JP2008513512A - Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すインドール酢酸およびこれらの使用 - Google Patents

Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すインドール酢酸およびこれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の拮抗薬として機能するインドール酢酸化合物に関する。本発明は、ＣＲＴＨ２受容体へのプロスタグランジンＤ２およびこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物の結合を阻害するためのこれらの化合物の使用、ならびにこうした阻害に反応する疾患を治療するためのこれらの化合物の使用にも関する。

Description

本発明は、医薬品化学の分野に存する。詳細には、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の拮抗薬として機能するインドール酢酸化合物に関する。本発明は、ＣＲＴＨ２受容体へのプロスタグランジンＤ２およびこの代謝産物の結合を阻害するためのこれらの化合物の使用、ならびにこうした阻害に反応する疾患を治療するためのこれらの化合物の使用にも関する。
２型Ｔヘルパー細胞で発現されるケモアトラクタント受容体相同分子（Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ − ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔ − Ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ ２ ｃｅｌｌｓ）（ＣＲＨＴ２）受容体は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）およびこの代謝産物に結合する。ＣＲＴＨ２の過剰活性化に関連した疾患および疾病を治療するために、ＣＲＴＨ２受容体へのＰＧＤ２および他のリガンドの結合を阻害する努力がなされてきた。
高いＰＧＤ２は、喘息とアトピー性皮膚炎の両方において原因的役割を担っていると考えられている。例えば、ＰＧＤ２は、喘息の肺において肥満細胞により放出される主要プロスタノイドの１つであり、この分子は、喘息患者の気管支液中に高レベルで見出される（Ｌｉｕら，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４２：１２６（１９９０））。喘息におけるＰＧＤ２の役割の証拠は、トランスジェニックマウスにおけるアレルギー性喘息の誘導に対するプロスタグランジンＤシンターゼの過発現の効果を考察した最近の出版物により提供されている（Ｆｕｊｉｔａｎｉ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３（２００２））。アレルゲン攻撃の後、これらの動物は、肺におけるＰＧＤ２が増加し、Ｔｈ２細胞および好酸球の数が、非トランスジェニック動物と比較して著しく上昇した。これらの結果は、ＰＧＤ２がアレルギー性喘息中の炎症細胞の動員に関する主走化性因子であることと一致する。
ＰＧＤ２は、２つのＧ蛋白共役受容体、ＤＰ（Ｂｏｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１８９１０（１９９５））およびＣＲＴＨ２（Ｎａｇａｔａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１２７８（１９９９）；Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５（２００１））に結合することができる。後者の受容体は、Ｔｈ２細胞の関与を特徴とする喘息およびアトピー性皮膚炎などの疾病において特に重要な役割を果たす。ＰＧＤ２に反応して生じるＴｈ２細胞走化性は、ＣＴＲＨ２により媒介される（Ｈｉｒａｉら，上記）ようであるからである。さらに、好酸球（喘息の肺において見られる主要炎症細胞タイプ）は、ＰＧＤ２（Ｈｉｒａｉら）および一定のトロンボキサン代謝産物（Ｂｏｈｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：７７６３（２００４））に対してＣＲＨＴ２媒介走化性反応を示す。
第ＷＯ０３／０６６０４６号には、ＣＲＴＨ２受容体に対して活性である次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513512
 （式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオＣ１−６アルキルであり；および
Ｘは、ＮまたはＣＨである。）
第ＷＯ０３／６６０４７号には、ＣＲＴＨ２受容体に対して活性である次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513512
 ［式中、
Ｒ１は、（場合によってはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されている）１，３−ベンゾチアゾール基であるか、式（Ａ）または（Ｂ）：
Figure 2008513512
 （この式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（場合によってはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されている。）フェノキシである。）
Figure 2008513512
 （この式中、ＸおよびＹのうちの一方は、窒素であり、他方は、窒素、酸素または硫黄であり、ならびにＲ６は、場合によってはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されているフェニルである。）
の基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；ならびに
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルである。］
第ＷＯ０３／１０１９６１号には、ＣＲＴＨ２受容体に対して活性である次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513512
 ［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、（場合によっては塩素もしくはフッ素により置換されている）アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルキル（これらの最後の３基は、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中のｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４またはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４またはＣ１−Ｃ７アルキル、（これらの最後の基は、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中のｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ４、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルキル（これらの最後の３基は、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中のｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）から独立して選択される１個またはそれ以上の基により場合によっては置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これらのすべてが、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（この式中、ｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロ；
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基もしくはアリールもしくはヘテロアリール（これらのうちの最後の３つは、ハロゲン原子、アリール、ＯＲ８およびＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロ；から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがある。）を独立して表し；または
Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（この式中、ｘ＝０、１もしくは２）、ＮＲ１６から選択される１個またはそれ以上の原子を場合によっては含有すると共にこれら自体が場合によってはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されている３−８員飽和複素環を形成することがあり；
Ｒ７およびＲ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。）を独立して表し；
Ｒ８は、水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。）を表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５の各々は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。）を独立して表し；ならびに
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキル（この式中のＹは、ＯまたはＮＲ７である。）であり；
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、メチルであるときには、Ｒ３は、２−ニトロフェニルでないことを条件とする。］
第ＷＯ０３／１０１９８１号には、ＣＲＴＨ２受容体に対して活性である次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513512
 ［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、ヘテロアリール、アリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルキル（これらの最後の５基は、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中、ｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４またはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４またはＣ１−Ｃ７アルキル、（この最後の基は、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中、ｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｈ、ＮＲ９ＣＯＲ４、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（これらの最後の３つ基は、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中、ｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されており；
但し、Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルであり得ないことを条件とし；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これらのすべてが、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、およびＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３
（この式中、ｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがあり；
Ｒ５およびＲ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基もしくはアリールもしくはヘテロアリール（これらのうちの最後の３つは、ハロゲン原子、アリール、ＯＲ８およびＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがある。）を独立して表し；または
Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（この式中、ｘ＝０、１もしくは２）、ＮＲ１６から選択される１個またはそれ以上の原子を場合によっては含有すると共にこれら自体が場合によってはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されている３−８員飽和複素環を形成することがあり；
Ｒ７およびＲ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を独立して表し、これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがあり；
Ｒ８は、水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらのすべてが、ハロゲン原子またはアリール基により場合によっては置換されていることがあり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５の各々は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある）を独立して表し；ならびに
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキル（この式中のＹは、ＯまたはＮＲ７である）である。］
第ＷＯ２００４／００７４５１号には、ＣＲＴＨ２受容体に対して活性である次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513512
 ［式中、
ｎは、１または２を表し；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルキル、（これらの最後の５基は、ハロゲン、ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中、ｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４またはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４またはＣ１−Ｃ７アルキル、（これらの最後の基は、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中、ｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）であり；
Ｒ３は、アリールまたは（Ｎ、ＳもしくはＯから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する）５から７員ヘテロアリール環であり、これらの各々が、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの最後の３基は、ＯＲ７およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７（この式中、ｘは、０、１または２である。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されている。）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これらのすべてが、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、およびＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（この式中、Ｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがあり；
Ｒ５およびＲ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリールもしくはヘテロアリール（これらのうちの最後の３つは、ハロゲン原子、アリール、ＯＲ１３およびＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロ；から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されていることがある。）を独立して表し；または
Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（この式中、ｘ＝０、１もしくは２）、ＮＲ１６から選択される１個またはそれ以上の原子を場合によっては含有すると共にこれら自体が場合によってはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されている３から８員飽和複素環を形成することがあり；
Ｒ７およびＲ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。）を独立して表し；
Ｒ８は、水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（ハロゲン原子、アリールもしくはヘテロアリール（これらは、両方とも、１個またはそれ以上のフッ素原子により場合によっては置換されていることもある。）により場合によっては置換されている）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらは、１個またはそれ以上のハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。）を表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５の各々は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらのすべてが、ハロゲン原子により場合によっては置換されていることがある。）を独立して表し；ならびに
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｙは、ＯまたはＮＲ７である。］
第ＷＯ０２／０６０４３８号には、インテグリン拮抗薬として使用することができる次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513512
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを独立して表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アリールもしくはアラルキルを独立して表し；または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−（この式中、ｐは、２−８である。）を形成する一方で、Ｒ８およびＲ９は、上記のとおり定義され；またはＲ８およびＲ９は一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−（この式中、ｑは、２から８である。）を形成する一方で、Ｒ６およびＲ７は、上記のとおり定義され；またはＲ６およびＲ８は一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−（この式中、ｒは、０（結合）、１または２である。）を形成する一方で、Ｒ７およびＲ９は、上記のとおり定義され；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
ｎは、０から４であり；
ｍは、０から４であり；
ａは、０または１であり；
Ｄは、酸素を表し；
Ｖは、０または１であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素；ヒドロキシ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルのうちの１つもしくはそれ以上で場合によっては置換されているアリール；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アミノアルキル；モノアルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；アルカノイル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルのうちの１つもしくはそれ以上で場合によっては置換されている、環員数５から１４のヘテロアリールを独立して表し；または
Figure 2008513512
 （この式中、Ｒ１７およびＲ１８は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−を形成する。）を表し；または
Ｒ１０およびＲ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−（この式中、ｓは、０（結合）であるか、１から４である。）を形成する一方で、Ｒ１１およびＲ１３は、上記のとおり定義され；またはｉが０であり、ｋが１であるときに、Ｒ１０およびＲ１２は一緒になって二重結合を形成する一方で、Ｒ１１およびＲ１３は、上で定義したとおりであり；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−（この式中、ｔは、２から８である。）を形成する一方で、Ｒ１２およびＲ１３は、上記のとおり定義され；またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（この式中、ｕは、２から８である。）を形成する一方で、Ｒ１０およびＲ１１は、上記のとおり定義され；
ｉは、０から４であり；
ｊは、０から４であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ１４は、水素であるか、プロドラッグとしての機能を果たす官能価であり；
Ｗは、
Figure 2008513512
 であり；
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアリールであり；ならびに
ｏおよびｐは、独立して、０、１または２である。］
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体への内因性リガンドの結合を阻害するために有用であるインドール酢酸化合物に関する。詳細には、本発明の化合物は、ヒトＣＲＴＨ２受容体（ｈＣＲＴＨ２）の拮抗薬としての機能を果たす。１つの実施形態において、本インドール酢酸は、式Ｉ：
Figure 2008513512
 （式中、
点線は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｎまたは共有結合であり；
Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、これらが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；または
Ｒ２およびＲ３は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族５もしくは６員環を形成し；または
Ｒ２およびＲ２ａは、場合によっては置換されている飽和３−６員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはハロゲンであり、この場合、Ｒ４は、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
