CZ20003722A3 - Maleat paroxetinu - Google Patents

Abstract

Je popsán maleat paroxetinu (-)trans isomeru 4-(4'- fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxy-fenoxymethyl)piperidinu, a jeho příprava a použití při léčení a prevenci mezi jinými deprese.

Description

Maleat paroxetinu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nové sloučeniny, způsobů její přípravy a jejího použití při léčbě interních poruch.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické produkty s antidepresivními a antiparkinsonickými vlastnostmi jsou popsány v US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196. Mezi popsanými sloučeninami je zvlášt důležitou sloučeninou paroxetin, (-)trans isomer 4- (4 '-fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu. Tato sloučenina se používá při terapii jako hydrochloridová sůl k léčbě a profylaxi mezi jinými deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD) a paniky.

Příklad 2 z US patentu č. 4 007 196 popisuje přípravu paroxetinu demethylací N-methylderivátu. Volná báze paroxetinu se isoluje jako olej odpařením benzenového roztoku. Volná báze se rozpustí v etheru a vystaví se působení roztoku kyseliny maleinové v ethyletheru k vytvoření krystalického produktu, který se rekrystaluje z 99% ethanol-etheru k poskytnutí maleatové soli s teplotou tání 136 až 138 °C. Kromě teploty tání neexistují žádné charakterizující údaje, které by umožňovaly jednoznačné určení struktury.

Dále ani benzen ani ether nejsou pro komerční výrobu vhodnými rozpouštědly, jelikož jsou vysoce vznětlivá a jejich potenciálně výbušné zbytky a toxické zbytky by vyžadovaly • · · · · nákladná kontrolní opatření. Také způsob popsaný v příkladu 2 z US patentu 4 007 196 je nevhodný pro komerční využití, protože vede ke vzniku silně lepivé látky charakteru gumy.

Podstata vynálezu

Původci nyní překvapivě nalezli novovu maleatovou sůl paroxetinu, která může být použita jako alternativa k hydrochloridu, který je v současnosti obchodován, nebo jako meziprodukt při přípravě hydrochloridu, a nové způsoby přípravy, které jsou vhodné pro komerční využití.

V jednom aspektu předloženého vynálezu je poskytnut maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1. V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnut maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 2:1.

V soli, kde je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1, může být maleatový anion asociován (spojen) s protonem (atomem vodíku) vedle paroxetinu nebo může být spojen s jiným kationtem, například kationtem alkalického kovu nebo amoniovým kationtem. V dříve uvedeném případě může být sůl, kde je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1, popsána jako hydrogenmaleat paroxetinu, zatímco v posledně jmenovaném případě může být popsána jako smíšená sůl.

V jednom aspektu jsou nové soli podle tohoto vynálezu poskytnuty v nekrystalické formě, která může mít podobu tuhé látky nebo oleje. Olej se výhodně absorbuje na tuhý nosič, zvláště nosič, který je použitelný jako složka farmaceutického přípravku.

• · • »

V dalším aspektu jsou nové soli podle tohoto vynálezu poskytnuty v krystalické formě. Tam, kde krystalická forma existuje ve více než jednom polymorfu, tvoří každý polymorf další aspekt tohoto vynálezu.

Původci odhalili, že krystalický maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1, existuje alespoň ve 2 polymorfnich formách.

Další aspekt tohoto vynálezu tudíž poskytuje:

formu A maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 139 až 141 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu 1 uvedeném dále a formu B maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 136 až 138 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu 2 uvedeném dále.

Výše uvedené maleaty paroxetinu mohou být připraveny kontaktem příslušných stechiometrických množství kyseliny a volné báze paroxetinu. Výhodně je báze v roztoku, výhodněji jsou v roztoku jak báze, tak kyselina. Směsné soli se mohou připravit vytvořením prekursoru 1:1 soli in sítu nebo se může použít předem vytvořená a spojit v roztoku s roztokem obsahujícím kovový nebo amoniový ion.

Pro mobilitu volné báze paroxetinu jsou vhodná obvykleji používaná rozpouštědla, například toluen, alkoholy, jako je methanol, ethanol, 2-propanol, estery, jako je • ·

ethylacetát, ketony, jako jsou aceton nebo butanon, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, a ethery, jako jsou tetrahydrofuran a diethylether. Kyselina maleinová může být přidána jako tuhá látka, ale výhodně se přidává jako roztok v organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo ethylacetát, nebo ve vodě, methanolu, 2-propanolu nebo acetonu. Kyselina maleinová může být také přidána ve formě rozpustné soli, například maleatu amonného, nebo maleinové soli aminu, například ethylaminu nebo diethylaminu.

