CZ20003942A3 - Askorbat paroxetinu - Google Patents

Abstract

Askorbat paroxetinu (-)trans izomeru 4-(4'-fluorfenyl)-3-(3', 4'-methylenoxyfenoxymethyl)piperidinuje užitečný při ošetření určitých nemocí CNS.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové sloučeniny, způsobu její přípravy a jejího použití při léčbě chorobných stavů.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické produkty s antidepresivními účinky a působením proti Parkinsonově chorobě jsou popsány v US-A3912743 a US-A-4007196. Zvláště důležitou sloučeninou mezi těmi, které byly popsány, je paroxetin, (-)trans izomer 4(4'-flurofenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidin. Tato sloučenina je používána jako hydrochloridová sůl pro léčení a profylaxi v terapií mj. deprese, nemocí obsesivního nutkání (obsessive compulsive disorder - OCD) a zděšení.

Nyní byla překvapivě objevena nová sůl paroxetinu, která může být použita jako alternativa k hydrochloridové soli, která je v současnosti na trhu, nebo jako meziprodukt k přípravě hydrochloridové soli.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu je poskytován askorbat paroxetinu.

V jednom aspektu je nová sůl podle tohoto vynálezu poskytována v nekrystalické formě, kterou může být pevná látka nebo olej. Olej je výhodně absorbován na pevném nosiči, zvláště na nosiči, který je použitelný jako složka farmaceutické kompozice.

• *

V jiném aspektu je nová sůl podle tohoto vynálezu poskytována v krystalické formě. Když existuje krystalická forma jako vice než jedna polymorfni forma, každá polymorfní forma představuje jeden další aspekt tohoto vynálezu.

Askorbat paroxetinu může být připraven kontaktováním stechiometrických množství kyseliny askorbové a volné báze paroxetinu. Výhodně je buď kyselina nebo báze ve formě roztoku, výhodněji jsou obě ve formě roztoku. K uvedení kyseliny do roztoku může být použito zvýšené teploty, ale dobrých výtěžků soli je dosaženo odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo řízeným chlazením, výhodně po stupních. Nejběžněji používanými rozpouštědly vhodnými pro mobilizaci volné báze paroxetinu jsou například toluen, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propan-2-ol, estery, jako je ethylacetát, ketony, jako je aceton a butanon, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a ethery, jako je tetrahydrofuran a diethylether, zatímco rozpouštědlům, ve kterých je kyselina askorbová velmi nerozpustná, je výhodné se vyhnout. Výhodná rozpouštědla pro kyselinu askorbovou zahrnují vodu a nižší alkoholy.

Sůl může být izolována v pevné formě obvyklými prostředky ze svého roztoku získaného výše popsaným způsobem. Nekrystalická sůl může být například získána srážením, sprejovým sušením a mrazovým sušení roztoků nebo vakuovým sušením olejů nebo tuhnutím tavenin získaných reakcí volné báze a kyseliny. Krystalická sůl může být připravena krystalizací nebo rekrystalizací z vhodných rozpouštědel.

Pokud je sůl získána jako solvát, ve spojení s rozpouštědlem, ve kterém je rozpuštěna, tento solvát tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Solváty mohou být znovu převedeny na nesolvátovou sůl zahřátím, například sušením

v peci nebo záměnou s jiným rozpouštědlem, které netvoří solvát.

Před izolací paroxetinové soli může být odstraněna voda azeotropickou destilací k vyhnutí se tvorbě hydrátu a pro získání produktu v bezvodé formě. V tom případě vhodnými rozpouštědly pro roztok soli jsou ta rozpouštědla která tvoří azeotropickou směs s vodou, jako je toluen a propan-2-ol. K tomu, aby se napomohlo azeotropickému odstranění vody lze také použít směsí rozpouštědel.

Krystalizace může být obecně provedena z jakéhokoli rozpouštědla, které dovoluje tvorbu požadované krystalické struktury za použití jader požadované struktury tam, kde j to nezbytné nebo žádoucí. Pokud existují polymorfní formy, individuální polymorfní formy jsou výhodně krystalizovány přímo z roztoku soli, ačkoli rekrystalizace roztoku jedné polymorfní formy za použití jader jiné polymorfní formy může být také provedena.

Paroxetinová volná báze může být připravena způsoby obecně popsanými v patentu US č. 4007196 a EP-B-0223403. Kyselina askorbová je komerčně dostupná.

Sloučenin podle tohoto vynálezu může být použito k ošetření a prevenci následujících nemocí:

alkoholismus deprese zděšení obezita migréna anorexie premenstruační syndrom (PMS trřehotillomanie zneužití látek úzkost obsesivní nutkání chronická bolest senilní demence bulimie sociální fóbie adolescentní deprese dysthymie • ·

Tyto nemoci jsou zde označovány jako „Nemoci.

Tento vynález dále poskytuje způsob ošetření a/nebo prevence jakékoli z Nemocí podáváním účinného a/nebo profylaktického množství soli podle vynálezu těm, kteří to potřebuj i.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro použití při ošetření a/nebo prevenci Nemocí, která zahrnuje směs soli podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález také poskytuje použití soli podle vynálezu pro ošetření a/nebo prevenci Nemocí.

Tento vynález také poskytuje použití soli podle vynálezu pro výrobu léčiva pro ošetření a/nebo prevenci Nemocí.

Nejvhodněji je tento vynález aplikován při ošetření deprese, OCD a zděšení.

