JP5405311B2 - ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形 Download PDF

Info

Publication number
JP5405311B2
JP5405311B2 JP2009541986A JP2009541986A JP5405311B2 JP 5405311 B2 JP5405311 B2 JP 5405311B2 JP 2009541986 A JP2009541986 A JP 2009541986A JP 2009541986 A JP2009541986 A JP 2009541986A JP 5405311 B2 JP5405311 B2 JP 5405311B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
monosulfate
ylethynyl
fluoro
chloro
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2009541986A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010513378A (ja
Inventor
クリアリー，トーマス・ピー
グロンメ，アレクサンンダー
グラスマン，オラフ
クワン，シャン−ミン
マイアー，ローラント
ミラー，ドリーン
モーク，レギーナ
ローレル，フランツィスカ・エー
ヤン，ジェイソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39186951&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5405311(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2010513378A publication Critical patent/JP2010513378A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5405311B2 publication Critical patent/JP5405311B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩及びヘミ硫酸塩、その結晶形態及び非晶質形態ならびに医薬製剤におけるその使用に関する。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンは、公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／１０８７０１に既に記載されている。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンは、ｍＧｌｕＲ５受容体に関連する疾患（例えば、急性及び／又は慢性神経障害、特に不安）の処置のため、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の処置のために、ｍＧｌｕＲ５受容体に対し活性があることが記載された。
第１の態様において、本発明は、以下の化合物：
Figure 0005405311
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩及びヘミ硫酸塩に関する。
別の態様において、本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の２種の異なる結晶形態Ａ及びＢに関する。
更に別の態様において、本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態に関する。
更に別の態様において、本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の結晶形態Ａに関する。
前述の塩ならびにそれらの結晶及び非晶質形態は、物理的及び化学的性質により区別することができ、それらの性質は、赤外線スペクトル、粉末Ｘ線回折パターン、溶融挙動又はガラス転移温度により特徴づけることができる。
本発明はまた、前述の塩、結晶形態又は非晶質形態、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も提供する。特に本発明はまた、前述の塩、結晶形態又は非晶質形態、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤１種以上を含む医薬組成物も提供する。
本発明によれば、前述の塩、結晶形態又は非晶質形態は、ｍＧｌｕＲ５受容体に基づく疾病の制御又は予防に有用な医薬の製造に用いることができる。そのような疾病としては、急性及び／又は慢性神経障害、特に不安、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症が挙げられる。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、ＳＴＯＥ回折装置）パターンを示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの代表的なロットのＩＲ（赤外線分光法、Nicolet分光計）スペクトルを示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析、Mettler-Toledoシステム）曲線を示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、Scintag回折装置）パターンを示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法、Mattson分光計）スペクトルを示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析、TA Instrumentsシステム）曲線を示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、Scintag回折装置）パターンを示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法、Mattson分光計）スペクトルを示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析、TA Instrumentsシステム）曲線を示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、STOE回折装置）パターンを示す。 ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法、Nicolet分光計）スペクトルを示す。
本明細書で使用される「非晶質形態」又は「非晶質」は、長距離秩序を欠き、鋭いＸ線ピーク（即ち、Bragg回折ピーク）を示さない材料を表す。非晶質材料のＸＲＰＤパターンは、１個以上の非晶質ハローにより特徴づけられる。
Braggの法則は、式：
２ｄ sinθ＝ｎλ
［式中、ｄ＝結晶内の隣り合う一対の面の間の垂直距離（格子面間隔）、θ＝Bragg角、λ＝波長、及びｎ＝整数］を用いて結晶材料の回折を表す。
