JP2008513512A - Crth2受容体拮抗作用を示すインドール酢酸およびこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシであり;
R2は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシであり;
R3は、水素、C1−6アルキルであり;
R4は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、チオC1−6アルキルであり;および
Xは、NまたはCHである。)
の基であり;
R2は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシであり;ならびに
R3は、水素、C1−6アルキルである。]
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、(場合によっては塩素もしくはフッ素により置換されている)アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキル(これらの最後の3基は、ハロゲン、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(この式中のxは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)であり;
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1−C7アルキル、(これらの最後の基は、ハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(この式中のxは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)であり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキル(これらの最後の3基は、ハロゲン、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(この式中のxは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)から独立して選択される1個またはそれ以上の基により場合によっては置換されており;
R4は、アリール、ヘテロアリールまたはC1−C6アルキルを表し、これらのすべてが、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(この式中、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロ;
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R5およびR6は、水素原子、C1−C6アルキル基もしくはアリールもしくはヘテロアリール(これらのうちの最後の3つは、ハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロ;から独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがある。)を独立して表し;または
R5およびR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に、O、S(O)x(この式中、x=0、1もしくは2)、NR16から選択される1個またはそれ以上の原子を場合によっては含有すると共にこれら自体が場合によってはC1−C3アルキルにより置換されている3−8員飽和複素環を形成することがあり;
R7およびR13は、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。)を独立して表し;
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。)を表し;
R9、R10、R11、R12、R14、R15の各々は、水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。)を独立して表し;ならびに
R16は、水素、C1−C4アルキル、COC1−C4アルキル、COYC1−C4アルキル(この式中のYは、OまたはNR7である。)であり;
但し、R1が水素であり、R2が、メチルであるときには、R3は、2−ニトロフェニルでないことを条件とする。]
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、ヘテロアリール、アリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキル(これらの最後の5基は、ハロゲン、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(この式中、xは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)であり;
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1−C7アルキル、(この最後の基は、ハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(この式中、xは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)であり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9CO2H、NR9COR4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル、(これらの最後の3つ基は、ハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(この式中、xは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されており;
但し、R3は、フェニルおよび置換フェニルであり得ないことを条件とし;
R4は、アリール、ヘテロアリールまたはC1−C6アルキルを表し、これらのすべてが、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、およびNR11R12、S(O)xR13
(この式中、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがあり;
R5およびR6は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基もしくはアリールもしくはヘテロアリール(これらのうちの最後の3つは、ハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15から独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがある。)を独立して表し;または
R5およびR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に、O、S(O)x(この式中、x=0、1もしくは2)、NR16から選択される1個またはそれ以上の原子を場合によっては含有すると共にこれら自体が場合によってはC1−C3アルキルにより置換されている3−8員飽和複素環を形成することがあり;
R7およびR13は、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を独立して表し、これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがあり;
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらのすべてが、ハロゲン原子またはアリール基により場合によっては置換されていることがあり;
R9、R10、R11、R12、R14、R15の各々は、水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある)を独立して表し;ならびに
R16は、水素、C1−C4アルキル、COC1−C4アルキル、COYC1−C4アルキル(この式中のYは、OまたはNR7である)である。]
nは、1または2を表し;
R1は、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキル、(これらの最後の5基は、ハロゲン、OR7およびNR8R9、S(O)xR7(この式中、xは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基であり;
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、COR4またはC1−C7アルキル、(これらの最後の基は、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(この式中、xは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)であり;
R3は、アリールまたは(N、SもしくはOから選択される1個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する)5から7員ヘテロアリール環であり、これらの各々が、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルC1−C6アルキル(これらの最後の3基は、OR7およびNR5R6、S(O)xR7(この式中、xは、0、1または2である。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されており;
R4は、アリール、ヘテロアリールまたはC1−C6アルキルを表し、これらのすべてが、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、およびNR11R12、S(O)xR13(この式中、X=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがあり;
R5およびR6は、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、アリールもしくはヘテロアリール(これらのうちの最後の3つは、ハロゲン原子、アリール、OR13およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロ;から独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがある。)を独立して表し;または
R5およびR6はこれらが結合している窒素原子と一緒に、O、S(O)x(この式中、x=0、1もしくは2)、NR16から選択される1個またはそれ以上の原子を場合によっては含有すると共にこれら自体が場合によってはC1−C3アルキルにより置換されている3から8員飽和複素環を形成することがあり;
R7およびR13は、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。)を独立して表し;
R8は、水素原子、C(O)R9、(ハロゲン原子、アリールもしくはヘテロアリール(これらは、両方とも、1個またはそれ以上のフッ素原子により場合によっては置換されていることもある。)により場合によっては置換されている)C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらは、1個またはそれ以上のハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。)を表し;
R9、R10、R11、R12、R14、R15の各々は、水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。)を独立して表し;ならびに
R16は、水素、C1−C4アルキル、COC1−C4アルキル、C(O)YC1−C4アルキルであり、Yは、OまたはNR7である。]
R1、R2、R3、R4およびR5は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを独立して表し;
R6、R7、R8およびR9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アリールもしくはアラルキルを独立して表し;または
R6およびR7は一緒になって、−(CH2)p−(この式中、pは、2−8である。)を形成する一方で、R8およびR9は、上記のとおり定義され;またはR8およびR9は一緒になって、−(CH2)q−(この式中、qは、2から8である。)を形成する一方で、R6およびR7は、上記のとおり定義され;またはR6およびR8は一緒になって、−(CH2)r−(この式中、rは、0(結合)、1または2である。)を形成する一方で、R7およびR9は、上記のとおり定義され;
Xは、酸素、硫黄、−CH2−、−NH−、−(C=O)NH−または−NH(C=O)−を表し;
nは、0から4であり;
mは、0から4であり;
aは、0または1であり;
Dは、酸素を表し;
Vは、0または1であり;
R10、R11、R12およびR13は、水素;ヒドロキシ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルのうちの1つもしくはそれ以上で場合によっては置換されているアリール;モノアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アミノアルキル;モノアルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;アルカノイル;ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルのうちの1つもしくはそれ以上で場合によっては置換されている、環員数5から14のヘテロアリールを独立して表し;または
R10およびR12は一緒になって、−(CH2)s−(この式中、sは、0(結合)であるか、1から4である。)を形成する一方で、R11およびR13は、上記のとおり定義され;またはiが0であり、kが1であるときに、R10およびR12は一緒になって二重結合を形成する一方で、R11およびR13は、上で定義したとおりであり;またはR10およびR11は一緒になって、−(CH2)t−(この式中、tは、2から8である。)を形成する一方で、R12およびR13は、上記のとおり定義され;またはR12およびR13は一緒になって、−(CH2)u−(この式中、uは、2から8である。)を形成する一方で、R10およびR11は、上記のとおり定義され;
iは、0から4であり;
jは、0から4であり;
kは、0または1であり;
R14は、水素であるか、プロドラッグとしての機能を果たす官能価であり;
Wは、
点線は、単結合または二重結合であり;
Xは、C=O、S=O、またはSO2であり;
Zは、Nまたは共有結合であり;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R2、R2a、R3およびR3aは、H、ハロゲンもしくはC1−10アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、R2aおよびR3aは、これらが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;または
R2およびR3は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族5もしくは6員環を形成し;または
R2およびR2aは、場合によっては置換されている飽和3−6員環を形成し;
R4は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニルまたはハロゲンであり、この場合、R4は、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル(好ましくはCF3)、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;ならびに
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
点線は、単結合または二重結合であり;
Xは、C=O、S=O、またはSO2であり;
Zは、Nまたは共有結合であり;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R2、R2a、R3およびR3aは、H、ハロゲンもしくはC1−10アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、R2aおよびR3aは、これらが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;または
R2およびR3は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族5もしくは6員環を形成し;または
R2およびR2aは、場合によっては置換されている飽和3−6員環を形成し;
R4は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニルまたはハロゲンであり、この場合、R4は、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル(好ましくはCF3)、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;ならびに
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。)
を有する化合物の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり;
Qは、ハロゲンであり;
Xは、ハロゲンであり;および
Yは、保護基、例えばアルキル(例えば、t−ブチル)である。]
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり;および