Koncentrace báze paroxetinu je výhodně v rozmezí od 5 do 50 % (hmotnost/objem), výhodněji v rozmezí od 10 do 30 % (hmotnost/ objem). Koncentrace kyseliny maleinové, pokud se použije v roztoku, je výhodně v rozmezí od 0,1- do

5-molární, výhodně od 0,5- do 2-molární. Pro zvýšení rozpustnosti lze využít vyšších teplot.

Sůl může být ze svého roztoku získaného podle výše uvedeného postupu isolována v tuhé formě obvyklými prostředky. Například nekrystalická sůl může být připravena srážením, sušicím rozprašováním a lyofylizací roztoků, odpařením roztoku na skle nebo vakuovým sušením olejů, nebo ztužením roztavených tuhých látek získaných z reakce volné báze a kyseliny.

Krystalická sůl může být připravena přímou krystalizací z rozpouštědla, v němž má produkt omezenou rozpustnost, nebo triturací nebo jiným krystalizováním nekrystalické soli. Například maleat paroxetinu může být rekrystalizován z mnohých organických rozpouštědel, jako je acetonitril, butanon, sek.-butanol, dichloromethan, ethanol, 3-pentanon, 2-propanol a toluen. Zlepšeného výtěžku soli se • · • · · · · • · · • · · · · • · · · · « • · · · · ···· ·· ·· dosáhne odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo krystalizací za zvýšené teploty následováné řízeným ochlazováním, výhodně po etapách. Ke zlepšení opakovatelnosti výrobního způsobu, distribuce velikosti částic a formy produktu může být použito pečlivé řízení teploty srážení a očkování. Jednotlivé polymorfy se výhodně krystalují přímo z roztoku soli, ačkoliv se může také provést rekrystalizace roztoku jednoho polymofu za použití vloček jiného polymorfu.

Forma A maleatu paroxetinu (1:1) může být připravena krystalizací z roztoku maleatu paroxetinu, který se může připravit například smísením roztoku volné báze paroxetinu a roztoku kyseliny maleinové. Výhodně se použije nadbytku kyseliny maleinové, například v molárním poměru mezi 1:1 a 1:1,5, výhodně mezi 1,1 a 1,3. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethylacetát, methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, sek.-butanol, 1-butanol, methyliso-butylketon, aceton a acetonitril, nebo směsi rozpouštědel, včetně směsí s toluenem.

Forma B maleatu může být připravena rekrystalizací z formy A (nebo naopak). Výhodněji a s prospěchem se forma B připraví přímo krystalizací podobným způsobem, jako forma A, tj. přímo z roztoku maleatu paroxetinu, který se může připravit smísením roztoku volné báze paroxetinu, obvykle jako konečný stupeň výrobního způsobu, a roztoku kyseliny maleinové. Může se použít široké spektrum rozpouštědel, obzvláště pokud se rovněž použije očkování k zajištění tvorby požadovaného polymorfu, nicméně výhodná rozpouštědla zahrnují toluen, butanon, aceton a dichlormethan. Rovněž může být použit 2-propanol.

Do způsobu může být zahrnuto očkování požadovaným • · 9 · • · · « 9

polymorfem k zajištění spolehlivosti tvorby polymorfu a k řízení rozložení velikosti krystalů.

Bylo nalezeno, že toluen nebo směsi obsahující toluen patří mezi nejvhodnější rozpouštědla pro přípravu formy B maleatu paroxetinu.

Vlastnosti formy B při zpracovávání jsou obecně lepší než vlastnosti formy A, jelikož tento polymorf je více zrnitý a snáze se filtruje, promývá a suší. V důsledku toho tento vynález poskytuje obzvláště příhodný způsob výroby maleatu paroxetinu (1:1), ve kterém nejsou používána nevhodná rozpouštědla a roztok volné báze paroxetinu se připraví v toluenu a převede se přímo na maleatovou sůl. Známé způsoby přípravy paroxetinu využívají toluen jako zvolené ředidlo. Předtím, než byl učiněn vynález formy B maleatu paroxetinu zde popsaný, nebyl dostupný žádný způsob, ve kterém by bylo použití toluenových roztoků volné báze jako výchozího materiálu příhodné, protože zacházení s těmito roztoky vedlo k tvorbě maleatu paroxetinu ve formě oleje nebo gumovité látky.