Braggの法則が満たされていれば、反射ビームが相の中にあり、構造的に干渉するため、Bragg回折ピークが、Ｘ線回折パターン中に観察される。Bragg角以外の入射角では、反射ビームが相の外にあり、減殺的干渉又は相殺が起こる。非晶質材料は、Braggの法則を満たさず、Ｘ線回折パターンに、Bragg回折ピークが観察されない。
「非晶質ハロー」は、非晶質物質の粉末Ｘ線回折パターンの中のほぼつり鐘形の最大回折である。非晶質ハローのＦＷＨＭは、２θが２°よりも大きい。
「ＦＷＨＭ」は、半値全幅、つまりＸＲＰＤパターンで見られるピークの半分の高さのところの幅を意味する。
「一硫酸塩の非晶質形態」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の略語として用いられる。
「ＡＰＩ」は、本明細書において、活性医薬成分の頭字語として用いられる。
「一硫酸塩の形態Ａ」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶形態Ａの略語として用いられる。
「ヘミ硫酸塩の形態Ａ」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の結晶形態Ａの略語として用いられる。
「一硫酸塩の形態Ｂ」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶形態Ｂの略語として用いられる。
「遊離塩基」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの遊離塩基の略語として用いられる。
「ＩＰＡ」は、本明細書において、２−プロパノールの頭字語として用いられる。
「ＡＣＮ」は、本明細書において、アセトニトリルの頭字語として用いられる。
「ＩＲ」は、本明細書において、赤外線の頭字語として用いられ、つまり「ＩＲスペクトル」は、赤外線スペクトルを意味する。ＩＲスペクトルは、塩化ナトリウム板２枚の間の、約５mgの試料及びわずかなNujolからなるNujol懸濁物のフィルムとして、ＦＴＩＲ分光計を用いて透過率で記録された。分光計は、Nicolet（商標）20SXB又は同等物（分解能２cm-1、３２以上のコーデッドスキャン（coadded scans）、ＭＣＴ検出器）である。
あるいはＩＲスペクトルは、試料約０．６mg及びＫＢｒ約１６０mgのＫＢｒディスクとして記録された。この場合、分光計は、Mattson Galaxy 5000 FTIRシステム（分解能２cm-1、３２以上のコーデッドスキャン）である。
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、佐剤、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤等の「薬学的に許容され得る」は、薬理学的に許容され得て、特定の化合物が投与される対象に対して本質的に非毒性であることを意味する。
つまり「薬学的に許容され得る」は、薬学的に許容され得る材料が投与される対象に対して本質的に非毒性であることを意味する。
「ＸＲＰＤ」は、本明細書において、粉末Ｘ線回折の頭字語として用いられる。Ｘ線回折パターンは、STOE STADI P回折装置により透過配置の周囲条件（Cu Kα放射線、一次モノクロメータ、位置敏感型検出器、角度範囲３〜４２ ２θ（°）、合計測定時間 約６０分間）で記録された。試料を調製し、その物質の更なる加工（例えば、粉砕又はふるい）を行わずに分析した。
あるいは密閉されたＣｕ−Ｋα１照射源を備えたScintag X1粉末Ｘ線回折装置で、Ｘ線回折パターンを測定した。試料を入射ビームスリット幅２mm及び４mmならびに回折ビームスリット幅０．３mm及び０．２mmで、１分ごとに１°の速度で、２°〜３６° ２θ（２〜３６ ２θ（°））で試料をスキャンした。
単結晶構造分析では、単結晶をゴニオメータのループ内に載せ、周囲条件で測定した。あるいは結晶を、測定の間に窒素流の中で冷却した。STOE（Darmstadt）のSTOEイメージングプレート回折システム（ＩＰＤＳ）で、データを回収した。この場合、０．７１Å波長のＭｏ放射線を、データ回収に用いた。データは、STOE IPDSソフトウェアで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学ソフトウェアで精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）のプログラム：ShelXTLを用いた。
あるいは、単結晶Ｘ線回折強度データを、Bruker SMART APEX（商標）回折装置で、周囲条件で測定した（Mo Kα照射、λ＝０．７１Å）。生のエリアディテクタデータのフレーム積分を、以下のソフトウェアで実施した：SMART（商標）Version 5.630、SAINT（商標）＋Version 6.45及びSADABS（商標）Version 2.10. Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Madison, Wisconsin USA, 2003。直説法の構造解明、差Fourier計算及びＦ２に対するフルマトリックス最小二乗精密化を、Sheldrick, G. M. SHELXTL（商標） Version 6.14; Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2000により実施した。
「ＴＧＡ」は、本明細書において、熱重量分析の頭字語として用いられる。ＴＧＡ曲線は、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析装置（TGA850/SDTA）で測定した。システムの適性テスト及び較正を、内部標準操作手順により実施した。
熱重量分析では、試料約５〜１０mgをアルミニウム皿に入れ、正確に計量して穿孔蓋（perforation lids）で密封した。測定の前に、蓋が自動的に貫通して、約１．５mmのピンホールが開けられた。その後、試料を約５０mL/分の窒素流れの下で、５℃（Ｋ）/分の加熱速度を利用して２８０℃まで加熱した。
あるいは、TA InstrumentsのHi-Res 2950 TGAを用いて、熱重量測定を実施した。加熱速度は、運転時を通して窒素パージを保持して１０℃/分であった。
「治療上効果的な量」は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するか、又は処置される対象の生存を延長するのに効果的な量を意味する。
上述の本発明による塩、結晶形態又は非晶質形態のうちの１種に加えて、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体を１種、又は薬学的に許容され得る担体を２種以上含むことができる。適切な薬学的に許容され得る担体としては、薬学的に不活性の無機及び有機担体が挙げられる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖剤、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は、担体は必要ない。溶液用の適切な担体としては、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などが挙げられる。
