CZ20003941A3 - 10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému - Google Patents
10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003941A3 CZ20003941A3 CZ20003941A CZ20003941A CZ20003941A3 CZ 20003941 A3 CZ20003941 A3 CZ 20003941A3 CZ 20003941 A CZ20003941 A CZ 20003941A CZ 20003941 A CZ20003941 A CZ 20003941A CZ 20003941 A3 CZ20003941 A3 CZ 20003941A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paroxetine
- camphorsulfonate
- solution
- salt
- compound according
- Prior art date
Links
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 title 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- -1 hydrochloride compound Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
10-Kafrsulfonaty paroxetinu (-)trans isomeru 4-(4'-
fluorfenyl)-3-(3',4'-methylen-dioxy-fenoxymethyl)piperidinu,
jsou vhodné pro léčbu určitých poruch centrálního nervového
systému.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se- týká· nové sloučeniny, způsobu j^jí přípravy a jejího použití při léčbě interních poruch.
Dosavadní- stav tech.nj.ky
V patentech US-A-3 91-2 743 a US-A-4 007 196 jsou popsápy farmaceutické výrobky s vlastnostmi antidepresív'a anti-parkinsonik,^ Zvláště důležitou sloučeninou mezi. těmito popsanými sloučeninami je paroxetin, {-)trans izomer 4-(4’-fluorfenyi)-3-(3', 4’-methylendioxy-fenoxymethyl)piperidin. Tato sloučenina ve formě hydrochloridu se mezi jiným používá při léčbě a- profylaxi, deprese,.. obsedantrj.í kompu).zívni poruchy (OCD) a paniky.
Podstata vynálezu
Nyní jsme s překvapením nalezli novou sůl paroxetin-μ, která se může použít jako alternativa k v současnosti prodávanému hydrochloridu, nebo jako meziprodukt při přípravě hydrochloridu.
Tento vynález skýtá- 1Q-kafr sul fonat paroxetinu. Kyselina 10-kafrsulfonová existuje v enantiomemích formách a tento- vynález zahrnuje jak soli kyseliny D- (+)-lQ-kafrsulfonové a kyseliny (IR)-(-)-10-kafrsulfonové, tak racemická směsi obou solí.
Jeden znak tohoto vynálezu poskytuje novou sůl v nekrystalické formě, kterou může být pevná látka nebo olej. Olej je s výhodou sorbován na pevném nosiči, zvláště nosiči, který je použitelný jako složka farmaceutického prostředku.
• « • · • · £alší znak tohoto vynálezu poskytuje sůl v krystalické formě. Pokud krystalická forma- existuje ve více než. v jednom po lymorfu, potom každý polymorf -tvoří další znak tohoto- vynálezu.
ÍO-Kafrsulfonaty pa-roxetinu- mohou být připraveny tak, že se stechíometrícka množství kyseliny a volně báze paroxetinu uvedou v kontakt. S- výhodou-je buď -kyselina nebo báze y roztoku, výhodněji jsou obě v roztoku. Zvýšená teplota se může použít pro převedení kyseliny do roztoku, ale dpbré výtěžky solí se získají odpařením částí nebo celého rozpouštědla nebo. řízeným chlazením, s výhodou postupně. Pro mobilizaci volné báze paroxetinu jsou vhodhá nejběžněji používaná rozpouštědla, například toluen, alkoholy jako je methanol, ethanol, 2-propanol, estery jako je ethylacetát.,. ketony jako j.e ac-eton. a. butanon, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan a ethery, jako je tetrahydrofuran a- diethylether. Rozpouštědla-, ve kterýph jsou kyseliny 10-kafrsulfonově prakticky nerozpustné j.sou ale s výhodou vyloučena. Yhodpá rozpouštědla pro kyseliny 10-kafrsulfonově zahrnují vodu-, alkoholy, ethylacetát a kyselinu octovou.
Soli mohou být izolovány v pevné formě běžnými způsoby z jejích roztoku získaného jak je uvedeno výše. Například nekry-stalické soli se mohou připravit srážením, sušením rozprašováním a sušením vymražováním roztoků, nebo vakuovým sušením olejů nebo solidifikací tavenin získaných reakcí volné báze a kyseliny. Krystalická sůl se může připravit krystalizací nebo rekrystalizací z vhodných rozpouštědel.
