JP7296970B2 - インドール誘導体の結晶形とその調製方法および使用 - Google Patents
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Description
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年１月１９日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１８１００５２７７５．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に援用する。
本願は、２０１８年１月１９日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１８１００５２７７５．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に援用する。
本発明はインドール誘導体の結晶形とその調製方法に関し、さらに前記結晶形がＣＲＴＨ２受容体に関連する疾患または障害を治療するための医薬の製造における使用に関する。
ＣＲＴＨ２（ＤＰ２またはＧＰＲ４４）は、Ｇタンパク質共役受容体であり、プロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）（ＰＧＤ２）と組み合わせた後、それはＴｈ２リンパ球、好酸球および好塩基球の活性化および走化性に関与し、Ｔｈ２リンパ球のアポトーシスを阻害し、そしてＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１３の産生を刺激する。これらのインターロイキンは、好酸球の動員および生存、粘液分泌、気道過敏症、ならびに免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）産生を含む重要な生物学的反応に関与している。
ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）は、ＴＰ受容体（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ－ｔｙｐｅ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：トロンボキサン型プロスタノイド受容体）拮抗剤であり、非常に強力な血管および気管支平滑筋収縮、ならびに血小板活性化の作用を持っている。ラマトロバンは、比較的弱いＣＲＴＨ２受容体拮抗剤である。ラマトロバンは、アレルギー性鼻炎の治療薬として日本で承認されている。
ＷＯ２００５０４４２６０は化合物ＯＣ４５９を報告しており、且つ、ＷＯ２００５１２３７３１は化合物ＱＡＷ－０３９を報告している。
一態様によれば、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ角１２．７８±０．２°、１５．４３±０．２°、および２１．２５±０．２°に回折ピークを有する、化合物１の結晶形Ａを提供する。
他の一態様によれば、本発明は、化合物１をアルコール系溶剤に添加して再結晶または叩解により（再結晶化またはスラリー化することにより）結晶形Ａが得られることを含む、化合物１の結晶形Ａの調製方法を提供する。
他の一態様によれば、本発明は、化合物１の結晶形Ａが前記結晶組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める結晶組成物を提供する。
別の一態様によれば、本発明は、治療有効量の化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる一態様によれば、本発明は、化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物または上記医薬組成物の、ＣＲＴＨ２媒介性疾患を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
他の一態様によれば、本発明は、治療有効量の化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物または上記医薬組成物を、それを必要とする哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含むＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患の治療方法を提供する。
他の一態様によれば、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患の治療に使用するための化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物または上記医薬組成物を提供する。
〔発明の詳細な説明〕
一態様によれば、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ角１２．７８±０．２°、１５．４３±０．２°、および２１．２５±０．２°に回折ピークを有する、化合物１の結晶形Ａを提供する。
一態様によれば、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ角１２．７８±０．２°、１５．４３±０．２°、および２１．２５±０．２°に回折ピークを有する、化合物１の結晶形Ａを提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ角７．１２±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．７８±０．２°、１５．４３±０．２°、１８．７６±０．２°、２０．０２±０．２°、２０．７７±０．２°、および２１．２５±０．２°に回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークは、以下のような特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、実質的に図１に示す通りである。
本発明の粉末Ｘ線回折は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する。本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、２７８．４１℃±５℃に吸熱ピークの開始点を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形ＡのＤＳＣパターンは実質的に図２に示す通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは実質的に図３に示す通りである。
他の一態様によれば、本発明は、上記化合物１をアルコール系溶剤に添加して再結晶または叩解により（再結晶化またはスラリー化することにより）結晶形Ａが得られることを含む、化合物１の結晶形Ａの調製方法をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記アルコール系溶剤はメタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群より選ばれる１つ以上である。
本発明のいくつかの実施形態において、上記アルコール系溶剤はエタノールである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａの調製方法は、ろ過および／または乾燥をさらに含む。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａ調製方法の叩解温度は７０～９０℃である。本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物１の結晶形Ａ調製方法の叩解温度は８０℃である。
