CZ20003941A3 - 10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému - Google Patents

Abstract

10-Kafrsulfonaty paroxetinu (-)trans isomeru 4-(4'- fluorfenyl)-3-(3',4'-methylen-dioxy-fenoxymethyl)piperidinu, jsou vhodné pro léčbu určitých poruch centrálního nervového systému.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se- týká· nové sloučeniny, způsobu j^jí přípravy a jejího použití při léčbě interních poruch.

Dosavadní- stav tech.nj.ky

V patentech US-A-3 91-2 743 a US-A-4 007 196 jsou popsápy farmaceutické výrobky s vlastnostmi antidepresív'a anti-parkinsonik,^ Zvláště důležitou sloučeninou mezi. těmito popsanými sloučeninami je paroxetin, {-)trans izomer 4-(4’-fluorfenyi)-3-(3', 4’-methylendioxy-fenoxymethyl)piperidin. Tato sloučenina ve formě hydrochloridu se mezi jiným používá při léčbě a- profylaxi, deprese,.. obsedantrj.í kompu).zívni poruchy (OCD) a paniky.

Podstata vynálezu

Nyní jsme s překvapením nalezli novou sůl paroxetin-μ, která se může použít jako alternativa k v současnosti prodávanému hydrochloridu, nebo jako meziprodukt při přípravě hydrochloridu.

Tento vynález skýtá- 1Q-kafr sul fonat paroxetinu. Kyselina 10-kafrsulfonová existuje v enantiomemích formách a tento- vynález zahrnuje jak soli kyseliny D- (+)-lQ-kafrsulfonové a kyseliny (IR)-(-)-10-kafrsulfonové, tak racemická směsi obou solí.

Jeden znak tohoto vynálezu poskytuje novou sůl v nekrystalické formě, kterou může být pevná látka nebo olej. Olej je s výhodou sorbován na pevném nosiči, zvláště nosiči, který je použitelný jako složka farmaceutického prostředku.

• « • · • · £alší znak tohoto vynálezu poskytuje sůl v krystalické formě. Pokud krystalická forma- existuje ve více než. v jednom po lymorfu, potom každý polymorf -tvoří další znak tohoto- vynálezu.

ÍO-Kafrsulfonaty pa-roxetinu- mohou být připraveny tak, že se stechíometrícka množství kyseliny a volně báze paroxetinu uvedou v kontakt. S- výhodou-je buď -kyselina nebo báze y roztoku, výhodněji jsou obě v roztoku. Zvýšená teplota se může použít pro převedení kyseliny do roztoku, ale dpbré výtěžky solí se získají odpařením částí nebo celého rozpouštědla nebo. řízeným chlazením, s výhodou postupně. Pro mobilizaci volné báze paroxetinu jsou vhodhá nejběžněji používaná rozpouštědla, například toluen, alkoholy jako je methanol, ethanol, 2-propanol, estery jako je ethylacetát.,. ketony jako j.e ac-eton. a. butanon, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan a ethery, jako je tetrahydrofuran a- diethylether. Rozpouštědla-, ve kterýph jsou kyseliny 10-kafrsulfonově prakticky nerozpustné j.sou ale s výhodou vyloučena. Yhodpá rozpouštědla pro kyseliny 10-kafrsulfonově zahrnují vodu-, alkoholy, ethylacetát a kyselinu octovou.

Soli mohou být izolovány v pevné formě běžnými způsoby z jejích roztoku získaného jak je uvedeno výše. Například nekry-stalické soli se mohou připravit srážením, sušením rozprašováním a sušením vymražováním roztoků, nebo vakuovým sušením olejů nebo solidifikací tavenin získaných reakcí volné báze a kyseliny. Krystalická sůl se může připravit krystalizací nebo rekrystalizací z vhodných rozpouštědel.

Pokud je sůl získána jako solvát, spojením s rozpouštědlem ve kterém j.e rozpuštěna.,- tvoří takové solvápy další znak tohoto vynálezu. Solváty mohou být převedeny zpět na nesolvatovanou sůl zahřátím, například!

• 1> · · “ * · t · · « · 4 1 v • · · · · · · • · · ··· · · •« ·· ·· «·· sušením v peci nebo zpracováním s-náhradním rozpouštědlem, které netvoří solváty.