Pokud je sůl získána jako solvát, spojením s rozpouštědlem ve kterém j.e rozpuštěna.,- tvoří takové solvápy další znak tohoto vynálezu. Solváty mohou být převedeny zpět na nesolvatovanou sůl zahřátím, například!
• 1> · · “ * · t · · « · 4 1 v • · · · · · · • · · ··· · · •« ·· ·· «·· sušením v peci nebo zpracováním s-náhradním rozpouštědlem, které netvoří solváty.
Před izolací soli paroxetinu může- být oddělena voda azeotropickou destilací k zamezení -tvorby hydrátů nebo pro získání bezvodého produktu. Vhodná rozpouštědla pro roztok soli 3sou v tomto případě ta, která tvoří s vodou azeotrop, jako je- toluen a 2-propanol. Rudé též uznáno, že pro podporp azeotropického odstraněni -vody nohou být použity směsi rozpouštědel,
Obecněji, krystalizace se může- provádět z kteréhokoliv rozpouštědla, které dovoluje tvorbu žádoucí krystalické struktury, s použitím krystalových zárodků požadované struktury v případě, kdy je to nezbytné nebo žádoucí. Pokud existují polymorfy, jsou s výhodou jednotlivé polymo-rfy krystalovány přímo z roztoku solí, ačkoliv se též může provádět rekrystaiiza.ee roztoku jednoho polymorfu s použitím krystalových zárodků modifikace jíně.
Volná báze paroxetinu s-e může- připravit podle postupů obecný načrtnutých v US patentu č. 4 007 196 a evropském patentu ču EP-R-Q 223. 40-3^- Kyseliny D-10-kafrsulfonové a .^-10-kpfrsulfonová jsou komerčně dostupné.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity pro léčbu a zabránění následujících poruch:
| alkoholismus | úzkost |
| deprese | obsedantní kompulzivní porucha |
| panická porucha .. | chronická bolest |
| obezita | senilní demence |
| migréna | bul in i e |
| anorexie | sociální fóbie |
| premenstruační syndrom (PMSj | deprese v dospívání |
| tri chotilonanie | mrzutost |
| zneužívání látek |
Tyto poruchy jsou zde dále označovány jako „poruchy’.
Uvedený vynález dále skýtá způsob léčby a/nebo prevence jedné nebo -více poruch, podáváním účinného množství a/nebo profylaktického množství soli podle- tohoto vynález,u trpícímu, který to potřebuje.
Uvedený vynález dále poskytuj-e farmaceutický prostředek pro použití při léčbě a/nebo prevenci poruch, který zahrnuje směs soli podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Uvedený vynález dále poskytuje použití soli podle tohotp vynálezu pro léčbu a/nebo prevenci poruch.
Uvedený vynález dále poskytuje použití soli podle tohotp vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci poruch.
Nej vhodněji se této vynález. použije pro. Léčbu deprese, obsedantní kompulzívní poruchy a paniky.
Prostředky podle tohoto vynálezu jsou běžně upraveny pro opální podání, ale prostředky k rozpuštění pro parenterální podání, jsou též. v rozsahu tohoto, vynálezp.
Prostředek se běžně podává lidskému pacientu jako jednotková dávka prostředku, obsahující od 1 do 2 0-0 mg účinné složky, počítáno na základě volné báze, častěji od 5. do LQ.Q mgi, napříkiad. IQ až 50. mg.,. jako. je. 10, 12.,5, 1.5,. 2.0, 25, 30 nebo 40 mg. Nejvýhodněji obsahují jednotkové dávky 20 mg účinné- složky, počítáno vzhledem k volné- bázi. Takový prostředek se běžně podává 1- až 6-krát denně, například 2, 3 nebo 4-krát. denně tak, že celkové podávané, množství účinné složky je v rozsahu od 5 do 400 mg účinné složky počítáno vzhledem- k volné bázi. Nejvýhodněji se jednotková dávka podává jednou denně.
