PT1641797E

PT1641797E - Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxicicloexil) amino-2-fenil-7h-pirroloii2,3d] pirimidina e suas formas polimórficas

Info

Publication number: PT1641797E
Application number: PT04728571T
Authority: PT
Inventors: Emil Finner; Timo Heinrich; Axel Pahl; Bernd-Martin Luitjens; Pieter C Verveer; Jan Zorgdrager
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2007-12-21
Also published as: NO20055495D0; ZA200508519B; AU2004232495A1; US20040248912A1; US7381729B2; NO20055495L; AR043880A1; RU2345994C2; DE602004008919D1; MXPA05011348A; TW200505457A; DK1641797T3; CA2522810A1; SA04250093B1; WO2004094428A1; TWI324517B; HK1089767A1; JP2006524214A; EP1641797B1; BRPI0409511A

Description

DESCRIÇÃO

MESILATO DE HIDROGÉNIO DE 4-(4-T.RANS-HIDROXICICLOEXIL) AMINO-2-FENIL-7H-PIRROLO[2,3D]PIRIMIDINA E SUAS FORMAS POLIMÓRFICAS A presente invenção diz respeito ao novo composto mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxicicloexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, diferentes formas polimórficas destes e um método para a produção dos ditos compostos. 4- (4-trans-hidroxicicloexil) amino-2-fenil-7il-pirrolo [2,3d] -pirimidina é revelada na WO 99/62518 (composto 18 na página 53) e é um agonista de Receptor de Adenosina-1 selectivo que pode ser usado no tratamento de hipertensão essencial, paragem cardiaca congestiva e insuficiência renal.

Durante outro desenvolvimento do dito composto nas indicações mencionadas, pareceu que o composto como revelado na WO 99/62518 tem o inconveniente sério de uma solubilidade baixa em fluidos gastrintestinais. É o objectivo da presente invenção fornecer um sal de 4 —(4 — trans-hidroxi-cicloexil)amino-2-fenil-7A- pirrolo[2,3d]pirimidina que é um produto cristalino, homogéneo e estável e que tem propriedades de solubilidade superiores.

Este objectivo pode ser alcançado, de acordo com a presente invenção, pelo sal de mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans- 1 hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7íí-pirrolo [2,3d] -pirimidina. Na estrutura do presente pedido de patente este composto é referido também como mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí-pirrolo [2,3d] -pirimidina. 0 composto tem a seguinte estrutura:

CM jMíf

p

Em contraste com os sais de canforsulfonato, mono-etanodissulfonato, mono-isetionato, fosfato e de sulfato, o sal de mesilato é altamente solúvel em água. Também mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]-pirimidina parece ser muito estável em condições ambientes.

Mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7ií-pirrolo[2,3d]pirimidina cristalino foi descoberto existir em duas formas polimórficas, também indicadas como formas polimórficas α e β. Ambas as formas polimórficas melhoraram a solubilidade, embora a forma α tenha uma solubilidade melhor que a forma β. A forma α é meta-estável com respeito à forma β. A forma β é a forma correntemente estável conhecida. A forma α substancialmente pura pode ser obtida num aparelho de laboratório adicionando uma solução de ácido metano 2 sulfónico em metanol a uma suspensão de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí-pirrolo [2,3d] pirimidina em metanol, seguido pela adição de isopropanol. A forma β substancialmente pura pode ser obtida adicionando uma solução de ácido metano sulfónico em etanol a uma solução de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí- pirrolo[2,3d]pirimidina em etanol, seguido pela adição de água e agitação. A forma β pura pode também ser obtida agitando as amostras da forma α pura numa mistura de etanol e água. 0 termo substancialmente puro significa uma pureza de pelo menos 90 %, preferivelmente pelo menos 95 %, até mesmo mais preferido 97 % e o mais preferido pelo menos 99 %. A forma polimórfica α de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7il-pirrolo [2,3d] pirimidina de acordo com a presente invenção é definida pelas seguintes caracteristicas físico-químicas: (i) Um padrão de difração de pó de raio X (=XRPD) tendo reflexos característicos (expressos em graus de ângulo de difração 2 Θ) a: 9,0, 10,0, 12,8, 15,9, 18,1, 18,8, 19,8, 20,1, 21,8, 23,7. Os ângulos de difração são indicados como valores médios (± 0,1 °) de seis medições independentes. O padrão de XRPD completo para a forma polimórfica α é mostrado na Figura 1. 3 (ii) Um espectro infravermelho (=IR) registado na refletância total atenuada (=ATR) tendo bandas de absorção caracteristicas expressas em centímetros recíprocos a aproximadamente: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743. O espectro de IR completo para a forma polimórfica as é mostrado na Figura 2. (iii) Um ponto de fusão de aproximadamente 248° C (temperatura de início) medido por DSC. O traço de DSC completo para a forma polimórfica α é mostrado na Figura 3. A forma polimórfica β de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí-pirrolo [2,3d]pirimidina de acordo com a presente invenção é definida pelas seguintes caracteristicas físico-químicas: (i) Um padrão de difração de pó de raio X (=XRPD) tendo reflexos característicos (expressos em graus de ângulo de difração 2 Θ) a: 9,3, 11,6, 12,2, 17,6, 18,0, 18,6, 19,3, 20,8, 23,4, 26,5. Os ângulos de difração são indicados como valores médios (± 0,1 °) de quatro medições independentes. O padrão de XRPD completo para a forma polimórfica β é mostrado na Figura 4 . (ii) Um espectro infravermelho (=IR) registado em refletância total atenuada (=ATR) tendo bandas de absorção caracteristicas expressas em centímetros recíprocos a aproximadamente: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732. O espectro de IR completo para a forma 4 polimórfica β é mostrado na Figura 5. (iii) Um ponto de fusão de aproximadamente 220° C (temperatura de início) medido por DSC. O traço de DSC completo para a forma polimórfica β é mostrado na Figura 6. A 4-(4-trans-hidroxicicloexil)amino-2-fenil-7U-pirrolo[2,3d]-pirimidina é conhecida por ser útil a tratar e/ou a impedir hipertensão essencial, paragem cardíaca congestiva e insuficiência renal em mamíferos. A 4-(4-trans-hidroxicicloexil) amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina pode também ser administrada como seu mesilato de hidrogénio. É eficaz numa ampla faixa de dosagem. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" na estrutura da presente invenção refere-se a uma quantidade capaz de diminuir os sintomas adversos de uma doença particular num indivíduo. Como "indivíduo" é entendido um indivíduo humano de qualquer sexo e de qualquer idade, mas também qualquer animal não-humano, particularmente um animal doméstico ou de companhia (como um gato, cão, macaco, vaca ou cavalo) . A dosagem preferida é na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 200 mg do peso do corpo por dia. No tratamento de humanos adultos a faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg em doses simples ou divididas é particularmente preferida. A dose particular de composto administrada de acordo com a presente invenção, porém, é determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo o peso, a idade, a severidade dos sintomas e a resposta individual do paciente e também dependerá da rota 5 de administração. Portanto, a faixa de dosagem supracitada não é intencionada limitar o escopo da presente invenção de forma alguma.

Mesilato de 4-(4-trans-hidroxicicloexil) amino-2-fenil-7ií-pirrolo[2,3d]pirimidina pode ser administrado de modos diferentes, e.g oral, transdérmica e/ou parenteralmente. No caso de paragem cardíaca aguda o composto é preferivelmente administrado de forma parenteral. As composições indicadas para uso oral, transdérmico e/ou parenteral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para manufactura de composições farmacêuticas. Tais composições podem compreender um ou mais materiais seleccionados do grupo que consiste em agentes de coloração, agentes aromatizantes, agentes adoçantes e conservantes. Formulações para uso oral podem ser tabletes que podem conter o ingrediente activo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de ligação (e.g. amido, acácia, gelatina), agentes lubrificantes (e.g. ácido esteárico, estearato de magnésio, talco), agentes granulantes e desintegrantes (e.g. amido de milho, ácido algínico) e diluentes inertes (e.g. fosfato de cálcio, fosfato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose). Formulações para uso oral podem também ser cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso como óleo de parafina, óleo de amendoim ou azeite de oliva ou cápsulas de gelatina duras em 6 que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte como caulim, carbonato de cálcio ou fosfato de cálcio.

