CZ20002845A3 - Soli paroxetinu - Google Patents

Abstract

Sůl paroxetinu s kyselinou zvolenou ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, vinné, oxalové, fumarové, propionové, mravenčí, glutamové, jantarové, benzoové, citrónové, dusičné, fosforečné, 4-methylbenzensulfonové, fosfomé, mléčné a mandlové a z glycinu je užitečná při léčení a profylaxi jistých poruch CNS.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití při léčbě interních poruch.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické produkty s antidepresivními a antiparkinsonickými vlastnostmi jsou popsány v US-Á-3 912 743 a US-Á-4 007 196. Mezi popsanými sloučeninami je zvlášť důležitou sloučeninou paroxetin, (-)trans isomer 4-(4'-fluorfenyl)-3-(34'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu. Tato sloučenina se používá při terapii jako hydrochloridová sůl k léčbě a profylaxi mezi jinými deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD) a paniky.

Podstata vynálezu

Původci jayní překvapivě nalezli nové soli paroxetinu, které mohou být použity jako alternativa k hydrochloridu, který je v současnosti obchodován, nebo jako meziprodukt při přípravě hydrochloridu.

í

Podle předloženého vynálezu je poskytnuta nová sůl paroxetinu s kyselinou zvolenou ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, vinné, oxalové, fumarové, propionové, mravenčí, glutamové, jantarové, benzoové, citrónové, dusičné, fosforečné, 4-methylbenzensulfonové, fosforné, mléčné a mandlové a z glycinu.

··<·«··· •· ♦ ·······*

2···· ··· ····

-. «··· ········ ··· ··· ···· ··· ·· ··· «· ·· ··

Kyseliny vinná, glutamová, mléčná a mandlová existují v enantiomerních formách, přičemž tento vynález zahrnuje soli jak s D-, tak s L-kyselinami a jejich racemickými směsemi, stejně jako se symetrickou kyselinou meso-vinnou.

Kyseliny sírová, vinná, oxalová, fumarová, glutamová a jantarová jsou dvojsytné a vynález proto zahrnuje jak soli, kde je poměr (molární) paroxetinu a kyseliny 1:1, tak soli, kde je poměr (molární)paroxetinu a * kyseliny 2:1, stejně jako směsné soli s například alkalickým kovem nebo amonným kationtem.

Kyseliny citrónová a fosforečná jsou trojsytné a vynález proto zahrnuje soli, v nichž, je poměr (molární) paroxetinu a kyseliny 1:1, 2:1 nebo 3:1, stejně jako směsné soli s například alkalickým kovem nebo amonným kationtem.

V jednom aspektu jsou nové soli podle tohoto vynálezu poskytnuty v nekrystalické formě, která může mít podobu tuhé látky nebo oleje. Olej se výhodně absorbuje na tuhý nosič, zvláště nosič, který je použitelný jako složka farmaceutického přípravku.

V dalším aspektu jsou nové soli podle tohoto vynálezu poskytnuty v krystalické formě. Tam, kde krystalická forma existuje ve více než jednom polymorfu, tvoří »

každý polymorf další aspekt tohoto vynálezu.

Soli paroxetinu mohou být připraveny kontaktem stechiometr.ických‘množství kyseliny (enántiomerů nebo racemické směsi) a volné báze paroxetinu. Výhodně je báze a/nebo kyselina v roztoku, výhodněji jsou v roztoku jak

-3• ·· · ·· ·· · · ··· φ · · · · ♦ · · «··· ·>* · * · · * • · « · ··.*·· ·· · • · · ··· · · v · ··· ·· · · · · · ·· · · báze, tak kyselina. Směsné soli se mohou připravit vytvořením prekursorů 1:1 nebo kyselé soli (paroxetinu s kyselinou nebo kovu nebo amonného iontu s kyselinou) in sítu nebo se může uskutečnit v roztoku.

Pro mobilitu volné báze paroxetinu jsou vhodná obvykleji používaná rozpouštědla, například toluen, alkoholy, jako je methanol, ethanol, 2-propanol, estery, jako je ethylacetát, ketony, jako jsou aceton nebo butanon, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, a ethery,

A jako jsou tetrahydrofuran a diethylether. Kon-centrace báze paroxetinu je- výhodně v rozmezí od 5 do 50 % (hmotnost/objem), výhodněji v rozmezí od 10 do 30 %, (hmotnost/ objem), ·

Vhodná rozpouštědla pro kyseliny použitá podle tohoto vynálezu zahrnují vodu, nižší alkoholy, jako jsou methanol, ethanol a isopropanol, ethery, jako jsou diethylether a, tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako jsou toluen a benzen, estery, jako je ethylacetát, ketony, jako jsou aceton, butanon a isobutylmethylketon, a halogenované uhlovodíky, jako je chloroform. Koncentrace kyseliny (s výjimkou kyseliny glutamové) je výhodně v rozmezí od 0,1 do 6,.0 mol, například od 0,5 do 4,0 mol, obzvláště od 1,0 do 3,0 mol. Pro zvýšení rozpustnosti lze použít zvýšených teplot. Koncentrace kyseliny glutamové je výhodně v rozmezí od 0,01 do 1,0 mol, obzvláště od 0,1 do 0>5 mol. Kyseliny mohou také být použity ve formě rozpustné soli, jako je amonná sůl nebo sůl aminu, např. ethylaminu nebo diethylaminu.

Soli paroxetinu mohou být z jeho roztoku získaného podle výše uvedeného postupu isolovány v tuhé

formě obvyklými prostředky. Například nekrystalické soli mohou být připraveny srážením, sušením rozprašováním a lyofylizací roztoků nebo vakuovým sušením olejů nebo ztužením roztavených tuhých látek získaných z reakce volné báze a kyseliny.

Krystalické soli mohou být připraveny přímou krystalizací z rozpouštědla, v němž má produkt omezenou rozpustnost, nebo triturací nebo jiným krystalizováním nekrystalické soli. Zlepšeného výtěžku soli se dosáhne odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo krystalizací za zvýšené teploty následováné řízeným ochlazováním, výhodně po etapách. Ke zlepšení opakovatelnosti výrobního způsobu, distribuce velikosti částic a formy produktu může být použito pečlivé řízení teploty srážení a vločkování.

Alternativním způsobem přípravy solí paroxetinu je ten, kdy se začne se solí paroxetinu s organickou kyselinou, jako je kyselina octová nebo maleinová. Použití jiné soli paroxetinu jako výchozího materiálu je vhodné pro přípravu krystalické soli nebo, pokud se použije těkavá kyselina, jako je kyselina octová, nekrystalických solí způsoby, které zahrnují odpařování (jako je lyofylizace a sušení rozprašováním).

Před isolací soli paroxetinu se může odstranit voda azeotropní destilací, aby se zabránilo tvorbě hydrátů nebo aby se získal produkt v bezvodé formě. V takovém případě vhodnými rozpouštědly pro roztoky soli jsou rozpouštědla, která tvoří s vodou azeotropní směs, jako je toluen, pyridin, isopropanol, isobutylmethylketon a xylen. Je třeba si povšimnout, že k usnadnění azeotropního odstranění vody mohou být také použity směsi rozpouštědel.

Obecněji platí, že krystalizace se může provádět z jakéhokoli rozpouštědla, které umožňuje tvorbu požadované krystalické struktury, z,a použití vloček požadované struktury tam, kde je to nezbytné nebo žádoucí. Tam, kde existuje polymorf, krystalizují se jednotlivé polymorfy přímo z roztoku soli, ačkoliv lze také provádět rekrystalizaci roztoku jednoho polymorfu za použití vloček jiného polymorfu.

f Vhodné systémy rozpouštědel pro krystalizaci/rekrystalízaci solí podle předloženého vynálezu jsou uvedeny * dále:

Sulfát: voda, 1-butanol, 2-butanol.

Tartraty: ethanol, methanol, isopropanol, toluen.

Oxalaty: ethanol, methanol, aceton, tetrahydrofuran. Fumaraty: methanol, butanol, tetrahydrofuran.

Propionat: hexan, cyklohexan, chloroform.

Formiat: diethylether, voda, alkoholy, toluen, ethylacetat.

Glutamaty: voda, methanol, toluen/hexan.

Sukcinaty: toluen, aceton nebo nižší alkoholy následované, ♦

srážením s ethylacetatem, etherem nebo hexanem. Sukcinat paroxetinů může být rekrystalizován ochlazením a případně vyvločkováním horkých roztoků ve vhodných rozpouštědlech, jako je 1-butanol nebo acetonitril.