本発明は、ＣＲＴＨ２の拮抗薬である、式Ｉにより表される化合物に関する。本発明は、ＰＧＤ２およびこの代謝産物ならびに一定のトロンボキサン代謝産物（例えば、１１−デヒドロ−ＴＸＢ２（Ｂｏｈｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：７６６３（２００４））をはじめとする内因性リガンドのＣＲＴＨ２への結合を阻害するための本化合物の使用に関する。本化合物は、ＣＲＴＨ２への結合の阻害に反応する疾患、例えば高レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物を特徴とする疾患、の治療、改善または予防に有用である。これらの疾患としては、呼吸器疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎）、骨および関節の疾患（例えば、関節炎、シェーグレン症候群）、皮膚および目の疾患（例えば、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、結膜炎）、胃腸管の疾患（例えば、大腸炎、腹腔疾患、クローン病）、中枢および末梢神経系の疾患（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、偏頭痛、卒中）、他の組織の疾患および全身性疾患（例えば、アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎）ならびに同種移植片拒絶反応が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、式Ｉの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ２受容体を遮断／に拮抗する方法を提供する。本発明は、動物におけるＣＲＴＨ２受容体の遮断／への拮抗に反応する疾患を治療、改善または予防する方法も提供し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を前記動物に投与することを含む。
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体への結合を阻害するために治療上有効な量で式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、他の治療薬をさらに含むことがある。
本発明は、式Ｉの化合物および動物にこの化合物を投与するための説明を含むキットをさらに提供する。これらのキットは、場合によっては他の治療薬を含むことがある。
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法も提供する。
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の拮抗薬であり、ＣＲＴＨ２受容体への内因性リガンドの結合に対する阻害剤として機能する、式Ｉにより表される化合物に関する。内因性リガンド、例えばＰＧＤ２およびこの代謝産物、の結合を阻害することにより、これらの化合物は、動物におけるこの内因性リガンドの効果を少なくとも一部は阻害する。従って、本発明は、式Ｉの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ２受容体への内因性リガンドの結合を阻害する方法に関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を動物に投与することを含む、動物においてＣＲＴＨ２受容体の阻害に反応する疾患を治療、改善または予防する方法に関する。こうした疾患としては、高レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物を特徴とする疾患が挙げられる。
ここで用いる用語「ＣＲＴＨ２」は、ｈＣＲＴＨ２をはじめとする（しかし、これに限定されない。）、ＣＲＴＨ２受容体ファミリーの任意の公知メンバーを指す。
ここで用いる用語「高レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物」は、生体組織または液における、基底レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物またはトロンボキサン代謝産物を含有する同様の対応する非病的組織または体液と比較して、高レベル（例えば、異常レベル）のこれらの分子を指す。
ここで用いる用語「他の治療薬」は、本発明に包含される疾患を治療、改善または予防するために、使用されてきた、現在使用されている、または有用であることが知られている、任意の治療薬を指す。例えば、喘息および鼻炎を治療するために使用される薬剤としては、ステロイド、β２−受容体作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬が挙げられる。
ここで用いる用語「プロドラッグ」は、放出するために（すなわち、このプロドラッグを活性薬物に変換するために）標的生理系内での生体内変換（例えば、自然または酵素的生体内変換）を必要とする親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、毒性、特異性欠如または限定的バイオアベイラビリティに関連した問題を克服するように設計される。典型的なプロドラッグは、活性薬物分子これ自体および化学的マスキング基（例えば、この薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。一部の好ましいプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物の変種または誘導体である。典型的なプロドラッグは、生理条件下で加溶媒分解を受けると、または酵素による分解もしくは他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、糖付加）を受けると、インビボまたはインビトロで薬学的に活性になる。プロドラッグは、多くの場合、哺乳動物生体内での溶解性、組織適合性または遅延放出といった利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９２）参照）。一般的なプロドラッグとしては、酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコール（例えば、低級アルカノール）との反応により調製されるエステル、親酸化合物とアミンとの反応により調製されるアミド、または反応してアシル化塩基誘導体（例えば、低級アルキルアミド）を形成する塩基性の基が挙げられる。
ここで用いる用語「医薬的に許容される塩」は、標的動物（例えば、哺乳動物）において生理的に許容される本発明の化合物の任意の塩（例えば、酸または塩基との反応により得られるもの）を指す。本発明の化合物の塩は、無機または有機酸および無機または有機塩基から誘導することができる。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋（Ｗは、Ｃ１−４アルキルなどである）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、適するカチオン、例えばＮａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（この場合のＷは、Ｃ１−４アルキル基である）などと配合された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。治療に使用するため、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されると考える。しかし、医薬的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば医薬的に許容される化合物の調製または精製の際、使用することができる。
ここで用いる用語「治療有効量」は、疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を生じさせるために、または疾患の進行を予防するために、またはこの疾患の退行を生じさせるために充分な治療薬の量を指す。例えば、喘息の治療に関して、治療有効量は、好ましくは、ピーク気流を少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％増加させる、治療薬の量を指す。
ここで用いる用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、動物における病的細胞（例えば、Ｔｈ２細胞、好酸球など）または病的状態（例えば、気道狭窄）の発生の低減を指す。予防は、完全なもの、例えば、動物における病的細胞または病的状態の全くの不在である場合がある。予防は、動物における病的細胞または病的状態の発生が、本発明を用いずに発生するであろうものより低いような、部分的なもので場合もある。
本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2008513512
 （式中、
点線は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｚは、Ｎまたは共有結合であり；
Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、これらが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；または
Ｒ２およびＲ３は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族５もしくは６員環を形成し；または
Ｒ２およびＲ２ａは、場合によっては置換されている飽和３−６員環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはハロゲンであり、この場合、Ｒ４は、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。）
を有する化合物の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
Figure 2008513512
 （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
を有する化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2008513512
 （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
を有する化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶ：
Figure 2008513512
 （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
を有する化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｖ：
Figure 2008513512
 （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
を有する化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
有用なアルキル基としては、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、３−ペンチル、アダマンチル、ノルボルニルおよび３−ヘキシル基、ならびにＣ１−１０シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。低級アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基である。
有用なアルケニル基としては、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０アルキル基、特に、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
有用なアルキニル基としては、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０アルキニル基、特に、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
有用なアシルオキシ基は、オキシ（−−Ｏ−−）基に結合している任意のＣ１−６アシル（アルカノイル）、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどである。
有用なアリール基としては、Ｃ６−１４アリール、特に、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。
有用なヘテロアリール基としては、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキソインドリルおよび２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が、環内に窒素原子を含有する場合、こうした窒素原子は、Ｎ−オキシド、例えばピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシドなどの形態であってもよい。
任意の置換基としては、１個またはそれ以上のアルキル；ハロ；ハロアルキル；ハロアルコキシ；シクロアルキル；ヒドロキシ；シアノ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ基で場合によっては置換されているアリール；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換されているアリールオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールで場合によっては置換されているカルバモイル；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ基で場合によっては置換されている、アラルキル、ヘテロアリール；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリール基で場合によっては置換されているヘテロアリールオキシ；アルコキシ；アルコキシカルボニル；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アシルオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリール基で場合によっては置換されているアリールアシルオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシもしくはハロアルコキシ基で場合によっては置換されているジフェニルホスフィニルオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリール基で場合によっては置換されているヘテロシクロ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリール基で場合によっては置換されているヘテロシクロアルコキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリール基で場合によっては置換されている部分不飽和ヘテロシクロアルキル；または１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリール基で場合によっては置換されている部分不飽和ヘテロシクロアルキルオキシが挙げられる。
有用なハロまたはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
有用なアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基としては、任意の上述のＣ６−１４アリール基またはヘテロアリール基により置換されている、任意の上述のＣ１−１０アルキル基が挙げられる。有用な値としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
有用なアリールアシルオキシル基またはヘテロアリールアシルオキシル基としては、上述した任意のアシルオキシル基上で置換されている、上述した任意のアリール基またはヘテロアリール基、例えば、２，６−ジクロロベンゾイルオキシ、２，６−ジフルオロベンゾイルオキシおよび２，６−ジ−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルオキシ基が挙げられる。
有用なアルコキシル基としては、上述したＣ１−１０アルキル基のうちの１つにより置換されている酸素が挙げられる。
有用なアリールアルコキシル基またはヘテロアリールアルコキシル基としては、上述した任意のアルコキシル基上で置換されている、上述した任意のアリール基またはヘテロアリール基が挙げられる。
有用な複素環基としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイルおよびテトラモイル基が挙げられる。
本発明の一定の化合物は、光学異性体をはじめとする立体異性体として存在することがある。本発明は、すべての立体異性体、およびこうした立体異性体のラセミ混合物と、当業者には周知である方法に従って分離することができる個々のエナンチオマーとの両方を包含する。
本発明の化合物は、当業者には公知の方法を用いて調製することができる。１つの実施形態において、本化合物は、一般合成図式１により調製することができる。
Figure 2008513512
 ［図式中、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｑは、ハロゲンであり；
Ｘは、ハロゲンであり；および
Ｙは、保護基、例えばアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。］
インドールベンゾチアジアジンは、図式２により調製することができる。
Figure 2008513512
 ［図式中、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｙは、保護基、例えばアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。］
インドールキナゾリノンは、図式３により調製することができる。
Figure 2008513512
 ［図式中、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｙは、保護基、例えばアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。］
インドールイソインドロンは、図式４により調製することができる。
Figure 2008513512
 ［図式中、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールであり；および
Ｙは、保護基、例えばアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。］
アルファ−メチルサッカリン誘導体は、図式５により調製することができる。
Figure 2008513512
 ［図式中、
Ｙは、保護基、例えばアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であり；および
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールである。］
デス−ベンゾサッカリン誘導体は、図式６により調製することができる。
Figure 2008513512
 ［図式中、Ｙは、保護基、例えばアルキル（例えば、ｔ−ブチル）である。］
ジヒドロ−ピリダジノン誘導体は、図式７により調製することができる。
Figure 2008513512
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＶＩを有する化合物を、充分な時間（例えば、一晩）、高温（例えば、約８０−１２０℃）で、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジオキサンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、ハロゲン化剤（例えば、ＳＯＣｌ２）でハロゲン化して、Ｑがハロゲン（例えば、Ｃｌ）である式ＶＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、濃縮乾固させ、再結晶させる。）こと（例えば、米国特許第４，１４０，６９３号参照）；
Figure 2008513512
ｂ）式ＶＩＩを有する化合物を、極性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下、高温（例えば、約６５℃）で、充分な時間（例えば、一晩）、インドール化合物ＶＩＩＩと縮合させて、式ＩＸを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、この反応物を冷却し、水で反応を停止させ、ろ過し、洗浄し、乾燥させる。）こと；
Figure 2008513512
ｃ）式ＩＸを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約８０−１００℃）で、充分な時間（例えば、数時間）、ハロゲン化酢酸アルキルエステル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）でアルキル化して、式Ｘを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、抽出し、乾燥させ、濃縮する。）こと；
Figure 2008513512
ｄ）式Ｘを有する化合物を、ほぼ室温で、極性溶媒（例えば、メタノール）中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で還元して、式ＸＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、有機酸（例えば、酢酸）で反応を停止させ、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））で抽出し、乾燥させ、濃縮する。）こと；
Figure 2008513512
ｅ）式ＸＩを有する化合物を、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））で、ほぼ室温で脱保護して、式ＸＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、濃縮乾固させ、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣＭＳ）により精製する。）こと；または
Figure 2008513512
ｆ）式ＸＩを有する化合物をアルキル化もしくはアリール化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、濃縮乾固させ、ＬＣＭＳにより精製する。）こと
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、式ＸＩを有する化合物を脱保護して、式ＸＩＩを有する化合物を形成すること；または
Figure 2008513512
式ＸＩを有する化合物をアルキル化もしくはアリール化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること
を含む。
Figure 2008513512
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＸまたはＸＸを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＩＶを有する化合物をヒドラジンと、例えば、非極性溶媒（例えば、エーテル）中、ほぼ室温で、縮合させ、次いで、有機酸（例えば、酢酸）と縮合させて、式ＸＶを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。）こと；
Figure 2008513512
ｂ）式ＸＶを有する化合物をハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）で、例えば、高温（例えば、約８０−１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、ハロゲン化して、Ｑがハロゲン（例えば、Ｃｌ）である式ＸＶＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、氷で反応を停止させ、非極性溶媒（例えば、ＤＣＭ）で抽出し、乾燥させ、濃縮する。）こと；
Figure 2008513512
ｃ）式ＸＶＩを有する化合物を、極性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下で、例えば高温（例えば約６５−７０℃）で十分な時間（例えば、一晩）、インドール化合物ＶＩＩＩと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、冷却し、氷で反応を停止させ、有機溶媒で抽出し、クロマトグラフィーにより精製する。）こと；
Figure 2008513512
