ
，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３［Ｍ
Ｈ］＋。
【００７２】 中間極性異性体：３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリ
アゾロ［３，４−ａ］フタラジン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ２．６０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．０９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），５．７８（２Ｈ
，ｓ，ＣＨ２），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８０
（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．２５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ
−Ｈ），８．７３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３［ＭＨ
］＋。
【００７３】 最高極性異性体（ＨＰＬＣ溶媒系）：３−（５−メチルイソキサゾール−３−
イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチロキシ
−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．１９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ
），５．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．８
０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．０４（１Ｈ
，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３［Ｍ
Ｈ］＋。
【００７４】 実施例１ ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン溶解性の時間依存 撹拌下の光保護ガラスバイアルに、２．５％パモン酸二ナトリウム水溶液２３
．０ｍＬおよび３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［３，４−ａ］フタラジン４２ｍｇを添加した。種々の時間間隔で少量を３ｍ
Ｌ注射器で取り出し、０．２２μｍＭｉｌｌｅｘ−ＧＸ低淡白結合シリンジフィ
ルターを通し、ＨＰＬＣ分析のために５０／５０ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで適当な濃
度に希釈した。適当な標準に対するＨＰＬＣ定量により、溶解性の時間による大
幅な増加が示され、５分後に最初の溶解性の６５％に近づいた（表１）。これら
のデータを図８にプロットした。
【００７５】 表１ ＨＰＬＣによるＬ−８２２，１７９の時間依存溶解性，ｍｇ／ｍＬ 分 時 間 濃 度 ５分後値の％ ５ ０．０８ １．８９ １００．０ ９０ １．５０ １．９２ １０１．４ ９３０ １５．５ １．４１ ７４．５ １５００ ２５．０ １．２９ ６８．０ ２９１０ ４８．５ １．２４ ６５．４
【００７６】 溶解性の時間依存性は、最初の無水結晶形の、この媒体中でのより大きな安定
性および小さな溶解性の別の形へのゆっくりした転化に一致している。種々の条
件（容器変化、光保護、窒素パージ、パモエート濃度）下でのこの時間依存に従
う次の実験は、吸着またはさらなる化学的反応よりも、この仮説を支持する。ま
た、無水形は、ＸＲＰＤ分析により既に高度の結晶性であり、無定形の結晶化は
反応性が無いことを示している。
【００７７】 実施例２ ５％パモン酸二ナトリウム溶液中での合成 エッペンドルフ管に、５％パモン酸二ナトリウム水溶液１ｍＬおよび３−（５
−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラ
ジン２５ｍｇを添加した。得られる懸濁液を１時間振動撹拌し、ロータリーミキ
サーに１０分間かけ、次に、１３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、非溶解出発
材料を底部に寄らせた。３滴の上澄みを、張度測定のために取り出した（２３８
，２４１，２３７ｍｍｏｌ／ｋｇ）。管を再び密封し、アルミニウム箔で光保護
し、１分間振動撹拌し、ロータリーミキサーに４８時間かけた。次に、固形物を
減圧濾去し、水２×１ｍｌで濯ぎ、続いて洗い、さらに２ｍＬで滴定した。固形
物は、最初にＸＲＰＤで分析した時は部分的に湿っており、その後、ハウス減圧
により４８時間乾燥してから、さらにＸＲＤＰ分析した。
【００７８】 水中の二水和物の部分的合成 エッペンドルフ管に、ＵＳＰ水１ｍＬおよび３−（５−メチルイソキサゾール
−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチ
ロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン２０ｍｇを添加した
。得られる懸濁液を１０秒間振動撹拌し、次にアルミニウム箔で光保護し、ロー
タリーミキサーに７２時間かけた。次に、固形物を減圧濾去し、水２×１ｍＬで
濯いだ。固形物は、最初にＸＲＰＤで分析した時は部分的に湿っており、その後
、ハウス減圧により４８時間乾燥してから、さらにＸＲＤＰ分析した。
【００７９】 分析 水中での合成からの不完全に転化した材料は除いて、ＸＲＤＰデータは先に記
載した。図１０は、無水形（底部）、パモン酸二ナトリウム溶液から合成した二
水和物（最上部）、および無水形を純水に７２時間さらして得られる無水および
水和形の混合物のＸＲＤＰパターンを示す。このデータは、水和形への転化が、