Před izolací soli paroxetinu může- být oddělena voda azeotropickou destilací k zamezení -tvorby hydrátů nebo pro získání bezvodého produktu. Vhodná rozpouštědla pro roztok soli 3sou v tomto případě ta, která tvoří s vodou azeotrop, jako je- toluen a 2-propanol. Rudé též uznáno, že pro podporp azeotropického odstraněni -vody nohou být použity směsi rozpouštědel,

Obecněji, krystalizace se může- provádět z kteréhokoliv rozpouštědla, které dovoluje tvorbu žádoucí krystalické struktury, s použitím krystalových zárodků požadované struktury v případě, kdy je to nezbytné nebo žádoucí. Pokud existují polymorfy, jsou s výhodou jednotlivé polymo-rfy krystalovány přímo z roztoku solí, ačkoliv se též může provádět rekrystaiiza.ee roztoku jednoho polymorfu s použitím krystalových zárodků modifikace jíně.

Volná báze paroxetinu s-e může- připravit podle postupů obecný načrtnutých v US patentu č. 4 007 196 a evropském patentu ču EP-R-Q 223. 40-3^- Kyseliny D-10-kafrsulfonové a .^-10-kpfrsulfonová jsou komerčně dostupné.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity pro léčbu a zabránění následujících poruch:

alkoholismus	úzkost
deprese	obsedantní kompulzivní porucha
panická porucha ..	chronická bolest
obezita	senilní demence
migréna	bul in i e
anorexie	sociální fóbie
premenstruační syndrom (PMSj	deprese v dospívání
tri chotilonanie	mrzutost

zneužívání látek

Tyto poruchy jsou zde dále označovány jako „poruchy’.

Uvedený vynález dále skýtá způsob léčby a/nebo prevence jedné nebo -více poruch, podáváním účinného množství a/nebo profylaktického množství soli podle- tohoto vynález,u trpícímu, který to potřebuje.

Uvedený vynález dále poskytuj-e farmaceutický prostředek pro použití při léčbě a/nebo prevenci poruch, který zahrnuje směs soli podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Uvedený vynález dále poskytuje použití soli podle tohotp vynálezu pro léčbu a/nebo prevenci poruch.

Uvedený vynález dále poskytuje použití soli podle tohotp vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci poruch.

Nej vhodněji se této vynález. použije pro. Léčbu deprese, obsedantní kompulzívní poruchy a paniky.

Prostředky podle tohoto vynálezu jsou běžně upraveny pro opální podání, ale prostředky k rozpuštění pro parenterální podání, jsou též. v rozsahu tohoto, vynálezp.

Prostředek se běžně podává lidskému pacientu jako jednotková dávka prostředku, obsahující od 1 do 2 0-0 mg účinné složky, počítáno na základě volné báze, častěji od 5. do LQ.Q mgi, napříkiad. IQ až 50. mg.,. jako. je. 10, 12.,5, 1.5,. 2.0, 25, 30 nebo 40 mg. Nejvýhodněji obsahují jednotkové dávky 20 mg účinné- složky, počítáno vzhledem k volné- bázi. Takový prostředek se běžně podává 1- až 6-krát denně, například 2, 3 nebo 4-krát. denně tak, že celkové podávané, množství účinné složky je v rozsahu od 5 do 400 mg účinné složky počítáno vzhledem- k volné bázi. Nejvýhodněji se jednotková dávka podává jednou denně.

• · • · · · · · · » · · · · · • ♦ * · ♦ · · • · · · · ’ • · «· ·· ·

Výhodné jednotkové dávky- zahrnují tablety nebo kapsle

Prostředky podle tohoto vynálezu se zpracovávají běžnými způsoby směšováni, jako j. sou mícháni, plněn/ a stlačování.

Vhodné nosiče pro použití v tomto vynálezu zahrnují ředidlo, vazný prostředek, botnadlo, barvící činidlo, ochucovadlo a/nebo konzervační činidlo. Tyto činidla se. mohou použít běžným způsobem, například způsobem podobným těm, které se běžně používají pro antidepresiva dostupná r trhu.

Konkrétní příklady farmaceutických. prostředků, nahrnuj prostředky, které jsou popsány v evropském patentu EP-B-Q-223 40-3 a US patentu č. 4 007 106, ve kterých se jako účinné složky mohou použít produkty podle tohoto vynálezu.

Příklady provedeni vynal^n

Následující příklady ilustrují tento vynález.