Sloučeniny podle vynálezu jsou obvykle přizpůsobeny pro orální podávání, ale do rozsahu tohoto vynálezu také spadají kompozice pro rozpuštění pro parenterální podávání.

Kompozice se obvykle lidskému pacientu podává jako kompozice v jednotkové dávce obsahující od 1 do 200 mg aktivní složky vztaženo na základ vodné báze, zvláště obvykle od 5 do 100 mg, například 10 až 50 mg, jako je 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 nebo 40 mg. Nejvhodněji jednotková dávka obsahuje 20 mg aktivní složky vztaženo na základ volné báze. Takto je kompozice přijímána od 1 do 6 krát denně, například 2, 3 nebo 4 krát denně, tak, aby celkové množství podávané aktivní látky bylo v rozmezí 5 až 400 mg aktivní složky vztaženo na základ volné báze. Nejvýhodněji je jednotková dávka podávána jednou denně.

Výhodné jednotkové dávkovači formy zahrnují tablety nebo kapsle.

Kompozice podle vynálezu může být připravena obvyklými způsoby přípravy, jako je směšování, plnění a lisování.

Vhodné nosiče pro použité v tomto vynálezu zahrnují ředidlo, pojivo, desintegrační činidlo, barvivo, ochucovadlo a konzervační látku. Tato činidla mohou být použita běžným způsobem, například způsobem používaným pro již prodávaná antidepresiva.

Konkrétní příklady farmaceutických kompozic zahrnují ty, které jsou popsány v EP-B-0-223403 a US 4007196, ve kterých mohou být produkty podle tohoto vynálezu použity jako aktivní složky.

Následující příklady ilustrují tento vynález:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava askorbatu paroxetinu

1,28 Molární roztok paroxetinové báze (5 ml, 6,38 mmol) byl přidán k roztoku kyseliny askorbové (1,12 g, 6,38 mmol) v methanolu (15 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbývající olej byl zředěn toluenem (15 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Triturace s diethyletherem (cca 15 ml) a filtrace pod dusíkem dala bledě žlutou pevnou látku, která byla promyta diethyletherem (2 x 10 ml) a vysušena ve vakuové sušičce po dobu 3 hodin.

Výtěžnost 2,99 g.

IR nujolový mul:

Pásy při 1716, 1603, 1510, 1465, 1377, 1224, 1186, 1136, 1037, 930, 931, 722, 540 cm'¹.

• ·

Příklad 2

Příprava tablet

Složky	20mg tableta	30mg tableta
Askorbat paroxetinu	20,00 mg (vztaženo na volnou bázi	30,0 mg (vztaženo na volnou bázi)
Hydrogenfosforečnan vápenatý (dikalciumfosfat DCP)	83,34 mg	125,0 mg
Mikrokystalická celulóza	50, 67 mg	76,0 mg
Škroboglykolat sodný	8,34 mg	12,5 mg
Stearat hořečnatý	1,67 mg	2,5 mg

Komerční zdroje složek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého - Emcompress nebo Ditab*

Mikrokrystalická celulóza - Avicel PH 102*

Škroboglykolat sodný - Explotab* * Obchodní název

Postup:

1. Přesít DCP přes síto a navážit do planetárního směšovače.

2. Do nádoby přidat askorbat paroxetinu 30 mesh.

3. Přidat Avicel a Explotab 20 mesh a míchat všechny prášky po dobu 10 minut.

4. Přidat stearat hořečnatý a míchat po dobu 5 minut.

• ♦

Tabletování do pentagonálních následujících raznic:

30mg tableta 9,5 mm

20mg tableta 8,25 mm tablet za použití opsaná kružnice opsaná kružnice

Tablety se připravují vyhovujícím způsobem na jednoraznicovém nebo rotačním lisu.

Příklad 3

Příprava tablet

Složky	lOmg tableta	20mg tableta	30mg tableta
Askorbat	10 mg (jako	20 mg (jako	30 mg (jako
paroxetinu	volná báze)	volná báze)	volná báze)
škroboglykolat sodný	2,98 mg	5,95 mg	8,93 mg
Granulovaný hydrogenfosforečnan vápenatý (DITAB) nebo Dicafos	158,88 mg	317,75 mg	476,63 mg
Stearat hořečnatý	1,75 mg	3,50 mg	5,25 mg

Postup

1. Askorbat paroxetinu, škroboglykolat sodný a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého byly smíchány dohromady ve vhodném směšovači (planetární, Cubleův nebo s velkými střižnými silami (High Energy Shear mixer)).

2. Byl přidán stearat hořečnatý a byly vylisovány tablety za použití jednoraznicového nebo rotačního tabletovacího stroje.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Askorbat paroxetinu.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 v nekrystalické formě.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 v krystalické formě.
4. 4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 srážením, sprejovým sušením nebo mrazovým sušení roztoku askorbatu paroxetinu nebo vakuovým sušení olejů askorbatu paroxetinu nebo tuhnutím tavenin askorbatu paroxetinu.
5. 5. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo 3 krystalizaci nebo rekrystalizací z roztoku askorbatu paroxetinu.
6. 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, ve kterém roztok, olej nebo tavenina askorbatu paroxetinu se připravuje reakcí volné báze paroxetinu s kyselinou askorbovou.
7. 7. Způsob ošetření a/nebo prevence jakékoliv z Nemocí podáváním účinného množství a/nebo profylaktického množství askorbatu paroxetinu nemocnému, který to potřebuje.