JP2002511466A - マレイン酸パロキセチン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
マレイン酸パロキセチンおよびその製造、ならびに障害、とりわけ鬱病の治療および予防における使用を提供する。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は新規化合物、その製法およびその医療障害における使用に関する。
【０００２】 （従来の技術） 抗鬱および抗パーキンソン特性を有する医薬が米国特許第３９１２７４３号お
よび米国特許第４００７１９６号に記載されている。その中で特に重要な化合物
は、４-(４'-フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)ピペリジンの（−）トランス異性体である。この化合物は、とりわけ、鬱病
、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック症の治療および予防用の塩酸塩として治療
に使用される。
よび米国特許第４００７１９６号に記載されている。その中で特に重要な化合物
は、４-(４'-フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)ピペリジンの（−）トランス異性体である。この化合物は、とりわけ、鬱病
、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック症の治療および予防用の塩酸塩として治療
に使用される。
【０００３】 米国特許第４００７１９６号は、その実施例２において、Ｎ−メチル誘導体を
脱メチル化する、パロキセチンの製造を記載する。パロキセチン遊離塩基はベン
ゼン溶液を蒸発させることで油状物として単離される。その遊離塩基をエーテル
に溶かし、マレイン酸のエチルエーテル中溶液で処理して結晶生成物を形成し、
それを９９％エタノール−エーテルから再結晶し、融点が１３６−８℃のマレイ
ン酸塩を得る。融点は別として、構造を明白に選定する特徴的なデータは何もな
い。 さらには、可燃性が高く、残留物に爆発の可能性があり、また毒性の可能性が
あると、費用のかかる管理測定を必要とするため、ベンゼンおよびエーテルはい
ずれも商業的に生産するための溶媒としては望ましくない。また、米国特許第４
００７１９６号に記載の方法ではかなり粘着性のガム状物が得られるため、当該
方法は商業的使用には適さない。
脱メチル化する、パロキセチンの製造を記載する。パロキセチン遊離塩基はベン
ゼン溶液を蒸発させることで油状物として単離される。その遊離塩基をエーテル
に溶かし、マレイン酸のエチルエーテル中溶液で処理して結晶生成物を形成し、
それを９９％エタノール−エーテルから再結晶し、融点が１３６−８℃のマレイ
ン酸塩を得る。融点は別として、構造を明白に選定する特徴的なデータは何もな
い。 さらには、可燃性が高く、残留物に爆発の可能性があり、また毒性の可能性が
あると、費用のかかる管理測定を必要とするため、ベンゼンおよびエーテルはい
ずれも商業的に生産するための溶媒としては望ましくない。また、米国特許第４
００７１９６号に記載の方法ではかなり粘着性のガム状物が得られるため、当該
方法は商業的使用には適さない。
【０００４】 （発明の開示） この度、本発明者らは、意外にも、現在市販されている塩酸塩の代替品として
、あるいは塩酸塩を製造する中間体として用いることのできる新規なパロキセチ
ンのマレイン酸塩、および商業的使用に適する新規な製法を見出した。 本発明の一の態様において、パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比
）が１：１である、マレイン酸パロキセチンが提供される。本発明のもう一つ別
の態様において、パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比）が２：１で
あるマレイン酸パロキセチンが提供される。 １：１の塩においては、マレイン酸塩アニオンをパロキセチンに加えてプロト
ン（水素原子）と結合させてもよく、あるいは他のカチオン、例えば、アルカリ
金属またはアンモニウムカチオンと結合させてもよい。前者の場合では、その１
：１：の塩はマレイン酸水素パロキセチンとして記載することができ、その一方
、後者の場合には、その塩は混合塩として記載することができる。
、あるいは塩酸塩を製造する中間体として用いることのできる新規なパロキセチ
ンのマレイン酸塩、および商業的使用に適する新規な製法を見出した。 本発明の一の態様において、パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比
）が１：１である、マレイン酸パロキセチンが提供される。本発明のもう一つ別
の態様において、パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比）が２：１で
あるマレイン酸パロキセチンが提供される。 １：１の塩においては、マレイン酸塩アニオンをパロキセチンに加えてプロト
ン（水素原子）と結合させてもよく、あるいは他のカチオン、例えば、アルカリ
金属またはアンモニウムカチオンと結合させてもよい。前者の場合では、その１
：１：の塩はマレイン酸水素パロキセチンとして記載することができ、その一方
、後者の場合には、その塩は混合塩として記載することができる。
【０００５】 一の態様にて、本発明の新規な塩は、固体または油状物であってもよい、非結
晶形にて提供される。油状物は、固体担体、特に医薬組成物の成分として使用す
ることのできる担体上に吸着させることが好ましい。 もう一つ別の態様において、本発明の新規な塩は、結晶形にて提供される。結
晶形が１以上の多形体として存在する場合、その多形体の各々が本発明の別の態
様を形成する。 本発明者らは、パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比）が１：１で
ある結晶性マレイン酸パロキセチンが、少なくとも２つの多形体で存在すること
を見出した。 したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、 融点が１３９−１４１℃であり、実質的に後記する実施例１に開示されるような
