CZ20003722A3 - Maleat paroxetinu - Google Patents
Maleat paroxetinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003722A3 CZ20003722A3 CZ20003722A CZ20003722A CZ20003722A3 CZ 20003722 A3 CZ20003722 A3 CZ 20003722A3 CZ 20003722 A CZ20003722 A CZ 20003722A CZ 20003722 A CZ20003722 A CZ 20003722A CZ 20003722 A3 CZ20003722 A3 CZ 20003722A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paroxetine
- solution
- maleate
- maleat
- toluene
- Prior art date
Links
- AEIUZSKXSWGSRU-QXGDPHCHSA-N paroxetine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AEIUZSKXSWGSRU-QXGDPHCHSA-N 0.000 title claims description 41
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims abstract description 71
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims abstract description 62
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- CKKXWJDFFQPBQL-UAIGNFCESA-N diazanium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O CKKXWJDFFQPBQL-UAIGNFCESA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán maleat paroxetinu (-)trans isomeru 4-(4'- fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxy-fenoxymethyl)piperidinu, a jeho příprava a použití při léčení a prevenci mezi jinými deprese.
Description
Maleat paroxetinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové sloučeniny, způsobů její přípravy a jejího použití při léčbě interních poruch.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické produkty s antidepresivními a antiparkinsonickými vlastnostmi jsou popsány v US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196. Mezi popsanými sloučeninami je zvlášt důležitou sloučeninou paroxetin, (-)trans isomer 4- (4 '-fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu. Tato sloučenina se používá při terapii jako hydrochloridová sůl k léčbě a profylaxi mezi jinými deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD) a paniky.
Příklad 2 z US patentu č. 4 007 196 popisuje přípravu paroxetinu demethylací N-methylderivátu. Volná báze paroxetinu se isoluje jako olej odpařením benzenového roztoku. Volná báze se rozpustí v etheru a vystaví se působení roztoku kyseliny maleinové v ethyletheru k vytvoření krystalického produktu, který se rekrystaluje z 99% ethanol-etheru k poskytnutí maleatové soli s teplotou tání 136 až 138 °C. Kromě teploty tání neexistují žádné charakterizující údaje, které by umožňovaly jednoznačné určení struktury.
Dále ani benzen ani ether nejsou pro komerční výrobu vhodnými rozpouštědly, jelikož jsou vysoce vznětlivá a jejich potenciálně výbušné zbytky a toxické zbytky by vyžadovaly • · · · · nákladná kontrolní opatření. Také způsob popsaný v příkladu 2 z US patentu 4 007 196 je nevhodný pro komerční využití, protože vede ke vzniku silně lepivé látky charakteru gumy.
Podstata vynálezu
Původci nyní překvapivě nalezli novovu maleatovou sůl paroxetinu, která může být použita jako alternativa k hydrochloridu, který je v současnosti obchodován, nebo jako meziprodukt při přípravě hydrochloridu, a nové způsoby přípravy, které jsou vhodné pro komerční využití.
V jednom aspektu předloženého vynálezu je poskytnut maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1. V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnut maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 2:1.
V soli, kde je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1, může být maleatový anion asociován (spojen) s protonem (atomem vodíku) vedle paroxetinu nebo může být spojen s jiným kationtem, například kationtem alkalického kovu nebo amoniovým kationtem. V dříve uvedeném případě může být sůl, kde je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1, popsána jako hydrogenmaleat paroxetinu, zatímco v posledně jmenovaném případě může být popsána jako smíšená sůl.
V jednom aspektu jsou nové soli podle tohoto vynálezu poskytnuty v nekrystalické formě, která může mít podobu tuhé látky nebo oleje. Olej se výhodně absorbuje na tuhý nosič, zvláště nosič, který je použitelný jako složka farmaceutického přípravku.
