PT2125779T

PT2125779T - Polimorfos de um antagonista de um recetor de mglur5

Info

Publication number: PT2125779T
Application number: PT78574084T
Authority: PT
Inventors: Glomme Alexander; Grassmann Olaf; E Rohrer Franziska; p cleary Thomas; Kuang Shan-Ming; Meier Roland; Miller Doreen; Moog Regina; Yang Jason
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-11
Publication date: 2016-07-19
Also published as: WO2008074697A1; RU2460728C2; HRP20160950T1; BRPI0720954A2; JP2010513378A; DK2125779T3; IL199181A; HUE029324T2; CO6210731A2; US20080312288A1; ES2577391T3; TWI347320B; CL2007003695A1; US20120035222A1; CA2673444A1; ECSP099431A; AU2007336369A1; AR064654A1; AU2007336369B2; PL2125779T3

Description

DESCRIÇÃO POLIMORFOS DE UM ANTAGONISTA DE UM RECETOR DE MGLUR5 A presente invenção tem por objeto uma forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina e a sua utilização em formulações farmacêuticas. A 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH- imidazole-4-iletinil-piridina foi já descrita no pedido de patente PCT publicado n2 WO 2004/108701. A 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH- imidazole-4-iletinil-piridina tem sido descrita como um recetor ativo de mGluR5, para o tratamento de doenças relacionadas com este recetor, tais como distúrbios neurol'gicos agudos e/ou crónicos, em particular, ansiedade ou para o tratamento de dor crónica e aguda, proteção contra lesões no figado, insuficiências induzidas tanto por fármacos como por doenças, incontinência urinária, obesidade, sindrome do X frágil ou autismo.

Num primeiro aspeto, a presente invenção tem por objeto um sal de mono-sulfato do composto seguinte:

2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina.

Noutro aspeto, a presente invenção tem por objeto uma forma cristalina A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina. 0 sal mencionado antes e a sua forma cristalina podem distinguir-se pelas propriedades físicas e químicas, que podem ser caracterizadas por espetros de infravermelhos, padrões de difração de raios X de pó, comportamento de fusão ou temperaturas de transição vítrea. A presente invenção também tem por objeto composições farmacêuticas contendo o sal mencionado antes, na sua forma cristalina e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em particular, a presente invenção também tem por objeto composições farmacêuticas contendo o sal mencionado antes, na sua forma cristalina e um ou mais veículos e/ou adjuvantes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

De acordo com a presente invenção, o sal mencionado antes, na sua forma cristalina, pode ser usado para a preparação de medicamentos úteis no controlo e prevenção de doenças com origem no recetor de mGluR5. Essas doenças incluem distúrbios neurológicos agudos e/ou crónicos, em particular ansiedade ou para o tratamento de dor crónica e aguda, proteção contra lesões do fígado, insuficiências induzidas tanto por fármacos ou por doenças, incontinência urinária, síndrome do X frágil ou autismo.

Figura 1: mostra um padrão de DRXP (difração de raio X de pós, difractómetro STOE) de um lote típico da forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina.

Figura 2: mostra um espetro de IR (espectroscopia de infravermelho, espectrómetro Nicolet) de um lote típico da forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4- fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina.

Figura 3: mostra uma curva de uma ATG (análise termo-gravimétrica, sistema Mettler-Toledo) de um lote típico da forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4- fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina. A Lei de Bragg descreve a difração de material cristalino com a equação: 2d sin teta = n lambda em que d = distância perpendicular entre pares de planos adjacentes num cristal (espaçamento d) , teta = ângulo de Bragg, lambda = comprimento de onda e n = número inteiro.Quando a Lei de Bragg está cumprida, os feixes de raios refletidos estão em fase e interferem construtivamente, de modo que se observam picos de difração de Bragg no padrão de difração de raio X. Em ângulos de incidência diferentes do ângulo de Bragg, os feixes de raios refletidos estão desfasados e ocorre uma interferência destrutiva ou o cancelamento. 0 material amorfo não satisfaz a Lei de Bragg e não se observam picos de difração de Bragg no padrão de difração de raio X. "API" é utilizado aqui como um acrónimo do principio ativo sob o ponto de vista farmacêutico A "forma A do sal de mono-sulfato" é utilizado aqui como abreviatura para a forma cristalina A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4 — fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina. "Base livre" é aqui usado como a abreviatura de base livre de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH- imidazole-4-iletinil-piridina. "IPA" é aqui usado como acrónimo de 2-propanol. "ACN" é aqui usado como acrónimo de acetonitrilo. "IV" é aqui usado como um acrónimo de infravermelho, dai que "espetro de IV" signifique espetro de infravermelho. Os espetros de IV foram registados como uma pelicula de uma suspensão de Nujol de aproximadamente 5 mg de amostra e um pouco de Nujol entre duas placas de cloreto de sódio, com um espetrómetro de IVTF (infravermelho com transformada de Fourrier) em transmitância. 0 espetrómetro é um Nicolet™ 20SXB ou equivalente (resolução 2 crrT1, 32 ou mais varrimentos adicionais, detetor MCT).