他の一態様によれば、本発明は、化合物１の結晶形Ａが前記結晶組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める結晶組成物を提供する。
他の一態様によれば、本発明は上記化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容され得る補助剤をさらに含む。
さらなる一態様によれば、本発明は、上記化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物または上記医薬組成物の、ＣＲＴＨ２媒介性疾患を治療するための医薬の製造における使用をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、治療有効量の化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物または上記医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含むＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患の治療方法を提供する。好ましくは、哺乳類はヒトである。
他の一態様によれば、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患の治療に使用するための化合物１の結晶形Ａまたは上記結晶組成物または上記医薬組成物を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患は喘息である（他の疾患の種類を補充することができる）。本発明に係る化合物１の結晶形Ａは安定性がよく、医薬形成が容易であり、ＣＲＴＨ２受容体に対するその阻害効果は明らかであり、オバルブミン（ＯＶＡ）および水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）によって誘発されるマウス慢性／急性喘息モデルにおいて、化合物１の結晶形Ａは好酸球の数を大幅に低減することができる。
定義及び説明
特に断らない限り、本発明における下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、一般的な意味とが理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
特に断らない限り、本発明における下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、一般的な意味とが理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。
用語「補助剤」は、通常、有効な医薬組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を意味する。
「薬学的に許容される担体」は、ヒトや家畜に用いられることが国家薬品管理機関により許可された補助剤、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染剤／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶剤および／または乳化剤を含むが、これらに限られない。
「治療」とは、本発明の前記化合物又は製剤を投与して疾患又は前記疾患関連の１つ以上の症状を予防・改善したり、解消したりすることを意味し、且つ
（ｉ） 哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（ｉｉ） 疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉｉ） 疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
（ｉ） 哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（ｉｉ） 疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉｉ） 疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
薬物または薬理活性剤について、用語「治療有効量」は、無毒なのに望ましい効果を達成可能な薬物・薬剤の十分な投与量を意味する。有効量の決定は、個人差があり、受験者の年齢および一般的な状況に依存し、具体的な活性物質にも依存して変化し、個別のケースに適合な有効量は、当業者により通常の実験に基づいて決定される。
なお、Ｘ線回折スペクトル（スペクトル）において、結晶化合物から得られる回折スペクトルは、特定の結晶形に関して特徴的なものである場合が多いが、スペクトル帯（特に低角度において）の相対強度は、結晶条件、粒径及びその他の測定条件の相違により生じる優位配向効果（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ）によって変化する可能性がある。したがって、回折ピークの相対強度は、相応の結晶形に対して特徴的ではなく、既知の結晶形と同じか否かを判断する際に、ピークの相対強度ではなくピークの相対位置をさらに注意すべきである。また、いかなる所定の結晶形に対して、ピークの位置に少しの誤差が存在する可能性があることは、結晶学分野に周知である。例えば、サンプルを分析する際の温度の変化、サンプルの移動、または計器の較正等により、ピークの位置が移動することができ、２θ値の測定誤差は、約±０．２°となる場合がある。そのため、それぞれの結晶形の構造を同定する場合、このような誤差を考慮すべきである。ＸＲＤパターンによく用いられる２θ角度又は格子面間隔ｄは、ピーク位置を示し、両者の間に、簡単な換算関係：ｄ＝λ／２ｓｉｎθ（式中、ｄが格子面間隔、λが入射Ｘ線の波長、θが回折角度を示す）を持っている。同種の化合物の同種の結晶形には、それらのＸＲＤパターンのピーク位置が全体的に類似性を有し、相対強度の誤差は比較的大きい可能性がある。なお、混合物の同定において、含有量の低下等の要因により、一部の回折線が欠失することがあるが、この場合、高純度試料において観察された全てのスペクトル帯に頼る必要がなく、１本のスペクトル帯だけでもが所定の結晶に対して特徴的なものである場合もある。
なお、ＤＳＣでは、結晶がその結晶構造に変化を生じたり、結晶が熔融により熱を吸収又は放出したりする際の転移温度を測定する。同種の化合物の同種の結晶形には、連続的な分析において、熱転移温度及び融点の誤差は、典型的に約５℃以内にあり、ある化合物がある所定のＤＳＣピーク又は融点を有すると言われる場合、それは該ＤＳＣピーク又は融点が±５℃であることを意味する。ＤＳＣは異なる結晶形を判別するための補助方法を提供する。異なる結晶形は、それらの異なる転移温度の特徴によって識別することができる。
本発明の中間体化合物は、下記に記載の具体的な実施形態およびその他の化学合成方法との組合せてなった実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等物との置換形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明に用いられる全ての溶剤は、市販品であり、さらなる精製の必要がないままで使用することができる。
本発明は以下の略語を使用する。ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＭｓＯＨはメタンスルホン酸を表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表す。
市販の化合物には、販売元のカタログ名称が使用される。
市販の化合物には、販売元のカタログ名称が使用される。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ：ＸＲＰＤ）方法