• · • · · · · · · » · · · · · • ♦ * · ♦ · · • · · · · ’ • · «· ·· ·
Výhodné jednotkové dávky- zahrnují tablety nebo kapsle
Prostředky podle tohoto vynálezu se zpracovávají běžnými způsoby směšováni, jako j. sou mícháni, plněn/ a stlačování.
Vhodné nosiče pro použití v tomto vynálezu zahrnují ředidlo, vazný prostředek, botnadlo, barvící činidlo, ochucovadlo a/nebo konzervační činidlo. Tyto činidla se. mohou použít běžným způsobem, například způsobem podobným těm, které se běžně používají pro antidepresiva dostupná r trhu.
Konkrétní příklady farmaceutických. prostředků, nahrnuj prostředky, které jsou popsány v evropském patentu EP-B-Q-223 40-3 a US patentu č. 4 007 106, ve kterých se jako účinné složky mohou použít produkty podle tohoto vynálezu.
Příklady provedeni vynal^n
Následující příklady ilustrují tento vynález.
Příklad 1: Příprava krystalického D-( + )-10-kafrsulfonatu paroxetinu
Roztok 5 ml (6,38· mmol) báze paroxetinu v toluenu-^e přidá do roztoku 1,48 g (6,38 mmol) kyseliny D(+)-10-kafrsulfonové ve 20 ml methanolu. Směs se ponechá odstát při teplotě místnosti po dobu 20 minut a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozředí 20- ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Rozetření s asi 50 ml diethyletheru a filtrace pod atmosférou dusíku poskytne bílou pevnou látku, která se promyje 2 x 20 ml diethyletheru a vysuší v sušícím exsikátoru.
Výtěžek je 3, 5-0- g.
Přiklad. 2; Příprava, krystalické soli ve větším rozsahu • · ·· ·· · · * ···· · · · · · · «··· · · · ·· ~ Ό - ····»·· ···· • · · · · · · ·· ·· ·· »· · · · ·· *
Roztok 75 ml· (95Λ7 mmol) báze. parox.eti.iiu v toluenu se přidá do roztoku 22,2 g, (95,7 mmol) kyseliny D(+)-10-kafrsulfonové v 300 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vajíuu, odparek rozředí 100 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Rozetření. s asi 350 ml dieth-yle-theru poskytne bílou pevnou látku, která se odfiltruje, promyje 2 x 100 ml diethyletheru a vysuší ve vakuu.
Výtěžek je 54,46 g.
5H NMR (CDCIs) vykazuje pomě-r mezi kyselinou D(+)-10-kafrsulfonovou a paroxetinem. 1:1.
Teplota tání 109 °C (změna fáze).
IR suspenze v nujolu:
Pásma v 1740, 1501, 1464, 1375, 1183, 1034,
01 a 515 cm'1.
823, 768,
Záznam hlavních píků rentgenové difrakce (CUK2OC) :
| Úhel [°2θ1 | Re 1. Int. [%] |
| 5, 965 | 39,9 |
| 6, 40-0 | 56-,5 |
| 6, 665 | 36-,8- |
| 11^.880 | 4.4,.0.. |
| 13,7 65 | 31,5. 5 |
| 15,055 .. ' | 29,„L |
| 16,200 | 38,4 |
| 16,945 | 68, 0 |
| 17,'97 0 | 39,2 |
| 19,360 | 28,5 |
| £0,-825 | 32/8 |
| £1,-630 | -43,0 |
| 22,270 | .36,8 |
| £3.,.365 | .21,2 |
| 24,255 | 100,0 |
| 25,190 | 7 5,4 |
| ( 27,105 | 35, 1 |
| j. 29, 720 | 15,5 |
| 30,360 | 18,6 |
| 32,-360 | 15,-7 |
| 32,800 | 14, 9- |
Příklad 3: Příprava krystalického (IR)-(-)-10-kafrsulfonatu. paroxetinu
Roztok X ml,· (6,38 mmol) báze paroxetinu v toluenu· ?e přidá do roztoku 1,48 g (6,38 mmol) kyseliny (IR)-(-)-10-kafrsulfonové ve 20 ml methanolu. Směs se ponechá v klidu • « * * 0 ··· · · · · · • · · · · · ·
při teplotě místnosti po dobu 20 minut a rozpouštědlo se. poté odpaří ve vakuu. Výsledná pevná látka se rozředí 20 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Rozetření s- asi 50 ml diethyletheru a filtrace pod atmosférou dusíku poskytne bílou pevnou látku, která se promyje 2 x 20 ml diethyletheru a za sníženého tla-ku vysuší.