• · • »
V dalším aspektu jsou nové soli podle tohoto vynálezu poskytnuty v krystalické formě. Tam, kde krystalická forma existuje ve více než jednom polymorfu, tvoří každý polymorf další aspekt tohoto vynálezu.
Původci odhalili, že krystalický maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu ke kyselině maleinové (molární) 1:1, existuje alespoň ve 2 polymorfnich formách.
Další aspekt tohoto vynálezu tudíž poskytuje:
formu A maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 139 až 141 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu 1 uvedeném dále a formu B maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 136 až 138 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu 2 uvedeném dále.
Výše uvedené maleaty paroxetinu mohou být připraveny kontaktem příslušných stechiometrických množství kyseliny a volné báze paroxetinu. Výhodně je báze v roztoku, výhodněji jsou v roztoku jak báze, tak kyselina. Směsné soli se mohou připravit vytvořením prekursoru 1:1 soli in sítu nebo se může použít předem vytvořená a spojit v roztoku s roztokem obsahujícím kovový nebo amoniový ion.
Pro mobilitu volné báze paroxetinu jsou vhodná obvykleji používaná rozpouštědla, například toluen, alkoholy, jako je methanol, ethanol, 2-propanol, estery, jako je • ·
ethylacetát, ketony, jako jsou aceton nebo butanon, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, a ethery, jako jsou tetrahydrofuran a diethylether. Kyselina maleinová může být přidána jako tuhá látka, ale výhodně se přidává jako roztok v organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo ethylacetát, nebo ve vodě, methanolu, 2-propanolu nebo acetonu. Kyselina maleinová může být také přidána ve formě rozpustné soli, například maleatu amonného, nebo maleinové soli aminu, například ethylaminu nebo diethylaminu.
Koncentrace báze paroxetinu je výhodně v rozmezí od 5 do 50 % (hmotnost/objem), výhodněji v rozmezí od 10 do 30 % (hmotnost/ objem). Koncentrace kyseliny maleinové, pokud se použije v roztoku, je výhodně v rozmezí od 0,1- do
5-molární, výhodně od 0,5- do 2-molární. Pro zvýšení rozpustnosti lze využít vyšších teplot.
Sůl může být ze svého roztoku získaného podle výše uvedeného postupu isolována v tuhé formě obvyklými prostředky. Například nekrystalická sůl může být připravena srážením, sušicím rozprašováním a lyofylizací roztoků, odpařením roztoku na skle nebo vakuovým sušením olejů, nebo ztužením roztavených tuhých látek získaných z reakce volné báze a kyseliny.
Krystalická sůl může být připravena přímou krystalizací z rozpouštědla, v němž má produkt omezenou rozpustnost, nebo triturací nebo jiným krystalizováním nekrystalické soli. Například maleat paroxetinu může být rekrystalizován z mnohých organických rozpouštědel, jako je acetonitril, butanon, sek.-butanol, dichloromethan, ethanol, 3-pentanon, 2-propanol a toluen. Zlepšeného výtěžku soli se • · • · · · · • · · • · · · · • · · · · « • · · · · ···· ·· ·· dosáhne odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo krystalizací za zvýšené teploty následováné řízeným ochlazováním, výhodně po etapách. Ke zlepšení opakovatelnosti výrobního způsobu, distribuce velikosti částic a formy produktu může být použito pečlivé řízení teploty srážení a očkování. Jednotlivé polymorfy se výhodně krystalují přímo z roztoku soli, ačkoliv se může také provést rekrystalizace roztoku jednoho polymofu za použití vloček jiného polymorfu.
Forma A maleatu paroxetinu (1:1) může být připravena krystalizací z roztoku maleatu paroxetinu, který se může připravit například smísením roztoku volné báze paroxetinu a roztoku kyseliny maleinové. Výhodně se použije nadbytku kyseliny maleinové, například v molárním poměru mezi 1:1 a 1:1,5, výhodně mezi 1,1 a 1,3. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethylacetát, methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, sek.-butanol, 1-butanol, methyliso-butylketon, aceton a acetonitril, nebo směsi rozpouštědel, včetně směsí s toluenem.