ＸＲＰＤパラメータは次の通りである。
ライトパイプ：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）。
ライトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
スキャン範囲：５－４０ｄｅｇ
刻み幅：０．０２ｄｅｇ
ステップ長さ：０．１２秒
サンプル盤の回転速度：１５ｒｐｍ
ＸＲＰＤパラメータは次の通りである。
ライトパイプ：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）。
ライトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
スキャン範囲：５－４０ｄｅｇ
刻み幅：０．０２ｄｅｇ
ステップ長さ：０．１２秒
サンプル盤の回転速度：１５ｒｐｍ
本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ：ＤＳＣ）方法
検出方法：サンプル（０．５～１ｍｇ）を取ってＤＳＣアルミニウム皿に入れて検出し、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２の条件下で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃までサンプルを加熱する。
検出方法：サンプル（０．５～１ｍｇ）を取ってＤＳＣアルミニウム皿に入れて検出し、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２の条件下で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃までサンプルを加熱する。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ：ＴＧＡ）方法
検出方法：サンプル（２～５ｍｇ）を取ってＴＧＡプラチナポットに入れて検出し、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２の条件下で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃までサンプルを加熱する。
検出方法：サンプル（２～５ｍｇ）を取ってＴＧＡプラチナポットに入れて検出し、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２の条件下で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃までサンプルを加熱する。
〔発明の詳細な説明〕
以下、本発明の内容をよりよく理解するために、具体的な実施例を挙げてさらに説明するが、特定の実施形態は本発明の内容を限定するものではない。
以下、本発明の内容をよりよく理解するために、具体的な実施例を挙げてさらに説明するが、特定の実施形態は本発明の内容を限定するものではない。
実施例１
第１のステップ
化合物１ａ（１０．０ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）、および［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３．０１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１０時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮した後、酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬで希釈し、そして酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾固した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により精製して化合物１ｂ（７．８０ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０３－８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．００ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物１ａ（１０．０ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）、および［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３．０１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１０時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮した後、酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬで希釈し、そして酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾固した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により精製して化合物１ｂ（７．８０ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０３－８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．００ （ｍ， ２Ｈ）．
第２のステップ
化合物１ｂ（７．００ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）を、ビス（２－メトキシエチル）アミノの三フッ化硫黄溶液（３５ｍＬ）にバッチで徐々に添加した。得られた反応液を９０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、得られた反応液を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に徐々に添加して反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物１ｃ（５．８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物１ｂ（７．００ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）を、ビス（２－メトキシエチル）アミノの三フッ化硫黄溶液（３５ｍＬ）にバッチで徐々に添加した。得られた反応液を９０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、得られた反応液を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に徐々に添加して反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物１ｃ（５．８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
第３のステップ