ＩＲまたはＸＲＤスペクトルを示す、マレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態
；および 融点が１３６−１３８℃であり、実質的に後記する実施例２に開示されるような
ＩＲまたはＸＲＤスペクトルを示す、マレイン酸パロキセチン（１：１）Ｂ形態
を提供することである。
晶形にて提供される。油状物は、固体担体、特に医薬組成物の成分として使用す
ることのできる担体上に吸着させることが好ましい。 もう一つ別の態様において、本発明の新規な塩は、結晶形にて提供される。結
晶形が１以上の多形体として存在する場合、その多形体の各々が本発明の別の態
様を形成する。 本発明者らは、パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比）が１：１で
ある結晶性マレイン酸パロキセチンが、少なくとも２つの多形体で存在すること
を見出した。 したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、 融点が１３９−１４１℃であり、実質的に後記する実施例１に開示されるような
ＩＲまたはＸＲＤスペクトルを示す、マレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態
；および 融点が１３６−１３８℃であり、実質的に後記する実施例２に開示されるような
ＩＲまたはＸＲＤスペクトルを示す、マレイン酸パロキセチン（１：１）Ｂ形態
を提供することである。
【０００６】 上記したマレイン酸パロキセチンは、適当な化学量論量のマレイン酸およびパ
ロキセチン遊離塩基を接触させることで製造することができる。塩基は溶液中に
あることが好ましく、その両方が溶液中にあることがより好ましい。混合塩は、
系内にて前駆体の１：１塩を形成し、あるいは予め形成した１：１の塩を用い、
溶液中のそれを金属またはアンモニウムイオンを含有する溶液と接触させること
により調製することができる。 最も一般的に使用される溶媒は、パロキセチン遊離塩基を流動させるのに適す
る溶媒であり、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、プロパン-２-オー
ルなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、アセトンおよびブタノンなど
のケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、およびテトラヒドロフラ
ンおよびジエチルエーテルなどのエーテルである。マレイン酸は固体として添加
してもよいが、エタノールまたは酢酸エチルなどの有機溶媒、あるいは水、メタ
ノール、プロパン-２-オールまたはアセトン中の溶液として添加することが好ま
しい。マレイン酸はまた、可溶性塩、例えば、マレイン酸アンモニウム、または
アミン、例えば、エチルアミンもしくはジエチルアミンのマレイン酸塩の形態に
て添加することもできる。
ロキセチン遊離塩基を接触させることで製造することができる。塩基は溶液中に
あることが好ましく、その両方が溶液中にあることがより好ましい。混合塩は、
系内にて前駆体の１：１塩を形成し、あるいは予め形成した１：１の塩を用い、
溶液中のそれを金属またはアンモニウムイオンを含有する溶液と接触させること
により調製することができる。 最も一般的に使用される溶媒は、パロキセチン遊離塩基を流動させるのに適す
る溶媒であり、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、プロパン-２-オー
ルなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、アセトンおよびブタノンなど
のケトン、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、およびテトラヒドロフラ
ンおよびジエチルエーテルなどのエーテルである。マレイン酸は固体として添加
してもよいが、エタノールまたは酢酸エチルなどの有機溶媒、あるいは水、メタ
ノール、プロパン-２-オールまたはアセトン中の溶液として添加することが好ま
しい。マレイン酸はまた、可溶性塩、例えば、マレイン酸アンモニウム、または
アミン、例えば、エチルアミンもしくはジエチルアミンのマレイン酸塩の形態に
て添加することもできる。
【０００７】 パロキセチン塩基の濃度は、５ないし５０％重量／容量の範囲にあることが好
ましく、１０ないし３０％重量／容量の範囲にあることがより好ましい。マレイ
ン酸を溶液にて使用する場合の濃度は、０.１ないし５、好ましくは０.５ないし
２モルの範囲にあることが好ましい。高温にして溶解性を高めることもできる。 上記のようにして得られた溶液より常套手段により固体形にて塩を単離するこ
とができる。例えば、非結晶塩は、溶液からの沈殿操作、溶液の噴霧乾燥または
凍結乾燥操作、溶液のガラス状物までの蒸発操作、油状物の真空乾燥操作、また
は遊離塩基と酸の反応より得られた融解物の固化操作により調製することができ
る。
ましく、１０ないし３０％重量／容量の範囲にあることがより好ましい。マレイ
ン酸を溶液にて使用する場合の濃度は、０.１ないし５、好ましくは０.５ないし
２モルの範囲にあることが好ましい。高温にして溶解性を高めることもできる。 上記のようにして得られた溶液より常套手段により固体形にて塩を単離するこ
とができる。例えば、非結晶塩は、溶液からの沈殿操作、溶液の噴霧乾燥または
凍結乾燥操作、溶液のガラス状物までの蒸発操作、油状物の真空乾燥操作、また
は遊離塩基と酸の反応より得られた融解物の固化操作により調製することができ
る。
【０００８】 結晶塩は、溶解性が限定されている生成物を溶媒より直接結晶化することによ
り、あるいは非結晶塩をトリチュレートするか、または結晶化することにより調
製することができる。例えば、マレイン酸パロキセチンは、種々の有機溶媒、例
えば、アセトニトリル、ブタノン、ｓｅｃ-ブタノール、ジクロロメタン、エタ
ノール、３-ペンタノン、プロパン-２-オールおよびトルエンより再結晶するこ
とができる。改良された収量の塩は、溶媒の一部またはすべてを蒸発させるか、