Yは、保護基、例えばアルキル(例えば、t−ブチル)である。]
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり;および
Yは、保護基、例えばアルキル(例えば、t−ブチル)である。]
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり;および
Yは、保護基、例えばアルキル(例えば、t−ブチル)である。]
Yは、保護基、例えばアルキル(例えば、t−ブチル)であり;および
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールである。]
a)式VIを有する化合物を、充分な時間(例えば、一晩)、高温(例えば、約80−120℃)で、溶媒または溶媒混合物(例えば、ジオキサンおよびジメチルホルムアミド(DMF))中、ハロゲン化剤(例えば、SOCl2)でハロゲン化して、Qがハロゲン(例えば、Cl)である式VIIを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する(例えば、濃縮乾固させ、再結晶させる。)こと(例えば、米国特許第4,140,693号参照);
を含む。
a)式XIVを有する化合物をヒドラジンと、例えば、非極性溶媒(例えば、エーテル)中、ほぼ室温で、縮合させ、次いで、有機酸(例えば、酢酸)と縮合させて、式XVを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する(例えば、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。)こと;
a)式VIIIを有する化合物を、極性溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタン)中、ルイス酸(例えば、AlCl3)の存在下、高温(例えば、約65℃)で充分な時間(例えば、一晩)、1,4−ジハロフタラジン化合物(例えば、1,4−ジクロロフタラジン)と縮合させて、Qがハロゲン(例えば、Cl)である式XXIを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する(例えば、冷却し、水で反応を停止させ、ろ過し、乾燥させる。)こと;
a)式XXVを有する化合物を、極性溶媒(例えば、メタノール)中の還元剤(例えば、NaBH4)で、例えば、低温(例えば、約0℃)、次いで、ほぼ室温で還元して、式XXVIを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する(例えば、反応を例えば有機溶媒(例えば、酢酸)で停止させ、例えば非極性溶媒(例えば、DCM)で抽出し、洗浄し、濃縮する。)こと;
a)式XXIXを有する化合物をルイス酸(例えば、Me3Al)の存在下、低温(例えば、0℃)で、メチル化剤(例えば、MeMgBr)でメチル化して、式XXXを有する化合物を形成すること[次いで、これを単離(例えば、抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製)してもよい。];および
を含む。
a)式XXXIIを有する化合物を、溶媒(例えば、DMF)中、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、高温(例えば、約80から100℃)で充分な時間(例えば、数時間)、ハロゲン化酢酸アルキルエステル(例えば、ブロモ酢酸t−ブチル)でアルキル化して、式XXXIIIを有する化合物を形成すること[次いでこれを単離(例えば、抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製)してもよい。];
を含む。
を含む。
a)式VIIIを有するインドール化合物を、ルイス酸(例えば、AlCl3)の存在下(例えば、約60から80℃)で充分な時間(例えば、数時間)、式XXXIXを有する化合物でアシル化して、式XLを有する化合物を形成すること;
を含む。
を含む。
HPLC分析および精製は、Waters 2525 バイナリーグラジェントポンプ、Waters 2767 サンプルマネージャー、Waters 2487 UV検出器(220および254nM)ならびにWaters Micromass ZQ エレクトロスプレー質量検出装置を使用して行った。前記Micromass ZQは、陽イオン化用と陰イオン化用の両方に設定した(それぞれ、コーン電圧=25および50)。
Waters XTerra MS C18 50x4.6mm 3.5μmカラム
移動相: 10mM 酢酸アンモニウムバッファ(pH5.75)およびアセトニトリル
アセトニトリル: 3.5分で10から75%、3.9分で75から99%、4.2分まで99%維持、4.5分で99から10%、再平衡化。
Waters XTerra Prep MS C18 50x19mm 5μmカラム
移動相: 10mM 酢酸アンモニウムバッファ(pH5.75)およびアセトニトリル
アセトニトリル: 8分で10から99%、9分まで99%維持、9.5分で99から10%、再平衡化。
a.) 3−クロロ−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(Wadeらの米国特許第4,140,693号)(図式1)
サッカリン(10g)をジオキサン(40mL)、塩化チオニル(15mL)およびDMF(0.4mL)で順次処理した。得られた懸濁液を加熱して24時間還流させた。この反応混合物を濃縮乾固させ、60mLのトルエンから再結晶させて、5.7gの副題化合物を白色の固体として得た。
インドール(117mg、1mmol)および3−クロロ−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(201mg、1mmol)を5mLの1,2−ジクロロエタンで処理し、次いで、AlCl3(160mg、1.2mmol)で処理した。この反応混合物を一晩、65℃に加熱し、次いで、冷却し、水(1mL)で反応を停止させた。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、0.3グラムの副題化合物を得た。MS:ESI(陰イオンモード):281(M−H)。
実施例1、段階bからの生成物(300mg)の溶液をDMFに溶解し、K2CO3(166mg、1.2mmol)で処理し、続いて、ブロモ酢酸t−ブチル(150μL、1mmol)で処理した。この反応物を1時間、80℃に加熱した。追加のK2CO3およびブロモ酢酸t−ブチルを添加し(各1mmol)、この反応物を2時間、100℃に加熱した。反応物を冷却し、EtOAcと水とで分配した。有機層を水で3回洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、副題化合物を黄色の固体として得た。MS:ESI(陽イオンモード):397(M+H)。
実施例1、段階cからの生成物(100mg、0.25mmol)の溶液を4mLのMeOHに溶解した。NaBH4(30mg、0.75mmol)を添加し、この反応物を室温で1/2時間攪拌した。必要に応じて追加のNaBH4を添加して、反応を完了に推し進めた。水素の発生が終わるまでHOAcで反応を注意深く停止させた。得られた溶液をジクロロメタン(DCM)とH2Oとで分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、橙色の油に濃縮し、これをさらに精製せずに使用した。MS:ESI(陰イオンモード):397(M−H)。
実施例1、段階Dの生成物(32mg、0.08mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA)(ニート)で処理するか、DCM中70%のTFAで処理した。2から24時間攪拌した後、この反応物を濃縮乾固させ、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.90−7.86(m、1H),7.66−7.57(m,2H),7.38(s,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.25−7.20(m,2H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),6.87(t,J−7.2Hz,1H),6.07(s,1H),4.62(s,2H);MS:ESI(陰イオンモード):341(M−H)。
a.) 3−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、5−メチルインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例1、段階e)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):355(M−H)。
a.) 3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、2−メチルインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。この生成物は、反応を停止させても結晶化せず、代わりとしてDCMと水とで分配することにより精製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。この化合物は、次の段階で使用する前にクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階e)からの生成物を使用して、実施例1、段階e)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):355(M−H)。
a.) 3−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、5−メトキシインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例1、段階e)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):371(M−H)。
a.) 3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、5−クロロインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
段階c)からの生成物(100mg)を3mLのEtOHに溶解し、0.5mLの1M NaOHで処理した。この反応物を2時間、50℃に加熱した。冷却したら、反応物をDCMで洗浄し、1MのHClで酸性化し、DCMに抽出した。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を固体として得た。MS:ESI(陰イオンモード):375、377(M−H)。
a.) 3−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、5−クロロ−2−メチルインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例5、段階d)について説明したとおり調製した。1H NMR(DMSO−d6)12.95(bs,1H),7.93(s,1H),7.93−7.90(m,1H),7.64−7.57(m,2H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),7.07−7.04(m,1H),7.00(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),6.92(s,1H),6.16(s,1H),5.00(s,2H),2.39(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):389,391(M−H)。
a.) 3−(2,5−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、2,5−ジメチルインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例5、段階d)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):369(M−H)。
a.) 3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、5−ブロモインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例5、段階d)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):419、421(M−H)。
a.) 3−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(図式1)
この副題化合物は、5−シアノインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例5、段階d)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):366(M−H)。
a.) 3−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、5−フルオロ−2−メチルインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)の生成物を使用して、実施例5、段階d)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):373(M−H)。
a.) 3−(4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、4−クロロインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例5、段階d)について説明したとおり調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.00(bs,1H),8.34(bd,J=4.2Hz,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.65(t,J=7.0Hz,1H),7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.43−7.55(m,2H),7.19−7.11(m,3H),6.52(s,1H),5.00(s,2H);MS:ESI(陰イオンモード):375,377(M−H)。
a.) 3−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(図式1)
この副題化合物は、6−クロロインドールを使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階a)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例5、段階d)について説明したとおり調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.01(bs,1H),8.46(d,J=3.6Hz,1H),7.90−7.87(m,1H),7.63−7.58(m,2H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.26(d,1H,J=8.7Hz),7.23−7.29(m,1H),6.97(dt,J=1.5,8.4Hz,1H),6.09(d,J=3.0Hz,1H),5.04(s,2H);MS:ESI(陰イオンモード):375,377(M−H)。
a.) 5−フルオロサッカリン(図式1)
5mLのTHF中の塩化5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル(1g、4.7mmol)を、10mLのTHF中の水酸化アンモニウム(1.6mL、15mmol)の溶液に1滴ずつ添加した。1時間攪拌した後、この反応物を濃縮乾固させた。得られた固体を10mLの1M NaOHに溶解し、KMnO4(2.4g)で処理した。この溶液を一晩、50℃に加熱した。得られた溶液をセライトに通してろ過し、10%HClでpHから1に酸性化した。数分間放置した後、沈殿が形成した。この沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、0.29グラムの副題化合物を白色の固体として得た。
段階a)からの生成物(0.29g)を、4mLのジオキサン、1.5mLの塩化チオニルおよび40μLのDMFで処理した。得られた溶液を一晩還流させながら加熱し、次いで、濃縮乾固させた。この粗製中間体をさらに精製せずに使用した。
この副題化合物は、2−メチルインドールおよび段階b)からの生成物を使用して、実施例1、段階b)について説明したとおり調製した。この生成物は、反応を停止させても結晶化せず、代わりとしてDCMと水とで分配することにより精製した。
この副題化合物は、段階c)からの生成物を使用して、実施例1、段階c)について説明したとおり調製した。
この副題化合物は、段階d)からの生成物を使用して、実施例1、段階d)について説明したとおり調製した。
この表題化合物は、段階e)からの生成物を使用して、実施例1、段階e)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):737(M−H)。
(図式1)