化合物１ｃ（５．５６ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（９．３１ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加した。得られた反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物１ｄ（４．４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３４ （ｍ，１Ｈ）， ８．０５－８．０３ （ｍ，１Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物１ｃ（５．５６ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（９．３１ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で添加した。得られた反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物１ｄ（４．４０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３４ （ｍ，１Ｈ）， ８．０５－８．０３ （ｍ，１Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
第４のステップ
０℃で、化合物１ｄ（４．４ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬに、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２３．８９ｍＬ）を徐々に滴下した。反応液をこの温度で２時間反応させた。酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液５０ｍＬで反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物１ｅ（４．１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ７．９５－７．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ，１Ｈ）， ４．８５（ｓ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， ２Ｈ），３．１０－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
０℃で、化合物１ｄ（４．４ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬに、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２３．８９ｍＬ）を徐々に滴下した。反応液をこの温度で２時間反応させた。酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液５０ｍＬで反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物１ｅ（４．１０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ７．９５－７．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ，１Ｈ）， ４．８５（ｓ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， ２Ｈ），３．１０－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）．
第５のステップ
化合物１ｅ（４．１０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、活性二酸化マンガン（１０．０５ｇ、１１５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を室温で２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を直接濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物１ｆ（３．７０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２１ （ｍ，１Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｍ，１Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物１ｅ（４．１０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、活性二酸化マンガン（１０．０５ｇ、１１５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を室温で２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を直接濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物１ｆ（３．７０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２１ （ｍ，１Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｍ，１Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
第６のステップ
窒素雰囲気下で、化合物１ｆ（３．７０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）および化合物１ｇ（２．２４ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液５０ｍＬに、トリフルオロ酢酸（５．１４ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（８．７３ｇ、７５．０８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合液を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９０ｍＬを添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物１ｈ（５．９ｇ）を得た。
窒素雰囲気下で、化合物１ｆ（３．７０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）および化合物１ｇ（２．２４ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液５０ｍＬに、トリフルオロ酢酸（５．１４ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（８．７３ｇ、７５．０８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合液を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９０ｍＬを添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物１ｈ（５．９ｇ）を得た。
第７のステップ
窒素保護下で、化合物１ｈ（５．７０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９．７９ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながらブロモ酢酸エチル（２．７６ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を２５℃で２時間撹拌した後、水（６０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で精製して化合物１ｉ（５．１ｇ）を得た。
