CZ20004924A3 - Methansulfonat paroxetinu - Google Patents
Methansulfonat paroxetinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004924A3 CZ20004924A3 CZ20004924A CZ20004924A CZ20004924A3 CZ 20004924 A3 CZ20004924 A3 CZ 20004924A3 CZ 20004924 A CZ20004924 A CZ 20004924A CZ 20004924 A CZ20004924 A CZ 20004924A CZ 20004924 A3 CZ20004924 A3 CZ 20004924A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paroxetine
- solution
- methanesulfonate
- paroxetine methanesulfonate
- solvent
- Prior art date
Links
- SHIJTGJXUHTGGZ-RVXRQPKJSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 SHIJTGJXUHTGGZ-RVXRQPKJSA-N 0.000 title claims abstract description 169
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 90
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 74
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 39
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 30
- 229960002567 paroxetine mesylate Drugs 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 148
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- AEIUZSKXSWGSRU-QXGDPHCHSA-N paroxetine maleate Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AEIUZSKXSWGSRU-QXGDPHCHSA-N 0.000 description 2
- XHNUMAXRQGMHKZ-CVDCTZTESA-N phenyl (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(C(=O)OC=2C=CC=CC=2)CC1 XHNUMAXRQGMHKZ-CVDCTZTESA-N 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFBGQFVYQHVEI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentan-3-ylcarbamic acid Chemical compound CC(C)C(C(C)C)NC(O)=O LIFBGQFVYQHVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-5-sulfo-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonic acid Chemical compound Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S(O)(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S(O)(=O)=O JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001069 Ti alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical group 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N acetic acid;(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008609 bushi Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Chemical group CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Chemical group CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WGHIJTFVCGNFTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 WGHIJTFVCGNFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N vinyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC=C LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán methansulfonat paroxetinu, způsoby jeho přípravy,
farmaceutický prostředekjej obsahující a jeho použití při
léčbě.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové sloučeniny, způsobů její přípravy, farmaceutického prostředku ji obsahujícího a jejího použití při léčbě zdravotních poruch.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické produkty s antidepresivními a antiparkinsonickými vlastnostmi jsou popsány v US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196, Zvláště důležitou sloučeninou mezi těmito popsanými sloučeninami je paroxetin, (-)trans isomer 4-(4'-fluorfenyl)-3-{3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu. Tato sloučenina se v terapii používá jako hydrochloridová sůl k léčbě a profylaxi mezi jinými deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD) a panické poruchy.
Podstata vynálezu
Původci nyní překvapivě nalezli novou sůl paroxetinu, která může být použita jako alternativa k hydrochloridu, který je v současnosti obchodován, nebo jako meziprodukt při přípravě hydrochloridu.
► Podle předloženého vynálezu je poskytnut methansulfonat paroxetinu jako nová sloučenina.
V jednom aspektu je nová sůl podle tohoto vynálezu poskytnuta v nekrystalické formě, která může být tuhá nebo olejová. Olej je výhodně absorbován na tuhém
-Ί• · * » · · · · ·· · • ♦ ♦ · · · · · • · · · · · · ····· · ··· · · • ···· ·· · ·· ·· · · · · · · · nosiči, zvláště nosiči, který může být použitelný jako složka farmaceutického prostředku.
V jiném aspektu je nová sůl podle tohoto vynálezu poskytnuta v krystalické formě. Pokud krystalická forma existuje ve více než jednom polymorfu, tvoři každý polymorf jiný aspekt tohoto vynálezu.
Methansulfonatová sůl paroxetinu se může získat jako solvát, jakýkoli takový solvát tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy methansulfonatu paroxetinu srážením z roztoku methansulfonatu paroxetinu, sušením rozprašováním nebo lyofilizaci roztoku methansulfonatu paroxetinu, odpařováním roztoku methansulfonatu paroxetinu na sklo nebo vakuovým sušením olejů methansulfonatu paroxetinu nebo tuhnutím roztaveného methansulfonatu paroxetinu.
Výhodně takový způsob poskytuje krystalický methansulfonat paroxetinu krystalizací nebo rekrystalizací z roztoku methansulfonatu paroxetinu, obzvláště v průmyslovém rozsahu a opakovatelným způsobem.
Methansulfonat paroxetinu se může připravit chemickou modifikací prekurzoru methansulfonatové soli. Vhodnými prekurzory jsou ty prekurzory, které se mohou převést na methansulfonatovou sůl hydrogenací. Například N-benzylderivát methansulfonatu paroxetinu ve vhodném rozpouštědle (jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku) se může hydrogenovat za použití katalyzátoru, jako je • * • · • · · · • »
palladium na aktivním uhlí, k vytvoření roztoku methansulfonatu paroxetinu.
Alternativně se methansulfonat paroxetinu může připravit tak, že se na volnou bázi paroxetinu nebo na její nestabilní derivát působí kyselinou methansulfonovou nebo jejím nestabilním derivátem. Například se methansulfonat paroxetinu může připravit kontaktem stechiometrických množství kyseliny a paroxetinové báze, alternativně se může použít přebytku kyseliny. Výhodně je báze v roztoku a kyselina methansulfonová se použije jako tuhá látka, kapalina nebo jako roztok, například ve vodě, etherech nebo nižších alkoholech, jako je methanol, ethanol, a 2-propanol, nebo ve směsi rozpouštědel. Není potřeba použít při přípravě methansulfonatové soli jako výchozí materiál čistou formu paroxetinové báze.
Pojem „její nestabilní forma zde použitý s odkazem na paroxetin se týká derivátů paroxetinu, které za podmínek reakce s kyselinou methansulfonovou nebo jejím nestabilním derivátem tvoří methansulfonatovou sůl paroxetinu. Takové nestabilní deriváty zahrnují sůl paroxetinu s organickou kyselinou, obzvláště s kyselinami slabšími, než je kyselina methansulfonová, nebo nestabilní formy paroxetinu s chráněným atomem dusíku, např. N-trimethylsilyl nebo N-terc.-butylkarbonyl, výčet tím však není omezen. Příklady takových solí paroxetinu, obzvláště se slabšími kyselinami, jsou soli paroxetinu s organickými karboxylovými kyselinami, kterými mohou být nasycené nebo nenasycené mono-, di- nebo trikarboxylové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku nebo takové karboxylové kyseliny substituované hydroxyskupinou, jako je kyselina vinná, a obzvláště kyselina octová nebo maleinová. Mohou se použít
-4• · · · · · ·· * « · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· «· ·* ··· polymorfní formy takových solí, např. paroxetin maleat forma A nebo B. Použití jiné soli paroxetinu jako výchozího materiálu je vhodné pro přípravu krystalické soli nebo, pokud se použije těkavá kyselina, jako je kyselina octová, nekrystalických solí způsoby, které zahrnují odpařování (jako je lyofilizace nebo sušení rozprašováním).
S odkazem na kyselinu methansulfonovou pojem „její nestabilní derivát se týká derivátů kyseliny methansulfonové, které za podmínek reakce s paroxetinem nebo jeho nestabilní formou tvoří methansulfonatovou sůl paroxetinu. Takové nestabilní deriváty zahrnují její soli, zvláště rozpustnou sůl, např. její amonnou nebo aminovou sůl (např. ethylaminovou nebo diethylaminovou) nebo zmobilizované aminové soli, např. pryskyřici, výčet tím však není omezen.
Báze paroxetinu se může poskytnout tak, jak se připraví podle postupů obecně načrtnutých v US patentu č. 4 007 196 a EP-B-0 223 403, jejichž obsahy jsou zde zahrnuty formou odkazu. Výhodou předloženého vynálezu je to, že do účinného výrobního způsobu methansulfonatu paroxetinu mohou být zahrnuty roztoky paroxetinu vyrobeného různými syntetickými postupy.
Báze paroxetinu může být poskytnuta in šitu z předchozího reakčního kroku, ve kterém se vytvořila báze paroxetinu nebo jeho nestabilní derivát, např. přítomná v rozpouštěcím prostředí, ve kterém se tak vytvořila. Předcházející reakční kroky vedoucí k torbě roztoku paroxetinu nebo jeho nestabilního derivátu jsou obecně reakce odstraňování chránících skupin, část sekvence, kde dochází k odstraňování chránících skupin, nebo kondenzační e ······· ·····
- u ’ · ········ ····· · 0 ·· ·· ··· reakce za nepřítomnosti chránící skupiny. Příklady vhodných chránících skupin budou odborníkovi v oboru zřejmé a zahrnuj í:
alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a alkaryl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, allyl, fenacyl, kvarterní amonium, karbamaty, jako jsou methylkarbamat, diisopropylmethylkarbamat, 2,2,2-trichlorethylkarbamat, benzylkarbamat (případně substituovaný například alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou), vinylkarbamat a allylkarbamat, N-benzylové deriváty (případně substituované například alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou), amidy, jako je formyl, acetyl, acetoacetyl, benzoyl (případně susbstituované například alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou), acetalové deriváty, jako je methoxymethyl a pivaloyloxymethyl, nitrosoderiváty, silyl, jako je trimethylsilyl, terč.-butyldimethylsilyl a dimethylhexylsilyl, a skupiny odvozené od kyseliny sírové, jako je benzen-sulfenyl, benzensulfonyl (případně substituované například alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo kyanoskupinou), výčet tím však není omezen.
Příklad takového předchozího kroku zahrnuje hydrolýzu karbamatového prekurzoru (například N-fenoxykarbonylového derivátu paroxetinu) ve vhodném rozpouštědle (jako je toluen) za použití báze, jako je hydroxid alkalického kovu, a poskytuje bázi paroxetinu v roztoku, například v toluenu. Alternativně mohou být kroky
-6• · »» ···· ·· • · · · ·
odstranění chránící skupiny a konverze soli spojeny do způsobu s jedním krokem, například tím, že se nechá reagovat přímo prekurzor paroxetinu nestabilní v kyselině (např. karbamat nestabilní v kyselině, jako je N-terc.-butoxykabonylový derivát paroxetinu) s methansulfonovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle (jako je 2-propanol, dichlormethan, dioxan nebo jejich směsi). Dalším příkladem je způsob popsaný ve WO 98/01424, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu, zvláště pokud jde o odstranění chránící skupiny, ve kterém se k odstranění benzylu nebo benzylové skupiny substituované například alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, použije hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium, například na uhlí. Tato reakce může probíhat například ve vodě, obzvláště za kyselých podmínek, nebo v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například alkanol s 1 až 5 atomy uhlíku, který může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, např. ethanol nebo 2-propanol, nebo v prostředí obsahujícím takový alkohol, a tak poskytuje paroxetin nebo jeho nestabilní derivát v roztoku.
Báze paroxetinu nebo její nestabilní derivát se může vytvořit odpařením rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, v němž (v nichž) je báze nebo nestabilní derivát solubilzován. Takovým rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel může například být prostředí rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, ve kterém se paroxetin vytvořil in šitu, např. v předchozím reakčním kroku v prostředí. Báze paroxetinu se může vytvořit v organickém rozpouštědle nebo směsi, jako jsou rozpouštědla nebo směsi zde diskutované, jako je toluen nebo prostředí obsahující toluen, které (která) se může poté odpařit k získání odparku, např. oleje, olejového nebo tuhého nebo polotuhého odparku.
Nečištěný paroxetinový odparek se může použít pro přípravu methansulfonatu paroxetinu. Alternativně se odparek může znovu rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako je prostředí obsahující alkohol, například jaký je diskutován výše, vhodně 2-propanol. Rozpouštědlo se může zahřívat a případně protřepávat k dosažení úplného rozpuštění odparku.