Benzoat: Jako použité pro tvorbu soli.

Citrát: Jako použité pro tvorbu soli.

Nitrát: toluen, toluen/cyk-lohexan, isopropanol.

Fosfát: toluen, ethanol, tetrahydrofuran, isopropanol. 4-Methylbenzensulfonat: toluen nebo nižší akoholy, následované srážením s etherem nebo hexanem.

-6• ·· · · · ·· « « · · · · * ··· ···· · · · · · · · ·· ·· ··· ·· • · · · · · · ·· «·· «· ··· · · ·· Fosforan: toluen nebo nižší akoholy, následované srážením s etherem nebo hexanem.

Laktat: Jako použité pro tvorbu soli.

Maleat: isopropanol, toluen.

Glýcinat: Jako použité pro tvorbu soli.

Sůl může být .získána jako solvát nebo hydrát, pokud se během isolace z roztoku spojí s rozpouštědlem, v němž je rozpuštěna. Jakýkoli takový solvát nebo hydrát tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Solváty mohou být převedeny na nesolvátovou sůl zahříváním, například zahříváním v sušárně, nebo vystavením působení vytěsňovacího rozpouštědla, které netvoří solvát.

Volná báze paroxetinu může být připravena podle postupů obecně nastíněných v US patentu č. 4 007 196 a EP-B-0 223 403. Kyseliny jsou dostupné komerčně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity k léčbě a prevenci následujících poruch:

alkoholismus deprese panická porucha obezita migréna anorexie premenstruální syndrom (PMS) trichotiloménie zneužívání látek úzkost obsedantní kompulsivní porucha chronická bolest senilní demence bulimie sociální fóbie deprese dospívajících dysthymie

Tyto poruchy jsou zde dále označovány jako „poruchy.

-7• · ·

Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence jakékoli nebo více poruch podáváním účinného a/nebo profylaktického množství soli podle tohoto vynálezu trpícímu, který to potřebuje.

Předložený vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčení a/nebo prevenci poruch, který zahrnuje směs soli podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu k léčbě a/nebo prevenci poruch.

Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu při výrobě léčiva k léčbě a/nebo prevenci poruch.

Nejvhodněji se předložený vynález použije při léčbě deprese, obsedantní kompulsivní poruchy a paniky.

' Přípravky podle tohoto vynálezu jsou obvykle upraveny pro orální podání, nicméně formulace pro rozpuštění k parenterálnímu podání také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Přípravek se obvykle předkládá jako přípravek dávkové jednotky obsahující, od 1 do .200 mg aktivní složky, počítané na základ volné báze, obvykleji od 5 do 100 mg, například od 10 do 50 mg, jako je 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 nebo 40 mg, pokud jde o lidského pacienta. Nejvýhodněji obsahuje dávková jednotka 20 mg aktivní složky, počítané na základ volné báze. Takový přípravek se obvykle.používá od

-8• «· · ·· ·« ·· • · · * · · ♦ · « · * ···· · · · · · » · • · «· ·· ··· · · · • · · ··· ··· · «· · ·· ··· ·· ·· ·· 1-krát do 6-krát za den, například 2-, 3- nebo 4-krát za den, aby celkové podané množství aktivní složky bylo v rozmezí od 5 do 400 mg aktivní složky, počítané na základ volné báze. Nejvýhodněji se dávková jednotka podává 1-krát za den.

Výhodné formy dávkové jednotky zahrnují tablety nebo kapsle.

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány obvyklými směšovacími postupy, jako je míšení, plnění a lisování.

Vhodné nosiče pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují ředidlo, pojivo, rozvolňovadlo, barvivo, příchuť, a/nebo konzervans. Tato činidla mohou být využita obvyklým způsobem, například způsobem podobným tomu, který se již používá pro obchodované antidepresivní látky.

Specifické příklady farmaceutických přípravků zahrnují přípravky popsané v EP-B-0 223 403 a US patentu č. 4 007 196, v nichž mohou být produkty podle předloženého vynálezu použity jako aktivní složky.

Následující příklady vynález ilustrují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava tablet

-9• · · • · · *

Složky	20mg tableta	30mg tableta
Sůl paroxetinu	20,00 mg (počítáno jako volná báze)	30,00 mg . (počítáno jako volná báze)
Hydrogenfosforečnan vápenatý	83,34 mg	125,0 mg
Mikrokrystalická celulóza	50,67 mg	7 6,0 mg
Natriumglykolat škrobu	8,34 mg	12,5 mg
Stearat hořečnatý	1,67 mg	2,5 mg

Komerční zdroj složek:

Hydrogenfosforečnan vápenatý - Emcompress nebo Ditab* Mikrokrystalická celulóza - Avicel PH 102*

Natriumglykolat škrobu - Explotab* * Ochranné známky

Způsob

1) Hydrogenfosforečnan vápenatý se protlačí přes'síto a naváží se do ^planetového mixéru.

2) Do mísy se přidá sůl paroxetinu o velikosti částic 0,5 mm.

3) Přidají se Avicel a Explotab o velikosti částic 0,833 mm a všechny prášky se 10 minut míchají.

4) Přidá se stearat hořečnatý a míchá se 5 minut.

Tabletuje se do pětiúhelníkových tablet za použití následujících raznic:

♦ 9

-1030mg' tableta 9,5 mm kruhová

20mg tableta 8,25 mm kruhová

Tablety se uspokojivě vyrobí za použití jediného razníku nebo na rotačním lisu.

Příklad 2

Příprava tablet

Složky	lOmg tableta	20mg tableta	30mg tableta
Sůl paroxetinu	10,00 mg (počítáno jako volná báze)	20, 00 mg (počítáno jako volná báze).	30,00 mg (počítáno jako volná báze)
Natriumglykolat škrobu	2,98 mg	5,95 mg	8, 93 mg
Granulovaný hydrogenfosfo- rečnan vápenatý (DITAB) nebo Dicafos	158,88 mg	317,75 mg	47 6, 63 mg
Stearat . hořečnatý	1,75 mg	3,50 mg	5,25 mg

Způsob

1) Sůl paroxetinu, natriumglykolat škrobu a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého se prosejí a smísí ve vhodném mixéru (planetový, Cuble nebo vysokoenergetický řezací mixér.) í

• ·

- ii - · · · · ; i ! . ; ::

• · · ··· ··· *·· ·· ··· ·« «· _M

2) Přidá se stearat hořečnatý a směs se slisuje do tablety za použití jediného razníku nebo rotačního tabletovacího zařízení.

Příklad 3

Sůl sulfát paroxetinu v poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

K roztoku volné báze paroxetinu (1,0 g) v

2-propanolu (10 ml) se přidá vodná kyselina sírová (1,5 ml, 2-molární) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a odparek se míchá ve směsi hexanu (10 ml) a 1-butanolu (10 ml) až produkt krystaluje. Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí hexanem a vysuší ve vakuu.

Teplota tání 128 až 130 °C,

IR nujolová gáza:

Pásy při 1632, 1500, 1324, 1114, 1065, 1005, 925, 884, 844, 761, 672, 614, 578 cm'¹.

Rentgenový difraktogram v prášku (CuK2«) :

Úhel [°2θ] Relativní intenzita [%]

9,3	10,1
14,3	26, 4
14,8	13, 5
15,3	19,0
16, 9	33,3
17,7	22,6
18,7	44,4
19,2	100,0
20,3	65,4

• · · · » * · I

- 12Rentgenový difraktogram v prášku (CuK₂a) ^: pokračování

Úhel [°2Θ]

Relativní intenzita [%]

20,9	27,3
21,5	11, 5
22,3	15,6
23,415	10,8
23,720	16, 9
24,325	25,9
24,475	26,8
25,640	62,5
26,950	40,2
28,340	36, 5
30,335	20,4

Příklad 4

Sůl sulfát paroxetinu v poměru paroxetinu a kyseliny 2:1

Za silného míchání se k roztoku volné báze paroxetinu (2,lg) v toluenu (20 ml) přidá vodná kyselina sírová (1,5 ml, 2-molární). Téměř bezprostředně se začne oddělovat tuhá látka. Směs se naředí hexanem (40 ml) a butanolem (20 ml) a rychle se míchá; výsledkem je, že se zlepší forma krystalické tuhé látky. Po 1 hodině míchání se krystaly zfiltrují, promyjí hexanem a vysuší ve vakuu.