ｄ）式ＸＶＩＩを有する化合物をアルキル化またはアリール化して、式ＸＶＩＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、抽出し、濃縮乾固させ、分取ＬＣＭＳにより精製する。）こと；
Figure 2008513512
ｅ）式ＸＶＩＩＩを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、例えば高温（例えば、約７５−１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、ハロゲン化酢酸アルキルエステル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）でアルキル化して、式ＸＩＸを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、抽出し、濃縮乾固させる。）こと；および
Figure 2008513512
ｆ）式ＸＩＸを有する化合物を、例えば有機酸（例えば、ＴＦＡ）で、例えばほぼ室温で、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、濃縮乾固させ、分取ＬＣＭＳにより精製する。）こと
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、式ＸＩＸを有する化合物を脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＩＶを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＶＩＩＩを有する化合物を、極性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下、高温（例えば、約６５℃）で充分な時間（例えば、一晩）、１，４−ジハロフタラジン化合物（例えば、１，４−ジクロロフタラジン）と縮合させて、Ｑがハロゲン（例えば、Ｃｌ）である式ＸＸＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、冷却し、水で反応を停止させ、ろ過し、乾燥させる。）こと；
Figure 2008513512
ｂ）式ＸＸＩを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、ほぼ室温で数時間、ハロゲン化酢酸エステル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）でアルキル化して、式ＸＸＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513512
ｃ）式ＸＸＩＩを有する化合物を有機酸（例えば、酢酸）で、例えば、塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下、高温（例えば、約７０℃）で充分な時間（例えば、数時間）、加水分解して、式ＸＸＩＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、冷却し、抽出し、乾燥させ、濃縮する。）こと；および
Figure 2008513512
ｄ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物を（例えば、臭化ベンジルで）アルキル化またはアリール化し、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＩＶを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルキル化またはアリール化し、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＸＶを有する化合物を、極性溶媒（例えば、メタノール）中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で、例えば、低温（例えば、約０℃）、次いで、ほぼ室温で還元して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、反応を例えば有機溶媒（例えば、酢酸）で停止させ、例えば非極性溶媒（例えば、ＤＣＭ）で抽出し、洗浄し、濃縮する。）こと；
Figure 2008513512
ｂ）式ＸＸＶＩを有する化合物を、例えば高温（例えば、約１８０℃）で充分な時間（例えば、約３０分間）、インドール化合物ＸＩＩＩと縮合させて、式ＸＸＶＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、冷却し、（例えば、エタノール／水から）再結晶させる。）こと；および
Figure 2008513512
ｃ）式ＸＸＶＩＩを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約８０から１００℃）で十分な時間（例えば、数時間）、ハロゲン化酢酸アルキルエステル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）でアルキル化し、次いで、例えば有機酸（例えば、ＴＦＡ）で、脱保護して、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、抽出して乾燥させ、ＬＣＭＳにより精製する。）こと
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、式ＸＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＸＩＸを有する化合物をルイス酸（例えば、Ｍｅ３Ａｌ）の存在下、低温（例えば、０℃）で、メチル化剤（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）でメチル化して、式ＸＸＸを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製）してもよい。］；および
Figure 2008513512
ｂ）式ＸＸＸを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約８０から１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、アルキル化またはアリール化し、次いで、例えば有機酸（例えば、ＴＦＡ）で、脱保護して、式ＸＸＸＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、抽出して乾燥させ、ＬＣＭＳにより精製する。）こと
Figure 2008513512
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、式ＸＸＸを有する化合物をアルキル化またはアリール化して、式ＸＸＸＩを有する化合物を形成すること
を含む。
Figure 2008513512
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＸＸＩＩを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約８０から１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、ハロゲン化酢酸アルキルエステル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）でアルキル化して、式ＸＸＸＩＩＩを有する化合物を形成すること［次いでこれを単離（例えば、抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製）してもよい。］；
Figure 2008513512
ｂ）式ＸＸＸＩＩＩを有する化合物を、溶媒（例えば、トルエン）中、高温（例えば、約８０から１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、２−フェニルエテンスルホン酸アミドと縮合させて、式ＸＸＸＩＶを有する化合物を形成すること［次いでこれを単離（例えば、抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製）してもよい。］；
Figure 2008513512
ｃ）式ＸＸＸＩＶを有する化合物をルイス酸（例えば、Ｍｅ３Ａｌ）の存在下、室温で十分な時間（例えば、１０から３０分）、アルキル化剤（例えば、ＣＨ２ＣＨＭｇＢｒ）でアルキル化して、式ＸＸＸＶを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製）してもよい。］；
Figure 2008513512
ｄ）式ＸＸＸＶを有する化合物を、溶媒（ＤＣＭ）中、触媒（例えば、５％ Ｇｒｕｂｂｓ触媒）の存在下、高温で充分な時間（例えば、数時間）、環化させて、式ＸＸＸＶＩを有する化合物を形成し、次いで、これを（例えば、シリカゲルクロマトグラフィーにより）単離すること；
Figure 2008513512
ｅ）式ＸＸＸＶＩを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約８０から１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、アルキル化またはアリール化して、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を形成すること［次いでこれを単離（例えば、抽出し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製）してもよい。］；および
Figure 2008513512
ｆ）式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を、溶媒（例えば、イソプロパノール）中、高温で、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で還元し、次いで、高温（例えば、約８０から１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、溶媒（例えば、エタノール）中の塩基（例えば、ＮａＯＨ）で脱保護して、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること［次いでこれを単離（例えば、抽出して乾燥させ、ＬＣＭＳにより精製）してもよい。］
を含む。
Figure 2008513512
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を還元し、次いで、脱保護して、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること
を含む。
Figure 2008513512
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＬＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＶＩＩＩを有するインドール化合物を、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下（例えば、約６０から８０℃）で充分な時間（例えば、数時間）、式ＸＸＸＩＸを有する化合物でアシル化して、式ＸＬを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513512
ｂ）式ＸＬを有する化合物を、溶媒（例えば、トルエン）中、高温で充分な時間（例えば、数時間）、アルキルヒドラジド（例えば、Ｒ１ＮＨＮＨ２）で環化させて、式ＸＬＩを有する化合物を形成すること；および
Figure 2008513512
ｃ）式ＸＬＩを有する化合物を、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約８０から１００℃）で充分な時間（例えば、数時間）、ハロゲン化酢酸アルキルエステル（例えば、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）でアルキル化し、次いで、例えば有機酸（例えば、ＴＦＡ）で、脱保護して、式ＸＬＩＩを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、抽出して乾燥させ、ＬＣＭＳにより精製）してもよい。］
を含む。
Figure 2008513512
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＬＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、式ＸＬＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＬＩＩを有する化合物を形成すること
を含む。
Figure 2008513512
本発明の重要な態様は、式Ｉの化合物が、ＣＲＴＨ２受容体へのＰＧＤ２およびこの代謝産物ならびに任意の他の内因性リガンドの結合を阻害することである。従って、これらの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体を含有する細胞に対するＰＧＤ２もしくはこの代謝産物または他のリガンドの作用を阻害すると考えられる。本発明の阻害剤は、ＣＲＴＨ２受容体を遮断することにより治療、改善または予防することができる任意の疾患において、ＣＲＴＨ２受容体の内因性リガンドの作用を遮断するために使用することができる。従って、本発明は、高レベルのＰＧＤ２またはＣＲＴＨ２受容体の他の内因性リガンドを有することを特徴とする動物を対象にした組成物および方法を提供する。本発明は、これらの分子の作用を正常以下のレベルに低下することで恩恵を受ける、正常レベルのＰＧＤ２またはＣＲＴＨ２受容体の他の内因性リガンドを有する動物を治療する方法も考慮している。
一部の実施形態において、本発明の組成物および方法は、動物（例えば、ヒトおよび脊椎動物をはじめとする（しかし、これらに限定されない。）哺乳動物対象者）において罹病細胞、組織、器官または病的状態および／もしくは疾病状態を治療するために用いられる。これについては、様々な疾患、疾病および病状が、本方法および組成物を使用する治療または予防に適用できる。これらの疾病および状態の非限定的リストとしては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻炎、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、嚢胞性線維症および咳をはじめとする、呼吸器疾患；関節炎、強直性脊椎炎、ライター病、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症をはじめとする、骨および関節の疾患；乾癬、皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、脈管性皮膚病（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、角膜潰瘍および結膜炎をはじめとする、皮膚および目の疾患；腹腔疾患、直腸炎、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患および食物関連アレルギーをはじめとする、胃腸管の疾患；アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチングトン病、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脳脊髄炎、筋無力症、熱帯性痙性麻痺、ＣＮＳ外傷、偏頭痛および卒中をはじめとする、中枢および末梢神経系の疾患；アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病、血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎、糸球体腎炎および慢性腎不全をはじめとする、他の組織の疾患および全身性疾患；ならびに急性および慢性同種移植片拒絶反応が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉの化合物の有効量および少なくとも１つの追加の治療薬を投与するための方法を提供する。前記追加の治療薬は、本発明に包含される疾患を治療、改善または予防するために、使用されてきた、現在使用されている、または有用であることが知られている、任意の治療薬であり得る。例えば、前記追加の治療薬は、ＣＲＴＨ２受容体への結合を阻害する別の化合物（例えば、インドメタシン）であってもよい。もう１つの実施形態において、前記追加の治療薬は、本発明の化合物に対して相補作用を有するものである。治療薬のさらに詳細な説明については、当業者は、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ ＲｅｆｅｒｅｎｃｅならびにＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第９版、Ｈａｒｄｍａｎら編、１９９６をはじめとする（しかし、これらに限定されない。）教育マニュアルを参照すること。本発明の化合物と１つまたはそれ以上の治療薬との併用は、相加効力または相加治療効果を有することがある。本発明は、治療効力が添加物より大きい相乗的併用も包含する。好ましくは、こうした併用は、望ましくないまたは有害な作用を低減または回避もする。一定の実施形態において、本発明に包含される併用療法は、式Ｉの化合物または任意の治療薬単独での治療と比べて全治療の向上をもたらす。一定の実施形態において、既存のまたは経験的な治療薬の用量を、減少させるか、より低い頻度で投与することができ、これは、患者のコンプライアンスを増大させ、この結果、治療を向上させ、望ましくないまたは有害な作用を減少させる。
有用な治療薬の例としては、喘息および鼻炎を治療するために使用される薬剤（ステロイド（例えば、ブデソミド）、β２−受容体作動薬（例えば、アルブテロール）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト））、自己免疫疾患を治療するために使用される薬剤（グルココルチコイド、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレートモフェティル）、神経系の疾患を治療するために使用される薬剤（アンチコリンエステラーゼ、ドーパミン、レボドパ、セロトニン受容体作動薬（例えば、スマトリプタン）、アマンタジン、ドネペジル、リルゾール）、虚血／再潅流障害を治療するために使用される薬剤（ニトログリセリン、ニフェジピン）、ならびに胃腸疾患を治療するために使用される薬剤（ネオスチグミン、メトクロプラミド、スルファサラジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一部の実施形態において、式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の治療薬は、異なる周期で、異なる継続期間で、異なる濃度で、異なる投与経路などにより、動物に投与される。一部の実施形態において、本化合物は、前記治療薬の前に、例えば、前記治療薬の投与の０．５、１、２ ３、４、５、１０、１２または１８時間、１、２、３、４、５または６日、１、２、３または４週間前に、投与される。一部の実施形態において、本化合物は、前記治療薬の後に、例えば、前記治療薬の投与の０．５、１、２ ３、４、５、１０、１２または１８時間、１、２、３、４、５または６日、１、２、３または４週間後に、投与される。一部の実施形態において、本化合物および前記治療薬は、同時にだが異なるスケジュールで投与される。例えば、本化合物は、毎日投与され、一方、前記治療薬は、週に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与される。他の実施形態において、本化合物は、週に１度投与され、一方、前記治療薬は、毎日、週に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与される。
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物が、この所期の目的を達成するために有効な量で含有されているすべての組成物を包含する。個々の要求は多様であるが、各成分の有効量の最適範囲の投与は、当該技術分野の技術の範囲内である。典型的に、本化合物を、ＣＲＴＨ２受容体の阻害に反応する疾患の治療を受ける動物の体重に対して１日当たり０．００２５から５０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこれらの医薬的に許容される塩の同等の量を、動物、例えばヒト、に経口投与することができる。好ましくは、こうした疾患を治療、改善または予防するために、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。筋肉内注射についての用量は、一般に、経口用量のほぼ二分の一である。例えば、適する筋肉内用量は、約０．００２５から約２５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇであろう。
前記単位経口用量は、約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇの本化合物を含むことができる。前記単位用量は、約０．１から約１０ｍｇ、適便には約０．２５から約５０ｍｇの本化合物を各々含有する１個またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして、１日１度またはそれ以上投与することができる。
局所調合物には、本化合物が、担体１グラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの濃度で存在し得る。好ましい実施形態において、本化合物は、約０．０７から１．０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約０．１から０．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
粗製化学薬品としての化合物の投与に加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用することができる製剤への本化合物の加工を助長する賦形剤および助剤を含む、適する医薬的に許容される担体を含有する医薬製剤の一部として投与することができる。好ましくは、前記製剤、特に、経口投与または局所投与することができ、および、好ましいタイプの投与に使用することできるもの、例えば、錠剤、糖衣丸、徐放性ロゼンジおよびカプセル、含漱剤および洗口剤、ゲル、懸濁液、ヘアーリンス、ヘアーゲル、シャンプー、ならびにまた直腸内投与することができる製剤、例えば、坐剤、ならびに注射による投与、局所投与または経口投与に適する溶液は、約０．０１から９９パーセント、好ましくは約０．２５から７５パーセントの活性化合物（単数または複数）を賦形剤と共に含有する。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な作用を経験することができる任意の動物に投与することができる。こうした動物の中で最も重要なものは、哺乳動物、例えば、ヒトであるが、本発明をこのように限定するつもりはない。他の動物としては、脊椎動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
本化合物およびこれらの医薬組成物は、これらの所期の目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、口腔内経路、クモ膜下経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路または局所経路によるものであり得る。または同時に、投与は、経口経路のよるものであり得る。投与される投薬量は、受容者の年齢、健康状態および体重、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、望まれる効果の性質に依存するであろう。
本発明の医薬製剤は、これ自体公知である手法で、例えば、従来どおりの混合、造粒、糖衣丸製造、溶解または凍結乾燥プロセスにより、製造される。従って、経口使用するための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と併せ、所望される場合または必要な場合には適する助剤を添加した後、場合によってはこの得られた混合物を磨砕し、この顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることにより、得ることができる。