Příklad 1: Příprava krystalického D-( + )-10-kafrsulfonatu paroxetinu

Roztok 5 ml (6,38· mmol) báze paroxetinu v toluenu-^e přidá do roztoku 1,48 g (6,38 mmol) kyseliny D(+)-10-kafrsulfonové ve 20 ml methanolu. Směs se ponechá odstát při teplotě místnosti po dobu 20 minut a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozředí 20- ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Rozetření s asi 50 ml diethyletheru a filtrace pod atmosférou dusíku poskytne bílou pevnou látku, která se promyje 2 x 20 ml diethyletheru a vysuší v sušícím exsikátoru.

Výtěžek je 3, 5-0- g.

Přiklad. 2; Příprava, krystalické soli ve větším rozsahu • · ·· ·· · · * ···· · · · · · · «··· · · · ·· ~ Ό - ····»·· ···· • · · · · · · ·· ·· ·· »· · · · ·· *

Roztok 75 ml· (95_Λ7 mmol) báze. parox.eti.iiu v toluenu se přidá do roztoku 22,2 g, (95,7 mmol) kyseliny D(+)-10-kafrsulfonové v 300 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vajíuu, odparek rozředí 100 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Rozetření. s asi 350 ml dieth-yle-theru poskytne bílou pevnou látku, která se odfiltruje, promyje 2 x 100 ml diethyletheru a vysuší ve vakuu.

Výtěžek je 54,46 g.

⁵H NMR (CDCIs) vykazuje pomě-r mezi kyselinou D(+)-10-kafrsulfonovou a paroxetinem. 1:1.

Teplota tání 109 °C (změna fáze).

IR suspenze v nujolu:

Pásma v 1740, 1501, 1464, 1375, 1183, 1034,

01 a 515 cm'¹.

823, 768,

Záznam hlavních píků rentgenové difrakce (CUK2OC) :

Úhel [°2θ1	Re 1. Int. [%]
5, 965	39,9
6, 40-0	56-,5
6, 665	36-,8-
11^.880	4.4,.0..
13,7 65	31,5. 5
15,055 .. '	29,„L
16,200	38,4
16,945	68, 0
17,'97 0	39,2
19,360	28,5
£0,-825	32/8
£1,-630	-43,0
22,270	.36,8
£3.,.365	.21,2
24,255	100,0
25,190	7 5,4
( 27,105	35, 1
j. 29, 720	15,5
30,360	18,6
32,-360	15,-7
32,800	14, 9-

Příklad 3: Příprava krystalického (IR)-(-)-10-kafrsulfonatu. paroxetinu

Roztok X ml,· (6,38 mmol) báze paroxetinu v toluenu· ?e přidá do roztoku 1,48 g (6,38 mmol) kyseliny (IR)-(-)-10-kafrsulfonové ve 20 ml methanolu. Směs se ponechá v klidu • « * * 0 ··· · · · · · • · · · · · ·

při teplotě místnosti po dobu 20 minut a rozpouštědlo se. poté odpaří ve vakuu. Výsledná pevná látka se rozředí 20 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Rozetření s- asi 50 ml diethyletheru a filtrace pod atmosférou dusíku poskytne bílou pevnou látku, která se promyje 2 x 20 ml diethyletheru a za sníženého tla-ku vysuší.

Výtěžek je 3-,18- g.

Přiklad 4‘. Příprava krystalické soli ve větším, rozsahu.

Roztok 66 ml (84,1-6 mmol) báze paroxetinu v toluenu se přidá do roztoku 19,5g, (83, 9-4- mmol)- kyseliny (lR)-(-)10-kafrpulfonové v 200 ml methanolu. Směs se ponechá stát pří teplotě místnosti o dobu 40 minut a rozpouštědlo se poté odpaří. Rozetření výsledné pevné látky s asi 350 ml diethyletheru, míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a filtrace poskytne bílou pevnou látku, která se promuj x 10-0 ml diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek je 43,77 g.

Ή NMR

CDC1₃.> vykazuje poměr mezi kyselinou (IR)-(-)-10-kafrsulfonovou a paroxetinem 1:1.

Teplota tání.: 136 až 139

IR emulze v nu jej. u:

Pásma. 1.73.6, 16.0.4., 1503, 146.2,. 13.76, 1278., 1194, 108(7, 827, 6V0, 602,. 538 cm”².