Teplota tání 247 až 250 °C,

IR nujolová gáza:

Pásy při 1627, 1511, 1230, 1161, 1040, 958, 825, 779, 613,

593 cm'

-i

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2θ]	Relativní ii
5,300	25,3
13,215	9,6
15,185	27,3
17,595	46, 7
18,290	100,0
18,980	35,0
19,465	44,3
20,755	39,2
21,420	53,0
21,635	64,3
22,305	21,8
24,875	54,7
26,075	28,2
26,615	59,1 .
30,355	26,5
31,710	16,3

Příklad 5

Sůl sulfát paroxetinu v poměru paroxetinu a kyseliny 2:1

Báze paroxetinu (54,9 g) se rozpustí ve směsi 2-propanolu (500 ml) a vody (20 ml). K míchanému čirému roztoku se pomalu přidá směs kyseliny sírové (8,3 g, 98 %), vody (20 ml) a 2-propanolu (200 ml), během přidávání se přidají vločky sulfátu paroxetinu (2:1) k navození krystalizace. Po.2 .hodinách míchání, se směs přes noc míchá při teplotě 4°C, poté se žfiltruje, promyje 2-propanolem (100 ml) a vysuší se ve vzdušné sušárně.

Výtěžek 54,8 g.

Příklad 6

Příprava nekrystalického sulfátu paroxetinu v poměru paroxetinu a kyseliny 2:1

Koncentrovaná kyselina sírová (1,6 g) se vodou naředí na objem 10 ml a roztok se pomalu přidá k míchané směsi báze paroxetinu (11,0 g) a vody (20 ml). Čirý roztok se odpaří za sníženého tlaku k vytvoření bílé, křehké sklovité tuhé látky.

Příklad 7

Příprava sulfátu paroxetinu v poměru paroxetinu a kyseliny 2:1

Koncentrovaná kyselina sírová (16 g) se vodou naředí na objem 100 ml a roztok se pomalu přidá k míchané směsi báze paroxetinu' (109,8 g) a vody (200 ml). Čirý roztok se chladí přes noc, potom se míchá a očkuje, až se krystalizace ukončí. Produkt se shromáždí filtrací, promyje se 2-propanol a vysuší ve vakuu. .

Výtěžek .96,7 g.

Příklad 8

Krystalizace nekrystalického sulfátu paroxetin při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1

« • · · • ·	• · • ·	• · · • · · • ·	• •	• · • •	• •	. · · « •	* •
							•
• ·	•	• ·	•	•	•	•	•
• · ·	• ·	• · · · ·		• ·		• ·

Nekrystalický sulfát paroxetinu připravený v příkladu 6 se suspenduje ve 2-propanolu (200 ml), silně se míchá a postupně zahřívá ke zpětnému toku. Po 2 hodinách je možno vidět, že sulfát paroxetinu změnil formu, směs se tedy ochladí, zfiltruje, promyje studeným 2-propanolem a vysuší ve vakuu k získání krystalického sulfátu paroxetin při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1.

Výtěžek 8,5 g.

Příklad 9

L(+)-Tartratová sůl paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

Kyselina L(+)-vinná (1,25 g) se při zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (10 ml) a smísí se s míchaným roztokem báze paroxetinu (2 g) v toluenu (20 ml). Vytvoří se krystalická suspenze, která se míchá další hodinu při teplotě místnosti. Nakonec se produkt zfiltruje, promyje se acetonem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 2,65 g.

Příklad 10

L(+)-Tartratová sůl paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 ¹

Roztok kyseliny L(+)-vinné (1,0 g) v methanol se smísí s roztokem báze paroxetinu (1,75 g) v methanolu (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Během několika minut se vydělí krystaly a suspenze se míchá další

- 16• · · · · · · · » • · · · · ··«· • · · · · · ···· • · * ·· · · · « · · ·· · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· hidinu při teplotě místnosti. Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí acetonem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 2,01 g.

Příklad 11

Výroba L( + )-tartratové soli paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 ve větším měřítku

Kyselina L(+)-vinná (25 g) se při zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (200 ml) a smísí se s roztokem báze paroxetinu (42 g) v toluenu (400 ml). Vytvoří se krystalická sraženina, která se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom další hodinu při 0 °C. Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí acetonem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 59,88 g.

Teplota tání 176 až 178 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1718, 1602, 1504, 1490, 1465,-1242, 1190, 1106,

833, 780, 650 cm’¹.

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K2_a)

Úhel [°2θ]	Relativní
6, 1	12,8
14,2	44,7
16, 2	25,7
17,3	42,6
17,9	100,0
20,1	24,0
20,4	30, 6

Rentgenový

Úhel [°2θ] 21,9

22.3 22, 6 23,0 24,0

25.1 25,7

26.1

27.3 28,6

34.3

- 17difraktogram v prášku

K2a) “ pokračování

Relativní intenzita

34.5

48.6 48,6 33,0

42.2 36, 9 52,5 59, 5 27,8 21, 3

24.2 [%]

Příklad 12

D(-)-Tartratová sůl paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

Kyselina D(-)-vinná (1,25 g) se při zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (10 ml) a smísí se s míchaným roztokem báze paroxetinu (2,1 g) v toluenu (20 ml). Brzy se vytvoří se krystalická suspenze, která se míchá další hodinu při teplotě místnosti. Nakonec se produkt zfiltruje, promyje se acetonem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 2,70 g.

Příklad 13 * · · · »· ·» · « ··· » · · · · 4 «

-18- ; :··. .

··· * · · ··· ····· ····* · · · ·

Příprava~D(-)-tartratové soli paroxetinů při poměru paroxetinů a kyseliny 1:1 ve větším měřítku

Kyselina D(-)-vinná (25 g) se při zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (200 ml) a smísí se s roztokem báze paroxetinů (42 g) v toluenu (400 ml). Brzy se vytvoří se krystalická sraženina, která se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom další hodinu při 0 °C. Nakonec sé krystaly

zfiltrují, promyjí	toluenem a vysuší za sníženého tlaku.
Výtěžek 57,59 g.

Teplota tání 174 až 176 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 3489, 3354, 1726, 1616, 1462, 1184, 1097, 936,

831, 794, 694 cm^-1.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku obrazce (Cu K_2a) :

Úhel [°20]	Relativní intenzita [%]
4,4	100,0
16, 5	11, 6
16,8 ·	27,7
17,3	70,9
17,6	52,9
20, 5	15,1
24,3	13,3
25,2	10,6
25, 9	10,4
26, 3	18,5
26, 4	15,4
28,5 .	12,7
28,8	15,9

• ·

- 19··· « · · · · Λ · • · · ·« tl » * · ·· ' »

Příklad 14

Příprava nekrystalické soli s kyselinou L(+)-vinnou při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1 »

Kyselina L(+)-vinná (1,0 g) se zahřívá ve 2-propanolu (10 ml) k vytvoření roztoku a smísí se s roztokem báze paroxetinu (5,0 g) v toluenu (20 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti a poté se přidá hexan (50 ml) , přičemž se vysráží bílá tuhá látka.. Suspenze se míchá další hodinu a poté se tuhá látka zfiltruje, promyje hexanem a vysuší za sníženého tlaku. Rentgenový difraktogram v prášku ukázal, že tato tuhá látka není krystalická.

*

Výtěžek 4,32 g.

Příklad 15

Příprava krystalické soli v poměru paroxetinu a kyseliny

2:1 s kyselinou D(-)-vinnou

Kyselina D(-)-vinná (1 g) se zahřívá ve 2-propanolu k vytvoření roztoku. Tento roztok se smísí s míchaným roztokem báze paroxetinu (5,0 g) v toluenu (20 ml). Krystalizace započne během 2 minut, přičemž suspenze se míchá při teplotě místnosti další hodinu. Nakonec se produkt zfiltruje, promyje toluenem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 5,69 g.

• v '	·* «	• · ·	··	•	»'· • ·	•
•	• « ·	• ·		•	• W	*
	• «
•	• ·		r	• v		P
·· *			• v		• ·		» 9

Příklad 16

Příprava krystalické soli s kyselinou D(-)-vinnou při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1 ve větším měřítku

Kyselina D(-)-vinná (10 g) se při zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (100 ml) a smísí se s roztokem báze paroxetinu (50,4 g) v toluenu (200 ml). Během 5 minut se vysráží krystaly, přičemž suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a další hodinu na lázni led/voda. Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí toluenem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 57,12 g.