Alternativní způsob přípravy maleatu paroxetinu spočívá v tom, že se spíše než z volné báze paroxetinu vyjde ze soli paroxetinu s organickou kyselinou, jako je kyselina octová. Použití jiné soli paroxetinu jako výchozího materiálu je vhodné pro přípravu krystalické soli nebo, pokud se použije těkavá kyselina, jako kyselina octová, nekrystalických solí způsoby, které zahrnují odpařování (jako je lyofylizace nebo sušení rozprašováním).

Sůl může být získána jako solvát, pokud se během isolace z roztoku asociuje s rozpouštědlem, v němž je • · · · · ·

- 7 rozpuštěna. Jakékoli takové solvátové formy tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Solváty mohou být převedeny na nesolvátovou sůl zahříváním, například zahříváním v sušárně, nebo vystavením působení vytěsňovacího rozpouštědla, které netvoří solvát.

Před isolací maleatu paroxetinu se může z roztoku obsahujícího sůl odstranit voda azeotropní destilací, aby se zabránilo tvorbě hydrátů nebo aby se získal produkt v bezvodé formě. V takovém případě vhodnými rozpouštědly pro roztoky soli jsou rozpouštědla, která tvoří s vodou azeotropní směs, jako je toluen a 2-propanol. Je třeba si povšimnout, že k usnadnění azeotropního odstranění vody mohou být také použity směsi rozpouštědel.

Volná báze paroxetinu může být připravena podle postupů obecně nastíněných v US patentu č. 4 007 196 a EP-B-0 223 403. Kyselina maleinová je dostupná komerčně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity k léčbě a prevenci následujících poruch:

alkoholismus úzkost deprese obsedantní kompulsivní porucha panická porucha chronická bolest obezita senilní demence migréna bulimie anorexie sociální fóbie premenstruální syndrom (PMS) deprese dospívajících trichotilománie dysthymie zneužívání látek

Tyto poruchy jsou zde dále označovány výrazem • 9

Λ Λ Λ Λ

poruchy.

Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence jakékoli nebo více poruch podáváním účinného a/nebo profylaktického množství soli podle tohoto vynálezu trpícímu, který to potřebuje.

Předložený vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčení a/nebo prevenciporuch, který zahrnuje směs soli podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu k léčbě a/nebo prevenci poruch.

Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci poruch.

Nejvhodněji se předložený vynález použije při léčbě deprese, obsedantní kompulsivní poruchy a paniky.

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány pro podání jakoukoli cestou, přičemž příklady jsou orální, sublingvální, rektální, topické, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podání. Přípravky mohou, pokud je to žádoucí, být určeny k pomalému uvolňování soli paroxetinu.

Léčiva mohou například být ve formě tablet, kapslí, sášků, lahviček, prášků, granulí, pokroutek, prášků k rekonstituci nebo kapalných přípravků, například roztoků nebo suspenzí, nebo čípků.

- 9 Přípravek se obvykle předkládá jako přípravek dávkové jednotky obsahující od 1 do 200 mg aktivní složky, počítáno na základ volné báze, obvykleji od 5 do 100 mg, například od 10 do 50 mg, jako je 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 nebo 40 mg, pokud jde o lidského pacienta. Nejvýhodněji obsahuje dávková jednotka 20 mg aktivní složky, počítáno na základ volné báze. Takový přípravek se obvykle používá od 1-krát do 6-krát za den, například 2-, 3- nebo 4-krát za den, aby celkové podané množství aktivní složky bylo v rozmezí od 5 do 400 mg aktivní složky, počítáno na základ volné báze. Nejvýhodněji se dávková jednotka podává 1-krát za den.

Výhodné formy dávkové jednotky zahrnují tablety nebo kapsle.

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány obvyklými směšovacími postupy, jako je míšení, plnění a lisování.

Vhodné nosiče pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují ředidlo, pojivo, rozvolňovadlo, barvivo, příchuř, a/nebo konzervans. Tato činidla mohou být využita obvyklým způsobem, například způsobem podobným tomu, který se již používá pro obchodované antidepresivní látky.

Specifické příklady farmaceutických přípravků zahrnují přípravky popsané v EP-B-0 223 403 a US patentu č. 4 007 196, v nichž mohou být produkty podle předloženého vynálezu použity jako aktivní složky.

Následující příklady ilustrují přítomný vynález.