純水中への無水形の極度の不溶解性により速度的に制限されることを示している
。パモン酸二ナトリウムのさらなる添加または他の手段により溶解性が上昇する
と、転化はより迅速に起こる。二水和物は、ＭｅＣＮの１０％水溶液を用いて調
製することもできる。
【００８０】 実施例３ ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン脱水物の合成 エッペンドルフ管に、５％パモン酸二ナトリウム水溶液１．５ｍＬおよび３−
（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フ
タラジン１００ｍｇを添加した。得られる懸濁液を１０秒間振動撹拌し、アルミ
ニウム箔で光保護し、ロータリーミキサーに４日間かけた。結晶を減圧濾過によ
り除去し、濯ぎ、水１０ｍＬで滴定した。結晶を、ハウス減圧下にバイアル中に
一晩置き、次に、ＸＲＰＤにより二水和物であると確認した。次に、これらの結
晶の半分を、水３ｍＬ中で７分間音波処理し、箔に包み、ロータリーミキサーに
一晩かけた。さらに短時間音波処理し、これらの結晶を減圧濾過し、水１５ｍＬ
で濯ぎ、減圧炉内にて４５℃で２０．５時間乾燥した、取り出し、先に記載のＸ
ＲＤＰ、ＴＧＡおよびＤＳＣで分析した。
【００８１】 実施例４ ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン二水和物の調製 粗３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２
，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４
−ａ］フタラジン（３０ｇ，０．０８ｍｏｌ）を、７７℃で氷酢酸（３９０ｍｌ
）および水（９０ｍｌ）に溶解した。溶液を、中程度焼結ガラス漏斗を通して熱
濾過した。溶液に４５℃で１０分間かかって水（１８６０ｍｌ）を添加した。混
合物を周囲温度で１７時間熟成し、濾過し、水（２×３００ｍｌ）で洗った。生
成物を一定重量になるまで風乾して二水和物３２ｇを得た。
【００８２】 実施例５ ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジンおよびパモン酸二ナトリウムを用いる腸溶性被覆状態の製造 ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン２水和物（０．９９ｇ）を、パモン酸二ナトリウム（３．６ｇ）
、ＨＰＣ−ＬＦ（０．２２５ｇ）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０２（１．１５
５ｇ）と、均一混合物が明らかになるまで、ガラス乳鉢および乳棒によりドライ
混合した。少量の水（合計１．７５ｇ）を添加し、顆粒が得られるまで粉末中に
混入した。顆粒を、＃３５メッシュスクリーンを通して篩い、７日間風乾した。
乾燥顆粒（２．４３ｇ）をジャーにおいてＰＶＰＰ（０．０９７２ｇ）と２分間
混合した。Ｃａｒｖｅｒプレス上で１１／３２ＲＳＣツールを用いて０．８トン
の力で圧縮して顆粒から１０粒の錠剤（公称重量２０８ｍｇ）を得た。錠剤を、
９００ｇのプラセボ錠剤に導入し、Ｆｒｅｕｎｄ ＨＣＴ３０＃２６０において
４０℃まで暖め、その後、水中の１５％ｗ／ｗＳＵＲＥＲＥＬＥＡＳＥ分散液を
、１０％重量増加が達成されるまで塗布した。得られる腸溶性被覆錠剤を、さら
なる使用のために室温で貯蔵した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、二水和物からのＸ線回折パターンを示す。
【図２】 図２は、二水和物についての熱重量分析データを示す。
【図３】 図３は、二水和物についての示差走査熱量分析曲線を示す。
【図４】 図４は、二水和物の吸湿性の重量決定を示す。
【図５】 図５は、脱水物についてのＸ線回折パターンを示す。
【図６】 図６は、脱水物についての熱重量分析を示す。
【図７】 図７は、脱水物についての示差走査熱量分析曲線を示す。
【図８】 図８は、２．５％パモエート溶液中における３−（５−メチルイソキサゾール
−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチ
ロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの時間依存濃度を示
す。
【図９】 図９は、最上部から底部に向かって、視覚的に明確にするために垂直方向にず
らしている、五水和物化合物（最上部）、二水和物、脱水物、および無水物（底
部）についてのＸ線回折パターンを示している。
【図１０】 図１０は、五水和物についてのＸ線回折パターンを示す。
【図１１】 図１１は、五水和物についての示差走査熱量分析曲線を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 // Ａ６１Ｋ 31/5025 Ａ６１Ｋ 31/5025 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マツコーリー，ジエームズ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ラツシユ，ダニエル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 チエーン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 バーソロナ，リチヤード・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ホー，クオ−チー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB06 CC08 EE04 FF05 GG03 HH02 HH04 4C076 AA11 AA45 BB01 CC01 DD43E FF15 FF25 4C084 AA17 MA05 MA17 MA35 NA02 NA12 NA14 ZA151 ZA152 ZA161 ZA162 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA02 MA04 MA05 MA17 MA35 NA02 NA12 NA14 ZA15 ZA16