Teplota tání 190 až 192 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 3436, 1650, 1556, 1491, 1221, 1120, 1035, 931,

832, 783, 631, 538 cm'¹.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K2«) :

Úhel [°2Θ] Relativní intenzita [%]

3, 6	35,1
5, 5	33,8
15, 6	20,6
16, 5'	24,4
16, 9	53,0
17,1	51,5
17, 6	67,7
18,0	57,6
18,7	100,0
19, 2	65,2

• · • » · • · · ·

-21 r* · ·

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) ~ pokračování:

Úhel [°2Θ] Relativní intenzita [%]

19, 5

20, 1 21,1 21, 6

22, 9

23.2

23, 5

24.3 27,2

27.8

28.7

28.9

31.8

74.4

55.5

76.1 38,8

70.5 59,7

53.3

40.1

35.3

27.6 38,0 33, 6 27,6

Příklad 17

Příprava krystalické soli s kyselinou L(+)-vinnou při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1 ve větším měřítku

L(+)-hydrogentartrat draselný (1,0 g) se zahřívá ve směsi ethanolu (120 ml)'a vody (40 ml) k vytvoření roztoku. Přidá se báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti několik hodin, ale zůstává čirá. Rozpouštědlo se tedy odstraní odpařením a odparek se znovu rozpustí v toluenu. Odpařování se opakuje a odparek se 30 minut míchá s čerstvým toluenem k vytvoření krystalického produktu,, který se zfiltruje, promyje v toluenu a vysuší za sníženého tlaku.

-22Výtěžek 2,18 g.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1572, 1463, '1226, 1187, 1098, 1035, 943, 835, 781, 721, 598, 542 cm'¹.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2θ] Relativní intenzita [%]

6, 0	41, 9
13,0	29,7
15, 6	75,8
15, 9	40,5
16, 7	4 9, 9
17,8	69, 3
18,0	61,3
19, 1	37, 6
20, 7	63,4
21,2	57,5
21, 9	53,2
22,4	80,1
23, 1	39,0
24,7	55, 5
24,9	59,2
25,5	49,4
26, 0	32,7
26, 6	57,2
27, 6	38, 1
28,0	30, 9
28,9	25,3
33,1	23, 6

-23Příklad 18

Příprava soli paroxetinu a meso-tartratu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

Zahříváním na teplotu zpětného toku se připraví roztok kyseliny meso-vínné (2,14 g) ve vodě (19 ml). Přidá se 2-propanol (20 ml) a báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (20 ml) a směs se míchá, poté se rozpouštědla odstraní destilací za sníženého tlaku. Přidá se toluen (20 ml) a destilace se opakuje k získání meso-vinné solí při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 jako nekrystalické tuhé látky. Triturace heptanem způsobí krystalizací tuhé látky, přičemž bílý práškovitý produkt se zfiltruje, promyje heptanem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 3,52 g.

Teplota tání 168 až 171 °C,

IR nujolová gáza:

Pásy při 1725, 1622, 1463, 1378, 1267, 1104, 944, 824, 779, 677 cm'¹.

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2Θ]	Relativní
4,7	71,2
9,4	20, 6
n,i	2,1
12,8	2,6
14,6	25,9
15,2	16, 9
15,7	15,1
16, 6	44,5

intenzita [%] * · · « · · * • · · · · · ·

-24····· ··<··

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) - pokračování

Úhel [^θ2θ] Relativní intenzita [%]

17,4	70,0
17,9	44,0
16, 7	55,8

19,1 100,0

19,7·	49,4
20,7	34,7
21,0	47,3
21,6	3,1
22,4	37,6
23,0	45,3
23,4	56,1
23,7	52,5
24,8	45,3
25, 3	50,7
25,8	36,7
26,1	16,3
27,0	5,!
27,5	14,5
28,1	30,1
29,4	7,2
29,9 * '	29,5
30,2	21,1
31,0	7,9
31,5	15,2
31, 9	13,8
32,4	13,1
33,2	4,0
33, 6	10,9

Příklad 19 « · • ··· · « ··· ··· ··· ···«

Příprava oxalatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

Kyselina oxalová (1,15 g) se při zahřívání rozpustí v methanolu (50 ml). Přidá se roztok báze paroxetinu v toluenu (4,2 g ve 20 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu k získání bílé sklovité tuhé látky nekrystalického oxalatu paroxetinu. Triturace heptanem způsobí krystalizaci produktu na bílou práškovitou tuhou látku, která se zfiltruje, promyje heptanem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 2,93 g.

Teplota tání 122 až 134 °C,

IR nujolová gáza:

Pásy při 1732, 1634, 1505, 1376, 1038, 930, 835, 720, 538

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K2_a) :

Úhel [°2Θ] Relativní intenzita [%]

8,1	3,1
10, 6	2,7
12,9	9,2
13,8	18,8
15,7	30,1
16, 3	34,4
.19,1	100, 0
19, 7	77,1
20,1	63,1
21,4	65,2

**· · · · · * · * • · · · ·· · · · ·

-26- ·.· «··...

• · · · · ··· >· · · ··

Rentgenový .difraktogram v prášku (Cu K_2a) ^_ pokračování:

Úhel [°2Θ]	Relativní intenzita [%]
22,6	54,9
23, 1	44,1
24,8	38,4
26, 1	44,3
26, 7	47,0
27,3	38,9
28,9	31,3
30,5	24,8
32,1	27,3
33,0	27,7
34,6	54,6
Příklad 20

Příprava oxalatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1

Kyselina oxalová (1,15 g) se přidá k methanolu (40 ml) a směs se zahřívá k dosažení úplného rozpuštění kyseliny. Přidá se báze paroxetinu v toluenu (8,4 g ve 40 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti. Rychle se vydělí bílé krystaly. Produkt se žfiltruje, promyje heptanem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 7,34 g.

Teplota tání 2Ό7 až 211 °C,

IR nujolová gáza:
Pásy při 1585, 1509,	1377, 1286, 1081, 926, 831, 761, 604,
574 cm1.

• · • ·

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K2_G) :

Úhel [°2θ] Relativní intenzita [%]

5,4	3,9
6, 3	2,8
8,4	7,3
11,1	8,1
12,6	11,3
13, 4	7,1
14,2	27,8
14,9	23,3
16, 0	54,4
16, 4	59, 6
16, 7	86, 3
17,2	38,8
18,4	81, 8
18, 6	77,4
19,4	51,2
19, 9	53, 0
20,5	63,1
21, 6	100,0
22,2	40, 6
22,7	40,3
23,1	37,5
23,4	29, 3
25,4	95,6
26, 9	55,2
27,8	41,2
30,1	34,6
31,8	27,3
32,6	25,5
34,0	23,1

-28Příklad 21

Příprava soli s poměrem báze a kyseliny 1:1

Kyselina fumarová (0,3 g) se zahřívá ve směsi toluenu (5 ml) a 2-propanolu (5 ml) k vytvoření roztoku. Tento roztok se za míchání smísí s roztokem volné báze paroxetinu (1 g) v toluenu (10 ml). Během 2 minut se vydělí krystaly a suspenze se při teplotě místnosti míchá další hodinu. Nakonec se produkt zfiltruje, promyje v toluenu a. vysuší za sníženého tlaku.

Molární poměr paroxetinu a kyseliny fumarové =

1:1.

Příklad 22

Příprava soli s poměrem báze a kyseliny 1:1 ve větším měřítku

Kyselina fumarová (30 g) se zahřívá ve 2-propanolu až se tuhá látka rozpustí a teplý roztok se za míchání smísí s roztokem volné báze paroxetinu (84 g) v toluenu (500 ml). Rychle se vydělí krystaly a suspenze se při teplotě místnosti 1 hodinu míchá, poté. 1 hodinu při teplotě O °C (lázeň led/voda). Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí v toluenu a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 102,31 g.

Molární poměr paroxetinu a kyseliny fumarové = 1:1.

-29• · · · · ···· ··· · · · ···· • ·· ·· ··· · · · ·· ······· • · · · · ·· ·· · ·

Charakterizující údaje pro fumaratovou sůl paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1:

teplota tání 180 až 182 °C,

IR nujolová gáza:

Pásy při 1706, 1659, 1504, 1487, 1466, 1295, 1184, 1032,

833, 792, 636 cm¹.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2θ] Relativní intenzita [%]

4,8	11,8
14,4	58,0
16,4	53,7
16, 9	16, 7
17,9	100,0
19,0	20,1
19,2	24,9
20,0	55,8
20,2	25,2
21,6	27,1
24,0	62, 6
24,3	60,4
26, 6	46, 5
28,3	58,2
29, 0	40,5
32,9	19,4
Příklad 23

Příprgva soli s poměrem báze a kyseliny 2:1

Kyselina fumarová (0,3 g) se zahřívá ve 2-pro-30• ·· · · · ·· ·· • · · ··· · · · · · • · · · ·· · · ·· · ·· ·· ·· ··· ·· -« • · · · · · ···· ··· · · ··· ·· · * ·· panolu (.10 ml) až se tuhá látka rozpustí a tento roztok se smísí s volnou bází paroxetinu (2,1 g) v toluenu (20 ml).

Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, přičemž se začne vydělovat gel. Přidá se diethylether (20 ml) a produkt krystalizuje. Suspenze se další 1 hodinu míchá. Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí v diethyl- etheru a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 1,79 g.

Molární poměr paroxetinu a kyseliny fumarové = 2:1.

Příklad 24

Příprava soli s poměrem báze a kyseliny 2:1 ve větším měřítku

Kyselina fumarová (9 g) se zahřívá ve 2-propanolu (200 ml) až se, tuhá látka rozpustí a teplý roztok se přidá k roztoku volné báze paroxetinu (63 g) v toluenu (600 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž produkt krystalizuje. Po 1 hodině je nezbytné přidat další toluen, aby se umožnilo zachycení krystalů filtrací. Produkt se promyje v toluenu a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 58,86g.

Molární poměr paroxetinu a kyseliny fumarové = 2:1. .

Příklad 25

Příprava nekrystalické soli

Fumarat paroxetinu (2 g) (připravený podle

-31 • ·· · ·· ·« · >

··« ··· ·· · « « • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· · • · · · · · · · · · • · · ·· ··· · · « · · · postupu v příkladu 22) se zahřívá v methanolu (50 ml) k vytvoření roztoku. Rozpouštědlo se odstraní odpařením na vodní lázni při teplotě od 70 do 80 °C. Produktem je sklovitá tuhá látka, jejíž rentgenový difraktogram v prášku ukáže, že není krystalická.

Charakterizující údaje pro fumaratovou sůl paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1:

Teplota tání 164 až 165 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1644, 1508, 1464, 1246, 1205, 1138, 1044, 934,

836, 835, 722, 674 cm'¹.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu.v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2θ] Relativní intenzita [%]

11,4	3,8
12,4	9,4
12,9	3,9
15,3	5,4
15,8	6, 9
16, 5	11,8
18,2	25, 8
19,4	100,0
19,8	41,9
21,7	32, 6
22, 6	31, 4
23,0	39,2
27,8	38,2
28,4	14,3
33,4	12,1

Příklad 26

K roztoku volné báze paroxetinu (2 g) v toluenu (20 ml) se přidá kyselina propionová (0,5 ml). Dokud se roztok nenaředí hexanem (40 ml), nevytvoří se žádné krystaly, po jeho přidání se vytvoří olej, který krystalizuje během 1 hodiny. Suspenze se při teplotě místnosti míchá další hodinu. Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí hexanem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 0,60 g.

Příklad 27

K roztoku volné báze paroxetinu (63 g) v toluenu (150 ml) se přidá kyselina propionová (15 ml). Směs se naředí hexanem (1500 ml), přičemž se vytvoří olej, který během několika minut začne krystalizovat. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom 1 hodinu při teplotě 0 °C (lázeň led/voda)). Produkt se zfiltruje, promyje hexanem a vysuší za sníženého tlaku. Jelikož část oleje nekrystalizuje, přidá se další hexan a směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. Nakonec se produkt, zfiltruje, promyje se hexanem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 60,0 g.

Údaje charakterizující paroxetin propionat:

Teplota tání 89 až 91 °C,

IR nujolová gáza:

Pásy při 1634, 1604, 1464, 1289, 1249, 1223, 1193, 1036, 979, 870, 808, 721, 671 cm^-1.

• · ·

-33Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2o£) :

Úhel [°2Θ]	Relativní
5,7	37,8
8,1	29,2
16, 2	40, 6
16, 6	69,8
17,1	100,0
18,9	83, 0
19,2	24,1
19,7	23, 6
21,7	98,5 '
22,2	20,7
22, 5	42,3
22, 6	38,4
22, 9	21,6
23, 3	45,3
23,7.	70,0
25,2	54,2
27,3	20,6
27,8	46,2
28,1	44,4
29,5	29,0
32,0	21,1
Příklad 28

Příprava krystalického formiatu paroxetinu ♦ t

Roztok báze paroxetinu v toluenu (2 ml, 2,55 mmol) se přidá k roztoku kyseliny mravenčí (0,12 g, 2,50 mmol) v toluenu. (10 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku k získání bílé tuhé látky. Triturací diethyl-349 9 9 9 · ·· · • · · · · 9 ·

9 9 9 9 ·· · • · · · 9 · ·· · • · · ·· ··· ·» «· » « etherem (asi 10 ml) a filtrací pod atmosférou dusíku se získá bílá tuhá látka, která se promyje diethyletherem (2 x 10 ml) a vysuší.

Výtěžek 0,84 g.

Příklad 29

Příprava krystalické soli ve větším měřítku

Roztok báze paroxetinu v toluenu (120 ml, 153,0 mmol) se přidá k roztoku kyseliny mravenčí (7,2 g, 156,0 mmol) v toluenu (300 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku k získání bílé tuhé látky. Triturací' diethyletherem (asi 400 ml) a filtrací se získá bílá tuhá látka, která se promyje diethyletherem (2 x 100 ml), a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 56,10 g.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) vykáže poměr mezi kyselinou mravenčí a paroxetinem 1:1, teplota tání'. 100 až 103 °C,

IR nujolová gáza:

Pásy při 1638, 1574, 1508, 1490, 1462, 1377, 1342, 1279,

1246, 1204, 1136, 1090, 1044, 934, 913, 836, 826, 804, 786, 762, 722, 674, 603, 577, 542 cm^-1.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2Θ] 12, 6 16,3 16, 8

Relativní intenzita [%]

16.3

11.4 29,8

-35Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) pokračování:

Relativní intenzita [%]

Úhel [°20]

16, 9	29,8
18,6	10,1
19,5	100,0
20,2	20,9
20,4	16, 9
21,0	13,5
21,5	11,8
22,1	32,8
22,7	30,4
23,1	42,3
25,8	13,6
27,8	41,6
28,7	11,3
29,0	14,2
29, 7	10,6
32,6	11, 4
34,0	12,1

Příklad 30

Příprava nekrystalického L-glutamatu paroxetinu

Roztok báze paroxetinu v toluenu (5 ml, 6,38 mmol) se přidá k suspenzi kyseliny L-glutamové (0,94 g,

6,38 mmol) v horkém methanolu (45 ml). Směs se zahřívá ke zpětnému toku 1 hodinu, nechá se vychladnout, žfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se naředí toluenem (15 ml) a rozpouštědlo se odpaří za

-36• · · » · · ··,·· · ··· · · · · · · · ····«> ·»··· ·· · · sníženého tlaku. Triturací diethyletherem (asi 10 ml) a filtrací pod atmosférou dusíku se získá bílý prášek, který se promyje diethyletherem (2 x 10 ml) a vysuší.

Výtěžek 2,64 g, 87 %).

NMR (DMSO) vykáže poměr mezi kyselinou L-glutamovou a paroxetinem 1:1.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1465, 1377, 1223, 1186, 1037, 931, 831, 721, 541 cm“¹.

Příklad 31 <

Příprava nekrystalického D-glutamatu paroxetinu

Roztok báze paroxetinu v toluenu (5 ml, 6,38 mmol) se přidá k suspenzi kyseliny D-glutamové (0,94 g,

6,38 mmol) v horkém methanolu (45 ml). Směs se zahřívá ke zpětnému toku 1 hodinu, nechá se vychladnout, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se naředí toluenem (30 ml) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Triturací diethyletherem (asi 10 ml) a filtrací pod atmosférou dusíku se získá světle hnědý prášek, který se promyje diethyletherem (2 x 10 ml) a vysuší ve vakuu.

,Výtěžek 2,65 g. ^{; 1}H NMR (DMSO) vykáže* poměr mezi kyselinou D-glutamovou a paroxetinem 1:1.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1558, 1465, 1377, 1224, 1187, 1038, 931, 832, 722, 541 cm“¹.

• ·

-37Příklad 32

Příprava krystalické soli s kyselinou L-glutamovou při poměru báze a kyseliny 1:1

Volná báze paroxetinu (2,1 g) v toluenu (5 ml) se přidá k suspenzi kyseliny L-glutamové (0,8 g) ve 2-propanolu (90 ml) a vodě (15 ml), míchá se a dále se naředí toluenem (100 ml). Směs se mírně zahřívá k rozpuštění kyseliny a roztok se odpaří. Odparek se míchá při teplotě místností se směsí toluenu (50 ml) a n-hexanu (50 ml) dokud produkt hejeví známky krystalizace a poté další hodinu. Nakonec se krystaly zhromáždí filtrací, promyji hexanem a vysuší za sníženého tlaku.