Výtěžek je 3-,18- g.
Přiklad 4‘. Příprava krystalické soli ve větším, rozsahu.
Roztok 66 ml (84,1-6 mmol) báze paroxetinu v toluenu se přidá do roztoku 19,5g, (83, 9-4- mmol)- kyseliny (lR)-(-)10-kafrpulfonové v 200 ml methanolu. Směs se ponechá stát pří teplotě místnosti o dobu 40 minut a rozpouštědlo se poté odpaří. Rozetření výsledné pevné látky s asi 350 ml diethyletheru, míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a filtrace poskytne bílou pevnou látku, která se promuj x 10-0 ml diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek je 43,77 g.
Ή NMR
CDC13.> vykazuje poměr mezi kyselinou (IR)-(-)-10-kafrsulfonovou a paroxetinem 1:1.
Teplota tání.: 136 až 139
IR emulze v nu jej. u:
Pásma. 1.73.6, 16.0.4., 1503, 146.2,. 13.76, 1278., 1194, 108(7, 827, 6V0, 602,. 538 cm”2.
• · • J * «
Záznam hlavních píků rentgenové- difrakce (CuK2a) :
| ÚheL[°2Hj | Rel.Int [%] |
| r : 6,105 | 19, 0 |
| -(- 6 , 645 | l4.,2- |
| 13-,615 | 10,0- |
| 15,715 | 1.7,0. |
| 26,7 35 | 1 10.0,0. |
| 17,175 | 53,2 |
| 17,735 | 16,7 |
| J9,205 | 10,5 |
| 19,550 | 18,9 |
| 20,050 | 13,6 |
| 20-,430 | 13,0 |
| 21.,200 | .25, 5 |
| 21,760 | 14,3 |
| 2.2,2.7 0 | 16, 4 |
| r 23,350 | 13,2 |
| •^4,345 | 42,7 |
| i 24,905 | 19-,8- |
| 25-,--160 | 2 6,1 |
| 25,-925 | - - 19,.4.- |
| 29,015 | .. 1.0,8. |
| 30,860 | 10,6 |
±0 • · · ♦ * «· »· «·· ··
Příklad 3: Příprava tablet
| Složky | 2Omg tableta | 3Omg tableta |
| 10-kafrsulfonat parox/etinu | 20,00 mg (vzhledem k volné bázi) | 30,00 mg (vzhledem k volné - bázi) |
| hydrogenfosforečnan vápenatý (DCP) | 83, 34 mg | 125,-0 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 50, 67 mg | 7 6-, -0 mg |
| natriumgiykolat škrobu | .8.,.34 mg | 12,5 mg |
| stearát horečnatý | 1,67 mg | 2, 5 mg |
Komerční zdroj složek dihydrát hydrogenfo-sforečnanu - Emcomp-ress nebo Ditab* vápenatého mikrokrystalická celulóza Avicel PH. 102* natripmglykolat škrobu Explotab*.
* Ochranné- známky
Postup
1- Hydrcgenfosforečnan vápenatý se. protluče sítem, a naváží do planetového míchacího stroje.
2. Do nádoby se přidá 10-kafrsulfonat paroxetinu o velikosti částic 0,5 mm {30 mesh).
3. Do misky se přidají Avicel PH. 102 a Explotab o velikgstí částic 0,833 mm (20 mesh) a všechny prášky se míchají po dobu 10 minul.
4-, Přidá se stearát horečnatý a míchá se po dobu 5 minut.
• ·
- 11 Tabletuje se do pětiúhelníkových tablet s použitím následujících razníc:
| 30mg Tableta | 9, '5 mm | opsaná kružnice |
| 20mg tableta | 8, 25 mm | opsaná kružnice |
Tablety se vyrobí pomocí jednoduché raznice nebo na rotačním lisu.