適する賦形剤は、特に、充填剤、例えば、サッカリド（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプンを使用するもの）、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンである。所望される場合には、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、およびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはこの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）を添加してもよい。助剤は、中でも、流動性調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはこの塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣丸コアには、所望される場合には胃液に耐性である、適するコーティングを設ける。このために、濃縮サッカリド溶液を使用することができ、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適する有機溶媒または溶媒混合物を場合によっては含有することがある。胃液に対して耐性のコーティングを製造するには、適するセルロース製剤、例えばフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、の溶液を使用する。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣丸のコーティングに染料または色素を添加してもよい。
経口使用することができる他の医薬製剤としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた密閉ソフトカプセルが挙げられる。前記プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）ならびに場合によっては安定剤と混合されていることもある顆粒形態の活性化合物を収容することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適する液体、例えば脂肪酸または液体パラフィン、に溶解または懸濁されている。加えて、安定剤が追加されることがある。
直腸内使用することができる可能な医薬製剤としては、例えば、１つまたはそれ以上の活性化合物と坐剤基剤の組み合わせから成る坐剤が挙げられる。適する坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン系炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤の組み合わせから成るゼラチンレクタルカプセルを使用することもできる。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。
非経口投与に適する調合物としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液およびアルカリ溶液が挙げられる。加えて、適切な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ごま油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）またはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００が挙げられる。懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有することができる水性注射用懸濁液としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。場合によっては、前記懸濁液は、安定剤も含有することがある。
本発明の局所組成物は、好ましくは、適切な担体の選択により油、クリーム、ローション、軟膏などとして調合される。適切な担体としては、植物または鉱物油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きいもの）が挙げられる。好ましい担体は、活性成分が溶解できるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および抗酸化物質、ならびに所望される場合には色または芳香を付与する薬剤も含めることができる。加えて、経皮浸透向上剤をこれらの局所調合物に利用することができる。こうした向上剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号において見出すことができる。
クリームは、好ましくは、鉱物油と自己乳化型蜜蝋と水の混合物（この混合物に、少量の油（例えば、扁桃油）に溶解された活性成分が混合される。）から調合される。こうしたクリームの典型的な例は、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱物油および約１部の扁桃油を含むものである。
軟膏は、植物油（例えば、扁桃油）中の活性成分の溶液と温軟質パラフィンとを混合し、この混合物を放置して冷却することにより調合することができる。こうした軟膏の典型的な例は、約３０重量％の扁桃油および約７０重量％の白色軟質パラフィンを含むものである。
ローションは、適する高分子量アルコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）に活性成分を溶解することにより適便に調製することができる。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の実例となるものである（しかし、これらに限定されない。）。臨床治療において通常遭遇する、また当業者には明白である、様々な条件およびパラメータの他の適する変形および適応は、本発明の精神および範囲の内である。
一般分析条件
ＨＰＬＣ分析および精製は、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ バイナリーグラジェントポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎＭ）ならびにＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ エレクトロスプレー質量検出装置を使用して行った。前記Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱは、陽イオン化用と陰イオン化用の両方に設定した（それぞれ、コーン電圧＝２５および５０）。
分析用ＨＰＬＣ分析は、次のとおり行った：
Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５０ｘ４．６ｍｍ ３．５μｍカラム
移動相： １０ｍＭ 酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ５．７５）およびアセトニトリル
アセトニトリル： ３．５分で１０から７５％、３．９分で７５から９９％、４．２分まで９９％維持、４．５分で９９から１０％、再平衡化。
分取ＨＰＬＣは、次のとおり行った：
Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５０ｘ１９ｍｍ ５μｍカラム
移動相： １０ｍＭ 酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ５．７５）およびアセトニトリル
アセトニトリル： ８分で１０から９９％、９分まで９９％維持、９．５分で９９から１０％、再平衡化。
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＵｌｔｒａＳｈｅｉｌｄ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を使用して行った。
［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（Ｗａｄｅらの米国特許第４，１４０，６９３号）（図式１）
サッカリン（１０ｇ）をジオキサン（４０ｍＬ）、塩化チオニル（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）で順次処理した。得られた懸濁液を加熱して２４時間還流させた。この反応混合物を濃縮乾固させ、６０ｍＬのトルエンから再結晶させて、５．７ｇの副題化合物を白色の固体として得た。
ｂ．） ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
インドール（１１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，２−ジクロロエタンで処理し、次いで、ＡｌＣｌ３（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を一晩、６５℃に加熱し、次いで、冷却し、水（１ｍＬ）で反応を停止させた。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．３グラムの副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：２８１（Ｍ−Ｈ）。
ｃ．） ［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
実施例１、段階ｂからの生成物（３００ｍｇ）の溶液をＤＭＦに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１５０μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１時間、８０℃に加熱した。追加のＫ２ＣＯ３およびブロモ酢酸ｔ−ブチルを添加し（各１ｍｍｏｌ）、この反応物を２時間、１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、副題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
実施例１、段階ｃからの生成物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１／２時間攪拌した。必要に応じて追加のＮａＢＨ４を添加して、反応を完了に推し進めた。水素の発生が終わるまでＨＯＡｃで反応を注意深く停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ）とＨ２Ｏとで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、橙色の油に濃縮し、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９７（Ｍ−Ｈ）。
ｅ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
実施例１、段階Ｄの生成物（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ニート）で処理するか、ＤＣＭ中７０％のＴＦＡで処理した。２から２４時間攪拌した後、この反応物を濃縮乾固させ、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０−７．８６（ｍ、１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ−７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３４１（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、５−メチルインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３５５（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、２−メチルインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。この生成物は、反応を停止させても結晶化せず、代わりとしてＤＣＭと水とで分配することにより精製した。
ｂ．） ［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。この化合物は、次の段階で使用する前にクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。
ｃ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｅ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３５５（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メトキシ−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、５−メトキシインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メトキシ−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メトキシ−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メトキシ−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３７１（Ｍ−Ｈ）。
［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、５−クロロインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
段階ｃ）からの生成物（１００ｍｇ）を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０．５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで処理した。この反応物を２時間、５０℃に加熱した。冷却したら、反応物をＤＣＭで洗浄し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭに抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３７５、３７７（Ｍ−Ｈ）。
［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、５−クロロ−２−メチルインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［５−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例５、段階ｄ）について説明したとおり調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３８９，３９１（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２，５−ジメチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、２，５−ジメチルインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２，５−ジメチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２，５−ジメチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２，５−ジメチル−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例５、段階ｄ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３６９（Ｍ−Ｈ）。
［５−ブロモ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、５−ブロモインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［５−ブロモ−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［５−ブロモ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［５−ブロモ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例５、段階ｄ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１９、４２１（Ｍ−Ｈ）。
［５−シアノ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（図式１）
この副題化合物は、５−シアノインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［５−シアノ−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［５−シアノ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［５−シアノ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例５、段階ｄ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３６６（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、５−フルオロ−２−メチルインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）の生成物を使用して、実施例５、段階ｄ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３７３（Ｍ−Ｈ）。
［４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、４−クロロインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［４−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例５、段階ｄ）について説明したとおり調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３７５，３７７（Ｍ−Ｈ）。
［６−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（図式１）
この副題化合物は、６−クロロインドールを使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。
ｂ．） ［６−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ａ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｃ．） ［６−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｄ．） ［６−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例５、段階ｄ）について説明したとおり調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３７５，３７７（Ｍ−Ｈ）。
［３−（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ５−フルオロサッカリン（図式１）
５ｍＬのＴＨＦ中の塩化５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中の水酸化アンモニウム（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。１時間攪拌した後、この反応物を濃縮乾固させた。得られた固体を１０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨに溶解し、ＫＭｎＯ４（２．４ｇ）で処理した。この溶液を一晩、５０℃に加熱した。得られた溶液をセライトに通してろ過し、１０％ＨＣｌでｐＨから１に酸性化した。数分間放置した後、沈殿が形成した。この沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．２９グラムの副題化合物を白色の固体として得た。
ｂ．） ３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
段階ａ）からの生成物（０．２９ｇ）を、４ｍＬのジオキサン、１．５ｍＬの塩化チオニルおよび４０μＬのＤＭＦで処理した。得られた溶液を一晩還流させながら加熱し、次いで、濃縮乾固させた。この粗製中間体をさらに精製せずに使用した。
ｃ．） ６−フルオロ−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
この副題化合物は、２−メチルインドールおよび段階ｂ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｂ）について説明したとおり調製した。この生成物は、反応を停止させても結晶化せず、代わりとしてＤＣＭと水とで分配することにより精製した。
ｄ．） ［３−（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｃ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｃ）について説明したとおり調製した。
ｅ．） ［３−（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、段階ｄ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｄ）について説明したとおり調製した。
ｆ．） ［３−（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ｅ）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：７３７（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
実施例１、段階ｄからの中間体（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化メチルで処理した。この反応物を１時間、７０℃から８０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、次いで、濃縮乾固させた。次に、この粗製残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理した。この反応物を濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３５５（Ｍ−Ｈ）。
［３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） １−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−フタラジン（図式３）
この副題化合物は、Ｐａｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８：６８０６（２００３）により記載されたとおり、一段階で調製した。
ｂ．） ［３−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
段階ａ）の生成物（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１．６ｍｍｏｌのブロモ酢酸ｔ−ブチルで処理し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を一晩、室温で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、副題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．） ［３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
段階ｂ）の生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＮａＯＨ（０．５２ｍＬの１Ｍ水溶液）を添加し、この反応物を３日間、６０℃に加熱した。この反応物を冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭに抽出した。濃縮することにより副題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３１８（Ｍ−Ｈ）。