または高温で、つづいて、好ましくは段階的に調整して冷却して結晶化させるこ
とで得られる。沈殿温度を注意して調整し、接種を行うことで、製法の再現性な
らびに生成物の粒度分布および形態を改良することができる。一の多形体の溶液
を別の多形体の種子を用いて再結晶することもできるが、塩の溶液から個々の多
形体を直接結晶化することが好ましい。
り、あるいは非結晶塩をトリチュレートするか、または結晶化することにより調
製することができる。例えば、マレイン酸パロキセチンは、種々の有機溶媒、例
えば、アセトニトリル、ブタノン、ｓｅｃ-ブタノール、ジクロロメタン、エタ
ノール、３-ペンタノン、プロパン-２-オールおよびトルエンより再結晶するこ
とができる。改良された収量の塩は、溶媒の一部またはすべてを蒸発させるか、
または高温で、つづいて、好ましくは段階的に調整して冷却して結晶化させるこ
とで得られる。沈殿温度を注意して調整し、接種を行うことで、製法の再現性な
らびに生成物の粒度分布および形態を改良することができる。一の多形体の溶液
を別の多形体の種子を用いて再結晶することもできるが、塩の溶液から個々の多
形体を直接結晶化することが好ましい。
【０００９】 このように、マレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態は、例えば、パロキセ
チン遊離塩基溶液およびマレイン酸溶液を一緒に混合することで調製されている
マレイン酸パロキセチンの溶液より結晶化操作により調製することができる。有
利には、過剰量のマレイン酸、例えば、１：１と１：１.５、好ましくは１.１と
１.３の間のモル比のマレイン酸を用いる。適当な溶媒は、酢酸エチル、メタノ
ール、エタノール、プロパン-２-オール、プロパン-１-オール、ｓｅｃ-ブタノ
ール、ブタン-１-オール、メチルイソブチルケトン、アセトンおよびアセトニト
リル、またはトルエンとの混合液を含め、溶媒の混合液を包含する。 マレイン酸塩Ｂ形態は、形態Ａを再結晶して調製することができる（あるいは
その逆）。Ａ形態と同様の方法にて、典型的には、製造工程の最終段階として、
パロキセチン遊離塩基の溶液をマレイン酸溶液と混合することにより調製するこ
とのできる、マレイン酸パロキセチンの溶液より直接的に結晶化することでＢ形
態を調製することがより好ましく、かつ有利である。広範囲に及ぶ溶媒を用いる
ことができ、特に要すれば、所望の多形体の形成を確実にするために接種操作を
用いることもできるが、好ましい溶媒として、トルエン、ブタノン、アセトンお
よびジクロロメタンが挙げられる。プロパン-２-オールを用いることもできる。
チン遊離塩基溶液およびマレイン酸溶液を一緒に混合することで調製されている
マレイン酸パロキセチンの溶液より結晶化操作により調製することができる。有
利には、過剰量のマレイン酸、例えば、１：１と１：１.５、好ましくは１.１と
１.３の間のモル比のマレイン酸を用いる。適当な溶媒は、酢酸エチル、メタノ
ール、エタノール、プロパン-２-オール、プロパン-１-オール、ｓｅｃ-ブタノ
ール、ブタン-１-オール、メチルイソブチルケトン、アセトンおよびアセトニト
リル、またはトルエンとの混合液を含め、溶媒の混合液を包含する。 マレイン酸塩Ｂ形態は、形態Ａを再結晶して調製することができる（あるいは
その逆）。Ａ形態と同様の方法にて、典型的には、製造工程の最終段階として、
パロキセチン遊離塩基の溶液をマレイン酸溶液と混合することにより調製するこ
とのできる、マレイン酸パロキセチンの溶液より直接的に結晶化することでＢ形
態を調製することがより好ましく、かつ有利である。広範囲に及ぶ溶媒を用いる
ことができ、特に要すれば、所望の多形体の形成を確実にするために接種操作を
用いることもできるが、好ましい溶媒として、トルエン、ブタノン、アセトンお
よびジクロロメタンが挙げられる。プロパン-２-オールを用いることもできる。
【００１０】 所望の多形体の接種を当該方法に組み込んで多形体形成を確実にし、結晶度分
布を制御することもできる。 トルエンまたはトルエン含有の混合液が、とりわけ、マレイン酸パロキセチン
Ｂ形態の調製にとって最適な溶媒であることが見出された。 Ｂ形態の製造処理特性はＡ形態の特性に比べて一般に優れている。というのも
、この多形体は粒状性に富み、濾過、洗浄および乾燥がさらに容易だからである
。従って、本発明は、不適当な溶媒の使用を回避し、パロキセチン遊離塩基のト
ルエン中溶液を調製してマレイン酸塩に直接変換する、マレイン酸パロキセチン
（１：１）の特に都合のよい製造方法を提供する。パロキセチンを調製する既知
の方法は選択溶媒としてトルエンを利用している。本明細書に開示のマレイン酸
パロキセチンＢ形態を出願する前には、出発物質として遊離塩基のトルエン溶液
を用いることに利点がある、利用できる方法はなかった。というのも、かかる溶
液の処置は油状物またはガム状物の形態のマレイン酸パロキセチンを生成するか
らである。
布を制御することもできる。 トルエンまたはトルエン含有の混合液が、とりわけ、マレイン酸パロキセチン
Ｂ形態の調製にとって最適な溶媒であることが見出された。 Ｂ形態の製造処理特性はＡ形態の特性に比べて一般に優れている。というのも
、この多形体は粒状性に富み、濾過、洗浄および乾燥がさらに容易だからである
。従って、本発明は、不適当な溶媒の使用を回避し、パロキセチン遊離塩基のト
ルエン中溶液を調製してマレイン酸塩に直接変換する、マレイン酸パロキセチン
（１：１）の特に都合のよい製造方法を提供する。パロキセチンを調製する既知
の方法は選択溶媒としてトルエンを利用している。本明細書に開示のマレイン酸
パロキセチンＢ形態を出願する前には、出発物質として遊離塩基のトルエン溶液
を用いることに利点がある、利用できる方法はなかった。というのも、かかる溶
液の処置は油状物またはガム状物の形態のマレイン酸パロキセチンを生成するか
らである。
【００１１】 マレイン酸パロキセチンを調製する別法は、パロキセチン遊離塩基よりもむし
ろ、パロキセチンの有機酸、例えば、酢酸との塩を用いて開始する方法である。
出発物質としてパロキセチンのもう一つ別の塩の使用が、結晶塩の調製に、ある
いは揮発酸、例えば、酢酸を用いる場合、蒸発（例えば、凍結乾燥または噴霧乾
燥）を含む方法による非結晶塩の調製に適している。 溶液から塩を単離する間に塩を溶かす溶媒とその塩が結合する場合には、かか