遊離塩基：２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの調製は、公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／１０８７０１に既に記載されており、その内容は、本明細書に参考として援用される。
先に既に記述されたとおり、本発明は、以下の化合物：
Figure 0005405311
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの新規な塩、ならびにこれらの塩の結晶形態及び非晶質形態に関する。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンが、調製方法に応じて、一硫酸塩又はヘミ硫酸塩として単離され得ることが見出された。
一硫酸塩の形態Ａ及び形態Ｂならびに非晶質形態は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩から単離することができる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａを、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩として得ることができる。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩は、その後の自然沈殿をともなう、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンを２−プロパノール中の硫酸で塩形成させることにより調製することができる。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａは、無溶媒の結晶形態である。
一硫酸塩の形態Ａは、その後の自然沈殿をともなう、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンを２−プロパノール中の硫酸で塩形成させることによるか、又は非限定的にＡＣＮ、ＡＣＮ／水、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、酢酸、１−オクタノール、ＩＰＡ／４９％硫酸（１０：１ v/v）を含む溶媒中で一硫酸塩の形態Ａを再結晶化させることにより、得ることができる。
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることができる。
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ａは、図１に示された粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ａは、３０６８、２７３０、２６１８、２２３６、２２１３、１６２８、１５８７、１５６９、１５１８、１３８４、１３７４、１２９５、１２３６、１１６８、１１５７、１１１６、1０６４、１０１９、９０２、８５５、７８６及び６７４cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ａは、図２に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
図３に示されたとおり、分解前のＴＧＡ曲線で有意な重量減少が観察されなかったため、一硫酸塩の形態Ａは、無溶媒形態である。
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図１〜３に示されている。
一硫酸塩の形態Ａの単結晶Ｘ線分析を実施した。表１に、例として幾つかの結晶構造データを列挙している。一硫酸塩の結晶形態Ａが、単結晶分析により決定されたとおり、一硫酸塩の無水形態であることが見出された。得られた一硫酸塩の形態Ａで回収された実験的ＸＲＰＤパターンが、単結晶構造分析から原子配位を利用して計算された模擬的パターンと非常に一致することから、一硫酸塩の形態Ａが、純粋な結晶相であることが示された。一硫酸塩の形態Ａの構造において、フルオロベンゼン環は、上反角９０．７°により示されたとおり、イミダゾール環に対してほぼ垂直である。重硫酸アニオンのヒドロキシル基は、隣り合う重硫酸アニオンの酸素原子と分子間水素結合を形成している。この重硫酸アニオンは、プロトン化イミダゾール窒素原子からの水素結合受容体としての働きもある。
Figure 0005405311
一硫酸塩の形態Ｂは、一水和物結晶形態である。
一硫酸塩の形態Ｂは、ＩＰＡ／水（例えば、３：１ v/v）中の一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により得ることができる。一硫酸塩の形態Ｂは、ＩＰＡ／水（例えば、３：１ v/v）中の一硫酸塩の形態Ａの再結晶化により調製することもできる。一硫酸塩の形態Ｂは、更に、（例えば、硫酸水溶液中で）一硫酸塩の形態Ａを温浸することにより得ることができる。
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ｂは、図４に示された粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ｂは、３１２２、３０３９、３００３、２９２３、２８５３、２７１９、２６０８、２２３１、１６２２、１５８５、１５６５、１５１５、１４３９、１３７３、１３４６、１２２４、１１５８、１１１６、１０８２、１０４７、１０１５、９８７、９０１、７８７、及び６７３（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ｂは、図５に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
一硫酸塩の形態Ｂは、図６に示されたＴＧＡ曲線の対応する重量減少を有する一水和物である。
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図４〜６に示されている。
一硫酸塩の形態Ｂの室温単結晶Ｘ線分析を実施した。表２に、例として幾つかの結晶構造データを列挙している。
一硫酸塩の結晶形態Ｂが、単結晶分析により決定されたとおり、一硫酸塩の一水和物であることが見出された。得られた一硫酸塩の形態Ｂで回収された実験的ＸＲＰＤパターンが、単結晶構造分析から原子配位を利用して計算された模擬的パターンと非常に一致することから、一硫酸塩の形態Ｂが、純粋な結晶相であることが示された。２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの形態Ｂの構造において、フルオロベンゼン環とイミダゾール環の間の上反角が、約７７．３°であることが見出された。プロトン化されたイミダゾール窒素原子は、重硫酸アニオンと分子間水素結合を形成している。同時に重硫酸アニオンは、クロロピリジン窒素原子及び水分子との水素結合ネットワークにも関与している。
Figure 0005405311
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態は、減圧下、約６５℃での急速蒸発によりメタノール溶液から得ることができる。