窒素保護下で、化合物１ｈ（５．７０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９．７９ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながらブロモ酢酸エチル（２．７６ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を２５℃で２時間撹拌した後、水（６０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で精製して化合物１ｉ（５．１ｇ）を得た。
第８のステップ
化合物１ｉ（５．２０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶剤に溶解した。次に、窒素雰囲気下で水酸化リチウム一水和物（１．９３ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を５０℃に昇温し、１時間反応させた。反応終了後、テトラヒドロフランの大部分を減圧下で留去し、水５０ｍＬを添加した。得られた混合物を１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた生成物をエタノール２０ｍＬに分散させ、８０℃に昇温して３０分間撹拌を続けた後、室温まで冷却してろ過した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離精製し、化合物１（２．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０２（ｓ，１Ｈ）， ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．７０ （ｍ， １Ｈ），７．６４－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３８、実測値４３８。
化合物１ｉ（５．２０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶剤に溶解した。次に、窒素雰囲気下で水酸化リチウム一水和物（１．９３ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を５０℃に昇温し、１時間反応させた。反応終了後、テトラヒドロフランの大部分を減圧下で留去し、水５０ｍＬを添加した。得られた混合物を１ｍｏｌ／Ｌ希塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた生成物をエタノール２０ｍＬに分散させ、８０℃に昇温して３０分間撹拌を続けた後、室温まで冷却してろ過した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離精製し、化合物１（２．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０２（ｓ，１Ｈ）， ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．７０ （ｍ， １Ｈ），７．６４－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３８、実測値４３８。
実施例２
結晶形Ａの調製
エタノール（４００ｍＬ）で化合物１（１００．０ｇ）を８０℃で４８時間スラリー化（叩解）した。得られた混合物を室温に冷却し、吸引ろ過して白色固体を得、４５℃で２４時間真空乾燥させて化合物１の結晶形Ａを得た。
結晶形Ａの調製
エタノール（４００ｍＬ）で化合物１（１００．０ｇ）を８０℃で４８時間スラリー化（叩解）した。得られた混合物を室温に冷却し、吸引ろ過して白色固体を得、４５℃で２４時間真空乾燥させて化合物１の結晶形Ａを得た。
得られた化合物１の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示し、得られた化合物１の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルを図２に示し、得られた化合物１の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルを図３に示す。
実験例１
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）のＣＨＯ－Ｋ１ ＣＲＴＨ２ β－ａｒｒｅｓｔｉｎ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、カタログ番号９３－０２９１Ｃ２）を標準条件下で増殖させ、５，０００細胞／ウェルの密度で白壁３８４ウェルマイクロプレートに接種した。各ウェルに２０μＬのＣｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ １を使用した。試験前に、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。被検化合物を３倍の希釈率でＤＭＳＯ中に連続希釈して８つの濃度の被検化合物を得た。試験直前に、段階希釈した被検化合物を試験緩衝液でさらに試験濃度の５倍に希釈した。さらに希釈した被検化合物５μＬを細胞に添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。溶媒濃度は１％であった。さらに６Ｘ ＥＣ８０アゴニスト（ＰＧＤ２）緩衝液５μＬを細胞に添加し、そして細胞を３７℃で９０分間インキュベートした。測定されたシグナルは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出混合試薬１５μＬ（５０％ｖ ／ ｖ）を一括して添加し、続いて１時間インキュベートして生成された。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（商標）リーダー機器の化学発光シグナルを通してマイクロプレートを読み取った。被検化合物の生物学的活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）によって分析し、そしてＩＣ５０値として表した。実験結果を表２に示した。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）のＣＨＯ－Ｋ１ ＣＲＴＨ２ β－ａｒｒｅｓｔｉｎ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、カタログ番号９３－０２９１Ｃ２）を標準条件下で増殖させ、５，０００細胞／ウェルの密度で白壁３８４ウェルマイクロプレートに接種した。各ウェルに２０μＬのＣｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ １を使用した。試験前に、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。被検化合物を３倍の希釈率でＤＭＳＯ中に連続希釈して８つの濃度の被検化合物を得た。試験直前に、段階希釈した被検化合物を試験緩衝液でさらに試験濃度の５倍に希釈した。さらに希釈した被検化合物５μＬを細胞に添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。溶媒濃度は１％であった。さらに６Ｘ ＥＣ８０アゴニスト（ＰＧＤ２）緩衝液５μＬを細胞に添加し、そして細胞を３７℃で９０分間インキュベートした。測定されたシグナルは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出混合試薬１５μＬ（５０％ｖ ／ ｖ）を一括して添加し、続いて１時間インキュベートして生成された。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（商標）リーダー機器の化学発光シグナルを通してマイクロプレートを読み取った。被検化合物の生物学的活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）によって分析し、そしてＩＣ５０値として表した。実験結果を表２に示した。