• · • J * «

Záznam hlavních píků rentgenové- difrakce (CuK₂a) :

ÚheL[°2Hj	Rel.Int [%]
r : 6,105	19, 0
-(- 6 , 645	l4.,2-
13-,615	10,0-
15,715	1.7,0.
26,7 35	1 10.0,0.
17,175	53,2
17,735	16,7
J9,205	10,5
19,550	18,9
20,050	13,6
20-,430	13,0
21.,200	.25, 5
21,760	14,3
2.2,2.7 0	16, 4
r 23,350	13,2
•^4,345	42,7
i 24,905	19-,8-
25-,--160	2 6,1
25,-925	- - 19,.4.-
29,015	.. 1.0,8.
30,860	10,6

±0 • · · ♦ * «· »· «·· ··

Příklad 3: Příprava tablet

Složky	2Omg tableta	3Omg tableta
10-kafrsulfonat parox/etinu	20,00 mg (vzhledem k volné bázi)	30,00 mg (vzhledem k volné - bázi)
hydrogenfosforečnan vápenatý (DCP)	83, 34 mg	125,-0 mg
mikrokrystalická celulóza	50, 67 mg	7 6-, -0 mg
natriumgiykolat škrobu	.8.,.34 mg	12,5 mg
stearát horečnatý	1,67 mg	2, 5 mg

Komerční zdroj složek dihydrát hydrogenfo-sforečnanu - Emcomp-ress nebo Ditab* vápenatého mikrokrystalická celulóza Avicel PH. 102* natripmglykolat škrobu Explotab*.

* Ochranné- známky

Postup

1- Hydrcgenfosforečnan vápenatý se. protluče sítem, a naváží do planetového míchacího stroje.

2. Do nádoby se přidá 10-kafrsulfonat paroxetinu o velikosti částic 0,5 mm {30 mesh).

3. Do misky se přidají Avicel PH. 102 a Explotab o velikgstí částic 0,833 mm (20 mesh) a všechny prášky se míchají po dobu 10 minul.

4-, Přidá se stearát horečnatý a míchá se po dobu 5 minut.

• ·

- 11 Tabletuje se do pětiúhelníkových tablet s použitím následujících razníc:

30mg Tableta	9, '5 mm	opsaná kružnice
20mg tableta	8, 25 mm	opsaná kružnice

Tablety se vyrobí pomocí jednoduché raznice nebo na rotačním lisu.

Příklad 6: Příprava tablet

Složky	lúmg tableta	2úmg “tableta	3Omg Tableta
10-kafrsulfonat	10 mg	20 mg	30 mg
paroxetinu	(jako volná baze)	(jako volná baze)	(jako volná baze)
natriumglykolat škrobu	2,98 mg	5,95 mg	8, 93 mg
zrnitý hydrogenfosforečnan sodný (DITAB) nebo Dicafos	158,88 mg	317,75 mg	478,63 mg
stearát horečnatý	1,75 mg	3,50 mg	5, 25 mg

Postup

1. 10-Kafrsulfonat paroxetinu, natriumglykolat škrobu a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého se prosítují a smísí ve vhodném míchacím zařičeni (planetové, Cuble nebo vysokoenergetické sTřihové míchací zařízení).

2. Přidá se stearát hořečnatý a s použitím jednoduché raznice nebo rotačního tabletovacího stroje stlačí do tabLet..

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 10-Kafrsulfonat paroxetinu.

2. (D)-( + )-10-Kafrsulfonat paroxetinu.

3. (IR)-(-)-10-Kafrsulfonat paroxetinu.

4. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že je v nekrystalické formě.

5. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se t í ra, že je v krystalické formě.

6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 1, 2_r 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se sráží, suší rozprašováním nebo suší vymražováním roztok 10-kafrsulfopatu paroxetinu, nebo vakuově suší oleje 10-kafrsulfonatu paroxetinu,. nebo solidifikuji taveniny 10-kafrsulfonatu paroxetinu.

7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 1, 2, 3 nebo ^vyznačující s e t í m, že se krystaluje nebo rekrysfaluje z roztoku 10-kafrsulfonatu paroxetinu.

8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, v y z n-a č u j ící se t í m, že roztok, olej nebo tavenina 10-kafrsulfonatu paroxetinu se připraví zpracováním volné baze paroxetinu s kyselinou. lQ-kafrsuifonovop.

9. Způsob léčby a/nebo prevence jedné nebo více poruch, vyznačující se tím, že se v případě potřeby trpícímu podává účinné množství a/nebo profylaktické množství 10-kafrsulfonatu paroxetinu.