一硫酸塩の非晶質形態は、ＸＲＰＤパターンの鋭いＸ線回折ピークの欠如、及び／又は２７３０、２５９２、２２１９、１６３３、１５８６、１５７０、１５１３、１３７５、１３４３、１２９３、１２２６、１１５７、１１３０、１０８４、１０４０、９８６、９０３、８４８、７８８、７１２及び６７０（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることができる。
一硫酸塩の非晶質形態は、図１１に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図１０〜１１に示されている。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩は、水中での一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により調製することができる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、水中の一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により得ることができる。それは、非限定的に、水、水／メタノール（例えば、４：１ v/v）、水／エタノール（例えば、４：１ v/v）、水／２−プロパノール（例えば、３：１ v/v）を含む溶媒系の中で一硫酸塩の形態Ａを再結晶化又は温浸することにより調製することもできる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンと硫酸と（２：１）の以下の塩：
Figure 0005405311
である、結晶性ヘミ水和物形態（２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン遊離塩基のヘミ硫酸塩）である。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることもできる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、図７に示された粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、３３６４、３０７５、３００４、２９２２、２８５１、２７１７、２２０８、１６５８、１６３２、１５８５、１５６７、１５１４、１４１３、１３７２、１１５９、１１２２、１０３８、９８６、９０２、８４６、８２１、７８８、７２１、７１２、及び６６８（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、図８に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、図９に示されたＴＧＡ曲線の対応する重量減少を有するヘミ水和物である。
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図７〜９に示されている。
ヘミ硫酸塩の形態Ａの低温及び室温の単結晶Ｘ線分析を実施した。表３に、例として幾つかの結晶構造データを列挙している。
ヘミ硫酸塩の結晶形態Ａが、単結晶構造分析により決定されたとおり、ヘミ硫酸塩のヘミ水和物であることが見出された。へミ硫酸塩の形態Ａの構造において、非対称単位内に２個のＡＰＩ分子が存在する。回収された実験的ＸＲＰＤパターンが、単結晶構造分析から原子配位を利用して計算された模擬的パターンと一致することから、純粋な結晶相が示された。これらの２個のＡＰＩ分子のコンホメーションは、フルオロベンゼン環とイミダゾール環の間の上反角の差（約７０°対 約６１°）から示されるとおり、わずかに異なるが、両方の分子のクロロピリジン環は、非常に小さな上反角（約５°対 約６°）に示されるとおり、イミダゾール環とほぼ同一平面状にある。プロトン化されたイミダゾール窒素原子は、硫酸アニオン及び水分子との分子間水素結合を形成している。同時にその水分子は、２個の硫酸アニオンとの水素結合にも関与している。
Figure 0005405311
その塩を、当該技術分野で公知の通常の薬学的に許容され得る佐剤を更に含む組成物に、低濃度又は高濃度で配合することができる。
本発明は、以下の化学種：
− ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのモノ又はヘミ硫酸塩；
− ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａ又はＢ；
− ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａ；
− ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの非晶質形態、
の１種以上及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も提供する。
更に、医薬組成物は、より多くの薬学的に許容され得る担体及び／又は１種以上の佐剤を含んでいてもよい。
これらの医薬組成物は、錠剤、コート錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤又は懸濁液の形態であってもよい。本発明は、前述の改良及び形態を１種以上の治療上不活性の担体と共に生薬投与形態にすることを含む、そのような組成物の製造方法も提供する。
加えて医薬組成物は、薬学的に許容され得る防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療上貴重な物質も含むことができる。
本発明の一実施形態において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩は、先に記載された形態Ａ又はＢの結晶多形を少なくとも７０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％含む。
本発明の一実施形態において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩は、先に記載された非晶質形態を少なくとも７０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％含む。
本発明の一実施形態において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩は、先に記載された形態Ａの結晶多形を少なくとも７０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％含む。
本発明によれば、上述の本発明の塩、結晶形態又は非晶質形態を、ｍＧｌｕＲ５受容体が役割を担う疾病の治療又は予防に有用な医薬の製造に用いることができる。そのような疾病としては、急性及び／又は慢性神経疾患、特に不安、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症が挙げられる。
本発明の化合物の塩、結晶及び非晶質形態は、急性及び／又は慢性神経疾患、特に不安、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症からなる群から選択される疾病の処置方法において用いることができ、該方法は、本明細書の先に記述された本発明による塩、結晶形態又は非晶質形態からなる群から選択される化学種１種の有効量を個体に投与することを含む。