る塩は溶媒和物として得ることができる。このような溶媒和物は本発明のさらな
る態様を形成する。加熱またはオーブン乾燥に付すことにより、または溶媒和物
を形成しない置換溶媒で処理することにより、溶媒和物を不溶媒和塩に戻すこと
ができる。
ろ、パロキセチンの有機酸、例えば、酢酸との塩を用いて開始する方法である。
出発物質としてパロキセチンのもう一つ別の塩の使用が、結晶塩の調製に、ある
いは揮発酸、例えば、酢酸を用いる場合、蒸発（例えば、凍結乾燥または噴霧乾
燥）を含む方法による非結晶塩の調製に適している。 溶液から塩を単離する間に塩を溶かす溶媒とその塩が結合する場合には、かか
る塩は溶媒和物として得ることができる。このような溶媒和物は本発明のさらな
る態様を形成する。加熱またはオーブン乾燥に付すことにより、または溶媒和物
を形成しない置換溶媒で処理することにより、溶媒和物を不溶媒和塩に戻すこと
ができる。
【００１２】 マレイン酸パロキセチンを単離する前に、共沸蒸留により塩含有の溶液より水
を除去し、水和物の形成を回避するか、または無水形態の生成物を得る。その場
合、塩の形成に適する溶媒は、水との共沸混合物を形成する溶媒、例えば、トル
エンおよびプロパン-２-オールである。溶媒混合液を用いて水の共沸除去を容易
にすることもできる。 パロキセチン遊離塩基は、米国特許第４００７１９６号およびＥＰ−Ｂ−０２
２３４０３に概説されている操作にしたがって調製してもよい。マレイン酸は市
販されている。
を除去し、水和物の形成を回避するか、または無水形態の生成物を得る。その場
合、塩の形成に適する溶媒は、水との共沸混合物を形成する溶媒、例えば、トル
エンおよびプロパン-２-オールである。溶媒混合液を用いて水の共沸除去を容易
にすることもできる。 パロキセチン遊離塩基は、米国特許第４００７１９６号およびＥＰ−Ｂ−０２
２３４０３に概説されている操作にしたがって調製してもよい。マレイン酸は市
販されている。
【００１３】 本発明の化合物を用いて、以下の障害を治療および予防することができる： アルコール中毒、不安、鬱病、強迫障害、パニック障害、慢性の痛み、肥満、老
人性痴呆、偏頭痛、大食症、食欲不振、対人恐怖、月経前症候群、青年期鬱病、
トリコチオマニー、気分変調。 これらの障害を、以下、「障害」という。
人性痴呆、偏頭痛、大食症、食欲不振、対人恐怖、月経前症候群、青年期鬱病、
トリコチオマニー、気分変調。 これらの障害を、以下、「障害」という。
【００１４】 本発明はさらに１またはそれ以上の障害を治療および／または予防するための
方法であって、有効量および／または予防量の本発明の塩をその治療および／ま
たは予防を必要とする患者に投与することからなる方法を提供する。 本発明はさらに、本発明の塩と医薬上許容される担体との混合物を含む、障害
の治療および／または予防に用いるための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の塩
の使用を提供する。 本発明はまた、障害の治療および／または予防用の医薬の製造における本発明
の塩の使用を提供する。 最適には、本発明は、鬱病、ＯＣＤおよびパニック病の治療に適用される。
方法であって、有効量および／または予防量の本発明の塩をその治療および／ま
たは予防を必要とする患者に投与することからなる方法を提供する。 本発明はさらに、本発明の塩と医薬上許容される担体との混合物を含む、障害
の治療および／または予防に用いるための医薬組成物を提供する。 本発明はまた、障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の塩
の使用を提供する。 本発明はまた、障害の治療および／または予防用の医薬の製造における本発明
の塩の使用を提供する。 最適には、本発明は、鬱病、ＯＣＤおよびパニック病の治療に適用される。
【００１５】 本発明の塩を含有する化合物は、いずれの経路による投与にも、例えば、経口
投与、舌下投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与または筋肉内
投与について処方することができる。製剤は、所望により、パロキセチン塩を遅
延放出するように設計してもよい。 医薬は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼン
ジ、復元可能な散剤、または液体製剤、例えば、溶液または懸濁液、あるいは坐
剤の形態であってもよい。 組成物は、通常、ヒト患者には、遊離塩基に基づき算定して１ないし２００ｍ
ｇ、より一般的には５ないし１００ｍｇ、例えば、１０、１２.５、１５、２０
、２５、３０または４０ｍｇのような１０ないし５０ｍｇの活性成分を含有する
単位用量組成物として投与される。最も好ましくは、単位用量は、遊離塩基に基
づき算定して２０ｍｇの有効成分を含有する。かかる組成物は、一般に、一日に
１ないし６回投与され、例えば、投与される有効成分の合計が遊離塩基に基づき
算定して５ないし４００ｍｇの範囲内にあるように、一日に２、３または４回投
与される。最も好ましくは、単位用量を一日に一回投与する。
投与、舌下投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与または筋肉内
投与について処方することができる。製剤は、所望により、パロキセチン塩を遅
延放出するように設計してもよい。 医薬は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼン
ジ、復元可能な散剤、または液体製剤、例えば、溶液または懸濁液、あるいは坐
剤の形態であってもよい。 組成物は、通常、ヒト患者には、遊離塩基に基づき算定して１ないし２００ｍ
ｇ、より一般的には５ないし１００ｍｇ、例えば、１０、１２.５、１５、２０
、２５、３０または４０ｍｇのような１０ないし５０ｍｇの活性成分を含有する
単位用量組成物として投与される。最も好ましくは、単位用量は、遊離塩基に基
づき算定して２０ｍｇの有効成分を含有する。かかる組成物は、一般に、一日に
１ないし６回投与され、例えば、投与される有効成分の合計が遊離塩基に基づき
算定して５ないし４００ｍｇの範囲内にあるように、一日に２、３または４回投