実施例1、段階dからの中間体(33mg、0.08mmol)をDMF(1mL)に溶解し、K2CO3(28mg、0.2mmol)で処理し、続いて、ヨウ化メチルで処理した。この反応物を1時間、70℃から80℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAcと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、次いで、濃縮乾固させた。次に、この粗製残留物をTFA(2mL)で2時間処理した。この反応物を濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.22−8.20(m,1H),7.88−7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.40−7.35(m,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),5.94(s,1H),4.80(s,2H),2.88(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):355(M−H)。
a.) 1−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)−フタラジン(図式3)
この副題化合物は、Palら,J.Org.Chem.68:6806(2003)により記載されたとおり、一段階で調製した。
段階a)の生成物(280mg、1mmol)を10mLのDMFに溶解し、1.6mmolのブロモ酢酸t−ブチルで処理し、続いて、K2CO3(1.4mmol)で処理した。この反応物を一晩、室温で攪拌し、次いで、EtOAcと水とで分配した。有機層を水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、副題化合物を白色の固体として得た。MS:ESI(陽イオンモード):394(M+H)。
段階b)の生成物(50mg、0.13mmol)を4mLのTHFに溶解した。NaOH(0.52mLの1M水溶液)を添加し、この反応物を3日間、60℃に加熱した。この反応物を冷却し、1MのHClで酸性化し、DCMに抽出した。濃縮することにより副題化合物を黄色の油として得た。MS:ESI(陰イオンモード):318(M−H)。
段階c)の生成物をDMF(4mL)に溶解し、K2CO3(55mg、0.4mmol)および臭化ベンジル(0.25mmol)で処理した。この反応物を12時間、70℃に加熱した。追加のK2CO3(0.2mmol)および臭化ベンジル(0.25mmol)を添加し、加熱を3時間継続した。この反応物を冷却し、EtOAcと水とで分配した。有機層を水で3回洗浄し、濃縮した。残留物をEtOH(2mL)に溶解し、NaOH(0.5mL、1M)で処理した。1時間、70℃に加熱した後、この反応物を冷却し、HClで酸性化し、DCMに抽出した。有機層を濃縮し、DMFに溶解し、分取LCMSにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.41(d,J=6.9Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.98−7.89(m,2H),7.87(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.44−7.27(m,6H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),5.43(s,2H),4.80(s,2H);MS:ESI(陰イオンモード):408(M−H)。
a.) 1−クロロ−4−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−フタラジン(図式3)
5−クロロ−2−メチルインドール(0.74g、2.26mmol)および1,4−ジクロロ−フタラジン(0.45g、2.26mmol)を30mLの1,2−ジクロロエタンおよび3.2mmolのAlCl3(427mg)で処理した。得られた懸濁液を一晩、65℃に加熱した。この反応物を冷却し、3mLの水で反応を停止させた。結果として生じた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、0.65gの副題化合物を得た。MS:ESI(陰イオンモード):326、328(M−H)。
この副題化合物は、実施例15、段階b)において説明した手順を用いて、段階a)の生成物から調製した。MS:ESI(陽イオンモード):442、444(M+H)。
段階b)の生成物(300mg)を10mLのHOAcおよび2mLのNaOHで処理した。この懸濁液を4時間、70℃に加熱した。この反応物を冷却し、EtOAcと水とで分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、300mgの副題化合物を黄色の油として得た。MS:ESI(陰イオンモード):422、424(M−H)。
この副題化合物は、実施例14において説明した手順を用いて、段階c)の生成物および臭化ベンジルから調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.20(bs,1H),8.37−8.34(m,1H),7.88−7.80(m,2H),7.52(d,J=9.3Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.36−7.09(m,7H),5.39(d,J=15Hz,1H),5.35(d,J=15Hz5 1H),5.08(s,2H),2.18(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):456,458(M−H)。
a.) 1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−オン(図式2)
2−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル(7.04g、30mmol)を、300mLのエーテル中で急速攪拌しているヒドラジン水和物(66mmol)に添加した。この反応物を開口フラスコの中で一晩攪拌し、放置してゆっくりと濃縮した。残っている溶媒を濃縮し、残留物をHOAc(3mL)およびDCMで処理した。この溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、3gの白色の固体を得た。
段階a)の生成物(300mg)を5mLのPOCl3および2滴のDMFで処理し、一晩、100℃に加熱した。氷で反応を停止させ、直ちにDCMに抽出した。MgSO4で乾燥させ、濃縮した後、副題化合物を橙色の油として単離した(240mg)。MS:ESI(陰イオンモード):215、217(M−H)。
段階b)からの生成物(0.55g、2.5mmol)を、25mLの1,2−ジクロロエタン中のインドール(0.29g、2.5mmol)およびAlCl3(0.47g、3.5mmol)とともに、2日間、70℃に加熱した。氷で反応を停止させ、水とDCM/EtOHとで分配した。有機層を濃縮し、副題化合物をクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製して、435mgのフォームを得た。MS:ESI(陰イオンモード):296(M−H)。
段階c)の生成物(93mg、0.3mmol)を3mLのDMFに溶解し、K2CO3(50mg、0.36mmol)および臭化ベンジル(57mg、0.33mmol)で処理した。一晩、75℃で攪拌した後、ブロモ酢酸t−ブチル(0.36mmol、70mg)を追加量のK2CO3(0.39mmol、54mg)とともに添加した。この反応物をさらに2時間加熱した。この粗製反応物をEtOAcと水とで分配した。有機層を濃縮乾固させ、TFA(3mL)で処理した。1時間後、この反応物を濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.15(d,1H,J=3.6Hz),8.07−7.94(m,3H),7.92(s,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.51−7.31(m,6H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),5.12(s,2H),5.07(s,2H);MS:ESI(陰イオンモード):444(M−H)。
(図式2)
実施例17、段階d)において説明した手順に従って、実施例17、段階c)の生成物をヨウ化メチルおよびブロモ酢酸t−ブチルでアルキル化した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.11−7.90(m,5H),7.85(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.22(dt,J=0.9,7.5Hz,1H),7.15(dt,J=1.2,7.5Hz,1H)5 4.72(s,2H),3.51(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):368(M−H)。
a.)4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(図式2)
実施例17、段階b)の生成物(1.5g、7mmol)を、70mLの1,2−ジクロロメタン中の2−メチルインドール(0.92g、7mmol)およびAlCl3(1.12g、8.4mmol)とともに、3日間、70℃に加熱した。水(2mL)で反応を停止させ、冷却した。結果として生じた沈殿をろ過し、次いで、クロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製して、200mgの副題化合物を得た。MS:ESI(陰イオンモード):296(M−H)。
段階a)の生成物を、実施例17、段階d)において説明した手順に従って、2−ブロモエチルベンゼンおよびブロモ酢酸t−ブチルでアルキル化した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.05(d,J=6.9Hz,1H),7.89(t,J=7.6Hz,1H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.45−7.40(m,2H),7.27−7.16(m,6H),4.67(s,2H),4.13(t,J=7.2Hz,2H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),2.26(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):472(M−H)。
a.) 3−ヒドロキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(図式4)
NaBH4(566mg、14.91mmol)を、0℃でメタノール(20mL)中の2−メチル−イソインドール−1,3−ジオン(2.0g、12.42mmol)の攪拌溶液に添加した。0℃での攪拌を1時間継続し、次いで、この反応物を室温に温めた。追加のNaBH4(566mg、14.91mmol)を添加して、反応を完了に推し進めた。次に、酢酸(5mL)で反応を停止させ、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、真空下で濃縮して、659mgの副題化合物を白色の固体として得た。MS:ESI(陽イオンモード):164(M+H)。
実施例20、段階a)からの生成物(650mg、3.98mmol)およびインドール(780mg、6.67mmol)を30分間、180℃に加熱した(ニート)。この反応物を室温に冷却し、この生成物をエタノール/水から再結晶させて、452mgの副題化合物を黄褐色の固体として得た。
実施例20、段階b)からの生成物(450mg、1.72mmol)をDMFに溶解し、K2CO3(284mg、2.06mmol)で処理し、次いで、ブロモ酢酸t−ブチル(255μL、1.72mmol)で処理した。この反応物を5時間、100℃に加熱した。この反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で3回洗浄し、濃縮した。この粗生成物を室温で45分間、TFA(ニート)で処理した。次に、この反応物を濃縮乾固させ、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ7.74−7.78(m,1H),7.43(t,J=3.7Hz,1H),7.41(t,J=3.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.28−7.31(m,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.96(t,J=7.2Hz,1H),6.67(t,J=7.2Hz,1H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),4.62(s,2H),2.78(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):319(M−H)。
a.) 5−クロロ−3−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール(図式3)
この副題化合物は、1,4−ジクロロピリダジンを使用して、実施例16、段階a)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):276、278(M−H)。
この副題化合物は、実施例15、段階b)において説明した手順を用いて、段階a)の生成物から調製した。MS:ESI(陽イオンモード):392、394(M+H)。
この副題化合物は、実施例16、段階c)において説明した手順を用いて、段階b)の生成物から調製した。この反応物を一晩加熱した。MS:ESI(陰イオンモード):372、374(M−H)。
d.) [3−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸
この表題化合物は、実施例14、段階d)において説明した手順を用いて、段階c)の生成物から調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz5 1H),7.39(s,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.35−7.30(m,1H),7.15(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.07(d,J=9.6Hz,1H),5.35(s,2H),5.07(s,2H),2.41(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):406,408(M−H)。
a.) 2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(図式4)
4−クロロメチル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール(500μL、3.40mmol)を、DMF(5mL)中のフタルイミド(500mg、3.40mmol)とK2CO3(500mg、3.62mmol)の混合物に添加し、周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を5時間、70℃に加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、濃縮して、1.0gの副題化合物を白色の固体として得た。MS:ESI(陽イオンモード):257(M+H)。
NaBH4(36mg、0.938mmol)を、メタノール(2mL)中の2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(20mg、0.781mmol)の攪拌混合物にゆっくりと添加した。室温で10分間攪拌した後、酢酸(1mL)で反応を停止させ、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、真空下で濃縮して、副題化合物を白色の固体として得た。MS:ESI(陽イオンモード):259(M+H)。
段階b)からの生成物を、実施例22、段階b)において説明した条件に従って処理した。この生成物をクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製して、副題化合物を褐色の油として得た。MS:ESI(陽イオンモード):358(M+H)。
この表題化合物は、段階c)の生成物から、実施例22、段階c)について説明したとおり調製した。MS:ESI(陰イオンモード):414(M−H)。
(図式2)
この表題化合物は、実施例17、段階d)において説明した手順を用いて、実施例19、段階a)の生成物および1−ブロモ−3−メチル−ブタンから調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.09(d,J=7.2Hz,1H),7.90(t,J=7.5Hz,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.89(t,J=6.9Hz,2H),1.90(s,3H),1.74(q,J=6.9Hz,2H),1.64(七重線.,J=6.7Hz,1H),0.92(d,J=6.3Hz,6H);MS:ESI(陰イオンモード):438(M−H)。
(図式3)
この表題化合物は、実施例14において説明した手順を用いて、実施例16、段階c)の生成物および臭化4−フルオロベンジルから調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.25(bs,1H),8.41(d,J=6.6Hz,1H),7.94−7.87(m,2H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J−9.0Hz,1H),7.45(dd,J=5.7,8.4Hz,2H),7.24−7.10(m,4H),5.44(d,J=14.4Hz,1H),5.38(d,J=14.4Hz,1H),5.14(s,2H),2.24(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):474,476(M−H)。