ｄ．） ［３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
段階ｃ）の生成物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１２時間、７０℃に加熱した。追加のＫ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を３時間継続した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水で３回洗浄し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１Ｍ）で処理した。１時間、７０℃に加熱した後、この反応物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭに抽出した。有機層を濃縮し、ＤＭＦに溶解し、分取ＬＣＭＳにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４０８（Ｍ−Ｈ）。
［３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） １−クロロ−４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−フタラジン（図式３）
５−クロロ−２−メチルインドール（０．７４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および１，４−ジクロロ−フタラジン（０．４５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび３．２ｍｍｏｌのＡｌＣｌ３（４２７ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を一晩、６５℃に加熱した。この反応物を冷却し、３ｍＬの水で反応を停止させた。結果として生じた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、０．６５ｇの副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３２６、３２８（Ｍ−Ｈ）。
ｂ．） ［５−クロロ−３−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、実施例１５、段階ｂ）において説明した手順を用いて、段階ａ）の生成物から調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：４４２、４４４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．） ［５−クロロ−２−メチル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
段階ｂ）の生成物（３００ｍｇ）を１０ｍＬのＨＯＡｃおよび２ｍＬのＮａＯＨで処理した。この懸濁液を４時間、７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３００ｍｇの副題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４２２、４２４（Ｍ−Ｈ）。
ｄ．） ［３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
この副題化合物は、実施例１４において説明した手順を用いて、段階ｃ）の生成物および臭化ベンジルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．０９（ｍ，７Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ５ １Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４５６，４５８（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） １，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−オン（図式２）
２−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（７．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのエーテル中で急速攪拌しているヒドラジン水和物（６６ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を開口フラスコの中で一晩攪拌し、放置してゆっくりと濃縮した。残っている溶媒を濃縮し、残留物をＨＯＡｃ（３ｍＬ）およびＤＣＭで処理した。この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３ｇの白色の固体を得た。
ｂ．） ４−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド
段階ａ）の生成物（３００ｍｇ）を５ｍＬのＰＯＣｌ３および２滴のＤＭＦで処理し、一晩、１００℃に加熱した。氷で反応を停止させ、直ちにＤＣＭに抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、副題化合物を橙色の油として単離した（２４０ｍｇ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：２１５、２１７（Ｍ−Ｈ）。
ｃ．） ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド
段階ｂ）からの生成物（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のインドール（０．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とともに、２日間、７０℃に加熱した。氷で反応を停止させ、水とＤＣＭ／ＥｔＯＨとで分配した。有機層を濃縮し、副題化合物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、４３５ｍｇのフォームを得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：２９６（Ｍ−Ｈ）。
ｄ．） ［３−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
段階ｃ）の生成物（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。一晩、７５℃で攪拌した後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３６ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）を追加量のＫ２ＣＯ３（０．３９ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）とともに添加した。この反応物をさらに２時間加熱した。この粗製反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を濃縮乾固させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。１時間後、この反応物を濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．０７−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４４４（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
（図式２）
実施例１７、段階ｄ）において説明した手順に従って、実施例１７、段階ｃ）の生成物をヨウ化メチルおよびブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）５ ４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３６８（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２−フェネチル−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．）４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（図式２）
実施例１７、段階ｂ）の生成物（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬの１，２−ジクロロメタン中の２−メチルインドール（０．９２ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．１２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とともに、３日間、７０℃に加熱した。水（２ｍＬ）で反応を停止させ、冷却した。結果として生じた沈殿をろ過し、次いで、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、２００ｍｇの副題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：２９６（Ｍ−Ｈ）。
ｂ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２−フェネチル−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
段階ａ）の生成物を、実施例１７、段階ｄ）において説明した手順に従って、２−ブロモエチルベンゼンおよびブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７２（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（図式４）
ＮａＢＨ４（５６６ｍｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（２０ｍＬ）中の２−メチル−イソインドール−１，３−ジオン（２．０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。０℃での攪拌を１時間継続し、次いで、この反応物を室温に温めた。追加のＮａＢＨ４（５６６ｍｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を添加して、反応を完了に推し進めた。次に、酢酸（５ｍＬ）で反応を停止させ、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、真空下で濃縮して、６５９ｍｇの副題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：１６４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．） ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２，３−ジイヒドロ−イソインドール−１−オン（Ｒｅｅｓら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８７（１９６５））
実施例２０、段階ａ）からの生成物（６５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびインドール（７８０ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を３０分間、１８０℃に加熱した（ニート）。この反応物を室温に冷却し、この生成物をエタノール／水から再結晶させて、４５２ｍｇの副題化合物を黄褐色の固体として得た。
ｃ．） ［３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸：
実施例２０、段階ｂ）からの生成物（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２５５μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を５時間、１００℃に加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、濃縮した。この粗生成物を室温で４５分間、ＴＦＡ（ニート）で処理した。次に、この反応物を濃縮乾固させ、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３１９（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ５−クロロ−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（図式３）
この副題化合物は、１，４−ジクロロピリダジンを使用して、実施例１６、段階ａ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：２７６、２７８（Ｍ−Ｈ）。
ｂ．） ［５−クロロ−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、実施例１５、段階ｂ）において説明した手順を用いて、段階ａ）の生成物から調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３９２、３９４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．） ［５−クロロ−３−（６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
この副題化合物は、実施例１６、段階ｃ）において説明した手順を用いて、段階ｂ）の生成物から調製した。この反応物を一晩加熱した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３７２、３７４（Ｍ−Ｈ）。
ｄ．） ［３−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、実施例１４、段階ｄ）において説明した手順を用いて、段階ｃ）の生成物から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ５ １Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４０６，４０８（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（図式４）
４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（５００μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のフタルイミド（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を５時間、７０℃に加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、濃縮して、１．０ｇの副題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．） ２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にゆっくりと添加した。室温で１０分間攪拌した後、酢酸（１ｍＬ）で反応を停止させ、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、真空下で濃縮して、副題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．） ２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
段階ｂ）からの生成物を、実施例２２、段階ｂ）において説明した条件に従って処理した。この生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、副題化合物を褐色の油として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３５８（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．） ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
この表題化合物は、段階ｃ）の生成物から、実施例２２、段階ｃ）について説明したとおり調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１４（Ｍ−Ｈ）。
｛２−メチル−３−［２−（３−メチル−ブチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式２）
この表題化合物は、実施例１７、段階ｄ）において説明した手順を用いて、実施例１９、段階ａ）の生成物および１−ブロモ−３−メチル−ブタンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（七重線．，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４３８（Ｍ−Ｈ）。
｛５−クロロ−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式３）
この表題化合物は、実施例１４において説明した手順を用いて、実施例１６、段階ｃ）の生成物および臭化４−フルオロベンジルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ−９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７４，４７６（Ｍ−Ｈ）。
（５−クロロ−３−｛３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル｝−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
（図式３）
この表題化合物は、実施例１４において説明した手順を用いて、実施例１６、段階ｃ）の生成物および１−（２−ブロモ−エトキシ）−４−クロロ−ベンゼンから調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５２０、５２２（Ｍ−Ｈ）。
［３−（３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式３）
この表題化合物は、実施例１４において説明した手順を用いて、実施例１６、段階ｃ）の生成物および２−クロロメチル−ベンゾチアゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５１３，５１５（Ｍ−Ｈ）。
｛５−クロロ−３−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式３）
この表題化合物は、実施例１４において説明した手順を用いて、実施例１６、段階ｃ）の生成物および２−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５１４、５１６（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、臭化ベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ）５ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４３１（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３−メチル−ブチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、臭化イソアミルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１１（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２−キノリン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、２−ブロモメチル−キノリンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８２（Ｍ−Ｈ）。
（３−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル｝−インドール−１−イル）−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、臭化３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５４１（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−ビフェニル−２−イルメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、臭化ｏ−フェニルベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５０７（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［１，１−ジオキソ−２−（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、４−クロロメチル−２−チオフェン−２−イル−チアゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５２０（Ｍ−Ｈ）。
（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル｝−インドール−１−イル）−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５４８，５５０（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４５０（Ｍ−Ｈ）。
｛２−メチル−３−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５２６（Ｍ−Ｈ）。
（３−｛２−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル｝−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物およびアルファ−クロロ−４−フルオロアセトアニリドを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５０６（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および２−ブロモエタノールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９９（Ｍ−Ｈ）。
（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル｝−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および１−（２−ブロモ−エトキシ）−４−クロロ−ベンゼンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５０９（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−エトキシカルボニルメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物およびブロモ酢酸エチルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４４１（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５０３（Ｍ−Ｈ）。
｛２−メチル−３−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４６６（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および臭化３−トリフルオロメチル−ベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５１３（Ｍ−Ｈ）。