Vedle výše uvedených rozpouštědel jsou pro mobilizaci, např. pro rozpouštění nebo suspendování, báze paroxetinu vhodnější běžně používaná rozpouštědla, např. aromatická rozpouštědla uhlovodíkového typu, jako jsou alkylbenzeny, např. toluen a xylen, alkoholy, jako jsou alkanoly s 1 až 8 atomy uhlíku, které mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, např. methanol, ethanol a 2-propanol, estery, jako jsou estery - alkanoaty s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je ethylacetát, ketony, např. dialkylketony s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako jsou aceton a butanon, amidy, jako jsou acetamidy substituované alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, např. dimethylacetamid, heterocyklické aminy, např. pyridin, halogenované uhlovodíky, jako jsou fluor- a/nebo chloralkany s 1 až 10 atomy uhlíku, např. dichlormethan, nitrily, jako jsou alkylnitrily s 1 až 10 atomy uhlíku, např. acetonitril, a ethery, např. dialkylethery s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části a cyklické ethery, jako jsou tetrahydrofuran a diethylether.
Obzvláště jsou pro mobilizaci volné báze paroxetinu vhodná následující rozpouštědla; toluen, alkoholy, jako jsou methanol, ethanol a 2-propanol, estery, jako je ethylacetát, ketony, jako jsou aceton a butanon, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, nitrily, například acetonitril, a ethery, jako jsou tetrahydrofuran a diethylether.
Vhodně se mohou použít také směsi rozpouštědel, např. směsi výše uvedených rozpouštědel. Báze paroxetinu může být poskytnuta v roztoku v jednom rozpouštědle a poté může být roztok zředěn jiným rozpouštědlem, které je s prvním rozpouštědlem mísitelné. Druhé rozpouštědlo se může přidat k roztoku báze paroxetinu nebo alternativně se může roztok báze paroxetinu v prvním rozpouštědle přidat k druhému rozpouštědlu, v obou případech případně s mícháním v prvním rozpouštědle. Míšení roztoku paroxetinu a druhého rozpouštědla se může provádět při jakékoli vhodné pracovní teplotě v rozmezí od např. -20 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 15 do 80 °C pod inertní atmosférou, jako je atmosféra dusíku.
Kyselina methansulfonová je komerčně dostupná. Může se použít jako čistá kapalina nebo jako roztok, například ve vodě, etherech nebo nižších alkoholech, jako jsou methanol, ethanol a 2-propanol, nebo ve směsi rozpouštědel. Obecněji se může přidat jako čistá kapalina nebo výhodně v roztoku, například ve vodě nebo nižším alkoholu, jako je alkanol s 1 až 5 atomy uhlíku, např. methanol, ethanol nebo 2-propanol, esterech, jako jsou estery - alkanoaty s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je ethylacetát, aromatických uhlovodíkových rozpouštědlech, např. alkylbenzenech s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jako je toluen, dialkylketonech s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako jsou aceton, butanon a isomethylbutylketon, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Kyselina methansulfonová se také může přidat ve formě nestabilních derivátů, jak je diskutováno výše, jako je rozpustná sůl, například methansulfonat amonný, nebo jako
-9·· ·· ···· · · · • · ·· · ···· ····· · · · · · · • · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ··· methansulfonatová sůl aminu, například alkylaminu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je ethylamin nebo diethylamin.
Koncentrace báze paroxetinu nebo jejího nestabilního derivátu v zásobním roztoku paroxetinu je výhodně v rozmezí od 5 do 80 % hmotnost/objem, např. od 5 do 50 % hmotnost/objem, výhodněji v rozmezí od 10 do 50 % hmotnost/objem, obzvláště od 10 do 30 % hmotnost/objem. Koncentrace kyseliny methansulfonové nebo jejího nestabilního derivátu v zásobním roztoku kyseliny, když se přidává v roztoku, je výhodně v rozmezí od 0,1 do 7 mol, např. od 0,1 do 3 mol nebo od 0,5 do 1,5 mol, ale výhodněji od 1 do 5 mol. K nízké nebo vysoké koncentraci báze se může přidat nízká nebo vysoká koncentrace kyseliny, výhodně se přidá koncentrovaný roztok kyseliny k zředěnému roztoku báze. Vhodně, v závislosti na použitém rozpouštědle (použitých rozpouštědlech), může být koncentrace vytvořeného methansulfonatu paroxetinu v rozmezí od 2 do 50 % hmotnost/objem, obvykle od 5 do 30 % hmotnost/objem. Bylo nalezeno, že koncentrační rozmezí reaktantů jak jsou zde definována, usnadňují tvorbu soli paroxetinu s kyselinou methansulfonovou v roztoku a její následné vysrážení v krystalické formě.
Reakce kyseliny methansulfonové s bází paroxetinu je exotermícká a vede ke zvýšení teploty, obvykle o 10 až 25 °C, v závislosti na koncentraci roztoku, pokud není teplota řízena chlazením. Vhodně se přidání, jakémkoli pořadí, provádí při teplotě vyšší, než je teplota místnosti, např. vyšší, než 25 °C, jako je mezi 30 a 80 °C, výhodně vyšší, než je 30 °C, jako je mezi 40 a 60 °C, a výhodně pod inertní atmosférou dusíku, výhodně za pohybování, např. míchání. Zatímco se vhodně použijí
- 10•Φ ·· ···· ·· · • φφ · φφφφ φ · φ φ · φ φ φφφφφ ♦ φφφ · · • φφφφ φφ · •Φ φφ φφ ·· φφφ teploty vyšší, než je teplota místnosti, k řízení následného způsobu krystalizace a k vytvoření krystalů, které mají reprodukovatelné vlastnosti, např. jednotné rozložení velikostí částic a tvar, výhodně se nepoužijí teploty vyšší než 90 °C, jelikož dochází k degradaci, která vede k zbarvení a tvorbě oleje. Případně se mohou k roztoku před přidáním kyselinové složky přidat očkovací krystaly.
Sůl se může isolovat v tuhé formě obvyklými prostředky ze svého roztoku získaného výše uvedeným způsobem. Například nekrystalická sůl se může připravit srážením z roztoku, sušením rozprašováním a lyofilizaci roztoku, odpařováním roztoku na sklo nebo sušením olejů ve vakuu nebo tuhnutím tavenin získaných reakcí volné báze a kyseliny.
Před isolací soli methansulfonatu paroxetinu se může azeotropní destilací odstranit voda k zabránění tvorby hydrátů nebo k získání produktu v bezvodé formě. V tomto případě jsou vhodnými rozpouštědly pro roztok soli ta rozpouštědla, která tvoří s vodou azeotropní směs, jako je toluen a 2-propanol. Je třeba také vzít na vědomí, že k usnadnění azeotropního odstranění vody mohou být také být použity směsi rozpouštědel.
Krystalická sůl se může připravit různými způsoby, jako je přímá krystalizace materiálu z rozpouštědla, ve kterém má produkt omezenou rozpustnost nebo triturací, například s ethery, jako je diethylether, nebo jinou krystalizací nekrystalické soli.
Ke krystalizaci se mohou použít četná rozpouštědla včetně rozpouštědel, která jsou užitečná
v průmyslu, např. methansulfonat paroxetinu se může krystalovat z relativně surového výchozího roztoku, jaký se obvykle vytváří během konečného stupně chemické syntézy paroxetinu. K rekrystalizací (včetně krystalizace) se mohou použít obzvláště systémy rozpouštědel, které jsou vhodné pro přípravu methansulfonatu paroxetinu, například toluen nebo nižší alkoholy, následované srážením etherem nebo hexanem. Alternativně se může methansulfonat paroxetinu krystalovat nebo rekrystalovat chlazením a případně očkováním horkého roztoku ve vhodném rozpouštědle, jako je 2-propanol. Zlepšeného výtěžku soli se dosáhne odpařením části nebo veškerého rozpouštědla nebo krystalizaci za zvýšené teploty, následovanou řízeným chlazením, výhodně v krocích. Ke zlepšení reprodukovatelnosti produkčního způsobu a distribuce velikosti částic a formy produktu se může použít pečlivého řízení teploty srážení a očkování.
Jeden způsob pro přípravu krystalické soli methansulfonatu paroxetinu z roztoku zahrnuje tvorbu přesyceného roztoku soli v rozpouštědle a umožnění krystalické soli vysrážet se z roztoku, například tím, že se roztok udržuje v relativně klidných podmínkách, např. při mírném míchání nebo pokud se nechá stát. Případně se roztok očkuje. Volbou vhodného prostředí rozpouštědel a koncentrace poskytuje předložený vynález způsob, při kterém se sráží krystalický methansulfonat paroxetinu při teplotách vyšších než -20 °C, např. vyšších než 0 °C, např. při teplotách okolo teploty místnosti od 10 do 25 °C.
Vhodná prostředí rozpouštědel pro tento způsob zahrnují alkylbenzeny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jako je toluen, alkoholy, např. alkanoly s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je 2-propanol, dialkylketony s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je aceton, ethery, jako jsou • · · · · ·
• · · • · · • · · • « · · · cyklické ethery se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je tetrahydrofuran, nebo jejich směsi, obzvláště směsi takových alkylbenzenů s takovými alkanoly nebo ketony, např. směsi toluenu a 2-propanolu nebo toluen-aceton.
Další způsob přípravy krystalické methansulfonatové soli paroxetinu zahrnuje tvorbu roztoku soli, například jak je zde definován, a následné přesycení roztoku, například odpařením rozpouštědla a/nebo přidáním anti-rozpouštědla k vysrážení krystalické soli z roztoku. „Anti-rozpouštědlo, jak je označováno, je prostředí, jako je organická kapalina, které je mísitelné s rozpouštědlem methansulfonatové soli paroxetinu, ale v němž je methansulfonatová sůl paroxetinu méně rozpustná než v rozpouštědle. Výhodně je rozpustnost methansulfonatové soli paroxetinu v anti-rozpouštědle nižší než 1 mg/ml, výhodně nižší než 0,2 mg/ml, zvláště nižší než 0,1 mg/ml. Příklady anti-rozpouštědel zahrnují ethery, např. dialkylethery s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkany, jako jsou alkany s 1 až 10 atomy uhlíku, které mohou mít přímý řetezec, rozvětvený řetězec nebo mohou být cyklické, jako je hexan. Systémy rozpouštědel, které jsou vhodné pro přípravu methansulfonatu paroxetinu, např. diskutované výše, např. s odkazem na systémy rozpouštědel použité pro reakce k odstranění chránicí skupiny diskutované výše, mohou rovněž být použity pro rekrystalizaci srážením s anti-rozpouštědlem.
Výhodný způsob přípravy krystalické methansulfonatové soli paroxetinu zahrnuje chlazení a případně očkování roztoku ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je methansulfonatové sůl paroxetinu více rozpustná při vyšších teplotách než při nižších teplotách, k překročení «9 »·t ·
- 13rozpustnosti při nižší teplotě při chlazení roztoku a k vykrystalizování methansulfonatové soli paroxetinu.
Vhodně je rozpustnost methansulfonatové soli paroxetinu při nebo těsně pod teplotou varu rozpouštědla 5krát nebo vícekrát, výhodně 10-krát nebo vícekrát vyšší, než při teplotách místnosti (např. okolo 20 °C) nebo nižších. Vhodné systémy rozpouštědel zahrnují alkylbenzeny, např. alkylbenzeny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, jako je toluen, alkoholy, jako jsou alkanoly s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, 2-propanol a 1-butanol, ketony, jako jsou dialkylketony s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je aceton, methylethylketon, a methylisobutylketon, estery, jako jsou alkylalkanoaty s 1 až 5 atomy uhlíku jak v alkylové, tak v alkanoatové části, jako je methylacetat, ethylacetát, propylacetat, isopropylacetat a butylacetat, a ethery, jako jsou methyl-terc.-butylether a cyklické ethery se 4 až 6 atomy uhlíku, jako je tetrahydrofuran. Mohou se použít systémy rozpouštědel s jedním rozpouštědlem a systémy rozpouštědel se smíšenými rozpouštědly jako zvoleným rozpouštědlem nebo spolurozpouštědlem.
