JP2016513662A - ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2013年3月13日に出願された米国仮出願第61/778,870号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書中に援用される。
嚢胞性線維症(CF)は、白色人種中の2500人の生児出生において約一人が罹患する、致死的な劣性遺伝病である。(Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med (2011); 183 : 1463-1471 ; Boat TF, Welsh MJ and Beaudet AL. Cystic fibrosis. (1989) IN "The Metabolic Basis of Inherited Disease" (CL Scriver, AL Beaudet, WS Sly and D Valee, eds.), 6th Ed., pp. 2649 - 2680. McGraw-Hill, New York。25人のうちの約一人が、疾患に関連する遺伝的欠陥のキャリアーである。嚢胞性線維症の主な症状としては、慢性肺疾患、膵外分泌機能不全、男性不妊症及び汗中の電解質レベルの上昇が挙げられる。これらの症状は、外分泌腺の障害である嚢胞性線維症と一致する(Hantash F:米国特許出願第20060057593号。Method for detecting cystic fibrosis)。
発明は式Iの化合物、及び治療上有効な量の式I:
の化合物を、CFTR(嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子)が媒介する疾患、特に嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、CFTR(嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子)が媒介する疾患、特に嚢胞性線維症の治療方法に関し、
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;
式中、nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらが結合した原子及び任意の介在原子(intervening atom)と一緒になって、さらなる任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は結合又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R10O、S(O)R100、S(O)2N(R100)R101)であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;及び
Cy3は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である。
発明は式Iの化合物、及び治療上有効な量の式I:
の化合物を、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、嚢胞性線維症の治療方法に関し、
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;
ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)R101)であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;及び
Cy3は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である。
を有する化合物に関し、式中pは0、1、2、3又は4であり;及び
ここで、R8は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールであり;及び
R9は独立して、水素、重水素、ハロ、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は置換されるヘテロアリール-OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
を有する化合物に関し、
式中、mは0、1、2、3、4又は5であり;及び
各R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である。
を有する化合物に関し、
式中、各Wは独立して、CH、CR100、C(O)、N、NR100、O、S、SO又はSO2であり;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;及び
ここで、------は単結合又は二重結合を表す。
から選択される化合物に関し、
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり;各R102は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基は、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらなる任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R103は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。
から選択される化合物に関し、
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり;
各R102は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R105は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくはプロドラッグに関し;
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
dは0、1又は2であり;
X10はCH、CH2、S、N又はOであり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
好ましくは、Cy2はC5-C7アリール又はヘテロアリールであり;好ましくは、Cy2は-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200で置換され、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であって、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくは、各R100及びR101は独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル及びC3-C8シクロアルキルから選択され;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;及び
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-R100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
X10はCH、CH2、O、N又はSであり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;ここで、nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-R100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
X10はCH、CH2、N、S又はOであり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;ここでは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
R120は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R122はハロゲン又は-CNであり;及び
各R123は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
R120は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R122はハロゲン又は-CNであり;及び
各R123は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R125はアルキル又は置換されるアルキルであり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る。
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R120は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R122はハロゲン、-CN、SO2NH2、CONH2、CO2H、-CH3、OCH3、-OR100であり;
各R123は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;及び
R125はアルキル又は置換されるアルキルであり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る。
mは0、1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy4は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
R126は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC1-C8アルキル、-OR100、-SR100、N(R100)(R101)及びS(O)2C1-C8アルキルから選択され;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され、
各X11及びX12は、非存在、-C(R110)(R111)-、-N(R110)、-S-、-O-及びS(O)2から選択され;ここで、X11及びX12の少なくとも一つは存在し;各R110及びR111は独立して、非存在、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、及び置換されるアリールから選択され;及び
各X13、X14、X15及びX16は独立して-C-及び-N-から選択される。
mは0、1、2、3又は4であり;
W1はCH、CH2、CR100、C(O)、N、NR100、O、S、SO又はSO2、好ましくはO又はNであり;より好ましくはW1はNであり;
W2はO、S、N、CH、CH2、好ましくはS又はOであり;より好ましくはW2はOであり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p又は-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
R126は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC1-C8アルキル、-OR100、-SR100、N(R100)(R101)及びS(O)2C1-C8アルキルから選択され;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;及び