Forma B maleatu může být připravena rekrystalizací z formy A (nebo naopak). Výhodněji a s prospěchem se forma B připraví přímo krystalizací podobným způsobem, jako forma A, tj. přímo z roztoku maleatu paroxetinu, který se může připravit smísením roztoku volné báze paroxetinu, obvykle jako konečný stupeň výrobního způsobu, a roztoku kyseliny maleinové. Může se použít široké spektrum rozpouštědel, obzvláště pokud se rovněž použije očkování k zajištění tvorby požadovaného polymorfu, nicméně výhodná rozpouštědla zahrnují toluen, butanon, aceton a dichlormethan. Rovněž může být použit 2-propanol.
Do způsobu může být zahrnuto očkování požadovaným • · 9 · • · · « 9
polymorfem k zajištění spolehlivosti tvorby polymorfu a k řízení rozložení velikosti krystalů.
Bylo nalezeno, že toluen nebo směsi obsahující toluen patří mezi nejvhodnější rozpouštědla pro přípravu formy B maleatu paroxetinu.
Vlastnosti formy B při zpracovávání jsou obecně lepší než vlastnosti formy A, jelikož tento polymorf je více zrnitý a snáze se filtruje, promývá a suší. V důsledku toho tento vynález poskytuje obzvláště příhodný způsob výroby maleatu paroxetinu (1:1), ve kterém nejsou používána nevhodná rozpouštědla a roztok volné báze paroxetinu se připraví v toluenu a převede se přímo na maleatovou sůl. Známé způsoby přípravy paroxetinu využívají toluen jako zvolené ředidlo. Předtím, než byl učiněn vynález formy B maleatu paroxetinu zde popsaný, nebyl dostupný žádný způsob, ve kterém by bylo použití toluenových roztoků volné báze jako výchozího materiálu příhodné, protože zacházení s těmito roztoky vedlo k tvorbě maleatu paroxetinu ve formě oleje nebo gumovité látky.
Alternativní způsob přípravy maleatu paroxetinu spočívá v tom, že se spíše než z volné báze paroxetinu vyjde ze soli paroxetinu s organickou kyselinou, jako je kyselina octová. Použití jiné soli paroxetinu jako výchozího materiálu je vhodné pro přípravu krystalické soli nebo, pokud se použije těkavá kyselina, jako kyselina octová, nekrystalických solí způsoby, které zahrnují odpařování (jako je lyofylizace nebo sušení rozprašováním).
Sůl může být získána jako solvát, pokud se během isolace z roztoku asociuje s rozpouštědlem, v němž je • · · · · ·
- 7 rozpuštěna. Jakékoli takové solvátové formy tvoří další aspekt tohoto vynálezu. Solváty mohou být převedeny na nesolvátovou sůl zahříváním, například zahříváním v sušárně, nebo vystavením působení vytěsňovacího rozpouštědla, které netvoří solvát.
Před isolací maleatu paroxetinu se může z roztoku obsahujícího sůl odstranit voda azeotropní destilací, aby se zabránilo tvorbě hydrátů nebo aby se získal produkt v bezvodé formě. V takovém případě vhodnými rozpouštědly pro roztoky soli jsou rozpouštědla, která tvoří s vodou azeotropní směs, jako je toluen a 2-propanol. Je třeba si povšimnout, že k usnadnění azeotropního odstranění vody mohou být také použity směsi rozpouštědel.
Volná báze paroxetinu může být připravena podle postupů obecně nastíněných v US patentu č. 4 007 196 a EP-B-0 223 403. Kyselina maleinová je dostupná komerčně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity k léčbě a prevenci následujících poruch:
alkoholismus úzkost deprese obsedantní kompulsivní porucha panická porucha chronická bolest obezita senilní demence migréna bulimie anorexie sociální fóbie premenstruální syndrom (PMS) deprese dospívajících trichotilománie dysthymie zneužívání látek
Tyto poruchy jsou zde dále označovány výrazem • 9
Λ Λ Λ Λ
poruchy.
Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence jakékoli nebo více poruch podáváním účinného a/nebo profylaktického množství soli podle tohoto vynálezu trpícímu, který to potřebuje.
Předložený vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek pro použití při léčení a/nebo prevenciporuch, který zahrnuje směs soli podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu k léčbě a/nebo prevenci poruch.
Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci poruch.
Nejvhodněji se předložený vynález použije při léčbě deprese, obsedantní kompulsivní poruchy a paniky.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány pro podání jakoukoli cestou, přičemž příklady jsou orální, sublingvální, rektální, topické, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podání. Přípravky mohou, pokud je to žádoucí, být určeny k pomalému uvolňování soli paroxetinu.
Léčiva mohou například být ve formě tablet, kapslí, sášků, lahviček, prášků, granulí, pokroutek, prášků k rekonstituci nebo kapalných přípravků, například roztoků nebo suspenzí, nebo čípků.
- 9 Přípravek se obvykle předkládá jako přípravek dávkové jednotky obsahující od 1 do 200 mg aktivní složky, počítáno na základ volné báze, obvykleji od 5 do 100 mg, například od 10 do 50 mg, jako je 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 nebo 40 mg, pokud jde o lidského pacienta. Nejvýhodněji obsahuje dávková jednotka 20 mg aktivní složky, počítáno na základ volné báze. Takový přípravek se obvykle používá od 1-krát do 6-krát za den, například 2-, 3- nebo 4-krát za den, aby celkové podané množství aktivní složky bylo v rozmezí od 5 do 400 mg aktivní složky, počítáno na základ volné báze. Nejvýhodněji se dávková jednotka podává 1-krát za den.
Výhodné formy dávkové jednotky zahrnují tablety nebo kapsle.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány obvyklými směšovacími postupy, jako je míšení, plnění a lisování.
Vhodné nosiče pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují ředidlo, pojivo, rozvolňovadlo, barvivo, příchuř, a/nebo konzervans. Tato činidla mohou být využita obvyklým způsobem, například způsobem podobným tomu, který se již používá pro obchodované antidepresivní látky.
Specifické příklady farmaceutických přípravků zahrnují přípravky popsané v EP-B-0 223 403 a US patentu č. 4 007 196, v nichž mohou být produkty podle předloženého vynálezu použity jako aktivní složky.
Následující příklady ilustrují přítomný vynález.
Příklady provedení vynálezu
- 10 ·»·· • · · • · • · • · • · · · · • · · 9 · • · · 9 · • · · • « · · • · · ····»·· · ·
• »
Příklad 1
Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1
Kyselina maleinová (14,8 g, 0,128 mmol) se míchá v ethylacetatu (100 ml), přičemž se roztok mírně zahřívá.
Poté se za míchání rychle přidá volná báze paroxetinu (42,7 g) v ethylacetatu, přičemž se suspenze krátce vyčeří a poté ihned ztuhne. V zahřívání se pokračuje až roztok dosáhne zpětného toku, přičemž směs je poté míchatelná. Reakčni směs se nechá za míchání vychladnout a studený roztok se zfiltruje a promyje se ethylacetátem (25 ml) a při teplotě 40 °C se 3 hodiny suší ve vakuové sušárně k získání formy A maleatu paroxetinu. NMR vykáže poměr paroxetinu a kyseliny maleinové 1:1.
Teplota tání 139 až 141 °c.
Infračervené spektrum 1674, 1360, 1306, 1269, 1248, 1190, 1137, 1101, 1026, 863, 834, 783, 706, 597.