Výchozí teplota roztoku obsahujícího methansulfonatovou sůl paroxetinu ke krystalizací se může lišit v závislosti na rozpustnosti reaktantů v systému rozpouštědel. Vhodné teploty jsou v rozmezí od -20 do +80 °C, ačkoliv teploty od +10 do +70 °C jsou výhodné a teploty nad +30 °C, např. od +40 do +60 °C jsou nejvýhodnější. Roztok se chladí na teplotu spadající do metastabilní zóny v počáteční krystalizací. Jakmile krystalizace probíhá, může se teplota směsi snižovat trvale nebo stupňovitě k udržení mírného stupně přesycení a řízené krystalizace
s vysokým výtěžkem. Rychlost chlazení je výhodně v rozmezí od 0,1 do 5 °C/min a výhodněji od 0,1 do 2 °C/min. Konečná teplota na konci krystalizace je výhodně okolo teploty místnosti nebo nižší, např. od 5 do 25 °C, ještě výhodněji od 10 do 20 °C. Výhodně zde poskytnuté způsoby nevyžadují nízké teploty, např. nižší než 0 °C, k umožnění krystalizace. Zvýšeného výtěžku nebo kvality methansulfonatové soli paroxetinu se dá dosáhnout kombinací dvou nebo více výše uvedených způsobů krystalizace. Například odpařením části nebo veškerého rozpouštědla a/nebo krystalizací při zvýšené teplotě následovanou řízeným ochlazováním, výhodně ve stupních.
Očkovací krystaly se mohou použít k iniciaci, posílení nebo usnadnění krystalizace. Očkovací krystaly mohou obsahovat methansulfonatovou sůl, např. v surové formě, jako je forma získaná odpařením roztoku, nebo jinou sůl, které je v podstatě isomorfní s vytvářenými krystaly methansulfonatu paroxetinu. Výhodně se očkovací krystaly vytvoří při standardním výrobním postupu a obvykle mají čistotu od 96 do 99 % nebo vyšší.
V okolním prostředí se může objevit samovolné očkování vedoucí k slabě řízené krystalizací. Výhodně se krystalizace řídí úmyslným očkováním při teplotě vyšší, než je teplota místnosti a výhodně z roztoku, který není nadměrně přesycen. Očkovací krystaly se mohou přidat v jakýkoli čas před krystalizací, ale výhodně bezprostředně před přesycením methansulfonatovou solí paroxetinu. Ke zlepšení reprodukovatelnosti výrobního postupu a distribuce velikosti částic a formy produktu se může použít pečlivé řízení srážení, teploty a očkování.
- 15 ····· · · e · · ·
4444 4 4 4 • 4 «4 44 · · 444
V dalších aspektech poskytuje předložený vynález použití postupů, jako je sonikace za přítomnosti krystalické methansulfonatové soli paroxetinu. Sonikace a/nebo silné míchání se mohou použít k iniciaci tvoření krystalizačních jader, například vedle použití antirozpouštědla (anti-rozpouštědel), chlazení, odpaření a/nebo očkování. Silné míchání je obzvláště užitečné, pokud byla krystalizační nádoba předtím použita při výrobě methansulf onatové soli.
Způsoby zde poskytnuté poskytují krystalický methansulfonat paroxetinu v dostatečně čistém stavu pro použití jako léčivo jako takové nebo jako chemický meziprodukt při přípravě jiných forem paroxetinu.
Předložený vynález však také poskytuje způsob pro případné čištění methansulfonatu paroxetinu rekrystalizací. Takový způsob se také může použít pro poskytnutí formy v tuhém stavu, která má určitý požadovaný tvar a distribuci velikosti částic.
Shodná rozpouštědla a způsoby krystalizace, jak jsou zde popsány, mohou být použity pro rekrystalizací. Rozpouštědly nejběžněji používanými pro rekrystalizací jsou aromatické uhlovodíky, např. toluen, alkoholy, jako jsou alkanoly s 1 až 8 atomy uhlíku, které mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, např. methanol, ethanol a 2-propanolr estery, jako jsou estery - alkanoaty s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je ethylacetat, halogenované uhlovodíky, jako jsou fluor- a/nebo chloralkany s 1 až 10 atomy uhlíku, např. dichlormethan, a ketony, např. aceton a butanon. Také se mohou použít směsi rozpouštědel, např. směsi obsahující vodu. Obzvláště užitečným rozpouštědlem, jak s ohledem na jeho farmaceutickou přijatelnost, tak kvalitu výsledného
methansulfonatu paroxetinu, je 2-propanol. Použití jistých rozpouštědel a/nebo směsí rozpouštědel, např. směsí obsahujících 2-propanol, odstraňuje problémy s tvorbou olejů, tj. tvorbou měkkého, lepivého produktu. Navíc se vyhne potížím s mícháním a adhezí produktu na stěny nádoby, stejně jako problémy spjaté se sušením produktu. Obvykle se může pro rekrystalizaci v průmyslovém měřítku použít od 2 do 20 litrů na kg rozpouštědla, výhodně od 3 do 10 litrů na kg.
Výše uvedené způsoby přípravy methansulfonatové soli paroxetinu se mohou provádět v různých typech reakčních nádob. Krystalizace methansulfonatové soli paroxetinu vhodné pro použití jako léčiva se může provádět v nádobě, jako je tankový reaktor s mícháním, který může být zkonstruován ze sklem vyložené nebo nerez oceli, vybavený příčkami a jedním nebo více plášti pro řízení teplotního profilu během krystalizace. Alternativně se krystalizace může provádět ve speciálně navrženém šaržovém krystalizátoru, ve kterém se dá dosáhnout jemného řízení podmínek krystalizace. Vhodné šaržové krystalizátory zahrnují příčkové krystalizátory se sací trubkou (DTB), krystalizátory s dvojitým hnacím zařízením (DP) a krystalizátory s ložem ve vznosu (chladicí krystalizátory Oslo). Mohou být také použity různé kontinuální krystalizátory, jako jsou krystalizátory s chlazením sací trubkou, krystalizátory s chlazením přímým kontaktem, krystalizátory se škrábaným povrchem a turbulenční krystalizátory.
Vhodně se krystalizace provádí v nádobě vybavené jedním nebo více ultrazvukovými rohy, například resonančními rohy ze slitiny titanu, které umožňují, aby se ·» ·· ···· φ· • · # · * *
- 17• ····· · ··· * · • · 9 · · · ··· ··« · · ·· ·· ·· ··* akustická energie v krystalizačním prostředí spřáhla při frekvenci 20 kHz a amplitudě 12 μιη nebo více, a zařízením, které modifikuje výkon podle akustických parametrů náplně.
Sonikace může být přerušovaná, omezená na část přístroje nebo přerušená, jakmile se vytvoří dostatek krystalizačních jader.
Vlhký koláč rozpouštědla, obsahující methansulfonat paroxetinu, získaný krystalizací a rekrystalizací zde popsanou, se může sušit, k získání pro formu soli požadovaného obsahu vlhkosti. Sušení se může provádět za použití jedné nebo více sušáren, např. obvyklé sušárny, sušárny s filtrem nebo sušárny s míchanou pánví. Vhodně se teplota sušení může pohybovat od teplot nižších, než je teplota místnosti do 80 °C, přičemž typický cyklus sušení může trvat 12 až 24 hodin. Alternativní způsoby sušení, např. za použití mikrovlně sušárny, se mohou také použít. Výhodně takový způsob umožňuje přesnější řízení teploty, přičemž časy sušení mohou být výrazně zkráceny, např. obvyklý cyklus sušení může trvat 2 až 6 hodin v závislosti na množství sušeného materiálu a použité mikrovlnné energii.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález methansulfonatovou sůl paroxetinu v krystalické formě, která má vzor rentgenové difrakce v prášku identický nebo v podstatě identický vzoru uvedenému v příkladu 2 nebo v příkladu 3 dále. Vhodně má mezi jinými krystalický methansulfonat paroxetinu jednu nebo více z následujících charakteristik píků rentgenové difrakce v prášku: 8,3, 10,5, 15, 6, 16, 3, 17,7, 18,2, 19, 8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26, 6, 30,0, 30,2 a 31,6 + 0,2 stupňů 2 theta.
• · ···· ·· • · · · · ·
- 18V dalším aspektu poskytuje předložený vynález methansulfonatovou sůl paroxetinu v krystalické formě, která má infračervené spektrum identické nebo v podstatě identické spektru uvedenému v příkladu 2 nebo v příkladu 3 dále. Vhodně má mezi jinými krystalický methansulfonat paroxetinu jednu nebo více z následujících charakteristik píků infračerveného spektra: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 + 4 cm'1.
Krystaly podle předloženého vynálezu mohou mít velikosti částic v určitém rozpětí. Obvykle je velikost částic rozložena v rozmezí. Vhodně více než 90 % částic má velikost od 1 do 1000 μιη a výhodně jsou v rozmezí od 50 do 300 μπι, měřeno rozptylem laserového světla pod nízkým úhlem (LALLS) za použití přístroje Sympatec Helos/Rodos.
Obvykle mají soli methansulfonatu paroxetinu vytvořené podle tohoto vynálezu teplotu tání vyšší než 143 °C, např. mají teplotu tání od 143 do 146 °C, výhodně v rozmezí od 144 do 148 °C, výhodněji vyšší než 144 °C, např. 145 až 146 °C, 147 až 148 °C nebo 146 až 148 °C.
Methansulfonatová sůl paroxetinu se může získat jako solvát, pokud se během isolace z roztoku spojí s rozpouštědlem, ve kterém je rozpuštěna. Jakýkoli takový solvát tvoří další aspekt tohoto vynálezu, např. krystalizace methansulfonatu paroxetinu z acetonitrilu vede k tvorbě solvátu s poměrem 1:1.
Solváty se mohou vrátit na nesolvátovonou methansulfonatovou sůl paroxetinu zahříváním, například
- 19• · ·«···· · · · • ·· · ···· • · · · · · · ····· · ··· · · • · · · · · · · f ·· * · ·· *·· sušením v sušárně, nebo působením vytěsňovacího rozpouštědla, které netvoří solvát.
Jednotlivé polymorfy se výhodně krystalují přímo z roztoku methansulfonatové soli paroxetinu, ačkoliv rekrystalizace roztoku jednoho polymorfu za použití očkovacích krystalů jiného polymorfu se také může provádět.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou použít pro léčbu a prevenci následujících poruch: alkoholismu, úzkosti, deprese, obsedantní kompulsivní poruchy, panické poruchy, chronické bolesti, obesity, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, premenstruálního syndromu (PMS), deprese dospívajících, trichotillomanie, dysthymie a zneužívání látek.
Tyto poruchy jsou zde dále označovány jako „poruchy.
Předložený vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo prevence kterékoli nebo více poruch podáváním účinného a/nebo profylaktického množství soli podle tohoto vynálezu postiženému, který to potřebuje.
Předložený vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek pro použití při léčbě a/nebo prevenci poruch, který obsahuje směs soli podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu pro léčbu a/nebo prevenci poruch.
-20• · · · · · · · · ·· ···· · · · · · · ··· ··· * · • · · · · · · ··« · • · · · · · ·· ···♦· ·· ·· ·· · Předložený vynález také poskytuje použití soli podle tohoto vynálezu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci poruch.
Nejvhodněji se předložený vynález použije pro léčbu deprese, obsedantní kompulsivní poruchy a panické poruchy.
Prostředky podle tohoto vynálezu jsou obvykle upraveny pro orální podání, ale formulace pro rozpouštění k parenterálnímu podávání také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Prostředky jsou obvykle předkládány jako prostředky dávkové jednotky obsahující od 1 do 200 mg účinné látky, vztaženo na obsah volné báze, obvykleji od 5 do 100 mg, například 10 až 50 mg, jako je 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 nebo 40 mg u lidského pacienta. Nejvýhodněji dávková jednotka obsahuje 20 mg účinné látky, vztaženo na obsah volné báze. Takový prostředek se obvykle užívá 1- až 6-krát denně, například 2-, 3- nebo 4-krát denně tak, aby celkové podané množství bylo v rozmezí od 5 do 400 mg účinné látky, vztaženo na obsah volné báze. Vhodné denní dávka je tedy od 0,05 do 6'mg/kg, výhodněji od 0,14 do 0,86 mg/kg. Nejvýhodněji se dávková jednotka užívá jedenkrát denně.