与される。最も好ましくは、単位用量を一日に一回投与する。
【００１６】 好ましい単位剤形は錠剤またはカプセルを包含する。 本発明の組成物は、ブレンド、充填、および圧縮などの通常の混合方法により
処方することができる。 本発明にて使用するのに適当な担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香
味剤および／または保存剤を包含する。これらの薬剤は、通常の方法、例えば、
市販の抗鬱病薬について既に用いられるのと同じ方法にて利用することができる
。 医薬組成物の具体例は、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３および米国特許第４００７
１９６号に記載の実施例を包含し、その中では、本発明の生成物を有効成分とし
て用いることができる。 次に実施例を用いて本発明を説明する。
処方することができる。 本発明にて使用するのに適当な担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香
味剤および／または保存剤を包含する。これらの薬剤は、通常の方法、例えば、
市販の抗鬱病薬について既に用いられるのと同じ方法にて利用することができる
。 医薬組成物の具体例は、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３および米国特許第４００７
１９６号に記載の実施例を包含し、その中では、本発明の生成物を有効成分とし
て用いることができる。 次に実施例を用いて本発明を説明する。
【００１７】 （実施例） 実施例１ マレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態の調製 マレイン酸（１４.８ｇ、０.１２８モル）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中で攪
拌し、その溶液をゆっくりと加温した。ついで、酢酸エチル中のパロキセチン遊
離塩基（４２.７ｇ）を攪拌しながら速やかに添加した。懸濁液はすぐに透明に
なり、ついで直ちに凝固し始めた。溶液が還流し、混合物が攪拌可能となるまで
加温を続けた。その反応混合物を攪拌しながら冷却し、その冷却溶液を濾過し、
酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中で３時間乾燥させ、
マレイン酸パロキセチンＡ形態を得た。ＮＭＲはパロキセチン：マレイン酸につ
いて１：１の割合を示した。 融点：１３９−１４１℃。 ＩＲ：１６７４、１３６０、１３０６、１２６９、１２４８、１１９０、１１３
７、１１０１、１０２６、８６３、８３４、７８３、７０６、５９７。
拌し、その溶液をゆっくりと加温した。ついで、酢酸エチル中のパロキセチン遊
離塩基（４２.７ｇ）を攪拌しながら速やかに添加した。懸濁液はすぐに透明に
なり、ついで直ちに凝固し始めた。溶液が還流し、混合物が攪拌可能となるまで
加温を続けた。その反応混合物を攪拌しながら冷却し、その冷却溶液を濾過し、
酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中で３時間乾燥させ、
マレイン酸パロキセチンＡ形態を得た。ＮＭＲはパロキセチン：マレイン酸につ
いて１：１の割合を示した。 融点：１３９−１４１℃。 ＩＲ：１６７４、１３６０、１３０６、１２６９、１２４８、１１９０、１１３
７、１１０１、１０２６、８６３、８３４、７８３、７０６、５９７。
【００１８】 ＸＲＤ 角度 ｄ−値 ピーク強度 ［゜２ｑ］ ａ［Å］ 個数 ５.１０ １７.３０ ８６４９ ８.０４ １０.９９ １０６ ８.７８ １０.１０ ６４ １０.２６ ８.６２ ６９２ １１.９８ ７.３８ ７７ １３.９１ ６.３６ ８２９ １５.４３ ５.７４ １５５００ １５.８８ ５.５８ ５２４２ １６.１３ ５.４９ ５８６ １７.７１ ５.００ ７４５ １８.６７ ４.７５ ６３５ １９.３７ ４.５９ ４７５ ２０.２９ ４.３７ １５４４ ２０.５２ ４.３２ １９４５ ２０.９０ ４.２５ ４９３ ２１.３２ ４.１６ ３８４ ２３.１８ ３.８３ ３７６ ２４.３０ ３.６６ ２６６３ ２５.００ ３.５６ ９１２ ２５.８０ ３.４５ ５６６ ２６.５２ ３.３６ １６４０ ２７.９６ ３.１９ １６１６ ２８.７６ ３.１０ ６７１ ３０.００ ２.９８ １０３０ ３０.３４ ２.９４ ５５２ ３１.１０ ２.８７ １９８０ ３２.１０ ２.７９ １００５ ３２.７７ ２.７４ ３４２ ３３.３６ ２.６９ ５２９
【００１９】 実施例２ Ａ形態のブタノンからの再結晶によるマレイン酸パロキセチン（１：１）Ｂ形態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のブタノン（４ｍｌ）中懸濁液を
激しく攪拌して加熱還流した。その溶液をゆっくりと室温にまで冷却し、粒状白
色結晶固体としてマレイン酸パロキセチンＢ形態を得、それを濾過で集め、五酸
化リン上、真空下で乾燥させた。ＮＭＲはパロキセチン：マレイン酸について１
：１の割合を示し、ブタノン含量は約０.１重量％であった。 融点：１３６−１３８℃。 ＩＲ（ヌジョール）：１７０９、１３８５、１２８０、１２４７、１１９５、１
１３４、１０４５、９３１、９０４、８７６、８６２、８３８、８１６、８０５
、７７９、７１４、５９５、５４３。
激しく攪拌して加熱還流した。その溶液をゆっくりと室温にまで冷却し、粒状白
色結晶固体としてマレイン酸パロキセチンＢ形態を得、それを濾過で集め、五酸
化リン上、真空下で乾燥させた。ＮＭＲはパロキセチン：マレイン酸について１
：１の割合を示し、ブタノン含量は約０.１重量％であった。 融点：１３６−１３８℃。 ＩＲ（ヌジョール）：１７０９、１３８５、１２８０、１２４７、１１９５、１
１３４、１０４５、９３１、９０４、８７６、８６２、８３８、８１６、８０５
、７７９、７１４、５９５、５４３。