- 11 # ·· ·· «« ·· · » · · · t • · « * · « * ·»»»»» > * · · · » ······» ·· ct
Spektrum difrakce rentgenového záření
Úhel [° 2q]
Hodnota d Četnost int. píků a [Angstróm = 1010 m]
| 5,10 | 17,30 | 8649 |
| 8,04 | 10,99 | 106 |
| 8,78 | 10,10 | 64 |
| 10,26 | 8,62 | 692 |
| 11,98 | 7,38 | 77 |
| 13,91 | 6,36 | 829 |
| 15,43 | 5,74 | 15500 |
| 15,88 | 5,58 | 5242 |
| 16,13 | 5,49 | 586 |
| 17,71 | 5,00 | 745 |
| 18,67 | 4,75 | 635 |
| 19,37 | 4,59 | 475 |
| 20,29 | 4,37 | 1544 |
| 20,52 | 4,32 | 1945 |
| 20,90 | 4,25 | 493 |
| 21,32 | 4,16 | 384 |
| 23,18 | 3,83 | 376 |
| 24,30 | 3,66 | 2663 |
| 25,00 | 3,56 | 912 |
| 25,80 | 3,45 | 566 |
| 26,52 | 3,36 | 1640 |
| 27,96 | 3,19 | 1616 |
| 28,76 | 3,10 | 671 |
| 30,00 | 2,98 | 1030 |
| 30,34 | 2,94 | 552 |
| 31,10 | 2,87 | 1980 |
| 32,10 | 2,79 | 1005 |
• · · · • · · ··«·· • · · · ·«···» • · · · ···» ···· « ··· ···· ·· ··
- 12 Úhel Hodnota d Četnost int. píků [° 2q] a [Angstróm = 10“10 m]
32,77 2,74 342
33,36 2,69 529
Příklad 2
Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací formy A z butanonu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v butanonu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá pomalu vychladnout na teplotu místnosti k získání formy B maleatu paroxetinu jako zrnité, krystalické bílé tuhé látky, která se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. NMR vykáže poměr paroxetinu a kyseliny maleinové 1:1, obsah butanonu je přibližně 0,1 % hmotnostního.
Teplota tání 136 až 138 °C.
Infračervené spektrum (nujolová gáza), 1709, 1385, 1280,
1247, 1195, 1134, 1045, 931, 904, 876, 862, 838, 816, 805, 779, 714, 595, 543.
• ·
- 13 •« · · · · · · · ·· * «·«· · · · e • β, · ····· • · ♦ · »«···· • · · · · · · · ···· * ······· ·· ·*
Spektrum difrakce rentgenového záření
Úhel [° 2q]
Hodnota d Četnost int. píků a [Angstróm = 1010 m]
| 5,11 | 17,28 | 79 |
| 8,35 | 10,58 | 19 |
| 10,47 | 8,44 | 292 |
| 12,90 | 6,86 | 420 |
| 13,64 | 6,49 | 339 |
| 13,97 | 6,34 | 196 |
| 14,41 | 6,14 | 428 |
| 15,51 | 5,71 | 724 |
| 16,32 | 5,43 | 1624 |
| 16,60 | 5,34 | 973 |
| 17,78 | 4,98 | 1332 |
| 19,75 | 4,49 | 3102 |
| 20,21 | 4,39 | 5868 |
| 20,68 | 4,29 | 729 |
| 21,25 | 4,18 | 420 |
| 21,95 | 4,04 | 1197 |
| 22,13 | 4,01 | 876 |
| 22,80 | 3,89 | 581 |
| 23,65 | 3,76 | 576 |
| 24,46 | 3,64 | 1747 |
| 24,97 | 3,56 | 5227 |
| 25,88 | 3,44 | 955 |
| 27,69 | 3,22 | 454 |
| 28,23 | 3,16 | 566 |
| 29,26 | 3,05 | 2470 |
| 29,94 | 2,98 | 1866 |
| 30,76 | 2,90 | 552 |
• · * *« « · · · • · · « ·
Úhel Hodnota d Četnost int. píků [° 2q] a [Angstróm = 10-10 m]
| 31,26 | 2,86 | 697 |
| 32,02 | 2,79 | 605 |
| 32,44 | 2,75 | 557 |
| 33,01 | 2,71 | 571 |
| 33,88 | 2,64 | 458 |
Příklad 3
Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací z 2-propanolu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v 2-propanolu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako destičkovitých krystalů, které se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1.