本発明の塩、結晶形態又は非晶質形態を投与する投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん個々の症例の各要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、約０．０１mg〜約１０００mg/日、好ましくは約０．０５mg〜約２０mg/日、より好ましくは約０．５mg〜約５mg/日で変動してもよい。日用量を単回投与又は分割投与で与えてもよく、加えて、適切であることが分かっているならば、上限を超えてもよい。更なる実施形態において、本発明の塩、結晶形態又は非晶質形態を投与する投与量は、約０．００１mg〜約５mg、好ましくは約０．００１mg〜約３mg、約０．００１mg〜約２mg、又は約０．００１〜約１mgの範囲内である。
実施例１
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの調製
概要
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａは、適切な溶媒系、例えば２−プロパノール／水中で、一硫酸塩の形態Ａの種結晶を導入して又は導入せずに、塩形成することによるか、あるいは、非限定的にアセトニトリル、アセトニトリル／水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸、１−オクタノール、２−プロパノール／４９％硫酸（１０：１、v/v）を含む溶媒中の一硫酸塩の形態Ａの再結晶化により形成することができる。
調製手順
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン６１．０ｇを２−プロパノール６１０mLに溶解した。溶液を濾過し、フィルターを２−プロパノール３１mLですすいだ。合わせた溶液に、水３０mLと硫酸（９７％）１８．９１ｇの混合物を滴下した。溶液を０〜５℃に冷却した。種結晶の導入を必要に応じて５８℃で実施した。固体残留物を濾過し、２−プロパノール（０〜５℃）で洗浄し、５０℃／＜１mbarで１８時間乾燥させた。収量（収率）：６９．１ｇ（８７．１％）。
形態Ａの種結晶は、２−プロパノール１０ml中の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩２５０mgの熱い溶液を冷却結晶化して調製することができる。０℃に冷却した後、固体残留物を濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させることができる。
一硫酸塩の形態Ａの固体特性
一硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル及びＴＧＡ−曲線を、図１〜３に示す。
実施例２
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの調製
概要
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂは、溶媒系、例えば２−プロパノール／水もしくは１N 硫酸中で、一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡によるか、又は溶媒系、例えば２−プロパノール／水中の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩を種結晶を導入して冷却結晶化することにより、生成することができる。
調製手順
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａ ３００mgを、２−プロパノール３ml及び水１mlに６０℃で溶解して、清澄な溶液を得た。清澄な溶液に一硫酸塩の形態Ｂの種結晶を導入して、室温で密閉した。単結晶が３日後に形成した。
種結晶を、２−プロパノール及び水（３：１ v/v）中の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの飽和スラリーを、室温で形成することにより調製することができる。スラリーを室温で約３週間撹拌した。ガラスフィルターを介して固体を濾過して、一硫酸塩の結晶形態Ｂを湿潤ケーキとして得た。
一硫酸塩の形態Ｂの固体特性
一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル及びＴＧＡ−曲線を、図４〜６に示す。
実施例３
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの調製
概要
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａは、溶媒、例えば水中の一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により生成することができる。それはまた、非限定的に、水、水／メタノール（例えば４：１、v/v）、水／エタノール（例えば４：１、v/v）、水／２−プロパノール（例えば３：１、v/v）を含む溶媒系中の一硫酸塩の形態Ａの再結晶化又は温浸により調製することもできる。
調製手順
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａ ４１ｇを、水１２８ｇと混合した。スラリーを室温で２〜１６時間撹拌した。一硫酸塩の形態Ａのすべてをヘミ硫酸塩に変換した後、結晶を濾過により回収し、水ですすいだ。湿潤ケーキを真空オーブンで４０℃にて４８時間乾燥させた。収率は約９３％であった。
ヘミ硫酸塩の形態Ａの固体特性
ヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル及びＴＧＡ−曲線を、図７〜９に示す。
実施例４
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の調製
非晶質形態の形成
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの非晶質一硫酸塩は、適切な溶媒、好ましくはメタノール中の溶液を急速に蒸発させると入手可能である。
急速蒸発
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン０．５３ｇを、メタノール１０mLに約６５℃で溶解した。減圧下で溶媒を完全に蒸発させた後、固体（泡状物）をさらに約５０℃／５〜２０mbarで１８時間乾燥させた。分析により、非晶質２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンであると明らかにした。
非晶質形態の固体特性
非晶質形態のＸＲＰＤ−パターン及びＩＲ−スペクトルを、図１０〜１１に示す。
処方
Figure 0005405311
製造手順
１．品目１、２、３、４、５及び６を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目７及び８を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims (10)