Em alternativa, os espetros de IV foram registados como um disco de KBr de aproximadamente 0,6 mg de amostra e 160 mg de KBr.Neste caso, o espetrómetro é um sistema Mattson Galaxy 5000 FTIR (resolução 2 crrT1, 32 ou mais varrimentos adicionais). "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como, veículos, excipientes, adjuvantes, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, agentes dissimulantes ou antioxidantes, etc., aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, meios aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico e praticamente não tóxicos para o indivíduo ao qual o composto particular é administrado. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" significa, por isso que praticamente não é tóxico para o indivíduo ao qual é administrado o material aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. "DRXP" é aqui usado como um acrónimo de difração de raios X de um pó. Os padrões de difração de raio X foram registados em condições ambientais com uma geometria de transmissão com um difratómetro STOE STADI P (radiação de Cukoí, monocromator primário, detetor sensíveis de posição, intervalo angular de 3 a 42 graus 2 teta, aproximadamente 60 minutos de medição total do tempo). As amostras foram preparadas e analisadas sem tratamento adicional (por exemplo, moagem ou peneiração) da substância. Em alternativa, os padrões de difração de raios X foram medidos num difratómetro Scintag XI de raios X, de pó, equipado com uma fonte selada de radiação de cobre Klcc As amostras foram analisadas entre 2 e 36 2Θ (2 a 36 graus 2 teta) a uma taxa de 1 2 por minuto, com a largura da abertura do feixe incidente de 2 e 4 mm e a largura de abertura do raio difratado de 0,3 e 0,2 mm.

Para uma análise da estrutura única do cristal, montou-se um único cristal numa espiral num goniómetro e mediu-se em condições ambientais. Em alternativa, arrefeceu-se o cristal numa corrente de azoto, durante a medição. Os dados foram recolhidos num sistema de difração numa placa de imagiologia (SDPI) STOE da STOE (Darmstadt) . Neste caso, usou-se uma radiação de Mo com um comprimento de onda de 0,71 Â para a recolha de dados. Os dados foram tratados com o programa informático IPDS da STOE. A estrutura do cristal foi resolvida e refinada com um programa informático-padrão cristalográfico. Neste caso, utilizou-se o programa ShelXTL da Bruker AXS (Karlsruhe).

Em alternativa, mediram-se os dados de intensidade de difração de raios X dum único cristal, em condições ambientais, num difratómetro SMART APEX™ da Bruker (radiação de Mo Κα, λ = 0,71 Â) . CFez-se a integração da matriz dos dados do detetor de área bruta, com os seguintes programas informáticos: SMART™ versão 5.630, SAINT™+ versão 6.45 e SADABS™ versão 2.10. Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Madison, Wisconsin, EUA, 2003. Utilizaram-se métodos diretos de resolução da estrutura, cálculos de diferenças de Fourier e refinamento de mínimos quadrados de matriz completa en função de F2, de acordo com Sheldrick, G. M. SHELXTL™ versão 6.14; Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Madison, Wisconsin, EUA, 2000. "ATG" utiliza-se aqui como um acrónimo de análise termogravimétrica. Mediram-se as curvas da ATG num analisador termogravimétrico Mettler-Toledo™ (TGA850/SDTA). Realizaram-se ensaios de adequação do sistema e calibrações, de acordo com procedimentos operativos internos normalizados.Para as análises termogravimétricas, colocaram-se aproximadamente 5-10 mg da amostra em tinas de alumínio, pesaram-se com precisão e fecharam-se hermeticamente com tampas perfuradas. Antes da medição, as tampas foram automaticamente perfuradas resultando em orifícios de aproximadamente 1,5 mm. As amostras foram em seguida aquecidas sob um fluxo de azoto de cerca de 50 mL/min, usando uma taxa de aquecimento de 5 K/min até 280 2C.

Em alternativa, a análise termogravimétrica foi conduzida usando um Hi-Res 2950 TGA da TA Instruments. A taxa de aquecimento foi de 10 °C/min com uma purga de azoto mantida durante toda a operação. "Quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado.