Os exemplos seguintes servem apenas ilustrar a invenção com mais pormenor e, portanto, não devem restringir o escopo da invenção de forma alguma. EXEMPLO 1. Preparação de forma polimórfica α de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil)amino-2-fenil-7h-pirrolo[2,3d]pirimidina. 701 g de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí-pirrolo[2,3d]pirimidina preparada de acordo com o método descrito na WO 99/62518 são suspensos em 4,5 L de metanol. Uma solução de 240 g de ácido metano sulfónico em 750 ml de metanol é adicionada sob agitação, enquanto conduzindo a uma solução clara. A mistura é concentrada para 1900 g, depois 5,5 L de isopropanol são adicionados em temperatura ambiente e a mistura é agitada por 44 h. O produto é filtrado, lavado quatro vezes com 0,5 L de isopropanol cada e secado por 40 h a 95° C num forno de secagem a vácuo para dar 780 g do composto titulo como a modificação cristalina a. EXEMPLO 2. Preparação de forma polimórfica α de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil)amino-2-fenil-7h-pirrolo[2,3d]pirimidina. 7 2.00 g de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7i?-pirrolo[2,3d]pirimidina (= 6,50 mmol) foram dissolvidos em 70 ml de acetona em temperatura de refluxo. Sob agitação em temperatura de refluxo, uma solução de 0,62 g de ácido metanossulfónico (= 6,50 mmol) foi adicionada em 7 ml de acetona. A mistura de reacção foi agitada em temperatura de refluxo durante 10 minutos. Após isto, a mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente removendo o manto de aquecimento. A suspensão resultante foi agitada durante 1 hora a 2o C. O produto foi colhido através de filtração, lavado duas vezes com 5 ml de acetona e secado sob vácuo a 50° C durante 24 horas. Isto deu 2,49 g de modificação cristalina α (= 95 % c/c). A forma polimórfica α foi também obtida dos solventes de acetonitrila e 2-butanona, de acordo com um procedimento similar. EXEMPLO 3. Preparação de forma polimórfica β de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil)amino-2-fenil-7h-pirrolo[2,3d]pirimidina. 2.00 g de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7íí-pirrolo[2,3d]pirimidina (= 6,50 mmol) foram dissolvidos numa mistura de 45 ml de acetona e 5 ml de água em temperatura de refluxo. Sob agitação em temperatura de refluxo, uma solução de 0,62 g de ácido metanossulfónico (= 6,50 mmol) foi adicionada em 5 ml de acetona. A mistura de reacção foi agitada em temperatura de refluxo durante 10 minutos. Após isto, a mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente removendo o manto de aquecimento. A suspensão resultante foi agitada durante 45 horas em temperatura ambiente. O produto foi colhido através de filtração, lavado duas vezes com 5 ml de acetona e secado sob vácuo a 50° C durante 24 horas. Isto deu 2,26 g de modificação cristalina β (= 86 %) . A forma polimórfica β foi também obtida das misturas de solvente de acetonitrila/água e 2-butanona/água, de acordo com um procedimento similar. EXEMPLO 4. Rearranjo de forma polimórfica α de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo[2,3d]-pirimidina em sua forma polimórfica β. 5302 g de modificação α de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí-pirrolo [2,3d] pirimidina foram agitados em 20 L de etanol e 2 L de água, durante 5 dias em temperatura ambiente. O produto foi filtrado e secado a 70° C por 40 h num secador de ar circulante para dar 3444 g do composto titulo como modificação cristalina β. 9 EXEMPLO 5. Métodos analíticos.