  1. ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけられる、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
  2. ３０６８、２７３０、２６１８、２２３６、２２１３、１６２８、１５８７、１５６９、１５１８、１３８４、１３７４、１２９５、１２３６、１１６８、１１５７、１１１６、1０６４、１０１９、９０２、８５５、７８６及び６７４cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
  3. ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけられる、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
  4. ３１２２、３０３９、３００３、２９２３、２８５３、２７１９、２６０８、２２３１、１６２２、１５８５、１５６５、１５１５、１４３９、１３７３、１３４６、１２２４、１１５８、１１１６、１０８２、１０４７、１０１５、９８７、９０１、７８７、及び６７３cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項３記載の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項記載の一硫酸塩の結晶、及び１種以上の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
  6. （ａ）その後の自然沈殿をともなう、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンを２−プロパノール中の硫酸で塩形成させる工程、
    を含む、請求項１又は２記載の一硫酸塩の結晶の製造方法。
  7. （ａ）ＩＰＡ／水（３：１ v/v）中での請求項１又は２記載の結晶の飽和スラリーを室温で形成すること、
    を含む、請求項３又は４記載の一硫酸塩の結晶の製造方法。
  8. 治療活性物質として使用される、請求項１〜４のいずれか一項記載の一硫酸塩の結晶。
  9. 急性及び／又は慢性神経障害、不安からなる群から選択される障害の予防及び／又は治療のため、あるいは慢性及び急性の疼痛、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の処置のための、請求項５記載の医薬組成物。
  10. 急性及び／又は慢性神経障害、不安からなる群から選択される障害の治療及び／又は予防のため、あるいは慢性及び急性の疼痛、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項記載の一硫酸塩の結晶の使用。
JP2009541986A 2006-12-21 2007-12-11 ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形 Active JP5405311B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87639806P 2006-12-21 2006-12-21
US60/876,398 2006-12-21
PCT/EP2007/063721 WO2008074697A1 (en) 2006-12-21 2007-12-11 Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010513378A JP2010513378A (ja) 2010-04-30
JP5405311B2 true JP5405311B2 (ja) 2014-02-05