Teplota tání 92 až 98 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1650, 1598, 1573, 1507, 1207, 1043, 933, .826, 804, 648, 540 cm’¹.

Rentgenový dífraktogram v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2G] Relativní intenzita [%]

13,4	11,9
15,7	18,4
17,4	38, 9
17,5 '	33,1
19, 1	100,0
19, 7	55, 0
20,2	31, 6
20,8	32,9
21, 5	44,1

-38Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K2_a) ~ pokračování:

Úhel [°20]	Relativní
22,5	66, 5
22,7	60,0
24,0	38,0
24,4 .	24,1
27,3	35,9
29,2	20,6
30,5	14,6
32,2	15,2
33,2	15,7
34,0	23,5

Příklad 33

Příprava krystalické soli paroxetinu s kyselinou D-glutamovou při poměru báze a kyseliny 1:1

Roztok báze paroxetinu (4,2 g) v toluenů (10 ml) se přidá k suspenzi kyseliny D-glutamové (1,88 g, 12,76mmol) ve vodě (35 ml) a toluenu (40 ml). Reakční směs se míchá a zahřeje na teplotu zpětného toku a veškerá voda se odpaří za použití Dean-Starkova nástavce. Téměř bezprostředně se vydělí tuhá látka. Směs se ochladí na 0 °C a reakční směs se za míchání naředí 2-propanolem (80 ml) k získání D-glutamatové soli paroxetinu při poměru báze a kyseliny 1:1 jako bílé tuhé látky. Produkt se zfiltruje pod atmosférou dusíku a vysuší za sníženého tlaku.

Teplota tání = 195 °C.

-39• ···· ··· ··· ··· ··· • · · ·· ··· · · • · · · · ··· • · · · · · · · ·

Molárni poměr paroxetinů a kyseliny D-glutamové určený pomocí ¹H NMR =1:1.

IR nujolová gáza:

Pásy při 2741, 1642, 1584, 1510, 1315, 1150, 1078, 947, 867, 675, 538 cm'¹.

Rentgenový difraktogram v prášku (Gu K_2a) :

Úhel [°2Θ]	Relativní
3,8	44,3
6,2	3,1
6,9	2,8
9,7	10,9
11,5	35,7
11, 9	17,8
12,5	5,5
13,2	11,1
14,2	22/8
14,7	3,7
15,3	12,8
16, 0	28,9
16, 3	12,4
16,8	9,2
17, 6	9,0
18,3	78,5
18,6	37,8
19,3	74,8
19, 9	51,8
20,3	36,2
20,8	27,3
22,3	27,9
22,7	100,0
23,5	66, 6

-40Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) - pokračování:

Úhel [°2Θ]	Relativní
23, 9	41,2
24,4	33,9
25,0	19,4 ,
26, 1'	13, 9
26, 6	10,8
27,1	19, 6
27,9	48,2
28,7	30,4
31,0	14,4
31, 6	15,7
32,2	16,3
33,3	24,1
34,4	22,6
Příklad 34,

Příprava krystalické soli paroxetinu s kyselinou jantarovou při poměru báze a kyseliny 1:1

Kyselina jantarová (0,35 g) se při zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (5 ml) a smíchá se z roztokem báze paroxetinu (1 g) v toluenu (10 ml). Roztok se naředí ethylacetatem (15 ml) a hexanem (20 ml). Zpočátku se vytvoří olej, ten ovšem krystalizuje během 15 minut po škrábání a vystavení působení ultrazvuku. Suspenze se míchá při teplotě přibližně 20 °C .další hodinu, poté se krystaly zfiltrují, promyjí ethylacetátem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 0,92 g.

Příklad 35

Příprava krystalického jantaranu paroxetinu při poměru báze a kyseliny 1:1 ve větším měřítku

Kyselina jantarová (20 g) se při zahřívání rozpustí ve 2-propanolu (300 ml) a poté se smísí s roztokem báze paroxetinu (60 g) v toluenu 500 ml. Teplý roztok se naředí ethylacetátem (500 ml) a hexanem (800 ml) a silně se míchá. Krystaly se během několika minut začnou vydělovat a míchání při teplotě přibližně 20 °C pokračuje další hodinu • a poté další hodinu při teplotě 0 °C. Nakonec se krystaly zfiltrují, promyjí ethylacetátem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 66,24 g.

Teplota tání 116 až 117 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1713, 1573, 1488, 1464, 1272, 1185, 1032, 833, 793, 721, 627 cm,¹.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2Θ]	Relativní
4,8	6, 0
11,3	15,8
14,4	33,7
16, 3	60,1
17,8	99,3
19,2	25,1
19, 9	61, 4

-42Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) ~ pokračování: ‘

Úhel [°2Θ]	Relativní
21, 6	20,5
21,8	26, 8
23, 9	72,8
24,1	100,0
24,5	25, 9
25,5	34,6
26, 4	72,6
27,1	28,4
27,3	' 26,7
28,2	32,4
28,6	21, 9
29, 0	27,4
29,4	35,8
32,8	17,5

Příklad 36 '

Alternativní příprava krystalického jantaranu paroxetinu pří poměru báze a kyseliny 1:1

Kyselina jantarová (0,7 g) se zahřívá v 2-propanolu (10 ml) k vytvoření roztoku, který se potom přidá k roztoku volné báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (10 ml). Směs se naředí diethyletherem (30 ml) a hexanem (30 ml) a výsledný roztok se škrábe a vystavuje působení ultrazvukem, dokud nekrystalizuje. Suspenze se další hodinu míchá, zfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku.

• ·

-43Výtěžek 0,99 g.

Příklad 37

Příprava krystalického jantaranu paroxetinu při poměru báze a kyseliny 1:1

Roztok kyseliny jantarové (0,35 g) v horkém 2-propanolu se smíchá s roztokem báze paroxetinu (1 g) v toluenu (10 ml). Směs se míchá pří teplotě přibližně 20°C a poté se naředí hexanem (15 ml), kdy se vytvoří olej, který při stání krystalizuje. Tuhá látka se zfiltruje, promyje hexanem a vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek 0,6 g.

Příklad 38

Příprava jantaranu paroxetinu při poměru báze a kyseliny

2:1

Roztok kyseliny jantarové (0,35 g) v methanolu (10 ml) se přidá k roztoku volné báze paroxetinu (2,1 g) v toluenu (10 ml). Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku k .získání bílé křehké pěny. Přidají se diethylether (25 ml) a hexan (25 ml) a tuhá látka se trituruje k získání tuhého, snadno míchatelného produktu . Po 30 minutách míchání se produkt zfiltruje, promyje v diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku.

Příklad 39

-44• · » ·· ·· ·· • · · · · ··· ··· · * · · ·· • ·· ·· · · · ·· · · - · · · · · · • · ····· · · · ·

Příprava benzoatu paroxetinu ř

Báze paroxetinu (2,1 g) v toluenu (5 ml) se přidá k suspenzi kyseliny benzoové (0,78 g, 6,38 mmol) v toluenu (15 ml) a silně se míchá. Rozpouštědlo se z výsledného čirého roztoku odstraní odpařením za silného podtlaku k získání benzoatu paroxetinu.

Výtěžek 2,9 g.

Molární poměr paroxetinu a kyseliny benzoové = 1:1.

IR nujolová gáza:

Pásy při 2879, 1627, 1509, 1376, 1037, 932, 830, 799, 695

Příklad. 40

Příprava citrátu paroxetinu pří poměru báze a kyseliny 1:1

Roztok báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (25 ml) se přidá k suspenzi kyseliny citrónové (2,45 g) ve vodě (4 ml) a směs se zahřívá ke zpětnému toku k vytvoření čirého roztoku. Voda se odstraní zachytáváním v Dean-Starkově nástavci při teplotě zpětného toku, poté se směs ochladí a rozpouštědlo se slije. K tuhému odparku se přidá čerstvý, toluen (20· ml) a směs se ještě jednou zahřívá ke zpětnému toku s použitím Dean-Starkova nástavce. Nakonec se toluen odpaří za sníženého tlaku a odparek se přes noc míchá s. heptanem, zfiltruje a vysuší k vytvoření citratové soli paroxetinu v poměru báze a kyseliny 1:1 jako žlutavého prášku.