Výhodné dávkové formy zahrnují tablety nebo kapsle, zvláště modifikovaná oválná nebo pětiúhelníková tableta.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány obvyklými postupy směšování, jako je míšení, plnění a lisování.
• · · ·· ···· ·· ···· » · · ···
-21 ····· · · · · · •·· ·· ·· ·· · · ···
Vhodné nosiče pro použití v tomto vynálezu zahrnují ředidlo, pojivo, rozvolňovadlo, barvivo, příchuť a/nebo konzervans. Tyto činidla se mohou použít obvyklým způsobem, například způsobem podobným způsobu již použitému pro obchodované antidepresivní látky.
Vhodně nosič pro použití v tomto vynálezu zahrnuje rozvolňovadlo.
Takové rozvolňovadlo bude přítomno v účinném množství, např. až do 30 % hmotnostních prostředku, k zajištění desintegrace prostředku in vivo.
Vhodně nosič pro použití v tomto vynálezu zahrnuje pojivo.
Vhodně nosič pro použití v tomto vynálezu zahrnuje barvivo.
Takové barvivo se může použít k obarvení potahu tablety. Obvykle používanými barvivý jsou „laky, které jsou převážně ve vodě nerozpustnými formami syntetických ve vodě rozpustných barviv. Ty jsou připraveny adsorbcí sodné nebo draselné soli barviva na velmi jemný substrát hydroxidu hlinitého, následuje ošetření další rozpustnou hlinitou solí. Lak se potom suší a čistí. Příklady vhodných laků zahrnují žlutě zbarvené laky, jako je žluť západu slunce a chinolinová žluť, červeně zbarvené laky, např. helindonovou růž, modře zbarvené laky, např. indigotin, nebo jejich směsi. Vhodně prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují množství barviv dostatečné k obarvení dávkové formy, např. 0,001 až 1,0 % hmotnostní.
Vhodně nosič pro použití v tomto vynálezu zahrnuje příchuť.
Vhodně nosič pro použití v tomto vynálezu zahrnuje konzervans.
Specifické příklady farmaceutických prostředků zahrnují příklady popsané v EP-B-0 223 403 a US patentu č.
007 196, ve kterých mohou být použity produkty podle předloženého vynálezu jako účinné složky.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález balení obsahující farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu.
Tento vynález poskytuje použití methansulfonatu paroxetinu jako meziproduktu při přípravě hydrochloridu a také poskytuje způsob, který zahrnuje převedení methansulfonatu paroxetinu na hydrochlorid paroxetinu.
Následující příklady ilustrují předložený vynález. Veškeré teploty tání zde citované jsou stanoveny pomocí obvyklých přístrojů pro určení teploty tání, jako je přístroj Bushi, a jsou vypočítány na kalibrovaném přístroj i.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok báze paroxetinu v toluenu (2,1 g v 5 ml) se smísí s roztok kyseliny methansulfonové (0,61 g) v • 4 · · · · · · · ·· • · · · ·· · ···
-23 toluenu (15 ml) a 20 minut se míchá při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, a odparek se trituruje diethyletherem (50 ml) k vytvoření krystalické tuhé látky, která se zfiltruje, promyje diethyletherem (15 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru.
Výtěžek 2,62 g.
Příklad 2
Roztok báze paroxetinu v toluenu (42 g ve 100 ml) se přidá k roztoku kyseliny methansulfonové (12,2 g) v toluenu {300 ml). Roztok se míchá 30 minut při teplotě 50 °C, poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se trituruje diethyletherem (300 ml) a míchá při teplotě přibližně 20 °C k vytvoření bílé krystalické tuhé látky která se zfiltruje, promyje diethyletherem (2 x 100 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru.
Výtěžek 54,55 g, t.t. 143 až 146 °C.
IČ nujolová gáza:
Pásma při mezi jinými 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm-1.
Stejná charakterizující IČ pásma se naleznou při použití disků KBr, kromě pásem 1462 a 1377, která jsou charakteristická pro nujol.
• ·· · · · · · · ·« • · · · ·· · ···
-24····· · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (CuK2a) :
Úhel [°20] Relativní intenzita [%]
| 8,3 | 38,5 |
| 10,5 | 11,3 |
| 15, 6 | 10,9 |
| 16,3 | 13,8 |
| 17,7 | 43, 6 |
| 18,2 | 92,8 |
| 19, 8 | 11,4 |
| 20, 4 | 23,4 |
| 21,5 | 50,2 |
| 22,0 | 70,4 |
| 22, 4 | 10,7 |
| 23, 8 | 22,4 |
| 24,4 | 100, 0 |
| 25,0 | 27,8 |
| 25,3 | 17,1 |
| 25, 8 | 25,2 |
| 26, 6 | 22,5 |
| 30,0 | 11,1 |
| 30,2 | 13, 6 |
| 31,6 | 10,7 |
Příklad 3
Směs kyseliny methansulfonové (13,7 g) rozpuštěné v toluenu (400 ml) a roztok báze paroxetinu (47,0 g) v toluenu (100 ml), získané přímo z bázické hydrolýzy N-fenoxykarbonylového meziproduktu, se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 18 °C. Výsledná bílá, nekrystalická tahá látka se trituruje diethyletherem k k získání methansulfonatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky.
-25····· · · · · ·
Produkt se shromáždí filtrací a suší přes noc ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Výtěžek = 56,8 g.
Protonová nukleární magnetická resonanční spektroskopie ukáže, že molární poměr paroxetinu a kyseliny methansulfonové je 1:1.
| IČ (nujolová gáza) | : Pásma při, | mezi | jinými, 1638, | 1614, | |
| 1603, 1513, 1499, | 1399, | 1377, | 1278, | 1254, 1194, 1163, 1145, | |
| 1132, 1103, 1095, | 1046, | 1034, | 1010, | 946, 927, 916, | 870, |
| 845, 830, 822, 787 | , 776, | 766, | 721, | 641, 572, 554, | 539, 529, |
514 cm1.
IČ (oslabený celkový odraz): pásma při, mezi jinými, 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870,
845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721, 600, 572, 554 cm-1.
Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (CuK2a) ·'
Úhel [°2Θ] Relativní intenzita [%]
| 6,7 | 8,5 |
| 8,2 | 46, 5 |
| 10,4 | 9,9 |
| 10,9 | 5, 5 |
| 13, 9 | 8,6 |
| 14,7 | 7,1 |
| 15, 6 | 8,2 |
| 16, 3 | 15, 8 |
| 17,7 | 39, 6 |
| 18,2 | 93, 9 |
• · ·
-26»··· · ··· I • · · · · · 1 » · · · · · ·
Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (CuK2a) pokračování:
Úhel [°2Θ]
19.8
20.5
21.5
21.9
22.4
23.8
24.3
24.9
25.3
25.7
26.5
27.3
27.8
28.3
28.6 29,0
29.6 30,0 30,2
30.6
31.5 32, 4
33,1
34.5
34.4
Relativní
9,0
23,0
50.2
83.7
11.8 23,0
100,0 29, 4
17.5 26, 0 21, 9
5, 3
11,1
5,9
7.6 8,0
8.6
12.5 14,4
10.2
13.7
7,5
10.8
7,1
6, 5 intenzita [%]
Příklad 4
Baňka s kulatým dnem se naplní roztokem báze
-27> 99 99 *··· • · 9 · · fc · ·
9 9 »99 * • ····« · ··· • · · · » · · • 99 99 99 99
paroxetinu (23,5 g) v toluenu (50 ml), získané přímo bázickou hydrolýzou N-fenoxykarbonylového meziproduktu, přičemž toluen se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 2-propanolu (150 ml) za mírného zahřívání, a roztok se ochladí na teplotu 18 °C. Přidá se kyselina methansulfonová (6,86 g) a roztok se míchá při teplotě 18 °C. Přidají se očkovací krystaly krystalického methansulfonatu paroxetinu a směs se vystaví působení ultrazvuku. Asi po 1 minutě se vytvoří hustá krystalická sraženina, která se nechá stát 20 minut. Produkt, methansulfonat paroxetinu, se shromáždí filtrací a vysuší oxidem fosforečným ve vakuovém exsikátoru.
Výtěžek 29,8 g, t.t. = 145 až 146 °C.
Infračervené spektrum a rentgenový dífraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
IČ (disk KBr): Pásma při, mezi jinými, 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916,
870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm-1.
Příklad 5
Roztok báze paroxetinu (4,7 g) v toluenu (40 ml), získané přímo z bázické hydrolýzy N-fenoxykarbónylového meziproduktu, se míchá při teplotě 18 °C a po kapkách se přidá kyselina methansulfonová (0,93 ml). Přidají se očkovací krystaly krystalického methansulfonatu paroxetinu a směs se vystaví působení ultrazvuku. Po krátkém čase se z roztoku vysráží krystalický methansulfonat paroxetinu a
-28«· ······ ·· · ·· · » · · · · s * · ··· · ♦ · ····· · ··» « * * 3 · · · · · · • · · · » · » «· « · ··* směs se nechá stát přes noc. Produkt se shromáždí filtrací a vysuší ve vakuu.
Příklad 6
Nečištěná báze paroxetinu (4,7 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) za mírného zahřívání. Po kapkách se do míchaného roztoku přidá kyselina methansulfonová (1,37 g) a čirá směs se ochladí na teplotu 18 °C. Po 5 minutách se přidají očkovací krystaly krystalického methansulfonatu paroxetinu a směs se vystaví působení ultrazvuku. Z roztoku se vysráží krystalický methansulfonat paroxetinu a směs se nechá stát přes noc. Produkt se shromáždí filtrací a vysuší ve vakuu.
Příklad 7
Nečištěná báze paroxetinu (4,7 g) se rozpustí v butanonu (50 ml) a po kapkách se přidá kyselina methansulfonová (1,37 g). K míchanému roztoku se přidají očkovací krystaly krystalického methansulfonatu paro-xetinu a čirá směs se vystaví působení ultrazvuku. Po krátké chvíli se z roztoku vysráží krystalický methan-sulfonat paroxetinu a směs se nechá stát přes noc. Produkt se shromáždí filtrací a vysuší ve vakuu.
Příklad 8
2-Propanol (40 ml) se při teplotě 19 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku báze paroxet inu (8,0 g) v toluenu (20 mu), získané přímo z bazické hydrolýzy N-fenoxykarbonylového meziproduktu. Kyselina methansulfonová (2,45 g) se přidá k roztoku a v míchání se
-29• · · » pokračuje 1 hodinu: vytvoří se bílá krystalická tuhá látka, shromáždí se filtrací, promyje 2-propanolem (15 ml) a suší se při teplotě 40 °C ve vakuu 1 hodinu k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu, 8,8 g (85 %).
IČ (nujolová gáza): Pásma při, mezi jinými, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm-1.
Příklad 9
Aceton (40 ml) se přidá při teplotě 19 °C pod atmosférou dusíku k míchanému roztoku báze paroxetinu (8,0 g) v toluenu (20 ml) získané přímo z bázické hydrolýzy Nfenoxykarbonylového meziproduktu. K roztoku se přidá kyselina methansulfonová (2,45 g) a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Bílá krystalická tuhá látka, která se oddělí z roztoku se shromáždí filtrací, promyje acetonem (15 ml) a a suší ve vakuu při teplotě 40 °C 1 hodinu k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu, 9,7 g (94 %).
IČ (nujolová gáza): Pásma při, mezi jinými, 1638, 1603,
1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm-1.
Příklad 10
Kyselina methansulfonová (2,45 g) se přidá při teplotě 19 °C pod atmosférou dusíku k roztoku báze paroxetinu (8,0 g) v toluenu (50 ml), získané přímo z bázické hydrolýzy N-fenoxykarbonylového meziproduktu, a směs se 1 hodinu míchá. Bílá krystalická tuhá látka se vydělí z roztoku a shromáždí se filtrací, promyje toluenem
-30»4 * * · 4 · · · · • * 4 » · 4 4 • · · * · · · 4 4 4 ·· ·· · · · · 4 (10 ml) a suší ve vakuu při teplotě 40 °C 1 hodinu k vytvoření methansulfonatu paroxetinu, 9,6 g (93 %).