Příklady provedení vynálezu

- 10 ·»·· • · · • · • · • · • · · · · • · · 9 · • · · 9 · • · · • « · · • · · ····»·· · ·

• »

Příklad 1

Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

Kyselina maleinová (14,8 g, 0,128 mmol) se míchá v ethylacetatu (100 ml), přičemž se roztok mírně zahřívá.

Poté se za míchání rychle přidá volná báze paroxetinu (42,7 g) v ethylacetatu, přičemž se suspenze krátce vyčeří a poté ihned ztuhne. V zahřívání se pokračuje až roztok dosáhne zpětného toku, přičemž směs je poté míchatelná. Reakčni směs se nechá za míchání vychladnout a studený roztok se zfiltruje a promyje se ethylacetátem (25 ml) a při teplotě 40 °C se 3 hodiny suší ve vakuové sušárně k získání formy A maleatu paroxetinu. NMR vykáže poměr paroxetinu a kyseliny maleinové 1:1.

Teplota tání 139 až 141 °c.

Infračervené spektrum 1674, 1360, 1306, 1269, 1248, 1190, 1137, 1101, 1026, 863, 834, 783, 706, 597.

- 11 # ·· ·· «« ·· · » · · · t • · « * · « * ·»»»»» > * · · · » ······» ·· _ct

Spektrum difrakce rentgenového záření

Úhel [° 2q]

Hodnota d Četnost int. píků a [Angstróm = 10¹⁰ m]

5,10	17,30	8649
8,04	10,99	106
8,78	10,10	64
10,26	8,62	692
11,98	7,38	77
13,91	6,36	829
15,43	5,74	15500
15,88	5,58	5242
16,13	5,49	586
17,71	5,00	745
18,67	4,75	635
19,37	4,59	475
20,29	4,37	1544
20,52	4,32	1945
20,90	4,25	493
21,32	4,16	384
23,18	3,83	376
24,30	3,66	2663
25,00	3,56	912
25,80	3,45	566
26,52	3,36	1640
27,96	3,19	1616
28,76	3,10	671
30,00	2,98	1030
30,34	2,94	552
31,10	2,87	1980
32,10	2,79	1005

• · · · • · · ··«·· • · · · ·«···» • · · · ···» ···· « ··· ···· ·· ··

- 12 Úhel Hodnota d Četnost int. píků [° 2q] a [Angstróm = 10“¹⁰ m]

32,77 2,74 342

33,36 2,69 529

Příklad 2

Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací formy A z butanonu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v butanonu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá pomalu vychladnout na teplotu místnosti k získání formy B maleatu paroxetinu jako zrnité, krystalické bílé tuhé látky, která se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. NMR vykáže poměr paroxetinu a kyseliny maleinové 1:1, obsah butanonu je přibližně 0,1 % hmotnostního.

Teplota tání 136 až 138 °C.

Infračervené spektrum (nujolová gáza), 1709, 1385, 1280,

1247, 1195, 1134, 1045, 931, 904, 876, 862, 838, 816, 805, 779, 714, 595, 543.

• ·

- 13 •« · · · · · · · ·· * «·«· · · · e • β, · ····· • · ♦ · »«···· • · · · · · · · ···· * ······· ·· ·*

Spektrum difrakce rentgenového záření

Úhel [° 2q]

Hodnota d Četnost int. píků a [Angstróm = 10¹⁰ m]

5,11	17,28	79
8,35	10,58	19
10,47	8,44	292
12,90	6,86	420
13,64	6,49	339
13,97	6,34	196
14,41	6,14	428
15,51	5,71	724
16,32	5,43	1624
16,60	5,34	973
17,78	4,98	1332
19,75	4,49	3102
20,21	4,39	5868
20,68	4,29	729
21,25	4,18	420
21,95	4,04	1197
22,13	4,01	876
22,80	3,89	581
23,65	3,76	576
24,46	3,64	1747
24,97	3,56	5227
25,88	3,44	955
27,69	3,22	454
28,23	3,16	566
29,26	3,05	2470
29,94	2,98	1866
30,76	2,90	552

• · * *« « · · · • · · « ·

Úhel Hodnota d Četnost int. píků [° 2q] a [Angstróm = 10^-10 m]

31,26	2,86	697
32,02	2,79	605
32,44	2,75	557
33,01	2,71	571
33,88	2,64	458

Příklad 3

Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací z 2-propanolu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v 2-propanolu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako destičkovitých krystalů, které se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1.