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
mは0、1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;好ましくは、Cy2はC5-C7アリール又はヘテロアリールであり;好ましくは、Cy2は-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200で置換され、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
Cy3は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy5はスピロ結合したC3-C6炭素環、好ましくはシクロプロピル又はシクロブチルであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)R101)であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;及び
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-R100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
ここでW1はCH、CH2、CR100、C(O)、O、S、SO又はSO2であり;
mは0、1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]r-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)であり;
A4は-[C(R25)(R26)]r-、-[C(R25)(R26)]r-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
rは1、2、3、4、5、6又は7であり;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
ここでW1はCH、CH2、CR100、C(O)、O、S、SO又はSO2であり;
mは0、1、2、3又は4であり;
sは1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;ここでnは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)であり;
ここで、各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
rは1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2は、それらが結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環、好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;及び
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;及び
各R140は独立して、ハロゲン、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される。
から選択され、
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり;
各R102は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基は、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R105は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり;
各R102は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基は、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R103は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである。
各R30、R31、R32及びR33は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され、あるいはR30基、R31基、R32基及びR33基の二つは、それらが結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
qは0、1、2、3、4又は5である。
本発明の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化された、治療上有効な量の本発明の化合物を含有する。
本発明の説明に用いられる種々の用語の定義を以下に列挙する。具体例においてそうではないと限定されない限り、個別に又は大きなグループの一部のいずれかにおいて、これらの定義は、本明細書及び特許請求の範囲全体をとおして用いられるような用語に適用される。
発明の代表的な化合物を、実施例249と同様の方法で調製した。
CFTR-YFPハイスループットアッセイ-CFTRコレクタープロトコール:
本プロトコールは、HTS YFP(黄色蛍光タンパク質)フラックスアッセイ(flux assay)において、F508del CFTRコレクター活性について低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。本プロトコールにおいては、試験化合物と共に細胞は24時間インキュベートされ、PBSで洗浄され、フォルスコリン及び標準的な増強剤(potentiator)で刺激され、384-ウェルHTSプレートリーダー、例えばHamamatsu FDSS-6000で読み取られる各プレートウェル中の蛍光が動力学的に測定される。
本プロトコールは、HTS YFPフラックスアッセイにおいて、F508del CFTR増強剤活性についての低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。このような化合物は、膜表面上に既に発現しているCFTRを刺激するように強く作用する。本プロトコールにおいては、細胞は27℃にて24時間インキュベートされて細胞膜におけるF508del CFTR発現を均一にブーストし(低温補正)、PBSで洗浄され、試験化合物で処理され、フォルスコリンでCFTR活性が1-2時間刺激される。イオンフラックスの測定はヨウ化物含有緩衝液の添加によって始まり、384-ウェルHTSプレートリーダー、例えばHamamatsu FDSS-6000を用いてYFP消光が動力学的に記録される。
Galietta, L. J., Jayaraman, S., and Verkman, A. S. Cell-based assay for high-throughput quantitative screening of CFTR chloride transport agonists. Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5), C1734, 2001.
Sui J, Cotard S, Andersen J, Zhu P, Staunton J, Lee M, Lin S. (2010) Optimization of a Yellow fluorescent protein-based iodide influx high-throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Assay Drug Dev Technol. 2010 Dec;8(6):656-68.
UNC嚢胞性線維症組織調達及び細胞培養コアから、最初のCF気道上皮細胞を得た。生育用培地(BEGM, Fischer)を用いて、Heracell 150iインキュベーター内でこの細胞を37℃で増殖させる。次いで、コートされたCostarスナップウェル(snapwell)上の分化用培地(ALI, UNC)に、細胞を最低4週間移した。ユッシング(Ussing)アッセイの2日前に、200μLの分化用培地で少なくとも30分間インキュベートした後で、細胞の頂端表面上の粘液を吸引した。ユッシングアッセイの一日前に、種々の試験濃度の試験化合物を細胞の側底部表面に適用した(試験条件あたりの複製数n=3又はn=4)。
ユッシングチャンバー及び関連する電位差クランプ(voltage clamp)を、Physiologic Instruments(San Diego, CA)から得た。ユッシングアッセイを37℃で実施した。頂端及び側底部チャンバーに、HEPES緩衝化生理食塩水(HB-PS)を使用し、側底外部溶液にグルコースを添加した。電位差クランプを適用する前に槽温度と経上皮電位差を安定化させ調節すると同時にチャンバー内で上皮を15分間平衡化した。
試験化合物のフォルスコリン応答とCFTR-172で阻害された電流応答との平均を、陽性対照に誘発されたフォルスコリン応答とCFTR-172で阻害された電流との平均で割ることを使用して、試験化合物の有効性を比較した。全ての化合物と濃度についての標準化スコアを表にまとめた。
陽性対照について標準化されたEMaxとして有効性%が報告される。「+++」はEMax > 80%を意味し、「++」は80%-30%の範囲を意味し、「+」は30%-10%の範囲を意味する。
Claims (74)
- 式I:
式中、A1は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)- -S(O)2-、炭素環(carbocycle)、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;
nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子(intervening atom)と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり、該環は縮合環又は橋かけ環(bridged ring)であり得;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
及びCy3は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基である、
の化合物。 - Cy2が
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり;
各R102は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R105は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Xが-CR100である請求項3に記載の化合物。
- R100がH、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルである請求項4に記載の化合物。
- 式:
式中、pは0、1、2、3又は4であり;及び
ここで、R8は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリールであり;及び