Příklad 6: Příprava tablet
| Složky | lúmg tableta | 2úmg “tableta | 3Omg Tableta |
| 10-kafrsulfonat | 10 mg | 20 mg | 30 mg |
| paroxetinu | (jako volná baze) | (jako volná baze) | (jako volná baze) |
| natriumglykolat škrobu | 2,98 mg | 5,95 mg | 8, 93 mg |
| zrnitý hydrogenfosforečnan sodný (DITAB) nebo Dicafos | 158,88 mg | 317,75 mg | 478,63 mg |
| stearát horečnatý | 1,75 mg | 3,50 mg | 5, 25 mg |
Postup
1. 10-Kafrsulfonat paroxetinu, natriumglykolat škrobu a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého se prosítují a smísí ve vhodném míchacím zařičeni (planetové, Cuble nebo vysokoenergetické sTřihové míchací zařízení).
2. Přidá se stearát hořečnatý a s použitím jednoduché raznice nebo rotačního tabletovacího stroje stlačí do tabLet..
Claims (9)
1. 10-Kafrsulfonat paroxetinu.
2. (D)-( + )-10-Kafrsulfonat paroxetinu.
3. (IR)-(-)-10-Kafrsulfonat paroxetinu.
4. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že je v nekrystalické formě.
5. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se t í ra, že je v krystalické formě.
6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 1, 2r 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se sráží, suší rozprašováním nebo suší vymražováním roztok 10-kafrsulfopatu paroxetinu, nebo vakuově suší oleje 10-kafrsulfonatu paroxetinu,. nebo solidifikuji taveniny 10-kafrsulfonatu paroxetinu.
7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 1, 2, 3 nebo ^vyznačující s e t í m, že se krystaluje nebo rekrysfaluje z roztoku 10-kafrsulfonatu paroxetinu.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, v y z n-a č u j ící se t í m, že roztok, olej nebo tavenina 10-kafrsulfonatu paroxetinu se připraví zpracováním volné baze paroxetinu s kyselinou. lQ-kafrsuifonovop.
9. Způsob léčby a/nebo prevence jedné nebo více poruch, vyznačující se tím, že se v případě potřeby trpícímu podává účinné množství a/nebo profylaktické množství 10-kafrsulfonatu paroxetinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003941A CZ20003941A3 (cs) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | 10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003941A CZ20003941A3 (cs) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | 10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003941A3 true CZ20003941A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5472317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003941A CZ20003941A3 (cs) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | 10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003941A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-23 CZ CZ20003941A patent/CZ20003941A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| JP2009007361A (ja) | バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体 | |
| WO2003013529A1 (en) | Paroxetine glycyrrhizinate | |
| SK11812000A3 (sk) | Soli paroxetínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| CZ20003941A3 (cs) | 10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému | |
| WO1999052901A1 (en) | Paroxetine maleate | |
| KR20010042977A (ko) | 파록세틴 아스코르베이트 | |
| SK15902000A3 (sk) | 10-gáforsulfonát paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie | |
| EP1135383B1 (en) | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates | |
| MXPA00010435A (en) | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders | |
| CZ20003722A3 (cs) | Maleat paroxetinu | |
| CZ20003942A3 (cs) | Askorbat paroxetinu | |
| US20030028027A1 (en) | Paroxetine maleate | |
| KR20050081477A (ko) | 암로디핀 담즙산염, 그의 제조방법 및 이를 함유하는경구투여용 약학 조성물 | |
| MXPA00010439A (en) | Paroxetine ascorbate | |
| EP1155016A1 (en) | Process for the production of paroxetine hydrochloride acetone solvate | |
| CZ20002845A3 (cs) | Soli paroxetinu | |
| MXPA00009884A (en) | Paroxetine maleate | |
| WO2001012623A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
| WO2001014369A2 (en) | Process for the preparation of paroxetin.hcl | |
| AU2528899A (en) | Salts of paroxetine | |
| WO2004033429A1 (en) | Crystalline 2- `(2-aminoethoxy) methyl!-4-(2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6- methyl-1, 4-dihydropyridine maleate salt (amplodipine) |