Příklad 4
Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací z acetonitrilu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v acetonitrilu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku pro rozpuštění. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako velkých • · · · • ·
- 15 destičkovitých krystalů. Krystalická tuhá látka se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1
Příklad 5
Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací formy A z toluenu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v toluenu (8 ml) se při zahřívání silně míchá, přičemž se přibližně polovina rozpouštědla oddestiluje. Přidají se další 3 ml toluenu a reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se bílá tuhá látka, která se vytvořila, zachytí filtrací a vysuší k získání formy B maleatu paroxetinu jako zrnité tuhé látky. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 2.
Příklad 6
Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací ze sek.-butanolu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v sek.-butanolu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky, která se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1.
Příklad 7
- 16 Příprava formy B maleatu paroxetinu rekrystalizací formy A z dichlormethanu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v dichlormethanu (3 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá 5 hodin chladnout na teplotu místnosti k získání formy B maleatu paroxetinu jako bílé zrnité tuhé látky. Produkt se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 2.
Příklad 8
Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací z ethanolu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) v ethanolu (3 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy A maleatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky, která se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1.
Příklad 9
Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1 rekrystalizací formy A ze 3-pentanonu
Suspense formy A maleatu paroxetinu (0,5 g) ve 3-pentanonu (4 ml) se silně míchá a zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti k získání formy B maleatu paroxetinu jako krystalické tuhé látky.
• · • · · ·
Produkt se zachytí filtrací a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 2.
Příklad 10
Příprava formy A maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1
K roztoku volné báze paroxetinu (15,16 g) v toluenu (75 ml) se přidá roztok kyseliny maleinové (5,34 g) v ethylacetatu (37,5 ml), přičemž se roztok silně míchá. Rychle vykrystaluje tuhý produkt a ten se po 20 minutách zachytí fitrací a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Infračervené spektrum je stejné jako u produktu z příkladu 1
Výtěžek: 18,60 g (41 mmol, 90,7 %).
Příklad 11
Příprava formy B maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 1:1
N-Fenyloxykarbonylparoxetin (5,00 kg), vločky hydroxidu draselného (4,50 kg) a toluen (7,50 litrů) se pod atmosférou dusíku zahřívají ke zpětnému toku za důkladného míchání po dobu 40 minut. Po 4 hodinách a 45 minutách při zpětném toku se obsah reakční nádoby nechá vychladnout na teplotu místnosti. Přidá se voda (50 litrů) a směs se 30 minut míchá a poté se 30 minut nechá usazovat. Níže položená vodná vrsva se z reakční nádoby vypustí a zbývající toluenový roztok se zahřívá ke zpětnému toku. Voda se odstraňuje zahříváním ke zpětnému toku pomocí Dean-Starkova nástavce. Přidá se toluen • · · · · ·
- 18 (11,5 litrů) a množství rozpouštědla podobné tomu, které se odstranilo destilací. Zbývající směs se ochladí na přibližně 100 °C, silně se míchá a ve čtyřech dílech se násypkou na tuhé látky přidají kyselina maleinová (1,04 kg) a očkovací krystaly forma B maleatu paroxetinu (40 g). Teplota se postupně sníží, přičemž ke krystalizaci dochází mezi 60 a 50 °C. Teplota se 2 hodiny udržuje na 40 °C k proběhnutí hlavní krystalizace. Nakonec se teplota sníží na přibližně 15 °C a produktová forma B maleatu paroxetinu se zachytí v centrifuze, promyje se toluenem a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Výtěžek je 3,1 kg.