As composições farmacêuticas da presente invenção, para além do sal, na forma cristalina, de acordo com a presente invenção, mencionadas antes, podem conter um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem veículos inertes sob o ponto de vista farmacêutico, inorgânicos e orgânicos. Podem ser usados lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácidos esteáricos ou os seus sais e similares, por exemplo, como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os veículos aceitáveis para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, pólios semissólidos e líquidos e similares. Contudo, consoante a natureza da substância ativa, normalmente não são necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mole. Os veículos adequados para soluções incluem, por exemplo, água, pólios, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. A preparação da base livre de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina foi já descrita no pedido de patente PCT publicado n2 WO 2004/108701.

Como foi já mencionado antes, a presente invenção tem por objeto um novo sal, na forma cristalina, do seguinte composto:

2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina.

Verificou-se que a 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina pode ser isolada, dependendo do processo de preparação, sob a forma de um sal de mono-sulfato ou um sal de hemissulfato. A forma A do sal de mono-sulfato pode ser isolada a partir de sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil) -2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina. O sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)- 2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina pode ser preparado pela formação de sal de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil) -2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina com ácido sulfúrico, em 2-propanol, com precipitação espontânea subsequente. A forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina é uma forma cristalina, isenta de dissolvente. A forma A do sal de mono-sulfato pode ser obtida por formação do sal de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina com ácido sulfúrico, em 2-propanol, com precipitação espontânea subsequente ou por recristalização da forma A do sal de mono-sulfato com dissolventes compreendendo, mas não se limitando a, ACN, ACN/água, metanol, etanol, IPA, ácido acético, 1-octanol, IPA/ácido sulfúrico a 49 % (10:1, v/v). A forma A do sal de mono-sulfato pode ser caracterizada por pelo menos três picos selecionados nos picos de difração de raios X obtidos com uma radiação CuKa a 2 Θ (graus 2 teta) = 9, 8, 13, 4, 14,2, 18, 1, 18, 9, 19, 6, 22, 6, 22, 9, 25,7 27,1 e 29,9 (± 0,2 ° 2 teta). A forma A do sal de mono-sulfato pode ser caracterizada por pelo menos cinco picos selecionados nos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação CuKa a 2 Q (graus 2 teta) = 9,8, 13,4, 14,2, 18,1, 18,9, 19,6, 22,6, 22,9, 25, 7 27,1 e 29,9 (± 0,2 ° 2 teta). A forma A do sal de mono-sulfato pode ser caracterizada por pelo menos sete picos selecionados nos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação CuKa a 2 Θ (graus 2 teta) = 9, 8, 13, 4, 14,2, 18, 1, 18, 9, 19, 6, 22, 6, 22,9, 25,7 27,1 e 29,9 (± 0,2 ° 2 teta) . A forma A do sal de mono-sulfato pode ser caracterizada pelos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação CuKa a 2 Θ (graus 2 teta) = 9,8, 13,4, 14,2, 18,1, 18,9, 19, 6, 22, 6, 22, 9, 25,7 27,1 e 29,9 (± 0,2 0 2 teta). A forma A do sal de mono-sulfato pode também ser caracterizada pelo padrão de difração de raios X de um pó, ilustrada na figura 1. A forma A do sal de mono-sulfato pode, também, ser caracterizada por um espetro de infravermelho tendo bandas nítidas a 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786 e 674 cm-1 (± 3 cm1) . A forma A do sal de mono-sulfato pode também ser caracterizada pelo espetro de infravermelho ilustrado na figura 2. A forma A do sal de mono-sulfato é uma forma isenta de dissolvente em que não se observa uma perda de peso significativa na curva ATG, antes da decomposição, como ilustrado na figura 3.

Como foi já mencionado aqui antes, todas estas caracteristicas estão ilustradas nas figuras 1 a 3 que se seguem.

Fez-se uma análise por raios X da forma A dum único cristal do sal de mono-sulfato. 0 quadro 1 lista, como exemplo, alguns dados da estrutura do cristal. Verificou-se que a forma A do cristal do sal de mono-sulfato era uma forma anidra do sal de mono-sulfato, tal como determinado pela análise de um único cristal. 0 padrão experimental de DRXP, recolhido com a forma A do sal de mono-sulfato obtida, está num acordo excelente com o padrão simulado calculado com coordenadas atómicas a partir das análises da estrutura cristalina única, indicando que a forma A do sal de mono-sulfato era uma fase cristalina pura. Na estrutura da forma A do sal de mono-sulfato, o anel de fluoro-benzeno é quase perpendicular ao anel de imidazole, como indicado pelo ângulo diedro de 90,7°. Um grupo hidroxilo de um anião de bissulfato forma uma ligação intramolecular de hidrogénio com um átomo de oxigénio de um anião de bissulfato na vizinhança. Este anião de bissulfato serve como um recetor da ligação de hidrogénio, a partir de um átomo de azoto de imidazole protonado.