【００２０】 ＸＲＤ 角度 ｄ−値 ピーク強度 ［゜２ｑ］ ａ［Å］ 個数 ５.１１ １７.２８ ７９ ８.３５ １０.５８ １９ １０.４７ ８.４４ ２９２ １２.９０ ６.８６ ４２０ １３.６４ ６.４９ ３３９ １３.９７ ６.３４ １９６ １４.４１ ６.１４ ４２８ １５.５１ ５.７１ ７２４ １６.３２ ５.４３ １６２４ １６.６０ ５.３４ ９７３ １７.７８ ４.９８ １３３２ １９.７５ ４.４９ ３１０２ ２０.２１ ４.３９ ５８６８ ２０.６８ ４.２９ ７２９ ２１.２５ ４.１８ ４２０ ２１.９５ ４.０４ １１９７ ２２.１３ ４.０１ ８７６ ２２.８０ ３.８９ ５８１ ２３.６５ ３.７６ ５７６ ２４.４６ ３.６４ １７４７ ２４.９７ ３.５６ ５２２７ ２５.８８ ３.４４ ９５５ ２７.６９ ３.２２ ４５４ ２８.２３ ３.１６ ５６６ ２９.２６ ３.０５ ２４７０ ２９.９４ ２.９８ １８６６ ３０.７６ ２.９０ ５５２ ３１.２６ ２.８６ ６９７ ３２.０２ ２.７９ ６０５ ３２.４４ ２.７５ ５５７ ３３.０１ ２.７１ ５７１ ３３.８８ ２.６４ ４５８
【００２１】 実施例３ プロパン-２-オールからの再結晶によるマレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形
態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のプロパン-２-オール（４ｍｌ）
中懸濁液を激しく攪拌して加熱還流した。溶液を室温に冷却し、白色板状結晶と
してマレイン酸パロキセチンＡ形態を得、それを濾過で集め、五酸化リン上、真
空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物についてのスペクトル
と同じであった。
態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のプロパン-２-オール（４ｍｌ）
中懸濁液を激しく攪拌して加熱還流した。溶液を室温に冷却し、白色板状結晶と
してマレイン酸パロキセチンＡ形態を得、それを濾過で集め、五酸化リン上、真
空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物についてのスペクトル
と同じであった。
【００２２】 実施例４ アセトニトリルからの再結晶によるマレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中懸
濁液を激しく攪拌し、加熱還流して溶かした。溶液を室温に冷却し、大きな板状
結晶としてマレイン酸パロキセチンＡ形態を得た。その結晶固体を濾過により単
離し、五酸化リン上、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成
物についてのスペクトルと同じであった。
濁液を激しく攪拌し、加熱還流して溶かした。溶液を室温に冷却し、大きな板状
結晶としてマレイン酸パロキセチンＡ形態を得た。その結晶固体を濾過により単
離し、五酸化リン上、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成
物についてのスペクトルと同じであった。
【００２３】 実施例５ トルエンからの再結晶によるマレイン酸パロキセチン（１：１）Ｂ形態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のトルエン（８ｍｌ）中懸濁液を
加熱しながら激しく攪拌し、略半分の溶媒を留去させた。さらに３ｍｌのトルエ
ンを加え、反応混合物を室温に冷却した。２時間後、形成した白色固体を濾過に
より集め、乾燥させて粒状固体のマレイン酸パロキセチンＢ形態を得た。赤外線
スペクトルは実施例２の生成物についてのスペクトルと同じであった。
加熱しながら激しく攪拌し、略半分の溶媒を留去させた。さらに３ｍｌのトルエ
ンを加え、反応混合物を室温に冷却した。２時間後、形成した白色固体を濾過に
より集め、乾燥させて粒状固体のマレイン酸パロキセチンＢ形態を得た。赤外線
スペクトルは実施例２の生成物についてのスペクトルと同じであった。
【００２４】 実施例６ ｓｅｃ−ブタノールからの再結晶によるマレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形
態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のｓｅｃ−ブタノール（４ｍｌ）
中懸濁液を激しく攪拌し、加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、白色結晶固
体のマレイン酸パロキセチンＡ形態を生成し、その固体を濾過により集め、五酸
化リン上、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物について
のスペクトルと同じであった。
態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のｓｅｃ−ブタノール（４ｍｌ）
中懸濁液を激しく攪拌し、加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、白色結晶固
体のマレイン酸パロキセチンＡ形態を生成し、その固体を濾過により集め、五酸
化リン上、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物について
のスペクトルと同じであった。
【００２５】 実施例７ Ａ形態のジクロロメタンからの再結晶によるマレイン酸パロキセチンＢ形態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中懸
濁液を激しく攪拌して加熱還流した。その溶液を室温にまで５時間にわたって冷
却し、白色粒状固体としてマレイン酸パロキセチンＢ形態を得た。生成物を濾過
により集め、五酸化リン上、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例２
の生成物についてのスペクトルと同じであった。
濁液を激しく攪拌して加熱還流した。その溶液を室温にまで５時間にわたって冷
却し、白色粒状固体としてマレイン酸パロキセチンＢ形態を得た。生成物を濾過
により集め、五酸化リン上、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例２
の生成物についてのスペクトルと同じであった。