IČ (nujolová gáza): pásma při, mezi jinými, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm-1.
Příklad 11
Míchaná směs N-fenoxykarbonylparoxetinu (19,4 g) , hydroxidu draselného (17,5 g) a toluenu (300 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku 3 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje vodou (200 ml) a organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na celkový objem přibližně 80 ml. K roztoku se přidá kyselina methansulfonová (4,35 g) a směs se míchá 1 hodinu. Bílá krystalická tuhá látka, která během této doby krystaluje, se shromáždí filtrací, promyje toluenem (20 ml) a suší ve vakuu při teplotě 40 °C 1 hodinu k vytvoření methansulfonatu paroxetinu, 16,7 g (91 %).
IČ (nujolová gáza): pásma při, mezi jinými, 1638, 1603,
1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033; 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm-1.
Příklad 12
Baňka s kulatým dnem se naplní roztokem báze paroxetinu (23,5 15 g) v toluenu (50 ml), získané přímo bázickou hydrolýzou N-fenoxykarbonylového meziproduktu. Toluen se odpaří ve vakuu k vytvoření olejového odparku.
K tomuto odparku se přidá 2-propanol (50 ml) a směs se zahřeje k zajištění úplného rozpuštění paroxetinu. Teplota
-31 ···«* · · « « · · • · · · · t · · • *· · · ·· ·· «· «·· roztoku se sníží na 18 °C a přidá se kyselina methansulfonové (6,86 g), poté se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a nahradí čerstvým 2-propanolem (110 ml). Roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku, ochladí na teplotu 18 °C a očkuje se krystalickým methansulfonatem paroxetinu. Krystalizace se indukuje silným mícháním a působením ultrazvuku a produkt se shromáždí filtrací a vysuší se nad oxidem fosforečným ve vakuovém exsikátoru k vytvoření methansulfonatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky.
t.t. = 145 až 146 °C.
Infračervené spektrum a rentgenový difraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
Příklad 13
Methansulfonat paroxetinu (0,7 g) se přidá k ethanolu (2 ml), míchá a zahřeje na teplotu zpětného toku k rozpuštění. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 18 °C a očkuje se krystaly methansulfonatu paroxetinu. Vytvoří se bílá sraženina jehličkových krystalů, které se shromáždí filtrací, promyjí ethanolem a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 0,52 g, t.t.: 146 až 147 °C.
Příklad 14
Methansulfonat paroxetinu (0, 95 g) se přidá k
-32• ·· 444444 4 4 4 «··· *· · a · «· • · · 4 » 4 4··
44444 4 444 4 4 • · 4· 4 4 4 4 4 ••• 44 44 44 · 4 444 acetonu (10 ml) a roztok se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku. Roztok se ochladí na teplotu 18 °C a očkuje se krystaly methansulfonatu paroxetinu. Vytvoří se bílá sraženina jehličkových krystalů a shromáždí se filtrací, promyje acetonem a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 0,71 g, t.t.: 146 až 148 °C.
Infračervené spektrum a rentgenový difraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
Příklad 15
Methansulfonat paroxetinu (1,06 g) se přidá k ethylacetátu (70 ml) a roztok se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku. Roztok se ochladí na teplotu 18 °C a očkuje se krystaly methansulfonatu paroxetinu. Vytvoří se bílá sraženina velkých jehličkových krystalů (délka 0,4 až 1 mm) a shromáždí se filtrací, promyje ethylacetatem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 0,92 g, t.t.: 146 až 147 °C.
Infračervené spektrum a rentgenový difraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
Příklad 16
Methansulfonat paroxetinu (1,11 g) se přidá k toluenu (4 ml) a roztok se za míchání zahřeje na teplotu, zpětného toku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 18 °C
-33 • » · · ·«·· 4« · • · · · · 9 ♦ · · ·· ··· · 9 * • · · · · · ··· « « » · · · · 9 · ····· · · · · ·· a·· a očkuje se krystaly methansulfonatu paroxetinu. Vytvoří se bílá saženina jehličkových krystalů, která se shromáždí filtrací, promyje toluenem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Infračervené spektrum a rentgenový difraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
Příklad 17
Toluenový roztok (1,0 litr) obsahující nečištěnou bázi paroxetinu (přibližně 225 g) se vloží do reaktoru pročištěného dusíkem a míchá se při teplotě 20 °C. Obsah nádoby se očkuje methansulfonatem paroxetinu, poté se pomalu během 50 minut přidá roztok kyseliny methansulfonové (70 g) v 2-propanolu (0,4 litr). Během přidávání se sráží methansulfonat paroxetinu jako bílá krystalická tuhá látka a teplota na konci přidávání je 29,6 °C. Suspenze se míchá další 1 hodinu, během které se teplota sníží na 22 °C. Produkt se shromáždí filtrací, promyje se na filtru 2-propanolem (2 x 0,4 litr) a 24 hodin se suší ve vakuu při teplotě 40 °C.
Výtěžek 230 g.
Příklad 18
Methansulfonat paroxetinu (0,81 g) se přidá k methylethylketonu (10 ml) a směs se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku k rozpuštění, poté se ochladí na teplotu 18 °C. Vytvoří se bílá sraženina jehličkových krystalů krystalů, která se shromáždí filtrací, promyje
-34• · ·« · · · · ·« * • 9 9 « · · Ι · • · t ♦ » » · ···»· i ··» 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 « * ♦ · » 9 9 · · · · ··· methylethylketonem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Infračervené spektrum a rentgenový difraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
Příklad 19
Methansulfonat paroxetinu (1,06 g) se přidá k 1-butanolu (2 ml) a směs se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku k rozpuštění, poté se ochladí na teplotu 18 °C. Vytvoří se bílá sraženina jehličkových krystalů, která se shromáždí filtrací, promyje acetonem a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Infračervené spektrum a rentgenový difraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
Příklad 20
Methansulfonat paroxetinu (1,05 g) se přidá k tetrahydrofuranu (9 ml) a směs se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku, poté se ochladí na teplotu 18 °C. Vytvoří se bílá sraženina jehličkových krystalů, která se shromáždí filtrací, promyje tetrahydrofuranem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Infračervené spektrum a rentgenový difraktogram v prášku jsou stejné jako v příkladu 3.
• ·· v « *··· ·« * * * · · · · «··
-35» ···«· · ·»» · « • * · · · · » · · ·«··· *· ·· ·· ···
Příklad 21
Směs methansulfonatu paroxetinu (5,0 g) a 2-propanolu (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C k vytvoření čirého roztoku. Roztok se poté chladí rychlostí 2 °C za minutu na teplotu 55 °C a poté se očkuje krystaly methansulfonatu paroxetinu. Směs se udržuje při této teplotě 10 minut a poté se ochladí během 35 minut na teplotu 20 °C. Krystalická tuhá látka se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (10 ml) a 2 hodiny suší ve vakuu při teplotě 40 °C k vytvoření methansulfonatu paroxetinu, 4,5 g.
Příklad 22
Směs methansulfonatu paroxetinu (5,0 g), toluenu (55 ml) a acetonu (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 75 °C k vytvořeni čirého roztoku. Roztok se poté během 15 minut ochladí na teplotu 45 °C, v kterémžto bodě se přidají očkovací krystaly methansulfonatu paroxetinu. Míchaná směs se udržuje při teplotě 45 °C 10 minut a poté se během 25 minut ochladí na teplotu 20 °C. Krystalická tuhá látka se shromáždí filtrací, promyje acetonem (20 ml) a 2 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 40 °C k vytvoření methansulfonatu paroxetinu, 4,2 g.
Příklad 23
Směs methansulfonatu paroxetinu (5,0 g) a toluenu (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C k vytvoření čirého roztoku. Roztok se poté během 25 minut ochladí na teplotu 45 °C. V tomot bodě se rozok zakalí a krystalizace rychle postupuje k vytvoření husté suspenze. Krémově
-36» · · · · · · · · ·· ··· zbarvená krystalická tuhá látka se shromáždí filtrací, promyje toluenem (10 ml) a suší ve vakuu 2 hodiny při teplotě 40 °C k vytvoření methansulfonatu paroxetinu, 4,7 g·
Příklad 24
Směs methansulfonatu paroxetinu (5,0 g), 2-propanolu (30 ml) a vody (15 ml) se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku k vytvoření čirého roztoku. Směs se ochladí na teplotu 40 °C a očkuje se krystaly methansulfonatu paroxetinu. Míchaná směs se poté během 40 minut ochladí na teplotu 21 °C k vytvoření husté suspenze. Produkt se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (10 ml) a 2 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 40 °C k vytvoření methansulfonatu paroxetinu (3,8 g) jako bílé krystalické tuhé látky.
Příklad 25
Roztok volné báze paroxetinu (81,0 g) v toluenu (500 ml) se připraví tím, že se na N-fenoxykarbonylparoxetin v toluenu působí hydroxidem draselným, následuje promytí vodou, oddělení, vysušení síranem hořečnatým a odpaření organické vrstvy. K míchanému roztoku se přidá kyselina methansulfonová (25,0 g), pod atmosférou dusíku, při počáteční teplotě 21 °C a směs se nechá ohřát na teplotu 45 °C. Směs se během 30 minut nechá ochladit na teplotu 21 °C a míchání pokračuje 30 minut. Krémově zbarvená krystalická tuhá látka se shromáždí filtrací, promyje toluenem a 1 hodinu se suší při teplotě 40 °C ve vakuu k vytvoření methansulfonatu paroxetinu, 104,5 g.
-37 • ·· ······ ·· >
···· ·· · * · 9 9 • · · ··· 9 . , • 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · 9 * ··· ·· ·· · · «< ·»·
90g část tohoto materiálu se rekrystaluje z 2-propanolu za použití počítačem řízeného reaktorového systému podle následujícího postupu:
Methansulfonat paroxetinu (90 g) a 2-propanol (500 ml) se vloží do počítačem řízeného 1-litrového reaktoru vybaveného termostatickým pláštěm, vnitřní teplotní sondou a motorovým míchadlem s vrchním pohonem. Reaktor se naprogramuje k použití termostatického pláště tak, aby umožnil specifické řízení vnitřní reakční teploty během dané doby. Směs se míchá rychlostí otáčení 100 otáček za minutu a během 50 minut se zahřeje na teplotu 70 °C a při této teplotě se udržuje 10 minut k vytvoření čirého roztoku. Roztok se poté míchá a 25 minut se chladí rychlostí 1 °C za minutu, v kterémžto bodě se přidají očkovací krystaly. Míchaná směs se poté dalších 25 minut chladí rychlostí 1 °C za minutu. Výsledná suspenze se slije z reaktoru a tuhá látka se isoluje vakuovou filtrací. Filtrační koláč se promyje 2-propanolem (100 ml) a produkt se 2 hodiny suší ve vakuu při teplotě 40 °C k vytvoření methansulfonatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky, 82,8 g.
Příklad 26
Methansulfonat paroxetinu (2,47 g) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku za silného míchání. Roztok se následně ochladí na teplotu -78 °C. Po krátkém čase se na dně nádoby objeví krystalizace. Po další půlhodině se produkt shromáždí filtrací a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným. Následující data ukazují, že vytvořený produkt je krystalický acetonitrilový solvát methan-38*· ··· · ·· • · » · · sulfonatu paeroxetinu.
Výtěžek = 2,58 g.
Molární poměr paroxetinu ke kyselině methansulfonová = 1:1 Obsah acetonitrilu (odhad pomocí NMR) 8,5 % hmotnostních.