R9は独立して、水素、重水素、ハロ、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は置換されるヘテロアリール -OR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
を有する請求項1に記載の化合物。 - R8がC1-C4アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R9がH、アルキル、アルコキシ又はハロゲンである、請求項7に記載の化合物。
- A3がHであり、Cy1が非存在である、請求項7に記載の化合物。
- A1がアルキル、置換されるアルキル、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族、置換されるヘテロ芳香族である、請求項11に記載の化合物。
- 式:
式中、mは0、1、2、3、4又は5であり;及び
各R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、
置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)(R101)、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得る、
を有する請求項1に記載の化合物。 - 式:
式中、WはCH、CR100、C(O)、N、NR100、O、S、SO又はSO2であり;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
ここで、------は単結合又は二重結合を表す、
を有する請求項1に記載の化合物。 - A1がC(R100)(R101)であり、A2が-C(O)N(R100)-である、請求項14に記載の化合物。
- A3が非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R100)-又は-C(O)N(R100)(R101)である、請求項1に記載の化合物。
- Cy1が
であり、及びqは0、1、2、3、4又は5であり;及び
各R102は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R103は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。 - 上記請求項のいずれかに記載の化合物と担体とを含有する医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)が媒介する疾患又は障害を治療する方法。
- 前記疾患又は障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症(coagulation-fibrinolysis deficiencies)、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症(lipid processing deficiencies)、例えば家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症(type 1 chylomicronemia)、無β-リポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、例えばI-細胞病/偽性フルラー、ムコ多糖症、サンドホフ(sandhof)/テイ-サックス、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性(primary)副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス(glycanosis)CDG 1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、下垂体性(neurophyseal)DI、腎性尿崩症(neprogenic DI)、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病(perlizaeus-merzbacher disease)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(polyglutamine neurological disorder)、海綿状脳障害、及び筋強直性ジストロフィーから選択される、請求項20に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を、嚢胞性線維症又の症状の治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、嚢胞性線維症又はその症状を治療する方法。
- ゲンタマイシン、アタルレン(Ataluren)、アイバカフトール(カリデコ(Kalydeco))及びVX-809から選択される化合物又はそれらの組み合わせと共に、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物を含有する組成物。
- 式II:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
dは0、1又は2であり;
X10はCH、CH2、N、S又はOであり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
好ましくは、Cy2はC5-C7アリール又はヘテロアリールであり;好ましくは、Cy2は-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200で置換され、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり;R200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくは、各R100及びR101は独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル及びC3-C8シクロアルキルから選択され;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールから選択され;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;及び、
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - A1が-C(R100)(R101)-であり、A2が-C(O)N(R100)-である、請求項24に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A3が非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R100)-又は-C(O)N(R100)(R101)である、請求項24又は25に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 式IIA:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
X10はCH、CH2、O、N又はSであり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であって、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R120は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;及び
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - R120が-OR130であり;R130がH、C1-C6アルキル、置換されるC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換されるC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されるC2-C6アルキニル、C3-C6炭素環又は置換されるC3-C6炭素環である、請求項27に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OR130であり;R130がH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC1-C6アルキニルである、請求項27〜28のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OH、-OCH3、-OCH2CH3である、請求項27〜29のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A1が-C(R100)(R101)であり、A2が-C(O)N(R100)-である、請求項27〜30のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A3が非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R100)-又は-C(O)N(R100)(R101)である、請求項27〜31のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A4が-C(R25)(R26)-であり、R25及びR26が、それらに結合した炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する(from)、請求項27〜32のいずれかに記載の化合物。
- 式IIB:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
X10はCH、CH2、N、S又はOであり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であって、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-R100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R120は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R122はハロゲン又は-CNであり;及び、