(図式3)
この表題化合物は、実施例14において説明した手順を用いて、実施例16、段階c)の生成物および1−(2−ブロモ−エトキシ)−4−クロロ−ベンゼンから調製した。MS:ESI(陰イオンモード):520、522(M−H)。
(図式3)
この表題化合物は、実施例14において説明した手順を用いて、実施例16、段階c)の生成物および2−クロロメチル−ベンゾチアゾールから調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.44−8.41(m,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.96−7.92(m,2H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=1.8Hz,1H),7.15(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),5.86(s,2H),5.12(s,2H),2.28(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):513,515(M−H)。
(図式3)
この表題化合物は、実施例14において説明した手順を用いて、実施例16、段階c)の生成物および2−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンから調製した。MS:ESI(陰イオンモード):514、516(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、臭化ベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.66−7.57(m,2H)5 7.43(s,1H),7.31−7.22(m,5H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.80(t,J=7.5 H,1H),5.76(s,1H),4.53(s,2H),4.55(d,J=15.9Hz,1H),3.93(d,J=15.9Hz,1H);MS:ESI(陰イオンモード):431(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、臭化イソアミルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):411(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、2−ブロモメチル−キノリンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):482(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、臭化3−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):541(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、臭化o−フェニルベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):507(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、4−クロロメチル−2−チオフェン−2−イル−チアゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):520(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、4−クロロメチル−2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)13.05(bs,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.67−7.61(m,2H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.21−7.18(m,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.86(t,J=7.5Hz,1H),6.19(s,1H),5.01(s,2H),4.62(d,J=16.5Hz,1H),4.21(d,J=16.5Hz,1H);MS:ESI(陰イオンモード):548,550(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、4−クロロメチル−3,5−ジメチル−イソオキサゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):450(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および4−クロロメチル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):526(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物およびアルファ−クロロ−4−フルオロアセトアニリドを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.06−8.03(m,1H),7.70−7.62(m,2H),7.51−7.46(m,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.17−7.13(m,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),6.80(t,J=7.5Hz,1H),6.72(bs,1H),6.55(s,1H),5.00(s,2H),4.15(d,J=17.4Hz,1H),3.40(d,J=17.4Hz,1H),2.39(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):506(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および2−ブロモエタノールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.98−7.95(m,1H),7.62−7.58(m,3H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.04−7.01(m,2H),6.80−6.78(m,1H),6.14(s,1H),5.00(s,2H),4.75(bs,1H),3.59−3.53(m,1H),3.26−3.17(m,2H),3.02−2.92(m,1H),2.39(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):399(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および1−(2−ブロモ−エトキシ)−4−クロロ−ベンゼンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):509(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物およびブロモ酢酸エチルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):441(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および2−ブロモメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):503(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および4−クロロメチル−2−メチル−チアゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.04(bs,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.66−7.58(m,2H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J=6.3Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.87−6.76(m,2H),6.18(s,1H),5.00(s,2H),4.51(d,J=16.2Hz,1H),3.92(d,J=16.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.31(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):466(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および臭化3−トリフルオロメチル−ベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):513(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および1−インドール−3−メチル−ブタンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):425(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および臭化アリルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):395(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および(3−ブロモ−プロポキシ)−ベンゼンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):489(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例3、段階c)からの生成物および2−ヨードプロパンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.91−7.88(m,1H),7.63−7.53(m,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.17−6.78(m,4H),6.14(s,1H),4.98(s,2H),3.68(七重線,J=6.8Hz,1H),2.43(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz5 3H),1.02(d,J=6.9Hz,3H);MS:ESI(陰イオンモード):397(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例2、段階c)からの生成物および2−ブロモメチル−ベンゾチアゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):502(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例2、段階c)からの生成物および臭化4−フルオロベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)8.00(d,J=6.6Hz,1H),7.66−7.58(m,2H),7.39(s,1H),7.24(dd,J=3.0,8.4Hz,2H),7.22−7.20(m,1H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.76(s,1H),5.75(s,1H),4.94(s,2H),4.50(d,J=15.9Hz,1H),3.97(d,J=15.9Hz,1H),2.16(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):463(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例2、段階c)からの生成物および(3−ブロモ−プロポキシメチル)−ベンゼンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):503(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例2、段階c)からの生成物および臭化4−トリフルオロメチルベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):513(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例2、段階c)からの生成物および3−ブロモ−1−メトキシプロパンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)7.95−7.92(m,1H),7.60(d,J=3.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.12 −7.09(m,1H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz3 1H),6.79(t,J=7.5Hz,1H),5.89(s,1H),4.57(s,2H),3.44 −3.03(m,4H),3.01(s,3H),2.45(s,3H),1.71(五重線、J=6.6Hz5 2H);MS:ESI(陰イオンモード):427(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例2、段階c)からの生成物および2−ブロモ−プロピオニトリルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):408(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例4、段階c)からの生成物および臭化4−フルオロベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):479(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例4、段階c)からの生成物および2−ブロモエチルベンゼンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)13.03(bs,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.60(m,2H),7.50(s,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),7.25−7.13(m,4H),7.09(d,J=8.1Hz,2H),6.74(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),5.95(s,1H),5.00(s,2H),3.51(s,3H),3.42(ddd,J=6.3,10.2,15.9Hz,1H),3.14(ddd,J=5.7,9.9,15.0Hz,1H),3.00−2.70(m,2H);MS:ESI(陰イオンモード):475(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例4、段階c)からの生成物および(2−ブロモ−プロピル)−ベンゼンを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):489(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例4、段階c)からの生成物および臭化4−シアノベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):486(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例6、段階c)からの生成物および臭化アリルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)13.14(bs,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.67−7.59(m,2H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.06(d,J=6.3Hz,1H),7.02(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.96(s,1H),5.82−5.69(m,1H)3 5.14(d,J=7.5Hz,1H),5.10(s,1H),5.03(s,2H),3.90(dd,J=4.8,15.9Hz,1H),3.45−3.36(m,1H),2.37(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):429,431(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例6、段階c)からの生成物およびブロモ酢酸エチルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)13.15(bs,1H),8.07 −8.03(m,1H),7.70−7.63(m,2H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.02(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),6.72(s,1H),6.28(s,1H),5.03(s,2H),4.05−3.92(m,2H),3.41(q,J=6.9Hz,2H),1.05(t,J=6.9Hz,3H);MS:ESI(陰イオンモード):475,477(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例6、段階c)からの生成物および臭化4−フルオロベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)13.2(bs,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.67(t,J=7.2Hz,1H),7.62(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.19−6.96(m,6H),6.83(s,1H),5.83(s,1H),5.01(d,J=18.3Hz,1H),5.00(d,J=18.3Hz,1H),4.50(d,J=15.6Hz,1H),3.83(d,J=15.6Hz,1H),2.11(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):497,499(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例6、段階c)からの生成物および4−クロロメチル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)7.99−7.91(m,1H),7.69−7.60(m,2H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),7.23−6.75(m,6H),5.94(s,1H),4.96(s,2H),4.33(d,J=14.1Hz,1H),4.07(d,J=14.1Hz,1H),3.30(s,3H),2.41(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):560,562(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例13、段階e)からの生成物およびクロロメチル−3,5−ジメチル−イソオキサゾールを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.1(bs,1H),7.99(dd,J=2.4,7.5Hz,1H),7.47(dt,J=2.1,8.8Hz,1H),7.14−6.74(m,4H),5.93(s,1H),5.01(s,2H),4.02(d,J=15Hz,1H),3.98(d,1H,J=15Hz,1H),2.40(s,3H),2.04(s,3H),1.71(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):482(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例13、段階e)からの生成物および臭化4−フルオロベンジルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ13.2(bs,1H),8.11(dd,J=2.4,7.5Hz,1H),7.50(dt,J=2.4,8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.32−6.77(m,8H),5.89(s,1H),5.00(d,J=18Hz,1H),4.98(d,J=18Hz,1H),4.56(d,J=15.9Hz,1H),3.81(d,J=15.9Hz,1H),2.11(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):481(M−H)。
(図式1)
この表題化合物は、実施例13、段階e)からの生成物および臭化2−フェネチルを使用して、実施例14について説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):477(M−H)。
a.) [2−メチル−3−(3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(図式5)
実施例3、段階b)の生成物(1.0g、2.44mmol)を40mLのトルエンに溶解し、0℃に冷却した。Me3Al(トルエン中2Mの溶液 1.83mL)をゆっくりと添加し、この反応物を45分間、0℃で攪拌した。MeMgBr(3.5mLの1.4M溶液)を添加し、この反応物を放置して室温に温めた。飽和NH4Clで反応を停止させ、水とEtOAcとで分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製して、450mgの副題化合物を得た。
段階a)の生成物(50mg、0.12mmol)を2mLのDMFに溶解し、0.24mmol(35mg)の4−クロロメチル−3,5−ジメチル−イソオキサゾールおよび0.23mmol(32mg)のK2CO3で処理した。この反応物を1時間、80℃に加熱し、次いで、EtOAc(5mL)で希釈し、水で3回洗浄した。有機層を濃縮し、次いで、EtOH(5mL)および1MのNaOH(1mL)で処理した。この反応物を2時間、75℃に加熱し、室温に冷却し、1MのHCl(3mL)で酸性化し、DCMに3回抽出した。併せた抽出物を濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.81(dd,J=3.6,5.7Hz,1H),7.56(dt,J=3.0,8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.14−7.11(m,2H),7.00(t,J=7.2Hz,1H),6.80(t,J=7.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.01(d,J=14.7Hz,1H),3.89(d,J=14.7Hz,1H),2.10(s,3H),1.91(s,3H),1.89(s,3H),1.80(s.3H);MS:ESI(陰イオンモード):478.6(M−H)。
(図式5)
実施例65、段階a)の生成物(50mg、0.12mmol)を2mLのDMFに溶解し、K2CO3(32mg、0.23mmol)および臭化3−フルオロ−ベンジル(43mg、0.23mmol)で処理した。2時間、75℃に加熱した後、この反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、H2Oで3回洗浄した。この有機溶液を濃縮し、室温で2時間、3mLのTFAで処理した。この反応物を濃縮し、表題化合物を分取LCMSにより単離して、表題化合物を得た。MS:ESI(陰イオンモード):477.5(M−H)。
(図式5)
この表題化合物は、(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンを使用して、実施例66において説明した方法により調製した。MS:ESI(陰イオンモード):489.7(M−H)。
a.) 2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(図式4)
実施例22、段階b)の生成物(230mg、0.89mmol)を2−メチルインドール(196mg、1.5mmol)で処理し、1時間、180℃に加熱した(ニート)。この反応物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)によりこの副題化合物を精製した。
段階a)からの生成物(100mg、0.3mmol)をDMF(4mL)に溶解し、ブロモ酢酸t−ブチル(112mg、0.6mmol)およびK2CO3(103mg、0.75mmol)で処理した。14時間、70℃に加熱した後、この反応物をDCMで希釈し、水で繰り返し洗浄した。濃縮することにより110mgの副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
段階b)の粗生成物を3mLのEtOHに溶解し、0.5mLの1M NaOHで処理した。1時間、70℃に加熱した後、この反応物を冷却し、1MのHClで酸性化し、DCMに抽出した。抽出物を濃縮し、表題化合物を分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.84−7.81(m,1H),7.56−7.46(m,2H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.19−7.16(m,1H),6.93(t,J=7.5Hz,1H),6.69(t,J=7.5Hz,1H),6.39(d,J=7.8Hz,1H),3.73(s,1H),4.85(d,J=15.2Hz,1H),4.52(d,J=17.1Hz,1H),4.51(d,J=17.1Hz,1H),3.51(d,J=15.3Hz,1H),2.35(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):428.6(M−H)。
a.) (3−ホルミル−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸t−ブチルエステル(図式6)
K2CO3(15mmol、2.07g)および1−ホルミル−2−メチルインドール(10mmol、1.59g)を50mLのDMF中で攪拌した。ブロモ酢酸t−ブチル(12mmol、1.77mL)を添加し、この反応物を1時間、80℃に加熱した。反応物を冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、水(3x50mL)で洗浄した。この有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、副題化合物を黄色の固体として得た(2.6g)。
段階a)の生成物(1.5g、5.5mmol)、2−フェニル−エテンスルホン酸アミド(1.0g、5.5mmol)およびPPTS(75mg)を500mLのトルエンで処理し、Dean−Starkトラップを装備したフラスコの中で加熱して一晩還流させた。この高温反応混合物をデカントし、放置して冷却した。結果として生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄して、1.86gの副題化合物を白色の固体として得た。
段階b)の生成物(2.2g、5mmol)を100mLのトルエンで処理した。このスラリーを0℃で攪拌し、Me3Al(トルエン中2Mのもの 3.8mL)で処理し、次いで、臭化ビニルマグネシウム(1Mのもの 10mL)で処理した。この反応物を室温に温め、10分間攪拌した。この反応物を0℃に冷却し、酢酸水溶液で反応を停止させ、水とEtOAcと(各200mL)で分配した。有機層を1MのNaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲル(30%EtOAc/Hex)で精製して、1.25gの副題化合物を油として得た。
段階c)の生成物(1.26g、2.7mmol)をAr雰囲気下で300mLのDCMに溶解した。Grubbs触媒(第二世代、154mg、0.19mmol)を添加し、この溶液を加熱して3時間還流させた。この反応物を濃縮し、副題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製して、0.80gの副題化合物を暗色の油として得た。
段階d)の生成物(65mg、0.18mmol)を4mLのイソプロパノールに溶解し、NaBH4(7mg、0.18mmol)で処理した。この反応物を2時間、80℃に加熱し、次いで、追加の7mgのNaBH4を添加した。加熱を1時間継続した。HOAcで反応を停止させ、DCMと水とで分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、58mgの粗製副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
段階e)の生成物(58mg、0.16mmol)をDMF(3mL)に溶解し、K2CO3(44mg、0.32mmol)および4−クロロメチル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール(0.32mmol、47mg)で処理した。2時間、80℃に加熱した後、この反応物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を濃縮し、EtOAc(3mL)および1MのNaOH(0.7mL)で処理した。1時間、80℃に加熱した後、この反応物を濃縮乾固させ、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.61(dd,1H,J=6.3,10.2Hz),3.72(s,2H),3.57(dd,1H,J=7.2,12.3Hz),3.25−3.05(m,1H),2.62−2.25(m,2H),2.21(s,3H),1.88(s,3H);MS:ESI(陰イオンモード):416.8(M−H)。
a.) 6−(2−メチル−1H−インドール−3−カルボニル)−シクロへクス−3−エンカルボン酸(図式7)
2−メチルインドール(50mmol、6.55g)およびAlCl3(50mmol、7.3g)を500mLのDCE中で攪拌した。無水シス−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸(50mmol、7.6mmol)を添加し、この反応物を6時間、65℃に加熱した。10mLの水で反応を注意深く停止させ、一晩攪拌した。得られた赤色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、15gの副題化合物を得た。
段階a)の生成物(200mg、0.71mmol)をEt3N(0.71mmol、98uL)、シュウ酸n−ブチルヒドラジン(0.71mmol、126mg)および10mLのトルエンで処理した。この懸濁液を48時間還流させた。この反応物を冷却し、15mLのEtOAcおよび5mLの1M NaOHで処理し、30分間70℃に加熱した。有機層をシリカゲルに通してろ過し、EtOAcでさらに抽出した。併せた溶出物を濃縮乾固させて、副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
段階b)の生成物をDMF(4mL)に溶解し、K2CO3(0.7mmol、97mg)およびブロモ酢酸t−ブチル(0.5mmol、74uL)で処理した。75℃で2時間加熱した後、この反応物を冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、水で3回洗浄した。この有機溶液を濃縮乾固させ、4mLのTFAで1.5時間処理した。この反応物を濃縮し、表題化合物を分取LCMSにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.09−6.99(m,2H),5.70(d,J=10.8Hz,1H),5.63(d,J=10.8Hz5 1H),3.91(dt,J=6.9,13.2Hz,1H),3.62(dt,J=6.6,13.2Hz,1H),3.36(五重線、J=5.7Hz,1H),2.96(t,J=5.1Hz,1H),2.79−2.71(m,1H),2.35−1.94(m,4H),1.64(五重線、J=7.1Hz,2H),1.31(sext,J=7.5Hz,1H),0.91(t,J=7.2Hz,3H);MS:ESI(陰イオンモード):392(M−H)。
(図式7)
この表題化合物は、段階b)において塩酸ベンジルヒドラジンを使用したことを除き、実施例70について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.42(d,J−8.1Hz,1H),7.37−7.26(m,5H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),7.03(t,J=7.5,1H),5.71(d,J=12Hz,1H),5.61(d,J=12Hz,1H),5.15(d,J=14.7Hz,1H),5.01(s,2H),4.81(d,J=14.7Hz,1H),3.11(t,J=5.6Hz,1H),2.81−2.75(m,1H),2.35(s,3H),2.35−2.18(m,2H),2.07−1.88(m,2H);MS:ESI(陽イオンモード):428.8(M+H)。
(図式7)
この表題化合物は、段階b)においてフェネチルヒドラジン硫酸塩を使用したことを除き、実施例70について説明した方法により調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.73(d,J−6.9Hz,1H),7.35−7.14(m,7H),7.08(t,J=6.4Hz,1H),7.03(t,J=6.4Hz,1H),5.66(d,J=11.1Hz,1H),5.55(d,J=11.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.18(dt,J=7.2,13.2Hz,1H),3.88(dt,J=6.9,13.5Hz,1H),3.32(五重線、J=5.4Hz,1H),2.99(t,J=7.2Hz,1H),2.93(t,J=5.6Hz,1H),2.76−2.66(m,1H),2.45(s,3H),2.24−1.97(m,4H);MS:ESI(陰イオンモード):440.8(M−H)。
a.) 4−(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−酪酸(図式7)
3,3−ジメチル−ジヒドロ−フラン−2,5−ジオン(7.8mmol、1.0g)、5−クロロ−2−メチルインドール(13.8mmol、2.8g)およびAlCl3(9.0mmol、1.2g)を100mLのDCE中で一晩、65℃で攪拌した。この反応物を冷却し、10mLの水で反応を停止させた。結果として生じた沈殿をろ過し、少量のDCEで洗浄することにより、1.06gの副題化合物を得た。