Quadro 1: dados da estrutura do cristal de forma A do sal de mono-sulfato

0 sal pode ser formulado em concentrações baixas ou elevadas, numa composição compreendendo ainda adjuvantes usuais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, conhecidos na técnica. A presente invenção também tem por objeto composições farmacêuticas contendo as seguintes espécies: - forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina; e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Além disso, as composições farmacêuticas podem compreender mais veiculoss e/ou um ou mais adjuvantes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições farmacêuticas podem estar sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A presente invenção também tem por objeto um processo para a produção dessas composições, o qual compreende realizar as modificações mencionadas antes e transformar as composições em formas galénicas de administração juntamente com um ou mais veículos inertes sob o ponto de vista terapêutico.

Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes dissimulantes ou antioxidantes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Podem também conter outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico.

Numa forma de realização da presente invenção, o sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2, 5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina compreende pelo menos 70 % de um polimorfo cristalino de forma A, tal como descrito antes, preferencialmente pelo menos 90 %, mais preferencialmente pelo menos 95 % e, ainda mais preferencialmente, pelo menos 99 %.

De acordo com a presente invenção, o sal, na forma cristalina de acordo com a presente invenção, mencionado aqui antes, pode ser usado para a preparação de medicamentos úteis no tratamento e na prevenção de doenças, nas quais o recetor de mGluR5 desempenha um papel.Essas doenças incluem distúrbios neurológicos agudos e/ou crónicos, em particular, ansiedade ou para o tratamento de dor crónica e aguda, proteção contra lesões no fígado, insuficiências induzidas tanto por fármacos como por doenças, incontinência urinária, síndrome do X frágil ou autismo. A posologia segundo a qual o sal, na forma cristalina de acordo com a presente invenção, é administrada, pode variar dentro de limites amplos e poderá, certamente, ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração oral, a posologia para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1000 mg, preferencialmente, entre cerca de 0,05 mg e cerca de 20 mg e, ainda mais preferencialmente, entre cerca de 0,5 mg e cerca de 5 mg por dia. A posologia diária pode ser administrada em dose única ou em doses divididas e, adicionalmente, o limite máximo pode também ser excedido, quando isso se mostre indicado. Numa outra forma de realização, a posologia a que as formas cristalinas dos sais, de acordo com a presente invenção são administradas variam entre cerca de 0,001 mg e cerca de 5 mg, preferencialmente entre cerca de 0,001 mg e cerca de 3 mg, entre cerca de 0,001 e cerca de 2 mg ou entre cerca de 0,001 e cerca de 1 mg.

Exemplo 1

Preparação da forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[l-(4-fluoro-fenil)—2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina.

Geral A forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina pode ser formada a partir da formação do sal, com ou sem sementeira com a forma A do sal de mono-sulfato, num sistema de dissolvente apropriado como, por exemplo, 2-propanol/água ou por recristalização da forma A do sal de mono-sulfato em dissolventes compreendendo, mas não se limitando a acetonitrilo, acetonitrilo/água, metanol, etanol, 2-propanol, ácido acético, 1-octanol, 2-propanol/ácido sulfúrico a 49 % (10 :1, v/v) .

Processo de preparação

Dissolveram-se 61,0 g de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)- 2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil]-piridina em 610 mL de 2-propanol. Filtra-se a solução e lava-se o filtro com 31 mL de 2-propanol. As soluções combinadas adicionou-se, gota a gota, uma mistura de 30 mL de água e 18,91 g de ácido sulfúrico (97 %). Arrefeceu-se a solução até 0-5 2C. Faz-se a sementeira a 58 2C, se necessário. Filtraram-se os resíduos sólidos, lavaram-se com 2-propanol (0-5 2C) e secaram-se a 50 2C/< 1 mbar, durante 18 h. Rendimento: 69,1 g (87,1 %). A sementeira de cristais da forma A pode ser preparada após a cristalização, por arrefecimento,de uma solução quente de 250 mg do sal de mono-sulfato da forma A do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH- imidazole-4-iletinil-piridina em 10 ml de 2-propanol. Após o arrefecimento, para 0 SC, os resíduos sólidos podem ser filtrados e secos, a 50 &c, em vácuo.