Padrões de XRPD foram medidos num difratómetro usando radiação de CuKa monocromática (voltagem de tubo 40 kV, corrente de tubo 40 mA) . Espectro de IR foram registados num espectrómetro de IR de transformada de Fourier em refletância total atenuada (cristal de silício) com uma resolução espectral de 2 cm-1, usando um detector de sulfato de triglicina deuterado.

Pontos de fusão foram determinados num aparelho de DSC como temperaturas de início do endotérmico de fundição usando crisóis de 4 0 pL de alumínio com uma tampa perfurada. Programa de temperatura: aquecimento de 25° C até 300° C com 10 K min-1. Atmosfera de N2 a um fluxo de 60 ml min-1.

Medições de solubilidade foram realizadas com o método de frasco de tremor de acordo com a norma de OECD a 25° C (norma de OECD para teste de química, No. 105 (emitido em 12 de Maio de 1981)) . EXEMPLO 6. Solubilidade de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil)amino-2-fenil-7h-pirrolo[2,3d]pirimidina e sua forma α e β polimórfica de mesilatos. A medição da solubilidade de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina e sua forma α e β polimórfica de mesilatos em água purificada deu 10 os resultados seguintes:

Composto Solubilidade em mg/1 Base 0,0059 Polimorfo α 77 Polimorfo β 18,5 12-12-2007 11

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7i?-pirrolo [2,3d] pirimidina .
2. Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7i7-pirrolo [2,3d] pirimidina cristalino de acordo com a reivindicação 1, numa forma polimórfica (a) , exibindo um padrão de difração de pó de raio X (=XRPD) tendo reflexos caracteristicos (expressos em graus de ângulo de difração 2 T) a: 9.0, 10.0, 12.8, 15.9, 18.1, 18.8, 19.8, 20.1, 21.8, 23.7.
3. Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7f7-pirrolo [2,3d] pirimidina cristalino de acordo com a reivindicação 1, numa forma polimórfica (a) , exibindo um espectro infravermelho (=IR) registado em refletância total atenuada (=ATR) tendo bandas de absorção caracteristicas expressas em centímetros recíprocos a aproximadamente: 3246, 1644, 1455, 1381, 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743.
4. Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7íí-pirrolo [2,3d]pirimidina cristalino de acordo com a reivindicação 1, numa forma polimórfica (a) , exibindo um ponto de fusão a aproximadamente 248° C.
5. Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí-pirrolo [2,3d] pirimidina cristalino de acordo com a reivindicação 1, numa forma polimórfica (β), exibindo um padrão de difração de pó de raio X (=XRPD) tendo reflexos caracteristicos (expressos em graus de ângulo de 1 difração 2 T) a: 9.3, 11.6, 12.2, 17.6, 18.0, 18.6, 19.3, 20.8, 23.4, 26.5.
6. Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7ff-pirrolo [2,3d] pirimidina cristalino de acordo com a reivindicação 1, numa forma polimórfica (β) , exibindo um espectro infravermelho (=IR) registado em refletância total atenuada (=ATR) tendo bandas de absorção caracteristicas expressas em centímetros recíprocos a aproximadamente: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732.
7. Mesilato de hidrogénio de 4-(4-trans-hidroxi-cicloexil) amino-2-fenil-7fí-pirrolo [2,3d] pirimidina cristalino de acordo com a reivindicação 1, numa forma polimórfica (β), exibindo um ponto de fusão a aproximadamente 220° C.
8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composto de acordo com as reivindicações 1-7.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, para uso parenteral.
10. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 para uso em medicina.
11. Uso do composto de acordo com as reivindicações 1-7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de hipertensão essencial, paragem cardíaca congestiva e insuficiência renal.
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