段階a)の生成物(0.5mmol、147mg)をトルエン(10mL)、二塩酸ベンジルヒドラジン(0.7mmol、136mg)およびEt3N(1.3mmol、181uL)で処理した。この反応物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。シリカゲルのパッドに通してろ過し、次いで、EtOAcで溶出することにより、副題化合物を得た。
段階b)の生成物(〜0.3mmol)を5mLのDMFに溶解し、K2CO3(1mmol、138mg)およびブロモ酢酸t−ブチル(1mmol、195mg)で処理した。1/2時間、80℃に加熱した後、この反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で5回洗浄した。この反応物を濃縮し、EtOH(5mL)に溶解し、1.4mLの1M NaOHで処理した。1/2時間、80℃に加熱した後、この反応物を3MのHClで酸性化し、DCMに抽出した(3x)。表題化合物を分取LCMSにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.48−7.30(m,6H),7.12(dd,J=6.6,2.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.94(s,2H),2.96(s,2H),2.38(s,3H),1.12(s,6H);MS:ESI(陰イオンモード):436(M−H)。
a.) [3−(1,1−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(図式1)
実施例3、段階c)の生成物(150mg、0.36mmol)をトルエン(8mL)に溶解し、CuI(69mg、0.36mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(77uL、0.72mmol)、ブロモベンゼン(85mg、0.54mmol)およびK2CO3(149mg、1.1mmol)で処理した。この反応物を加熱して3日間還流させた。冷却したら、この反応物をろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
段階a)からの粗生成物(73mg、0.15mmol)を8mLのEtOHに溶解し、1mLの1M NaOHで処理した。2時間、80℃に加熱した後、この反応物をHCl水溶液で酸性化し、DCMに抽出した(2x5mL)。分取LCMSにより表題化合物を精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.09−8.06(m,1H),7.72−7.65(m,2H),7.46−7.26(m,5H)5 7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.13−7.09(m,2H),6.97(t,J=7.0Hz,1H),6.91−6.77(m,2H),5.05(s,2H);MS:ESI(陽イオンモード):434.5(M+H)。
a.) 4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(図式2)
AlCl3(1.2g、10.5mmol)をDCE(35mL)中の4−クロロ−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(1.5g、7.0mmol)および5−フルオロ−2−メチルインドール(1.0g、7.0mmol)の溶液に添加し、一晩、70℃で攪拌した。この反応溶液をH2Oで希釈し、この生成物をCH2Cl2/EtOH(9/1、v/v)の溶液で抽出した。抽出された生成物を濃縮し、ヘキサン中0から70%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.44g(19%)の副題化合物を得た。C16H12FN3O2S−HについてMS計算値:328、実測値:328。
臭化ベンジル(10μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)を、CH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{[3−(2−ベンジル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより処理して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.14(d,1H)3 7.92(t,1H),7.81(t,1H),7.46(d,1H),7.38(m,6H),6.88(dt,1H),6.61(dd,1H),4.96(s,2H),4.49(s,2H),2.08(s,3H)ppm。C25H20FN3O4S−HについてのMS 計算値:476、実測値:476。
a.) {3−[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
塩化2−クロロベンジル(9μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.18(d,1H),7.94(t,1H),7.83(t,1H),7.45(m,6H),6.88(dt,1H),6.51(dd,1H),5.19(bs,2H),4.43(s,2H),2.02(s,3H)ppm。C25H19FClN3O4S−HについてのMS 計算値:510、実測値:510。
a.) {3−[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
塩化3−クロロベンジル(9μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.18(d,1H),7.92(t,1H),7.84(t,1H),7.45(m,6H),6.90(dt,1H),6.61(dd,1H),5.10(bs,2H)3 4.52(s,2H),2.09(s,3H)ppm。C25H19FClN3O4S−HについてのMS 計算値:510、実測値:510。
a.) {3−[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
塩化4−クロロベンジル(11mg、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.15(d,1H),7.91(t,1H),7.82(t,1H),7.45(m,6H),6.89(dt,1H),6.60(dd,1H),5.08(bs,2H),4.59(s,2H),2.08(s,3H)ppm。C25H19FClN3O4S−HについてのMS 計算値:510、実測値:510。
a.) {3−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
塩化3−メトキシベンジル(10μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.13(d,1H),7.91(t,1H),7.84(t,1H),7.48(d,1H),7.38(dd,1H),7.28(t,1H),6.91(m,4H),6.69(dd,1H),5.06(bs,2H)3 4.51(s,2H),3.71(s,3H),2.11(s,3H)ppm。C26H22FN3O5S−HについてのMS 計算値:506、実測値:506。
a.) {3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
塩化4−メトキシベンジル(10μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.12(d,1H),7.91(t,1H),7.81(t,1H),7.44(d,1H),7.32(m,3H),6.92(m,3H),6.62(dd,1H),4.99(bs,2H),4.51(s,2H),3.73(s,3H),2.09(s,3H)ppm。C26H22FN3O5S−HについてのMS 計算値:506、実測値:506。
a.) {3−[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
臭化2−フルオロベンジル(8μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ7.94(d,1H),7.72(t,1H)5 7.63(t,1H),7.22(d,4H),7.02(m,2H),6.69(dt,1H),6.38(dd,1H),4.92(bs,2H),4.51(s,2H),1.86(s,3H)ppm。C25H19F2N3O4S−HについてのMS 計算値:494、実測値:494。
a.) {3−[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
臭化3−フルオロベンジル(8μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.17(d,1H),7.95(t,1H),7.86(t,1H),7.42(m,3H),7.19(m,3H),6.89(dt,1H),6.61(dd,1H),5.09(bs,2H),4.53(s,2H),2.09(s,3H)ppm。C25H19F2N3O4S−HについてのMS 計算値:494、実測値:494。
a.) {3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
臭化4−フルオロベンジル(8μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.15(d,1H),7.93(t,1H),7.84(t,1H),7.47(m,3H),7.38(dd,1H),7.21(m,2H),6.89(dt,1H),6.57(dd,1H),5.09(bs,2H),4.51(s,2H),2.09(s,3H)ppm。C25H19F2N3O4S−HについてのMS 計算値:494、実測値:494。
a.) {3−[2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
臭化4−トリフルオロメトキシベンジル(11μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.17(d,1H),7.93(t,1H),7.85(t,1H),7.50(m,3H),7.38(m,3H),6.89(dt,1H),6.59(dd,1H),5.11(bs,2H),4.52(s,2H),2.08(s,3H)ppm。C26H19F4N3O5S−HについてのMS 計算値:560、実測値:560。
a.) (3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
臭化3−トリフルオロメチルベンジル(10μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.18(d,1H),7.95(t,1H),7.86(t,1H),7.70(m,4H),7.48(d,1H),7.37(dd,1H),6.89(dt,1H),6.52(dd,1H),5.18(bs,2H),4.48(s,2H),2.07(s,3H)ppm。C26H19F4N3O4S−HについてのMS 計算値:544、実測値:544。
a.) {3−[2−(1−フェニル−エチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
(1−ブロモエチル)ベンゼン(9μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(1−フェニル−エチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.11(d,1H),7.91(t,1H),7.81(t,1H),7.36(m,8H),6.91(m,1H),5.72(m,1H),4.52(s,2H),2.07(s,3H),1.85(d,3H)ppm。C26H22FN3O4S−HについてのMS 計算値:490、実測値:490。
a.) {3−[2−フェネチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
(2−ブロモエチル)ベンゼン(9μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−フェネチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.07(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.45(m,2H),7.20(m,5H),6.91(m,2H),4.56(s,2H),4.11(t,2H),3.12(t,2H),2.21(s,3H)ppm。C26H22FN3O4S−HについてのMS 計算値:490、実測値:490。
a.) {3−[2−(2−フェノキシ−エチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
β−ブロモフェネトール(14mg、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(2−フェノキシ−エチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.12(d,1H),7.92(t,1H),7.82(t,1H),7.46(m,2H),7.22(m,2H),6.96(m,5H),4.58(s,2H),4.39(t,2H),4.28(t,2H),2.21(s,3H)ppm。C26H22FN3O5S−HについてのMS 計算値:506、実測値:506。
a.) (3−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル}−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
4−クロロフェニル2−ブロモエチルエーテル(16mg、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
(3−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル}−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.11(d,1H),7.92(t,1H),7.83(t,1H),7.46(m,2H),7.24(m,2H),6.95(m,4H),4.52(s,2H),4.39(t,2H),4.27(t,2H),2.20(s,3H)ppm。C26H21FClN3O5S−HについてのMS 計算値:540、実測値:540。
a.) {3−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
4−クロロメチル−3,5−ジメチルイソオキサゾール(8μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
{3−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ7.99(d,1H),7.78(t,1H),7.70(t,1H),7.30(d,1H),7.27(dd,1H),6.79(dt,1H),6.62(dd,1H),4.71(s,2H),4.39(s,2H),2.23(s,3H),2.04(s,3H),1.98(s,3H)ppm。C24H21FN4O5S−HについてのMS 計算値:495、実測値:495。
a.) [3−(2−エチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
ヨードエタン(5μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
[3−(2−エチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.09(d,1H),7.91(t,1H),7.84(t,1H),7.48(d,1H),7.42(dd,1H),6.97(m,2H),4.52(s,2H),3.96(q,2H),2.21(s,3H),1.39(t,3H)ppm。C20H18FN3O4S−HについてのMS 計算値:414、実測値:414。
a.) [3−(2−プロピル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
1−ヨードプロパン(7μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
[3−(2−プロピル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.10(d,1H),7.91(t,1H),7.84(t,1H),7.47(m,2H),6.97(m,2H),4.57(s,2H),3.86(t,2H),2.23(s,3H),1.84(m,2H),0.92(t,3H)ppm。C21H20FN3O4S−HについてのMS 計算値:428、実測値:428。
a.) [3−(2−イソプロピル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
2−ヨードプロパン(7μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
[3−(2−イソプロピル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.08(d,1H),7.90(t,1H),7.83(t,1H),7.47(m,2H),6.97(m,2H),4.71(m,1H),4.53(s,2H),2.23(s,3H),1.47(m,6H)ppm。C21H20FN3O4S−HについてのMS 計算値:428、実測値:428
a.) [3−(2−シクロヘキシル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(図式2)