｛２−メチル−３−［２−（３−メチル−ブチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および１−インドール−３−メチル−ブタンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４２５（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−アリル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および臭化アリルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９５（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［１，１−ジオキソ−２−（３−フェノキシ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゼンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８９（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−イソプロピル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例３、段階ｃ）からの生成物および２−ヨードプロパンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．６８（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ５ ３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９７（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例２、段階ｃ）からの生成物および２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５０２（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−５−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例２、段階ｃ）からの生成物および臭化４−フルオロベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４６３（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−５−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例２、段階ｃ）からの生成物および（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ベンゼンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５０３（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［１，１−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−５−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例２、段階ｃ）からの生成物および臭化４−トリフルオロメチルベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５１３（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−５−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例２、段階ｃ）からの生成物および３−ブロモ−１−メトキシプロパンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ −７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ３ １Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．４４ −３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７１（五重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ５ ２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４２７（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（シアノ−メチル−メチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−５−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例２、段階ｃ）からの生成物および２−ブロモ−プロピオニトリルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４０８（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−５−メトキシ−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例４、段階ｃ）からの生成物および臭化４−フルオロベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７９（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−メトキシ−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例４、段階ｃ）からの生成物および２−ブロモエチルベンゼンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．２，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，９．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７５（Ｍ−Ｈ）。
｛５−メトキシ−３−［２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例４、段階ｃ）からの生成物および（２−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８９（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（４−シアノ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−５−メトキシ−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例４、段階ｃ）からの生成物および臭化４−シアノベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８６（Ｍ−Ｈ）。
［３−（２−アリル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例６、段階ｃ）からの生成物および臭化アリルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．６９（ｍ，１Ｈ）３ ５．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４２９，４３１（Ｍ−Ｈ）。
［５−クロロ−３−（２−エトキシカルボニルメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例６、段階ｃ）からの生成物およびブロモ酢酸エチルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．０７ −８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７５，４７７（Ｍ−Ｈ）。
｛５−クロロ−３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例６、段階ｃ）からの生成物および臭化４−フルオロベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−６．９６（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９７，４９９（Ｍ−Ｈ）。
｛５−クロロ−２−メチル−３−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例６、段階ｃ）からの生成物および４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−６．７５（ｍ，６Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５６０，５６２（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６−フルオロ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例１３、段階ｅ）からの生成物およびクロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−６．７４（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８２（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［６−フルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例１３、段階ｅ）からの生成物および臭化４−フルオロベンジルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−６．７７（ｍ，８Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８１（Ｍ−Ｈ）。
［３−（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式１）
この表題化合物は、実施例１３、段階ｅ）からの生成物および臭化２−フェネチルを使用して、実施例１４について説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７７（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ［２−メチル−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式５）
実施例３、段階ｂ）の生成物（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのトルエンに溶解し、０℃に冷却した。Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍの溶液 １．８３ｍＬ）をゆっくりと添加し、この反応物を４５分間、０℃で攪拌した。ＭｅＭｇＢｒ（３．５ｍＬの１．４Ｍ溶液）を添加し、この反応物を放置して室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、４５０ｍｇの副題化合物を得た。
ｂ．） ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
段階ａ）の生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．２４ｍｍｏｌ（３５ｍｇ）の４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールおよび０．２３ｍｍｏｌ（３２ｍｇ）のＫ２ＣＯ３で処理した。この反応物を１時間、８０℃に加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。有機層を濃縮し、次いで、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。この反応物を２時間、７５℃に加熱し、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭに３回抽出した。併せた抽出物を濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ．３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７８．６（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式５）
実施例６５、段階ａ）の生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および臭化３−フルオロ−ベンジル（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間、７５℃に加熱した後、この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。この有機溶液を濃縮し、室温で２時間、３ｍＬのＴＦＡで処理した。この反応物を濃縮し、表題化合物を分取ＬＣＭＳにより単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７７．５（Ｍ−Ｈ）。
｛２−メチル−３−［３−メチル−１，１−ジオキソ−２−（２−フェノキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸
（図式５）
この表題化合物は、（２−ブロモ−エトキシ）−ベンゼンを使用して、実施例６６において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８９．７（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（図式４）
実施例２２、段階ｂ）の生成物（２３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を２−メチルインドール（１９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間、１８０℃に加熱した（ニート）。この反応物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によりこの副題化合物を精製した。
ｂ．） ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル
段階ａ）からの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。１４時間、７０℃に加熱した後、この反応物をＤＣＭで希釈し、水で繰り返し洗浄した。濃縮することにより１１０ｍｇの副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ｃ．） ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
段階ｂ）の粗生成物を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０．５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで処理した。１時間、７０℃に加熱した後、この反応物を冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭに抽出した。抽出物を濃縮し、表題化合物を分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４２８．６（Ｍ−Ｈ）。
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） （３−ホルミル−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式６）
Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｍｏｌ、２．０７ｇ）および１−ホルミル−２−メチルインドール（１０ｍｍｏｌ、１．５９ｇ）を５０ｍＬのＤＭＦ中で攪拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１２ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ）を添加し、この反応物を１時間、８０℃に加熱した。反応物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、副題化合物を黄色の固体として得た（２．６ｇ）。
ｂ．） ｛２−メチル−３−［（２−フェニル−エテンスルホニルイミノ）−メチル］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル
段階ａ）の生成物（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（７５ｍｇ）を５００ｍＬのトルエンで処理し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備したフラスコの中で加熱して一晩還流させた。この高温反応混合物をデカントし、放置して冷却した。結果として生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄して、１．８６ｇの副題化合物を白色の固体として得た。
ｃ．） ｛２−メチル−３−［１−（２−フェニル−エテンスルホニルアミノ）−アリル］−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル
段階ｂ）の生成物（２．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのトルエンで処理した。このスラリーを０℃で攪拌し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍのもの ３．８ｍＬ）で処理し、次いで、臭化ビニルマグネシウム（１Ｍのもの １０ｍＬ）で処理した。この反応物を室温に温め、１０分間攪拌した。この反応物を０℃に冷却し、酢酸水溶液で反応を停止させ、水とＥｔＯＡｃと（各２００ｍＬ）で分配した。有機層を１ＭのＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、１．２５ｇの副題化合物を油として得た。
ｄ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−λ６−イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
段階ｃ）の生成物（１．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で３００ｍＬのＤＣＭに溶解した。Ｇｒｕｂｂｓ触媒（第二世代、１５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を加熱して３時間還流させた。この反応物を濃縮し、副題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、０．８０ｇの副題化合物を暗色の油として得た。
ｅ．） ［３−（１，１−ジオキソ−λ６−イソチアゾリジン−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
段階ｄ）の生成物（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのイソプロパノールに溶解し、ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２時間、８０℃に加熱し、次いで、追加の７ｍｇのＮａＢＨ４を添加した。加熱を１時間継続した。ＨＯＡｃで反応を停止させ、ＤＣＭと水とで分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、５８ｍｇの粗製副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ｆ．） ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
段階ｅ）の生成物（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（０．３２ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）で処理した。２時間、８０℃に加熱した後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（０．７ｍＬ）で処理した。１時間、８０℃に加熱した後、この反応物を濃縮乾固させ、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１０．２Ｈｚ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ），３．２５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１６．８（Ｍ−Ｈ）。
［３−（３−ブチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−シクロへクス−３−エンカルボン酸（図式７）
２−メチルインドール（５０ｍｍｏｌ、６．５５ｇ）およびＡｌＣｌ３（５０ｍｍｏｌ、７．３ｇ）を５００ｍＬのＤＣＥ中で攪拌した。無水シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸（５０ｍｍｏｌ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を６時間、６５℃に加熱した。１０ｍＬの水で反応を注意深く停止させ、一晩攪拌した。得られた赤色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、１５ｇの副題化合物を得た。
ｂ．） ２−ブチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
段階ａ）の生成物（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．７１ｍｍｏｌ、９８ｕＬ）、シュウ酸ｎ−ブチルヒドラジン（０．７１ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）および１０ｍＬのトルエンで処理した。この懸濁液を４８時間還流させた。この反応物を冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで処理し、３０分間７０℃に加熱した。有機層をシリカゲルに通してろ過し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。併せた溶出物を濃縮乾固させて、副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ｃ．） ［３−（３−ブチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
段階ｂ）の生成物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．５ｍｍｏｌ、７４ｕＬ）で処理した。７５℃で２時間加熱した後、この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。この有機溶液を濃縮乾固させ、４ｍＬのＴＦＡで１．５時間処理した。この反応物を濃縮し、表題化合物を分取ＬＣＭＳにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ５ １Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（五重線、Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６４（五重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９２（Ｍ−Ｈ）。
［３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
（図式７）
この表題化合物は、段階ｂ）において塩酸ベンジルヒドラジンを使用したことを除き、実施例７０について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ−８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：４２８．８（Ｍ＋Ｈ）。