Family

ID=39186951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009541986A Active JP5405311B2 (ja) 2006-12-21 2007-12-11 ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8063076B2 (ja)
EP (1) EP2125779B1 (ja)
JP (1) JP5405311B2 (ja)
KR (1) KR101148580B1 (ja)
CN (1) CN101568531B (ja)
AR (1) AR064654A1 (ja)
AU (1) AU2007336369B2 (ja)
BR (1) BRPI0720954A2 (ja)
CA (1) CA2673444C (ja)
CL (1) CL2007003695A1 (ja)
CO (1) CO6210731A2 (ja)
CY (1) CY1117810T1 (ja)
DK (1) DK2125779T3 (ja)
EC (1) ECSP099431A (ja)
ES (1) ES2577391T3 (ja)
HR (1) HRP20160950T1 (ja)
HU (1) HUE029324T2 (ja)
IL (1) IL199181A (ja)
MA (1) MA31008B1 (ja)
MX (1) MX2009006694A (ja)
MY (1) MY148217A (ja)
NO (1) NO342451B1 (ja)
NZ (1) NZ577440A (ja)
PE (1) PE20081484A1 (ja)
PL (1) PL2125779T3 (ja)
PT (1) PT2125779T (ja)
RS (1) RS54853B1 (ja)
RU (1) RU2460728C2 (ja)
SI (1) SI2125779T1 (ja)
TW (1) TWI347320B (ja)
UA (1) UA96970C2 (ja)
WO (1) WO2008074697A1 (ja)
ZA (1) ZA200904289B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2577391T3 (es) 2006-12-21 2016-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Polimorfos de un antagonista del receptor mglur5
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
BR112013023813A2 (pt) 2011-03-18 2016-12-13 Novartis Ag combinações de ativadores do receptor acetilcolina nicotínico alfa 7 e antagonistas de mglur5 para uso em dopamina induzida por discinesia na doença de parkinson
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs
AU2015205753A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AU2021285273A1 (en) * 2020-06-05 2023-01-19 Noema Pharma Ag Methods of treatment of tuberous sclerosis complex
EP4188370A1 (en) * 2020-07-30 2023-06-07 Noema Pharma AG Methods of treatment of trigeminal neuralgia