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 二水和物としての３−（５−メチルイソキサゾール−３−イ
    ル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−
    １，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の二水和物の脱水形としての３−（５−メチ
    ルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
    −４−イル）メチロキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
  3. 【請求項３】 五水和物としての３−（５−メチルイソキサゾール−３−イ
    ル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−
    １，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
  4. 【請求項４】 ７．２°（２シータ）（±０．２°）での主反射を有するＸ
    線回折パターンを特徴とする請求項１に記載の二水和物。
  5. 【請求項５】 ７．９°（２シータ）（±０．２°）での主反射を有するＸ
    線粉末回折パターンを特徴とする請求項２に記載の脱水物
  6. 【請求項６】 ６．１°（２シータ）（±０．２°）での主反射を有するＸ
    線回折パターンを特徴とする請求項３に記載の五水和物。
  7. 【請求項７】 約１００．８℃での示差操作熱量測定により測定された吸熱
    を有する請求項１または４に記載の二水和物。
  8. 【請求項８】 約３６および６３℃での示差操作熱量測定により測定された
    吸熱を有する請求項３または６に記載の五水和物。
  9. 【請求項９】 請求項１、４または７に記載の二水和物および薬学的に許容
    できる賦形剤を含む薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項２または５に記載の脱水物および薬学的に許容でき
    る賦形剤を含む薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項３、６または８に記載の五水和物および薬学的に許
    容できる賦形剤を含む薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 人または動物の体の治療の方法において用いるための請求
    項１、４または７に記載の二水和物。
  13. 【請求項１３】 人または動物の体の治療の方法において用いるための請求
    項２または５に記載の脱水物。
  14. 【請求項１４】 人または動物の体の治療の方法において用いるための請求
    項３、６または８に記載の五水和物。
  15. 【請求項１５】 例えば、アルツハイマー病の治療において認識を高めるた
    めの薬剤を製造するための、請求項１、４または７に記載の二水和物の使用。
  16. 【請求項１６】 例えば、アルツハイマー病の治療において認識を高めるた
    めの薬剤を製造するための、請求項２または５に記載の脱水物の使用。
  17. 【請求項１７】 例えば、アルツハイマー病の治療において認識を高めるた
    めの薬剤を製造するための、請求項３、６または８に記載の五水和物の使用。
  18. 【請求項１８】 認識欠陥を患っている患者を治療する方法であって、その
    被検体に治療有効量の請求項１に記載の二水和物を投与することを含んでなる方
    法。
  19. 【請求項１９】 認識欠陥を患っている患者を治療する方法であって、その
    被検体に治療有効量の請求項２に記載の脱水物を投与することを含んでなる方法
    。
  20. 【請求項２０】 認識欠陥を患っている患者を治療する方法であって、その
    被検体に治療有効量の請求項３に記載の五水和物を投与することを含んでなる方
    法。
  21. 【請求項２１】 パモン酸イオンおよび、中性分子である活性化合物を含ん
    でなる組成物。
  22. 【請求項２２】 溶液である請求項２１に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 固体であり、さらにカチオンを含む請求項２１に記載の組
    成物。
  24. 【請求項２４】 薬剤または獣医薬組成物である請求項２１、２２または２
    ３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 中性の薬剤または獣医化合物、パモン酸イオン、任意に薬
    学的または獣医学的に許容できるカチオン、および腸溶性被覆を含む薬剤または
    獣医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 中性分子が３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）
    −６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチロキシ−１，
    ２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンである請求項２１〜２５のいずれ
    かに記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 中性分子を可溶化するためのパモン酸イオンの使用。
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