IČ (oslabený celkový odraz): pásma při, mezi jinými, 2550,
| 1624, 1606, 1512, | 1488, | 1471, | 1418, 1377, 1335, | 1270, | 1207 |
| 1180, 1159, 1141, | 1098, | 1076, | 1039, 1028, 1011, | 987, | 968, |
| 951, 922, 867, 844 | , 774, | 719, | 670, 613, 579 cm-1. | ||
| IČ (nujolová gáza) | : pásma při, | mezi jinými, 2549 | , 2247, | ||
| 1623, 1514, 1489, | 1470, | 1418, | 1377, 1336, 1270, | 1209, | 1182 |
| 1162, 1098, 1042, | 1028, | 1012, | 987, 922, 845, 832 | , 813 | , 792 |
| 776, 720, 671, 614 | , 580, | 552, | 537, 524 cm'1. |
Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (CuK2g
Úhel [°2θ]
Relativní intenzita [%]
6, 4 7,8 9, 6
12,1 13, 0
14.5
14.8 15, 9 17,4
18,1
19.6
20,2
20.9
5,0 0, 6
9.2
1.2 45, 8
5,1
10,7
8,9
5,3
3,6
81,1
13,0
11,3 • · · · · · · · » ·· ···· · · · «·«
-39- · ···· • * · · φ · ·* «···· ·· ·· ·· a
Hlavní píky rentgenového difraktogramu v prášku (CuK2a) pokračování:
| Úhel [°20] | Relativní intenzita [%] |
| 21, 9 | 11,3 |
| 23,2 | 19,3 |
| 24,0 | 28,9 |
| 24,4 | 5,5 |
| 25,2 | 12,5 |
| 26,2 | 13,6 |
| 27,0 | 15,2 |
| 27,2 | 16, 9 |
| 28,1 | 3,5 |
| 29, 4 | 3,2 |
| 30,0 | 8,9 |
| 30,5 | 30,8 |
| 31,7 | 9,4 |
| 32,2 | 4,7 |
| 32, 9 | 15,1 |
| 33,8 | 3, 2 |
| 34,2 | 4,8 |
| Příklad 27 |
Methansulfonat paroxetinu (6,37 g) se rozpustí v acetonitrilu (70 ml) a roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku za silného míchání. Roztok se následně ochladí na teplotu 45 °C. Po 1 hodině se čirý roztok očkuje očkovacími krystaly methansulfonatu paroxetinu získanými v příkladu 26 a vystaví se působení ultrazvuku. Během působení ultrzvuku probíhá rychlá krystalizace. Výsledná sraženina se dále naředí acetonitrilem (100 ml) a po další • · · ·« ·β·· · · » · ♦ · · « 9 9 9 9
-409 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·Ι 9 9 9 · ··· půlhodině stání při teplotě 45 °C se acetonitrilový solvát methansulfonatu paroxetinu shromáždí filtrací, promyje acetonitrílem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Výtěžek = 7,3 g.
Vzory IČ a rentgenové difrakce v prášku jsou podobné vzorům získaným v příkladu 26.
Molární poměr paroxetinu ke kyselině methansulfonové = 1:1
Obsah acetonitrilu (odhad pomocí NMR) 7,9 % hmotnostních.
Malý vzorek se na 24 hodin umístí do vakuového exsikátoru. NMR analýza výsledného produktu ukazuje přítomnost 6,4 % acetonitrilu.
DSC (otevřená miska): rychlost zahřívání 10,0 °C/min, acetonitrilový solvát methansulfonatu paroxetinu 2,036 mg.
maximum endotermického píku při 77,8 °C maximum exotermického píku při 85,0 °C maximum endotermického píku při 92,8 °C maximum endotermického píku při 148,5 °C
DSC (uzavřená miska): rychlost zahřívání 10,0 °C/min, acetonitrilový solvát methansulfonatu paroxetinu 2,315 mg.
maximum endotermického píku při 68,0 °C maximum exotermického píku při 85 °C maximum endotermického píku při 92,1 °C maximum endotermického píku při 134,7 °C
maximum endotermického píku při 148,8 °C
Příklad 28
Methansulfonat paroxetinu (2,22 g) se rozpustí v acetonitrilu (25 ml) a roztok se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku. Roztok se následně ochladí na teplotu 45 °C a očkuje se očkovacími krystaly methansulfonatu paroxetinu získanými v příkladu 26. Po 2 hodinách se roztok ochladí na teplotu 18 °C a po dalším krátkém čase začne čirý roztok krystalovat. Acetonitrilový solvát methansulfonatu paroxetinu se shromáždí filtrací v inertní atmosféře, promyje acetonitrile a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Výtěžek = 2,6 g.
Molární poměr paroxetinu ke kyselině methansulfonové = 1:1.
Obsah acetonitrilu (odhad pomocí NMR) 7,4 % hmotnostních.
Vzory IČ a rentgenové difrakce v prášku jsou podobné vzorům získaným v příkladu 26.
Příklad 29
Baňka s kulatým dnem se naplní roztokem báze paroxetinu (10,37 g) v toluenu (24 ml). Toluen se odpaří za sníženého tlaku k vytvoření olejového odparku. Odparek se naředí acetonitrilem (150 ml) a roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku. Přidají se očkovací krystaly acetonitrilového solvátu methansulfonatu paroxetinu,
následuje po kapkách přidávaná kyselina methansulfonová (2,1 ml). Teplota roztoku se sníží na teplotu 45 °C a směsi se na 5 minut vystaví působení ultrazvuku. Objeví se krystalizace a obsah baňky se dále naředí acetonitrilem (100 ml). Acetonitrilový solvát methansulfonatu paroxetinu se shromáždí filtrací pod atmosférou argonu, promyje acetonitrilem a vysuší ve vakuovém exsikátoru obsahujícím oxid fosforečný k vytvoření bílé krystalické tuhé látky.
Výtěžek 11,3 g.
Molární poměr paroxetinu ke kyselině methansulfonové = 1:1.
Obsah acetonitrilu (odhad pomocí NMR) 10,2 % hmotnostních.
Malý vzorek se na 24 hodin umístí do vakuového exsikátoru. NMR analýza výsledného produktu ukazuje přítomnost 8,0% acetonitrilu.
Příklad 30
Methansulfonat paroxetinu (3,61 g) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a roztok se za silného míchání zahřeje na teplotu zpětného toku. Roztok se následně ochladí na teplotu 0 °C. Po krátkém čase se čirý roztok očkuje očkovacími krystaly methansulfonatu paroxetinu získanými v příkladu 26. Rychle se vytvoří krystalická sraženina acetonitrilového solvátu methansulfonatu paroxetinu a shromáždí se filtrací v argonové atmosféře, promyje se acetonitrilem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem, fosforečným.
-43•4 · 4 4444 ·4 ·· 44 « 444
Výtěžek = 4,1 g.
Molární poměr paroxetinu ke kyselině methansulfonové = 1:1.
Obsah acetonitrilu (odhad pomocí NMR) 9,4 % hmotnostních.
Vzory IČ a rentgenové difrakce v prášku jsou podobné vzorům získaným v příkladu 26.
Příklad 31
Roztok nečištěné volné báze paroxetinu (162 g) v toluenu (1,0 litr) se vlije do reaktoru vyčištěného dusíkem, míchá se při teplotě 20,5 °C a vytvoří se slámově zbarvená směs očkovaná krystaly methansulfonatu paroxetinu. Jemným proudem se během 5 minut za dobrého míchání zavede roztok kyseliny methansulfonové (50,0 g) v 2-propanolu (250 ml), čímž e dosáhne reakční teploty 32,9 °C. Směs se ochladí na teplotu 25 °C během 1,5 hodiny, během nichž krystaluje hrubý produkt řízeným způsobem. Směs se dále ochladí na teplotu 21 °C a zfiltruje se produkt jako tuhá bílá krystalická látka a promyje se 2-propanolem (250 + 100 ml) a vysuší se podle dále uvedeného postupu.
Rozpouštědlem vlhký koláč (262 g) se umístí do přístroje Pro-C-epT Mini-Microwave Processor vybaveného kondenzátorem a pročistí se dusíkem. Teplota v komoře se nastaví na 25 °C, koláč se míchá rychlostí otáčení 25 otáček za minutu a mikrovlnné záření se aplikuje při výkonu 100 watt při tlaku 10 kPa. Teplota produktu stoupne na 32 °C a rozpouštědlo se setrvalou rychlostí shromažďuje v nástavci. Po 30 minutách teplota produktu stoupne na 35 °C a kondenzace rozpouštědla se přeruší, což ukazuje, že
-44sušení proběhlo úplně, to se potvrdí zavedením úplného vakua do systému, při kterém nedojde k žádnému poklesu teploty produktu. Shromáždí se celkem 72 g rozpouštědla.
Analýza bílého krystalického produktu pomocí NMR ukáže, že hladina zbytkového 2-propanolu je nižší než 0,1 % hmotnostních, přičemž analýza rentgenovou difrakcí v prášku poskytne difraktogram, který je stejný jako v příkladu 3. Analýza pomocí HPLC ukáže, že produkt je velmi čistý (99,45 % PAR), s velmi významným zlepšením profilu nečistot oproti volné bázi použité při přípravě methansulfonatové soli.
Profil nečistot stanovený pomocí PAR (poměr plochy píků):
| pík HPLC | volná báze | methansulfonat |
| o O | paroxetinu % | |
| pík 1 | 0, 03 | 0, 00 |
| pík 2 | 0, 07 | 0,00 |
| pík 3 | 0,05 | 0,00 |
| pík 4 | 0, 02 | 0,01 |
| pík 5 | 0,01 | 0,01 |
| pík 6 | 0,18 | 0,17 |
| pík 7 | 0, 10 | 0, 09 |
| pík 8 | 0,11 | 0,12 |
| pík 9 paroxetin | 93,48 | 99,45 |
| pík 10 | 0, 07 | 0,04 |
| pík 11 | 0,01 | 0,00 |
| pík 12 | 0,04 | 0, 01 |
| pík 13 | 0, 04 | 0,04 |
| pík 14 | 0,06 | 0,00 |
| pík 15 | 0,12 | 0,00 |
| pík 16 | 0, 03 | 0,01 |
9 9 9 9 99 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · ··· « • 9 9 9 9 9 9 9
99999 9 9 99 99 9
Profil nečistot tanovený pomocí PAR (poměr plochy píků) pokračování:
| pík HPLC | volná báze | methansulfonat |
| 0. o | paroxetinu % | |
| pík 17 | 0,01 | 0,00 |
| pík 18 | 0,11 | 0,01 |
| pík 19 | 0,03 | 0,02 |
| pík 20 | 0,02 | 0,00 |
| pík 21 | 0,01 | 0,00 |
| pík 22 | 5,32 | 0,01 |
| pík 23 | 0,02 | 0,00 |
| pík 24 | 0,02 | 0,00 |
| pík 25 | 0,01 | 0,00 |
| pík 2 6 | 0,01 | 0,00 |
Příklad 32
Methansulfonat paroxetinu (4,72 g) se přidá k vodě (4 ml) za míchání a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu 18 °C a po odpaření části rozpouštědla pomalu krystaluje k získání bílavé sraženiny. Po 8 dnech se sraženina shromáždí filtrací pod atmosférou argonu a vysuší se ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 1,9 g.
Rentgenový difraktogram v prášku je konsistentní s difraktogramem z příkladu 3.
• · · · · · · · · · · ···· · · · ···
-46Příklad 33
Methansulfonat paroxetinu (2,59 g) se přidá ke směsi acetonitrilu (24 ml) a vody (1 ml) a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku za míchání. Během chlazení roztoku se tvoří bílá sraženina, která se shromáždí filtrací, promyje acetonitrilem a vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání krystalického acetonitrilového solvátu methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 1,5 g.
Molární poměr paroxetinu ke kyselině methansulfonové = 1:1.
IČ oslabený celkový odraz: pásma při: 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm-1.
Příklad 34
Methansulfonat paroxetinu (2,89 g) se za míchání přidá k acetonitrilu obsahujícímu 1 % vody (25 ml) a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místností (18 °C), načež se vysráží bílá tuhá látka. Sraženina se shromáždí filtrací, promyje acetonitrilem a vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání krystalického acetonitrilového solvátu methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 2,1 g.