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
EP0079312A3 (de) 1981-11-11 1984-04-25 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische Acetylenverbindungen
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
DE69025473T2 (de) 1989-06-30 1996-10-17 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
TR200000405T2 (tr) 1997-08-14 2000-08-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Nörolojik rahatsızlıklara karşı heterosiklik vinileterler.
WO2001016121A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP1303495B1 (en) 2000-07-24 2010-05-26 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
ATE288898T1 (de) 2000-12-04 2005-02-15 Hoffmann La Roche Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP2005516950A (ja) 2001-12-19 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
US7091222B2 (en) 2003-07-03 2006-08-15 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
US7452909B2 (en) 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
EP1756086B1 (en) * 2004-06-01 2008-06-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
ES2577391T3 (es) 2006-12-21 2016-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Polimorfos de un antagonista del receptor mglur5

Also Published As

Publication number Publication date
CN101568531A (zh) 2009-10-28
ECSP099431A (es) 2009-07-31
IL199181A (en) 2016-02-29
US8329912B2 (en) 2012-12-11
AU2007336369B2 (en) 2013-01-17
ZA200904289B (en) 2010-04-28
TWI347320B (en) 2011-08-21
AU2007336369A1 (en) 2008-06-26
RU2460728C2 (ru) 2012-09-10
NO342451B1 (no) 2018-05-22
AR064654A1 (es) 2009-04-15
EP2125779B1 (en) 2016-04-27
US20120035222A1 (en) 2012-02-09
CA2673444A1 (en) 2008-06-26
CO6210731A2 (es) 2010-10-20
SI2125779T1 (sl) 2016-07-29
CA2673444C (en) 2015-01-20
CN101568531B (zh) 2013-11-13
BRPI0720954A2 (pt) 2014-03-18
CY1117810T1 (el) 2017-05-17
WO2008074697A1 (en) 2008-06-26
KR20090081026A (ko) 2009-07-27
HRP20160950T1 (hr) 2016-10-07
KR101148580B1 (ko) 2012-05-24
US8063076B2 (en) 2011-11-22
MA31008B1 (fr) 2009-12-01
DK2125779T3 (en) 2016-07-04
PT2125779T (pt) 2016-07-19
EP2125779A1 (en) 2009-12-02
PL2125779T3 (pl) 2016-11-30
CL2007003695A1 (es) 2008-07-04
PE20081484A1 (es) 2008-10-18
NZ577440A (en) 2011-12-22
ES2577391T3 (es) 2016-07-14
JP2010513378A (ja) 2010-04-30
TW200833679A (en) 2008-08-16
UA96970C2 (en) 2011-12-26
HUE029324T2 (en) 2017-02-28
RU2009123135A (ru) 2011-01-27
MX2009006694A (es) 2009-06-30
NO20092357L (no) 2009-07-15
MY148217A (en) 2013-03-29
US20080312288A1 (en) 2008-12-18
RS54853B1 (sr) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5405311B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストの多形
KR20160121544A (ko) N-｛4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n''-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법
JP4799666B2 (ja) 結晶形態のｇｌｙｔ１
UA124728C2 (uk) Кристалічна фумаратна сіль (s)-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл][3-гідрокси-3-(піперидин-2-іл)азетидин-1-іл]метанону
US8138349B2 (en) Pharmaceutically acceptable salt and polymorphic forms of flupirtine maleate
WO2011072383A1 (en) Processes for the purification of lubiprostone
JP5042861B2 (ja) 結晶性１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン，７−［５−［（シクロヘキシルメチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチル，硫酸塩（１：１），三水和物およびその医薬的使用
JP2022546861A (ja) マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、調製方法およびその使用
US20210395232A1 (en) Co-crystal forms of selinexor
WO2023241507A1 (zh) 一种炔基吡啶类化合物的晶型及其制备方法
JP2008540449A (ja) （２ｅ，４ｓ）−４−［（ｎ−｛［（２ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−イル］−カルボニル｝−３−メチル−ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸の非溶媒和およびホストゲスト溶媒和結晶フォーム、およびそれらの医薬的使用
EP2206700A1 (en) Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester)
EP2154137A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin base
EP2206701A1 (en) Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester)
CZ20003722A3 (cs) Maleat paroxetinu

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111213

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120312

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120417

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131004

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20131030

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5405311

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250