各R123は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(0)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - R122が-F、Cl又はニトリルである、請求項34に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OR130であり;R130がH、C1-C6アルキル、置換されるC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換されるC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されるC2-C6アルキニル、C3-C6炭素環又は置換されるC3-C6炭素環である、請求項34〜35のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OR130であり;R130が h、C1-C6アルキルである、請求項34〜36のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OH、OCH3、-OCH2CH3である、請求項34〜37のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A1がC(R100)(R101)であり、A2が-C(O)N(R100)-である、請求項24〜38のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A3が非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R100)-又は-C(O)N(R100)(R101)である、請求項24〜39のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A4が-C(R25)(R26)-であり、R25及びR26が、それらに結合した炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する(from)、請求項24〜40のいずれかに記載の化合物。
- 式IIC:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R120は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R122はハロゲン又は-CNであり;及び
各R123は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R125はアルキル又は置換されるアルキルであり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - R122が-F、Cl又はニトリルである、請求項42に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R125が-CH3又は-CH2CH3である、請求項42〜43のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OR130であり;R130がH、C1-C6アルキル、置換されるC2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換されるC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されるC2-C6アルキニル、C3-C6炭素環又は置換されるC3-C6炭素環である、請求項42〜44のいずれかに記載の化合物。
- R120が-OR130であり;R130がH、C1-C6アルキルである、請求項42〜45のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OH、OCH3、-OCH2CH3である、請求項42〜46のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A1が-C(R100)(R101)であり、A2が-C(O)N(R100)-である、請求項42〜47のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A3が非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R100)-又は-C(O)N(R100)(R101)である、請求項42〜48のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A4が-C(R25)(R26)-であり、R25及びR26が、それらに結合した炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する(from)、請求項42〜29のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 式IID:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
tは0、1、2又は3であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるされたアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R120は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各R121は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
R122はハロゲン、-CN、SO2NH2、CONH2、CO2H、-CH3、OCH3、-OR100であり;
各R123は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール、又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;及び、
R125はアルキル又は置換されるアルキルであり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、NC(O)R200、-S(O)2R200、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得る、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - R122が-F、Cl又はニトリルである、請求項51に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R125が-CH3又は-CH2CH3である、請求項51〜52のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OR130又は-SR130であり;R130がC2-C6アルキル、置換されるC2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、置換されるC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されるC2-C6アルキニル、C3-C6炭素環又は置換されるC3-C6炭素環である、請求項51〜53のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OR130又は-SR130であり;R130がC2-C6アルキルである、請求項51〜54のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R120が-OCH2CH3である請求項51〜55のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A1がC(R100)(R101)であり、A2が-C(O)N(R100)-である、請求項51〜56のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- A3が非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(O)N(R100)-又は-C(O)N(R100)(R101)である、請求項51〜57のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 式IV又はX:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy4は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であって、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
ここで、R126は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC1-C6アルキル、-OR100、-SR100、N(R100)(R101)及びS(O)2C1-C8アルキルから選択され;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-R100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;
各X11及びX12は、非存在、-C(R110)(R111)-、-N(R110)、-S-、-O-及びS(O)2から選択され;ここで、X11及びX12の少なくとも一つは存在し;各R110及びR111は独立して、非存在、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールから選択され;及び
各X13、X14、X15及びX16は独立して、-C-及び-N-から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - IVA、IVB、IVC又はIVD:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
W1はCH、CH2、CR100、C(O)、O、N、NR100、S、SO又はSO2であり;好ましくはO又はNであり;より好ましくはW1はNであり;
W2はO、S、N、CH、CH2であり;好ましくはS又はOであり;より好ましくはW2はOであり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p、若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
A4は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-[C(R25)(R26)]n-、-[C(R25)(R26)]n-C=C-[C(R27)(R28)]p若しくは-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
ここで、R126は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC1-C6アルキル、-OR100、-SR100、N(R100)(R101)及びS(O)2C1-C8アルキルから選択され;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;及び
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - 式V:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
mは0、1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
好ましくは、Cy2はC5-C7アリール又はヘテロアリールであり;好ましくは、Cy2は-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200で置換され、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
Cy3は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy5はスピロ結合したC3-C6炭素環、好ましくはシクロプロピル又はシクロブチルであり;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - 式VI:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