Příklad 41

• ·· · ·· ·· ··· ···· · · ···· · · · ·· » · ·· ·· ··· · ··· ··· ·· • ·· · · ··· ·· ··

Příprava citrátu paroxetinu při poměru báze a kyseliny 2:1

Roztok báze- paroxetinu (4,2 g) v toluenu (30 ml) se přidá k suspenzi kyseliny citrónové (1,23 g) ve vodě (2 ml) a směs se zahřívá ke zpětnému toku k vytvoření čirého roztoku. Voda se odstraní zachytáváním v Dean-Starkově nástavci při teplotě zpětného toku, poté se směs ochladí a rozpouštědlo se slije. K tuhému odparku se přidá 2-propanol (30 ml) a. směs se míchá a 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté se ochladí na teplotu místnosti (přibližně 22 °C), načež se vytvoří žlutavá sraženina. Produkt, citrát paroxetinu s poměrem báze a kyseliny 2:1, -se shromáždí filtrací pod atmosférou dusíku a vysuší se ve vakuu.

Výtěžek 3,1 g.

IR spektrum (nujolová gáza):

Pásy při 2970, 2360, 1738, 1622, 1487, 1134, 929, 830, 668 cm'¹.

Příklad 42

Příprava citrátu paroxetinu při poměru báze a kyseliny 3:1 *

Roztok báze paroxetinu (6,3 g) v toluenu (25 ml) se přidá k suspenzi kyseliny citrónové (1,23 g)' ve vodě (2,5 ml) a směs se zahřívá ke zpětnému toku k vytvoření čirého roztoku. Voda se. odstraní zachytáváním v DeanStarkově nástavci při teplotě zpětného toku, poté se směs ochladí a rozpouštědlo se slije. Zbytkový toluen se odpaří za sníženého tlaku a tuhý produkt se přes noc míchá s heptanem., žfiltruje a vysuší za sníženého tlaku k vytvoření citratové soli paroxetinu v poměru báze a kyseliny 3:1 jako žlutavého prášku.

-46• · · ··· · · * · ···· · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · · · · * · · ·

Výtěžek 5,1 g

IR spektrum (nujolová gáza):

Pásy při 2970, 2359, 1738, 1558, 1487, 1366, 1035, 929, 720 cm'¹.

Příklad 43

Příprava nitrátu paroxetinu

Koncentrovaná kyselina dusičná (1,7 g, 1,2 ml,

19,14 mmol) se naředí vodou (28 ml) a roztok se smíchá s roztokem báze paroxetinu (6,3 g) v toluenu (15 ml). Směs se zahřívá ke zpětnému toku v zařízení s Dean-Starkovým nástavcem pod atmosférou dusíku, až se veškerá voda odpaří a výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se do vzniku oleje. Pří ředění oleje toluenem (10 ml) . produkt krystalizuje, ke krystalům se přidá heptan (100 ml) á suspenze se míchá při teplotě místnosti. Nakonec se krystaly shromáždí filtrací, promyjí se heptanem a vysuší ve vakuu.

Výtěžek 6,1 g.

Teplota tání 95 až 99 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1630, 1504, 1458, 1321, 1037, 930, 834, 719, 574

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K2_a) :

Úhel [°2θ]	Relativní intenzita [%]
6, 5	1,3
8,1	0, 3
9,7	1,3

··· · t · · * · « » 1 · » Φ · · · ·· »«

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) - pokračování:

Úhel [°2Θ] Relativní intenzita [%]

11,5	, 1Ό
13,0	19,5
13,7	12,9
14,0	7,8
14,5	4,6.
15, 8	11,8
16,7	17,1
18,0	52,4
19,1	76, 9 <
19,4	100,0
21,0	17,2
23,1	39,3
23,9	27,4
24,2	32,3
24,7	17,5
25,9	14,7
26, 9	40,3
27,2	38,4
28,1	23,1
28,8	26,6
29,7	15,7 ’
31,0	11,8
32,0	17,5
33,5	10,4
Příklad 44

Fosfátová sůl paroxetinu s poměrem báze a kyseliny 1:1

Roztok báze paroxetinu (2,1 g) v toluenu (20 ml)

-48··· ··· ··· ····· ····· ·· · se naředí acetonem (20 ml). Přidá se kyselina orthofosforečná ve 2-propanolu (1,5 ml, 3/675M) a směs se naředí dalším 2-propanolem (20 ml) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Produkt krystalizuje a zfiltruje se, promyje se 2-propanolem a vysuší ve vakuu.

Výtěžek 1,92 g.

Příklad 45

Příprava fosfátové soli paroxetinu s poměrem báze a kyseliny 1:1 ve větším měřítku

K roztoku báze paroxetinu (63 g) v toluenu (600 ml) se přidá kyselina orthofosforečná ve 2-propanolu (45 ml, 3,675M). Směs se míchá 1 hodinu a poté se naředí acetonem (600 ml). Během několika minut započne krystalizace a suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a další 1 hodinu na lázni led/voda. Krystalický produkt se zfiltruje, promyje 2-propanolem a vysuší ve vakuu.

Výtěžek 74,53 g.

Teplota tání 207 až 210 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1606, 1512, 1466, 1225, 1190, 1079, 1040, 953,

831, 722, 608, 577 cm^-1.

Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) :

Relativní intenzita [%]

Úhel [°2θ] 14,0 17,4

48, 6 80, 1

-49• ·

pokračování:

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a)

Úhel [°2Θ]

19.8 21,4 23, 6

24.8 26,2

Relativní intenzita [%] 71,4 96,3 65, 3

100,0

48,6

Příklad 46

Příprava fosfátové soli paroxetinu s poměrem báze a kyseliny 2:1

Roztok báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (20 ml) se vystaví působení roztoku kyseliny orthofosforečné ve 2-propanolu (1,5 ml, 3,675M). Přidá se 2-propanol (20 ml) a vysráží se bílá tuhá látka. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a produkt se poté zfiltruje, promyje 2-propanolem a vysuší ve vakuu.

Výtěžek 3,40 g.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1573, 1466, 1225, 1189, 1039, 876, 834, 782, 720, 54 7 cm’¹.

v

Příklad 47

Příprava nekrystalické fosfátové soli paroxetinu s poměrem báze a kyseliny 2:1

K suspenzi vodné kyseliny orthofosforečné (0,37

-50ml, 14,6M, 85 %) v methanolu (50 ml) se za míchání přidá báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (10 ml) k vytvoření čirého roztoku. Rozpouštědla se odpaří destilací ve vakuu k vytvoření oleje, který se rozpustí v toluenu (30 ml) á rozpouštědlo se odpaří ještě jednou. Výsledná sklovitá tuhá látka se trituruje heptanem (50 ml) k získání bílé, práškovité tuhé nekrystalické látky, která se zfiltruje, promyje heptanem a vysuší‘ve vakuu.

Výtěžek 2,51 g.

Příklad 48

Krystalizace fosfátové soli paroxetinu s poměrem báze a kyseliny 2:1

Nekrystalický fosfát paroxetinu připravený v příkladu 47 (1 g) se suspenduje ve směsi ethanolu (18 ml) a 2-propanolu (20 ml) a při míchání se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po 30 minutách se směs nechá vychladnout, poté se shromáždí filtrací a vysuší se ve vakuu. U produktu se zjistí, že jde o krystalickou fosfátovou sůl paroxetinu s poměrem báze a kyseliny 2:1.

Výtěžek 0,89 g.

Molární poměr paroxetinu a kyseliny fosforečné = 2:1 IR nujolová gáza:

Pásy při 1606, 1468, 1377, 1225, 1040, 952, 783, 609, 578 « cm'¹.

• · · · · · • · · · · · • · · · · ·

-51 • ·· · · ··· ··

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2Θ]	Relativní intenzita [%]
4,6	70,2-
8,3	2,3
11,3	8,9
. 12,5	10,7
14,0	100,0
14,5	16,5
15,3	39,9
15, 6	29,8
16, 0	25,5
17,4	90,7
17,7	74,6
18,2	49,2
19,2	52,4
20,4	60,0
20, 6	50, 6
21,5	77,3
21,8	83, 6
22,7	40,7
23,5	60,0
24,3	41,5
24,8	78,4
26,2	39, 9
28,3	11,3
30,7	8,5
31,5	6, 9
. 33, 6	!,5
Příklad 49

Příprava krystalického 4-methylbenzensulfonatu paroxetinu

-52« ·

Roztok báze paroxetinu v toluenu (2,1 g v 5 ml) se 'smísí s roztokem monohydrátu kyseliny 4-methylbenzensulfonové (1,21 g) v methanolu (15 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, nahradí čerstvým toluenem (10 ml) a znovu odpaří. Odparek se trituruje diethyletherem (15 ml) k vytvoření bílé, krystalické tuhé látky, která se zfiltruje, promyje diethyletherem (2 x 10 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru.