［２−メチル−３−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−酢酸
（図式７）
この表題化合物は、段階ｂ）においてフェネチルヒドラジン硫酸塩を使用したことを除き、実施例７０について説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ−６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（五重線、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４４０．８（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１−ベンジル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸（図式７）
３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（７．８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、５−クロロ−２−メチルインドール（１３．８ｍｍｏｌ、２．８ｇ）およびＡｌＣｌ３（９．０ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を１００ｍＬのＤＣＥ中で一晩、６５℃で攪拌した。この反応物を冷却し、１０ｍＬの水で反応を停止させた。結果として生じた沈殿をろ過し、少量のＤＣＥで洗浄することにより、１．０６ｇの副題化合物を得た。
ｂ．） ２−ベンジル−６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
段階ａ）の生成物（０．５ｍｍｏｌ、１４７ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）、二塩酸ベンジルヒドラジン（０．７ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍｍｏｌ、１８１ｕＬ）で処理した。この反応物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。シリカゲルのパッドに通してろ過し、次いで、ＥｔＯＡｃで溶出することにより、副題化合物を得た。
ｃ．） ［３−（１−ベンジル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
段階ｂ）の生成物（〜０．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１ｍｍｏｌ、１９５ｍｇ）で処理した。１／２時間、８０℃に加熱した後、この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗浄した。この反応物を濃縮し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１．４ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで処理した。１／２時間、８０℃に加熱した後、この反応物を３ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭに抽出した（３ｘ）。表題化合物を分取ＬＣＭＳにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４３６（Ｍ−Ｈ）。
［３−（１，１−ジオキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式１）
実施例３、段階ｃ）の生成物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７７ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を加熱して３日間還流させた。冷却したら、この反応物をろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ｂ．） ［３−（１，１−ジオキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
段階ａ）からの粗生成物（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで処理した。２時間、８０℃に加熱した後、この反応物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭに抽出した（２ｘ５ｍＬ）。分取ＬＣＭＳにより表題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，５Ｈ）５ ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：４３４．５（Ｍ＋Ｈ）。
［３−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（図式２）
ＡｌＣｌ３（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３５ｍＬ）中の４−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルインドール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、７０℃で攪拌した。この反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、この生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９／１、ｖ／ｖ）の溶液で抽出した。抽出された生成物を濃縮し、ヘキサン中０から７０％の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．４４ｇ（１９％）の副題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２Ｓ−ＨについてＭＳ計算値：３２８、実測値：３２８。
ｂ．） ［３−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
臭化ベンジル（１０μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｃ．） ［３−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
｛［３−（２−ベンジル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより処理して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ）３ ７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４７６、実測値：４７６。
｛３−［２−（２−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（２−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
塩化２−クロロベンジル（９μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（２−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（２−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），５．１９（ｂｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ１９ＦＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５１０、実測値：５１０。
｛３−［２−（３−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（３−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
塩化３−クロロベンジル（９μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（３−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（３−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，２Ｈ）３ ４．５２（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ１９ＦＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５１０、実測値：５１０。
｛３−［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
塩化４−クロロベンジル（１１ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（４−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ１９ＦＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５１０、実測値：５１０。
｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
塩化３−メトキシベンジル（１０μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，２Ｈ）３ ４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５０６、実測値：５０６。
｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
塩化４−メトキシベンジル（１０μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５０６、実測値：５０６。
｛３−［２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
臭化２−フルオロベンジル（８μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ）５ ７．６３（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，４Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｔ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４９４、実測値：４９４。
｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
臭化３−フルオロベンジル（８μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４９４、実測値：４９４。
｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
臭化４−フルオロベンジル（８μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４９４、実測値：４９４。
｛３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
臭化４−トリフルオロメトキシベンジル（１１μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｂｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５６０、実測値：５６０。
｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） （３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
臭化３−トリフルオロメチルベンジル（１０μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５４４、実測値：５４４。
｛３−［２−（１−フェニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（１−フェニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
（１−ブロモエチル）ベンゼン（９μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（１−フェニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（１−フェニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｍ，８Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４９０、実測値：４９０。
｛３−［２−フェネチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−フェネチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
（２−ブロモエチル）ベンゼン（９μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−フェネチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−フェネチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４９０、実測値：４９０。
｛３−［２−（２−フェノキシ−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（２−フェノキシ−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
β−ブロモフェネトール（１４ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（２−フェノキシ−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（２−フェノキシ−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５０６、実測値：５０６。
（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル｝−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
ａ．） （３−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル｝−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
４−クロロフェニル２−ブロモエチルエーテル（１６ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） （３−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル｝−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸
（３−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル｝−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２６Ｈ２１ＦＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５４０、実測値：５４０。
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸
｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４９５、実測値：４９５。
［３−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［３−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
ヨードエタン（５μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ［３−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４１４、実測値：４１４。
［３−（２−プロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［３−（２−プロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
１−ヨードプロパン（７μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ［３−（２−プロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（２−プロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４２８、実測値：４２８。
［３−（２−イソプロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［３−（２−イソプロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
２−ヨードプロパン（７μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ［３−（２−イソプロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（２−イソプロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４２８、実測値：４２８
［３−（２−シクロヘキシル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［３−（２−シクロヘキシル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（図式２）
臭化シクロヘキシル（８μＬ、６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン１，１−ジオキシド（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（１４μＬ、９２μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製および特性付けせずに次の段階に持っていった。
ｂ．） ［３−（２−シクロヘキシル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
［３−（２−シクロヘキシル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（６１μｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４６８、実測値：４６８。
ＣＲＴＨ−２結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイを用いてヒトＣＲＴＨ２へのＰＧＤ２の結合を阻害する化合物の能力を測定するように、ＣＲＴＨ２結合アッセイを開発した。
ｈＣＲＴＨ２受容体を含有する膜を、ＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞（ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現するＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ細胞株）から作製した。これらの細胞を集密になるまで増殖させ、回収し、ＰＢＳで洗浄した。これらの細胞を１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤に懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。これらの細胞を均質化し、１０分間、１０００ｘｇで遠心分離した。上清を３０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離し、次いで、この膜ペレットを１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＤＴＡに再び懸濁させた。この膜調製物の蛋白質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）により判定した。
ヒトＣＲＴＨ２へのＰＧＤ２の相互作用を阻害する化合物の能力を、幾つかの化合物濃度で判定した。化合物をＤＭＳＯで系列希釈し、次いで、グリセロールを含有しないＣＲＴＨ２バッファ（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２）で所望の最終濃度の６倍に希釈した。２０μＬの被希釈化合物を非表面結合９６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。各濃度を三重重複で行った。試験化合物に加えて、各プレートは、１２の対照ウエルを含んでいた。これらのウエルのうちの６つは、グリセロールを含有しない２０μＬのＣＲＴＨ２バッファを収容していた。これらのウエルを用いて、全結合を測定した。６つのウエルは、グリセロールを含有しない２０μＬのＣＲＴＨ２と、１．５ｍＭのインドメタシンを収容していた。これらのウエルを用いて、非特異的結合を測定した。次に、最終濃度が蛋白質約２０μｇ／１００μＬになるように、ＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２膜を、グリセロールを含有するＣＲＴＨ２バッファ（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、２５％グリセロール）に懸濁させた。ポリリシン被覆ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）をこの膜ミックスに添加して、０．４ｍｇ／１００μＬの濃度にし、最後に３Ｈ−ＰＧＤ２を３．６ｎＭまでこの膜／ＳＰＡビーズミックスに添加した。１００μＬの膜／ＳＰＡビーズ／３Ｈ−ＰＧＤ２ミックスを、前記希釈化合物と対照を含む非表面結合プレートの各ウエルに添加した。これらのプレートを２時間、室温で、振盪させながらインキュベートし、次いで、これらのプレートを１ウエルにつき１分間、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。
Ｐｒｉｓｍ ４．０ ソフトウエアを使用して、非線形回帰により、前記実験結果からＩＣ５０値を決定した。次に、これらのＩＣ５０値を、ｈＣＲＴＨ２のＫｄおよび実験で使用した３Ｈ−ＰＧＤ２濃度と共に用いて、各化合物のＫｉを計算した。結果を表１に示す。
Figure 2008513512
Figure 2008513512
Figure 2008513512
Figure 2008513512
Figure 2008513512
Figure 2008513512
Figure 2008513512
Figure 2008513512
ＣＲＴＨ２蛍光イメージングアッセイ
ｈＣＲＴＨ２受容体の作動薬として作用する本開示化合物の能力を、ＣＲＴＨ２受容体への結合のより細胞内カルシウムの増加を生じさせるこれらの能力により判定した。これらの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体へのＰＧＤ２の結合により通常生じる細胞内カルシウムの増加を阻止する化合物の能力によって測定されるような、ｈＣＲＴＨ２受容体の拮抗薬として作用するこれらの能力も検査した。
５％ＣＯ２中、３７℃で、１０％のＦＢＳ、３μＬ／ｍＬのピューロマイシンおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（ＰＳＧ）を含有するＤＭＥＭ培地中で増殖させたＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞に対して、または５％ＣＯ２中、３７℃で、１０％のＦＢＳ、５００μｇ／ｍＬのヒグロマイシン、２００ｎＭのメトトレキセートおよび１％のＰＳＧを含有するアルファＭＥＭ培地中で成長させたＨＴ１０８０−ｈＣＲＴＨ２細胞（ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現するＨＴ１０８０細胞株）に対してアッセイを行った。