ここでW1はCH、CH2、CR100、C(O)、O、S、SO又はSO2であり;
mは0、1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であり、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]r-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)であり;
A4は-[C(R25)(R26)]r-、-[C(R25)(R26)]r-C=C-[C(R27)(R28)]p又は-[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
rは1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - 式VII:
式中、
は単結合又は二重結合を表し;
ここでW1はCH、CH2、CR100、C(O)、O、S、SO又はSO2であり;
mは0、1、2、3又は4であり;
sは1、2、3又は4であり;
Cy1は非存在であるか、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
Cy2は、1、2又は3環を有する、アリール基、置換されるアリール基、炭素環基、置換される炭素環基、ヘテロシクリル基、置換されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基であり;
A1は非存在、-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-、炭素環、置換される炭素環、複素環、置換される複素環、芳香族、置換される芳香族、ヘテロ芳香族又は置換されるヘテロ芳香族であり;nは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
ここで各R100及びR101は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリール、-OR200、-SR200、-C(O)R200、-C(O)N(R200)2、-NC(O)R200、-S(O)2R200であって、ここでR200は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり;あるいはR100基及びR101基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;
A2は非存在又は-[C(R100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、-S(O)2R100、-S(O)R100、-S(O)2N(R100)R101)であり;
A3は非存在又は-[C(R100)(R101)]r-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)N(R100)-、-C(O)N(R100)(R101)、N(R100)(R101)、-S(O)2-、S(O)2R100、S(O)R100、S(O)2N(R100)(R101)であり;
A4は非存在、-[C(R25)(R26)]r-、-[C(R25)(R26)]r-C=C-[C(R27)(R28)]p又は-[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]pであり;
ここで各R25、R26、R27及びR28は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、ヘテロアルキル、置換されるヘテロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールであり;あるいはR25基、R26基、R27基及びR28基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロプロピル基を形成し得;
pは0、1、2、3、4、5、6又は7であり;
rは1、2、3、4、5、6又は7であり;
R2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換されるヘテロアリール -OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;あるいは、二つのR2が、それらに結合した原子と一緒になって、任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;好ましくはシクロアルキル基、置換されるシクロアルキル基、複素環基、置換される複素環基、アリール基、置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は置換されるヘテロアリール基を形成し得;及び
各R3及びR4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール、置換されるアリール、ヘテロシクリル、置換されるヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されるヘテロアリール又は-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択され;及び
各R140は独立して、ハロゲン、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)R100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101、-CF3、-CN、-NO2、-N3から選択される、
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ
。 - Cy2が
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり;
各R102は独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R105は、水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
から選択される、請求項61〜64のいずれかに記載の化合物。 - Cy1が
式中、qは0、1、2、3、4又は5であり;
各R102は水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3であり;あるいは二つのR102基が、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
R103は水素、重水素、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、アリール及び置換されるアリールである、
から選択される、請求項61、62、64又は65のいずれかに記載の化合物。 - Cy3が
各R30、R31、R32及びR33は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、置換されるアルキニル、脂肪族、置換される脂肪族、炭素環、置換される炭素環、アリール、置換されるアリール、-OR100、-SR100、-NR100R101、-C(O)R100、-C(O)OR100、-C(O)NR100R101、-N(R100)C(O)R101、-S(O)2R100、-S(O)R100、-SR100、-S(O)2N(R100)R101 -CF3、-CN、-NO2、-N3から独立して選択され;あるいはR30基、R31基、R32基及びR33基の二つが、それらに結合した原子及び任意の介在原子と一緒になって、さらに任意に置換される3、4、5、6又は7員環を形成し得;及び
qは0、1、2、3、4又は5である、
から選択される、請求項61、62、65又は66のいずれかに記載の化合物。 - 請求項24〜69のいずれかに記載の化合物又はその組み合わせ、及び担体を含有する医薬組成物。
- 請求項24〜69のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)が媒介する疾患又は障害の治療方法。
- 前記疾患又は障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症(coagulation-fibrinolysis deficiencies)、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症(lipid processing deficiencies)、例えば家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症(type 1 chylomicronemia)、無β-リポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、例えばI細胞病/偽性フルラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ-サックス、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性(primary)副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシス(glycanosis)CDG 1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、下垂体性(neurophyseal)DI、腎性尿崩症(neprogenic DI)、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病(perlizaeus-merzbacher disease)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(polyglutamine neurological disorder)、疾患、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症I型(Spinocerebullar ataxia type I)、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(Dentororubal pallidoluysian)、及び筋強直性ジストロフィー(Myotic dystrophy)、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー病、分泌性下痢、多発性嚢胞腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、又はシェーグレン症候群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 請求項24〜69のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量をそれを必要とする被験体に投与する工程を含む、嚢胞性線維症又はその症状を治療する方法。
- ゲンタマイシン、アタルレン(Ataluren)、アイバカフトール(カリデコ(Kalydeco))及びVX-809から選択される化合物又はそれらの組み合わせと共に、請求項24〜69のいずれかに記載の化合物を含有する組成物。
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