Výtěžek 3,09 g.

Příklad 50

Příprava krystalického 4-methylbenzensulfonatu paroxetinu

Roztok báze paroxetinu v toluenu (42 g ve 100 ml) se přidá k roztoku kyseliny 4-methylbenzensulfonové (24,2 g) v methanolu (300 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se naředí toluenem (200 ml) a,rozpouštědlo se znovu odpaří ve vakuu. Triturací diethyletherem (asi 300 ml) se získá bílá krystalická tuhá látka, která se zfiltruje, promyje diethyletherem (2 x 50 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru..

Výtěžek 61,13 g. .

Teplota tání 105 až 109 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1603, 1504, 1465, 1377, 1224, 1188, 1159, ‘1119, 1030, 999, 930/ 830, 779, 722, 684, 564 cm’¹.

-53Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) :

• · · ·· ·· ·· • · · · · · · · · ··· · · · · · · · • · · ··'·.· ·· ··· ·· ··· ·· ··

Úhel [°2Θ] Relativní intenzita [%]

4,9	32,8
7,3	21, 6
9,9	14,6
12,9	22,3
14,9	22,8
15, 9	18,2
16, 3	28,0
17,0	17,2
17,3	23,3
17,8	21,1
18,5	34,7
19,0	19, 0
19,4	31,2
19, 8	45,0
20,5	28,6
20,8	15,7
22,1	100,00
28,0	15,1

Příklad 51

Příprava fosfornanu paroxetinu

Báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (10 ml) se přidá k 50% vodnému roztoku kyseliny fosforné (1,32 ml, 9,7M) a směs se míchá při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědla se poté odstraní destilací za sníženého tlaku k vytvoření nekrystalického fosfornanu paroxetinu jako křehké sklovité látky. Tato tuhá látka se trituruje

-54heptanem k vytvoření krystalické soli jako bílé tuhé látky, která se zfiltruje pod atmosférou dusíku a vysuší ve vakuu.

Výtěžek 5,1 g.

Molární poměr paroxetinu a kyseliny fosforné = 1:1

IR nujolová gáza:

'Pásy při 2352,.1602, 1466, 1377, 1151, 1975, 836, 722, 539

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°20] 8,2	Relativní : 6,2
9, 9	1,1
12, 9	1,7
15, 6	' 30,3
16, 4	46,1
17,5	17,8
18, 6	22,9
19,2	67,1
19, 5	36,4
21,2	100,0
21,8	41,0
22,5	24,2
22,6	21,3
23, 5	11,6
24,2	73,6
24,9	70,3
25, 5	17,7
26,1	9,0
27,6	35,7
28, 8	40,0
29,3	11,7

-55Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) - pokračování:

Úhel [°2Θ] Relativní intenzita [%]

29, 9	15,4
31,5	13,5
32,7	14,2
33,1	19, 0
34,3	8,6

Příklad 52

Příprava L-(+)-laktatu paroxetinu

Báze paroxetinu (2,1 g) v toluenu (5 ml) se přidá k suspenzi kyseliny L-(' + )-mléčné (0,63 g, 6,38 mmol) v methanolu (10 ml) a míchá se při teplotě přibližně 20 °C až se vytvoří čirý roztok. Rozpouštědla se poté odpaří ve vakuu k získání bílá, sklovité nekrystalické soli L-(+)— laktatu paroxetinu. Tato tuhá látka se trituruje heptanem a bílá práškovitá tuhá látka krystalického L-(+)-laktatu paroxetinu se zfiltruje, promyje heptanem a vysuší ve vakuu.

Teplota tání = 98 až 103 °C. .

IR nujolová gáza:

Pásy při 1647, 1588, 1464, 1377, 1195, 1038, 930, 785, 721

Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) :

Úhel [°2Θ] 5,4

Relativní intenzita [%] 6,2

-56Rentgenový difraktogram v prášku (Gu K_2a) - pokračování:

Úhel [°2θ] Relativní intenzita [%]

7,8	50,7.
8,4	1,2
9,4	0,i
10,4	3,6
11,9	1,3
15,6	39,6
- 16,3	100,0
16,5	95,2
„ 17,4	' 61,8
17,7	58,3
18,7	37,4
18,9	14,3
19, 6	19,0
20,0	. 4,5
20, 9	8,4
21,4	38,8
21, 9	93, 4
22,1	61,5
22,9	48,2
23, 6	45,7
24,0	28,2
24,8	9,1
25,1	11,8

25,6 7,9

26,2	9,4
* 26,8	18,2
27,8	40,5
28,4	40,7
29,3	11, 0

29,6 . 15,-1

-57Rentgenový difraktogram v prášku (Cu K_2a) - pokračování:

«·' ♦··· ···· • · · · ·· · · ·· · *

Úhel [°2θ] Relativní intenzita [%]

30,1	13,2
31,2	8,0
31,6	10, 6
32,2	30,2
32,6	15, 7
33,0	10,1
33,7	12,1
34,4	12,1

Příklad 53

Příprava R-(-)-mandlatu paroxetinu

Báze paroxetinu (4,2 g) v toluenu (10 ml) se přidá k suspenzi kyseliny R-(-)-mandlové (1,94 g, 12,76 mmol) v methanolu (20 ml) a míchá se při teplotě přibližně 20 °'C až se vytvoří čirý roztok. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku k vytvoření bělavé, sklovité, tuhé látky nekrystalického mandlatu paroxetinu. Tato tuhá látka se trituruje heptanem (50 ml) a bílá práškovitá krystalická tuhá látka se žfiltruje, promyje heptanem a vysuší ve vakuu.

Výtěžek'3,9 g.

Teplota tání 78 až 83 °C.

IR nujolová gáza:

Pásy při 1617, 1463, 1267, 1183, 1015, 984, 870, 735, 539, 516 cm¹.

-58rentgenového difraktogramu v prášku (Cu K_2a) :

2Θ] Relativní intenzita [%]

8,7

8,2 • ·

Hlavní píky

Úhel [' 3, 6 9,1 9,5

10, 5

13.5 15, 5 18,2

18.4 19, 1 19, 5

20.4 21, 6 23,0

23.6 25, 3

27.2

27.7 28,0

28.8

29.3 31,9 34,1

29.1 2,7

7,9

10, 6

27.3

28.9

100,0

40,5

66.4

30.5

24.9

24.7

18.5

32.1

24,9

20.7 22,0 19, 9 15, 9 11, 3

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sůl paroxetinu s kyselinou zvolenou ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, vinné, oxalové, fumarové, propionové, mravenčí, glutamové, jantarové, benzoové, citrónové, dusičné, fosforečné, 4-methylbenzensulfonové, fosforné, mléčné a mandlové a z glycinu.
2. 2. Sůl paroxetinu s kyselinou sírovou, vinnou, meso-vinnou, oxalovou, fumarovou, glutamovou, jantarovou, citrónovou nebo fosforečnou, kde je poměr paroxetinu ke kyselině (molární) 1:1, 2:1 nebo 3:1 a, v případě, že poměr je menší než teoretické maximum, je solí kyselá sůl nebo smíšená sůl s kationtem jiným, než je vodík.
3. 3. Sůl paroxetinu s kyselinou vinnou, glutamovou, mléčnou nebo mandlovou, kde kyselina je v D- nebo L- formě nebo své racemické směsi.
4. 4. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, která je v nekrystalické formě.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, která je v krystalické formě.
6. 6. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se sůl paroxetinu sráží, suší rozprašováním nebo lyofylizuje něho oleje soli paroxetinu vakuově suší nebo roztavená sůl paroxetinu nechá ztuhnout.

   » » ··· · · · · · · « · · » · «««·· · · · ·

   Ί. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se sůl paroxetinu krystaluje nebo rekrystaluje z roztoku.
7. 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že roztok., olej nebo tavenina soli paroxetinu se připraví vystavením volné báze paroxetinu nebo jeho organické soli působení kyseliny nebo její soli (včetně kyselé soli) nebo kontaktem kyselé soli paroxetinu s kationtem jiným, než je vodík.
8. 9. Způsob léčby a/nebo prevence kterékoli z poruch, v yznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného a/nebo profylaktického množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 trpícímu, který to potřebuje.
9. 10. Farmaceutický přípravek pro použití při léčbě a/nebo prevenci poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 nebo produkt způsobu podle některého z nároků 6 až 8 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.