Molární poměr paroxetinu ke kyselině methansulfonové = 1:1.
-47• ·· ····»* ·· · • · · * · · · «··· • · * · · · ··· • ····· · ··· · · • ···«·»«» • * » · · · · * » ·· r··
IČ oslabený celkový odraz: pásma při: 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159, 1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 cm'1,
Příklad 35
Báze paroxetinu (11,74 g), která se získá hydrolýzou fenylkarbamatového prekursoru, se míchá v ethylacetátu (50 ml) a směs se mírně zahřívá k zajištění úplného rozpuštění. Horký roztok se ochladí na teplotu 35 °C, poté se po kapkách přidá kyselina methansulfonová (2,3 ml). Roztok se ochladí, extrahuje vodou (3 x 70 ml) a vodné extrakty se spojí. Většina vody se odpaří za sníženého tlaku, poté se přidá toluen a odpařování se opakuje k odstranění zbytkové vody jako azeotropu. Olejový odparek se rozpustí v 2-propanolu (20 ml), zahřeje na teplotu zpětného toku k rozpuštění, poté se ochladí k získání bílé sraženiny. Tato sraženina se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 10,3 g.
Příklad 36
Baňka s kulatým dnem se naplní roztokem báze paroxetinu (8,6 g) v toluenu (100 ml), která se získá hydrolýzou fenylkarbamatového prekursoru, a po kapkách se přidá kyselina methansulfonová (1,86 ml). Výsledný čirý roztok se umístí do rozdělovači nálevky a extrahuje se * · · · · · « ·
-48• <·>
• · *> · · · · ··· • * · »·· · · • ·»· · · · · · · · vodou (3 χ 100 ml). Vodné extrakty se spojí a odpaří za sníženéhho tlaku, poté se přidá toluen a odpaření se opakuje k odstrnění zbytkové vody jako azeotropu, k vytvoření křehké tuhé látky. Tuhá látka se rozpustí v toluenu (60 ml) zahřátím na teplotu 70 °C a na této teplotě se udržuje. Po 3 hodinách se vytvořená sraženina shromáždí filtrací pod atmosférou dusíku, promyje toluenem a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 7,1 g.
Příklad 37
Směs N-benzylderivátu methansulfonatu paroxetinu (3,0 g), 10% katalyzátoru palladia na uhlí (150 mg) a 2-propanolu (60 ml) se pod atmosférou vodíku (tlak 101,3 kPa) míchá při teplotě 60 °C 5,5 hodiny. Teplá směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrační koláč se promyje 2-propanolem (30 ml). Objem filtrátu se sníží na 20 ml odpařením za sníženého tlaku a roztok se při teplotě 21 °C míchá pod atmosférou dusíku 1 hodinu. Vytvoří se bílý krystalický produkt a shromáždí se filtrací, promyje se studeným 2-propanolem (2x5 ml) a 2 hodiny se při teplotě 40 °C ve vakuu suší k získání methansulfonatu paroxetinu,
1,85g (75 %).
Příklad 38
Kyselina methansulfonová (2,5 ml) v 2-propanoln (30 ml) se po kapkách přidá k roztoku acetatu paroxetinu (13,6 g) v 2-propanolu (130 ml) při teplotě 50 °C. Roztok se ochladí na teplotu 40 °C, očkuje se krystalickým
methansulfonatem paroxetinu, vystaví se působení ultrazvuku a 1 hodinu se míchá, zatímco produkt krystaluje. Výsledná tuhá látka se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (50 ml) a ve vakuovém exsikátoru se vysuší nad oxidem fosforečným k získání krystalického methansulfonatu paroxetinu jako krystalické bílé tuhé látky.
Výtěžek = 15,1 g.
Příklad 39
Maleat paroxetinu forma B (1,89 g) se rozpustí v teplém 2-propanolu (50 ml) a přidá se roztok kyseliny methansulfonové (0,29 ml) v 2-propanolu (10 ml). Roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku, ochladí na teplotu 30 °C, očkuje se krystalickým methansulfonatem paroxetinu a vystaví působení ultrazvuku. Rychle se objeví krystalizace. Hustá suspenze se naředí 2-propanolem (20 ml) a sraženina se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (30 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 1,4 g.
Příklad 40
Kyselina methansulfonová (0,4 ml) v 2-propanolu (10 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku maleatu paroxetinu forma A (2,95 g) v 2-propanolu (40 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, ochladí na teplotu 30 °C, očkuje krystalickým paroxetinem a vystaví působení ultrazvuku. Rychle dojde ke krystalizaci. Krystaly methansulfonatu paroxetinu se shromáždí filtrací, promyj i • * • · «
-502-propanolem (40 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Výtěžek = 2,1 g.
Příklad 41
L(+)tartrat paroxetinu (18,5 g) se přidá k 2-propanolu (150 ml) a vodě (20 ml) a směs se za míchání zahřeje na teplotu zpětného toku k zajištění úplného rozpuštění. Roztok se ochladí na teplotu 50 °C a přidá se kyselina methansulfonová (2,8 ml) v 2-propanolu (10 ml). Přisá se 2-propanol (60 ml) a rozpouštědlo (170 ml) se odpaří destilací. Čirý žlutý roztok se očkuje krystalickým methansulfonatem paroxetinu, vystaví se působení ultrazvuku, ochladí na teplotu 0 až 5 °C a vytvoří se bílá sraženina. Tuhá látka se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (40 ml) a vysuší k získání krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 4,4 g.
Příklad 42
Kyselina methansulfonová (0,6 ml) v 2-propanolu (25 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku L(+)tartratu paroxetinu (4,99 g) ve vodě (25 ml) při teplotě 50 °C. Po 1 hodině se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku k získání křehké tuhé látky. Přidá se 2-propanol (25 ml) a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, očkuje krystalickým methansulfonatem paroxetinu a ochladí na teplotu 0 až 5 °C k získání bílé sraženiny. Sraženina se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (30 ml) a vysuší
-51 ve vakuovém exsikátoru k získání krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 1,9 g.
Příklad 43
Baňka s kulatým dnem se naplní nečištěnou bází paroxetinu (8,6 g) v toluenu (20 ml), která se získá hydrolýzou fenylkarbamatového derivátu hydroxidem draselným a po kapkách se přidá roztok kyseliny methansulfonové (1,9 ml) v toluenu (10 ml). Výsledný čirý roztok se umístí do rozdělovači nálevky a extrahuje se vodou (30 ml). Vodná fáze se oddělí, zbytkový toluen se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbývající čirý roztok (25 ml) se dále naředí vodou (40 ml). Voda se odstraní lyofilizaci k získání amorfního methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 9,1 g.
IČ (oslabený celkový odraz): pásma při: 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394, 1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653, 612, 593, 579, 569 cm'1.
Příklad 44
Kyselina methansulfonové (1,86 ml) v toluenu (15 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku nečištěné báze paroxetinu (8,6 g) v toluenu (20 ml), která se připraví hydrolýzou fenylkarbamatového derivátu hydroxidem draselným. Čirý roztok se umístí do rozdělovači nálevky a extrahuje se vodou (15 ml). Vodná fáze se oddělí a voda se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Přidá se 2-propanol
-52• 0 · · 0 · · 0 0 · · « • · · · · * ·»· · · · » 0 · · · 00 · · · (50 ml) a zbytková voda se odpaří za sníženého tlaku jako azeotrop s 2-propanolem. Zbývající roztok (40 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C a míchá se, přičemž krystaluje produkt. Výsledný methansulfonat paroxetinu se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (20 ml) a vysuší nad oxidem fosforečným ve vakuovém exsikátoru.
Výtěžek = 9,1 g.
Příklad 45
Kyselina methansulfonová (2,1 ml) v 2-propanolu (10 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztok báze paroxetinu (11,92 g) v 2-propanolu (30 ml). Výsledný čirý roztok se zahřeje na teplotu 50 °C a přidá se v malých množstvích hexan (200 ml) obsahující očkovací krystaly methansulfonatu paroxetinu. Roztok se silně míchá při tepote přibližně 50 °C 30 minut ke krystalizaci. Výsledná bílá tuhá látka se shromáždí filtrací, promyje hexanem (50 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k vytvoření krystalického methansulfonatu paroxetinu.
Výtěžek = 13,02 g.
Příklad 46
K míchanému roztoku báze paroxetinu (20,9 g) v 2-propanolu (70 ml) se přidá kyselina methansulfonová (3,7 ml) v 2-propanolu (10 ml). Roztok se zahřeje na teplotu 50 °C a po částech se přidá do hexanu (200 ml) rovněž při teplotě 50 °C. Roztok se silně míchá k vytvoření sraženiny, která se dále míchá ke krystalizaci. Sraženina se shromáždí filtrací, promyje hexanem (40 ml) a vysuší ve vakuovém
-534 · 4 ······ ·· 4 «·<>· · * · · · · · ·«· ··» · ·» · « «·* t » · 4 4* 4 · • 4-*·4 44 · t> · · ·· ‘ » «4 · 4 *» 4 4 exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání methansulfonatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky.
Výtěžek = 23,1 g.
Příklad 47
Prykyřice Amberlite 'IRA'-93(OH) (78 g) se suspenduje ve vodě a vlije se do sloupce (10 cm x 4,5 cm). Eluční rozpouštědo se postupně změní z vody na methanol a sloupec se znovu naplní. Pryskyřice se převede na methansulfonatovou formu eluci s kyselinou methansulfonovou (2,2 ml) v methanolu (50 ml) a přebytek kyseliny se ze sloupce vymyje methanolem (300 ml). Roztok hydrochloridu paroxetinu (6,9 g) v methanolu (50 ml) se vloží na sloupec a eluuje se methanolem (350 ml) během 1 hodiny. Methanolový eluent se odpaří za sníženého tlaku na olej. Přidá se 2-propanol (100 ml) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C, očkuje se krystalickým methansulfonatem paroxetinu a ochladí na teplotu místnosti (18 °C). Výsledná bílá sraženina se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (20 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání methansulfonatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky.
Výtěžek = 6,6 g.
Příklad 48
Pryskyřice Amberlite IRA-93(OH) (bázická forma) (146 g) se suspenduje ve vodě a vlije se do sloupce (16, 5 cm x 4,5 cm). Eluční rozpouštědlo se postupně změní z vody na směs voda/methanol (1:1) a sloupec se znovu naplní.
• ·φ · * φφφφ φφ
Φφφφ * a · φ · φ
-54Pryskyřice se převede na methansulfonatovou formu elucí kyselinou methansulfonovou (10 ml) ve směsi methanol/voda (1:1) (20 ml) a přebytečná kyselina se ze sloupce vymyje směsí methanol/voda (1:1) (350 ml). Do sloupce se vloží roztok hydrochloridu paroxetinu (12,86 g) ve směsi methanol/voda (1:1) (50 ml) a eluuje se směsí methanol/voda (1:1) (350 ml) během 1 hodiny. Eluent se odpaří za sníženého tlaku k získání křehké tuhé látky. Přidá se 2-propanol (120 ml) a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a ochladí na teplotu 40 °C. Výsledná bílá sraženina se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem (50 ml) a vysuší ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným k získání methansulfonatu paroxetinu jako bílé krystalické tuhé látky.
Výtěžek = 14,8 g.
Příklad 49
Kyselina methansulfonová ( 1,00 ml) se přidá k roztoku terč.-butylesteru kyseliny (3S,4R)-3-(benzo[1, 3]dioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové (3,30 g) v 2-propanolu. Reakční směs se míchá při teplotě 22 °C pod atmosférou dusíku 4 hodiny, poté se reakční směs odpaří na objem přibližně 20 ml, přidají se očkovací krystaly methansulfonatové soli paroxetinu (přibližně 20 mg) a roztok se nechá krystalovat. Po 19 hodinách stání při teplotě 22 až 23 °C se jehličkové krystaly methansulfonatu paroxetinu shromáždí filtrací, promyjí 2-propanolem a vysuší ve vakuu. Druhá část methansulfonatu paroxetinu se shromáždí z filtrátu po 6 hodinách stání při teplotě 23 °C.