Příklad 12
Příprava maleatu paroxetinu při poměru paroxetinu a kyseliny 2:1
Roztok kyseliny maleinové (0,74 g) v ethanolu (100 ml) se přidá k roztoku paroxetinu v toluenu (10 ml roztoku o koncentraci 0,42 g/ml) a roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu k získání viskózního oleje, který se znovu rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se odpaří do sucha k získání bílé tuhé látky.
NMR vykáže poměr paroxetinu a kyseliny maleinové 1:1.
Příklad 13
| Složky | 20mg tableta | 30mg tableta |
| Maleat paroxetinu (1:1 nebo 2:1) | 20,00 mg (počítáno jako volná báze) | 30,00 mg (počítáno jako volná báze) |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý (DCP) | 83,34 mg | 125,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 50,67 mg | 76,0 mg |
| Natriumglykolat škrobu | 8,34 mg | 12,5 mg |
| Stearat hořečnatý | 1,67 mg | 2,5 mg |
Komerční zdroj složek:
Hydrogenfosforečnan vápenatý - Emcompress nebo Ditab* Mikrokrystalická celulóza - Avicel PH 102*
Natriumglykolat škrobu - Explotab* * Ochranné známky
Způsob
1) Hydrogenfosforečnan vápenatý se protlačí přes síto a naváží se do planetového mixéru.
2) Do mísy se přidá sůl paroxetinu o velikosti částic 0,5 mm
3) Přidají se Avicel a Explotab o velikosti částic 0,833 mm a všechny prášky se 10 minut míchají.
4) Přidá se stearat hořečnatý a míchá se 5 minut.
Tabletuje se do pětiúhelníkových tablet za použití • * »9tt • ·
- 20 následujících raznic:
30mg tableta 9,5 mm kruhová
20mg tableta 8,25 mm kruhová
Tablety se uspokojivě vyrobí za použití jediného razníku nebo na rotačním lisu.
Příklad 14
| Složky | lOmg tableta | 20mg tableta | 30mg tableta |
| Maleat paroxetinu (1:1 nebo 2:1) | 10 mg (počítáno j ako.volná báze) | 20 mg (počítáno jako volná báze) | 30 mg (počítáno jako volná báze) |
| Natriumglykolat škrobu | 2,98 mg | 5,95 mg | 8,93 mg |
| Granulovaný hydrogenfosfo- rečnan vápenatý (DITAB) nebo Dicafos | 158,88 mg | 317,75 mg | 47 6, 63 mg |
| Stearat hořečnatý | 1,75 mg | 3,50 mg | 5,25 mg |
Způsob
1) Sůl paroxetinu, natriumglykolat škrobu a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého se prosejí a smísí ve vhodném mixéru (planetový, Cuble nebo mixér s vysokou energií střihu).
2) Přidá se stearat hořečnatý a směs se slisuje do tablety za použití jediného razníku nebo rotačního tabletovacího zařízení.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu a kyseliny maleinové (molární) 1:1.
- 2. Maleat paroxetinu, ve kterém je poměr paroxetinu a kyseliny maleinové (molární) 2:1.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která je v nekrystalické formě.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která je v krystalické formě.
- 5. Forma A maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 139 až 141 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu1.
- 6. Forma B maleatu paroxetinu (1:1), která má teplotu tání 136 až 138 °C a infračervené spektrum a spektrum difrakce rentgenového záření v podstatě jako jsou popsána v příkladu1.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se připraví z roztoku maleatu paroxetinu, roztok maleatu paroxetinu suší rozprašováním nebo lyofylizuje, roztok maleatu paroxetinu odpařuje na skle nebo se suší ve vakuu z oleje maleatu paroxetinu nebo roztavený maleat paroxetinu se nechá ztuhnout.• ·- 23
- 8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, 2, 4, 5 nebo 6,vyznačující se tím, že maleat paroxetinu se krystaluje nebo rekrystaluje z roztoku.