Příklad 4

Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací z acetonitrilu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v acetonitrilu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku pro rozpuštění. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako velkých • · · · • ·

- 15 destičkovitých krystalů. Krystalická tuhá látka se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1

Příklad 5

Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací formy A z toluenu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v toluenu (8 ml) se při zahřívání silně míchá, přičemž se přibližně polovina rozpouštědla oddestiluje. Přidají se další 3 ml toluenu a reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se bílá tuhá látka, která se vytvořila, zachytí filtrací a vysuší k získání formy B maleatu paroxetinu jako zrnité tuhé látky. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 2.

Příklad 6

Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací ze sek.-butanolu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v sek.-butanolu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky, která se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1.

Příklad 7

- 16 Příprava formy B maleatu paroxetinu rekrystalizací formy A z dichlormethanu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v dichlormethanu (3 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá 5 hodin chladnout na teplotu místnosti k získání formy B maleatu paroxetinu jako bílé zrnité tuhé látky. Produkt se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 2.

Příklad 8

Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací z ethanolu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v ethanolu (3 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky, která se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1.

Příklad 9

Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací formy A ze 3-pentanonu

Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) ve 3-pentanonu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy B maleatu paroxetinu jako krystalické tuhé látky.

• · • · · ·

Produkt se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 2.

Příklad 10

Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

K roztoku volné báze paroxetinu (15,16 g) v toluenu (75 ml) se přidá roztok kyseliny maleinové (5,34 g) v ethylacetatu (37,5 ml), přičemž se roztok silně míchá. Rychle vykrystaluje tuhý produkt a ten se po 20 minutách zachytí fitrací a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1

Výtěžek: 18,60 g (41 mmol, 90,7 %).

Příklad 11

Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1

N-Fenyloxykarbonylparoxetin (5,00 kg), vločky hydroxidu draselného (4,50 kg) a toluen (7,50 litrů) se pod atmosférou dusíku zahřívají ke zpětnému toku za důkladného míchání po dobu 40 minut. Po 4 hodinách a 45 minutách při zpětném toku se obsah reakční nádoby nechá vychladnout na teplotu místnosti. Přidá se voda (50 litrů) a směs se 30 minut míchá a poté se 30 minut nechá usazovat. Níže položená vodná vrsva se z reakční nádoby vypustí a zbývající toluenový roztok se zahřívá ke zpětnému toku. Voda se odstraňuje zahříváním ke zpětnému toku pomocí Dean-Starkova nástavce. Přidá se toluen • · · · · ·

- 18 (11,5 litrů) a množství rozpouštědla podobné tomu, které se odstranilo destilací. Zbývající směs se ochladí na přibližně 100 °C, silně se míchá a ve čtyřech dílech se násypkou na tuhé látky přidají kyselina maleinová (1,04 kg) a očkovací krystaly forma B maleatu paroxetinu (40 g). Teplota se postupně sníží, přičemž ke krystalizaci dochází mezi 60 a 50 °C. Teplota se 2 hodiny udržuje na 40 °C k proběhnutí hlavní krystalizace. Nakonec se teplota sníží na přibližně 15 °C a produktová forma B maleatu paroxetinu se zachytí v centrifuze, promyje se toluenem a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Výtěžek je 3,1 kg.

Příklad 12

Příprava maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1

Roztok kyseliny maleinové (0,74 g) v ethanolu (100 ml) se přidá k roztoku paroxetinu v toluenu (10 ml roztoku o koncentraci 0,42 g/ml) a roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu k získání viskózního oleje, který se znovu rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se odpaří do sucha k získání bílé tuhé látky.

NMR vykáže poměr paroxetinu a kyseliny maleinové 1:1.

Příklad 13

Složky	20mg tableta	30mg tableta
Maleat paroxetinu (1:1 nebo 2:1)	20,00 mg (počítáno jako volná báze)	30,00 mg (počítáno jako volná báze)
Hydrogenfosforečnan vápenatý (DCP)	83,34 mg	125,0 mg
Mikrokrystalická celulóza	50,67 mg	76,0 mg
Natriumglykolat škrobu	8,34 mg	12,5 mg
Stearat hořečnatý	1,67 mg	2,5 mg

Komerční zdroj složek:

Hydrogenfosforečnan vápenatý - Emcompress nebo Ditab* Mikrokrystalická celulóza - Avicel PH 102*

Natriumglykolat škrobu - Explotab* * Ochranné známky

Způsob

1) Hydrogenfosforečnan vápenatý se protlačí přes síto a naváží se do planetového mixéru.