臭化シクロヘキシル(8μL、67μmol)およびK2CO3(10mg、72μmol)をCH3CN(1mL)中の4−(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン1,1−ジオキシド(20mg、61μmol)の溶液に添加し、一晩、80℃で攪拌した。追加量のK2CO3(10mg、72μmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(14μL、92μmol)を添加し、この反応混合物をさらに2時間、80℃で攪拌した。この反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、Extrelutカラムに通してろ過した。このExtrelutカラムをCH2Cl2で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
[3−(2−シクロヘキシル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸t−ブチルエステル(61μmol)を2時間、TFA(2mL)で処理し、濃縮し、分取LCMSにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.08(d,1H),7.88(t,1H),7.81(t,1H),7.42(m,2H),6.91(m,2H),4.55(s,2H),4.29(m,1H),2.23(s,3H),1.88(m,5H),1.65(m,2H),1.47(m,2H),1.11(m,1H)ppm。C24H24FN3O4S−HについてのMS 計算値:468、実測値:468。
シンチレーション近接アッセイを用いてヒトCRTH2へのPGD2の結合を阻害する化合物の能力を測定するように、CRTH2結合アッセイを開発した。
hCRTH2受容体の作動薬として作用する本開示化合物の能力を、CRTH2受容体への結合のより細胞内カルシウムの増加を生じさせるこれらの能力により判定した。これらの化合物は、CRTH2受容体へのPGD2の結合により通常生じる細胞内カルシウムの増加を阻止する化合物の能力によって測定されるような、hCRTH2受容体の拮抗薬として作用するこれらの能力も検査した。
Claims (41)
- 式I:
点線は、単結合または二重結合であり;
Xは、C=O、S=O、またはSO2であり;
Zは、Nまたは共有結合であり;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R2、R2a、R3およびR3aは、H、ハロゲンもしくはC1−10アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、R2aおよびR3aは、これらが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;または
R2およびR3は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族5もしくは6員環を形成し;または
R2およびR2aは、場合によっては置換されている飽和3−6員環を形成し;
R4は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニルまたはハロゲンであり、この場合、R4は、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;ならびに
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。)
を有する化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ。 - [3−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)−5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[3−(1,1−ジオキソ−2−フェネチル−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[3−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
{2−メチル−3−[2−(3−メチル−ブチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−インドール−1−イル}−酢酸;
{5−クロロ−3−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル]−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[3−(3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)−5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
{5−クロロ−3−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル]−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル]−インドール−1−イル}−酢酸;
{2−メチル−3−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル]−インドール−1−イル}−酢酸;
(3−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル}−2−メチル−インドール−1−イル)−酢酸;
[5−クロロ−3−(2−エトキシカルボニルメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
{5−クロロ−2−メチル−3−[2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル]−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−6−フルオロ−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル]−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[3−(6−フルオロ−1,1−ジオキソ−2−フェネチル−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
{3−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル]−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−3−イル]−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[2−メチル−3−(4−オキソ−3−フェネチル−3,4,4a,5,8,8a−ヘキサヒドロ−フタラジン−1−イル)−インドール−1−イル]−酢酸;
[3−(1−ベンジル−5,5−ジメチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル)−5−クロロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
{3−[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(1−フェニル−エチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
{3−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル}−酢酸;
[3−(2−エチル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[3−(2−プロピル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;
[3−(2−イソプロピル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸;および
[3−(2−シクロヘキシル−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[e][1,2,3]チアジアジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル−インドール−1−イル]−酢酸
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項2の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項3の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項4の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項5の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のCRTH−2受容体への内因性リガンドの結合を阻害する方法。
- 前記内因性リガンドが、プロスタグランジンD2(PGD2)またはこの代謝産物である、請求項12に記載の方法。
- 前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項12に記載の方法。
- 動物においてCRHT−2受容体への内因性リガンドの結合の阻害に反応する疾患を治療、改善または予防する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が、高レベルのPGD2またはこの代謝産物を特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、高レベルのトロンボキサン代謝産物を特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻炎、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、嚢胞性線維症または咳である、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、関節炎、強直性脊椎炎、ライター病、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症である、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、乾癬、皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、脈管性皮膚病(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、角膜潰瘍または結膜炎である、請求項15に記載に方法。
- 前記疾患が、腹腔疾患、直腸炎、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または食物関連アレルギーである、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、AIDS痴呆複合症、ハンチングトン病、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脳脊髄炎、筋無力症、熱帯性痙性麻痺、CNS外傷、偏頭痛または卒中である、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、アテローム硬化症、AIDS、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい病、血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症、虚血/再潅流障害、肝炎、糸球体腎炎または慢性腎不全である、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、急性または慢性同種移植片拒絶反応である、請求項15に記載の方法。
- 追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および前記化合物を動物に投与するための説明を含むキット。
- 追加の治療薬をさらに含む、請求項26に記載のキット。
- a)式VIを有する化合物をハロゲン化して、式VIIを有する化合物を形成すること;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり;
Qは、ハロゲンであり;ならびに
Yは、保護基である。)
を含む、式XIIまたはXIIIを有する化合物の調製方法。 - 式XIを有する化合物を脱保護して、式XIIを有する化合物を形成すること;または
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
Yは、保護基である。)
を含む、式XIIまたはXIIIを有する化合物の調製方法。 - a)式XIVを有する化合物をヒドラジンと縮合させて、式XVを有する化合物を形成すること;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり;
Qは、ハロゲンであり;ならびに
Yは、保護基である。)
を含む、式XXを有する化合物の調製方法。 - 式XIXを有する化合物を脱保護して、式XXを有する化合物を形成すること
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
Yは、保護基である。)
を含む、式XXを有する化合物の調製方法。 - a)式VIIIを有する化合物を1,4−ジハロフタラジン化合物と縮合させて、式XXIを有する化合物を形成すること;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり;
Qは、ハロゲンであり;ならびに
Yは、保護基である。)
を含む、式XXIVを有する化合物の調製方法。 - 式XXIIIを有する化合物をアルキル化またはアリール化し、次いで、脱保護して、式XXIVを有する化合物を形成すること
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
Yは、保護基である。)
を含む、式XXIVを有する化合物の調製方法。 - a)式XXVを有する化合物を還元して、式XXVIを有する化合物を形成すること;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XXVIIIを有する化合物の調製方法。 - 式XXVII表題化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させ、続いて、脱保護して、式XXVIIIを有する化合物を形成すること
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XXVIIIを有する化合物の調製方法。 - a)式XXIXを有する化合物をメチル化して、式XXXを有する化合物を形成すること;および
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XXXIを有する化合物の調製方法。 - 式XXXを有する化合物をアルキル化またはアリール化して、式XXXIを有する化合物を形成すること
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
R8は、H、ハロ、C1−10アルコキシ、シアノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XXXIを有する化合物の調製方法。 - a)式XXXIIを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式XXXIIIを有する化合物を形成すること;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;ならびに
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XXXVIIIを有する化合物の調製方法。 - 式XXXVIIを有する化合物を還元し、続いて、脱保護して、式XXXVIIIを有する化合物を形成すること
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;ならびに
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XXXVIIIを有する化合物の調製方法。 - a)式VIIIを有するインドール化合物を式XXXIXを有する化合物でアシル化して、式XLを有する化合物を形成すること;
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R2、R2aおよびR3は、H、ハロゲンもしくはC1−10アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、R2aは、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;または
R2およびR3は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族5もしくは6員環を形成し;または
R2およびR2aは、場合によっては置換されている飽和3から6員環を形成し;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;ならびに
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XLIIを有する化合物の調製方法。 - 式XLIを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させ、次いで、脱保護して、式XLIIを有する化合物を形成すること