- 9. Způsob přípravy formy A maleatu paroxetinu (1:1), vyznačující se tím, že se krystaluje z roztoku maleatu paroxetinu v ethylacetatu, methanolu, ethanolu, 2-propanolu, 1-propanolu, sek.-butanolu,1-butanolu, methylisobutylketonu, acetonu a acetonitrilu, nebo ze směsi rozpouštědel, včetně směsí s toluenem.
- 10. Způsob přípravy formy B maleatu paroxetinu (1:1), v yznačující se tím, že se krystaluje z roztoku maleatu paroxetinu v toluenu nebo butanonu, acetonu, dichlormethanu nebo 2-propanolu nebo ze směsi uvedených rozpouštědel s toluenem.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10,vyznačující se tím, že se roztok očkuje krystaly požadovaného polymorfu.
- 12. Způsob podle nároku 7, 8, 9, 10 nebo 11, v y z n a č ující se tím, že roztok, olej nebo tavenina maleatu paroxetinu se připraví vystavením volné báze paroxetinu nebo jeho soli s organickou kyselinou působení kyseliny maleinové nebo její amoniové nebo amonné soli.
- 13. Způsob přípravy formy B maleatu paroxetinu (1:1), v y značující se tím, že roztok volné báze paroxetinu, který je konečným stupněm způsobu přípravy paroxetinu, se vystaví působení kyseliny maleinové, přičemž z uvedeného roztoku krystaluje forma B.
- 14. Způsob přípravy podle nároku 13,vyznačuj í cí4 44· • · • · 4 4 · 4 · 4444 • · · ····· • 4 4 4 ······ • 4 · · ·44·4·44 4 44· ·»·· ·· ··- 24 se t ί m, že volná báze paroxetinu nebo výsledný maleat je v roztoku v toluenu nebo ve směsi rozpouštědel obsahující toluen.
- 15. Způsob léčby a/nebo prevence kterékoli nebo více z poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného a/nebo profylaktického množství soli podle tohoto vynálezu trpícímu, který to potřebuje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003722A CZ20003722A3 (cs) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Maleat paroxetinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003722A CZ20003722A3 (cs) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Maleat paroxetinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003722A3 true CZ20003722A3 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=5472188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003722A CZ20003722A3 (cs) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Maleat paroxetinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003722A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-09 CZ CZ20003722A patent/CZ20003722A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1414454A1 (en) | Paroxetine glycyrrhizinate | |
| IES20000893A2 (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| JP5405311B2 (ja) | ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形 | |
| CA2327450A1 (en) | Paroxetine maleate | |
| SK11812000A3 (sk) | Soli paroxetínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| CZ20003722A3 (cs) | Maleat paroxetinu | |
| US20030028027A1 (en) | Paroxetine maleate | |
| KR20010042977A (ko) | 파록세틴 아스코르베이트 | |
| BG104973A (bg) | Пароксетин 10-камфорсулфонат за лечение на cns заболявания | |
| EP1135383B1 (en) | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates | |
| MXPA00009884A (en) | Paroxetine maleate | |
| EP1155016A1 (en) | Process for the production of paroxetine hydrochloride acetone solvate | |
| CZ20003942A3 (cs) | Askorbat paroxetinu | |
| MXPA00010435A (en) | Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders | |
| CZ20003941A3 (cs) | 10-KafrsuIfonat paroxetinu pro léčbu poruch centrálního nervového systému | |
| WO2000008016A1 (en) | Paroxetine salts | |
| MXPA00010439A (en) | Paroxetine ascorbate | |
| CZ20002845A3 (cs) | Soli paroxetinu | |
| CZ20004924A3 (cs) | Methansulfonat paroxetinu | |
| WO2001012623A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
| CZ20003343A3 (cs) | Krystalická forma paroxetinu |