アッセイのために、ＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞またはＨＴ１０８０−ｈＣＲＴＨ２細胞を集密度約９０％に増殖させ、次いで、トリプシン−ＥＤＴＡでこのプレートから除去し、ＤＭＥＭ培地に再び懸濁させ、３８４ウエルプレートに１ウエルにつき細胞数２ｘ１０４で接種し、一晩、３７℃でインキュベートした。増殖培地を除去し、代わりに１ウエルにつき３０μＬの色素負荷リンガーバッファ（１３６ｍＭのＣｓＣｌ、５．４ｍＭのＤ−グルコース、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｘＣａｌｃｉｕｍ３Ｄｙｅを含有する０．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．２％のＢＳＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）および２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））を用いることにより、これらの細胞にカルシウム検出色素を負荷した。これらの細胞を３７℃で１時間インキュベートして、色素を細胞に入れた。化合物をＤＭＳＯで系列希釈し、次いで、これらの最終濃度の４倍にリンガーバッファで希釈した。これらの化合物を３８４ウエルプレートに四重重複で添加した。試験化合物に加えて、幾つかのウエルは、リンガーバッファとＤＭＳＯを収容していた。これらのウエルは、対照ウエルとしての役割を果たした。１０μＬを、化合物／対照プレートから、蛍光イメージングプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により色素を負荷した細胞を収容しているプレートに移した。蛍光を４分間、４秒ごとに測定した。これらの測定値は、細胞内カルシウムのレベルを示していた。バッファのみを収容しているウエルを基準にした蛍光の増加は、この化合物の作動薬効果を示していた。様々な化合物濃度での測定により、これらの化合物のＥＣ５０を決定することができる。化合物とともに４分間インキュベートした後、２０μＬのリンガーバッファと１０ｎＭまたは５００ｎＭいずれかのＰＧＤ２（それぞれ、ＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞およびＨＴ１０８０−ｈＣＲＴＨ２細胞中のＰＧＤ２についてのおおよそこのＥＣ７５）とをこれらのウエルに添加した。ＣＲＴＨ２に対するＰＧＤ２作用の拮抗に起因するこれらの化合物によるカルシウム応答の阻害は、化合物を収容していないウエルを基準にした蛍光シグナルの増加によって表される。蛍光は、ＰＧＤ２の添加前、１０秒間、２秒ごとに、および添加後、１１０秒間、２秒ごとに測定した。様々な化合物濃度で測定することにより、これらの化合物についてのＩＣ５０を決定することができる。Ｐｒｉｓｍ ４．０ソフトウエアを使用して非線形回帰により上記実験結果からＥＣ５０およびＩＣ５０値を決定した。結果を表２に示す。
Figure 2008513512
本発明を、今、充分に説明してきたが、本発明の範囲またはこの任意の実施形態を侵すことなく、幅広い、同等の範囲の条件、調合および他のパラメータの中で本発明を行うことができることは、当業者には理解される。本明細書の中で引用したすべての特許、特許出願および出版物は、これら全文、本明細書に参照により完全に組み込まれている。

Claims (41)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008513512
     （式中、
    点線は、単結合または二重結合であり；
    Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
    Ｚは、Ｎまたは共有結合であり；
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、これらが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；または
    Ｒ２およびＲ３は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族５もしくは６員環を形成し；または
    Ｒ２およびＲ２ａは、場合によっては置換されている飽和３−６員環を形成し；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルまたはハロゲンであり、この場合、Ｒ４は、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を有する化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2008513512
     （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＩＩ：
    Figure 2008513512
     （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 式ＩＶ：
    Figure 2008513512
     （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 式Ｖ：
    Figure 2008513512
     （式中、Ｒ１−Ｒ７は、上で定義したとおりである。）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. ［３−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ［３−（１，１−ジオキソ−２−フェネチル−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ［３−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ｛２−メチル−３−［２−（３−メチル−ブチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−クロロ−３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ［３−（３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ｛５−クロロ−３−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛２−メチル−３−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
    （３−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル｝−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
    ［５−クロロ−３−（２−エトキシカルボニルメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ｛５−クロロ−２−メチル−３−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６−フルオロ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ［３−（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−３−イル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ［２−メチル−３−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−酢酸；
    ［３−（１−ベンジル−５，５−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（１−フェニル−エチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
    ［３−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ［３−（２−プロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
    ［３−（２−イソプロピル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；および
    ［３−（２−シクロヘキシル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］チアジアジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 請求項２の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. 請求項３の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  10. 請求項４の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  11. 請求項５の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. 請求項１に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ−２受容体への内因性リガンドの結合を阻害する方法。
  13. 前記内因性リガンドが、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）またはこの代謝産物である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項１２に記載の方法。
  15. 動物においてＣＲＨＴ−２受容体への内因性リガンドの結合の阻害に反応する疾患を治療、改善または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
  16. 前記疾患が、高レベルのＰＧＤ２またはこの代謝産物を特徴とする、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記疾患が、高レベルのトロンボキサン代謝産物を特徴とする、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻炎、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、嚢胞性線維症または咳である、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記疾患が、関節炎、強直性脊椎炎、ライター病、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症である、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記疾患が、乾癬、皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、脈管性皮膚病（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、角膜潰瘍または結膜炎である、請求項１５に記載に方法。
  21. 前記疾患が、腹腔疾患、直腸炎、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または食物関連アレルギーである、請求項１５に記載の方法。
  22. 前記疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチングトン病、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脳脊髄炎、筋無力症、熱帯性痙性麻痺、ＣＮＳ外傷、偏頭痛または卒中である、請求項１５に記載の方法。
  23. 前記疾患が、アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病、血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎、糸球体腎炎または慢性腎不全である、請求項１５に記載の方法。
  24. 前記疾患が、急性または慢性同種移植片拒絶反応である、請求項１５に記載の方法。
  25. 追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
  26. 請求項１に記載の化合物および前記化合物を動物に投与するための説明を含むキット。
  27. 追加の治療薬をさらに含む、請求項２６に記載のキット。
  28. ａ）式ＶＩを有する化合物をハロゲン化して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｂ）式ＶＩＩを有する化合物をインドール化合物ＶＩＩＩでアルキル化して、式ＩＸを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｃ）式ＩＸを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させて、式Ｘを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｄ）式Ｘを有する化合物を還元して、式ＸＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｅ）式ＸＩを有する化合物を脱保護して、式ＸＩＩを有する化合物を形成すること；または
    Figure 2008513512
     ｆ）式ＸＩを有する化合物をアルキル化もしくはアリール化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｑは、ハロゲンであり；ならびに
    Ｙは、保護基である。）
    を含む、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩを有する化合物の調製方法。
  29. 式ＸＩを有する化合物を脱保護して、式ＸＩＩを有する化合物を形成すること；または
    Figure 2008513512
     式ＸＩを有する化合物をアルキル化もしくはアリール化し、続いて、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
    Ｙは、保護基である。）
    を含む、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩを有する化合物の調製方法。
  30. ａ）式ＸＩＶを有する化合物をヒドラジンと縮合させて、式ＸＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｂ）式ＸＶを有する化合物をハロゲン化して、式ＸＶＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｃ）式ＸＶＩを有する化合物をインドール化合物ＶＩＩＩと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｄ）式ＸＶＩＩを有する化合物をアルキル化またはアリール化して、式ＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｅ）式ＸＶＩＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＩＸを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513512
     ｆ）式ＸＩＸを有する化合物を脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｑは、ハロゲンであり；ならびに
    Ｙは、保護基である。）
    を含む、式ＸＸを有する化合物の調製方法。
  31. 式ＸＩＸを有する化合物を脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
    Figure 2008513512
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
    Ｙは、保護基である。）
    を含む、式ＸＸを有する化合物の調製方法。
  32. ａ）式ＶＩＩＩを有する化合物を１，４−ジハロフタラジン化合物と縮合させて、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｂ）式ＸＸＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させて、式ＸＸＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｃ）式ＸＸＩＩを有する化合物を加水分解して、式ＸＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513512
     ｄ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルキル化またはアリール化し、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｑは、ハロゲンであり；ならびに
    Ｙは、保護基である。）
    を含む、式ＸＸＩＶを有する化合物の調製方法。
  33. 式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルキル化またはアリール化し、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
    Ｙは、保護基である。）
    を含む、式ＸＸＩＶを有する化合物の調製方法。
  34. ａ）式ＸＸＶを有する化合物を還元して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｂ）式ＸＸＶＩを有する化合物をインドール化合物ＶＩＩＩと縮合させて、式ＸＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513512
     ｃ）式ＸＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法。
  35. 式ＸＸＶＩＩ表題化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させ、続いて、脱保護して、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法。
  36. ａ）式ＸＸＩＸを有する化合物をメチル化して、式ＸＸＸを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513512
     ｂ）式ＸＸＸを有する化合物をアルキル化またはアリール化して、式ＸＸＸＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＸＸＩを有する化合物の調製方法。
  37. 式ＸＸＸを有する化合物をアルキル化またはアリール化して、式ＸＸＸＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＸＸＩを有する化合物の調製方法。
  38. ａ）式ＸＸＸＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＸＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｂ）式ＸＸＸＩＩＩを有する化合物をフェニルエテンスルホン酸アミドと縮合させて、式ＸＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｃ）式ＸＸＸＩＶを有する化合物をアルキル化剤でアルキル化して、式ＸＸＸＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｄ）式ＸＸＸＶを有する化合物を環化させて、式ＸＸＸＶＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｅ）式ＸＸＸＶＩを有する化合物をアルキル化またはアリール化して、式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513512
     ｆ）式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を還元し、続いて、脱保護して、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法。
  39. 式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物を還元し、続いて、脱保護して、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＸＸＶＩＩＩを有する化合物の調製方法。
  40. ａ）式ＶＩＩＩを有するインドール化合物を式ＸＸＸＩＸを有する化合物でアシル化して、式ＸＬを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513512
     ｂ）式ＸＬを有する化合物をアルキルヒドラジドで環化させて、式ＸＬＩを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513512
     ｃ）式ＸＬＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化し、続いて、脱保護して、式ＸＬＩＩを有する化合物を調製すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ３は、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ２ａは、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；または
    Ｒ２およびＲ３は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族５もしくは６員環を形成し；または
    Ｒ２およびＲ２ａは、場合によっては置換されている飽和３から６員環を形成し；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＬＩＩを有する化合物の調製方法。
  41. 式ＸＬＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＬＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513512
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールから成る群より選択され；
    Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ３は、Ｈ、ハロゲンもしくはＣ１−１０アルキルから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ２ａは、これが結合している炭素が飽和されているときにのみ存在し；または
    Ｒ２およびＲ３は、場合によっては置換されている飽和、不飽和または芳香族５もしくは６員環を形成し；または
    Ｒ２およびＲ２ａは、場合によっては置換されている飽和３から６員環を形成し；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、この場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０アルコキシまたはＣＮから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることがあり；
    Ｒ６は、１個またはそれ以上のＨ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、アリールまたはヘテロアリール基であり；ならびに
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。）
    を含む、式ＸＬＩＩを有する化合物の調製方法。
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