【００２６】 実施例８ エタノールからの再結晶によるマレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）のエタノール（３ｍｌ）中懸濁液
を激しく攪拌して加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、白色結晶固体のマレ
イン酸パロキセチンＡ形態を得、その固体を濾過により集め、五酸化リン上、真
空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物についてのスペクトル
と同じであった。
を激しく攪拌して加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、白色結晶固体のマレ
イン酸パロキセチンＡ形態を得、その固体を濾過により集め、五酸化リン上、真
空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物についてのスペクトル
と同じであった。
【００２７】 実施例９ Ａ形態の３−ペンタノンからの再結晶によるマレイン酸パロキセチン（１：１）
Ｂ形態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）の３−ペンタノン（４ｍｌ）中懸
濁液を激しく攪拌して加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、結晶固体のマレ
イン酸パロキセチンＢ形態を得た。その生成物を濾過により集め、五酸化リン上
、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例２の生成物についてのスペク
トルと同じであった。
Ｂ形態 マレイン酸パロキセチンＡ形態（０.５ｇ）の３−ペンタノン（４ｍｌ）中懸
濁液を激しく攪拌して加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、結晶固体のマレ
イン酸パロキセチンＢ形態を得た。その生成物を濾過により集め、五酸化リン上
、真空下で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例２の生成物についてのスペク
トルと同じであった。
【００２８】 実施例１０ マレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態の調製 パロキセチン遊離塩基（１５.１６ｇ）のトルエン（７５ｍｌ）中溶液に、マ
レイン酸（５.３４ｇ）の酢酸エチル（３７.５ｍｌ）中溶液を激しく攪拌しなが
ら添加した。すぐに固体生成物が析出し、その生成物を２０分後に濾過により集
め、真空下、４０℃で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物に関す
るものと同じであった。 収率：１８.６０ｇ、４１ミリモル、９０.７％。
レイン酸（５.３４ｇ）の酢酸エチル（３７.５ｍｌ）中溶液を激しく攪拌しなが
ら添加した。すぐに固体生成物が析出し、その生成物を２０分後に濾過により集
め、真空下、４０℃で乾燥させた。赤外線スペクトルは実施例１の生成物に関す
るものと同じであった。 収率：１８.６０ｇ、４１ミリモル、９０.７％。
【００２９】 実施例１１ マレイン酸パロキセチン（１：１）Ｂ形態の調製 Ｎ−フェニルオキシカルボニルパロキセチン（５.００ｋｇ）、フレーク状の
水酸化カリウム（４.５０ｋｇ）およびトルエン（７５.０リットル）を、窒素雰
囲気下、十分に攪拌しながら４０分間にわたって加熱還流した。還流温度で４時
間４５分攪拌した後、反応器中の中身を室温に冷却した。水（５０リットル）を
加え、その混合物を３０分間攪拌し、ついで３０分間放置した。下部の水層を反
応器より排水し、残りのトルエン溶液を加熱還流した。ディーン・アンド・スタ
ーク装置を用いて加熱還流することで水を除去した。トルエン（１１.５リット
ル）を加え、同量の反応溶媒を蒸留により除去した。残りの混合物を略１００℃
に冷却し、激しく攪拌し、マレイン酸（１.０４ｋｇ）とマレイン酸パロキセチ
ンＢ形態（４０ｇ）種結晶の混合物を固体供給ホッパーより４回に分けて添加し
た。温度を段階的に下げると、結晶化が６０℃と５０℃の間で始まった。温度を
４０℃に２時間維持し、その間に大半が結晶化した。最後に温度を約１５℃に下
げ、マレイン酸パロキセチンＢ形態の生成物を遠心分離により集め、トルエンで
洗浄し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。収量：３.１ｋｇ。
水酸化カリウム（４.５０ｋｇ）およびトルエン（７５.０リットル）を、窒素雰
囲気下、十分に攪拌しながら４０分間にわたって加熱還流した。還流温度で４時
間４５分攪拌した後、反応器中の中身を室温に冷却した。水（５０リットル）を
加え、その混合物を３０分間攪拌し、ついで３０分間放置した。下部の水層を反
応器より排水し、残りのトルエン溶液を加熱還流した。ディーン・アンド・スタ
ーク装置を用いて加熱還流することで水を除去した。トルエン（１１.５リット
ル）を加え、同量の反応溶媒を蒸留により除去した。残りの混合物を略１００℃
に冷却し、激しく攪拌し、マレイン酸（１.０４ｋｇ）とマレイン酸パロキセチ
ンＢ形態（４０ｇ）種結晶の混合物を固体供給ホッパーより４回に分けて添加し
た。温度を段階的に下げると、結晶化が６０℃と５０℃の間で始まった。温度を
４０℃に２時間維持し、その間に大半が結晶化した。最後に温度を約１５℃に下
げ、マレイン酸パロキセチンＢ形態の生成物を遠心分離により集め、トルエンで
洗浄し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。収量：３.１ｋｇ。
【００３０】 実施例１２ マレイン酸パロキセチン（２：１）の調製 マレイン酸（０.７４ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液をパロキセチン
のトルエン中溶液（１０ｍｌの０.４２ｇ／ｍｌ溶液）に加え、その溶液を外界
温度で３０分間攪拌した。真空下で蒸発させることで溶媒を除去して粘性油を得
、それを再びクロロホルムに溶かした。そのクロロホルム溶液を蒸発乾固させて