Příklad 50
-55* 4« · · 44·· ··
4444 · 4 4 444
44444 · ··· · · · 44 · 4 4 «
Roztok terč.-butylesteru kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-karboxylové (4,10 g) v dichlormethanu se vystaví působení roztoku kyseliny methansulfonové (0,97 g) v dioxanu (20 ml) při teplotě 22 °C. Raekční směs se míchá při této teplotě 48 hodin, poté se přidá kyselina methansulfonové (1 ml) a reakční směs se 5 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti (22 °C) a nechá se 22 hodin stát, poté se odpaří na přibližně 10 ml za sníženého tlaku. Přidá se 2-propanol (60 ml) a roztok se očkuje methansulfonatem paroxetinu (20 mg) a 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Methansulfonat paroxetinu se isoluje filtrací, promyje studeným 2-propanolem (5 ml) a vysuší ve vakuu.
Výtěžek 2,38 g.
Příklad 51
Vodná kyselina chlorovodíková (0,48 M, 25,0 ml) se přidá k míchanému roztoku methansulfonatu paroxetinu (5,0 g) ve vodě (50 ml) při teplotě 40 °C po dobu 15 minut. Výsledná hustá bílá suspenze se míchá a ochladí na teplotu 20 °C. Produkt se shromáždí filtrací, promyje vodou (20 ml) a suší při teplotě 40 °C ve vakuu nad oxidem fosforečným 2 hodiny k získání krystalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetinu, 3,9 g.
Získané IČ spektrum je konsistentní se spektrem krystalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetinu.
Příklad 52
Methansulfonat paroxetinu se během 5 minut po částech přidá k ředěné vodné kyselině chlorovodíkové (0,172 M, 75 ml) při teplotě 21 °C. Rychle se vytvoří sraženina, ale směs se 30 minut míchá k zajištění úplné krystalizace. Produkt se shromáždí filtrací, promyje vodou (20 ml) a při teplotě 40 °C se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným 2 hodiny k získání krystalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetinu, 4,0 g.
Získané IČ spektrum je konsistentní se spektrem krystalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetinu.
Příklad 53
Roztok methansulfonatu paroxetinu (5,0 g) ve vodě (20 ml) se přidá ke zředěné kyselině chlorovodíkové (0,10 M, 125 ml) při teplotě 40 °C za míchání během 10 minut. Výsledná suspenze se míchá a ochladí na teplotu 20 °C a produkt se shromáždí filtrací. Filtrační koláč se promyje vodou (30 ml) a produkt se suší při teplotě 40 °C ve vakuu nad oxidem fosforečným 2 hodiny k získání krystalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetinu, 3,1 g.
Získané IČ spektrum je konsistentní se spektrem krystalického hemihydrátu hydrochloridu paroxetinu.
Příklad 54
-57* · · · · · · · · · · ·«·· ·· · ·«· • ··©·· · · · · • · » · · · · • ·· · · · · » · ··
| Složky | 20mg tableta | 30mg tableta |
| Methansulfonat | 20,00 mg (počítáno | 30,0 mg (počítáno |
| paroxetinu | jako volná báze) | jako volná báze) |
| Hydrogenfosfo- | 83,34 mg | 125,0 mg |
| rečnan vápenatý | ||
| (DCP) | ||
| Mikrokrystalické | 50,67 mg | 76,0 mg |
| celulóza | ||
| Matriumglykolat | 8,34 mg | 12,5 mg |
| škrobu | ||
| Stearat | 1,67 mg | 2,5 mg |
| horečnatý |
Komerční zdroj složek
Dihydrát hydrogenfosforečnaqnu vápenatého - Encompress nebo Ditab*
Mikrokrystalické celulóza - Avicel PH 102*
Sodný glykolat škrobu - Explotab* * Ochranné známky
Postup
1. DCP se protlačí přes síto a naváží se do oběžnicové řezačky.
-58• · · ··««·· ·· 4 * · · · »· · «··· ··· ·»» ··« » ··«·· · · · · · · β · «4·· » * · « · · ·· ·· » » 9 9 <··«.
2. Do mísy se přidá methansulfonat paroxetinu o velikosti částic 0,5 mm.
3. Přidá se Avicel a Explotab o velikosti částic 0,833 mm a všechny prášky se míchají 10 minut.
4. Přidá se stearat hořečnatý a směs se míchá 5 minut.
Za použití následujících raznic se tabletuje do pětiúhelníkových tablet:
30mg tableta 9,5 mm okrouhlá
20mg tableta 8,25 mm okrouhlá
Tablety se uspokojivě vyrobí na jednoúderové raznici nebo na rotačním lisu.
Příklad 55
| Složka | 1 Omg tableta | 20mg tableta | 3 Omg tableta |
| Methansulfonat paroxetinu Natriumglykolat škrobu | 10 mg (počítáno jako volná báze) 2,98 mg | 20 mg (počítáno jako volná báze) 5,95 mg | 30 mg (počítáno jako volná báze) 8,93 mg |
| Granulovaný hydrogenfosforečnan vápenatý (D1TAB) nebo Dicafos | 158,88 mg | 317,75 mg | 476,63 mg |
| Stearat hořečnatý | 1,75 mg | 3,50 mg | 5,25 mg |
Postup
1. Methansulfonat paroxetinu, natiumglykolat škrobu a dihydrát hydogenfosforečnanu vápenatého se spolu prosejí
-59• · · * · · · · * ·· 4 ···· · · · « · · « « » · · · · · · · • 4 4 4 4 ·4 · 4·· 44 44 · · 44 4·· a smíchají ve vhodném mixeru (oběžnicový, cuble nebo vysokostřižný mixer).
2. Přidá se stearat horečnatý a slisuje se do tablet za použití raznice nebo rotačního tabletovacího lisu.
Claims (39)
- NÁROKY1. Methansulfonat paroxetinu.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 v nekrystalické formě.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 v krystalické formě.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, která má, mezi jinými,9 následující charakteristiky píku infračerveného spektra:1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 a 539 + 4 cm'1, a/nebo následující charakteristiky píků rentgenové difrakce v prášku: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 a 31,6 + 0,2 stupňů 2 theta.
- 5. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sráží z roztoku methansulfonatu paroxetinu, suší rozprašováním nebo lyofilizuje z roztoku methansulfonatu paroxetinu, odpařuje roztok methansulfonatu paroxetinu na sklo nebo se oleje methansulfonatu paroxetinu vakuově suší nebo se nechají ztuhnout taveniny methansulfonatu paroxetinu.
- 6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 3 nebo 4, v yznačující se tím, že se krystaluje nebo rekrystaluje z roztoku methansulfonatu paroxetinu v rozpouštědle .
- 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se roztok, olej nebo tavenina methansulfonatu paroxetinu připraví chemickou úpravou prekurzoru methansulfonatové soli paroxetinu.
- 8. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se roztok, olej nebo tavenina methansulfonatu paroxetinu připraví vystavením volné báze paroxetinu nebo jeho nestabilního derivátu působení kyseliny methansulfonové nebo jejího nestabilního derivátu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že volná báze paroxetinu nebo její nestabilní * derivát se poskytnou in sítu z předchozího reakčního kroku, ve kterém byla volná báze paroxetinu, nebo její nestabilní deriváty, vytvořena.
- 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se t í m, že nestabilním derivátem volné báze paroxetinu je jeho sůl s organickou kyselinou a nestabilním derivátem kyseliny methansulfonové je její amonná nebo aminová sůl.
- 11. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačuj ící se t í m, že se roztok, olej nebo tavenina methansulfonatu paroxetinu připraví odstraněním chránící skupiny z chráněného prekurzoru paroxetinu, který je v kyselém prostředí nestabilní, pomocí kyseliny methansulfonové.
- 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje k aromatický uhlovodík, vodu, alkohol, ester, keton, amid, heterocyklický amin, halogenovaný uhlovodík, nitril, ether snebo jejich směs.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje toluen, alkohol, ester, keton, halogenovaný uhlovodík, nitril a ether, popřípadě ve-62• ·* 444444 ·· ·4 4 4 4 · · · ···· • · · · · ♦ · · · • 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 · • · 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · 4 · 44 44 444 směsi s vodou etherm nebo nižším alkoholem, nebo jejich směsích.
- 14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 13, vyznačující se tím, že rozpouštědlo tvoří azeotropní směs s vodou a před isolací produktu se voda odstraní azeotropní destilací.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 14, vyznáf čující se tím, že krystalizace se usnadní zavedením anti-rozpouštědla do rozpouštědla.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že antí-rozpouštědlem je ethar nebo hexan.
- 17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 16, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí při zvýšené teplotě následované řízeným chlazením.
- 18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 17, vyznačující se tím, že krystalizace se indukuje přidáním očkovacího krystalu.
- 19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 17, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí bez přidání očkovacího krystalu.b
- 20. Farmaceutický prostředek vyznačující se ktím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 21. Prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že nosič obsahuje desintegrans.-63• ·· · · ···· ·· ···· · · · ···
- 22. Prostředek podle nároku 20 nebo 21,vyznačuj ίο í se t í m, že nosič obsahuje pojivo.
- 23. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 20 až 22, v yznačující se tím, že nosič obsahuje barvivo.
- 24. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 20 až 23, v yznačující se tím, že nosič obsahuje příchuť.ť
- 25. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 20 až 24, v yznačující se tím, že nosič obsahuje konzervans .
- 26. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 20 až 25, v yznačující se tím, že je upraven pro orální podání.
- 27. Prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že je tabletou nebo kapslí.
- 28. Prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že je modifikovanou tabletou s oválným tvarem.
- 29. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 20 až 28, v yznačující se tím, že obsahuje 1 až 200 mg účinné látky, počítáno jako volná báze.
- 30. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro použití při léčbě a/nebo prevenci kterékoli nebo několika poruch.
- 31. Způsob léčby a/nebo prevence kterékoli nebo více poruch, vyznačující se tím, že se podává-64• ·· ······ ·* · •· · · ·· · ·«·· ······ · · · • ····· · · · * « · • » ···· · · · • ·· · · «· ♦ · ·« ··· účinné a/nebo profylaktické množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 postiženému, který to potřebuje.
- 32. Solvát methansulfonatu paroxetinu s acetonitrilem v poměru 1:1.
- 33. Použití methansulfonatu paroxetinu jako meziproduktu při přípravě hydrochloridu.
- 34. Způsob přípravy hydrochloridu paroxetinu, vyznačující se tím, že se převede methansulfonat paroxetinu.
- 35. Balení vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 20 až 29.
- 36. Sloučenina podle nároku 3 v podstatě taková, jak je zde výše popsána v příkladu 2.
- 37. Sloučenina podle nároku 3 nebo 22 v podstatě taková, jak je zde výše popsána v kterémkoli z příkladů 3 až 50.
- 38. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že je v podstatě takový, jak je zde výše popsáno v kterémkoli z příkladů 51 až 53.
- 39. Prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že je v podstatě takový, jak je zde výše popsáno v příkladu 54 nebo 55.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004924A CZ20004924A3 (cs) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Methansulfonat paroxetinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004924A CZ20004924A3 (cs) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Methansulfonat paroxetinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004924A3 true CZ20004924A3 (cs) | 2001-06-13 |
Family
ID=5472931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004924A CZ20004924A3 (cs) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Methansulfonat paroxetinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004924A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-23 CZ CZ20004924A patent/CZ20004924A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0970955B1 (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| AU2002100370A4 (en) | Novel compound | |
| CZ20004924A3 (cs) | Methansulfonat paroxetinu | |
| AU2001100025B4 (en) | Novel compound | |
| AU724845B3 (en) | Novel compound | |
| AU732558B3 (en) | Novel compound | |
| HK1030603A (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| MXPA01000307A (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| AU5430701A (en) | Novel compound | |
| IES83541Y1 (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| HK1030773A (en) | Paroxetine methanesulfonate |