2) Do mísy se přidá sůl paroxetinu o velikosti částic 0,5 mm

3) Přidají se Avicel a Explotab o velikosti částic 0,833 mm a všechny prášky se 10 minut míchají.

4) Přidá se stearat hořečnatý a míchá se 5 minut.

Tabletuje se do pětiúhelníkových tablet za použití • * »9tt • ·

- 20 následujících raznic:

30mg tableta 9,5 mm kruhová

20mg tableta 8,25 mm kruhová

Tablety se uspokojivě vyrobí za použití jediného razníku nebo na rotačním lisu.

Příklad 14

Složky	lOmg tableta	20mg tableta	30mg tableta
Maleat paroxetinu (1:1 nebo 2:1)	10 mg (počítáno j ako.volná báze)	20 mg (počítáno jako volná báze)	30 mg (počítáno jako volná báze)
Natriumglykolat škrobu	2,98 mg	5,95 mg	8,93 mg
Granulovaný hydrogenfosfo- rečnan vápenatý (DITAB) nebo Dicafos	158,88 mg	317,75 mg	47 6, 63 mg
Stearat hořečnatý	1,75 mg	3,50 mg	5,25 mg

Způsob

1) Sůl paroxetinu, natriumglykolat škrobu a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého se prosejí a smísí ve vhodném mixéru (planetový, Cuble nebo mixér s vysokou energií střihu).

2) Přidá se stearat hořečnatý a směs se slisuje do tablety za použití jediného razníku nebo rotačního tabletovacího zařízení.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu a kyseliny maleinové (molární) 1:1.
2. 2. Maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu a kyseliny maleinové (molární) 2:1.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která je v nekrystalické formě.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která je v krystalické formě.
5. 5. Forma A maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 139 až 141 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu

   1.
6. 6. Forma B maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 136 až 138 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu

   1.
7. 7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se připraví z roztoku maleatu paroxetinu, roztok maleatu paroxetinu suší rozprašováním nebo lyofylizuje, roztok maleatu paroxetinu odpařuje na skle nebo se suší ve vakuu z oleje maleatu paroxetinu nebo roztavený maleat paroxetinu se nechá ztuhnout.

   • ·

   - 23
8. 8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, 2, 4, 5 nebo 6,vyznačující se tím, že maleat paroxetinu se krystaluje nebo rekrystaluje z roztoku.
9. 9. Způsob přípravy formy A maleatu paroxetinu (1:1), vyznačující se tím, že se krystaluje z roztoku maleatu paroxetinu v ethylacetatu, methanolu, ethanolu, 2-propanolu, 1-propanolu, sek.-butanolu,

   1-butanolu, methylisobutylketonu, acetonu a acetonitrilu, nebo ze směsi rozpouštědel, včetně směsí s toluenem.
10. 10. Způsob přípravy formy B maleatu paroxetinu (1:1), v yznačující se tím, že se krystaluje z roztoku maleatu paroxetinu v toluenu nebo butanonu, acetonu, dichlormethanu nebo 2-propanolu nebo ze směsi uvedených rozpouštědel s toluenem.
11. 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10,vyznačující se tím, že se roztok očkuje krystaly požadovaného polymorfu.
12. 12. Způsob podle nároku 7, 8, 9, 10 nebo 11, v y z n a č ující se tím, že roztok, olej nebo tavenina maleatu paroxetinu se připraví vystavením volné báze paroxetinu nebo jeho soli s organickou kyselinou působení kyseliny maleinové nebo její amoniové nebo amonné soli.
13. 13. Způsob přípravy formy B maleatu paroxetinu (1:1), v y značující se tím, že roztok volné báze paroxetinu, který je konečným stupněm způsobu přípravy paroxetinu, se vystaví působení kyseliny maleinové, přičemž z uvedeného roztoku krystaluje forma B.
14. 14. Způsob přípravy podle nároku 13,vyznačuj í cí

    4 44· • · • · 4 4 · 4 · 4444 • · · ····· • 4 4 4 ······ • 4 · · ·44·

    4·44 4 44· ·»·· ·· ··

    - 24 se t ί m, že volná báze paroxetinu nebo výsledný maleat je v roztoku v toluenu nebo ve směsi rozpouštědel obsahující toluen.
15. 15. Způsob léčby a/nebo prevence kterékoli nebo více z poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného a/nebo profylaktického množství soli podle tohoto vynálezu trpícímu, který to potřebuje.