実験例２
血漿薬物動態学実験では、雌のＣ５７ ＢＬ／６マウス１２匹を使用し、ランダムに２つの群に分け、各群に６匹の動物を入れた。第１群の動物には１ｍｇ／ｋｇの試験薬物を静脈内注射し、第２群には５ｍｇ／ｋｇの試験薬物を強制経口投与した。製剤溶媒は、ＨＰｂＣＤと共溶媒（補助溶剤）（Ｓｏｌｕｔｏｌ(商標)）を含む配合処方を使用しており、得られた静脈内投与または強制経口投与製剤はすべて澄み溶液である。静脈内投与群と強制経口投与群では、投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に伏在静脈から採血し、各時点で３つのサンプルを採取した。強制経口投与群から採取した血漿サンプルは、－８０℃で凍結し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳサンプル分析の前に解凍した。解凍した血漿サンプルに、一定の比率で内部標準を含むアセトニトリルを添加してタンパク質を沈殿させ、遠心分離し、得られた上清をサンプルとしてＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した。分析機器はＡＰＩ４０００または５５００を使用し、クロマトグラフィーカラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を使用し、化合物イオン化の検出にはＥＳＩ正または負イオン源を使用した。各分析バッチには８つの濃度の標準サンプルがあり、内部標準（ＩＳ）のピーク面積に対する被検化合物のピーク面積の比率はＹとし、血漿サンプル中の被検化合物の濃度はＸとし、１／ｘ２は重み付け係数として線形回帰を行い、応答と濃度を測定する回帰方程式を取得した。各分析バッチには、対応する品質管理サンプルも含まれている。データ処理には、Ｐｈｏｅｎｉｘ ６．３ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(商標)を使用し、対応するＰＫパラメータを取得した。試験結果を表３に示す。
血漿薬物動態学実験では、雌のＣ５７ ＢＬ／６マウス１２匹を使用し、ランダムに２つの群に分け、各群に６匹の動物を入れた。第１群の動物には１ｍｇ／ｋｇの試験薬物を静脈内注射し、第２群には５ｍｇ／ｋｇの試験薬物を強制経口投与した。製剤溶媒は、ＨＰｂＣＤと共溶媒（補助溶剤）（Ｓｏｌｕｔｏｌ(商標)）を含む配合処方を使用しており、得られた静脈内投与または強制経口投与製剤はすべて澄み溶液である。静脈内投与群と強制経口投与群では、投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に伏在静脈から採血し、各時点で３つのサンプルを採取した。強制経口投与群から採取した血漿サンプルは、－８０℃で凍結し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳサンプル分析の前に解凍した。解凍した血漿サンプルに、一定の比率で内部標準を含むアセトニトリルを添加してタンパク質を沈殿させ、遠心分離し、得られた上清をサンプルとしてＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した。分析機器はＡＰＩ４０００または５５００を使用し、クロマトグラフィーカラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を使用し、化合物イオン化の検出にはＥＳＩ正または負イオン源を使用した。各分析バッチには８つの濃度の標準サンプルがあり、内部標準（ＩＳ）のピーク面積に対する被検化合物のピーク面積の比率はＹとし、血漿サンプル中の被検化合物の濃度はＸとし、１／ｘ２は重み付け係数として線形回帰を行い、応答と濃度を測定する回帰方程式を取得した。各分析バッチには、対応する品質管理サンプルも含まれている。データ処理には、Ｐｈｏｅｎｉｘ ６．３ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(商標)を使用し、対応するＰＫパラメータを取得した。試験結果を表３に示す。
実験例３
中国薬局方の２０１５年版、第４部９００１『原材料および製剤の安定性試験の指針』に従って、化合物１の結晶形Ａの安定性への影響要因試験をした。
中国薬局方の２０１５年版、第４部９００１『原材料および製剤の安定性試験の指針』に従って、化合物１の結晶形Ａの安定性への影響要因試験をした。
化合物１の結晶形Ａ１５ｍｇを秤量し、ガラスバイアルの底に入れて広げ、薄層を形成した。高温高湿下に置かれたサンプルはアルミホイル紙で密封され、サンプルが周囲の空気と完全に接触できるようにアルミホイル紙にいくつかの小さな穴が開けられ、強い光の条件下に置かれたサンプルは、スクリューキャップで密封された。試験果を以下の表４～６に示した。
Claims (14)
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ角１２．７８±０．２°、１５．４３±０．２°、および２１．２５±０．２°に回折ピークを有する、化合物１の結晶形Ａ。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ角７．１２±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．７８±０．２°、１５．４３±０．２°、１８．７６±０．２°、２０．０２±０．２°、２０．７７±０．２°、および２１．２５±０．２°に回折ピークを有する、請求項１に記載の化合物１の結晶形Ａ。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークは次に示す通りである、請求項１に記載の化合物１の結晶形Ａ。
- 示差走査熱量測定曲線は２７８．４１℃±５℃に吸熱ピークの開始点を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形Ａ。
- 化合物１をアルコール系溶剤に添加して再結晶または叩解により結晶形Ａが得られることを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形Ａの調製方法。
- 前記アルコール系溶剤はメタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群より選ばれる１つ以上である、請求項５に記載の調製方法。
- 前記アルコール系溶剤はエタノールである、請求項６に記載の調製方法。
- 前記叩解の温度は７０～９０℃である、請求項５または６に記載の調製方法。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形Ａが結晶組成物重量の５０％以上を占める、結晶組成物。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形Ａが前記結晶組成物重量の８０％以上を占める、結晶組成物。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形Ａが前記結晶組成物重量の９５％以上を占める、結晶組成物。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形Ａ、または請求項９～１１のいずれか１項に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
- ＣＲＴＨ２媒介性疾患の治療に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 前記ＣＲＴＨ２媒介性疾患は喘息である、請求項１３に記載の医薬組成物。
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