Propriedades do estado sólido da forma A do sal de mono-sulfato

Os padrões de DRXP, o espetro de IR e a curva de ATG de um lote típico da forma A do sal de mono-sulfato estão listados nas figuras 1 a 3.

Formulação

Formulação da cápsula (granulação húmida)

Item Ingredientes mg/cápsula 0,05 mg 0,5 mg 2,0 mg 20,0 mg 1. Forma A do sal de mono-sulfato 0,065 0,650 2,602 26,02 2. Mono-hidrato de lactose 108,934 109,349 107,398 83,98 3. Amido de milho parcialmente pré-gelatinizado (tipo 1500) 60,00 60,00 60,00 60,00 4. Croscarmelose de sódio 8,00 8,00 8,00 8,00 5. Povidona 30 15,00 15,00 15,00 15,00 6. Sulfato de laurilo e sódio 1,00 --- --- --- 7. Talco 6,00 6,00 6,00 6,00 8. Estearato de magnésio 1,00 1,00 1,00 1,00

Total 200,00 200,00 200,00 200,00

Processo de fabrico 1. Misturar os itens 1, 2, 3, 4, 5 e 6, numa misturadora adequada, durante 30 minutos. 2. Adicionar os itens 7 e 8 e misturar durante 3 minutos. 3. Encher numa cápsula adequada.

Lisboa, 13 de Julho de 2016.

Claims

EIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina de sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, caracterizada pelo facto de pelo menos, três picos selecionados nos picos de difração de raio X que se seguem, obtidos com uma radiação de CuKa a 2 Θ (graus 2 teta) = 9, 8, 13,4, 14,2, 18, 1, 18, 9, 19, 6, 22, 6, 22, 9, 25,7, 27, 1 e 29,9 (± 0,2 0 2 teta).
2. Forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos seguintes picos de difração de raio X, obtidos com uma radiação CuKa a 2 Θ (graus 2 teta) = 9,8, 13,4, 14,2, 18, 1, 18, 9, 19, 6, 22, 6, 22, 9, 25, 7, 27, 1 e 29,9 (± 0,2 ° 2 teta) .
3. Forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por umespetro de infravermelho com bandas nítidas a 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 78 6 e 67 4 cm 1 (± 3 cm L) .
4. Forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelos menos, três picos selecionados a partir dos seguintes picos de difração de raio X, obtidos com uma radiação de CuKa a 2 Θ (graus 2 teta) = 8,9 10,2, 14.3, 14,7, 15, 4, 17,1, 18, 8, 19, 5, 20, 9, 22,5 e 23,8 (± 0,2 0 2 teta) .
5. Forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[ 1- (4 — fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelos seguintes picos de difração de raio X, obtidos com uma radiação de CuKa a 2 Θ (graus 2 teta)) = 8,9, 10,2, 14.3, 14, 7, 15,4, 17, 1, 18,8, 19, 5, 20, 9, 22,5 e 23,8 (± 0,2 0 2 teta).
6. Forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[ 1- (4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um espectro de infravermelho tendo bandas nítidas a 3122, 3039, 3003, 2923, 2853, 2719, 2608, 2231, 1622, 1585, 1565, 1515, 1439, 1373, 1346, 1224,1158.
7. Forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com a reivindicação 1, em que, pelo menos, 70 % é um polimorfo cristalino, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6.
8. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender uma forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH- imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com as reivindicações 1 a 6 e um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Processo para a preparação dum composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelço facto de compreender as etapas de (a) formação de um sal de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)- 2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina com ácido sulfúrico em 2-propanol, com precipitação espontânea subsequente ou (b) recristalização do produto da etapa (a) , em ACN, ACN/água, metanol, etanol, IPA, ácido acético, 1-octanol ou IPA/49 % de ácido sulfúrico (10:1, v/v) .
10. Forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[ 1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caractaerizada pelo facto de se utilizar como substância ativa, sob o ponto de vista terapêutico.
11. Utilização de uma forma cristalina do sal de mono-sulfato de 2-cloro-4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazole-4-iletinil-piridina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação dum medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios selecionados no grupo consistindo em distúrbios neurológicos agudos e/ou crónicos, em particular, ansiedade ou para o tratamento de dor crónica e aguda, proteção contra lesões do fígado, insuficiências induzidas tanto por fármacos como por doenças, incontinência urinária, obesidade, síndrome do x frágil ou autismo. Lisboa, 13 de Julho de 2016.