白色固体を得た。 ＮＭＲはパロキセチンのマレイン酸に対するモル比が２：１であることを示し
た。
のトルエン中溶液（１０ｍｌの０.４２ｇ／ｍｌ溶液）に加え、その溶液を外界
温度で３０分間攪拌した。真空下で蒸発させることで溶媒を除去して粘性油を得
、それを再びクロロホルムに溶かした。そのクロロホルム溶液を蒸発乾固させて
白色固体を得た。 ＮＭＲはパロキセチンのマレイン酸に対するモル比が２：１であることを示し
た。
【００３１】 実施例１３
【表１】
【００３２】 成分の市販源 リン酸二カルシウム・二水和物 − EmcompressまたはDitab* 微結晶セルロース − Avicel PH１０２* 澱粉グリコール酸ナトリウム − Explotab.* * 商品名
【００３３】 方法 １．ＤＣＰをスクリーンに通して秤量し、遊星型混合機に入れる。 ２．３０メッシュのパロキセチンをボウルに加える。 ３．２０メッシュのAvicelおよびExplotabを加え、すべての粉末を１０分間混
合する。 ４．ステアリン酸マグネシウムを加え、５分間混合する。
合する。 ４．ステアリン酸マグネシウムを加え、５分間混合する。
【００３４】 次のパンチを用いて五角形錠にする。 ３０ｍｇ錠 ９.５ｍｍ 外接円 ２０ｍｇ錠 ８.２５ｍｍ 外接円 シングルパンチまたはロータリープレス上で錠剤にする。
【００３５】 実施例１４
【表２】
【００３６】 方法 １．パロキセチン、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびリン酸二カルシウム・
二水和物をスクリーンに付し、適当なミキサー中で一緒に混合する。 （遊星型、キューブル式（Cuble）または高エネルギー剪断ミキサー） ２．ステアリン酸マグネシウムを加え、シングルパンチまたはロータリー打錠
機を用いて打錠する。
二水和物をスクリーンに付し、適当なミキサー中で一緒に混合する。 （遊星型、キューブル式（Cuble）または高エネルギー剪断ミキサー） ２．ステアリン酸マグネシウムを加え、シングルパンチまたはロータリー打錠
機を用いて打錠する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ビクター・ウィットールド・ジェイスビッ ツ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニアー・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 アラン・デイビッド・ジョーンズ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニアー・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジョン・マン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニアー・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 GA12 GA15 MA01 NA20 ZA12
Claims (15)
- 【請求項１】 パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比）が１：１
であるマレイン酸パロキセチン。 - 【請求項２】 パロキセチンのマレイン酸に対する割合（モル比）が２：１
であるマレイン酸パロキセチン。 - 【請求項３】 非結晶形の請求項１または２記載の化合物。
- 【請求項４】 結晶形の請求項１または２記載の化合物。
- 【請求項５】 融点が１３９−１４１℃であり、実質的に実施例１に開示さ
れるようなＩＲまたはＸＲＤスペクトルを示す、マレイン酸パロキセチン（１：
１）Ａ形態。 - 【請求項６】 融点が１３６−１３８℃であり、実質的に実施例２に開示さ
れるようなＩＲまたはＸＲＤスペクトルを示す、マレイン酸パロキセチン（１：
１）Ｂ形態。 - 【請求項７】 マレイン酸パロキセチンの溶液より沈殿させるか、マレイン
酸パロキセチンの溶液を噴霧乾燥または凍結乾燥させるか、マレイン酸パロキセ
チンの溶液をガラス状になるまで蒸発させるか、またはマレイン酸パロキセチン
の油状物を真空乾燥させるか、あるいはマレイン酸パロキセチンの融解物を固化
させることによる、請求項１、２または３に記載の化合物の製法。 - 【請求項８】 マレイン酸パロキセチンの溶液より結晶化または再結晶化す
ることによる、請求項１、２、４、５または６に記載の化合物の製法。 - 【請求項９】 マレイン酸パロキセチンの、酢酸エチル、メタノール、エタ
ノール、プロパン-２-オール、プロパン-１-オール、ｓｅｃ-ブタノール、ブタ
ン-１-オール、メチルイソブチルケトン、アセトンまたはアセトニトリル、ある
いはトルエンとの混合液を含む、溶媒の混合液中溶液から結晶化させることによ
る、マレイン酸パロキセチン（１：１）Ａ形態の製法。 - 【請求項１０】 マレイン酸パロキセチンの、トルエン、またはブタノン、
アセトン、ジクロロメタンまたはプロパン-２-オール、あるいは該溶媒の一とト
ルエンとの混合液中溶液から結晶化させることによる、マレイン酸パロキセチン
（１：１）Ｂ形態の製法。 - 【請求項１１】 溶液に所望の多形体の種結晶を蒔く、請求項９または１０
記載の方法。 - 【請求項１２】 パロキセチン遊離塩基またはその有機酸塩をマレイン酸ま
たはそのアンモニウム塩またはアミン塩で処理することにより、マレイン酸パロ
キセチンの溶液、油状物または融解物を調製する、請求項７、８、９、１０また
は１１記載の方法。 - 【請求項１３】 パロキセチンを製造する工程の最終段階であり、パロキセ
チン遊離塩基の溶液をマレイン酸で処理し、Ｂ形態をその溶液より結晶化させる
、マレイン酸パロキセチン（１：１）Ｂ形態の製法。 - 【請求項１４】 パロキセチン遊離塩基または得られたマレイン酸塩がトル
エンの溶液中にある、またはトルエンを含有する溶媒混合液中にある、請求項１
３記載の方法。 - 【請求項１５】 有効量および／または予防量の本発明の塩を治療および／
または予防を必要とする患者に投与することによる、１またはそれ以上の障害の
治療および／または予防方法。
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