R1は、Hおよび場合によっては置換されているC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、−C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、−C1−10アルキル−O−アリール、−C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され;
R2、R2aおよびR3は、H、ハロゲンもしくはC1−10アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、R2aは、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し;または
R2およびR3は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族5もしくは6員環を形成し;または
R2およびR2aは、場合によっては置換されている飽和3から6員環を形成し;
R5は、H、C1−10アルキル、過ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−10アルキル、ハロゲン、C1−10アルコキシまたはCNから選択される1個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり;
R6は、1個またはそれ以上のH、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、CN、OR7、SR7、アリールまたはヘテロアリール基であり;ならびに
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。)
を含む、式XLIIを有する化合物の調製方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016513662A (ja) * | 2013-03-13 | 2016-05-16 | フラットリー ディスカバリー ラブ | ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法 |
JP2019521162A (ja) * | 2016-07-21 | 2019-07-25 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crth2阻害剤としてのインドール誘導体 |
JP2021510718A (ja) * | 2018-01-19 | 2021-04-30 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | インドール誘導体の結晶形とその調製方法および使用 |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101087784A (zh) * | 2004-09-21 | 2007-12-12 | 阿特西斯公司 | 显示crth2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用 |
US9254293B2 (en) | 2006-06-16 | 2016-02-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting or reducing hair loss, acne, rosacea, prostate cancer, and BPH |
TW200815349A (en) | 2006-06-22 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
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KR101411820B1 (ko) * | 2006-08-07 | 2014-06-24 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | (3-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-9h-카르바졸-9-일)-아세트산 유도체 |
WO2009005471A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors |
WO2009005470A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors |
WO2009061676A2 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Antagonists of pgd2 receptors |
WO2009061681A2 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc | Antagonists of pgd2 receptors |
DK2327693T3 (da) | 2007-12-14 | 2012-08-13 | Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd | Indoler og terapeutisk anvendelse deraf |
US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
RU2503672C2 (ru) | 2008-01-18 | 2014-01-10 | Оксаген Лимитед | Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 |
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WO2009099901A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-13 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors |
JP5491416B2 (ja) | 2008-02-01 | 2014-05-14 | パンミラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー. | プロスタグランジンd2受容体のn,n−2置換アミノアルキルビフェニルアンタゴニスト |
WO2009102893A2 (en) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors |
US8497381B2 (en) * | 2008-02-25 | 2013-07-30 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Antagonists of prostaglandin D2 receptors |
US8426449B2 (en) * | 2008-04-02 | 2013-04-23 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
PE20100094A1 (es) * | 2008-07-03 | 2010-02-18 | Amira Pharmaceuticals Inc | Antagonistas heteroalquilo de receptores de prostaglandina d2 |
GB2463788B (en) * | 2008-09-29 | 2010-12-15 | Amira Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
US8378107B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-02-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
US8524748B2 (en) | 2008-10-08 | 2013-09-03 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
TW201020244A (en) | 2008-11-14 | 2010-06-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
WO2010057118A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors |
US20100173313A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-08 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers of inflammation |
SG178109A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Panmira Pharmaceuticals Llc | Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists |
CA2768587A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Dp2 antagonist and uses thereof |
WO2011055270A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Indole based receptor crth2 antagonists |
AU2011203649A1 (en) | 2010-01-06 | 2012-06-14 | Brickell Biotech, Inc. | DP2 antagonist and uses thereof |
MY183111A (en) | 2010-03-22 | 2021-02-15 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
EP2697223B1 (en) | 2011-04-14 | 2016-07-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
EP2548863A1 (en) * | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
AR089653A1 (es) | 2011-10-25 | 2014-09-10 | Shionogi & Co | Derivados heterociclicos que tienen actividad antagonista del receptor de pgd2 |
UA112667C2 (uk) | 2011-12-16 | 2016-10-10 | Атопікс Терапеутікс Лімітед | Комбінація антагоніста crth2 і інгібітору протонного насоса для лікування еозинофільного езофагіту |
WO2014026329A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014026328A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2015140684A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
CN106103437A (zh) | 2014-03-18 | 2016-11-09 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 氮杂吲哚乙酸衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途 |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
TWI695831B (zh) * | 2014-09-13 | 2020-06-11 | 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 | Crth2拮抗劑化合物及其用途 |
SG11201706992TA (en) * | 2015-03-17 | 2017-09-28 | Pfizer | Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use |
JP2018530995A (ja) | 2015-07-30 | 2018-10-25 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | Pgd2による毛髪成長阻害に対する感受性の検出のためのヒトdp−2遺伝子の一塩基多型アレル |
ES2867757T3 (es) | 2015-09-15 | 2021-10-20 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Formas cristalinas |
US10513515B2 (en) | 2017-08-25 | 2019-12-24 | Biotheryx, Inc. | Ether compounds and uses thereof |
CN107987066B (zh) * | 2017-11-30 | 2020-06-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物 |
CN107936004B (zh) * | 2017-11-30 | 2020-05-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为crth2抑制剂的吲哚类衍生物 |
US11236103B2 (en) | 2018-07-27 | 2022-02-01 | Biotheryx, Inc. | Bifunctional compounds |
WO2020185544A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Mevion Medical Systems, Inc. | Delivery of radiation by column and generating a treatment plan therefor |
TW202142538A (zh) | 2020-02-07 | 2021-11-16 | 美商迦舒布魯姆生物有限公司 | 雜環glp-1促效劑 |
EP4143329A2 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Anwita Biosciences, Inc. | Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
CN113425714B (zh) * | 2021-08-04 | 2022-04-26 | 华南师范大学 | 吲哚乙酸在制备防治慢性阻塞性肺病药物中的应用 |
CN113975272A (zh) * | 2021-11-29 | 2022-01-28 | 西安交通大学 | 吲哚乙酸(iaa)在制备预防或治疗炎症性肠病药物中的应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3590047A (en) | 1968-10-18 | 1971-06-29 | Merck & Co Inc | 2-benzoylbenzimidazol-1-ylacetic acids |
JPS6224244A (ja) | 1985-07-24 | 1987-02-02 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5612360A (en) | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
GB9518552D0 (en) | 1995-09-11 | 1995-11-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
US6114532A (en) | 1998-02-03 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals |
JP2000143635A (ja) | 1998-06-10 | 2000-05-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 血管新生阻害剤 |
DE19834751A1 (de) | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP2000095767A (ja) | 1998-09-28 | 2000-04-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤 |
DE19945787A1 (de) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2436130A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as integrin antagonists |
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CN101087784A (zh) * | 2004-09-21 | 2007-12-12 | 阿特西斯公司 | 显示crth2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用 |
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Cited By (5)
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